Miopatii imune – polimiozita dermatomiozita

Clasificare

• Grupa I – polimiozita primara idiopatica

• Grupa II– dermatopolimiozita primara idiopatica

• Grupa III– polimiozita sau dermatomiozita asociata cu neoplazii

• Grupa IV– polimiozita sau dermatomiozita infantila asociata cu vasculite

• Grupa V– polimiozita sau dermatomiozita asociata cu boli de colagen

Dermatomiozita, polimiozita

• Debut: de obicei după > 20 ani – Ritmul progresiei: săptămâni – luni

• Prodrom: posibil precedat de o infectie a cailor aeriene superioare

• Alti posibil factori declansatori– Vaccin anti hepatita B

– Substitutia hormonului de crestere

– Expunere excesiva la radiatiile solare

– Medicamente: penicilamina

– Infectie virala: Coxsackie B; Parvovirus; Echovirus cu hipogamaglobulinemie legata de cromosomul X

– HLA• Clasa II: antigen DQα1*0501 (88%)

• DM: DMA*0103 si DMB*0102

Tablou clinic

• Deficit motor (scăderea forţei)– Proximal > Distal

– Simetric, progresiv

– Frecvent debut la membrele inferioare

– Mai accentuat în anumite regiuni: esofag; cervical posterior; cvadriceps

– De obicei nu afectează muşchii oculomotori

– Amiotrofii tardive

– ROT în general normale

Deficitul motor

• Proximal: cel mai frecvent dermatomiozită şi polimiozită

• Distal: miozită cu incluziuni

• Asimetric: miozită cu incluziuni

• cvadriceps: miozită cu incluziuni; Polimiozită asociată cu patologie mitocondrială

• Extraocular: miozită orbitară

• Deglutiţie: miozită cu incluziuni; miozită granulomatoasă; asociat sclerodermiei

• Episodică: miopatie episodică cu capilare “în ţeavă” (pipestem)

• Acut: infecţios; anticorpi particule antisens (Anti-signal recognition particle antibodies)

Leziuni dermatologice (DM)• Eritem acompaniat de edem şi telangiectazii (“în

ochelari”, posibil la nivelul gâtulului, coatelor, genunchilor, falangelor)

• “Rash heliotrop”• Semnul Gottron (macule sau eritem purpuriu,

heratozic, atrofic la nivelul feţei de extensie a articulaţiilor)

• Afectarea unghiilor (peteşii, eritem , hiperkeratoză)• Subţierea şi pigmentarea pielii, alopecie• Ulceraţii necrotice

Papule Gottron

Durerea

• 30%; În special dacă se asociază cu o boală a ţesutului conjunctiv

• Diagnostic diferenţial: polimialgie; artrită; fasciită; rabdomioliză

• Musculară– Durere asociată cu mişcarea, palparea masei musculare sau

spontan– PM sau DM cu boală de colagen– Rabdomioliză: sindrom anti-MAS

• Articulară– Artrite sau artralgii nondestructive– Sindroame cu anticorpi Anti-Jo1 şi Anti sintetaza ARNt

Afectarea pulmonară

• Insuficienţă respiratorie datorată deficitului muşchilor respiratori

• Boală pulmonară interstiţială– Frecvenţă în PM/DM: 23%– Momentul apariţiei: anterior miopatiei 20%; simultan:41%; după

miopatie: 39%– Trăsături clinice: rar asociată cu neoplaziile; frecvent refractară la

corticosteroizi; – Factori de prognostic prost: evoluţie acută, capacitate de difuziune a

CO iniţială sub 45%; alveolită cu neutrofile; pneumonie interstiţială– Anticorpi: Anti-Jo1 şi Anti sintetaza ARNt în 31% din cazuri; poate

evolua şi fără Ac specifici– Posibil valori ridicate ale VSH, CRP– Evaluare: teste funcţionale respiratorii, CT

• Pneumonie de aspiraţie

Alte afectări• Cardiac: poate fi asociat cu prognostic rezervat

– Aritmii

– Miocardită (PM)

– Afectarea vaselor mici (DM)

– Tulburări de vasoconstricţie (DM) – angină Prinzmetal, sindrom Raynaud

• Gastrointestinal– Esofagian - 37%

– pareză esofagiană• În treimea superioară: asociată cu deficit motor

• În 2/3 inferioare: asociere cu sclerodermie

• Tratament: Ig IV ar putea fi eficiente în cazurile refractare

– Ischemie intestinală – în DM copilului

• Artralgii/Artrită: 40%

Tulburări asociate

• Semne de inflamaţie– Febră; CRP crescut, VSH crescut– PM sau DM asociate cu boli de colagen

