Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

Embed Size (px)

Citation preview

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    1/35

    Metabolismul lipidic

    Generalităţi

    Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile în apă ce se pot extrage din celule şi ţesuturi cu solvenţiorganici nepolari.

    Funcţii biologice componente structurale ale membranelor  oferă rezerve de energie înveliş protector al multor organe componente ale suprafeţei celulare impliate în recunoaşterea celulară, în specificitatea de specie şi

    imunitatea tisulară.  Unele substanţe din clasa lipidelor, cum sunt unele vitamine şi hormoni au o importantă activitate biologică.

    Clasificarea lipidelora) structural lipidele se împart în:

      I. Lipide simple : esteri ai acizilor graşi cu glicerina !triacilgliceroli"  # esteri ai acizilor graşi cu alcooli superiori monocarboxilici !ceruri" 

     II. Lipide complexe: # glicerofosfolipide: esteri ai glicerinei cu acizi graşi, compuşi azotaţi şi unrest de acid fosforic# sfingolipide: conţin un alcool !sfingozina", acizi graşi, compuşi azotaţi şiun rest de acid fosforic

    $xemple: fosfolipide glicolipide sulfatide aminolipide

    lipoproteine III. Derivaţi ai lipidelor  sunt compuşi rezultaţi prin hidroliza lipidelor simple şi complexe.$xemple: # acizii graşi: # saturaţi  # nesaturaţi  # glicerina  # steroizi  # aldehide grase  # corpi cetonici

     b" funcţional lipidele se împart în : I. Lipide de rezervă. %cestea sunt localizate în ţesutul adipos şi sunt constituite în special dintrigliceride de provenienţă exogenă !alimentară"

     II. Lipidele citoplasmatice  sunt lipide complexe care alcătuiesc elementul constant carevariază numai în funcţie de natura ţesutului.

    Structura şi proprietăţile acizilor graşi saturaţi

      %cizii graşi sunt elemente constitutive ale diferitelor clase de lipide. &n stare liberă acizii graşi se înt'lnesc în cantităţi mici în celule şi ţesuturi. %cizii graşi conţin #un lanţ de hidrocarbură saturată sau nesaturată

    #grupare carboxilică terminală.

    (

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    2/35

    %cizii graşi din lipidele plantelor şi animalelor superioare cuprind un număr par de atomi de ), în ma*oritatelanţuri formate din (+# atomi de carbon.

    %cizii graşi saturaţi pot exista într#un număr infinit de conformaţii datorită faptului că legătura simplă permite rotaţia liberă a atomilor de carbon.

    -orma cea mai probabilă este cea extinsă, cu un conţinut minim de energie.

    (. %cizii graşi nesaturaţi prezintă conformaţia cis. &n cazul acizilor polinesaturaţi dublele legături nu suntniciodată con*ugate.

    . %cizii graşi sunt insolubili în apă, dar solubili în solvenţi nepolari, de asemenea ei se solubilizează în a/0 şi 1/0 cu formare de săruri numite săpunuri. 

    2. %cizii graşi saturaţi sau nesaturaţi nu absorb lumina nici în vizibil nici în !.+. "rin încalzire cu #$% acizii graşi polinesaturaţi pot fi izomerizaţi în acizi graşi cu duble legături

    con*ugate, formă sub care absorb lumina U3 între 24#54 nm.6. %cizii graşi nesaturaţi dau reacţii de adiţie la legătura dublă. %diţia de halogeni !iod" are utilitate

     practică în determinarea numărului de duble legături din acizii graşi liberi sau din acizii graşi carealcătuiesc lipidele.

    &cizi graşi saturaţi'

     

    H3C (CH2)10 COOH acid lauric

    H3C (CH2)8 COOH acid caprinic

    H3C ( CH2)4   COOH acid capronic

    H3C (CH2)6 COOH acid caprilic

    H3C   ( CH2)2   COOH acid butiric

    H3C (CH2)12COOH acid miristic

    H3C (CH2)14 COOH acid palmitic

    H3C (CH2)16 COOH acid stearic

    H3C (CH2)18 COOH acid arahidic

    H3C (CH2)22   COOH acid lignoceric

    &cizii graşi nesaturaţi

    • %cizi monoenoici

    H3C (CH2)5 CH CH (CH2) COOH acid palmitoleic

    H3C (CH2) CH CH (CH2) COOH acid oleic

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    3/35

    • %cizi polienoiciH3C (CH2)4   CH   CH CH2   CH   CH (CH2)   COOH acid linoleic

    H3C CH2   CH CH CH2   CH CH CH2   CH CH (CH2)   COOH acid linolenic

    H3C (CH2)4 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH (CH2)3 COOH acid arahidonic• %cizii linoleic, linolenic şi arahidonic sun acizi graşi esenţiali.

    Metabolismul acizilor graşi saturaţi

    (igestia şi absorbţia lipidelor 7răsimile ingerate constau într#o varietate de lipide din care ma*oritare sunt fosfolipidele ş

    triacilglicerolii. )irca (68 din triacilgliceroli sunt hidrolizaţi în stomac de către o lipază secretată de către celulele

    secretoare gastrice.

    )eea ce răm'ne din triacilgliceroli şi fosfolipide, este hidrolizat în intestinul subţire de către enzimesecretate de celulele acinare ale pancreasului.%cestea includ o fosfolipază şi o triacilglicerol lipază.

    Lipaza pancreatică acţionează asupra micelelor de triacilgliceroli şi săruri biliare. 9ărurile biliare acţionează asupra picăturilor mari de lipide pentru a le transforma în micele de mici

    dimensiuni. Lipaza este o proteină de +5 ;a care se inserează ea însăşi în interfaţa de pe suprafaţa micelelor,

    împreună cu colipaza, un cofactor proteic de (4 ;a care este esenţial pentru activitatea enzimatică. &n imaginea %, în absenţa lipidelor, regiunea

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    4/35

    Lipaza îndepărtează cei doi acizi graşi dinspre exterior, d'nd naştere la monoacilglicerol. %cizii graşi şi monoacilglicerolul sunt transportaţi în celulele ce căptuşesc peretele intestinal. ;upă absorbţie, acizii graşi sunt convertiţi în acid gras )o% prin reacţie.

    %cid gras )o% poate apoi reacţiona cu monoacilglicerolul pentru a reforma triacilglicerol care este apoîncorporat în chilomicroni. ?riacilglicerolul se formează deasemenea şi în celulele intestinale, din glicerol#2#fosfat şi acid gras )o%

    Catabolismul acizilor graşi

    %cizii graşi se degradează prin cedarea succesivă a unor fragmente de atomi de ), în urma unui procesde oxidare ce ar avea loc la nivelul carbonului din poziţia @ în raport cu gruparea carboxil.

    )atabolismul acizilor graşi presupune activarea şi transportul acizilor graşi saturaţi în mitocondrie undeare loc oxidarea propriu#zisă !@#oxidarea".

    %ctivarea acizilor graşi se face cu consum de %?A şi participarea )o% cu formare de tioesteri, ce nu penetrează membrana internă.

    Aentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe )o% pe o moleculă carrier numită carnitină

    (C H3)3!" C H2 C H C H2 C O O H carnit ina

    O H. &ctivarea şi transportul acizilor graşi saturaţi

    Aentru activarea şi transportul acizilor graşi saturaţi sunt necesare anumite enzime: tioinaze !acil )o%#sintetaze" şi acil )o%#transferaze.

    %ceste enzime se găsesc în membrana mitocondrială externă, intramitocondrial precum şi în microzomi. %ctivarea acizilor graşi se realizează în membrana mitocondrială externă, după care are loc transferul

    acidului gras activat cu a*utorul canitinei în mitocondrie, unde pune în libertate carnitina şi acidul grasintră în procesul de @#oxidare propriu#zis.

    +

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    5/35

    interna

    mitocondrialamembrana

    mitocondriemembrana mitocondriala e#terna

    o#idarea−β

    aciltrans$era%a   aciltransferaza

    & CO 'Co

    Co'H

    carnitina

    acilcarnitinaCo   acilcarnitina

    carnitina'CoCO&

    "*

    tiokinazaCo'H"+"& COOH

    $*idarea propriu+zisă ,-+ o*idarea)

    Arocesul de @#oxidare sau ciclul lui LBnen se desfăşoară în mitocondrie.$tapele procesului de @#oxidare sunt următoarele: dehidrogenarea de tip C# @

    aditia stereospecifică a moleculei de apă dehidrogenare clivare C# @ !tioliză"

    acil,Co,dehidrogena%a

    dehidrogena%a

    tiolaza

    12 + +C" -&H3C CO 'Co

    Co'H

    & CO 'Co

    'CoCO

    O& C C H2

    -&2+./H2

    ./

    'CoCO

    OH

    CH CH2&

    H2O'CoCOCHCH&

    -&3 +H

    ""!/H

    !/"& CH2   CH2   CO 'Co

    6

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    6/35

    ;egradarea acizilor graş prin @#oxidare are loc pe o cale alcătuită din reacţii de dehidrogenareîntrerupte de o hidratare şi o scindare prin tioliză, c'nd se pierd atomi de ) sub formă de acetil# )o%.

    Destul obţinut, mai scurt cu e atomi de ) repetă calea p'nă este integral degradat la acetil# )o%. %cidul gras se oxidează total p'nă la )/, apă şi energie.

    *emplu' Aentru oxidarea acidului palmitic care este format din (5 atomi de ), acesta trece de E ori prin procesul

    de @#oxidare propriu#zisă, rezult'nd la final E molecule de acetil#)o%. >ilanţul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este următorul:  ;in cele F %c#)o% ##### F x ( %?A G H5 %?A &n fiecare tur de @#oxidare se formează 6 %?A#### E x 6%?A G 26 %?A &n procesul de activare se consumă ( %?A ?otal: /0 &1" 2 moleculă de acid palmitic o*idat. Ae l'ngă procesul de @#oxidare se mai cunosc şi alte procese de oxidare a acizilor graşi cum ar fi: C#

    oxidarea şi I# oxidarea.

    Catabolismul acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon 

    /xidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon se realizează după acelaşi model ca şi @#oxidarea Aresupune aceleaşi etape: #activarea,  #transportul în mitocondrie,

    #integrarea în @#oxidare.  &n final se a*unge la un rest cu 6 atomi de carbon. %cesta se scindează la acetil )o% şi propionil#)o%.

     Aropionil#)o% se transformă în succinil#)o%, care intră în ?)%.

    muta%acarbo#ila%apropionil

     +C

    'CoCO

    COOH

    CH2

    CH2

    CO 'Co

    COOH

    CHH3C

    CO2

    CH2

    CO 'Co

    CH3

    3iosinteza acizilor graşi

    >iosinteza acizilor graşi saturaţi se realizează din acetil#)o% !precursorul principal" Arocesul are loc în toate organismele Aredominant în # ficatul

     #ţesutul adipos#glandele mamare ale animalelor superioare.

    Arocesul de biosinteză diferă de cel al oxidării acizilor graşi >iosinteza acizilor graşi are loc în citosol, iar oxidarea lor are loc în mitocondrii. Arezenţa citratului este necesară pentru obţinerea unor viteze maxime de sinteză, dar nu este cerută

     pentru oxidarea lor. )/ este esenţial pentru sinteza acizilor graşi în extractele celulare, deşi nu este încoporat în acizii nou

    sintetizaţi. %ceste observaţii au dus la concluzia că sinteza acizilor graşi se realizează cu un grup de enzime total

    diferit de cel folosit la oxidarea acizilor graşi.

    5

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    7/35

    Deacţia de sinteză a acizilor graşi este catalizată de un sistem multienzimatic complex din citosol, numitcomplexul sintetazei acizilor graşi.

    3iosinteza acidului palmitic  Arecursorul esenţial al acizilor graşi este acetil#)o%.

    # din cele F unităţi acetil necesare pentru biosinteza acidului palmitic, numai una este furnizată de acetil#)o%, restul sunt furnizate sub formă de malonil#)o%, formată din acetil#)o% şi 0)/2# într#o reacţiede carboxilare.

    #Destul acetil şi cele E resturi malonil sunt supuse unor trepte succesive de condensare care eliberează E)/ form'nd acidul palmitic.

    c,Co "  malonil,Co " 14 !/H"H" H3C (CH2)14" CO2" 8 Co

    " 14!/"  " 6H

    9ingura moleculă de %c#)o% necesară procesului serveşte ca iniţiator, cei doi atomi de ) ai acesteigrupări acetil devenind atomii de ) terminali ai acidului format.

    )reşterea lanţului acidului gras începe la gruparea carboxil a acetil#)o% şi continuă prin adiţia succesivăa resturilor acetil la capătul carboxil al lanţului care creşte.

    -iecare rest acetil este obţinut dintr#un rest de acid malonic, care pătrunde în sistem sub formă demalonil#)o%.

    %l 2#lea atom de ) al acidului malonic este eliminat sub formă de )/. Jntermediarii acil al procesului de alungire a lanţului sunt tioesteri, dar nu ai )o%, ca în cazul oxidăriiacizilor graşi, ci ai unui con*ugat proteic, numit proteină acil#transportoare !A?%".

    %ceastă proteină poate forma un complex cu cele 5 enzime implicate pentru sinteza completă a acidului palmitic. &n ma*oritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele complexului sintetazei acizilor graşi sunasociate într#un grup multienzimatic.

    Sursa de atomi de carbon Arincipala sursă de carbon este acetil#)o%, formată în mitocondrii prin decarboxilarea oxidativă a

     piruvatului prin degradarea oxidativă a unor aminoacizi prin oxidarea acizilor graşi cu lanţuri lungi

    %cetil#)o% nu poate trece ca atare din mitocondrie în citosol. )itratul format în mitocondrii din acetil#)o% şi oxalil#acetat, poate să treacă prin membrana

    mitocondrială în citoplasmă pe calea sistemului de transport tricarboxilat. &n citosol acetil#)o% este regenerată din citrat sub acţiunea %?A#citrat liazei, care catalizează reacţia: )itrat K %?A K )o% G acetil#)o% K %;A K Aa K oxalil#acetat

    Formarea de malonil+Co&alonil#)o% se formează din acetil#)o% şi bicarbonat în citosol, prin acţiunea acetil#)o% carboxilazei.

    carbo#ila%a

    acetil0 C o / "  a"C O O H

    C H2

    C O 'C o

    H3C C O   ' C o " HC O 3

    0   "  +

    %tomul de ) al bicarbonatului devine carbonul carboxilic distal sau liber al malonil#)o%. %cetil#)o% carboxilaza este o enzimă ce conţine biotină ca grupare prostetică >iotina legată covalent este transportor intermediar al unei molecule de )/, într#un ciclu de reacţii în

    două trepte.

    E

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    8/35

    HCO30 H" +   biotin,en%ima

    carbo#i,biotin,en%ima/ a

    malonil,Co

    acetil,Co

    Deacţia catalizată de acetil#)o% carboxilaza !enzimă allosterică" este etapa reglatoare care limiteazăviteza în cadrul biosintezei acizilor graşi.

    )itratul este modulatorul pozitiv al acestei reacţii deplas'nd echilibrul între monomerul inactiv şi polimerul activ, în favoarea celui din urmă.

    Deacţia acetil#)o% carboxilazei este de fapt mai complexă . Unitatea monomerică a enzimei conţine + subunităţi diferite. Una dintre aceste subunităţi, biotin#carboxilaza !>)", catalizează prima treaptă a reacţiei totale şi anume

    carboxilarea resturilor de biotină legată de a doua subunitate, care se numeşte proteina transportoare biotin#carboxil !A?>)".

    trans$era%a

    carbo#il

    subunitatea C+

    sububitatea C

    CH2

    CO 'Co

    COOHbiotin,+CCO 'CoH3Ccarbo#ibiotin,+C

    a/carbo#i,biotin,+C+H" HCO30iotin,+C

    Desturile de biotină ale proteinei transportoare de carboxil servesc ca p'rghii în transportul ionului bicarbonat de pe subunitatea biotin#carboxilzei la acetil#)o%, care este legată la situsul activ asubunităţii carboxil#transferazei.

