Metabolismul proteinelor_2

  • View
    83

  • Download
    1

Embed Size (px)

Text of Metabolismul proteinelor_2

  • Metabolismul proteinelor 2

  • Metabolismul unor aminoacizi individualiesuturile mamiferelor sintetizeaz aminoacizi neeseniali din schelei carbonici derivai din lipide sau carbohidrai, sau din transformrile care implic aminoacizii eseniali. Azotul este obinut din NH4+ sau din ali aminoacizi.

  • Aminoacizii neeseniali (i precursorii lor) sunt acidul glutamic (acid -cetoglutaric), acid aspartic (acid oxaloacetic), serina (acid 3-fosfogliceric), glicina (serina), tirozina (fenilalanina), prolina (acid glutamic), alanina (acid piruvic), cisteina (metionina i serina), arginina (glutamat- -semialdehid), glutamina (acid glutamic) i asparagina (acid aspartic).Aminoacizii pot fi clasificai ca cetogenici i glucogenici.

  • Privire general asupra biosintezei aminoacizilor

  • Dereglrile metabolismului glicineiCatabolismul glicinei are loc primordial n celulele ficatului.Complexele enzimatice prezint agregate macromoleculare i sunt localizate n mitocondrii.Glicinuria ce se observ n unele cazuri e dependent de sex (X-cromozom) i e n corelaie cu tulburrile de absorbie n tubii renali; fenomenul are loc la coninut normal de glicin n snge.

  • O alt afeciune se caracterizeaz prin excreie major de oxalat, independent de alimentarea cu oxalai.La progresarea maladiei are loc formarea calculilor n cile urinare, apariia nefrocalcinozei i o infecie recidiv a cilor urinare.Insuficiena renal i hipertonia sunt cauzele decesului n fraged vrst.Surplusul de oxalat e de natur endogen, probabil se formeaz din glicin (dezaminarea glicinei duce la formarea glioxilatului precursorul oxalatului).

  • Defectul metabolic const n dereglarea metabolizrii glioxilatului, transformrii lui n formiat sau glicin i, n consecin, glioxilatul se transform n oxalat.E verosimil c dereglarea ereditar hiperoxaluria primar este consecina insuficienei glicintransaminazei i a dereglrilor oxidrii glioxilatului n formiat.

  • Schema, n ansamblu, a metabolismului glicinei i serinei

  • Sinteza creatinei

  • Acest proces se caracterizeaz prin fenomenul de pereamidinare i peremetilare.Enzima transamidinaza transfer gruparea guanidinic. Transferul grupelor metil e catalizat de metiltransferaze.Cea mai mare parte de creatin se afl n muchii scheletali.n condiiile surplusului de ATP este fosforilat la fosfocreatin. Fosfocreatina cedeaz cu uurin ADP-ului restul de fosforil, rezultnd ATP, singur transformndu-se n creatin.

  • n cazul solicitrii prin conversia fosfocreatinei n creatin, se obine momentan o anumit cantitate de ATP, pn la intrarea n funcie a glicolizei, cu fosforilarea oxidativ.Din creatin, prin anhidrizare, se obine creatinina, form de excreie a acestui compus.Cantitatea de creatinin depinde de masa muscular total. E un component azotat al sngelui, cel mai puin variabil (0,7-1,2 mg/100mL).

  • Cantitatea de creatinin excretat n 24 ore pentru 1 kg greutate corporal este constant la acelai individ i se numete coeficient de creatinin (20-26 mg brbai i 14-22 mg femei).Deficitul genetic al creatinei este cauzat de mutaii la nivelul genelor implicate n biosinteza sau transportul creatininei.Afeciunile se caracterizez prin retard neuromotor i leziuni neurologice, cauzate de acumularea guanidino-acetatului. Administrarea de creatin amelioreaz tabloul clinic.

  • Metabolismul serineiSerina poate fi supus urmtoarelor modificri (vezi i transformrile treoninei):

  • Etanolamina, produsul decarboxilrii, poate fi utilizat n sinteza cholinei prin intermediul acidului fosfatidic i al S-adenozil metioninei. Cholina este oxidat apoi la betain, dup care pierderea celor trei grupe CH3 va finaliza cu generarea glicinei.Prin dezaminarea oxidativ (sub influena unei glicinoxidaze specifice) sau prin transaminarea reversibil, glicina este transformat n acid glioxilic, care poate fi momentan decarboxilat oxidativ n CO2 plus acidul formic care nu este eliberat, dar captat de FH4 pentru formarea N5-formil-FH4 sau N10-formil-FH4.

  • Acidul glioxilic format i din izocitrat, reacie catalizat de o izocitrataz, este condensat cu acetil-CoA n acidul malic.

  • Transformrile acetil-coenzimei A n glucoz n ciclul acidului glioxalicS-a constatat c acidul glioxilic este un metabolit de contact ntre metabolismul glucidic i lipidic.

  • Serina poate fi convertit n glicin graie unei enzime specifice serin-hidroximetil transferaza care transfer grupa formil. Enzima necesit dou coenzime: la prima etap are loc formarea unei baze Schiff intermediar ntre serin i PAP. n faza a doua enzima elibereaz glicina i transfer formaldehida pe tetrahidrofolat (FH4) prin eliberarea unei molecule de ap i formarea de N5 N10-metilen-FH4. Ultimul compus poate fi transformat de alte enzime n N5 metil-FH4 sau N5 (N10 ) formil FH4.

  • Dereglrile metabolismului aminoacizilor ce conin sulf

  • Metabolismul homocisteinei

  • Sinteza cisteinei din S-adenozilmetionin

  • Cistinuria (cistin-lizinuria): Afeciune metabolic ereditar n care excreia cistinei e majorat de 20-30 ori.Se elimin, de obicei, lizina, arginina i ornitina.Se presupune prezena dereglrilor n reabsorbia acestor patru aminoacizi n tubii renali, ce se realizeaz n acelai fragment renal.

  • Solubilitatea mic a cistinei favorizeaz formarea calculilor n tubii reanali.n urina bolnavilor se depisteaz i L-homocisteina. n cazul respectiv se micoreaz tendina de formare a calculilor (L-homocisteina are o solubilitate mai mare.

  • Deficiena de cistationin sintaza cauzeaz acumularea homocisteinei, i aceasta cauzeaz nivele mari de metionin, ce sunt formate prin reutilare.Nu a fost stabilit nici un mecanism prin care s se explice de ce acumularea de homocistein ar trebui s duc la dereglri patologice, dar deficiena sintazei este asociat cu multe anomalii.

  • Cistinoza:Afeciune ereditar, cu formarea cristalelor de cistin n esuturi i organe (predominant n sistemul reticulo-endotelial).Se depisteaz i o aminoacidurie total.Dereglri evidente n rinichi, cu fenomene de insuficien renal n copilrie.Se consider c dereglrile cardinale sunt localizate n lizozomi (deficit al transportatorului lizozomal pentru cistin).

  • HomocisteinuriaHomocisteina se excret mpreun cu S-adenozil-metionina (pn la 30 mg n 24 ore).Sunt caracterizate patru tipuri de homocisteinurie. Tipul I - este defect enzima cistationin--sintaza (un deficit al transportatorului lizozomal pentru cistein), se ntlnete osteoporoza, tromboza, retard mintal, dereglri ale cristalinului.

  • Sunt dou forme, sensibil i nesensibil la vit.B6.Dieta cu coninut mic de metionin i mare de cistin prentmpin dereglrile din fraged copilrie.Tipul II - este defect N5,N10-metilen-FH4-reductaza.Tipul III - o activitate mic o are N5-metilen-FH4: homocistein transmetilaza determinat de tulburrile n sinteza metilcobalaminei.

  • Tipul IV a activitate minim a N5-metilen-FH4: homocistein transmetilazei, cauzat de dereglrile absorbiei cobalaminei n intestin.Adausul vitaminelor B12, B6 i a acidului folic reduc nivelul ridicat n ser de homocistein, micoreaz morbiditatea i mortalitatea de afeciunile vasculare aterosclerotice cauzate de hiperhomocisteinemie.

  • Conversia unei uniti de carbon a tetrahidrofolatului

  • Interconversia derivailor THF i rolul lor n metabolismul aminoacizilor

  • Osteoporozele i alte anomalii scheletice se dezvolt n timpul copilriei.Retardul mintal este unul dintre primii indici ale acestei deficiene.Tromboembolismul i ocluzia vascular poate fi ntlnit la orice vrst.ncercrile de a trata aceast leziune biochimic sunt complexe graie varietii de simptome.Restricia de metionin i alimentarea cu betain (sau cu precursorul su colina) diminueaz nivelul de homocistein.

  • Aceasta sugereaz ideea c acest tip de deficien poate fi cauzat de mai mult dect un singur tip de mutaie genic.n contrast cu manifestrile severe ale deficienei de cistationin sintaza lipsa de cistationaz nu pare a cauza vre-o anormalitate clinic, cu excepia acumulrii de cistationin i excreia acestui compus n urin;

  • Cile catabolice pentru metionin, izoleucin, treonin i valin

  • Dereglrile metabolismului treoninei

  • Metabolismului acidului aspartic i al asparaginei Acidul aspartic este format prin transaminare din acidul oxaloacetic i singur poate ceda grupa aminic prin transaminare pentru formarea altor aminoacizi.Oxaloacetatul ocup un loc-cheie n ciclul Krebs capteaz moleculele de acetil-CoA provenite din glucide i lipide i, de altfel, e punctul de plecare pentru gluconeogenez.Acidul aspartic se poate ncadra n ciclul Krebs prin acidul fumaric, dup dezaminarea sa.

  • De asemenea, este un precursor n sinteza nucleotidelor purinice i pirimidinice, are un rol important n ureogenez.Fiind decarboxilat, se formeaz -alanina un constituent al coenzimei A. n prezena ATP, acidul aspartic adiioneaz amoniac, formnd asparagina o form-rezerv de amoniac la vegetale. De altfel asparagina poate fi transaminat:

  • Asparagina + -cetoglutarat Glutamat + Acid -cetosuccinicUltimul acid e scindat de o -amidaz, cu eliberare de OA + NH3 + H2O.La unele organisme (bacterii, vegetale, levuri), acidul aspartic este precursorul n sinteza treoninei, izoleucinei, metioninei i lizinei.La om ns aceti patru aminoacizi sunt indispensabili.Schematic, mai jos, sunt demonstrate implicaiile n metabolism ale acizilor glutamic, aspartic i amidelor lor.

  • Schema de ansamblu a metabolismului acizilor glutamic i aspartic i ale ale amidelor lor

  • Metabolismului acidului glutamic i al glutamineiAcidul gluatmic, ca i acidul aspartic, precum i aminele respective ocup un loc important n metabolismul compuilor azotai.S-a constatat deja c acidul glutamic este calea cardinal de utilizare a amoniacului n compuii biologici i este situat n calea celorlali aminoacizi. mpreun cu amida sa, glutamina joac un rol principal n stocarea i eliminarea amoniacului.

  • Contribuie, de asemenea, n biosinteza nucleotidelor purinice.Se constat c unii aminoacizi deriv din acidul aspartic i, de altfel, el particip i la sinteza nucleotidelor purinice i pirimidinice i este necesar pentru formarea ureei.Aceti doi aminoacizi sunt egal importani n metabolismul intermediar general: -cetoacizii lor sunt intermediatele ciclului Krebs i constituie punctele de contact ntre metabolismul glucidic i proteic.

  • Acidul glutamic se formeaz din acidul -cetoglutaric prin aminarea reductiv sau prin transaminare.El particip activ n procesele de transaminare, cednd grupa aminic pentru formarea altor aminoacizi..La decarboxilatre, se genereaz acidul -aminobutiric un mediator de inhibiie n sinapse, ce sunt localizate la nivelul creierului.Este necesar pentru sinteza glutationului, e constituient al acizilor pteroilglutamic i folic, cu rol decisiv n transportul unitilor monocarbonice.

  • Corelaia ntre acidul glutamic, ornitin, prolin, arginin (cu un rol deosebit n sinteza ureei) este ilustrat n figura de mai sus. Reaciile respective sunt reversibile.Glutamina permite stocarea amoniacului, care este toxic pentru esuturile animale i este, deci, un intermediat n eliminarea amoniacului pe cile urinare. La mamifere provine prin hidroliza glutaminei sanguine la nivelul rinichilor.

  • Regleaz homeostazia acido-bazic prin reacia glutaminazei (elimin NH3).Ultimul este eliminat sub forma ionului de amoniu, mpreun cu protonii prezeni n filtratul primar.S-a elucidat formarea glutaminei din acidul glutamic i vom vedea n continuare utilizarea azotului amidic n sinteza nucleotidelor purinice, formarea carbamoil fosfatului i aminarea UTP la CTP.

  • Glutamina ia parte la formarea ozaminelor.Ca i glicina, particip n procesele de dezintoxicaie, de exemplu, a acidului fenilacetic, care este excretat sub forma combinat cu -aminogrupa glutaminei (vezi metabolismul fenilalaninei).Glutamina este i un substrat energetic, prin conversia sa n intermediarii ciclului Krebs, n esuturile cu ritm rapid de diviziune celular (1 molecul de glutamin elibereaz 24 moli de ATP).

  • Glutamina reprezint 60% din fondul aminoacidic prezent n muchi, unde are loc o sintez activ a ei.Glutamin sintaza muscular necesit un aport de NH3, obinut prin dezaminarea AMP generat la un efort fizic intens sau prelungit.

  • Dereglrile metabolismului prolinei

  • Intermediatele catabolismului -hidroxiprolinei n esuturile mamiferelor. Cifrele 1 i 2 indic locul patologiilor metabolice: 1 hidroxiprolinemie tip I i 2 hidroxiprolinemie tip II

  • Sunt descrise dou afeciuni genetice ce sunt nsoite de hiperprolinemie (se motenesc autozomal recesiv i 50% din ele sunt nsoite de retard mintal:Hiperprolinemie tip I n acest caz are loc un bloc metabolic la nivelul prolin dehidrogenazei.Nu sunt observate tulburri n catabolismul hidroxiprolinei.Afeciunea decurge ntr-o form uoar, fr consecine grave pentru sntatea individului.

