1

METABOLIZEM

PREDSISTEMSKI METABOLIZEM

Mesta:

• prebavni trakt: lumen in stena (Fg)

• jetra (Fh)

• pljuča (Fl)

Dejanska biološka uporabnost: F = Fg . Fh . Fl

Fg, Fh, Fl…frakcije, ki preidejo GIT, jetra, pljuča

Lumen GIT

• encimi eksokrinih žlez

• komponente odluščenih celic

• bakterije

• intestinalni sekreti

Stena GIT

• največja aktivnost v epitelnih celicah duodenuma in jejunuma

• Faza I in Faza II

Pljuča

• 100% BU po IV aplikaciji ???

Jetra

• Funkcije jeter:

• sinteza plazemskih proteinov

• regulacija in sinteza aminokislin, maščobnih kislin,

holesterola, glukoze

• sinteza žolčnih kislin in uree

• odstranjevanje: amonijaka, endotoksinov, bilirubina,

endogenih hormonov, odpadnih produktov

• metabolizem učinkovin

PREDSISTEMSKI METABOLIZEM

Mesta:

• prebavni trakt: lumen in stena (Fg)

• jetra (Fh)

• pljuča (Fl)

Dejanska biološka uporabnost: F = Fg . Fh . Fl

Fg, Fh, Fl…frakcije, ki preidejo GIT, jetra, pljuča

Lumen GIT

• encimi eksokrinih žlez

• komponente odluščenih celic

• bakterije

• intestinalni sekreti

Stena GIT

• največja aktivnost v epitelnih celicah duodenuma in jejunuma

• Faza I in Faza II

Pljuča

• 100% BU po IV aplikaciji ???

Jetra

• Funkcije jeter:

• sinteza plazemskih proteinov

• regulacija in sinteza aminokislin, maščobnih kislin,

holesterola, glukoze

• sinteza žolčnih kislin in uree

• odstranjevanje: amonijaka, endotoksinov, bilirubina,

endogenih hormonov, odpadnih produktov

• metabolizem učinkovin

2

Predsistemski metabolizem v jetrih:

• primarno mesto predsistemskega metabolizma

• pomen jeter:

• vsa učinkovina iz GIT pred vstopom v centralni

prostor

• najpomembnejše mesto metabolizma

• reakcije večinoma 1. reda: večja koncentracija,

večji metabolizem Izjeme!

Predsistemski metabolizem v jetrih:

• primarno mesto predsistemskega metabolizma

• pomen jeter:

• vsa učinkovina iz GIT pred vstopom v centralni

prostor

• najpomembnejše mesto metabolizma

• reakcije večinoma 1. reda: večja koncentracija,

večji metabolizem Izjeme!

3

4

Enterohepatična cirkulacija

• Jetra – žolč – duodenum – reabsorpcija – kri (splanhnikov

obtok) – vena porte – jetra

• učinkovine:

• kemijska struktura (polarne skupine)

• molekulska masa: višja od 300 - 400

• lahko se izloči v žolč kot metabolit

• podaljšanje faze eliminacije

Vplivi na predsistemski metabolizem

• starost

• bolezni

• genski polimorfizem

• indukcija in inhibicija encimov

Enterohepatična cirkulacija

• Jetra – žolč – duodenum – reabsorpcija – kri (splanhnikov

obtok) – vena porte – jetra

• učinkovine:

• kemijska struktura (polarne skupine)

• molekulska masa: višja od 300 - 400

• lahko se izloči v žolč kot metabolit

• podaljšanje faze eliminacije

Vplivi na predsistemski metabolizem

• starost

• bolezni

• genski polimorfizem

• indukcija in inhibicija encimov

METABOLIZEM

Mesta:

• jetra

• kri

• vranica

• ledvica

• možgani

• mišice

• lumen in stena GIT

Jetra:

• metabolizem poteka v jetrnih parenhimskih celicah

• smisel povečanja hidrofilnosti

• ledvica:

• glomerularna filtracija

• aktivna tubularna sekrcija

• pasivna reabsorpcija iz distalnih tubulov

• faze metabolizma

• faza I.: kemijska aktivacija (oksidacija, lahko

redukcija, hidroliza)

• faza II.: kemijska konjugacija

METABOLIZEM

Mesta:

• jetra

• kri

• vranica

• ledvica

• možgani

• mišice

• lumen in stena GIT

Jetra:

• metabolizem poteka v jetrnih parenhimskih celicah

• smisel povečanja hidrofilnosti

• ledvica:

• glomerularna filtracija

• aktivna tubularna sekrcija

• pasivna reabsorpcija iz distalnih tubulov

• faze metabolizma

• faza I.: kemijska aktivacija (oksidacija, lahko

redukcija, hidroliza)

• faza II.: kemijska konjugacija

5

FAZA I.:

• oksidacije

• v endoplazmatskem retikulumu: alifatske in aromatske

hidroksilacije, N- in O- dealkilacije, oksidativne

deaminacije, sulfoksidacije, N- hidroksilacije

• v topni frakciji celic: oksidacija etanola in benzilnega

alkohola z alkoholno dehidrogenazo

• redukcije: nitro, azo

• hidrolize: esteraze (plazma, tkiva, jetra)

FAZA I.:

• oksidacije

• v endoplazmatskem retikulumu: alifatske in aromatske

hidroksilacije, N- in O- dealkilacije, oksidativne

deaminacije, sulfoksidacije, N- hidroksilacije

• v topni frakciji celic: oksidacija etanola in benzilnega

alkohola z alkoholno dehidrogenazo

• redukcije: nitro, azo

• hidrolize: esteraze (plazma, tkiva, jetra)

•CITOKROM P450

• izocimi: človek - metabolizem poteka preko 6 najpomembnejših

• možen polimorfizem genov

• na osnovi poznavanja metabolizma: učinkovina/izocim:

• predvidevanje interakcij

•CITOKROM P450

• izocimi: človek - metabolizem poteka preko 6 najpomembnejših

• možen polimorfizem genov

• na osnovi poznavanja metabolizma: učinkovina/izocim:

• predvidevanje interakcij

6

7

FAZA II.:

Malo različnih reakcij:

• tvorba glukuronidov

• acetatov

• sulfatov

• konjugatov glicina

• konjugatov merkapturne kisline

• N-, S-, O- metiliranje

• nekatere specifične transformacije

FAZA II.:

Malo različnih reakcij:

• tvorba glukuronidov

• acetatov

• sulfatov

• konjugatov glicina

• konjugatov merkapturne kisline

• N-, S-, O- metiliranje

• nekatere specifične transformacije

8

VPLIVI NA METABOLIZEM

• vrsta (živali, človek)

• genski polimorfizem

• spol

• starost

• struktura učinkovin - sterični faktorji:enantiomere,

diastereoizomere

• indukcija encimskih sistemov

• inhibicija encimskih sistemov

• bolezmi jeter

VPLIVI NA METABOLIZEM

• vrsta (živali, človek)

• genski polimorfizem

• spol

• starost

• struktura učinkovin - sterični faktorji:enantiomere,

diastereoizomere

• indukcija encimskih sistemov

• inhibicija encimskih sistemov

• bolezmi jeter

9

Inhibicija encimov:

zmanjšanje encimske aktivnosti, inaktivacija encima

Posledice:

• povečana plazemska koncentracija učinkovine

(lahko toksični učinki)

• zmanjšan učinek, če je metabolit aktiven

Indukcija encimov:

povišanje encimske aktivnosti & zvišanje intracelularne

koncentracije encima

Posledice:

• znižanje plazemske koncentracije (lahko manjši

učinek)

• povečana toksičnost - v primeru toksičnih

metabolitov

10

Interakcije med statini in nekaterimi inhibitorji CYP3A4: