1

Metabolizma lipida

Uloga lipida u organizmu

LIPIDI

Depo energije Strukturni elementi Specijalne funkcije

Trigliceridi Fosfolipidi

Glikolipidi

Holesterol

Steroidni hormoni

Prostaglandini

Vitamini A, D, E i K

2

Masne kiseline zasićene

Mononezasićene kiseline

Polinezasićene kiseline

Linolenska kiselina (ω 3)

Linolna kiselina (ω 6)

Oleinska kiselina (ω 9)

3

Masne kiseline

Dužina lanca

• Kratki lanci = manje od 6 C atoma

• Srednji lanci = 6-10 C atoma

• Dugi lanci = više 12 C atoma

Trigliceridi

GlicerolMasne

kiseline3 estarske veze

4

Fosfolipidi

Funkcija

U sastav ćelijske membrane

• Fosfolipidi su glavne komponente plazma membrana

• Masne kiseline, holin vezane su za fosfolipidni dvosloj

5

Holesterol

Estri holesterola

Enzim koji katalizuje esterifikaciju holesterola ACAT (Acil CoA: holesterol acil transferaza)

R C O

O

6

Holesterol funkcija

• Glavna komponenta ćelijske membrane(nervne ćelije i moždano tkivo)

• Prekursorski molekul: vitamin D i estrogen

• U sintezi žučnih kiselina

Sastav lipida u hrani

Normalna ishrana:40 % masti48 % ugljenih hidrata12 % proteina

Dnevni unos masti 50 - 100 gUneti lipidi

> 90 % trigliceridi 98-99%< 10 % ostalo - holesterol, holesterol estri, fosfolipidi i

masne kiselineZasićene i nezasićene masne kiselineEsencijalne masne kiseline: linolna, linolenska i

arahidonskaSteroli: holesterol i fitosteroli

7

Varenje lipida

� Intraluminalna (faza varenja)

� Celularna ili apsorptivna faza

� Transportna faza

1. Intraluminalna faza

Lipaze

8

1. Intraluminalna faza

lingvalna lipaza

želudačna lipaza

Usta

Želudac

Lingvalna lipaza

� Malo TG se razlaže u ustima

9

Želudačna lipaza

Na molekule sa masnim kiselinama kratkih i srednjih lanacaAktivna samo u neutralnom pHDeluje kod beba na lipide mlekaDigestija je spora jer lipidi nisu emulgovaniMehanička emulzifikacija

Digestija u tankom crevu

� Emuzilfikacija – povećanje površine lipidnih kapi� Žučne soli

� površinski aktivne supstance

� Mehanički pokreti creva

� Pankreasna lipaza

10

Digestija u tankom crevu

Žučne soli

� Najviše zastupljen – glikoholat

11

Mešovite micele

� Hidrofobni region žučne soli je orjentisan prema unutrašnjosti micele a hidrofilni prema vodenoj sredini

� Mešane micele sadrže (osim žučnih soli) fosfolipide i holesterol, ili masne kiseline i acilglicerole; masne kiseline i fosfolipidi formiraju dvosloj u unutrašnjosti micele a soli žuči se nalaze na krajevima

Žučne soli u emulgovanju velikih masnih kapi u male masne kapi Sprečena agregacija masnih kapi

Emulgovanje masti

12

Nakon emulgovanja masne kapi su lako dostupne enzimima

Dejstvo enzima

Hormonska kontrola digestije lipida

Hormoni

• Holecistokinin-pankreozimin

• Sekretin

Pankreasni enzimi:

• Triacilglicerol lipaza

• Holesterol esteraza

• Fosfolipaza A2

13

Holecistokinin-Pankreozimin CCK-PZ

• Polipeptid

Stimulans lučenja

– aminokiseline, masne kiseline

– HCl

– hrana u duodenumu

Mesto sinteze

– mukoza gornjeg dela tankog creva

Uloga CCK-PZ

• stimulacija sekrecije enzima pankreasa

• jak stimulans za kontrakciju žučne bešike

Sekretin

• Polipeptid

Stimulans lučenja

– HCl; pH 4,5

– slaba stimulacija sa mastima i alkohol

Mesto sinteze

– mukoza gornjeg dela tankog creva

Uloga sekretina

• stimuliše lučenje pankreasnog soka: vode i bikarbonata

• neutrališe pH intestinalnog sadržaja

14

Pankreasna triacilglicerol lipaza

Razlaganje triglicerida

� Trigliceridi 1,2 diglicerid + MK

� 1,2 diglicerid 2 monoglicerid + MK

� 2 monoglicerid 1 monoglicerid

� 1 monoglicerid glicerol + MK

lipaza

lipaza

lipaza

izomeraza

15

Dejstvo triacilglicerol lipaze u prisustvu kolipaze

� Svojstva lipaze:

� interfacijalna aktivacija� prisustvo žučnih kiselina

� prisustvo kolipaze kompleks 1:1

Digestija holesterol estara

Estar holesterola

Holesterol esteraza

Masna kiselina Holesterol

16

Fosfolipaza A2hidrolizuje estarsku vezu između masne kiseline i hidroksil grupe na C2 fosfolipida

Lizofosfolipid, je produkt u reakciji i jak je detergent

C HO

CH2O

H2C O C R1

O

P O

O

O−

X

C HHO

CH2O

H2C O C R1

O

P O

O

O−

X

+

H2O

CR2

O

O−CR2

O

phospholipid

lysophospholipid fatty acid

Digestija fosfolipida

Mehanizam dejstva fosfolipaze A2

17

2. Apsorptivna faza

Četkasti deomembrane

mikrovile

Difuzijamicela

monogliceridi

Lizofosfo-lipidi

holesterol

Masnekiseline

citoplazma

Adapted from Fig. 34 -14 (B & L)

FATP

�� Prelazak lipidnih produkata (masnih Prelazak lipidnih produkata (masnih kiselina, monoglicerida) kroz mukozu kiselina, monoglicerida) kroz mukozu plazma membrane plazma membrane –– difuzijomdifuzijom

�� Apsorpcija masnih kiselina preko Apsorpcija masnih kiselina preko fatty acidfatty acidttransferransfer proteinprotein (FATP)(FATP)

�� MiMikkrovilrovile omogue omoguććavaju veliku apsorbujuavaju veliku apsorbujućću u povrpovrššinu ali vijuge i glikokaliks stvaraju sloj inu ali vijuge i glikokaliks stvaraju sloj uz plazma membranu bez moguuz plazma membranu bez moguććnosti nosti memeššanja anja

2. Apsorptivna faza

18

Transport masnih kiselina u enterocitima

Sinteza triglicerida iz2-monoglicerida

� Masne kiseline sa više od 10 C atoma i monogliceridi konvertuju se u trigliceride

� Posle difuzije u agranulirani endoplazmatski retikulum masne kiseline se aktiviraju do acil-CoA (2 ATP /FA):

FA + CoA → acil-CoA

� Sinteza triglicerida iz acil CoA:2 acil-CoA + MG → TG

� 2-monoglicerid + acil-KoA = 1,2-monoglicerid

� 1,2-diglicerid + acil-KoA = Triglicerid

� • Sinteza specifična za enterocite

� • Aktivacija masne kiseline

� – ATP

� – acil-KoA ligaza

MG+2MK

lizoPL+MK

hol+mk

TG PL cholE

hilomikron

egzocitoza

MG+FA lysoPL chol

agranuliraniER

limfa

19

1. Mono-acilglicerol put (MAG put)

pancreatic lipase

FA

pancreatic lipase

FA

ATP,CoA

acyl CoA acyl CoA

intestinal epithel ium

intestinal lumen

Chylomicronslymphatic vessels

adipose ti ssue

CH2OCOR

CHOCOR

CH2OCOR

TAG

CH2OH

CHOCOR

CH2OCOR

DAGCH2OH

CHOCOR

CH2OH

MAG

CH2OH

CHOCOR

CH2OH

MAG

CH2OCOR

CHOCOR

CH2OCOR

TAG

FA FAAcil CoA ligaza

2. Diacilglicerol put (DAG put)(za TG u adipoznom tkivu, jetri i bubrezima)

CH2O-PO3H2

CO

CH2OH

dihydroxyacetone phosphate

liveradipose tissue

NADH+H+NAD+

phosphoglycerol dehydrogenase CH2O-PO3H2

CHOH

CH2OH

3-phosphoglycerol

ADP ATP

glycerol kinase

liverkidney

RCO¡« SCoA

HSCoA

CH2O-PO3H2

CHOH

CH2OCOR

lysophosphatidate

acyl CoA transferase

acyl CoAtransferase

RCO¡« SCoAHSCoA

phosphatidate

CH2O-PO3H2

CHOCOR

CH2OCORH2OPi

CH2OH

CHOCOR

CH2OCOR

diacylglycerol

RCO¡« SCoAHSCoA

acyl CoAtransferase

glucoseCH2OH

CHOH

CH2OH

glycerol

CH2OCOR

CHOCOR

CH2OCOR

triacylglycerol

phosphatase

20

Egzocitoza hilomikrona

� Egzocitoza� U Goldži aparatu se sintetišu

hilomikroni (ekretorne vezikule)

