127

Click here to load reader

Metabolismul proteinelor_2

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul proteinelorMetabolismul proteinelor 2 2

Page 2: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul unor aminoaciMetabolismul unor aminoacizi individualizi individuali

Ţesuturile mamiferelor sintetizează aminoacizi Ţesuturile mamiferelor sintetizează aminoacizi neesenţiali din scheleţi carbonici derivaţi din neesenţiali din scheleţi carbonici derivaţi din lipide sau carbohidraţi, sau din transformările lipide sau carbohidraţi, sau din transformările care implică aminoacizii esenţiali. care implică aminoacizii esenţiali.

Azotul este obţinut din NHAzotul este obţinut din NH44++ sau din alţi sau din alţi

aminoacizi.aminoacizi.

Page 3: Metabolismul proteinelor_2

Aminoacizii neesenţiali (şi precursorii lor) sunt Aminoacizii neesenţiali (şi precursorii lor) sunt acidul glutamic (acid acidul glutamic (acid αα-cetoglutaric), acid -cetoglutaric), acid aspartic (acid oxaloacetic), serina (acid 3-aspartic (acid oxaloacetic), serina (acid 3-fosfogliceric), glicina (serina), tirozina fosfogliceric), glicina (serina), tirozina (fenilalanina), prolina (acid glutamic), alanina (fenilalanina), prolina (acid glutamic), alanina (acid piruvic), cisteina (metionina şi serina), (acid piruvic), cisteina (metionina şi serina), arginina (glutamat- arginina (glutamat- γγ-semialdehidă), glutamina -semialdehidă), glutamina (acid glutamic) şi asparagina (acid aspartic).(acid glutamic) şi asparagina (acid aspartic).

Aminoacizii pot fi clasificaţi ca cetogenici şi Aminoacizii pot fi clasificaţi ca cetogenici şi glucogenici. glucogenici.

Page 4: Metabolismul proteinelor_2

Privire generală asupra biosintezei aminoacizilor

Page 5: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările metabolismului glicineiDereglările metabolismului glicinei

Catabolismul glicinei are loc primordial în Catabolismul glicinei are loc primordial în celulele ficatului.celulele ficatului.

Complexele enzimatice prezintă agregate Complexele enzimatice prezintă agregate macromoleculare şi sunt localizate în mitocondrii.macromoleculare şi sunt localizate în mitocondrii.

GlicinuriaGlicinuria ce se observă în unele cazuri e ce se observă în unele cazuri e dependentă de sex (X-cromozom) şi e în corelaţie dependentă de sex (X-cromozom) şi e în corelaţie cu tulburările de absorbţie în tubii renali; cu tulburările de absorbţie în tubii renali; fenomenul are loc la conţinut normal de glicină în fenomenul are loc la conţinut normal de glicină în sânge. sânge.

Page 6: Metabolismul proteinelor_2

O altă afecţiune se caracterizează prin O altă afecţiune se caracterizează prin excreţie excreţie majoră de oxalatmajoră de oxalat, independentă de alimentarea cu , independentă de alimentarea cu oxalaţi.oxalaţi.

La progresarea maladiei are loc formarea La progresarea maladiei are loc formarea calculilor în căile urinare, apariţia nefrocalcinozei calculilor în căile urinare, apariţia nefrocalcinozei şi o infecţie recidivă a căilor urinare.şi o infecţie recidivă a căilor urinare.

Insuficienţa renală şi hipertonia sunt cauzele Insuficienţa renală şi hipertonia sunt cauzele decesului în fragedă vârstă.decesului în fragedă vârstă.

Surplusul de oxalat e de natură endogenă, Surplusul de oxalat e de natură endogenă, probabil se formează din glicină (dezaminarea probabil se formează din glicină (dezaminarea glicinei duce la formarea glicinei duce la formarea glioxilatuluiglioxilatului – – precursorul oxalatului). precursorul oxalatului).

Page 7: Metabolismul proteinelor_2

Defectul metabolic constă în dereglarea Defectul metabolic constă în dereglarea metabolizării glioxilatului, transformării lui în metabolizării glioxilatului, transformării lui în formiat sau glicină şi, în consecinţă, glioxilatul se formiat sau glicină şi, în consecinţă, glioxilatul se transformă în oxalat.transformă în oxalat.

E verosimil că dereglarea ereditară – E verosimil că dereglarea ereditară – hiperoxaluria primarăhiperoxaluria primară – este consecinţa – este consecinţa insuficienţei glicintransaminazei şi a dereglărilor insuficienţei glicintransaminazei şi a dereglărilor oxidării glioxilatului în formiat.oxidării glioxilatului în formiat.

Page 8: Metabolismul proteinelor_2

Schema, Schema, în ansamblu, a metabolismului glicinei şi serineiîn ansamblu, a metabolismului glicinei şi serinei

Page 9: Metabolismul proteinelor_2

Sinteza cSinteza creareatintineiei

Page 10: Metabolismul proteinelor_2

Acest proces se caracterizează prin fenomenul de Acest proces se caracterizează prin fenomenul de pereamidinare şi peremetilare.pereamidinare şi peremetilare.

Enzima Enzima transamidinazatransamidinaza transferă gruparea transferă gruparea guanidinică. Transferul grupelor metil e catalizat guanidinică. Transferul grupelor metil e catalizat de metiltransferaze.de metiltransferaze.

Cea mai mare parte de creatină se află în muşchii Cea mai mare parte de creatină se află în muşchii scheletali.scheletali.

În condiţiile surplusului de ATP este fosforilată la În condiţiile surplusului de ATP este fosforilată la fosfocreatinăfosfocreatină. Fosfocreatina cedează cu uşurinţă . Fosfocreatina cedează cu uşurinţă ADP-ului restul de fosforil, rezultând ATP, ADP-ului restul de fosforil, rezultând ATP, singură transformându-se în creatină.singură transformându-se în creatină.

Page 11: Metabolismul proteinelor_2

În cazul solicitării prin conversia fosfocreatinei în În cazul solicitării prin conversia fosfocreatinei în creatină, se obţine momentan o anumită cantitate creatină, se obţine momentan o anumită cantitate de ATP, până la intrarea în funcţie a glicolizei, cu de ATP, până la intrarea în funcţie a glicolizei, cu fosforilarea oxidativă.fosforilarea oxidativă.

Din creatină, prin anhidrizare, se obţine Din creatină, prin anhidrizare, se obţine creatinina, formă de excreţie a acestui compus.creatinina, formă de excreţie a acestui compus.

Cantitatea de creatinină depinde de masa Cantitatea de creatinină depinde de masa musculară totală. E un component azotat al musculară totală. E un component azotat al sângelui, cel mai puţin variabil (0,7-1,2 sângelui, cel mai puţin variabil (0,7-1,2 mgmg//100mL).100mL).

Page 12: Metabolismul proteinelor_2

Cantitatea de creatinină excretată în 24 ore pentru Cantitatea de creatinină excretată în 24 ore pentru 1 kg greutate corporală este constantă la acelaşi 1 kg greutate corporală este constantă la acelaşi individ şi se numeşte individ şi se numeşte coeficient de creatinină coeficient de creatinină (20-(20-26 mg bărbaţi şi 14-22 mg femei).26 mg bărbaţi şi 14-22 mg femei).

Deficitul genetic al creatinei este cauzat de mutaţii Deficitul genetic al creatinei este cauzat de mutaţii la nivelul genelor implicate în biosinteza sau la nivelul genelor implicate în biosinteza sau transportul creatininei.transportul creatininei.

Afecţiunile se caracterizeză prin retard Afecţiunile se caracterizeză prin retard neuromotor şi leziuni neurologice, cauzate de neuromotor şi leziuni neurologice, cauzate de acumularea guanidino-acetatului. Administrarea acumularea guanidino-acetatului. Administrarea de creatină ameliorează tabloul clinic.de creatină ameliorează tabloul clinic.

Page 13: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul serineiMetabolismul serinei Serina poate fi supusă următoarelor modificări Serina poate fi supusă următoarelor modificări

(vezi şi transformările treoninei):(vezi şi transformările treoninei):

Page 14: Metabolismul proteinelor_2

Etanolamina, produsul decarboxilării, poate fi Etanolamina, produsul decarboxilării, poate fi utilizată în sinteza cholinei prin intermediul utilizată în sinteza cholinei prin intermediul acidului fosfatidicacidului fosfatidic şi al şi al S-adenozil metionineiS-adenozil metioninei. .

Cholina este oxidată apoi la betaină, după care Cholina este oxidată apoi la betaină, după care pierderea celor trei grupe CHpierderea celor trei grupe CH33 va finaliza cu va finaliza cu generarea glicinei.generarea glicinei.

Prin dezaminarea oxidativă (sub influenţa unei Prin dezaminarea oxidativă (sub influenţa unei glicinoxidaze specificeglicinoxidaze specifice) sau prin transaminarea ) sau prin transaminarea reversibilă, glicina este transformată în reversibilă, glicina este transformată în acid acid glioxilic, glioxilic, care poate fi momentan decarboxilat care poate fi momentan decarboxilat oxidativ în COoxidativ în CO22 plus plus acidul formic acidul formic care nu este care nu este eliberat, dar captat de FHeliberat, dar captat de FH44 pentru formarea N pentru formarea N55--formil-FHformil-FH44 sau N sau N1010-formil-FH-formil-FH44..

Page 15: Metabolismul proteinelor_2

Acidul glioxilic format şi din izocitrat, reacţie Acidul glioxilic format şi din izocitrat, reacţie catalizată de o catalizată de o izocitratazăizocitratază, este condensat cu , este condensat cu

acetil-CoA în acidul malic.acetil-CoA în acidul malic.

Page 16: Metabolismul proteinelor_2

Transformările acetil-coenzimei A în glucoză în ciclul acidului glioxalicTransformările acetil-coenzimei A în glucoză în ciclul acidului glioxalic

S-a constatat că acidul glioxilic este un metabolit S-a constatat că acidul glioxilic este un metabolit de contact între metabolismul glucidic şi lipidic.de contact între metabolismul glucidic şi lipidic.

