Mezenchymální nádory těla děložního

P. Dundr, Ústav patologie 1. LF a VFN, Praha

WHO klasifikace nádorů 2003• Hladkosvalové nádory• leiomyom (histologické a růstové varianty)• hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu• leiomyosarkom (epiteloidní a myxoidní varianta)• Endometriální stromální nádory• endometriální stromální uzel• low grade endometriální stromální sarkom • nediferencovaný sarkom dělohy• Ostatní mezenchymální nádory• smíšené leiomyocelulární a endometriální stromální nádory• PECOmy (nádory z perivaskulárních epiteloidních buněk)• mezenchymální nádory s jinou než hladkosvalovou,

endometriální stromální či mezoteliální diferenciací• adenomatoidní nádor?

Nádory z hladké svaloviny• Benigníleiomyom (histologické a růstové varianty)• Nejisté biologické povahyhladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu

(smooth muscle tumor of uncertain malignant potential - STUMP)

• Maligníleiomyosarkom (myxoidní a epiteloidní varianta)

Leiomyom• benigní nádor tvořený buňkami hladké svaloviny a

variabilním množstvím vazivového stromatu• vznik z hladké svaloviny myometria či krevních cév• hormonálně dependentní nádor – exprimuje ER i PR• Klinický obraz souvisí s velikostí a lokalizací

nádoru (submukózní; intramurální; subserózní; parazitický = adherující k některému z okolních orgánů)

• často bezpříznakové (klinické projevy u 20-30% žen nad 30 let, výskyt až u 75% žen)

Leiomyom - makroskopie• oválné, tuhé nádory ostře

ohraničené proti okolnímu myometriu

• ve 2/3 mnohočetné• na řezu bělavé či šedobělavé

barvy, fascikulární struktury• častý výskyt regresivních

změn (edém, kalcifikace, hyalinizace, hemoragie, nekrózy)

• nádor tvořený buňkami hladké svaloviny a variabilním množstvím vazivového stromatu (které může převažovat)

• nádorové buňky vřetenitého tvaru s eozinofilní cytoplazmou a zřetelnými buněčnými hranicemi

• jádra protáhlá, okraje neostré či kuželovitého tvaru, chromatin jemně granulovaný s drobnými jadérky

Leiomyom – histologický obraz

• regresivní změny• změny v souvislosti s terapií• histologické varianty• růstové varianty

Leiomyom

Leiomyom – regresivní změny• apoptóza• nekróza• edém• hemoragie• hyalinizace• kalcifikace

• intracytoplazmatická tělíska?

Regresivní změny - apoptóza

• výskyt spolu s dalšími regresivními změnami, může být i samostatně

• cytoplazma oxyfilní, vzácně vakuolizovaná• jádra nepravidelná, svráštělá, hyperchromní• odlišení od mitóz• může napodobovat infiltraci difůzním

adenokarcinomem

Regresivní změny - nekróza

• hyalinní (infarct type necrosis)• koagulační (tumor cell necrosis)• supurativní (ulcerative necrosis)

• důležitý faktor při stanovení biologického chování nádoru koagulační nekróza často přítomna v maligních nádorech

Hyalinní nekróza(infarct type necrosis)

• souvisí s ischemií zonální uspořádání připomínající infarkt v různé fázi organizace

• centrální nekróza periferní zóna granulační či hyalinizované tkáně

• stínovitě zachované buňky či jádra bez výraznějších atypií

• může být přítomna v benigních i maligních nádorech• v časných fázích připomíná koagulační nekrózu!