  • Hiperprolinemia tip II se constat un grad mai nalt de hiperprolinemie dect n tipul I.Urina conine -prolin-3-hidroxi-5-carboxilat.E blocat dehidrogenaza ce catalizeaz oxidarea -semialdehidei acidului glutamic n glutamat.Deoarece aceast dehidrogenaz funcioneaz i n catabolismul hidroxiprolinei (catalizeaz oxidarea -hidroxi--semialdehid-L-glutamat n eritro--hidroxi-L-glutamat), se deregleaz nu numai catabolismul prolinei, dar i a oxiprolinei.La heterozigoi de tipul II, comparativ cu heterozigoii tip I, nu se depisteaz hiperprolinemia.

  • Dereglrile metabolismului histidinei

  • Degradarea histidinei

  • O afeciune autozomal recesiv e determinat de diminuarea activitii enzimei histidazei.Bolnavii sufer de defecte ale vorbirii, au retard mintal pronunat.n snge i urin se depisteaz concomitent cu nivelul nalt de histidin i imidazol - piruvatul (reacia pozitiv cu clorura de fier poate da i fenilpiruvatul, greit considerat ca fenilcetonurie).

  • Insuficiena histidazei n ficat diminueaz transformarea histidinei n urocanat i stimuleaz calea alternativ de metabolizare histidina este transformat n imidazol-piruvat, surplusul acestui produs este excretat n urin.n urin se depisteaz i derivaii imidazol-piruvatului imidazol-acetat i imidazol-lactat. n condiii fiziologice, nivelul histidinei n urin e uor apreciabil la valori majore.

  • Majorarea acestui aminoacid este un test la o graviditate normal sau cnd este asociat cu hipertonie (valori i mai mari).Testul nu depisteaz patologie n graviditate, dar confirm unele modificri funcionale renale.n graviditate crete excreia i altor aminoacizi.La pacienii cu deficit de acid folic se blocheaz formarea N-formimin-glutamatului care se excret cu urina. Aceasta st la baza testului de depistare a insuficienei de acid folic (la ncrcarea cu histidin n urin se depisteaz N-formimin-glutamatul).

  • Carnozina, anserina i histaminaCarnozina e legat de celulele neurogliei care pot absorbi rapid carnozina marcat printr-un mecanism activ de transport al dipeptizilor.E prezent carnozina n neuronii senzitivi, mpreun cu acidul glutamic ce marcheaz rolul de neuromediator n acest proces.

  • Carnozina

  • Carnozina este un inhibitor selectiv al NO-dependent-activare a guanilatciclazei ce o poate utiliza ca remediu efectiv la tratarea sepsisului, cancerului, astmului, migrenei, toate fiind legate de activarea sistemului de semnalizare intracelular: NO-Gc solubil GMPc. Carnozina mrete de 2-3 ori longevitatea celulelor cultivate in vitro.Carnozina distruge celulele transformate sau cancerigene.

  • Anserina

  • Carnozina, posibil, inhib glicoliza, de altfel i formarea de ATP n celulele cancerigene.Acest efect e reversibil la adaosul piruvatului.Dipeptida carnozina este prezent n muchiul cardiac n concentraii de 2-10 mM.Particip la reglarea concentraiei de Ca2+ n miocardiocite i n tensiunea proteinelor contractile ce l poate utiliza n procesele patologice.

  • Carnozina este prezent n cantiti enorme n musculatura scheletal i se sintetizez activ n celulele respective ale culturii.Muchiul slbit, izolat i restabilete funcia la adaosul carnozinei. Cu vrsta, reducerea forei musculare i a funciilor sunt determinate de micorarea concentraiei carnozinei care este un antioxidant eficient i posed proprieti membranoprotectoare.

  • Are efect pozitiv n artrite.Este un geroprotector i ameliorez vzul, prentmpin dezvoltarea cataractei.Efectul e determinat de ptrunderea n cristalin, unde sporete activitatea antioxidant.

  • Histamina

  • Histamina este un vasodilatator puternic, implicat n hipersensebilitatea alergic, inflamaii.O diaminoxidaz o transform n aldehid i o parte nedegradat n form de derivai N-acetil sau N-metil este excretat prin urin.

  • Particip n numeroase procese metabolice ce depind de tipul celulei. Este sintetizat ca un intermediar n ciclul ureogenetic i, de asemenea, este obinut din proteinele din alimentaie. Un numr de ci metabolice aa ca oxidul nitric, fosfocreatina, spermina i ornitina sunt derivai ai argininei. Arginina

  • n creier la decarboxilare arginina genereaz un compus cu proprieti antihipertensive agmatina H2N C NH (CH2)4 NH2 NH

    n timpul creterii sau n anumite condiii patologice (de ex., difuziunea endotelial) dac producerea endogen a argininei este insuficient, un regim alimentar suplimentar de arginin poate fi necesar. Astfel, arginina este considerat un aminoacid semiesenial.