• Calcinoză– Muscular şi subcutanat– DM copilului - târziu

• Malignităţi: creştere uşoară a riscului • Afecţiuni autoimune

– Lupus– Boală Sjögren– Anticorpi/sindrom al anticorpilor anti-fosfolipidici: 5%-8%

• Tireotoxicoză– Rară – Valori ridicate ale CK : de obicei valori reduse în hipertiroidie– Poate evolua favorabil doar cu medicaţia anti-tiroidiană

Forme clinice evolutive

• Acute:– Deficit motor important, cu evoluţie rapidă, dureri musculare

intense, febră, semne de inflamaţie, eventual mioglobinurie

– Deces posibil în câteva săptămâni prin insuficienţă respiratorie, tulburări cardiace, insuficienţă renală

• Subacute

• Cronice

• Forme focale – mai rar; pot uneori evolua spre o formă difuză

Laborator

• CK serică: crescută (de 3 - 30 ori valorile normale) ; creşterea LDH, aldolazei, transaminazelor

• Semne de inflamaţie

• EMG: miopatie iritativă– PUM de mică amplitudine, scurte, polifazice

– fibrilaţii;

– unde ascuţite pozitive

– Descărcări spontante de înaltă frecvenţă

• Anticorpi specifici sau nespecifici

Aspecte EMG

Unde pozitive ascuţite:

durată mare(*) cu undă pozitivă iniţială urmată de componentă negativă

Fibrilaţii: potenţiale de scurtă durată (săgeţi) cu component pozitiv urmat de negativ

Potenţiale de acţiune polifazice de mică amplitudine, scurte

Biopsia musculară

• Miopatie (leziuni degenerative)– dimensiuni variabile ale fibrelor

musculare

– necroză şi fagocitoză şi regenerare a fibrelor musculare

– creştere moderată, localizată, a ţesutului conjunctiv endomisial

Necroza fibrei musculare (precoce şi tardiv)

Depozite ale complementului (MAC) la suprafaţa fibrei musculare

Biopsia musculară

– inflamaţie• celule inflamatorii mononucleare

endomisiale şi perivasculare

• Invazie focală a fibrelor musculare non-necrotice

• macrofage şi celule CD8+ T

Diagnostic diferenţial

• Cauze toxice, metabolice, infecţioase de afectare musculară

• Miastenia

• Miopatii prin deficit metabolic (enzimatic, mitocondrial)

• Distrofii musculare progresive

Tratament • Corticosteroizi

– Factori predictivi pentru răspuns bun la tratament:• Clinic: deficit motor proximal sau difuz, evoluţie sub 1 an, asociere cu

mialgii, rash cutanat, boli ale ţesutului conjunctiv• Paraclinic: CPK serică foarte crescută, anticorpi Jo-1; MAS• Biopsie: inflamaţie perimisială, atrofie perifasciculară, necroză şi regenerare;

prezenţa FA în vase sau perimisium – Factori predictivi pentru răspuns prost la corticoterapie:

• Clinic: deficit motor focal sau asimetric; evoluţie acută sau foarte lentă; istoric familial

• Laborator: CK serică normală sau scăzută; anticorpi • Biopsie: invazia focală a fibrelor musculare de celule inflamatorii; vacuole;

absenţa FA în vase sau perimisium; afectare mitocondrială

• Ig umană intravenos: utilitate maximă în dermatomiozita infantilă şi disfuncţia esofagiană

• Azatioprina• Metotrexat

Tratament• Solumedrol (i.v.): efecte secundare mai puţine decât Prednisonul oral

– 1 gram/zi 3 - 5 zile

• Prednison– Oral 100 mg q.d., apoi scădere– Efectul se instalează după 1 - 6 luni

• Azathioprina– 2.5 - 3mg/kg/zi – Reducerea dozei de Prednisone– Efectul se instalează după 6 - 12 luni

• Metotrexate– 7.5 to 22.5 mg/săptămână în 1 sau 2 doze– Efectul se instalează după 3 - 6 luni

• Ciclosporina– Doza de început:2.5 mg/kg b.i.d – Efectul se instalează după 2 - 6 luni

• Human Ig: 1 gram/kg/zi

Miozite secundare

• Paraneoplazice – cancer bronşic, gastric, de prostată, mamar, ovarian– Intervenţia chirurgicală nu aduce întotdeauna ameliorare