    ?recerea de la forma monomerică inactivă a acetil#)o% carboxilazei la forma polimerică activă aenzimei are loc c'nd citratul este legat de cea de#a patra subunitate a fiecărui monomer.

    4eacţiile sistemului sintetazei ;upă formarea malonil#)o%, urmează sinteza acizilor graşi într#o secvenţă de 5 trepte succesive

    catalizate de 5 enzime ale complexului sintetazei acizilor graşi. )ea de#a şaptea proteină din sistem, nu are activitate enzimatică, ea este proteină transportoare de acil,

    de care este ataşat covalent lanţul de formare a acidului gras. )omplexul acid gras#sintetazei este un dimer   fiecare monomer conţine grupări 90

    #una aparţine +#fosfopantoteinei din %)A !%cBl#)arrier#Arotein" #alta unei cisteine din @#cetoacilsintetazei )ei monomeri sunt astfel aran*aţi înc't în apropierea %)A#90 dintr#un monomer se găseşte o grupare

    )is#90 din cetoacilsintetaza. >iosinteza acidului gras începe prin legarea unei molecule de acetil#)o% de gruparea )is#90, catalizată

    de acetil#transacilaza. alonil#)o% se combină cu gruparea 90 a +#fosfopantoteinei legată de %)A din celălalt monomer în

     prezenţa malonil#transacilazei. &n continuare acetilul atacă gruparea metilen din malonil, reacţie catalizată de @#cetoacil#sintetaza cu

    eliberarea de )o şi formarea de @#cetoacil enzima.F

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    9/35

    7ruparea 90 a cisteinei răm'ne liberă. Arin reacţia de decarboxilare se eliberează energie necesarăcondensării şi desfăşurării secvenţei de reacţii.

    7ruparea cetoacil legată de enzimă este redusă, deshidratată, redusă din nou pentru a forma acil enzimasaturată.

    Deacţiile sunt analoage celor din @#oxidare, cu deosebirea că @#hidroxiacidul este izomerul ;!#", iardonorul este %;A0.

    &n continuarea a nouă grupare malonil atacă gruparea 90 a fosfopantoteinei deplas'nd restul acil saturatla gruparea 90 liberă a cisteine.

    9ecvenţa de reacţii se repetă de E ori, de fiecare dată fiind încorporat un rest malonil, p'nă la formareaacidului palmitic.

    Deacţiile procesului de biosinteză sunt următoarele:

    tioestera%a   COOH(CH2)14H3C

    an,'H

    Cis,'H

    (2)

    (1)

    an,' CO (CH2)14   CH3

    Cis,'H

    (2)

    (1)

    CO CH2   COOH

    CH3

    an,'

    Cis,' CO CH2   CH2malonil0 trans$era%a

    (2)

    (1)

    Co'Hmalonil0Co

    CO CH2   CH2   CH3an,'

    Cis,'H

    (2)

    (1)enoil0 reducta%a

    !/"H"!/HH

    HC C C H3

    hidrata%a

    an,' CO

    Cis,'H

    (2)

    (1)

    H2O

    β0 cetoacilreducta%a

    OH

    CH3CO CH2   CHan,'

    Cis,'H

    (2)

    (1)

    !/"H"!/HCO CH3an,' CO CH2

    Cis,'H

    (2)

    (1)

    CO2

    sinteta%abetacetoacil

    maloniltransacila%a

    acetiltransacila%a

    2Co'H

    COOHCO   CH2'an

    Cis ' CO CH3

    (2)

    (1)

    HOOC CH2   CO'Co

    CO'CoH3C

    an,'H

    Cis,'H

    (2)

    (1)

    $cuaţia globală de obţinere a acidului palmitic este:

    8H3C CO 'Co 14 !/H 14 H" + H2O   COOH(CH2)14H3C 8Co'H  14!/"/ a

    %cidul palmitic format pentru a putea fi încorporat într#o cale metabolică este activat în prezenţa detioinază şi %?A la palmitil#)o%.

    oleculele de %;A0 necesare reacţiilor de reducere se formează prin oxidarea glucozo#5#fosfatulu pe calea fosfogluconatului.

      $tapele ce conduc la biosinteza acizilor graşi diferă de cele implicate în oxidarea acizilor graşi astfel: localizarea intracelulară

    H

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    10/35

    tipul de transportor de grupări acil forma sub care sunt adăugate sau îndepărtate unităţile cu atomi de carbon specificitatea faţă de %;AK a reacţiei @#cetoacil @#hidroxiacilului configuraţia stereoizomerică a intermediarului @#hidroxiacil sistemul acceptor#donor de e# ai etapei crotonil#butiril răspunsul la citrat şi 0)/2#.

    Metabolismul lipidelor simple3iosinteza acilglicerolilor

    %cilglicerolii sunt sintetizaţi de organismul animalelor şi plantelor superioare. 9inteza are loc în ma*oritatea ţesuturilor, dar importanţă practică prezintă ficatul şi ţesutul adipos. Arecursorii pentru sinteză sunt glicerol#2#fosfatul şi acizii graşi activaţi sub formă de acil#)o%. 7licerina este activată prin fosforilare la glicerol#2#fosfat în prezenţă de glicerolinază şi %?A. $nzima este prezentă în ficat, rinichi, mucoasa intestinală, glanda mamară în lactaţie şi este absentă în

    muşchi şi ţesutul adipos.

    &n ţesuturile în care enzima este absentă sursa de glicerină o formează dihidroxiacetonfosfatul, intermediardin glicoliză. ?ransformarea dihidroxiacetonfosfatului în glicerin#2#fosfat se face în prezenţă de %;0 şiglicerin#2#fosfat dehidrogenaza.

    glicoli%

    CH2

    C O

    CH2   OH

    O

    dehidrogena%a

    glicerin030 $os$at

    !/H H"!/"O

    CH2   OH

    CH OH

    CH2

    glicerolina%a

    /+

    CH OH

    CH2   OH

    CH2   OH

    %cizii graşi sunt activaţi prin transformarea lor în derivaţi de )o% în prezenţă de %?A şi )o%90,reacţiecatalizată de tioinază. %stfel în prezenţă de acil#)o%, glicerin#2#fosfat şi transferaze specifice se formează ca intermediar (,#

    diacilglicerolfosfatul !acidul fosfatidic". Deacţia are loc în trepte !acidul fosfatidic este intermediar at't în sinteza acilglicerolilor c't şi a

    fosfolipidelor". Aentru a fi convertit în triacilglicerină acidul fosfatidic este hidrolizat în prezenţa unei fosfataze. &n mucoasa intestinală există a cale alternativă care pleacă de la #monoacilglicerină. %ceasta în prezenţa unui acil#)o% şi a monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la (,#

    diacilglicerină.

     ?riacilglicerina se formează cu participarea diacilglicerintransferazei şi a unei molecule de acil#)o%.

    (4

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    11/35

    diacilglicerilaciltrans$era%a

    CO &3

    &2   CO

    CH2

    CO H

    O

    CH2  O CO &1

    Co&3   CO'Co

    CH2  O CO &1

    CH2   OH

    CO HCO&2$os$ohidrola%a

    H2O&2   CO

    CH2

    CO H

    O

    CH2  O CO &1

    acid li%o$os$atidic

    &2   CO'Co Co

    acil0 trans$era%aglicerol0 30 $os$at

    CH2  O CO &1

    CH2

    C H

    O

    HOCo&1   CO'Co

    HO

    CH2

    C H

    O

    CH2   OH

    &n ţesuturile în care este absentă glicerina se porneşte de la dihidroxiacetonfosfatul rezultat din glicoliză.