Page 17: Metabolismul proteinelor_2

Serina poate fi convertită în glicină graţie unei Serina poate fi convertită în glicină graţie unei enzime enzime specifice – serin-hidroximetil transferaza specifice – serin-hidroximetil transferaza care transferă grupa formil. Enzima necesită care transferă grupa formil. Enzima necesită două coenzime: la două coenzime: la primaprima etapă are loc formarea etapă are loc formarea unei baze Schiff intermediară între serină şi PAP. unei baze Schiff intermediară între serină şi PAP. În faza a În faza a douadoua enzima eliberează glicina şi enzima eliberează glicina şi transferă formaldehida pe tetrahidrofolat (FHtransferă formaldehida pe tetrahidrofolat (FH44) )

prin eliberarea unei molecule de apă şi formarea prin eliberarea unei molecule de apă şi formarea de Nde N55 – N – N1010-metilen-FH-metilen-FH44. Ultimul compus poate . Ultimul compus poate

fi transformat de alte enzime în Nfi transformat de alte enzime în N55 – metil-FH – metil-FH4 4

sau Nsau N55 – (N – (N10 10 – ) formil FH– ) formil FH4.4.

Page 18: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările Dereglările metabolismului aminoacizilor ce conţin sulfmetabolismului aminoacizilor ce conţin sulf

Page 19: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul homocisteinei

Page 20: Metabolismul proteinelor_2

Sinteza cisteinei din S-Sinteza cisteinei din S-adenozilmetionină adenozilmetionină

Page 21: Metabolismul proteinelor_2

A.A. CistinCistinuriauria ((cistin-lizinuria):cistin-lizinuria): Afecţiune metabolică ereditară în care excreţia Afecţiune metabolică ereditară în care excreţia

cistinei e majorată de 20-30 ori.cistinei e majorată de 20-30 ori. Se elimină, de obicei, lizina, arginina şi Se elimină, de obicei, lizina, arginina şi

ornitina.ornitina. Se presupune prezenţa dereglărilor în Se presupune prezenţa dereglărilor în

reabsorbţia acestor patru aminoacizi în tubii reabsorbţia acestor patru aminoacizi în tubii renali, ce se realizează în acelaşi fragment renali, ce se realizează în acelaşi fragment renal. renal.

Page 22: Metabolismul proteinelor_2

Solubilitatea mică a cistinei favorizează formarea Solubilitatea mică a cistinei favorizează formarea calculilor în tubii reanali.calculilor în tubii reanali.

În urina bolnavilor se depistează şi În urina bolnavilor se depistează şi L-homocisteina. L-homocisteina.

În cazul respectiv se micşorează tendinţa de În cazul respectiv se micşorează tendinţa de formare a calculilor (L-homocisteina are o formare a calculilor (L-homocisteina are o solubilitate mai mare. solubilitate mai mare.

Page 23: Metabolismul proteinelor_2

Deficienţa de cistationin sintaza cauzează Deficienţa de cistationin sintaza cauzează acumularea homocisteinei, şi aceasta cauzează acumularea homocisteinei, şi aceasta cauzează nivele mari de metionină, ce sunt formate prin nivele mari de metionină, ce sunt formate prin reutilare.reutilare.

Nu a fost stabilit nici un mecanism prin care să se Nu a fost stabilit nici un mecanism prin care să se explice de ce acumularea de homocisteină ar explice de ce acumularea de homocisteină ar trebui să ducă la dereglări patologice, dar trebui să ducă la dereglări patologice, dar deficienţa sintazei este asociată cu multe deficienţa sintazei este asociată cu multe anomalii.anomalii.

Page 24: Metabolismul proteinelor_2

B.B. Cistinoza:Cistinoza: Afecţiune ereditară, cu formarea cristalelor de Afecţiune ereditară, cu formarea cristalelor de

cistină în ţesuturi şi organe (predominant în cistină în ţesuturi şi organe (predominant în sistemul reticulo-endotelial).sistemul reticulo-endotelial).

Se depistează şi o aminoacidurie totală.Se depistează şi o aminoacidurie totală. Dereglări evidente în rinichi, cu fenomene de Dereglări evidente în rinichi, cu fenomene de

insuficienţă renală în copilărie.insuficienţă renală în copilărie. Se consideră că dereglările cardinale sunt Se consideră că dereglările cardinale sunt

localizate în lizozomi (deficit al localizate în lizozomi (deficit al transportatorului lizozomal pentru cistină).transportatorului lizozomal pentru cistină).

Page 25: Metabolismul proteinelor_2

C.C. HomocisteinuriaHomocisteinuria Homocisteina se excretă împreună cu Homocisteina se excretă împreună cu

S-adenozil-metionina (până la 30 mg în 24 ore).S-adenozil-metionina (până la 30 mg în 24 ore). Sunt caracterizate patru tipuri de Sunt caracterizate patru tipuri de

homocisteinurie.homocisteinurie. Tipul ITipul I - este defectă enzima - este defectă enzima cistationin-cistationin-ββ--

sintazasintaza (un deficit al transportatorului (un deficit al transportatorului lizozomal pentru cisteină), se întâlneşte lizozomal pentru cisteină), se întâlneşte osteoporoza, tromboza, retard mintal, dereglări osteoporoza, tromboza, retard mintal, dereglări ale cristalinului.ale cristalinului.

Page 26: Metabolismul proteinelor_2

Sunt două forme, sensibilă şi nesensibilă la vit.BSunt două forme, sensibilă şi nesensibilă la vit.B66..

Dieta cu conţinut mic de metionină şi mare de Dieta cu conţinut mic de metionină şi mare de cistină preîntâmpină dereglările din fragedă cistină preîntâmpină dereglările din fragedă copilărie.copilărie.

Tipul IITipul II - este defectă - este defectă NN55,N,N1010-metilen-FH-metilen-FH44--

reductazareductaza.. Tipul IIITipul III - o activitate mică o are - o activitate mică o are NN55-metilen-FH-metilen-FH44: :

homocistein transmetilazahomocistein transmetilaza determinată de determinată de tulburările în sinteza metilcobalaminei.tulburările în sinteza metilcobalaminei.

Page 27: Metabolismul proteinelor_2

Tipul IVTipul IV – a activitate minimă a – a activitate minimă a NN55-metilen-FH-metilen-FH44: :

homocistein transmetilazeihomocistein transmetilazei, cauzată de , cauzată de dereglările absorbţiei cobalaminei în intestin.dereglările absorbţiei cobalaminei în intestin.

Adausul vitaminelor BAdausul vitaminelor B1212, B, B66 şi a acidului folic şi a acidului folic

reduc nivelul ridicat în ser de homocisteină, reduc nivelul ridicat în ser de homocisteină, micşorează morbiditatea şi mortalitatea de micşorează morbiditatea şi mortalitatea de afecţiunile vasculare aterosclerotice cauzate de afecţiunile vasculare aterosclerotice cauzate de hiperhomocisteinemie. hiperhomocisteinemie.

Page 28: Metabolismul proteinelor_2

Conversia unei unităţi de carbon a tetrahidrofolatului

Page 29: Metabolismul proteinelor_2

Interconversia derivaţilor THF şi rolul lor în metabolismul aminoacizilor

Page 30: Metabolismul proteinelor_2

Osteoporozele şi alte anomalii scheletice se Osteoporozele şi alte anomalii scheletice se dezvoltă în timpul copilăriei.dezvoltă în timpul copilăriei.

Retardul mintal este unul dintre primii indici ale Retardul mintal este unul dintre primii indici ale acestei deficienţe.acestei deficienţe.

Tromboembolismul şi ocluzia vasculară poate fi Tromboembolismul şi ocluzia vasculară poate fi întâlnită la orice vârstă.întâlnită la orice vârstă.

Încercările de a trata această leziune biochimică Încercările de a trata această leziune biochimică sunt complexe graţie varietăţii de simptome.sunt complexe graţie varietăţii de simptome.

Restricţia de metionină şi alimentarea cu betaină Restricţia de metionină şi alimentarea cu betaină (sau cu precursorul său – colina) diminuează (sau cu precursorul său – colina) diminuează nivelul de homocisteină.nivelul de homocisteină.

Page 31: Metabolismul proteinelor_2

Aceasta sugerează ideea că acest tip de Aceasta sugerează ideea că acest tip de deficienţă poate fi cauzată de mai mult decât un deficienţă poate fi cauzată de mai mult decât un singur tip de mutaţie genică.singur tip de mutaţie genică.

În contrast cu manifestările severe ale deficienţei În contrast cu manifestările severe ale deficienţei de cistationin sintaza lipsa de cistationază nu de cistationin sintaza lipsa de cistationază nu pare a cauza vre-o anormalitate clinică, cu pare a cauza vre-o anormalitate clinică, cu excepţia acumulării de cistationină şi excreţia excepţia acumulării de cistationină şi excreţia acestui compus în urină; acestui compus în urină;

Page 32: Metabolismul proteinelor_2

Căile catabolice Căile catabolice pentru metionină, pentru metionină, izoleucină, treonină izoleucină, treonină

şi valinăşi valină

Page 33: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările metabolismului Dereglările metabolismului treonineitreoninei

Page 34: Metabolismul proteinelor_2
Page 35: Metabolismul proteinelor_2

Acidul asparticAcidul aspartic este format prin transaminare din este format prin transaminare din acidul oxaloacetic şi singur poate ceda grupa acidul oxaloacetic şi singur poate ceda grupa aminică prin transaminare pentru formarea altor aminică prin transaminare pentru formarea altor aminoacizi.aminoacizi.

Oxaloacetatul ocupă un loc-cheie în ciclul Krebs Oxaloacetatul ocupă un loc-cheie în ciclul Krebs – captează moleculele de acetil-CoA provenite – captează moleculele de acetil-CoA provenite din glucide şi lipide şi, de altfel, e punctul de din glucide şi lipide şi, de altfel, e punctul de plecare pentru gluconeogeneză.plecare pentru gluconeogeneză.

Acidul aspartic se poate încadra în ciclul Krebs Acidul aspartic se poate încadra în ciclul Krebs prin acidul fumaric, după dezaminarea sa. prin acidul fumaric, după dezaminarea sa.

MMetabolismului etabolismului acidului acidului asparticaspartic şi al asparaginei şi al asparaginei

Page 36: Metabolismul proteinelor_2

De asemenea, este un precursor în sinteza De asemenea, este un precursor în sinteza nucleotidelor purinice şi pirimidinice, are un rol nucleotidelor purinice şi pirimidinice, are un rol important în ureogeneză.important în ureogeneză.

Fiind decarboxilat, se formează Fiind decarboxilat, se formează ββ-alanina – un -alanina – un constituent al coenzimei A. constituent al coenzimei A.

În prezenţa ATP, acidul aspartic adiţionează În prezenţa ATP, acidul aspartic adiţionează amoniac, formând asparagina – o formă-rezervă amoniac, formând asparagina – o formă-rezervă de amoniac la vegetale. de amoniac la vegetale.

De altfel asparagina poate fi transaminată:De altfel asparagina poate fi transaminată:

Page 37: Metabolismul proteinelor_2

Asparagina + Asparagina + αα-cetoglutarat ↔ Glutamat + Acid -cetoglutarat ↔ Glutamat + Acid αα-cetosuccinic-cetosuccinic

Ultimul acid e scindat de o Ultimul acid e scindat de o ωω-amidază, cu -amidază, cu eliberare de OA + NHeliberare de OA + NH33 + H + H22O.O.

La unele organisme (bacterii, vegetale, levuri), La unele organisme (bacterii, vegetale, levuri), acidul aspartic este precursorul în sinteza acidul aspartic este precursorul în sinteza treoninei, izoleucinei, metioninei şi lizinei.treoninei, izoleucinei, metioninei şi lizinei.

La om însă aceşti patru aminoacizi sunt La om însă aceşti patru aminoacizi sunt indispensabili.indispensabili.

Schematic, mai jos, sunt demonstrate implicaţiile Schematic, mai jos, sunt demonstrate implicaţiile în metabolism ale acizilor glutamic, aspartic şi în metabolism ale acizilor glutamic, aspartic şi amidelor lor.amidelor lor.

Page 38: Metabolismul proteinelor_2

Schema de ansamblu a metabolismului

acizilor glutamic şi aspartic şi ale ale amidelor lor

Page 39: Metabolismul proteinelor_2

MMetabolismului etabolismului acidului acidului glutamic şi al glutamineiglutamic şi al glutaminei

Acidul gluatmicAcidul gluatmic, ca şi acidul aspartic, precum şi , ca şi acidul aspartic, precum şi aminele respective ocupă un loc important în aminele respective ocupă un loc important în metabolismul compuşilor azotaţi.metabolismul compuşilor azotaţi.

S-a constatat deja că acidul glutamic este calea S-a constatat deja că acidul glutamic este calea cardinală de utilizare a amoniacului în compuşii cardinală de utilizare a amoniacului în compuşii biologici şi este situat în calea celorlalţi biologici şi este situat în calea celorlalţi aminoacizi. aminoacizi.

Împreună cu amida sa, glutamina joacă un rol Împreună cu amida sa, glutamina joacă un rol principal în stocarea şi eliminarea amoniacului. principal în stocarea şi eliminarea amoniacului.

Page 40: Metabolismul proteinelor_2

Contribuie, de asemenea, în biosinteza Contribuie, de asemenea, în biosinteza nucleotidelor purinice.nucleotidelor purinice.

Se constată că unii aminoacizi derivă din acidul Se constată că unii aminoacizi derivă din acidul aspartic şi, de altfel, el participă şi la sinteza aspartic şi, de altfel, el participă şi la sinteza nucleotidelor purinice şi pirimidinice şi este nucleotidelor purinice şi pirimidinice şi este necesar pentru formarea ureei.necesar pentru formarea ureei.

Aceşti doi aminoacizi sunt egal importanţi în Aceşti doi aminoacizi sunt egal importanţi în metabolismul intermediar general: metabolismul intermediar general: αα-cetoacizii lor -cetoacizii lor sunt intermediatele ciclului Krebs şi constituie sunt intermediatele ciclului Krebs şi constituie punctele de contact între metabolismul glucidic şi punctele de contact între metabolismul glucidic şi proteic.proteic.

Page 41: Metabolismul proteinelor_2

Acidul glutamic se formează din acidul Acidul glutamic se formează din acidul αα--cetoglutaric prin aminarea reductivă sau prin cetoglutaric prin aminarea reductivă sau prin transaminare.transaminare.

El participă activ în procesele de transaminare, El participă activ în procesele de transaminare, cedând grupa aminică pentru formarea altor cedând grupa aminică pentru formarea altor aminoacizi..aminoacizi..

La decarboxilatre, se generează acidul La decarboxilatre, se generează acidul γγ-aminobutiric – un mediator de inhibiţie în -aminobutiric – un mediator de inhibiţie în sinapse, ce sunt localizate la nivelul creierului.sinapse, ce sunt localizate la nivelul creierului.

Este necesar pentru sinteza glutationului, e Este necesar pentru sinteza glutationului, e constituient al acizilor pteroilglutamic şi folic, cu constituient al acizilor pteroilglutamic şi folic, cu rol decisiv în transportul unităţilor rol decisiv în transportul unităţilor monocarbonice.monocarbonice.

Page 42: Metabolismul proteinelor_2

Corelaţia între acidul glutamic, ornitină, prolină, Corelaţia între acidul glutamic, ornitină, prolină, arginină (cu un rol deosebit în sinteza ureei) este arginină (cu un rol deosebit în sinteza ureei) este ilustrată în figura de mai sus. Reacţiile respective ilustrată în figura de mai sus. Reacţiile respective sunt reversibile.sunt reversibile.

Glutamina Glutamina permite stocarea amoniacului, care permite stocarea amoniacului, care este toxic pentru ţesuturile animale şi este, deci, este toxic pentru ţesuturile animale şi este, deci, un intermediat în eliminarea amoniacului pe căile un intermediat în eliminarea amoniacului pe căile urinare. urinare.

La mamifere provineLa mamifere provine prin hidroli prin hidroliza glutaminei za glutaminei sanguine la nivelul rinichilor.sanguine la nivelul rinichilor.

Page 43: Metabolismul proteinelor_2

Reglează homeostazia acido-bazică prin reacţia Reglează homeostazia acido-bazică prin reacţia glutaminazei glutaminazei (elimină NH(elimină NH33).).

Ultimul este eliminat sub forma ionului de Ultimul este eliminat sub forma ionului de amoniu, împreună cu protonii prezenţi în filtratul amoniu, împreună cu protonii prezenţi în filtratul primar.primar.

S-a elucidat formarea glutaminei din acidul S-a elucidat formarea glutaminei din acidul glutamic şi vom vedea în continuare utilizarea glutamic şi vom vedea în continuare utilizarea azotului amidic în sinteza nucleotidelor purinice, azotului amidic în sinteza nucleotidelor purinice, formarea carbamoil fosfatului şi aminarea UTP la formarea carbamoil fosfatului şi aminarea UTP la CTP.CTP.

Page 44: Metabolismul proteinelor_2

Glutamina ia parte la formarea Glutamina ia parte la formarea ozaminelorozaminelor.. Ca şi glicina, participă în procesele de Ca şi glicina, participă în procesele de

dezintoxicaţie, de exemplu, a acidului fenilacetic, dezintoxicaţie, de exemplu, a acidului fenilacetic, care este excretat sub forma combinată cu care este excretat sub forma combinată cu αα-aminogrupa glutaminei (vezi metabolismul -aminogrupa glutaminei (vezi metabolismul fenilalaninei).fenilalaninei).

Glutamina este şi un substrat energetic, prin Glutamina este şi un substrat energetic, prin conversia sa în intermediarii ciclului Krebs, în conversia sa în intermediarii ciclului Krebs, în ţesuturile cu ritm rapid de diviziune celulară ţesuturile cu ritm rapid de diviziune celulară (1 moleculă de glutamină eliberează 24 moli de (1 moleculă de glutamină eliberează 24 moli de ATP). ATP).

Page 45: Metabolismul proteinelor_2

Glutamina reprezintă 60% din fondul aminoacidic Glutamina reprezintă 60% din fondul aminoacidic prezent în muşchi, unde are loc o sinteză activă a prezent în muşchi, unde are loc o sinteză activă a ei.ei.

Glutamin sintaza Glutamin sintaza musculară necesită un aport de musculară necesită un aport de NHNH33, obţinut prin dezaminarea AMP generată la , obţinut prin dezaminarea AMP generată la

un efort fizic intens sau prelungit.un efort fizic intens sau prelungit.

Page 46: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările metabolismului prolineiDereglările metabolismului prolinei

Page 47: Metabolismul proteinelor_2

Intermediatele catabolismului α-hidroxiprolinei în ţesuturile mamiferelor. Cifrele 1 şi 2 indică locul patologiilor metabolice: 1 – hidroxiprolinemie tip I

şi 2 – hidroxiprolinemie tip II

Page 48: Metabolismul proteinelor_2

Sunt descrise două afecţiuni genetice ce sunt Sunt descrise două afecţiuni genetice ce sunt însoţite de hiperprolinemie (se moştenesc însoţite de hiperprolinemie (se moştenesc autozomal recesiv şi 50autozomal recesiv şi 50%% din ele sunt însoţite din ele sunt însoţite de retard mintal:de retard mintal:

a)a) Hiperprolinemie tip IHiperprolinemie tip I – în acest caz are loc un – în acest caz are loc un bloc metabolic la nivelul prolin dehidrogenazei.bloc metabolic la nivelul prolin dehidrogenazei.

─ Nu sunt observate tulburări în catabolismul Nu sunt observate tulburări în catabolismul hidroxiprolinei.hidroxiprolinei.

─ Afecţiunea decurge într-o formă uşoară, fără Afecţiunea decurge într-o formă uşoară, fără consecinţe grave pentru sănătatea individului.consecinţe grave pentru sănătatea individului.

Page 49: Metabolismul proteinelor_2

b)b) Hiperprolinemia tip IIHiperprolinemia tip II – se constată un grad mai – se constată un grad mai înalt de hiperprolinemie decât în tipul I.înalt de hiperprolinemie decât în tipul I.