  • Metabolismul i sinteza oxidului nitricOxidul nitric (NO) este o molecul reactiv diatomic gazoas cu un electron impar (un radical liber). Este lipolitic i poate difuza rapid prin membranele biologice. NO mediaz o varietate de funcii fiziologice endoteliale ca relaxarea vascular a musculaturii netede, inhibarea agregrii trombocitelor, neurotransmisia i citotoxicitatea.

  • Producerea insuficient a NO ar putea fi implicat n dezvoltarea hipertensiunii, impotenei, susceptibilitii la infecie i aterogenez. Producerea excesiv de NO este legat de ocul septic, boli inflamatorii, respingerea de transplant, atac de apoplexie i carcinogeneza.NO este sintetizat din unul dintre atomii terminali ai azotului sau grupei guanidinice a argininei cu producerea concomitent a citrulinei.

  • Oxigenul molecular i NADPH sunt substrate i reacia este catalizat de ctre sintaza oxidului nitric (NOS). NOS const din cteva izoforme i este o enzim complex ce conine FMN legat, FAD, tetrahidrobiopterin, complexul hem i fier nonhem. Este prezent i situsul de legare a calmodulinei.

  • Modelul structurii dimerice a NOS III bovine cu grupele prostetice: protoporfirina IX (rou) i tetrahidrobiopterina (galben)

  • Structura modular a oxid nitric sintazei neuronale artndu-se localizarea aproximativ a grupelor prostetice i cofactorilor

  • Sinteza NO

  • Izoformele sintazei oxidului nitricExist 3 izoforme ale sintazei oxidului nitric (NOS) aranjate n mrimea molecular de la 130 pn la 160 kDa. Identitatea aminoacizilor dintre dou izoforme este aproximativ de 50-60%. Izoformele NOS manifest deosebiri n distribuia tisular, reglarea transcriptic i activarea de ctre Ca2+ intracelular. Dou dintre trei izoformele NOS sunt enzime componente (cNOS) i a treia izoform este o enzim inductiv (iNOS).

  • Proprietile izoformelor NOS

  • Izoformele cNOS sunt identificate n endoteliul vascular (eNOS), celule neuronale (nNOS) i multe alte celule i sunt reglate de Ca2+i calmodulin. n endoteliul vascular agonitii aa ca acetilcolina i bradikinina activeaz eNOS prin sporirea concentraiilor de Ca2+ intracelular via producerii de inositol 1,4,5-trifosfat, care activeaz sistemul mesagerului secund fosfoinozitid.

  • NO produs n endoteliul vascular menine tonusul bazal vascular prin vasodilatare, care este mediat de ctre celulele musculaturii vasculare netede. Nitraii organici utilizai n bolile ischemice a inimii acioneaz prin formarea ulterioar a NO.Nitroprusidul de sodiu, un medicament antihipertensiv, este un donor de NO. Astfel, nitraii organic i nitroprusidul de sodiu sunt promedicamente i mecanismul exact prin care aceste promedicamente produc NO nc nu este cunoscut.

  • NO inhalat poate produce vasodilatarea pulmonar. Aceast proprietate a NO ar putea fi utilizat n insuficiene respiratorii hipoxice, asociate cu hipertensiunea pulmonar primar la prenatali. NO produs prin cNOS n esutul neuronal funcioneaz ca un neurotransmitor.Clasa inductiv a NOS (iNOS) este gsit n macrofagi i neurofili, este Ca2+-dependent.Endotoxinele bacterial, citokinele (de ex., interleukina-1, interferonul-) sau lipopolizaharidele bacteriale pot induce i cauza expresia NOS n mai multe tipuri de celule.

  • Glucocorticoizii inhib inducia iNOS. n macrofagii i neurofilii stimulai, NO i radicalul superoxid (O2-) reacioneaz ca s genereze peroxinitrita (oxidant puternic) i radicali hidroxil. Aceti intermediari reactivi sunt implicai n distrugerea bacteriei fagocitate. Producerea excesiv de NO datorit endotoxinemiei produce hipotensiune i hipoactivitatea vascular la agenii vasoconstrictori i duc la ocul septic. Inhibitorii NOS au aplicaie terapeutic potenial n tratamentul crizelor hipotensive.

  • Semnalul transduciei oxidului nitricNO este lipofilic i dufuzeaz prompt prin membranele celulare. Acesta interacioneaz cu moleculele din celulele int, producnd diverse efecte biologice. Un mecanism de aciune al NO este stimularea guanilat ciclazei, care catalizeaz formarea guanozin monofosfatului ciclic (cGMP) din GTP, rezultnd mrirea nivelelor de cGMP intracelular.NO activeaz guanilat ciclaza prin legarea fierului de hem, mrirea nivelelor de cGMP poate activa protein kinazele cGMP-dependente.