    CH2   OH

    C   O

    CH2   O!/H H"

    !/"

    CH2   OH

    C H

    CH2   O

    HO   +

    &1   'Co

    Co  CH2  OCO &1

    C

    CH2   O

    O

    !/H H" !/"

    CH2   OCO

    C HHO

    CH2   O

    &1

     +

    Catabolismul triacilglicerolilor

    Arimul pas în degradarea triacilglicerolilor îl constituie hidroliza legăturii ester !lipoliza" în prezenţaunor enzime numite lipaze.

    9e cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare şi funcţie.

    $xemplu: lipaza pancreatică este localizată în sucul pancreatic şi a*ută la digestia triacilglicerolilor din alimentaţie

    ((

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    12/35

    lipaza hormon sensibilă este localizată în adipocite şi serveşte la mobilizarea lipidelor  lipoproteinlipaza este localizată în capilare şi a*ută la utilizarea triacilglicerolilor în lipoproteine lipaza hepatică este localizată în ficat şi are rol în catabolismul lipoproteinelor. &n ţesutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are semnificaţie cantitativă şi reprezintă procesul de

    mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor graşi liberi în plasmă. %ceştia sunt captaţi de ţesuturi şi utilizaţi în scop energetic sau pentru sinteza lipidelor proprii. Mesutrul adipos conţine mai multe lipaze.

    0ormonii au rol lipolitic !catecolaminele", acţionează prin intermediul c#%A printr#un mecanismanalog cu cel responsabil de stimularea glicogenolizei.Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfăşoară în trepte

    licerol*/ +

    lipa%alipa%alipa%a

    &3COOH

    OH

    CH2   OH

    CH

    CH2  OHOH

    OH

    CH2  OCO &3

    CH

    CH2   OH

    &2COOH

    CH2   OH

    CH OCO &2

    CH2  OCO &3&1COOH

    CH2  OCO &3

    CH OCO &2

    CH2  OCO &1

    $tapa limitantă de viteză este reacţia de îndepărtare a primului rest de acid gras din?%7, catalizată delipaza adipolitică sau lipaza hormon-dependentă.

    Metabolismul lipidelor comple*e

    3iosinteza glicerofosfolipidelor

    %cidul fosfatidic este precursor comun pentru două căi separate în biosinteza glicerofosfolipidelor:

    (. / cale în care acidul fosfatidic se activează cu )?A şi formează );A#diacilglicerina, care apoireacţionează cu componenta polară !mioinozitol, serina, fosfatidilglicerina" form'nd glicerofosfolipidelerespective.

    . / a doua cale în care acidul fosfatidic sub acţiunea fosfohidrolazei pierde fosfatul şi trece în (,#diacilglicerol, care reacţionează apoi cu formele activate ale bazelor cu formare de cefaline şi lecitină. &n ambelecăi citidin#trifosfatul are rol de activator.

    .3iosinteza glicerofosfolipidelor plec5nd de la acid fosfatidic

    %ceastă cale este specifică bacteriilor, dar este utilizată şi de ţesuturile animal în special pentru biosinteza cardiolipinei şi a fosfatidilinozitolului.

    %ctivarea acidului fosfatidic cu citintrifosfat !)?A" are loc sub acţiunea fosfatidil#citidil#transferazei.

    (

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    13/35

    $os$atidil0 citidiltrans$era%ei

     C/0diacilglicerina

    OHOH

    O O

    O

    citi

    CH2   OCO &1

    CHCOO&2

    CH2   O

    OC+

    CH2   OO3H2

    &2   CHCOO

    OCO &1CH2

    &n bacterii );A#diacilglicerina reacţionează cu gruparea /0 a serinei şi formează fosfatidilserina.

    OHOH

    O ) O

    O

    citidil

    CH2   OCO &1

    CHCOO&2

    CH2   O )

    OHO CH2   C H C OOH

    !H2  C*)

    CH2   O )

    O

    O CH2   C H C OOH

    CHCOO

    OCO &1CH2

    OH   !H2

    &2

    $os$atidilserina

    -osfatidilserina printr#o reacţie de decarboxilare trece în fosfatidiletanolaminei !cefalina", care maideparte în urma unui proces de metilare formează fosfatidilcolina !lecitina".

    &2

    CH2   O

    O

    O CH2   CH COOH

    CHCOO

    OCO &1CH2

    OH   !H2$os$atidilserina

    &2

    CH2   O

    O

    O CH2   CH2   !H2

    CHCOO

    OCO &1CH2

    OH

    CO2

    -O

    OH

    CH2   OCO &1

    CHCOO

    CH2   O

    O

    O CH2   CH2   !"(CH3)3

    &2

    3'*   3'H

    ce$alina

    lecitina

    );A#diacilglicerolul reacţionează cu inozitolul în prezenţa );A#diacilglicerol#inozitol#transferazeform'nd fosfatidilinozitolul.

    (2

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    14/35

    CH2   OCO &1

    CH

    CH2

    &2COO

    O ) O

    O

    )   citidil

    O

    OH   OH

    "

    OHOH

    OH

    OH

    HO

    HO

    C* )

    OH

    O ) O

    O&2COO   CH

    CH2

    CH2   OCO &1

    HO

    OHOH

    OH

    OH

    $os$atidilino%itolul

    ino%itol

    Arin fosforilarea grupărilor /0 din inozitol în prezenţă de %?A şi o unei inaze rezultă formelefosforilate: fosfatidilinozitol#+#fosfat şi fosfatidilinozitol#+,6#bifosfat.

    Ultimul este considerat mesager de ordinul JJ care sub acţiunea unor efectori !hormonneurotransmiţători" determină răspunsuri specifice la nivel celular.

    )ardiolipina se găseşte în mitocondrii, cloroplaste şi bacterii. 9e sintetizează de la );A#diacilglicerol care reacţionează cu glicerin#2#fosfat şi formează

    fosfatidilglicerolfosfat. %cesta sub acţiunea unei fosfataze pierde fosfatul form'nd fosfatidilglicerina care este precursorul

    cardiolipinei. -osfatidilglicerolul reacţionează cu o nouă moleculă de );A#diacilglicerol şi formează

    difosfatidilglicerolul.

    (+

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    15/35

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    16/35

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    17/35

    !

    !

    !

    !H2

    O

    OH

    CH2 '" CH3

    OH

    (CH2)2

    CH !H2

    COOH

    "

    CH2 OCO&1

    CH OCO&2

    CH2 O

    O

    O CH2 CH2 !H2

    OH

    3

    3

    COOH

    CH !H2

    (CH2)2

    OH

    !

    !

    !

    !H2

    O

    OH

    CH2 '

    "

    OH

    O CH2 CH2 !"(CH3)3

    O

    OCH2

    OCO&2CH

    CH2 OCO&1

    '*

    lecitina

    'H

    3iosinteza fosfatidilserinei

    &n ţesuturile animale sinteza fosfatidilserinei constă în înlocuirea enzimatică a etanolaminei din cefalinăcu serina.

    Deacţia este reversibilă întruc't fosfatidilserina se poate decarboxila şi reface fosfatidiletanolamina. -osfatidiletanolamina în continuare se metilează şi formează lecitina. ?oate aceste transformări au drept scop formarea de lecitină pentru sistemul nervos şi creier, care

    necesită cantităţi sporite de lecitină.

    Catabolismul glicerofosfolipidelor ;egradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat de enzime numite fosfolipaze.    Locul de acţiune a fosfolipazelor asupra diferitelor legături din molecula substratului.

    $xemplu:

    C H 2   O

    C H

    C H 2   O

    C O &  1

    O&  2   O C

    O

    O

    O H

    b a % a

      1

    /

    C

      2

    -osfolipaza %( scindează legătura ester din poziţia ( a fosfolipidei eliber'nd acidul gras.  -osfolipaza % acţionează asupra legăturii ester din poziţia eliber'nd acidul gras nesaturat.

    (E

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    18/35

    Arin îndepărtarea unui acid gras din glicerofosfolipide rezultă lizoglicerofosfolipide, care suntintermediari în metabolismul glicerofosfolipidelor.

    &n general se găsesc în concentraţii mici în celule şi ţesuturi, în concentraţii mari sunt toxice şi auacţiune distructivă asupra membranelor datorită proprietăţii lor tensioactive.

    %supra lizofosfolipidelor acţionează fosfolipaza > sau lizofosfolipaza care îndepărtează acidul grasrămas şi formează glicerol#fosforil#baza.

    -osfolipaza ) atacă legătura ester din poziţia 2 eliber'nd (,#diacilglicerolul şi baza fosforilată. -osfolipza ; hidrolizează baza şi eliberează acid fosfatidic. &n urma acestei reacţii este posibil schimbul

    de baze prin transfer între fosfolipide. 9cindarea diferitelor părţi componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite, astfel că degradarea

     parţială poate fi urmată de resinteză.

    ;e exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe căi: o cale importantă constă în hidrolizade către fosfolipaza % a acidului gras din poziţia cu formare de lizolecitină, care fie că este reciclată,fie că suferă catabolism în continuare p'nă la glicerolfosfat şi colină.

    Lizolecitina se poate forma şi pe o cale alternativă care implică lecitin#colesterol#aciltransferaza!L)%?".

    -C+li%olecitina " colesterol esteri$ilecitina " colesterol

    $nzima se găseşte în plasmă şi probabil în ficat şi transferă acidul gras din poziţia a lecitinei pecolesterol, form'nd colesterol esterificat la nivelul lipoproteinelor plasmatice.

    -osfolipaza % care scindează acidul gras nesaturat din poziţia furnizează astfel acizi graşi nesaturaţi pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor şi leucotrienelor.

    &n pancreatita acută fosfolipaza % trece în s'nge unde transformă lecitinele în lizolecitine a căror proprietăţi hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite.

    -osfolipaza > care scindează acizii graşi din poziţia ( sau a lizofosfolipidelor are rol şi în resintezafosfatidilcolinei.

    ?oxinele bacteriene conţin fosfolipaza ) care degradează lecitinele la digliceride şi fosfocolină.

    li%o$os$atidilcolina " acil0 Co $os$atidilcolina " Co'Metabolimul sfingolipidelor

    9fingolipidele sunt lipide complexe care se găsesc în cantităţi mari în creier şi ţesut nervos. ?oate au ca unitate structurală ceramida !formată dintr#un aminoalcool, sfingozina, şi un acid gras"

     precum şi o componentă polară. &n funcţie de componenta polară se clasifică în:

    - sfingomieline care conţin ca grupare polară fosforilcolina sau fosforiletanolamina- glicosfingolipide care au ca grupare polară una sau mai multe oze.

    $xemplu:o Arin acilarea grupării amino din sfingozină cu un acid gras cu catena lungă rezultă #acilsfingozina

    sau ceramida.

    (F

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    19/35

    H3C   (CH2)12   CH CH CH CH

    OH

    CH2OH

    !H2

    " & CO'Co

    CH2OH

    OH

    (CH2)12   CH CH CH CHH3C

    !H CO &

    " Co'H

    ceramida

    s$ingo%ina

    %lte exemple de sfingolipide: sfingomielina, cerebrizidele, sulfatidele şi gangliozidele.

    (egradarea sfingolipidelor

    9fingolipidele sunt degradate de către sfingomielinază, o enzimă care îndepărtează restul defosforilcolină.

    )erebrozidele şi gangliozidele sunt hidrolizate de către hidroxilaze, care îndepărtează c'te un rest de ozăde la capetele nereducătoiare ale lanţului glucidic.

    &rilsulfatazele îndepărtează resturile sulfat din molecule.

    ?oate acestea sunt enzime lizozomale a căror deficit determină boli lizozomale. %ceste boli se caracterizează prin acumularea în ţesuturile substratului de lipide a căror enzime dedegradare sunt deficitare şi se numesc sfingolipidoze.

    Metabolismul colesterolului

    Colesterolul este un sterol ma*or în organism se găseşte în cantitate mare în ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenală, aortă. intră în structura membranelor celulare şi a lipoproteinelor plasmatice şi este punct de plecare

     pentru biosinteza acizilor biliari, a hormonilor steroizi şi a vitaminei ;2. din organism este de origine exogen provine din alimentaţie !4,2gNzi", !gălbenuş de ou, carne

    ficat, creier, unt. endogen provine prin biosinteză.

    Sc8ema metabolizării colesterolului

    colesterol

    $ormarea membranelor   hormoni steroi%i

    colesterol sinteti%aalimente

    5itamina /3

    aci%i biliari

    esteri ai colesterolului

    (lipoproteine plasmatic

    ;in colesterolul sintetizat 648 se transformă în acizi biliari, care sunt excretaţi în bilă. / parte se transformă la nivelul pielii în vitamina ;2, la nivelul corticosuprarenalei în hormoni steroizi

    şi intră în structura membranelor.

    (H

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    20/35

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    21/35

    2H3C CO 'Co H3C CO CH2 CO 'Co"  Co'H

    tiola%a

    CO 'Co " H3C CO CH2 H3C CO 'CoH*,Co sinteta%a

    HOOC CH2 C

    OH

    CH3

    CH2 CO'Co

    C

    OH

    CH3

    CH2 CO'CoHOOC CH2 " 2!/H"  2H

    "H*,Co reducta%a

    HOOC CH2 C

    OH

    CH3

    CH2 CH2 OH"  2!/

    "  "  Co'H

    6. 1ransformarea acidului mevalonic în scualen

    %cidul mevalonic se fosforilează în 2 etape.i. în prezenţă de %?A şi mevalonatinază are loc formarea de acid 6#fosfomevalonic.

    ii. a #a etapă sub acţiunea fosfomevalonatinazei, acidul mevalonic trece în acid 6# pirofosfomevalonic.

    iii. fosforilare are loc în poziţia 2 şi rezultă acid 2#fosfo#6#pirofosfomevalonic. %cesta este uncompus instabil care se decarboxilează şi pierde o grupare fosfat şi rezultă

    izopentenilpirofosfat.

    2#izopentenilpirofosfatul se izomerizează la 2,2#dimetilalilpirofosfat sub acţiuneaizopentenilpirofosfatizomerazei.

    ;imetilalilpirofosfatul se condensează cu izopentenilpirofosfatul sub acţiuneageranilpirofosfatsintetazei şi formează geranilpirofosfatul!(4atomi de )".

    &n continuare geranilpirofosfatul se condensează cu o nouă moleculă de izopentenilpirofosfaşi rezultă farnezilpirofosfat !(6 atomi de )".

    Arin condensarea reductivă a molecule de farnezilpirofosfat la capetele pirofosfatice rezultăscualen !24 atomi de )".

    (

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    22/35

    C

    OH

    CH3

    CH2   CH2   OHHOOC CH2

    +   /

    me5alonatina%a

    HOOC CH2   C

    OH

    CH3

    CH2   CH2   OO3H2

    +   /C

    OH

    CH3CH2   CH2   O O

    OHOH

    O O

    HOOC CH2

    $os$ome5alonatina%a

    OH  +   /

    piro$os$ome5alonatina%a (*g")

    OH

    HOOC CH2   C

    OO3H2

    CH3

    CH2   CH2   O O

    OH

    OH

    O O   piro$os$ome5alonatdecarbo#ila%a

    CO2 "  H3O4

    H2C C CH2   CH2   O O

    CH3

    O OHO

    OH   OH

    H3C C

    CH3

    CH CH2   O OO

    OHO

    OH   OH

    CH3

    C

    H3C CH

    CH2   O O OH

    OHOH

    O O

    "   C

    CH3

    H2C   CH2CH2   O O OH

    O O

    OH   OH  

    geranilpiro$os$atsinteta%a

    C

    CH3

    CHH3CCH2

    CH2

    C

    CH3

    CH

    CH2   O O OH

    O   O

    OH   OH

    geranilpiro$os$at

    OHOH

    CH2   O O OH

    O O

    CH2H2C

    C

    CH3

    CH2

    CH

    CH3

    CH2

    CH2

    CH3C

    C

    CH3

    CH

    $arne%ilpiro$os$atsinteta%a

    CH2

    C

    CH3

    CHCH2 O   O OH

    O O

    OHOH

    $arne%ilpiro$os$at

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    23/35

    OH   OH

    O OH

    O O

    CHCH2 O

    C

    CH3

    CH2

    C

    CH3

    CHH3CCH2

    CH2

    C

    CH3

    CH

    CH22

    CCH

    CH2CH2

    C

    CH3

    CHCH2

    CH2

    C

    CH3

    CH

    CH2CH2

    CHC

    CH2CH2

    CHC

    CH2CH2

    CH

    CH3

    C

    CH3

    H3C

    CH3

    CH3   CH3

    scualen

    /. 1ransformarea scualenului în colesterol 9cualenul în urma ciclizării formează primul sterol, lanosterolul. &nainte de închiderea ciclului, scualenul se hidroxilează în poziţia 2 sub acţiunea uneimonooxigenaza form'nd ,2#epoxidul scualenului.