Koagulační nekróza (tumor cell necrosis)

• ostrý přechod mezi nekrotickou a vitální tkání• není granulační tkáň ani hyalinizace• obvykle není zánětlivý infiltrát• mohou být vitální struktury v okolí cév• častý výskyt v maligních nádorech (může se však

zřídka vyskytovat i v benigních leiomyomech – terapeutická embolizace, užíváni HAK, gestagenů, antifibrinolytik)

Supurativní nekróza(ulcerative necrosis)

• výskyt obvykle u submukózních leiomyomů s ulcerací

• variabilní množství polymorfonukleárů• v okolí nekrózy reparativní procesy

(uspořádáním podobná jako hyalinní nekróza)

Regresivní změny - edém• Makro: gelatinózní konzistence, může být

tvorba pseudocystických dutin• poměrně častá změna• důležité odlišení od myxoidní přeměny

stromatu• Mikro: jednotlivé buňky či snopce buněk

odděleny řídkým vazivovým stromatem• odlišení od myxoidního stromatu obtížné

alciánová modř

• intracytoplazmatická tělíska se vzácně vyskytují v typických děložních leiomyomech (10/428 - 2,3%), často v atypických (bizarních) leiomyomech

• neobvyklý vzhled (mohou být buňky rabdoidního vzhledu či napodobující rabdomyoblasty)

Leiomyomy s intracytoplazmatickými tělísky

Leiomyom – změny v souvislosti s terapií

• embolizace uterinní artérie• ligace děložních tepen• terapie agonisty gnRH

Embolizace děložních artérií• 1995 Ravina et al.- snížení krevní ztráty během

následné operace• v současné době akceptovaná alternativa léčby

symptomatických děložních leiomyomů

• nejčastěji používané částice: • polyvinyl-alkoholové (PVA)- aglutinují, méně přesná

embolizace, častější komplikace (sterilita) • tris-akryl gelatinové- lepší průnik do leiomyomů,

cílenější embolizace, méně komplikací

Histopatologický nález• Diagnóza• Embolizační částice • množství, typ • lokalizace • cévní změny (normální nález, poškození intimy, částečná destrukce stěny cév, kompletní destrukce

stěny cév s extravaskulární lokalizací částic) • reakce v okolí částic (žádná reakce, trombóza, zánětlivá celulizace, vícejaderné buňky typu

z cizích těles)

• Regresivní změny• nekróza (rozsah, typ-koagulační, hyalinní, supurativní)• hyalinizace• kalcifikace• edém

• obdobné spektrum ischemických změn jako leiomyomy po embolizaci

• větší podíl apoptózy než nekrózy (u embolizo-vaných leiomyomů je tomu naopak) tento fakt zřejmě souvisí s prolongovanou hypoxií během operačního zákroku při ligaci artérií, která indukuje apoptózu

Ligace děložních artérií

• obdobné spektrum ischemických změn jako u embolizace či ligace děložních artérií (?)

• zvýšený apoptotický index• ztluštění cévních stěn, dilatace lumen• nejednoznačné údaje o buněčnosti – někdy

zvýšená, jindy snížená• vzácně masivní lymfocytární infiltrace (může

napodobovat lymfom)

Terapie agonisty gnRH (gonadotropin-releasing hormonu)

Leiomyom – histologické varianty

• mitoticky aktivní leiomyom• buněčný (celulární) leiomyom• apoplektický leiomyom (hemoragický buněčný

leiomyom)• epiteloidní leiomyom• myxoidní leiomyom• atypický leiomyom (pleomorfní; bizarní; symplatický)• lipoleiomyom

Mitoticky aktivní leiomyom• benigní• obvykle u premenopauzálních žen počet mitóz během sekreční fáze cyklu, při užívání

gestagenů, u submukózních leiomyomů• makro i mikroskopický obraz typického leiomyomu• ≥ 5 mitóz/ 10HPF• > 15 mitóz/ 10HPF (>20?) mitoticky aktivní leiomyom

(limitované zkušenosti s biologickým chováním) (někdo řadí do kategorie STUMP)

• nejsou nekrózy, atypické mitózy ani jaderné atypie!!!

• leiomyom s podstatně vyšší buněčností než je okolní myometrium

• <5% leiomyomů• nejsou atypie, nekrózy, mitotický index je

nízký• ohraničení proti okolnému myometriu ostré• ! odlišení od stromálních nádorů

Buněčný (celulární) leiomyom

• syn.: hemoragický buněčný leiomyom• výskyt u žen s HAK, během těhotenství či po

porodu• makroskopicky patrné hemoragie• mikro: (buněčný) leiomyom s oblastmi edému

a hemoragií, nekrózy se nevyskytují či vzácné• zvýšená mitotická aktivita• nejsou jaderné atypie, atypické mitózy

Apoplektický leiomyom

Myxoidní leiomyom• Makro: měkké nádory gelatinózní konzistence• Mikro: málo buněčné nádory, extracelulárně hojné

mukosubstance, které oddělují jednotlivé nádorové buňky či snopce buněk

• měly by být přítomny oblasti typického leiomyomu• nejsou jaderné atypie (či pouze mírné)• ohraničení proti myometriu je ostré• mitózy < 5/ 10HPF

• ≥ 5 mitóz/ 10HPF leiomyosarkom• střední či výrazné jaderné atypie (i bez mitóz a

nekróz) leiomyosarkom

Epiteloidní leiomyom• Makro: často žlutavé

barvy, měkčí konzistence

• časté regresivní změny s hemoragiemi

• většinou solitární

Epiteloidní leiomyom• Mikro: oválné či polygonální buňky s většími,

oválnými, centrálně uloženými jádry• tři základní typy: leiomyoblastom světlobuněčný leiomyom plexiformní leiomyom

• jednotlivé typy často vzájemně promíšené• časté oblasti charakteru typického leiomyomu

• oválné či polygonální buňky s objemnou eozinofilní cytoplazmou

• stanovení biologického chování obtížné• ≥ 5 mitóz/ 10 HPF leiomyosarkom (i bez jaderných atypií a

nekróz)• koagulační nekróza leiomyosarkom• suspektní rysy:• nádor > 6cm• střední mitotická aktivita (2-4mitózy/ 10HPF)• střední až těžké jaderné atypie

v případě 2 a více z těchto rysů by měl být nádor hodnocen jako STUMP (hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu)

Leiomyoblastom

Plexiformní leiomyom

• oválné buňky s malým či středním množstvím cytoplazmy

• buňky vytvářejí provazce či hnízda• malé plexiformní leiomyomy = „plexiformní

tumorlety“ (<1cm, často detekovány pouze mikroskopicky)

obvykle solitární, mohou být i mnohotné mohou se vyskytovat i v endometriu

• syn.: pleomorfní, bizarní, symplastický leiomyom• výrazné jaderné atypie, hyperchromní jádra s častými

jadernými pseudoinkluzemi, často vícejaderné• obvykle 1-2 mitózy/HPF

• izolovaný či multifokální nález (< 10mitóz/ 10HPF atypický leiomyom s limitovanými zkušenostmi při stanovení biologického chování)

• vzácně difůzní atypie (< 10 mitóz/ 10HPF atypický leiomyom s nízkým rizikem rekurence)

• ≥10 mitóz/10 HPF leiomyosarkom

Atypický leiomyom

Lipoleiomyom• leiomyom obsahující výraznější složku tukové tkáně

(nikoliv jednotlivé adipocyty)• angiolipoleiomyom – obsahuje kromě tukové tkáně i

výraznější vaskulární komponentu• čistý lipom vzázný• vzácně se vyskytují leiomyomy se složkou jiné než

tukové tkáně (chrupavka, příčně pruhovaná svalovina)

• hodnocení biologického chování – stejná kritéria jako běžné leiomyomy

• Difúzní leiomyomatóza - množství leiomyomů velikosti zhruba do 3cm (většina <1cm), které symetricky zvětšují tělo děložní

• Disekující leiomyom (kotylenoidní disekující leiomyom) - hladkosvalový nádor s pronikáním výběžků hladké svaloviny do okolního myometria, event. i do parametrií, širokého vazu a pánve

• Intravenózní leiomyomatóza - čepy benigního leiomyomu zastiženy v žilách mimo vlastní leiomyom, např. v myometriu či parametriích

• Benigní metastazující leiomyom - patogeneticky nejasný stav, při kterém nacházíme histologicky benigní ložiska leiomyomu v plicích, lymfatických uzlinách a dutině břišní