  • Activarea guanilat ciclazei solubile de ctre NO

  • NO produs de NOSI n sistemul nervos central

  • NO produs de NOS III n celula endotelial

  • Aceste kinaze fosforileaz protein specific care pot fi implicate n mutarea sau captarea Ca2+ sau a altor ioni, rezultnd din stimuli fiziologici.Aciunile fiziologice ale cGMP sunt terminate prin transformarea acestuia n 5- GMP de ctre cGMP-fosfodiesteraza. Inhibitorii cGMP-fosfodiesterazei promoveaz aciunile NO.Sildenafil este un inhibitor selectiv al cGMP-fosfodiesterazei specifice (tip 5) prezent n corpul cavernos. Acest amestec este utilizat bucal n terapie n unele tipuri de disfuncii erectile.

  • NO este principalul transmitor implicat n relaxarea musculaturii netede a penisului.Relaxarea musculaturii netede permite umplerea cu snge a corpului cavernos. Din momentul cnd efectele terapeutice ale sidenafilei fac posibil aciunea cGMP, medicamentul este ineficace n absena excitrii sexuale. Relaxarea musculaturii netede cavernoase cauzat de cGMP implic inhibiia canalului de Ca2+.

  • Prostaglandina E1 (alpostadil) inhib canalul de Ca2+ a musculaturii netede printr-un mecanism separat i cauzeaz erecii n absena excitrii sexuale. Sngele ce circul prin corpul cavernos poate fi, de asemenea, mrit prin blocarea agenilor -adrenergici (de ex., mezilat fenitolamin).Co-administrarea medicamentelor donatoare de NO cu medicamentul potenial de NO - sildenafil poate avea consecine grave pentru sistemul cardiovascular.

  • Semnalul de transducie a NO de ctre mecanismele cGMP-dependente include ADP-ribozilarea a gliceraldehidei-3-fosfat dehidrogenazei (GADPH), o enzim a cii glicolitice i interaciunile cu proteine ce conin hem i nonhem fier-sulturi. NO activeaz ADP-riboziltransferaza care catalizeaz transferul ADP-ribozei din NAD+ la GADPH.

  • Aceasta duce la inactivarea GADPH cauznd inhibiia glicolizei i micorarea producerii de ATP. Antiagregabilitatea trombocilelor i neurotoxicitatea NO ar putea fi atribuii inhibiiei glicolizei de ctre NO.

  • Aciunea NO: Sinteza GMPc Antioxidant Activarea canalului K+la nivel membranar Inhibarea oxidrii mitocondriale Vasodilataie Inhib agregarea trombocitelor Efecte antiapoptoticeProtecie tisular

  • Dereglrile metabolismului leucinei, izoleucinei i valinei

  • Catabolismul valinei, leucinei i izoleucinei

  • Sunt cunoscute unele tulburri metabolice n catabolismul acestor aminoacizi:Mai bine studiat este leucinoza afeciunea urinei cu miros de sirop de arar.n snge i urin se majoreaz cantitatea acestor aminoacizi, ct i a -cetoacizilor respectivi (urina capt un miros specific).Pot fi depistai n urin i -hidroxiacizii corespunztori.

  • Simptomele specifice apar la sfritul primei sptmni dup natere: vom, dificulti n alimentarea copilului, letargie, manifestri neurologice acute sau cronice.Diagnoza se confirm la o analiz enzimatic.Fr tratament cazus letalis n primul an de via.

  • Baza biochimic const n absena sau insuficiena activitii decarboxilazei -cetoacizilor ce catalizeaz transformrile lor n tioesterii acil-CoA, cu eliminarea CO2.Copiii sunt alimentai cu amestec de aminoacizi ce nu conin leucin, valin i izoleucin.Dup normalizarea nivelului respectiv n snge, se poate de inclus n diet n cantiti minime pentru asigurarea necesitii stricte.

  • Hipervalinemia afeciune metabolic ce se caracterizeaz prin majorarea coninutului valinei n snge, determinat de dereglrile transaminrii valinei, cu formarea acidului -ceto-izovalerianic.Dereglri n transaminarea leucinei i izoleucinei nu se depisteaz.Cetonuria intermitent este o variant a maladiei urinei cu miros de arar i este cauzat de tulburri mai minore n funcia decarboxilazei -cetoacizilor respectivi.

  • Bolnavii posed o capacitate minim de catabolizare a valinei, leucinei i izoleucinei.Simptome clinice caracteristice afeciunii respective se manifest mai trziu i, de obicei, episodic.Pronosticul e favorabil la o diet corijat.