    O

    O2

    scualen   243 ,epo#idulscualenului

    HO

    lanosterolul

    Lanosterolul conţine 2 grupări metil în plus faţă de colesterol. 7rupările metil sunt oxidate de către un sistem hidroxilazic microzomal ce necesită / şi %;A0 şi

    sunt îndepărtate sub formă de )/. )ompusul rezultat este zimosterolul !)E ", care diferă de colesterol prin poziţia legăturii duble din

    nucleul > şi printr#o legătură dublă la catena laterală. Arin dehidrogenare şi deplasarea dublei legături, zimosterolul trece în E#dehidrodesmosterol, care este

     precursorul desmosterolului şi a E#dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.

    2

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    24/35

    HO HO  HO

    lanosterol %imosterol ,dehidrodesmosterol

    HO

    HO

    HO

    HO

     ,dehidrodesmosterol

    desmosterol ,dehidrocolesterol

    colesterol

    !/H "H"

    !/"

    !/H "H"

    !/"

    !/H "H"

    !/"!/H "H"

    !/"

    Deacţiile de transformare ale scualenului în colesterol sunt catalizate de enzime microzomale  prezenţa a două proteine din faza solubilă a citoplasmei, numite proteine transportoare de scualen

    respectiv de steroli. Dolul lor este de a forma complecşi solubili cu sterolii facilit'nd astfel reacţiile dinmediul apos din celulă.

    #bilanţul biosintezei colesterolului #este un proces consumator de energie şi echivalenţi reducători.

    +

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    25/35

    #pentru sinteza unui mol de colesterol se consumă (F moli de acetil#)o%, (5 moli %;A0 şi 25 legăturimacroergice de %?A.

    )olesterolul eliberat este utilizat de către celulă în: sinteze de membrane, iar în celulele specializate este utilizat sinteza de acizi biliari în ficat hormoni steroizi în corticosuprarenală, hormoni sexuali în gonade.

    )antitatea de colesterol eliberată de L;L determină viteza metabolismului colesterolului, reglarea lanivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat în celulă acţionează prin 2 mecanisme importante:(. &nhibă sinteza de novo, adică reduce capacitatea celulei de a sintetiza colesterol, prin înhibarea sintezeenzimei 07#)o% reductaza, în lipsa căruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prinreceptori.. )olesterolul extras din L;L facilitează stocarea lui în celulă prin activarea enzimei acil#colesterol#aciltransferazei!%)%?", care esterifică colesterolul în exces în vederea depunerii lui sub formă de picături încitoplasmă.2. %cumularea colesterolului înhibă prin mecanism feed#bac sinteza de noi receptori pentru L;L. &nhibarea areloc la nivelul biosintezei proteinelor în etapa transcrierii.

    &bsorbţia şi transportul colesterolului

    Colesterolul e*ogen provine din alimente de natură animală în care se găseşte liber şi esterificat. 4aţia zilnică a unui adult conţine 079+76g colesterol7 din care se absoarb 07/+07:g2zi.C5nd

    concentraţia lui din 8rană este mai mică7 absorbţia este mai eficientă şi invers. Spre deosebire de colesterol7 sterolii vegetali nu se absorb7 ei sunt total e*cretaţi de lumenul

    intestinal. ;n lumenul intestinal colesterolul din 8rană este încorporat în agragate micelare mi*te formate

    din acizi biliari7 fosfolipid şi colesterol.

    )olesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de către colesterol#esteraza pancreatică

    deoarec numai colesterolul liber este absorbit de către celulele mucoasei intestinale. / parte din colesterolul este reexcretat în intestinul subţire şi eliminat prin fecale. )ea mai mare parte din colesterolul absorbit împreună cu cel sintetizat în intestin, se esterifică în

    celulele mucoasei intestinale sub acţiunea %)%? !acil#colesterol#aciltransferazei", enzimă ce transferăun acid gras activat pe colesterol.

    )olesterolul liber şi esterificat este integrat în chilomicroni, lipoproteine mari, încărcate cu trigliceride. )hilomicronii a*ung în s'nge şi la nivel extrahepatic !ţesut adipos şi muscular" descarcă trigliceridele cu

    a*utorul lipoprotein#lipazei din endoteliul capilar. )hilomicronii reziduali ce conţin esteri ai colesterolului şi colesterol sunt captaţi de către ficat unde

    esterii sunt hidrolizaţi.

    -icatul sintetizează probeta#lipoproteinele sau 3L;L, care conţin trigliceride şi colesterol esterificat.  )'nd 3L;L traversează vasele capilare ale ţesutului adipos şi muscular cedează trigliceridele, iar

     particulele rămase, de talie mică, ce conţin esteri ai colesterolului sunt aşa#numitele lipoproteine cudensitate intermediară !J;L".

    J;L dispar rapid din circulaţie, în aproximativ #5 ore de la formarea 3L;L, în urma interacţiunii lor cuficatul.

    %cesta extrage colesterolul din J;L şi#l utilizează pentru sinteza de 3L;L şi acizi biliari. Lipoproteinele J;L care nu sunt utilizate de către ficat răm'n în circulaţie şi după un timp apoi se

    disociază şi devin beta#lipoproteine.

    6

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    26/35

    J;L reprezintă fracţiunea care conţine cea mai mare proprţie de colesterol. ?ransportul colesterolului dela ţesuturile extrahepatice la ficat se face de către Clipoproteine !0;L", care se sintetizează în ficat şintestin.

    La nivelul 0;L are loc esterificarea colesterolului din plasmă printr#o reacţie de transesterificare întreacidul gras din poziţia a lecitinei şi colesterol. Deacţia este catalizată de L)%?.

    $sterii colesterolului de pe 0;L sunt transferaţi pe L;L, apo pe J;L pentru a fi reciclaţi. 0;L sunt apoi catabolizate de către ficat şi intestin. 0;L şi L)%? au rolul de a purifica ţesuturile

    extrahepatice de colesterol. &n final, tot colesterolul este destinat excreţiei în ficat, apoi excretat în bilă, fie ca atare, fie ca aciz

     biliari. )oncentraţia normală de colesterol plasmatic la adult este în medie de 44mg8. $xistă variaţii în funcţie

    de v'rstă, sex !mai crescută la bărbaţi dec't la femei p'nă la menopauză", în funcţie de alimentaţie şvariază de la un individ la altul.

    %proximativ 568 din colesterolul plasmatic se găseşte sub formă esterificată. ;eterminările de colesterol se fac O*eun, adică la (#(+ ore de la ultima masă, c'nd în mod normal în

     plasmă nu există chilomicroni şi există puţine probeta#lipoproteine !3L;L".  &n aceste condiţii colesterolul este conţinut în cea mai mare parte în fracţiunea L;L şi 0;L. )reşterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare în diferite boli cum sunt

    hipercolesterolemia familială şi aterosclerpoza. 0ipercolesterolemia familială este o boală genetică ce se caracterizează prin creşterea beta#

    lipoproteinelor şi a colesterolului în plasmă. %teroscleroza este o boală ce se caracterizează prin depunerea de colesterol esterificat pe pereţii

    arterelor sub formă de plăci numite ateroame. %cest fapt duce la îngustarea lumenului capilarelor şi încele din urmă la apariţia infarctului.