• Medicamentoase:D-penicilamină; Procainamida şi Hidralazina (Lupus ± miozită); Interferon-α; Fenitoin (miopatie inflamatorie cu febră, rash, limfadenopatie şi eosinofilie); – Relaţie posibilă cu miozita: Penicilina; Ipeca; Sulfonamide;

Levodopa; Cimetidine; Leuprolide; Propilthiouracil; Carbimazole

• Reacţie grefă versus gazdă

Miastenia gravis

Joncţiune neuromusculară normală (impregnare argentică)

Joncţiunea neuromusculară

a) muşchi scheletic – coloraţie cu HE.b) axoni motori în muşchiul scheletic – imunocoloraţie pentru proteina S100 (săgeţi).c) terminaţie axonală – imunocoloraţie pentru sinaptofizină.d) şi e) plăci motorii pozitive pentru acetilcolinesterază, şi acumulare în zonele de inervaţie

Receptorul acetil colinic muscular

Joncţiunea neuromusculară – proteine asociate

Joncţiunea neuromusculară

Miastenia Gravis

• Afecţiune autoimună, caracterizată printr-o perturbare a transmisiei neuromusculare datorită unui bloc neuromuscular postsinaptic indus de scăderea numărului de ACh receptori

• Vârsta medie de debut: a 3a decadă

• Femei>bărbaţi

• Forme – Sporadică (autoimună – eventual susceptibilitate genetică)

– Congenitale (defecte genetice)

Clinic• Debut

– Posibil favorizat de factori infecţioşi, toxici, traumatici, endocrini

– Zile-săptămâni

• Fatigabilitate musculară excesivă la efort, ameliorată după repaus – fenomenul miastenic– Deficitul motor se accentuează dacă activitatea musculară se

continuă

– Recuperare progresivă după repaus

– Agravare spre sfârşitul zilei, la emoţii, căldură, postprandial

• Debut la nivelul musculaturii oculo palpebrale, faringo-laringiene, a membrelor

• Musculatura oculo-palpebrală– Ptoză bilaterală (eventual asimetrică)

– Scăderea forţei de ocluzie a orbicularului pleoapelor

– Paralizii oculomotorii fluctuante, nesistematizate

– Diplopie inconstantă

• Musculatura faringo-laringiană– Tulburări de fonaţie

– Tulburări de deglutiţie

• Musculatura facială – aspect trist, obosit, cu ştergerea pliurilor

• Dificultate de masticaţie spre sfârşitul mesei

• Atingerea musculaturii membrelor – predomină proximal

• Interesarea musculaturii axiale – dificultăţi în menţinerea poziţiei capului

• Musculatura abdominală, intercostalii şi diafragmul – tulburări respiratorii

Fenomenul de oboseală (ptoză) în MG

Examen clinic

• Examenul neurologic poate fi normal!– Fără modificări ale ROT

– Fără tulburări obiective de sensibilitate (pot exista parestezii, dureri)

– Fără fasciculaţii, tulburări sfincteriene, amiotrofii

• Test de efort

• Test la gheaţă – aplicarea unui cub de gheaţă ameliorează simptomatologia pentru scurt timp

Evoluţie

• Prelungită şi fluctuantă (pusee evolutive şi remisiuni)

• Crize respiratorii– Criza miastenică –

• agravare a stării preexistente, apariţia dispneei, ancombrării bronşice, cianozei, hipercapneei, hipoxemiei;

• Anxietate, hipersudoraţie, hipertermie, contracturi, tremor

• Colaps – exitus în 2/3 din cazuri

– Criza colinergică – exces de anticolinesterazice• Paralizie respiratorie brutală, uneori asociată cu hipotensiune arterială

şi comă

• Fasciculaţii musculare, greaţă, diaree, colici, vărsături, hipersalivaţie, sudoraţie, lăcrimare, paloare, mioză, bradicardie

Forme clinice

• Generalizată cu/fără atingere a muşchilor faringieni

• Focală

• Miastenia neonatală (nou născut din mamă miastenică – evoluţie favorabilă în 2-3 săptămâni)

• Miastenia congenitală – posibilă asociere cu artrogripoza

• Miastenia vârstnicului (timom, patologie timică)

MG congenitală cu malformaţii faciale

Teste suplimentare

• Teste farmacologice– Testul la endrophonium (se

administrează i.v. 2 mg, apoi restul până la 10 mg; de cele mai multe ori apare o ameliorare în 30-45 secunde, cu durată de aprox. 5 minute)

– Testul la prostigmină (1,5 mg i.m. Asociat cu ¼ mg atropină – ameliorare în 15-20 minute, cu durata de 3-4 ore)

• Anticorpi serici– IgG vs AChR– Anti-Striational: asociere cu timom– IgG vs receptorul MuSK (tirozin

kinazic)

Testul la Tensilon (Edrophonium) – înainte şi după administrare

Teste suplimentare - electrofiziologie• Stimularea musculară repetitivă – fenomen

decremenţial,– Stimulare cu 2-3 Hz;

• EMG fibră unică - nespecific!