─ Urina conţine Urina conţine ΔΔ-prolin-3-hidroxi-5-carboxilat.-prolin-3-hidroxi-5-carboxilat.─ E blocată dehidrogenaza ce catalizează oxidarea E blocată dehidrogenaza ce catalizează oxidarea

γγ-semialdehidei acidului glutamic în glutamat.-semialdehidei acidului glutamic în glutamat.─ Deoarece această dehidrogenază funcţionează şi Deoarece această dehidrogenază funcţionează şi

în catabolismul hidroxiprolinei (catalizează în catabolismul hidroxiprolinei (catalizează oxidarea oxidarea γγ-hidroxi--hidroxi-γγ-semialdehid-L-glutamat în -semialdehid-L-glutamat în eritro-eritro-γγ-hidroxi-L-glutamat), se dereglează nu -hidroxi-L-glutamat), se dereglează nu numai catabolismul prolinei, dar şi a oxiprolinei.numai catabolismul prolinei, dar şi a oxiprolinei.

─ La heterozigoţi de tipul II, comparativ cu La heterozigoţi de tipul II, comparativ cu heterozigoţii tip I, nu se depistează heterozigoţii tip I, nu se depistează hiperprolinemia. hiperprolinemia.

Page 50: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările metabolismului histidineiDereglările metabolismului histidinei

Page 51: Metabolismul proteinelor_2

Degradarea histidinei

Page 52: Metabolismul proteinelor_2

O afecţiune autozomal recesivă e determinată de O afecţiune autozomal recesivă e determinată de diminuarea activităţii enzimei histidazeidiminuarea activităţii enzimei histidazei..

Bolnavii suferă de defecte ale vorbirii, au retard Bolnavii suferă de defecte ale vorbirii, au retard mintal pronunţat.mintal pronunţat.

În sânge şi urină se depistează concomitent cu În sânge şi urină se depistează concomitent cu nivelul înalt de histidină şi imidazol - piruvatul nivelul înalt de histidină şi imidazol - piruvatul (reacţia pozitivă cu clorura de fier poate da şi (reacţia pozitivă cu clorura de fier poate da şi fenilpiruvatul, greşit considerat ca fenilpiruvatul, greşit considerat ca fenilcetonurie). fenilcetonurie).

Page 53: Metabolismul proteinelor_2

Insuficienţa histidazei în ficat diminuează Insuficienţa histidazei în ficat diminuează transformarea histidinei în urocanat şi stimulează transformarea histidinei în urocanat şi stimulează calea alternativă de metabolizare – histidina este calea alternativă de metabolizare – histidina este transformată în transformată în imidazol-piruvatimidazol-piruvat, surplusul , surplusul acestui produs este excretat în urină.acestui produs este excretat în urină.

În urină se depistează şi derivaţii imidazol-În urină se depistează şi derivaţii imidazol-piruvatului – piruvatului – imidazol-acetatimidazol-acetat şi şi imidazol-lactatimidazol-lactat. .

În condiţii fiziologice, nivelul histidinei în urină În condiţii fiziologice, nivelul histidinei în urină e uşor apreciabil la valori majore.e uşor apreciabil la valori majore.

Page 54: Metabolismul proteinelor_2

Majorarea acestui aminoacid este un test la o Majorarea acestui aminoacid este un test la o graviditate normală sau când este asociată cu graviditate normală sau când este asociată cu hipertonie (valori şi mai mari).hipertonie (valori şi mai mari).

Testul nu depistează patologie în graviditate, dar Testul nu depistează patologie în graviditate, dar confirmă unele modificări funcţionale renale.confirmă unele modificări funcţionale renale.

În graviditate creşte excreţia şi altor aminoacizi.În graviditate creşte excreţia şi altor aminoacizi. La pacienLa pacienţii cu deficit de acid folic se blochează ţii cu deficit de acid folic se blochează

formarea N-formimin-glutamatului care se formarea N-formimin-glutamatului care se excretă cu urina. Aceasta stă la baza testului de excretă cu urina. Aceasta stă la baza testului de depistare a insuficienţei de acid folic (la depistare a insuficienţei de acid folic (la încărcarea cu histidină în urină se depistează încărcarea cu histidină în urină se depistează N-formimin-glutamatul).N-formimin-glutamatul).

Page 55: Metabolismul proteinelor_2

CarnoCarnozina, anserina şi histaminazina, anserina şi histamina

Carnozina e legată de celulele neurogliei care Carnozina e legată de celulele neurogliei care pot absorbi rapid carnozina marcată printr-un pot absorbi rapid carnozina marcată printr-un mecanism activ de transport al dipeptizilor.mecanism activ de transport al dipeptizilor.

E prezentă carnozina în neuronii senzitivi, E prezentă carnozina în neuronii senzitivi, împreună cu acidul glutamic ce marchează rolul împreună cu acidul glutamic ce marchează rolul de neuromediator în acest proces.de neuromediator în acest proces.

Page 56: Metabolismul proteinelor_2

Carnozina

Page 57: Metabolismul proteinelor_2

Carnozina este un inhibitor selectiv al Carnozina este un inhibitor selectiv al NO-dependent-activare a guanilatciclazei ce o NO-dependent-activare a guanilatciclazei ce o poate utiliza ca remediu efectiv la tratarea poate utiliza ca remediu efectiv la tratarea sepsisului, cancerului, astmului, migrenei, toate sepsisului, cancerului, astmului, migrenei, toate fiind legate de activarea sistemului de fiind legate de activarea sistemului de semnalizare intracelular: NO-Gc solubilă – semnalizare intracelular: NO-Gc solubilă – GMPc. GMPc.

Carnozina măreşte de 2-3 ori longevitatea Carnozina măreşte de 2-3 ori longevitatea celulelor cultivate celulelor cultivate in vitro.in vitro.

Carnozina distruge celulele transformate sau Carnozina distruge celulele transformate sau cancerigene.cancerigene.

Page 58: Metabolismul proteinelor_2

Anserina

Page 59: Metabolismul proteinelor_2

Carnozina, posibil, inhibă glicoliza, de altfel şi Carnozina, posibil, inhibă glicoliza, de altfel şi formarea de ATP în celulele cancerigene.formarea de ATP în celulele cancerigene.

Acest efect e reversibil la adaosul piruvatului.Acest efect e reversibil la adaosul piruvatului. Dipeptida carnozina este prezentă în muşchiul Dipeptida carnozina este prezentă în muşchiul

cardiac în concentraţii de 2-10 mM.cardiac în concentraţii de 2-10 mM. Participă la reglarea concentraţiei de CaParticipă la reglarea concentraţiei de Ca2+2+ în în

miocardiocite şi în tensiunea proteinelor miocardiocite şi în tensiunea proteinelor contractile ce îl poate utiliza în procesele contractile ce îl poate utiliza în procesele patologice.patologice.

Page 60: Metabolismul proteinelor_2

Carnozina este prezentă în cantităţi enorme în Carnozina este prezentă în cantităţi enorme în musculatura scheletală şi se sintetizeză activ în musculatura scheletală şi se sintetizeză activ în celulele respective ale culturii.celulele respective ale culturii.

Muşchiul slăbit, izolat îşi restabileşte funcţia la Muşchiul slăbit, izolat îşi restabileşte funcţia la adaosul carnozinei. adaosul carnozinei.

Cu vârsta, reducerea forţei musculare şi a Cu vârsta, reducerea forţei musculare şi a funcţiilor sunt determinate de micşorarea funcţiilor sunt determinate de micşorarea concentraţiei carnozinei care este un antioxidant concentraţiei carnozinei care este un antioxidant eficient şi posedă proprietăţi eficient şi posedă proprietăţi membranoprotectoare.membranoprotectoare.

Page 61: Metabolismul proteinelor_2

Are efect pozitiv în artrite.Are efect pozitiv în artrite. Este un geroprotector şi amelioreză văzul, Este un geroprotector şi amelioreză văzul,

preîntâmpină dezvoltarea cataractei.preîntâmpină dezvoltarea cataractei. Efectul e determinat de pătrunderea în cristalin, Efectul e determinat de pătrunderea în cristalin,

unde sporeşte activitatea antioxidantă. unde sporeşte activitatea antioxidantă.

Page 62: Metabolismul proteinelor_2

Histamina

Page 63: Metabolismul proteinelor_2

Histamina este un vasodilatator puternic, Histamina este un vasodilatator puternic, implicată în hipersensebilitatea alergică, implicată în hipersensebilitatea alergică, inflamaţii.inflamaţii.

O diaminoxidază o transformă în aldehidă şi o O diaminoxidază o transformă în aldehidă şi o parte nedegradată în formă de derivaţi N-acetil parte nedegradată în formă de derivaţi N-acetil sau N-metil este excretată prin urină.sau N-metil este excretată prin urină.

Page 64: Metabolismul proteinelor_2

Participă în numeroase Participă în numeroase procese procese metabolice ce metabolice ce depind de tipul celulei. depind de tipul celulei.

Este sintetizată ca un intermediar în Este sintetizată ca un intermediar în ciclul ciclul ureogeneticureogenetic şi, de asemenea, este obţinut din şi, de asemenea, este obţinut din proteinele proteinele din alimentadin alimentaţie. ţie.

Un număr de căi metabolice aşa ca oxidul nitric, Un număr de căi metabolice aşa ca oxidul nitric, fosfocreatina, spermina şi ornitina sunt derivaţi ai fosfocreatina, spermina şi ornitina sunt derivaţi ai argininei. argininei.

ArgininaArginina

Page 65: Metabolismul proteinelor_2

În creier la decarboxilare arginina generează un În creier la decarboxilare arginina generează un compus cu proprietăţi antihipertensive – compus cu proprietăţi antihipertensive – agmatinaagmatina

HH22N – C – NH – (CHN – C – NH – (CH22))44 – NH – NH22

║ ║ NHNH

În timpul creşterii sau în anumite condiţii În timpul creşterii sau în anumite condiţii patologice (de ex., difuziunea endotelială) dacă patologice (de ex., difuziunea endotelială) dacă producerea endogenă a argininei este insuficientă, producerea endogenă a argininei este insuficientă, un regim alimentar suplimentar de arginină poate un regim alimentar suplimentar de arginină poate fi necesar. Astfel, arginina este considerată un fi necesar. Astfel, arginina este considerată un aminoacid semiesenţial.aminoacid semiesenţial.