• Diseminovaná peritoneální leiomyomatóza-výskyt mnohotných uzlů na peritoneu u žen v reproduktivním věku, často asociováno s graviditou, často náhodný nález při císařském řezu, hormonálně dependentní proces – po porodu obvykle regreduje, či je stacionární (možná hormonální léčba např. gnRH agonisty)

Leiomyom – růstové varianty

Benigní metastázující leiomyom• ložiska histologicky benigního hladkosvalového nádoru v

lymfatických uzlinách (intranodální leiomyomatóza), plicích, v dutině břišní

• často výskyt u žen po předchozí hysterektomii či myomektomii

• etiopatogeneticky nejasný stav hematogenní šíření benigního leiomyomu indukované

chirurgickým zákrokem metastázy low grade leiomyosarkomu primární plicní leiomyomatóza (leiomyom/y dělohy pouze

koincidence); lymfangioleiomyomatóza (možný výskyt u tuberózní sklerózy!)

nádory s nejistým biologickým chováním

epiteloidní či myxoidní nádory bez nekróz s hraničním MI a atypiemi

nejistota ve stanovení diferenciace buněčného typu (běžný leiomyom x epiteloidní leiomyom)

nejednoznačný počet mitóz či hraniční MI nejednoznačný typ nekrózy

nádory s koagulační nekrózou bez atypií, s nízkou mitotickou aktivitou ??? (leiomyosarkomy ???)

STUMP (hladkosvalový nádor nejistého maligního potenciálu)

(smooth muscle tumor of uncertain malignant potential)

• nejčastější sarkom těla děložního (asi 1-1,5% všech maligních nádorů této oblasti)

• klinicky v časných stádiích obdobné (nepříznačné) symptomy jako leiomyomy, pokročilé nádory známky lokální extenze (GIT, močový trakt), vaginální krvácení, bolesti, hemoperitoneum, či manifestace metastáz (hematogenní, nejčastěji do plic)

• výskyt u dospělých, průměrný věk 52 let (15% pacientek <40 let)

• prognóza nepříznivá (i pro nádory I. stádia) – 5ti leté přežití 25-75%; rekurence 45-75%

Leiomyosarkom

• Makro: obvykle solitární, intramurální nádor neostře ohraničený od okolního myometria

• měkká konzistence• průměrná velikost 8cm• šedo-žlutavá barva, časté hemoragie a nekrózy

Leiomyosarkom

• Mikro: obvykle výrazně buněčný nádor s jadernými atypiemi, mitózami a nekrózami

• jádra hyperchromní s hrubým chromatinem často s makronukleoly, často výrazně nepravidelná, častý výskyt vícejaderných buněk (až v 50% případů)

• většinou více než 15 mitóz/ 10HPF, časté atypické mitózy

• častý výskyt koagulační nekrózy• asi v 10-20% případů angioinvaze• neostré ohraničení proti okolnímu myometriu

Leiomyosarkom

• stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů

• 1) jaderné atypie (hodnotí se při malém zvětšení! - objektiv 10x – nepravidelnost jader, nepravidelnost jaderné membrány, hrubý chromatin, prominentní jadérka = střední + výrazné jaderné atypie)

porovnání s cytologií buněk okolního myometria• 2) mitotická aktivita (počet mitóz/ 10HPF), atypické mitózy !! riziko záměny s apoptotickými buňkami, pyknotickými jádry,

lymfocyty, žírnými buňkami, precipitáty hematoxilinu počítat pouze jednoznačné mitózy (chybí jaderná membrána, cytoplazma je zřetelná, přítomny vláskovité výběžky chromatinu vybíhající centrální denzní zóny)

• 3) koagulační nekróza (tumor cell necrosis)