• Biopsie neuromusculară – pentru diagnostic diferenţial; infiltrate limfocitare; modificări ale plăcii neuromusculare

• Rx toracic, CT toracic – timom, hiperplazie timică

EMG fibră unică – aspect normal

EMG fibră unică – increased jitter

Decrement la stimulare repetitivă

Diagnostic diferenţial

• Sindrom Lambert –Eaton – bloc neuromuscular presinaptic; anticorpi împotriva canalelor de calciu voltaj dependente; cel mai frecvent în cancerul bronşic

• Sindroame miastenice iatrogene: curara, decametonium, succinilcolina, hemicolina, antibiotice

• Intoxicaţii botulinice, cu gaze de luptă

• Sindroame bulbare

• SLA

• Miopatii

Tratament • Ameliorarea transmisiei neuromusculare

– Neostigmin (Prostigmin 15 mg – 5 – 15 cp/zi, sau injectabil, 2-10 f de 0,5 mg/zi)– Piridostigmin (Mestinon) 60 mg – 2-10 cp/zi– Ambemonium (Mytelase) 10 mg – 3-6 cp/zi– Efectele supradozării: nicotinice (crampe, fasciculaţii) şi muscarinice

(hipersudoraţie, hipersalivaţie, diaree)

• Timectomia• Imunospuresie

– Corticoterapia (20 mg Prednison, se creşte cu 5mg la 2-3 zile până la 50 mg/zi, şi se menţine 6-12 luni sau până la ameliorare; reducerea se face lent; doza minimă eficace ar trebui administrată la 2 zile)

– Azatioprina (Imunran) 2,5 mg/kg/zi– Ciclosporina A

• Plasmafereza sau drenajul ductului toracic – crize miastenice severe, până la reluarea sensibilităţii la anticolinesterazice

• Ig umane – 2g/kg, 2-5 zile

Patologia medulară

• Ascendente:– Coloanele dorsale – sensibilitate tactilă fină, vibraţii, propriocepţie, discriminare tactilă

• Se încrucişează în bulb pentu a forma lemniscul medial şi apoi ajung în talamul (VPL)• Fibre de la corpusculii pacini, receptorii Meissner, receptorii articulari, fusuri neuromusculare, organul

tendinos Golgi– Tractul spinotalamic – durere şi temperatură (de la terminaţiile nervoase libere, prin fibre

Adelta şi C)• Descendente:

– Tractul corticospinal – 80% lateral 20% ventral / medial

Sindroame medulare

Structuri lezate Cauze

Secţiune completăMielită

Traumatism

Hemisecţie Sindromul Brown-Séquard

Structurile centrale

Siringomielie

Hidromielie

Tumori

Cordoanele posterioare, coarnele posterioare

Tabes dorsal

Cordoanele posterioare

Tracturile piramidaleScleroza combinată

Sindroame medulareStructuri lezate Cauze

Cordoanele posterioare

Tracturile piramidale

Tracturile spinocerebeloase

Degenerare spinocerebeloasă

Tracturi piramidale

Cornul anteriorScleroza laterală amiotrofică

Cornul anteriorAtrofie musculară spinală

poliomielită

Tracturi piramidale (încrucişate şi neîncrucişate)

Parapareză spastică familială

Treimea dorsalăOcluzia arterelor spinale posterioare

Două treimi anterioareOcluzia arterei spinale anterioare

Sindroame medulare

• Sindrom centromedular (siringomielie)

• Sindrom de con medular

• Sindrom de coadă de cal

Hernie de disc cu compresia cozii de cal

Mielite

• Etiologie: – virală (herpex simplex, HTLV1, Polio, varicela zoster, VEB,

rabie);

– secundară după infecţii bacteriene (S. Aureus, streptococ, treponema pallidum, leptospire), ciuperci (Criptococcus neoformans, Actinomices israelii)