Page 66: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul şi sinteza oxidului nitricMetabolismul şi sinteza oxidului nitric

Oxidul nitric (NO)Oxidul nitric (NO) este o moleculă reactivă este o moleculă reactivă diatomică gazoasă cu un electron impar (un diatomică gazoasă cu un electron impar (un radical liber). radical liber).

Este lipolitic şi poate difuza rapid prin Este lipolitic şi poate difuza rapid prin membranele biologice. membranele biologice.

NO mediază o varietate de funcţii fiziologice NO mediază o varietate de funcţii fiziologice endoteliale ca relaxarea vasculară a musculaturii endoteliale ca relaxarea vasculară a musculaturii netede, inhibarea agregării trombocitelor, netede, inhibarea agregării trombocitelor, neurotransmisia şi citotoxicitatea. neurotransmisia şi citotoxicitatea.

Page 67: Metabolismul proteinelor_2

Producerea insuficientă a NO ar putea fi Producerea insuficientă a NO ar putea fi implicată în dezvoltarea hipertensiunii, implicată în dezvoltarea hipertensiunii, impotenţei, susceptibilităţii la infecţie şi impotenţei, susceptibilităţii la infecţie şi aterogeneză. aterogeneză.

Producerea excesivă de NO este legată de şocul Producerea excesivă de NO este legată de şocul septic, boli inflamatorii, respingerea de septic, boli inflamatorii, respingerea de transplant, atac de apoplexie şi carcinogeneza.transplant, atac de apoplexie şi carcinogeneza.

NO este sintetizat din unul dintre atomii NO este sintetizat din unul dintre atomii terminali ai azotului sau grupei guanidinice a terminali ai azotului sau grupei guanidinice a argininei cu producerea concomitentă a argininei cu producerea concomitentă a citrulinei. citrulinei.

Page 68: Metabolismul proteinelor_2

Oxigenul molecular şi NADPH sunt substrate şi Oxigenul molecular şi NADPH sunt substrate şi reacţia este catalizată de către reacţia este catalizată de către sintaza oxidului sintaza oxidului nitricnitric (NOS). (NOS).

NOS constă din câteva izoforme şi este o enzimă NOS constă din câteva izoforme şi este o enzimă complexă ce conţine FMN legat, FAD, complexă ce conţine FMN legat, FAD, tetrahidrobiopterină, complexul hem şi fier tetrahidrobiopterină, complexul hem şi fier nonhem. nonhem.

Este prezent şi situsul de legare a calmodulinei. Este prezent şi situsul de legare a calmodulinei.

Page 69: Metabolismul proteinelor_2

Modelul structurii dimerice a NOS III bovine cu grupele prostetice: protoporfirina IX (roşu) şi tetrahidrobiopterina (galben)

Page 70: Metabolismul proteinelor_2

Structura modulară a oxid nitric sintazei neuronale arătându-se localizarea aproximativă a grupelor prostetice şi cofactorilor

Page 71: Metabolismul proteinelor_2
Page 72: Metabolismul proteinelor_2

CH2

CH2CH2

CH2

CH

COO-

NH C

NH2

NH2

NH3

+

+

CH2

CH2CH2

CH2

CH

COO-

NH C

NH2

NH3+

O

NADPHNADP+

2O2 NO

Sintaza Oxidului Nitric (NOS)

Arginina Citrulina

Sinteza NOSinteza NO

Page 73: Metabolismul proteinelor_2

Izoformele Izoformele ssintazei intazei ooxidului xidului nnitricitric Există 3 izoforme ale Există 3 izoforme ale sintazei oxidului nitric sintazei oxidului nitric

(NOS)(NOS) aranjate în mărimea moleculară de la 130 aranjate în mărimea moleculară de la 130 până la 160 kDa. până la 160 kDa.

Identitatea aminoacizilor dintre două izoforme Identitatea aminoacizilor dintre două izoforme este aproximativ de 50-60%. este aproximativ de 50-60%.

Izoformele NOS manifestă deosebiri în Izoformele NOS manifestă deosebiri în distribuţia tisulară, reglarea transcriptică şi distribuţia tisulară, reglarea transcriptică şi activarea de către Caactivarea de către Ca2+2+ intracelular. intracelular.

Două dintre trei izoformele NOS sunt enzime Două dintre trei izoformele NOS sunt enzime componente (cNOS) şi a treia izoformă este o componente (cNOS) şi a treia izoformă este o enzimă inductivă (iNOS).enzimă inductivă (iNOS).

Page 74: Metabolismul proteinelor_2

Proprietăţile izoformelor NOS

Page 75: Metabolismul proteinelor_2

Izoformele cNOS sunt identificate în endoteliul Izoformele cNOS sunt identificate în endoteliul vascular (eNOS), celule neuronale (nNOS) şi vascular (eNOS), celule neuronale (nNOS) şi multe alte celule şi sunt reglate de Camulte alte celule şi sunt reglate de Ca2+2+şi şi calmodulină. calmodulină.

În endoteliul vascular agoniştii aşa ca În endoteliul vascular agoniştii aşa ca acetilcolina şi bradikinina activează eNOS prin acetilcolina şi bradikinina activează eNOS prin sporirea concentraţiilor de Casporirea concentraţiilor de Ca2+2+ intracelular via intracelular via producerii de inositol 1,4,5-trifosfat, care producerii de inositol 1,4,5-trifosfat, care activează sistemul mesagerului secund activează sistemul mesagerului secund fosfoinozitid. fosfoinozitid.

Page 76: Metabolismul proteinelor_2

NO produs în endoteliul vascular menţine NO produs în endoteliul vascular menţine tonusul bazal vascular prin vasodilatare, care este tonusul bazal vascular prin vasodilatare, care este mediată de către celulele musculaturii vasculare mediată de către celulele musculaturii vasculare netede. netede.

Nitraţii organici utilizaţi în bolile ischemice a Nitraţii organici utilizaţi în bolile ischemice a inimii acţionează prin formarea ulterioară a NO.inimii acţionează prin formarea ulterioară a NO.

Nitroprusidul de sodiu, un medicament Nitroprusidul de sodiu, un medicament antihipertensiv, este un donor de NO. antihipertensiv, este un donor de NO.

Astfel, nitraţii organic şi nitroprusidul de sodiu Astfel, nitraţii organic şi nitroprusidul de sodiu sunt promedicamente şi mecanismul exact prin sunt promedicamente şi mecanismul exact prin care aceste promedicamente produc NO încă nu care aceste promedicamente produc NO încă nu este cunoscut. este cunoscut.

Page 77: Metabolismul proteinelor_2

NO inhalat poate produce vasodilatarea NO inhalat poate produce vasodilatarea pulmonară. pulmonară.

Această proprietate a NO ar putea fi utilizată în Această proprietate a NO ar putea fi utilizată în insuficienţe respiratorii hipoxice, asociate cu insuficienţe respiratorii hipoxice, asociate cu hipertensiunea pulmonară primară la prenatali. hipertensiunea pulmonară primară la prenatali.

NO produs prin cNOS în ţesutul neuronal NO produs prin cNOS în ţesutul neuronal funcţionează ca un neurotransmiţător.funcţionează ca un neurotransmiţător.

Clasa inductivă a NOS (iNOS) este găsită în Clasa inductivă a NOS (iNOS) este găsită în macrofagi şi neurofili, este Camacrofagi şi neurofili, este Ca2+2+-dependentă.-dependentă.

Endotoxinele bacterial, citokinele (de ex., Endotoxinele bacterial, citokinele (de ex., interleukina-1, interferonul-interleukina-1, interferonul-γγ) sau ) sau lipopolizaharidele bacteriale pot induce şi cauza lipopolizaharidele bacteriale pot induce şi cauza expresia NOS în mai multe tipuri de celule. expresia NOS în mai multe tipuri de celule.

Page 78: Metabolismul proteinelor_2

Glucocorticoizii inhibă inducţia iNOS. Glucocorticoizii inhibă inducţia iNOS. În macrofagii şi neurofilii stimulaţi, NO şi În macrofagii şi neurofilii stimulaţi, NO şi

radicalul superoxid (Oradicalul superoxid (O22--) reacţionează ca să ) reacţionează ca să

genereze peroxinitrita (oxidant puternic) şi genereze peroxinitrita (oxidant puternic) şi radicali hidroxil. radicali hidroxil.

Aceşti intermediari reactivi sunt implicaţi în Aceşti intermediari reactivi sunt implicaţi în distrugerea bacteriei fagocitate. distrugerea bacteriei fagocitate.

Producerea excesivă de NO datorită Producerea excesivă de NO datorită endotoxinemiei produce hipotensiune şi endotoxinemiei produce hipotensiune şi hipoactivitatea vasculară la agenţii hipoactivitatea vasculară la agenţii vasoconstrictori şi duc la şocul septic. vasoconstrictori şi duc la şocul septic.

Inhibitorii NOS au aplicaţie terapeutică potenţială Inhibitorii NOS au aplicaţie terapeutică potenţială în tratamentul crizelor hipotensive.în tratamentul crizelor hipotensive.

Page 79: Metabolismul proteinelor_2

Semnalul transducţiei oxidului nitricSemnalul transducţiei oxidului nitric

NO este lipofilic şi dufuzează prompt prin NO este lipofilic şi dufuzează prompt prin membranele celulare. membranele celulare.

Acesta interacţionează cu moleculele din celulele Acesta interacţionează cu moleculele din celulele ţintă, producînd diverse efecte biologice. ţintă, producînd diverse efecte biologice.

Un mecanism de acţiune al NO este stimularea Un mecanism de acţiune al NO este stimularea guanilat ciclazei, care catalizează formarea guanilat ciclazei, care catalizează formarea guanozin monofosfatului ciclic (cGMP) din GTP, guanozin monofosfatului ciclic (cGMP) din GTP, rezultînd mărirea nivelelor de cGMP intracelular.rezultînd mărirea nivelelor de cGMP intracelular.

NO activează guanilat ciclaza prin legarea NO activează guanilat ciclaza prin legarea fierului de hem, mărirea nivelelor de cGMP poate fierului de hem, mărirea nivelelor de cGMP poate activa protein kinazele cGMP-dependente.activa protein kinazele cGMP-dependente.