• grading: nemá prognostický význam v nálezu nutno zmínit velikost nádoru, rozsah a charakter nekróz, počet

mitóz, přítomnost angioinvaze

Leiomyosarkom

Imunohistochemie

• pomocná metoda při stanovení biologického chování

• kombinace protilátek p16, p53, MIB-1, ER a PR

LM, STUMP LMS

p16 - či fokálně + +/-

p53 - či fokálně + +/-

MIB-1 <15 (20)% >20%

ER obvykle + variabilní

PR obvykle + často snížená exprese

Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů

• <5 mitóz/ 10HPF leiomyom• ≥ 5 mitóz/ 10HPF mitoticky aktivní

leiomyom• > 15 mitóz/ 10HPF mitoticky aktivní

leiomyom (limitované zkušenosti s biologickým chováním)

Nejsou jaderné atypie ani koagulační nekróza

Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů

• < 10 mitóz/ 10HPF atypický leiomyom s nízkým rizikem rekurence

• ≥ 10 mitóz/ 10HPF leiomyosarkom

Difůzní jaderné atypie, není koagulační nekróza

Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů

• ≤ 10mitóz/ 10HPF atypický leiomyom s limitovanými zkušenostmi při stanovení biologického chování

Fokální jaderné atypie, není koagulační nekróza

Stanovení biologického chování leiomyocelulárních nádorů

• leiomyosarkom i bez jaderných atypií a mitóz???

Koagulační nekróza

• epiteloidní leiomyosarkom• myxoidní leiomyosarkom

Leiomyosarkom histologické varianty

• obvykle velké nádory gelatinózní konzistence• v intersticiu velké množství myxoidního

materiálu• často málo buněčné• hodnocení biologického chování obtížné• ≥ 5 mitóz/ 10 HPF (>2?) leiomyosarkom (i bez

jaderných atypií a nekróz)• jaderné atypie – leiomyosarkom (jakýkoliv

MI, nemusí být nekrózy)

Myxoidní leiomyosarkom

• většinou epiteloidní buňky s eozinofilní cytoplazmou, světlobuněčný leiomyosarkom vzácný

• hodnocení biologického chování obtížné• ≥ 5 mitóz/ 10 HPF leiomyosarkom (i bez

jaderných atypií a nekróz)

• koagulační nekróza – leiomyosarkom (i bez mitóz a jaderných atypií)

Epiteloidní leiomyosarkom

• 1997 (Bonnetti) – koncepce perivaskulárních epiteloidních buněk (PEC) společných pro angioleiomyolipom, clear cell ("sugar") nádor a lymfangiomyomatózu

• není známá nenádorová buňka tohoto charakteru • PEComy = skupina nádorů charakterizovaných epiteloidními

buňkami se světlou či granulovanou eozinofilní cytoplazmou (vzácně vřetenité buňky) a typickým imunofenotypem (aktin+, HMB45+, často dezmin+, melan A+) častá fokální souvislost se stěnou cév

• výskyt viscerálně (GIT, děloha, ledviny, játra, plíce), retroperitoneálně, měkké tkáně, kůže

• čatější výskyt u žen• častá souvislost s tuberózní sklerózou

PEComy

• podle WHO 2 skupiny typ A tvořený pouze epiteloidními buňkami s vodojasnou a vzácně eozinofilní

cytoplazmou růst jako low grade ESS difůzní pozitivita HMB45, fokální pozitivita aktinu • typ B – výrazná hladkosvalová diferenciace (difúzně aktin, fokálně HMB45) epiteloidní buňky často s eozinofilní cytoplazmou není růst typický pro low grade ESS

bilogické chování?

PEComy dělohy

Vang, R., Kempson, R.L. Perivascular epitheloid cell tumor ("PEComa") of the uterus. Am. J. Surg. Pathol. 26(1) 2002: 1-13.