– Necunoscută (postinfecţios, postvaccinal, boli demielinizante, boala Boeck)

• Tipuri:– Leucomelită/ poliomelită/ mielită transversală

– Acută/ subacută/ cronică

Mielite

• Mielita zoster – leziuni ale cornului anterior, mai rar implicarea căilor lungi

• Mielita herpetică – HVS2; localizare mai ales la conul medular, evoluţie cu tulburări sfincteriene

• Poliomielită anterioară – debut ca infecţie febrilă, precedată de reacţie meningitică şi urmată după cel de-al doilea puseu febril de pareze hipotone distribuite asimetric

• Mielită postinfecţioasă: evoluţie perivenoasă; fază latentă – 5-40 zile; deficite ale căilor lungi.

Mielite

• Tablou clinic– Dureri sub formă de centură iniţial

– Apoi para sau tetrapareză • Iniţial hipotone

• Spasticitate

– Reflexe abolite, tulburări de sensibilitate de tip transversal, dureri cu hipoestezii la extremităţi, tulburări sfincteriene

• Paraclinic– LCR – pleiocitoză, tulburări de barieră, eventual sinteză intratecală

de IgG

– Diagnosticarea agenţilor infecţioşi

– IRM – focare inflamatorii, excluderea compresiunii medulare

Mielite

• Terapie– Cauzală

• Etio virală - aciclovir

• Mielită postinfecţioasă – imunosupresori (corticosteroizi, imunoglobuline)

• Mielită transversă în LES: metilprednisolon, ciclofosfamidă

– Simptomatică• Heparinizare cu doze mici, kinetoterapie

Mielopatie cervicală

• Etiologie– Discogenă (HD mai frecvent C5-C6 şi C6-C7)

– Spondilogenă (calcificarea ligamentului longitudinal dorsal, a inelului fibros, osteofite)

• Clinic: cronic progresivă, tetra/parapareze spastice, uneori deficite radiculare

• Diagnostic suplimentar: radiografia cervicală, potenţiale evocate, TMS, IRM, mielografie cervicaă în flexie şi extensie

• Tratament: conservator/chirurgical (deficite progresive, îngustarea canalului vertebral)

Siringomielia

• Formarea de cavităţi cu conţinut lichidian în măduva spinării

• Hidromielie – dilatarea canalului centromedular

• Clasificare:– Siringomielie cu obstrucţia foramen magnum şi dilatarea canalului central

• Cu malformaţie Arnold-Chiari

• Cu alte forme de obstrucţie

– fără obstrucţia foramen magnum (idiopatică)

– Asociată cu alte boli spinale • Tumori

• Mielopatie traumatică

• Arahnoidită spinală şi pahimeningită

– Hidromielie (extinderea canalului central) cu sau fără hidrocefalie

Siringomielia

• Clinic:– Durere, sindrom centromedular

(tulburări de sensibilitate, tulburări trofice vegetative, tulburări motorii); modificări ale coloanei vertebrale; în siringobulbie – nistagmus, deficite ale n. VII-XII

• Diagnostic suplimentar:– Electrofiziologie– IRM– Mielografie

• Terapie – Itervenţie chirurgicală (craniectomie

subocipitală, laminectomie cervicală C2 şi plastie de dura (în obstrucţia FM), drenaj, decompresia chisturilor,

Tumori spinale

• Tipuri în funcţie de vârstă– Copii: tumori malformative, sarcoame, ganglioneuroame,

simpaticoblastoame

– Tineri: sarcoame, glioame

– Adult: neurinoame, meningioame, ependimoame, lipoame

– Vârstă înaintată: metastaze, meningioame

• Localizare: intradural, intramedular (gliom, ependimom) sau extramedular (neurinom, sarcom, angiom); extradural – metstaze, sarcoame.

• Clinic: dureri segmentare sau difuze, semn Lhermitte; apoi deficite spinale în funcţie de localizare; deficite radiculare

Tumori spinale

• Paraclinic: PES, EMG, radiografii, CT, IRM, mielografie (în cazuri speciale), examinarea LCR (creşterea albuminei, eventual celule tumorale)– Proba Queckenstedt – compresia jugularelor duce la

creşterea presiunii LCR lombar)

• Terapie– Cauzală

• tumorile extramedulare – chirurgie

• Tumori intramedulare operabile – chirurgie şi iradiere

• Metastaze – chirurgie, radioterapie, embolizare, în funcţie de caracteristicile tumorii primare