Page 80: Metabolismul proteinelor_2

Activarea guanilat ciclazei solubile de către NO

Page 81: Metabolismul proteinelor_2

NO produs de NOSI în sistemul nervos central

Page 82: Metabolismul proteinelor_2

NO produs de NOS III în celula endotelială

Page 83: Metabolismul proteinelor_2

Aceste kinaze fosforilează protein specific care Aceste kinaze fosforilează protein specific care pot fi implicate în mutarea sau pot fi implicate în mutarea sau captareacaptarea Ca Ca2+2+ sau a sau a altor ioni, rezultând din stimuli fiziologici.altor ioni, rezultând din stimuli fiziologici.

Acţiunile fiziologice ale cGMP sunt terminate Acţiunile fiziologice ale cGMP sunt terminate prin transformarea acestuia în 5prin transformarea acestuia în 5 ′′- GMP de către - GMP de către cGMP-fosfodiesteraza. cGMP-fosfodiesteraza.

Inhibitorii cGMP-fosfodiesterazei promovează Inhibitorii cGMP-fosfodiesterazei promovează acţiunile NO.acţiunile NO.

Sildenafil Sildenafil este un inhibitor selectiv al cGMP-este un inhibitor selectiv al cGMP-fosfodiesterazei specifice (tip 5) prezent în corpul fosfodiesterazei specifice (tip 5) prezent în corpul cavernos. cavernos.

Acest amestec este utilizat bucal în terapie în Acest amestec este utilizat bucal în terapie în unele tipuri de unele tipuri de disfuncţii erectiledisfuncţii erectile. .

Page 84: Metabolismul proteinelor_2

NO este principalul transmiţător implicat în NO este principalul transmiţător implicat în relaxarea musculaturii netede a penisului.relaxarea musculaturii netede a penisului.

Relaxarea musculaturii netede permite umplerea Relaxarea musculaturii netede permite umplerea cu sânge a corpului cavernos. cu sânge a corpului cavernos.

Din momentul când efectele terapeutice ale Din momentul când efectele terapeutice ale sidenafileisidenafilei fac posibilă acţiunea cGMP, fac posibilă acţiunea cGMP, medicamentul este ineficace în absenţa excitării medicamentul este ineficace în absenţa excitării sexuale. sexuale.

Relaxarea musculaturii netede cavernoase Relaxarea musculaturii netede cavernoase cauzată de cGMP implică inhibiţia canalului de cauzată de cGMP implică inhibiţia canalului de CaCa2+2+. .

Page 85: Metabolismul proteinelor_2

Prostaglandina E1 (alpostadil) inhibă canalul de Prostaglandina E1 (alpostadil) inhibă canalul de CaCa2+2+ a mu a mussculaturii netede princulaturii netede printr-un tr-un memecanism canism separat şi cauzează erecţii în absenţa separat şi cauzează erecţii în absenţa excităriiexcitării sexuale. sexuale.

Sângele ce circulă prin corpul cavernos poate fi, Sângele ce circulă prin corpul cavernos poate fi, de asemenea, mărit prin blocarea agenţilor de asemenea, mărit prin blocarea agenţilor αα--adrenergici (de ex., mezilat fenitolamină).adrenergici (de ex., mezilat fenitolamină).

CoCo--administrarea medicamentelor donatoare de administrarea medicamentelor donatoare de NO cu medicamentul potenţial de NONO cu medicamentul potenţial de NO - - sildenafilsildenafil poate avea consecinţe grave poate avea consecinţe grave pentrupentru sistemul cardiovascular. sistemul cardiovascular.

Page 86: Metabolismul proteinelor_2

Semnalul de transducţSemnalul de transducţieie a NO de către a NO de către mecanismele cGMP-dependente include ADP-mecanismele cGMP-dependente include ADP-ribozilarea a gliceraldehidei-3-fosfat ribozilarea a gliceraldehidei-3-fosfat dehidrogenazei (GADPH), o enzimă dehidrogenazei (GADPH), o enzimă a a căii căii glicolitice şi interacţiunile cu proteinglicolitice şi interacţiunile cu proteine cee ce c conţinonţin hem şi nonhem fier-sulturi. hem şi nonhem fier-sulturi.

NO activează ADP-riboziltransferaza care NO activează ADP-riboziltransferaza care catalizează transferul ADP-ribozei din NADcatalizează transferul ADP-ribozei din NAD++ la la GADPH. GADPH.

Page 87: Metabolismul proteinelor_2

Aceasta duce la inactivarea GADPH cauzAceasta duce la inactivarea GADPH cauzâând nd inhibiţia glicolizei şi micşorarea prinhibiţia glicolizei şi micşorarea prooducerii de ducerii de ATP. ATP.

Antiagregabilitatea trombocilelor şi Antiagregabilitatea trombocilelor şi neurotoxicitatea NO ar neurotoxicitatea NO ar putea putea fi atribuiţi inhibiţifi atribuiţi inhibiţieiei glicolizei de către NO.glicolizei de către NO.

Page 88: Metabolismul proteinelor_2

Acţiunea NO:

• Sinteza GMPc

• Antioxidantă

• Activarea canalului K+

la nivel membranar

• Inhibarea oxidării mitocondriale

• Vasodilataţie

• Inhibă agregarea trombocitelor

• Efecte antiapoptotice

Protecţie tisulară

Page 89: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările metabolismului Dereglările metabolismului leucinei, izoleucinei şi valineileucinei, izoleucinei şi valinei

Page 90: Metabolismul proteinelor_2

Catabolismul valinei, leucinei şi izoleucinei

Page 91: Metabolismul proteinelor_2

Sunt cunoscute unele tulburări metabolice în Sunt cunoscute unele tulburări metabolice în catabolismul acestor aminoacizi:catabolismul acestor aminoacizi:

A.A. Mai bine studiată este Mai bine studiată este leucinozaleucinoza – – afecţiunea afecţiunea urinei cu miros de sirop de arţar.urinei cu miros de sirop de arţar.

─ În sânge şi urină se majorează cantitatea acestor În sânge şi urină se majorează cantitatea acestor aminoacizi, cât şi a aminoacizi, cât şi a αα-cetoacizilor respectivi -cetoacizilor respectivi (urina capătă un miros specific).(urina capătă un miros specific).

─ Pot fi depistaţi în urină şi Pot fi depistaţi în urină şi αα-hidroxiacizii -hidroxiacizii corespunzători.corespunzători.

Page 92: Metabolismul proteinelor_2

─ Simptomele specifice apar la sfârşitul primei Simptomele specifice apar la sfârşitul primei săptămâni după naştere: vomă, dificultăţi în săptămâni după naştere: vomă, dificultăţi în alimentarea copilului, letargie, manifestări alimentarea copilului, letargie, manifestări neurologice acute sau cronice.neurologice acute sau cronice.

─ Diagnoza se confirmă la o analiză enzimatică.Diagnoza se confirmă la o analiză enzimatică.─ Fără tratament – Fără tratament – cazus letaliscazus letalis în primul an de în primul an de

viaţă.viaţă.

Page 93: Metabolismul proteinelor_2

─ Baza biochimică constă în absenţa sau Baza biochimică constă în absenţa sau insuficienţa activităţii decarboxilazei insuficienţa activităţii decarboxilazei αα-cetoacizilor ce catalizează transformările lor în -cetoacizilor ce catalizează transformările lor în tioesterii acil-CoA, cu eliminarea COtioesterii acil-CoA, cu eliminarea CO22..

─ Copiii sunt alimentaţi cu amestec de aminoacizi Copiii sunt alimentaţi cu amestec de aminoacizi ce nu conţin leucină, valină şi izoleucină.ce nu conţin leucină, valină şi izoleucină.

─ După normalizarea nivelului respectiv în sânge, După normalizarea nivelului respectiv în sânge, se poate de inclus în dietă în cantităţi minime se poate de inclus în dietă în cantităţi minime pentru asigurarea necesităţii stricte.pentru asigurarea necesităţii stricte.

Page 94: Metabolismul proteinelor_2

B.B. HipervalinemiaHipervalinemia – afecţiune metabolică ce se – afecţiune metabolică ce se caracterizează prin majorarea conţinutului caracterizează prin majorarea conţinutului valinei în sânge, determinată de dereglările valinei în sânge, determinată de dereglările transaminării valinei, cu formarea acidului transaminării valinei, cu formarea acidului αα-ceto-izovalerianic.-ceto-izovalerianic.

─ Dereglări în transaminarea leucinei şi Dereglări în transaminarea leucinei şi izoleucinei nu se depistează.izoleucinei nu se depistează.

C.C. Cetonuria intermitentăCetonuria intermitentă este o variantă a este o variantă a maladiei urinei cu miros de arţar şi este cauzată maladiei urinei cu miros de arţar şi este cauzată de tulburări mai minore în funcţia de tulburări mai minore în funcţia decarboxilazei decarboxilazei αα-cetoacizilor respectivi.-cetoacizilor respectivi.

Page 95: Metabolismul proteinelor_2

─ Bolnavii posedă o capacitate minimă de Bolnavii posedă o capacitate minimă de catabolizare a valinei, leucinei şi izoleucinei.catabolizare a valinei, leucinei şi izoleucinei.

─ Simptome clinice caracteristice afecţiunii Simptome clinice caracteristice afecţiunii respective se manifestă mai târziu şi, de obicei, respective se manifestă mai târziu şi, de obicei, episodic.episodic.

─ Pronosticul e favorabil la o dietă corijată.Pronosticul e favorabil la o dietă corijată.

Page 96: Metabolismul proteinelor_2

D.D. Acidemia izovalerianicăAcidemia izovalerianică─ Simptomele maladiei sunt mirosul de brânză Simptomele maladiei sunt mirosul de brânză

(caşcaval) în aerul expirat şi în lichidele (caşcaval) în aerul expirat şi în lichidele organismului, vomă, acidoză şi comă.organismului, vomă, acidoză şi comă.

─ Ultima este consecinţa utilizării proteinelor în Ultima este consecinţa utilizării proteinelor în cantităţi majore sau a prezenţei unei maladii cantităţi majore sau a prezenţei unei maladii infecţioase.infecţioase.