PEComy dělohy• epiteloidní leiomyocelulární nádory dělohy kromě

markerů hladkosvalové diferenciace často exprimují HMB45 (HMB45+ epiteloidní hyalinizující nádor dělohy)

• pozitivita HMB45 popsána i v buňkách myometria a leiomyocelulárních nádorech bez epiteloidních buněk

• obecně se spíše doporučuje označovat epiteloidní nádory s HMB45+ buňkami jako leiomyocelulární nádory a ne PEComy

• v lépe diferencovaných formách napodobují endometriální stroma v proliferační fázi

• vzácně smíšené hladkosvalové a endometriální stromální nádory

• endometriální stromální uzel• low grade endometriální stromální sarkom

• nediferencovaný endometriální sarkom (nediferencovaný děložní sarkom, dříve high grade endometriální stromální sarkom )

Endometriální stromální nádory

• benigní nádor

• Makro: obvykle solitární, ve 2/3 případů intramurální bez souvislosti s endometriem, méně často polypózní

• průměrná velikost 4cm (0.8 -15cm)

• Mikro: expanzivní růst, ostré ohraničení proti okolnímu myometriu (ojedinělé výběžky do myometria délky do 3mm nevylučují diagnózu)

• nádorové buňky uniformní s oválnými či kulatými jádry s jemně granulovaným chromatinem s drobnými jadérky – cytologicky podobné buňkám endometria v proliferační fázi

• mohou být mitózy • četné tenkostěnné cévy drobného kalibru připomínající arterioly• může být přítomna diferenciace k hladké či příčně pruhované svalovině ,

event. sex cord-like diferenciace

• Dif. dg. – low grade ESS; buněčný leiomyom

Endometriální stromální uzel

Low grade endometriální stromální sarkom

• Makro: obvykle solitární, často extenzivně prostupuje myometrium (až 50% případů extenze na serózu)

• žlutohnědavý, mohou být hemoragie, nekrózy, pseudocystická přeměna

• Mikro: cytologicky jako endometriální stromální uzel, avšak je přítomna myometriální invaze a/ nebo vaskulární invaze

• obvykle <3 mitózy/ 10HPF, vzácně >10 mitóz/ 10HPF (MI neovlivňuje prognózu)

• může být sex cord-like či hladkosvalová diferenciace (hladkosvalová složka >30% smíšený stromální a hladkosvalový nádor)

• vzácně přítomny drobné endometroidní žlazky

• endometriální stromální nádory se sex cord-like elementy (ESTSCLE, „endometrial stromal tumors with sex cord-like elements“) = dřívější I. skupina nádorů se sex cord diferenciací

• nádory dělohy připomínající ovariální sex cord nádory (UTROSCT „uterine tumors resembling ovarian sex cord tumors“) = dřívější II. skupina nádorů se sex cord diferenciací (benigní?) podle poslední WHO jde o nádory zařazené do skupiny „miscellaneous tumors“, většina autorů se však domnívá, že jde o variantu stromálních nádorů

biologické chování nejisté, může být infiltrativní růst, angioinvaze (dříve označovány benigní), nejsou popsány případy s metastatickým rozsevem

podle poslední WHO nemají určený vlastní M kód

Děložní nádory se sex cord-like diferenciací

• odlišení obou skupin nádorů sporné• I. skupina obsahuje jednoznačnou komponentu

endometriálního stromálního nádoru, která převažuje• II. skupina převažující/ pouze sex cord diferenciace (50-100%

objemu nádoru)

• imunohistochemie nepřínosná (obdobné výsledky – variabilně pozitivní cytokeratiny, aktin, dezmin, vimentin, CD10, ER, PR) zřejmě může být sex cord, myoidní i stromální diferenciace

• snad u II. skupiny pozitivní více markerů sex cord diferenciace (α-inhibin, calretinin, CD99, melan A, CD56)

• dif.dg. - endometroidní karcinom se sex cord-like uspořádáním (EMA+)

Děložní nádory se sex cord-like diferenciací

• syn.: dříve high grade endometriální stromální sarkom

• není patrna podobnost s endometriálním stromatem ani známky diferenciace v jiném směru

• výrazné jaderné atypie a četné mitózy • ! důkladné vyšetření k vyloučení přítomnosti

epiteliální komponenty, tj. smíšeného epiteliálního a mezenchymálního nádoru (mezenchymální komponenta často charakteru nediferencovaného sarkomu)

Nediferencovaný sarkom dělohy