  • Acidemia izovalerianicSimptomele maladiei sunt mirosul de brnz (cacaval) n aerul expirat i n lichidele organismului, vom, acidoz i com.Ultima este consecina utilizrii proteinelor n cantiti majore sau a prezenei unei maladii infecioase.Episodic se observ fenomene de retard mintal.Cauza maladiei e insuficiena izovaleril-CoA dehidrogenazei. Izovaleril-CoA acumulat se hidrolizeaz i izovaleriatul format se elimin prin urin i transpiraie.

  • Dereglrile metabolismului fenilalaninei i tirozinei

  • Cile catabolice pentru fenilalanin i tirozin

  • Tulburrile grave n catabolismul tirozinei poate duce la tirozinemie, tirozinurie i fenolacidurie.Tirozinemia tip I (tirozinoza) enzimele defecte sunt fumurilaceto acetaza i maleilaceto acetaza, avnd n consecin acumularea metaboliilor respectivi.Forma acut este caracteristic pentru vrsta fraged i este nsoit de vom, diaree, deficiene de cretere.

  • Fr tratament, duce la exitus n vrst de 6-8 luni, cauzat de insuficiena ficatului.Forma cronic se caracterizeaz prin aceleai simptome, dar mai puin pronunate i va induce moartea la vrsta de 10 ani.Se constat cantiti majore de tirozin n snge (6-12 mg/100mL).Sunt depistate i majorri ale cantitii de ali aminoacizi, ndeosebi a metioninei.Dieta cu cantiti minore de tirozin, fenilalanin i metionin amelioreaz evoluia maladiei.

  • Tirozinemia tip II (sindromul Rihnera-Hanharta) enzima defect e tirozin transaminaza ficatului.Se depisteaz cantiti majore de tirozin n snge (4-5 mg/100mL), afeciuni caracteristice ochiului i pielei, retard mintal moderat, dereglarea coordonrii micrilor fine.Filtrarea i reabsorbia tirozinei nu sunt dereglate.Printre metaboliii excretai se depisteaz p-hidroxifenil piruvat-lactat, -acetat, N-acetil tirozina i tiramina.

  • Tirozinemia neontatal e cauzat de insuficiena enzimei p-hidroxifenil piruvat hidroxilazei. Sunt depistate n snge valori mari ale tirozinei i fenilalaninei, n urin tirozina, tiramina, N-acetil tirozina, p-hidroxifenil acetat. n tratament diet cu reducere de proteine.Deficiena sistemului enzimatic de hidroxilare a Phe determin apariia unei maladii metabolice, fenilcetonuria clasic (tip I).

  • Sunt descrise i alte patologii ca: insuficiena dihidrobiopterin reductazei (tip II i III) i dereglri ale biosintezei dihidrobiopterinei (tipIV i V) toate au n consecin blocarea transformrii fenilalaninei n tirozin.Aproximativ 1,5% din totalul deficienelor mintale revin acesteti tulburri. Blocarea cii de transformare a Phe n tirozin conduce la acumularea Phe, care, prin transaminare, genereaz acid fenil piruvic.

  • Acest acid, la rndul su, prin decarboxilarea oxidativ formeaz acidul fenil acetic, iar prin dehidrogenare fenil lactic, care se elimin prin urin.Fenil acetatul n ficat este conjugat cu glutamina i se elimin prin urin n form de fenilacetil glutamin.Prezena fenil piruvatului va fi determinat cu FeCl3, rezultnd o culoare galben-verzuie, dar pentru confirmarea diagnosticului e necesar depistarea fenilalaninei n plasma sanguin.

  • Copiii sunt alimentai prin utilizarea unei diete cu coninut minim de fenilalanin.Dup vrsta de 6 ani, dieta poate fi modificat, fiindc la acest moment concentraia fenilalaninei i a derivailor ei nu mai posed efect negativ asupra creierului.Pielea devine pal, prul nlbit, se deregleaz formarea melaninei, de fa fiind demielinizarea nervilor.E inhibat i hidroxilarea triptofanului, cu sinteza serotoninei.

  • Urmeaz etapa important de despicare a nucleului aromatic, catalizat de dioxigenaza acidului homogentizic. n lipsa procesului, acidul dat se acumuleaz n esuturi.Urina eliminat se nnegrete la aer, dat fiind oxidarea acidului homogentizinic.Tulburarea metabolic descris nc n secolul XVIII e denumit alcaptonurie de la alcapton denumire atribuit substanei ce cauzeaz nnegrirea urinei.

  • Cu toate acestea, bolnavii supravieuiesc cu bine.Dup 40 de ani, acumularea acidului homogentozinic n esuturile conjunctive provoac dureri artritice.La oameni i animale scorbutice se nregistreaz o eliminare de acid p-hidroxifenil piruvic i de acid p-hidroxifenil lactic. Administrarea de vit.C restabilete catabolismul normal.