─ Episodic se observă fenomene de retard mintal.Episodic se observă fenomene de retard mintal.─ Cauza maladiei e insuficienţa izovaleril-CoA Cauza maladiei e insuficienţa izovaleril-CoA

dehidrogenazei. dehidrogenazei. ─ Izovaleril-CoA acumulat se hidrolizează şi Izovaleril-CoA acumulat se hidrolizează şi

izovaleriatul format se elimină prin urină şi izovaleriatul format se elimină prin urină şi transpiraţie. transpiraţie.

Page 97: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările metabolismului Dereglările metabolismului fenilalaninei şi tirozineifenilalaninei şi tirozinei

Page 98: Metabolismul proteinelor_2

Căile catabolice pentru fenilalanină şi tirozinăCăile catabolice pentru fenilalanină şi tirozină

Page 99: Metabolismul proteinelor_2

Tulburările grave în catabolismul tirozinei poate Tulburările grave în catabolismul tirozinei poate duce la duce la tirozinemietirozinemie, , tirozinurietirozinurie şi şi fenolacidurie.fenolacidurie.

A.A. Tirozinemia tip I (tirozinoza)Tirozinemia tip I (tirozinoza) – enzimele – enzimele defecte sunt defecte sunt fumurilaceto acetaza fumurilaceto acetaza şi şi maleilaceto acetaza, maleilaceto acetaza, având în consecinţă având în consecinţă acumularea metaboliţilor respectivi.acumularea metaboliţilor respectivi.

Forma acutăForma acută este caracteristică pentru vârsta este caracteristică pentru vârsta fragedă şi este însoţită de vomă, diaree, fragedă şi este însoţită de vomă, diaree, deficienţe de creştere. deficienţe de creştere.

Page 100: Metabolismul proteinelor_2

─ Fără tratament, duce la exitus în vârstă de 6-8 Fără tratament, duce la exitus în vârstă de 6-8 luni, cauzat de insuficienţa ficatului.luni, cauzat de insuficienţa ficatului.

Forma cronicăForma cronică se caracterizează prin aceleaşi se caracterizează prin aceleaşi simptome, dar mai puţin pronunţate şi va induce simptome, dar mai puţin pronunţate şi va induce moartea la vârsta de 10 ani.moartea la vârsta de 10 ani.

─ Se constată cantităţi majore de tirozină în sânge Se constată cantităţi majore de tirozină în sânge (6-12 mg/100mL).(6-12 mg/100mL).

─ Sunt depistate şi majorări ale cantităţii de alţi Sunt depistate şi majorări ale cantităţii de alţi aminoacizi, îndeosebi a metioninei.aminoacizi, îndeosebi a metioninei.

─ Dieta cu cantităţi minore de tirozină, fenilalanină Dieta cu cantităţi minore de tirozină, fenilalanină şi metionină ameliorează evoluţia maladiei.şi metionină ameliorează evoluţia maladiei.

Page 101: Metabolismul proteinelor_2

B.B. Tirozinemia tip II (sindromul Rihnera-Tirozinemia tip II (sindromul Rihnera-Hanharta) –Hanharta) – enzima defectă e enzima defectă e tirozin tirozin transaminazatransaminaza ficatului. ficatului.

─ Se depistează cantităţi majore de tirozină în Se depistează cantităţi majore de tirozină în sânge (4-5 mg/100mL), afecţiuni caracteristice sânge (4-5 mg/100mL), afecţiuni caracteristice ochiului şi pielei, retard mintal moderat, ochiului şi pielei, retard mintal moderat, dereglarea coordonării mişcărilor fine.dereglarea coordonării mişcărilor fine.

─ Filtrarea şi reabsorbţia tirozinei nu sunt Filtrarea şi reabsorbţia tirozinei nu sunt dereglate.dereglate.

─ Printre metaboliţii excretaţi se depistează Printre metaboliţii excretaţi se depistează p-hidroxifenil piruvat-lactat, -acetat, N-acetil p-hidroxifenil piruvat-lactat, -acetat, N-acetil tirozina şi tiramina.tirozina şi tiramina.

Page 102: Metabolismul proteinelor_2

C.C. Tirozinemia neontatalăTirozinemia neontatală e cauzată de insuficienţa e cauzată de insuficienţa enzimei p-hidroxifenil piruvat hidroxilazei. enzimei p-hidroxifenil piruvat hidroxilazei.

─ Sunt depistate în sânge valori mari ale tirozinei Sunt depistate în sânge valori mari ale tirozinei şi fenilalaninei, în urină – tirozina, tiramina, şi fenilalaninei, în urină – tirozina, tiramina, N-acetil tirozina, p-hidroxifenil acetat. N-acetil tirozina, p-hidroxifenil acetat.

─ În tratament – dietă cu reducere de proteine.În tratament – dietă cu reducere de proteine. Deficienţa sistemului enzimatic de hidroxilare a Deficienţa sistemului enzimatic de hidroxilare a

Phe determină apariţia unei maladii metabolice, Phe determină apariţia unei maladii metabolice, fenilcetonuria clasicăfenilcetonuria clasică (tip I). (tip I).

Page 103: Metabolismul proteinelor_2

Sunt descrise şi alte patologii ca: insuficienţa Sunt descrise şi alte patologii ca: insuficienţa dihidrobiopterin reductazei (tip II şi III) şi dihidrobiopterin reductazei (tip II şi III) şi dereglări ale biosintezei dihidrobiopterinei (tipIV dereglări ale biosintezei dihidrobiopterinei (tipIV şi V) – toate au în consecinţă blocarea şi V) – toate au în consecinţă blocarea transformării fenilalaninei în tirozină.transformării fenilalaninei în tirozină.

Aproximativ 1,5% din totalul deficienţelor Aproximativ 1,5% din totalul deficienţelor mintale revin acesteti tulburări. mintale revin acesteti tulburări.

Blocarea căii de transformare a Phe în tirozină Blocarea căii de transformare a Phe în tirozină conduce la acumularea Phe, care, prin conduce la acumularea Phe, care, prin transaminare, generează acid fenil piruvic.transaminare, generează acid fenil piruvic.

Page 104: Metabolismul proteinelor_2

Acest acid, la rândul său, prin decarboxilarea Acest acid, la rândul său, prin decarboxilarea oxidativă formează acidul fenil acetic, iar prin oxidativă formează acidul fenil acetic, iar prin dehidrogenare – fenil lactic, care se elimină prin dehidrogenare – fenil lactic, care se elimină prin urină.urină.

Fenil acetatul în ficat este conjugat cu glutamina Fenil acetatul în ficat este conjugat cu glutamina şi se elimină prin urină în formă de fenilacetil şi se elimină prin urină în formă de fenilacetil glutamină.glutamină.

Prezenţa fenil piruvatului va fi determinată cu Prezenţa fenil piruvatului va fi determinată cu FeClFeCl3, 3, rezultând o culoare galben-verzuie, dar rezultând o culoare galben-verzuie, dar

pentru confirmarea diagnosticului e necesară pentru confirmarea diagnosticului e necesară depistarea fenilalaninei în plasma sanguină.depistarea fenilalaninei în plasma sanguină.

Page 105: Metabolismul proteinelor_2

Copiii sunt alimentaţi prin utilizarea unei diete cu Copiii sunt alimentaţi prin utilizarea unei diete cu conţinut minim de fenilalanină.conţinut minim de fenilalanină.

După vârsta de 6 ani, dieta poate fi modificată, După vârsta de 6 ani, dieta poate fi modificată, fiindcă la acest moment concentraţia fenilalaninei fiindcă la acest moment concentraţia fenilalaninei şi a derivaţilor ei nu mai posedă efect negativ şi a derivaţilor ei nu mai posedă efect negativ asupra creierului.asupra creierului.

Pielea devine pală, părul – înălbit, se dereglează Pielea devine pală, părul – înălbit, se dereglează formarea formarea melanineimelaninei, de faţă fiind demielinizarea , de faţă fiind demielinizarea nervilor.nervilor.

E inhibată şi hidroxilarea triptofanului, cu sinteza E inhibată şi hidroxilarea triptofanului, cu sinteza serotonineiserotoninei..

Page 106: Metabolismul proteinelor_2

Urmează etapa importantă de despicare a Urmează etapa importantă de despicare a nucleului aromatic, catalizată de dioxigenaza nucleului aromatic, catalizată de dioxigenaza acidului homogentizic. acidului homogentizic.

În lipsa procesului, acidul dat se acumulează în În lipsa procesului, acidul dat se acumulează în ţesuturi.ţesuturi.

Urina eliminată se înnegreşte la aer, dată fiind Urina eliminată se înnegreşte la aer, dată fiind oxidarea oxidarea acidului homogentizinicacidului homogentizinic..

Tulburarea metabolică descrisă încă în secolul Tulburarea metabolică descrisă încă în secolul XVIII e denumită alcaptonurie – de la alcapton – XVIII e denumită alcaptonurie – de la alcapton – denumire atribuită substanţei ce cauzează denumire atribuită substanţei ce cauzează înnegrirea urinei.înnegrirea urinei.

Page 107: Metabolismul proteinelor_2

Cu toate acestea, bolnavii supravieţuiesc cu bine.Cu toate acestea, bolnavii supravieţuiesc cu bine. După 40 de ani, acumularea acidului După 40 de ani, acumularea acidului

homogentozinic în ţesuturile conjunctive homogentozinic în ţesuturile conjunctive provoacă dureri artritice.provoacă dureri artritice.

La oameni şi animale scorbutice se înregistrează La oameni şi animale scorbutice se înregistrează o eliminare de acid p-hidroxifenil piruvic şi de o eliminare de acid p-hidroxifenil piruvic şi de acid p-hidroxifenil lactic. acid p-hidroxifenil lactic.

Administrarea de vit.C restabileşte catabolismul Administrarea de vit.C restabileşte catabolismul normal.normal.

Page 108: Metabolismul proteinelor_2

Are loc, în acest caz, o inactivare a oxidazei şi e Are loc, în acest caz, o inactivare a oxidazei şi e verosimil că acidul ascorbic exercită un efect de verosimil că acidul ascorbic exercită un efect de protecţie graţie proprietăţilor sale reducătoare şi protecţie graţie proprietăţilor sale reducătoare şi evită inactivarea enzimei prin oxidare.evită inactivarea enzimei prin oxidare.