    Catabolismul colestrolului

    ;egradarea nucleului steranic în compuşi simpli nu are loc în organism, el se elimină sub formă dederivaţi ai steranului, inactivi biologic.

    %stfel, în funcţie de ţesut, colesterolul suferă următoarele transformări:

    colesterol

    intestin

    $icat

    piele

    corticosuprarenale

    steroli neutri

    aci%i biliari

    dehidrocolesterol

    hormoni steroi%i

    coprostanol

    colestanol

    (pro5itamina/3)

    Sterolii neutri

    / parte din colesterolul exogen se excretă ca atare prin intestin, fără să fie absorbit. / altă parte se

    transformă în intestinul gros sub acţiunea florei bacteriene în steroli neutri: coprostanol şi colestanol,care se elimină prin fecale.

    &cizii biliari

    -ormarea acizilor biliari primari are loc în ficat, prin introducerea grupelor hidroxil în moleculacolesterolului şi scindarea catenei laterale.

    &n urma acestei transformări !hidroxilare nşi scindarea catenei laterale" rezultă acizii biliari sub formăactivată cu )o% şi anume: colil#)o% şi chenodezoxicolil#)o%.

    5

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    27/35

    Urmează apoi con*ugarea cu glicocolul şi taurina cu formarea de acizi biliari primari: glicocolic, glicochenodezoxicolic taurocolic, taurochenodezoxicolic%cizii biliari sunt excretaţi în bilă unde datorită mediului alcalin vor forma săruri biliare de a şi 1.

    COOH

    OH

    OHHO   HO

    COOH

    OH

    acid colic   acid chenode%o#icolic

    ;in bilă acizii biliari sunt deversaţi în intestin. La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformaţi sub acţiunea florei bacteriene în

    acizi biliari secundari. %ceste transformări constau din con*ugarea prin hidroliza glicocolului şi a

    taurinei şi îndepărtarea grupării /0 din poziţia E. %stfel acidul colic trece în acid dezoxicolic, iar acidul chenodezoxicolic trece în acid litocolic.

    COOH

    OH

    HO   HO

    COO

     

    acid de%o#icolic   acid litocolic

    &n condiţii normale un om sintetizează 44#644mg acizi acizi biliari pe zi. Data sintezei este reglată de cantitatea de acizi biliari care se reîntorc din intestin în ficat, pentru a se

    înlocui pierderile de acizi biliari eliminaţi prin intestin. &n acest fel, rezervorul de acizi biliari răm'neconstant.

    %cizii biliari primari şi secundari din intestin sunt reabsorbiţi în proprţie de HH8 şi se reîntorc prin

    circulaţia portală la ficat. ;e la ficat sunt reexcretaţi în bilă, apoi în intestin, efectu'nd aşa#numitul ciclu enterohepatic. &n condiţii normale zilnic parcurg acest ciclu 2#6g acizi biliari din care numai (8 sunt excretaţi prin

    fecale.

    -uncţiile acizilor biliari sunt următoarele: ;atorită proprietăţilor tensioactive, acizii biliari au rol în emulsionarea grăsimilor la nivelul intestinului

    favoriz'nd digestia şi absorbţia lor, precum şi a vitaminelor liposolubile: %, ;, $ şi 1.

    E

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    28/35

    %cizii biliari activează lipaza pancreatică şi colesterolesteraza pancreatică. ;easemenea împreună culecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub formă de micele din bilă.

    %cizii biliari au acţiune coleretică, de stimulare a secreţiei biliare şi acţiune colagogă, de contracţie avezicii biliare.

    3iotransformarea colesterolului în vitamina (/

    )olesterolul la nivelul pielii se transformă în E#dehidrocolesterol sau provitamina ;2, care sub acţiunearadiaţiilor U3 formează vitamina ;2.

    3itamina ;2 sau colecalciferolul face parte din grupul vitaminelor ;, substanţe liposolubile care auacţiune antirahitică la copil şi previn osteomalacia la adult.

    3itamina ; se formează prin iradiere cu lumina U3 a sterolilor nesaturaţi din plante şi animale. %stfel,din ergosterol rezultă ergocalciferolul sau vitamina ;, iar din E#dehidrocolesterol rezultă colecalciferolsau vitamina ;2.

    HO HO

    ergosterol   5itamina /2

    HO  HO

    67

    67

     ,dehidrocolesterol   5itamina /3

    /mul are surse de vitamine: una exogenă din alimente şi una endogenă din fotoliza Edehidrocolesterolului din piele.

    3itaminele ; sau ;2 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub formă de micele, apoi estetransformată în s'nge de o globulină specifică şi a*unge la ficat.

    &n ficat vitamina ;2 este hidroxilată în poziţia 6 de către o hidroxilază specifică, rezult'nd calciferol,

    care este metabolitul principal din circulaţie.

    &cizii graşi esenţiali ,&G)

    Jmportanţa acizilor graşi esenţiali în alimentaţie a fost subliniată de la începutul secolului prin experienţe pe animale.  )arenţa se manifestă prin tulburări de creştere, reproducere, dermatite, rezistenţa scăzută la stres şi uneledeficienţe în transportul lipidelor.

    F

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    29/35

    %cizii graşi esenţiali îndeplinesc în organismun rol multiplu:  #surse de eicosanoide, ei se găsesc în lipidele structurilor celulare  #sunt implicaţi în menţinerea integrităţii membranei mitocondriale  #se găsesc în cantitate mare în organele de reproducere  #intră în structura fosfolipidelor.

    $icosanoidele # grup de compuşi ce derivă din acizii graşi eicosanoidici. 

    )uprind: (. prostanoidele prostagladinele !A7"

    tromboxanii !?P"  prostaciclinele !A)".

    . leucotrienele !L?".

    3iosinteza prostaglandinelo r

    Arostaglandinele au fost descoperite prima dată în plasma seminală, de unde şi numele, iar ulterior aufost găsite în toate ţesuturile.

    Arostaglandinele sunt :#compuşi foarte activi biologic#în concentraţie de numai ( QgNl produc contracţia musculaturii netede.#dpdv structural derivă din acizi graşi cu 4 de atomi de carbon, care pot avea în moleculă 2,+sau 6 duble legături.

      ;in aceşti precursori derivă prostaglandinele primare !seria $, A7$", care prezintă la carbonul )H ogrupare cetonică, iar la carbonul )(( o grupare hidroxilică sau seria -, c'nd au în ambele poziţii ) şi ) grupărhidroxilice.  Arostaglandinele secundare derivă prin modificări enzimatice din prostaglandinele din seria $.

    $xemple de prostaglandine naturale:

    COOH

    O

    HOOH

    1

    COOH

    O

    HOOH

    2

    H

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    30/35

    COOH

    O

    HOOH

    3

    COOH

    O

    HOOH

    3

    )el mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidinic, care este foarte răsp'ndit înţesuturi.%cesta sub sub acţiunea unei ciclooxigenaze se transformă într#un endoperoxid ciclic !A77" care este

     precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor şi al prostaciclinelor.

    COOH  COOH

    acid eicosatrienoic  acid arahidonic

    1 .1   2 .2

    COOH

    acid eicosapentaenoic

    3 .3

    /bţinerea prostaglandinelor din acidul arahidonic se face pe calea ciclooxigenazei. 9ub influenţa acestei enzime acidul arahidonic se transformă într#un endoperoxid ciclic !A77".