  • Are loc, n acest caz, o inactivare a oxidazei i e verosimil c acidul ascorbic exercit un efect de protecie graie proprietilor sale reductoare i evit inactivarea enzimei prin oxidare.O alt maladie metabolic e albinismul, cauzat de deficiena echipamentului enzimatic n organism necesar transformrii tirozinei n melanin. Urmrile prul i pielea se decoloreaz.

  • Blocajul poate avea loc n melanocite, unde se efectueaz melanogeneza deficiena enzimei ce catalizeaz hidroxilarea tirozinei n DOPA sau o deficien la nivelurile posterioare dup formarea Dopei, mai ales la nivelul polimerizrii.Fenilalanina i tirozina, n aceeai msur, sunt precursorii noradrenalinei i adrenalinei. Tirozina este utilizat n sinteza hormonilor tiroidieni.

  • Dereglrile metabolismului triptofanului

  • Metabolismul triptofanului1 triptofan oxigenaza;2 kinurenin formamidaza;3 kinurenin hidroxilaza;4 kinureninaza;5 aminotransferaza;6 3-hidroxiantranilat oxidaza;7 reacie neenzimatic spontan;8 picolinat carboxilaza;9 quinolinat fosforibozil transferaza;10 aldehid dehidrogenaza;11 un complex de reacii.

  • Enzima kinureninaza (4) este dependent de vitamina B6, la insuficiena ultimei se excret n exces kinurenin i xanturenatul care vor colora urina n verde-galben.

  • Triptofan pirolaza e o dioxigenaz compus din 4 subuniti cu aceiai mas molecular.Funcionarea adecvat necesit Fe2+, Cu2+.Corticosteroizii amplific activitatea, stimulnd sinteza mRNA specific.Insuficiena enzimei TDOG provoac maladia Hartnup, ce se caracterizeaz prin prezena unui retard mintal, ataxie cerebral.

  • n urin se depistez cantiti majore de triptofan i indol-acetat.Foarte puin Trp se transform n formil kinurenin.Se amplific excreia excesiv a compuilor indolici.n colon, triptofanul neabsorbit sub influena enzimelor bacteriene, d natere acidului indol-acetic, fiind absorbit i excretat.

  • E posibil substituirea parial n raia alimentar a vit. PP prin triptofan (60 mg.Trp 1mg NAD+).Acidul hidroxi antranilic fiind oxidat, dezaminat, apoi redus i decarboxilat, este transformat n acetoacetil-CoA.

  • Sinteza serotoninei (5-hidroxitriptaminei)Melatonina

  • Schizofrenia i alte patologii legate de neuromediatorul derivat din triptofanKinurenina poate fi transaminat cu condensarea lanului cu formare unui compus din dou inele, acidul kinurenic. Acest compus, mpreun cu 3-hidroxikinurenina, metabolitul principal al kinureninei, i quinolinatul (din calea de sintez a nicotinat mononucleotidului) toi servesc ca neuromediatori. Quinolinatul este un agonist al receptorilor glutamatului NMDA-senzitivi i kinurenatul este un antagonist a mai multor receptori din familia glutamatului.

  • Schizofrenia este o boal unde neurotransmisia glutaminergic e micorat, i antagonistul glutaminergic kinurenatul este mrit n aceast patologie. Radicalii liberi produi de 3-hidroxi-kinurenina au fost asociai cu etiologia bolii Huntington. Dezvoltarea complexului de demenie n SIDA este senzitiv fa de quinolinat i kinurenat. S-a sugerat c n bolile Alzheimer i Parkinson sunt de asemenea implicai neuromediatori derivai din triptofan.

  • Dereglrile metabolismului lizinei

  • Calea principal de degradare a lizinei

  • Sunt descrise dou dereglri metabolice n catabolismul lizinei i ambele sunt consecine ale defectelor enzimelor ce realizez catabolismul pn la acetoacetil-CoA.n ambele cazuri este blocat transformarea L-lizinei i -cetoglutaratului n saccharopin.

  • n hiperlizinemia periodic cu hiperamoniemie (1) folosirea unei cantiti normale de protein duce la majorarea lizinei n esuturi.Concomitent apare i hiperamoniemia n consecina inhibrii competitive a arginazei ficatului de lizin.Micorarea coninutului de lizin n alimente i majorarea utilizrii de lichid anihileaz manifestrile clinice.ncrcarea cu lizin are consecine imprevizibile.

  • Hiperlizinemia persistent fr hiperamoniemie (2) e cauzat de dereglrile catabolizrii saccharopinei n L-glutamat i -aminoadipat--semialdehid.Tabloul clinic i biochimic variaz mult.

  • Structura acidului folic i N5-metiltetra-hidrofolatului

  • Rolul metabolic a acidului folic i vitaminei B12 n metabolismul monocarbonic

  • Metabolismul vitaminei B12