O altă maladie metabolică e O altă maladie metabolică e albinismulalbinismul, cauzată , cauzată de deficienţa echipamentului enzimatic în de deficienţa echipamentului enzimatic în organism necesar transformării tirozinei în organism necesar transformării tirozinei în melanină. melanină.

Urmările – părul şi pielea se decolorează.Urmările – părul şi pielea se decolorează.

Page 109: Metabolismul proteinelor_2

Blocajul poate avea loc în melanocite, unde se Blocajul poate avea loc în melanocite, unde se efectuează melanogeneza – deficienţa enzimei ce efectuează melanogeneza – deficienţa enzimei ce catalizează hidroxilarea tirozinei în DOPA sau o catalizează hidroxilarea tirozinei în DOPA sau o deficienţă la nivelurile posterioare după formarea deficienţă la nivelurile posterioare după formarea DopeiDopei, mai ales la nivelul polimerizării., mai ales la nivelul polimerizării.

Fenilalanina şi tirozina, în aceeaşi măsură, sunt Fenilalanina şi tirozina, în aceeaşi măsură, sunt precursorii noradrenalinei şi adrenalinei. precursorii noradrenalinei şi adrenalinei.

Tirozina este utilizată în sinteza hormonilor Tirozina este utilizată în sinteza hormonilor tiroidieni.tiroidieni.

Page 110: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările Dereglările metabolismului triptofanuluimetabolismului triptofanului

Page 111: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul triptofanului

1 – triptofan oxigenaza;1 – triptofan oxigenaza;2 – kinurenin formamidaza;2 – kinurenin formamidaza;3 – kinurenin hidroxilaza;3 – kinurenin hidroxilaza;4 – kinureninaza;4 – kinureninaza;5 – aminotransferaza;5 – aminotransferaza;6 – 3-hidroxiantranilat 6 – 3-hidroxiantranilat oxidaza;oxidaza;7 – reacţie neenzimatică 7 – reacţie neenzimatică spontană;spontană;8 – picolinat carboxilaza;8 – picolinat carboxilaza;9 – quinolinat fosforibozil 9 – quinolinat fosforibozil transferaza;transferaza;10 – aldehid dehidrogenaza;10 – aldehid dehidrogenaza;11 – un complex de reacţii.11 – un complex de reacţii.

Page 112: Metabolismul proteinelor_2

Enzima kinureninaza (4) este dependentă de Enzima kinureninaza (4) este dependentă de vitamina B6, la insuficienţa ultimei se excretă vitamina B6, la insuficienţa ultimei se excretă în exces kinurenină şi xanturenatul care vor în exces kinurenină şi xanturenatul care vor colora urina în verde-galben.colora urina în verde-galben.

Page 113: Metabolismul proteinelor_2

Triptofan – pirolazaTriptofan – pirolaza e o dioxigenază compusă din e o dioxigenază compusă din 4 subunităţi cu aceiaşi masă moleculară.4 subunităţi cu aceiaşi masă moleculară.

Funcţionarea adecvată necesită FeFuncţionarea adecvată necesită Fe2+2+, Cu, Cu2+2+.. Corticosteroizii amplifică activitatea, stimulând Corticosteroizii amplifică activitatea, stimulând

sinteza mRNA specific.sinteza mRNA specific. Insuficienţa enzimei TDOG provoacă Insuficienţa enzimei TDOG provoacă maladia maladia

HartnupHartnup, ce se caracterizează prin prezenţa unui , ce se caracterizează prin prezenţa unui retard mintal, ataxie cerebrală.retard mintal, ataxie cerebrală.

Page 114: Metabolismul proteinelor_2

În urină se depisteză cantităţi majore de triptofan În urină se depisteză cantităţi majore de triptofan şi indol-acetat.şi indol-acetat.

Foarte puţin Trp se transformă în formil Foarte puţin Trp se transformă în formil kinurenină.kinurenină.

Se amplifică excreţia excesivă a compuşilor Se amplifică excreţia excesivă a compuşilor indolici.indolici.

În colon, triptofanul neabsorbit sub influenţa În colon, triptofanul neabsorbit sub influenţa enzimelor bacteriene, dă naştere acidului indol-enzimelor bacteriene, dă naştere acidului indol-acetic, fiind absorbit şi excretat. acetic, fiind absorbit şi excretat.

Page 115: Metabolismul proteinelor_2

E posibilă substituirea parţială în raţia alimentară a E posibilă substituirea parţială în raţia alimentară a vit. PP prin triptofan (60 mg.Trp vit. PP prin triptofan (60 mg.Trp → 1mg NAD→ 1mg NAD++).).

Acidul hidroxi antranilic fiind oxidat, dezaminat, Acidul hidroxi antranilic fiind oxidat, dezaminat, apoi redus şi decarboxilat, este transformat în apoi redus şi decarboxilat, este transformat în acetoacetil-CoA.acetoacetil-CoA.

Page 116: Metabolismul proteinelor_2

Sinteza serotoninei (5-hidroxitriptaminei)Sinteza serotoninei (5-hidroxitriptaminei)

Melatonina

Page 117: Metabolismul proteinelor_2

SchiSchizofrenia şi alte patologii legate de zofrenia şi alte patologii legate de neuromediatorul derivat din triptofanneuromediatorul derivat din triptofan

Kinurenina poate fi transaminată cu condensarea Kinurenina poate fi transaminată cu condensarea lanţului cu formare unui compus din două inele, lanţului cu formare unui compus din două inele, acidul kinurenic. Acest compus, împreună cu acidul kinurenic. Acest compus, împreună cu 3-hidroxikinurenina, metabolitul principal al 3-hidroxikinurenina, metabolitul principal al kinureninei, şi quinolinatul (din calea de sinteză a kinureninei, şi quinolinatul (din calea de sinteză a nicotinat mononucleotidului) toţi servesc ca nicotinat mononucleotidului) toţi servesc ca neuromediatori. Quinolinatul este un agonist al neuromediatori. Quinolinatul este un agonist al receptorilor glutamatului NMDA-senzitivi şi receptorilor glutamatului NMDA-senzitivi şi kinurenatul este un antagonist a mai multor kinurenatul este un antagonist a mai multor receptori din familia glutamatului. receptori din familia glutamatului.

Page 118: Metabolismul proteinelor_2

Schizofrenia este o boală unde neurotransmisia Schizofrenia este o boală unde neurotransmisia glutaminergică e micşorată, şi antagonistul glutaminergică e micşorată, şi antagonistul glutaminergic kinurenatul – este mărit în această glutaminergic kinurenatul – este mărit în această patologie. Radicalii liberi produşi de 3-hidroxi-patologie. Radicalii liberi produşi de 3-hidroxi-kinurenina au fost asociaţi cu etiologia bolii kinurenina au fost asociaţi cu etiologia bolii Huntington. Dezvoltarea complexului de Huntington. Dezvoltarea complexului de demenţie în SIDA este senzitivă faţă de quinolinat demenţie în SIDA este senzitivă faţă de quinolinat şi kinurenat. S-a sugerat că în bolile Alzheimer şi şi kinurenat. S-a sugerat că în bolile Alzheimer şi Parkinson sunt de asemenea implicaţi Parkinson sunt de asemenea implicaţi neuromediatori derivaţi din triptofan. neuromediatori derivaţi din triptofan.

Page 119: Metabolismul proteinelor_2

Dereglările Dereglările metabolismului lizineimetabolismului lizinei

Page 120: Metabolismul proteinelor_2

Calea principală de degradare a lizineiCalea principală de degradare a lizinei

Page 121: Metabolismul proteinelor_2

Sunt descrise două dereglări metabolice în Sunt descrise două dereglări metabolice în catabolismul lizinei şi ambele sunt consecinţe ale catabolismul lizinei şi ambele sunt consecinţe ale defectelor enzimelor ce realizeză catabolismul defectelor enzimelor ce realizeză catabolismul până la acetoacetil-CoA.până la acetoacetil-CoA.

În ambele cazuri este blocată transformarea În ambele cazuri este blocată transformarea L-lizinei şi L-lizinei şi αα-cetoglutaratului în saccharopină.-cetoglutaratului în saccharopină.

Page 122: Metabolismul proteinelor_2

În În hiperlizinemia periodică cu hiperamoniemie hiperlizinemia periodică cu hiperamoniemie (1)(1) folosirea unei cantităţi normale de proteină folosirea unei cantităţi normale de proteină duce la majorarea lizinei în ţesuturi.duce la majorarea lizinei în ţesuturi.

─ Concomitent apare şi hiperamoniemia în Concomitent apare şi hiperamoniemia în consecinţa inhibării competitive a arginazei consecinţa inhibării competitive a arginazei ficatului de lizină.ficatului de lizină.

─ Micşorarea conţinutului de lizină în alimente şi Micşorarea conţinutului de lizină în alimente şi majorarea utilizării de lichid anihilează majorarea utilizării de lichid anihilează manifestările clinice.manifestările clinice.

─ Încărcarea cu lizină are consecinţe imprevizibile.Încărcarea cu lizină are consecinţe imprevizibile.

Page 123: Metabolismul proteinelor_2

Hiperlizinemia persistentăHiperlizinemia persistentă fără hiperamoniemie fără hiperamoniemie (2) (2) e cauzată de dereglările catabolizării e cauzată de dereglările catabolizării saccharopinei în L-glutamat şi saccharopinei în L-glutamat şi αα-aminoadipat--aminoadipat-γγ--semialdehidă.semialdehidă.

─ Tabloul clinic şi biochimic variază mult.Tabloul clinic şi biochimic variază mult.

Page 124: Metabolismul proteinelor_2

Structura acidului folic şi NStructura acidului folic şi N55-metiltetra-hidrofolatului-metiltetra-hidrofolatului

Page 125: Metabolismul proteinelor_2

Rolul metabolic a acidului folic şi vitaminei B12 în metabolismul monocarbonic

Page 126: Metabolismul proteinelor_2

Metabolismul vitaminei B12

Page 127: Metabolismul proteinelor_2