    24

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    31/35

    $os$olipidemembranare

    $os$olipa%a2   COOH

    acid arahidonic

    O2   cicloo#igen%a

    COOH

    OOH

    O

    O

    2

    endopero#id ciclic

    prostagladinsinteta%a

    COOH

    O

    OH

    HO

    82

    HO

    OH

    COOH

    HO

    .2

    )icloxigenaza poate să fie înhibată de aspirină şi indometacin, care sunt antiinflamatori nesteroidieni. >loc'nd ciclooxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene opresc biosinteza prostaglandinelor, dob'ndind

    astfel eficienţa terapeutică în tratamentul proceselor inflamatorii.

    %cidul arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele membranare sub acţiuneafosfolipazei %, care poate să fie înhibată de corticosteroizi cu efect antiinflamator.?ot din acid arahidonic se pot sintetiza şi alte eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele, tromboxanii şi

    leucotrienele.

    Sc8ema biosintezei eicosanoizilor

    2(

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    32/35

    inhibata de 9!'

    inhibata de indometacinaspirina (9!')

    c:lipoo#igena%ei   c:cicloo#igena%ei

    2 92 +;2-+4

    acid arahidonic

    acti5ata de adrenalinaangiotensina 99

    $os$olipa%a 2li%o$os$olipide

    $os$olipide

    %cţiunea biologică a prostaglandinelor este extrem de complexă. Uneori diferitele prostaglandine auefecte opuse şi din interacţiunea lor rezultă echilibrele biologice ale anumitor funcţiuni ale organismului.

    Arostaglandinele acţionează at't asupra adenilatciclazei c't şi asupra guanilatciclazei, influenţ'nd biosinteza %Ac şi 7Ac

    Arin intermediul acestor mesageri secunzi influenţuază secreţia unor glande endocrine cum sunt: tiroidasuprarenalele, ovarul, paratiroidele.

    %lţi hormoni cum sunt: bradiinina, acetilcolina, histamina stimulează şi ei sinteza de prostaglandine.;easemenea o excitare sau o lezare a membranelor celulare declanşează biosinteza de prostaglandine

     prin eliberarea de acizi graşi nesaturaţi din fosfolipide.Arincipalele efecte ale prostaglandinelor sunt: efectul lipolitic, efectul asupra apei şi electroliţilor, de

    unde decurge intervenţia prostaglandinelor şi asupra metabolismului )a, stimul'nd activitatea osteoclastelorşi produc'nd hipercalcemie.

    Arostaglandinele influenţează contracţia musculaturii netede, îndeosebi a uterului gravid, precum şi aaparatului respirator şi a tractului gastro#intestinal.

    $fectele metabolice multiple ale prostaglandinelor deschid căi variate de utilizare a lor în terapeutică. în tratamentul astmului bronşic, a ulcerelor, a bolilor cardiovasculare sunt utilizate pentru declanşarea travaliului în sarcinile a*unse la termen. sunt implicate în procesele inflamatorii unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de exemplu aspirina care îşi datoreză

    acţiunea farmacodinamică capacităţii lor de a inhiba sinteza prostaglandinelor.Arocesul de degradare a prostaglandinelor se realizează rapid prin oxidare la carbonul (6 şi prin @

    oxidarea acidului gras, încep'nd de la capătul ce conţine gruparea carboxilică, #)//0.

    Metabolismul corpilor cetonici

    )orpii cetonici sunt produşi în cantităţi mari în ficat, de unde trec prin difuziune în s'nge. &n anumite condiţii metabolice ficatul produce cantităţi mari de acid acetilacetic şi acid @hidroxibutiric.

    %cidul acetilacetic suferă o decarboxilare spontană şi trece în acetonă. %ceşti 2 compuşi sunt cunoscuţi subdenumirea de corpi cetonici.

    2

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    33/35

    CH3

    C O

    CH3   CO2

    CH3

    C

    CH2

    O

    COOH

    !/H " H"!/"

    CH3

    CH

    CH2

    COOH

    OH

    acetonaacid acetilacetic   acid betahidro#ibutiric

    %cidul acetilacetic şi hidroxibutiric sunt în echilibru, acesta fiind controlat de raportul %;KN%;0din mitocondrie.

    &n s'nge raportul acid betahidroxibutiricNacid acetilacetic este cuprins între (:( şi (:(4.)oncentraţia normală de corpi cetonici din s'nge este de sub (mg8, iar eliminarea lor prin urină este de

    sub (mgN+ de ore. )antităţi peste valorile normale în s'nge !cetonemia" şi eliminarea lor în urină !cetonuria"reprezintă o stare cunoscută sub numele de cetoză.

    )ondiţia de cetoză este asociată cu deplasarea hidraţilor de carbon utilizabili, cuplată cu mobilizareaacizilor graşi liberi. ;eoarece acidul acetilacetic are caracter acid pronunţat, excreţia prin urină poate duce la lacetoacidoză, care poate să fie fatală într#un diabet netratat.

    &n vivo, ficatul pare să fie singurul organ care produce cantităţi semnificative de corpi cetonici, iarţesuturile extrahepatice le utilizează ca substrate respiratorii.

    -luxul de corpi cetonici de la ficat spre ţesuturile extrahepatice se datoreşte unui mecanism enzimatic de producere în ficat, cuplat cu o activitate scăzută a enzimelor responsabile în utilizarea lorR în schimb înţesuturile extrahepatice situaţia se inversează.

    $nzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate în mitocondrie.9ubstratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezultă din fragmentul )+ terminal rezultat prin

    oxidarea acizilor graşi în ficat, fie prin reversarea reacţiei catalizată de tiolază.

    ;ezactivarea acetoacetil#)o% la acetoacetat se poate realiza pe două căi.Arima cale este deacilarea acetoacetil#)o% în prezenţa acetoacetil#)o% deacilazei, conform reacţiei:

    H3C CO CH2   CO 'Co

    Co'H

    H3C CO CH2   COOH

    % doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil#)o% cu o moleculă deacetil#)o% cu formare de @hidroxi#@#metilglutaril)o%, catalizată de 07#)o% sintetaza.

    %cesta este scindat în prezenţa @hidroxi#@#metilglutaril#)o% liazei mitocondriale cu formare deacetoacetat.

    H3C CO CH2   CO 'Co " H3C CO 'Co

    CH2   COOH

    H3C COH

    CH2   CO 'Co

    H3C CO CH2   COOH"  H3C  CO 'Co

    H*,Cosinteta%a

    H*,Colia%a

    %mbele enzime sunt localizate în mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor cetonici.

    22

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    34/35

    %cetoacetatul format poate fi transformat în beta#hidroxibutirat în prezenţa beta#hidroxibutirat#dehidrogenazei.

    -icatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilor cetonici, dar nu dispune de celnecesar în reactivarea lor pentru a putea fi metabolizaţi. %cest proces are loc în ţesuturile extrahepatice şi se poate realiza pe două căi. Una din căi presupune reacţia acetoacetatului cu succinil#)o% în prezenţa succinil#)o%#acetoacetat#

    )o% transferazei.

    CH3

    C

    CH2

    COOH

    O"

    COOH

    CH2

    CH2

    CO 'Co

    C

    CH2

    CO

    O

    'Co

    CH3

    "   CH2

    CH2

    COOH

    COOHtrans$era%a

    )ea de#a doua cale activează acetoacetatul în prezenţă de %?A şi )o% şi acetoacetatinază.

    "  + "  Co'H

    * " 

    CH3

    C

    CH2

    CO

    O

    'Co

    C

    CH2

    COOH

    O

    CH3

    tioina%a

      &n mod normal corpii cetonici sintetizaţi în ficat reprezintă substrate uşor metabolizabile pentruţesuturile extrahepatice unde sunt scindaţi în acetil#)o% în prezenţa tiolazei şi oxidaţi prin ciclul citric.

    /xidarea corpilor cetonici în ţesuturile extrahepatice se face proprţional cu concentraţia lor în s'nge. A'nă la o concentraţie de E4mg8 ei sunt oxidaţi, peste această valoare, capacitatea oxidativă a

    sistemului de degradare este depăşită, concentraţia va creşte şi vor fi eliminaţi prin urină.

    2+

  • 8/19/2019 Metabolismul-lipidic Sinteza Reactii

    35/35