� Vezikule (HM) difunduju u bazolateralnu membranu

� Putem fuzije, hilomikroni se oslobađaju u intersticijalni prostorHilomikroni ulaze u

� Limfni sistem difuzijom

� Iz limfe prelaze u krv kroz torakalni kanal

� MK sa <12 C� Difunduju kroz ćeliju i bazolateralnu

membranu u krv gde se vezuju za albumin

Vezikula membrane

limfa

Apsorpcija lipida

� Sudbina lipida u enterocitima

� Masne kiseline kratkih i srednjih lanaca� MK prelaze u portalni krvotok i vezuju se za albumin,

transport do jetre

� Masne kiseline dugih lanaca u resintezi TG

� Glicerol u portalni krvotok

� Holesterol- poseban mehanizam transporta

21

Apsorpcija holesterola

EZETIMIB

NCP1L1- Niemman Pick 1 L1 transporteri,ABCG5/G8 - ATP binding cassete transportersMTP mikrozomalni proteinski transpoter triglicerida

3. Transport lipida

22

Metabolizam holesterola

� 1. Esencijalna komponenta membrana

� 2. Prekurzor žučnih kiselina

� 3. Prekurzor steroidnih hormona (seksualni i adrenalni)

Homeostaza holesterola

� 1. Metabolizam holesterola u enterocitima –apsorpcija holesterola

� 2. Transport holesterola u cirkulaciji

� 3. Metabolizam u jetri

� 4. Metabolizam u perifernom tkivu

23

Metabolizam holesterola

� Prisutan holesterol u lumenu creva potiče iz hrane, iz žuči i sekretovan holesterol iz enterocita

� Holesterol se unosi putem hrane životinjskog (200-500 mg/d) i biljnog porekla (200-400 mg/d). U crevima se pored holesterola nalaze i fitosteroli i stanoli koji isto tako mogu da se apsorbuju.

� Samo deo holesterola iz hrane se apsorbuje i ostaje u organizmu (oko 55 %)

� Nasuprot ovome samo 1 % biljnih sterola i stanola se apsorbuje i prelazi u cirkulaciju

Apsorpcija holesterola

Ovi transporteri su takođe odgovorni za ekskreciju holesterola i drugih sterola iz hepatocita u žuč. Ekspresija ABCG5 i ABCG8 u hepatocitima i enterocitima je pod kontrolom jetrenih X receptora (LXR) i do njihove indukcije dolazi kod unosa holesterola.

24

Apsorpcija i sekrecija holesterola u enterocitima

� 1. Apsorpcija iz intestinuma u enterocite pomoću NPC1L1 Niemman Pick-ov C like transporter

� 2. Esterifikacija holesterola pomoću ACAT u holesterol estre i ugradnja holesterola u lipoproteinske čestice hilomikrone

� 3. Eksrecija holesterola pomoću transportera ABCG5 i ABCG8

� Familija ABC transportera- ATP binding cassette transporters

Apsorpcija i sekrecija biljnih sterola u enterocitima

� Biljni holesterol b-sitosterol i stanol

� • Slaba apsorpcija 1%

� • Apsorbuju se pomoću NPC1L1 ali se uglavnom sekretuju u intestinum pomoću ABCG5/G8

� • Primena biljnih sterola u koncentraciji od 5 do 15 g/d inhibira absorpciju holesterola

� • Primena u terapiji

25

Terapija biljnim sterolima

� Primena fitosterola smanjuje apsorpciju holesterola 30–40%.

� Povećani unos fitosterola zbog strukturne analogije sa holesterolom takmiči se za solubilizaciju u micele i za prenos pomoću ovog transportera, a pošto se on najvećim delom sekretuje iz enterocita smanjuje se količina holesterola u plazmi i celom organizmu jer on potiskuje holesterol pri apsorpciji, a posle se skoro u potpunosti sekretuje u lumen creva.

Apsorpcija holesterola i biljnih sterola i stanola

26

Raspodela u plazmi

� Sve LP frakcije sadrže holesterol

� 60 % u LDL-u

� dva oblika holesterola:

� – slobodan holesterol

� – esterifikovan 2/3

� – linoleinska kiselina

Esterifikacija holesterola-intracelularna

27

Esterifikacija holesterola-intravaskularna

Biosinteza holesterola