Embed Size (px)
Citation preview
1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GR.T.POPA” IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ
TEZA DE DOCTORAT REZUMAT
METABOLISMUL LIPIDIC
ÎN PATOLOGIA TIROIDIANA
COORDONATOR ŞTIINŢIFIC,
PROF. DR. EUSEBIE ZBRANCA
DOCTORAND, DR. IRINA ALBUŢ
Iaşi 2008
2
CCUUPPRRIINNSS
CCAAPPIITTOOLLUULL II MMOODDIIFFIICCĂĂRRII AALLEE MMEETTAABBOOLLIISSMMUULLUUII LLIIPPIIDDIICC ÎÎNN PPAATTOOLLOOGGIIAA TTIIRROOIIDDIIAANNAA ....................................................................... 7 I.1. Tiroida şi hormonii tiroidieni: anatomie şi fiziologie ..................................... 7 I.2. Etiopatogenia hipo- şi hipertiroidiei ............................................................. 14 I.3. Fiziopatologie şi semne clinice în hipo- şi hipertiroidie ............................... 16 I.4. Metabolismul lipidic în hipo- şi hipertiroidie ............................................... 35 I.5. Diagnostic ..................................................................................................... 42 I.6. Tratament ...................................................................................................... 50
CCAAPPIITTOOLLUULL IIII IINNFFLLUUEENNŢŢAA HHOORRMMOONNIILLOORR TTIIRROOIIDDIIEENNII AASSUUPPRRAA MMEETTAABBOOLLIISSMMUULLUUII LLIIPPIIDDIICC……………………………………………………………………....……………………………………………………………………………………..5544
II.1. Fiziologia metabolismului lipidic…………………………………………54 II.2. Fiziopatologia dislipidemiilor în hipotiroidism…………………………...55 II.3. Fiziopatologia dislipidemiilor în hipertiroidism…………………………..59 II.4. Oxidarea LDL şi procesul de ateroscleroza în funcţie de secreţia tiroidiană..………………………………………………………………………60
CCAAPPIITTOOLLUULL IIIIII
PPEERROOXXIIDDAARREE LLIIPPIIDDIICCĂĂ.. AANNTTIIOOXXIIDDAANNŢŢII IIMMPPLLIICCAAŢŢIIII ÎÎNN PPAATTOOLLOOGGIIAA TTIIRROOIIDDIIAANNĂĂ .......................................... ..65 III.1. Configuraţia atomica şi moleculara a oxigenului ...................................... 65 III.2. Autooxidare şi peroxidare. Peroxidarea lipidelor ...................................... 66 III.3. Conceptul de stres oxidativ ........................................................................ 66 a. Specii reactive ale oxigenului ......................................................................... 68 b. Surse biologice de specii reactive ale oxigenului ........................................... 72 c. Stari patologice asociate cu procesele de peroxidare ...................................... 76 d. Situatii clinice în care sunt implicati radicalii liberi ....................................... 83 e. Sisteme de protectie impotriva radicalilor liberi ............................................. 84 f. Peroxidaze ( peroxidaza tiroidiana) ................................................................. 85 g. Citotoxicitatea şi genotoxicitatea produsilor de peroxidare lipidica ............... 93 h. LDL - carrier-ul major al hidroperoxizilor lipidici în plasma ......................... 94 i. Factori care afecteaza rezistenta LDL la oxidare ............................................. 95 j. Implicaţii în patologia tiroidiană ...................................................................... 97
3
CAPITOLUL IV MATERIALE METODE ŞI TEHNICI DE CERCETARE IV. 1. Modelul clinic experimental..........................................................99 IV. 2. Determinarea indicelui de masă corporală şi dozarea TSH.........101 IV. 3. Determinările biochimice pentru investigarea profilului lipidic.102
a. Dozarea colesterolului total în ser………………………...102 b. Dozarea HDL-colesterolului în ser………………….…….103 c. Dozarea trigliceridelor (TG) în ser…………………..……103 d. Dozarea LDL-colesterolului………………………………104 e. Calculul indicelui de aterogenitate (IA)………….……….104
IV. 4. Determinări biochimice pentru investigarea statusului antioxidant…………………………………………………………………….105
a. Dozarea peroxizilor lipidici (MDA)…………...………….105 b. Dozarea glutationului redus (GSH)……………………….105 c. Determinarea activităţii catalazei (CAT)……….…………105
IV. 5. Dozarea hemoglobinei la loturile clinice investigate…………..105 IV. 6. Prelucrarea şi interpretarea statistică a rezultatelor………...…..108
CAPITOLUL V
STUDIUL EVOLUŢIEI METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HIPO SAU HIPERTIROIDIENE
A. STUDIUL EVOLUŢIEI METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HIPOTIROIDIENE
V. 1. Determinarea concentraţiei serice a colesterolului total (Ch-T)...119 V. 2. Determinarea concentraţiei TSH şi calcului indicelui de masă
corporală (BMI).................................................................................................................121
V. 3. Determinarea concentraţiei serice a trigliceridelor (TG)..............126 V. 4. Determinarea concentraţiei serice a lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL)........................................................................................................129 V. 5. Determinarea concentraţiei serice a lipoproteinelor cu densitate mare
(HDL)................................................................................................................134 V. 6. Calculul indicelui de aterogenitate (IA).......................................137
B. STUDIUL EVOLUŢIEI METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HIPERTIROIDIENE
V. 1. Determinarea concentraţiei serice a colesterolului total (Ch-T)...147 V. 2. Determinarea concentraţiei TSH şi calcului indicelui de masă
corporală(BMI)..................................................................................................149 V. 3. Determinarea concentraţiei serice a trigliceridelor (TG)..............155 V. 4. Determinarea concentraţiei serice a lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL)........................................................................................................157 V. 5. Determinarea concentraţiei serice a lipoproteinelor cu densitate mare
(HDL).......................................................................................................161 V. 6. Calculul indicelui de aterogenitate (IA).......................................164
4
CAPITOLUL VI DETERMINĂRI BIOCHIMICE PENTRU INVESTIGAREA
STATUSULUI ANTIOXIDANT LA PACIENŢII CU HIPO SAU HIPERTIROIDIE
A. DETERMINĂRI BIOCHIMICE PENTRU INVESTIGAREA STATUSULUI ANTIOXIDANT LA PACIENŢII CU HIPO
VI. 1. Dozarea peroxizilor lipidici (MDA)............................................171 VI. 2. Dozarea glutationului redus (GSH)…………………………….174 VI. 3. Dozarea activităţii catalazei (CAT).............................................177 VI.4. Dozarea concetraţiei hemoglobinei (Hb)......................................179 B. DETERMINĂRI BIOCHIMICE PENTRU INVESTIGAREA
STATUSULUI ANTIOXIDANT LA PACIENŢII CU HIPERTIROIDIE VI. 1. Dozarea peroxizilor lipidici (MDA)............................................182 VI. 2. Dozarea glutationului redus (GSH)…….………………………184 VI. 3. Dozarea activităţii catalazei (CAT).............................................186 VI.4. Dozarea concetraţiei hemoglobinei (Hb)......................................188
5
INTRODUCERE
Prevalenţa hipotiroidismului este de aproximativ 2% şi este de 10 ori mai frecvent
la femei decât la bărbaţi. Hipotiroidismul are legătură cu bolile cardiovasculare şi este
deseori asociat cu anomalii semnificative în metabolismul lipoproteinelor, care includ
creşterea semnificativă a nivelului seric al colesterolului total, a lipoproteinelor cu
densitate foarte joasă (VLDL), a lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL),
apolipoproteinele B, A-l şi trigliceridelor.
Hipotiroidismul subclinic, definit ca o stare cu o concentraţie normală a
hormonilor tiroidieni liberi T3 şi T4 dar cu TSH crescut, este mult mai frecvent, cu o
prevalenţă de ordinul a 8% -10% la femei şi de 2%-3% la bărbaţi. Ceea ce este interesant
este faptul că la menopauză, la femei incidenţa hipotiroidismului subclinic creşte de la
min 4% la max 10% şi colesterolul atinge valorile cele mai mari.
S-a calculat de asemeni că o creştere de 1mU/l a TSH corespunde la o creştere a
colesterolului de 3,5mg/dl sau 0.09mmol/l. O corelaţie similară s-a observat şi la bărbaţi,
dar prevalenţa hipotiroidismului subclinic a fost numai de 1,8%.5 în alte studii, care au
investigat asocierea între disfuncţia tiroidiană şi colesterolul total la populaţia în vârsta, o
creştere a TSH>5,5mU/l a fost asociată cu o creştere de 9mg/dl sau 0,23mmol/l a
nivelului colesterolului seric.
În orice caz, cercetările privind concentraţiile lipidelor şi asocierea lor cu bolile
cardiovasculare în hipotiroidismul subclinic sunt mai puţin consistente decât în
hipotiroidismul frust, după cum există şi controverse în legătura cu efectele tratamentului
substitutiv cu hormoni asupra nivelului lipidelor în hipotiroidismul subclinic. Totuşi,
unele studii recente au demonstrat creşterea nivelului colesterolului total în
hipotiroidismul subclinic şi reducerea lui semnificativă după tratamentul cu LT4.
Sintetiza datelelor privitoare la etiologia anomaliilor lipidelor în diferite boli ale
tiroidei, prezentă toate datele recente despre oxidarea LDL şi procesul aterosclerotic în
funcţie de afectarea tiroidei, şi bineînţeles toate beneficiile tratamentului.
6
Hormonii tiroidieni
Glanda tiroidă produce doi hormoni, tetraiodotironina (T4 sau tiroxina) şi
triiodotironina (T3) care reglează procese metabolice fundamentale ale tuturor ţesuturilor
şi sunt esenţiali pentru viaţă.
Hormonii tiroidieni sunt derivaţi ioduraţi ai unui compus ipotetic, derivat de la
tirozina, tironina, Tiroxina sau T4 este 3.5,3',5'- tetraiodotironina, T3 este 3,5,3’-
triiodotironina.
Aceşti hormoni cuprind iod şi funcţia tiroidiană este intim corelată cu
metabolismul acestui element.
Biosinteza hormonilor tiroidieni este un proces complex care se desfăşoară în
celulele tiroidiene şi în coloid (de fapt la interfaţa dintre celule şi coloid); implică pe
lângă un aparat enzimatic complex, participarea iodului şi tireoglobulinei ca precursori.
Etapele sintezei de hormoni tiroidieni sunt:
captarea ionilor de iodură, I-, din plasmă;
oxidarea iodului şi iodurarea unor resturi tirozil din tireoglobulina
(organificarea iodului);
cuplarea resturilor de tirozina iodurata şi formarea T3 şi T4 ca părţi
componente ale tireoglobulinei;
endocitoza tireoglobulinei în coloid în celule, hidroliza proteinei, eliberarea de
T3 şi T4 şi secreţia acestora în sânge.
Rolul hormonilor tiroidieni în metabolismul lipidic va fi trecut în revistă în capitolele
7
Lista de abrevieri
Ac - anticorp; ACAT - acetil-colesterol-acil-transferază; ADN - aicd dezoxiribonucleic; AGE - produşi de glicozilare avansată; AGPN - acizi graşi polinesaturaţi; AMPc - adenozinmonofosfat ciclic; ANF - factor natriuretic atrial; ATS - ateroscleroză; AVC - accident vascular cerebral; BAC - concentraţia alcoolului în sânge; CAT - catalaza; CE - colesterol esterificat; CETP - colesteril- ester-transfer-protein; CFRs - reducerea ciclică a fluxului sanguin coronar; Ch-t - colesterol total CMD - cardiomiopatie dilatativă; CL - colesterol liber; DAG - diacil glicerol; DNTB - acid 5, 5’-ditiobis-dinitrobenzoic DZ - diabet zaharat; FAD - flavin-adenin-dinucleotid; Fc - fixator de complement; FMN - flavin-mono-nucleotid; GLUT - transportor de glucoză; GMP - guanil-monofosfat; GP - glicoproteină; GSH - glutation redus; GSSG - glutation oxidat; G-Px - glutation peroxidaza; HDL - lipoproteine cu densitate mare; HL - lipaza hepatică; HMGCoA - hidroxi-metil-glutaril-coenzima A; HPLC - cromatografie în fază lichidă la presiune înaltă; HTA - hipertensiune arterială; IA - indice de aterogenitate; ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IL - interleukină;
8
IV. 1. Modelul clinic experimental
Protocolul studiului clinic a fost aprobat de comisia de Etică Medicală a
Universitaţii de Medicină şi Farmacie « Gr. T. Popa » din Iaşi şi s-a derulat conform
declaraţiei de la Helsinki modificate (Somerset West Amendament, 1996).
Pacienţii au fost informaţi asupra studiului clinic şi s-a obţinut
consimţământul informat, scris al acestora.
Acest studiu clinic a fost realizat pe un lot de 114 de pacienţi, aflaţi în evidenţa
Casei de Asigurări de Sănătate din Iaşi, pe o perioada de 5 ani, începând din 2002 şi până
în 2007.
În studiul nostru clinic realizat pe o perioada de 5 ani (2002-2007) au fost incluşi
114 de pacienţi dintre care 16 au fost barbaţi, iar 98 femei (Tabelul 1, Fig 1) cu vârste
cuprinse între 40, 40-60, 60-80 ani (Tabelul 2 Fig 1). În lotul de pacienţi martor
(eutirodieni) a au fost incluse 150 de persoane adulte. Din totalul pacienţilor cu patologie
tiroidiană 94 de pacienţi au prezentat hipotiroidie, din care 50 de pacienţi s-au aflat sub
tratament, iar 44 fără tratament. Din totalul de 94 pacienţi cu hipotiroidie 23 au asociat şi
alte patologii de tipul bolilor cardiovasculare sau obezitate, 6 paciente au dezoltat
hipotiroidie postoperator după extirparea tiroidei. În acest studiu clinic, 10 din pacienţii
cu hipotiroidie care au asociat alte patologii, nu s-au aflat sub tratament adecvat, şi doar
13 au primit tratament corespunzător.
Din cei 114 pacienţi cu patologie tiroidiană investigaţi în acest studiu clinic, 20 de
paciente au prezentat patologie hiperiroidiană, din care jumătate sau aflat sub tratament,
iar 10 fără tratament.
CapitolMATERIALE METODE ŞI TEHNICI DE
CERECETARE
9
Tabelul 1 Numărul total de pacienţi incluşi în studiul clinic
Anul de
studiu
clinic
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Total
Număr
de cazuri
20
32
32
14
10
6
114
Tabelul 2 Numărul de pacienţi cu hipo sau hipertiroidie investigaţi, grupaţi după vârstă
şi sex
Vârsta <40ani 40 – 60ani 60 – 80ani Total
Bărbaţi 2 8 6 16
Femei 32 46 20 98
Total 34 54 26 114
Pacienţii din loturile clinice luate în studiu au fost grupaţi astfel:
Lotul martor – eutiroidian (ETy);
Lotul hipotiroidian fără tratament (hTy fără T);
Lotul hipotiroidian cu tratament (hTy cu T);
Lotul hipotiroidian cu altă patologie asociată şi fără tratament adecvat pentru
hipotiroidie (hTy+P fără T);
Lotul hipotiroidian cu altă patologie asociată şi cu tratament adecvat pentru
hipotiroidie (hTy+P cu T);
Lotul hipertiroidian fără tratament (HTy fără T)
Lotul hipotiroidian fără tratament (HTy cu T)
IV. 2. Determinarea indicelui de masă corporală (BMI) şi dozarea TSH
TSH (hormonul stimulant al tiroidei – tirotropina )
TSH se formeaza în celulele bazofile ale hipofizei anterioare şi are o secvenţa secretorie
circadiană controlată de hormonul eliberator de TSh (TRH) produs de hipotalamus.
Eliberarea hipofizară de TSH constituie mecanismul central de reglare pentru acţiunea
10
biologică a hormonilor tiroidieni. TSH are o acţiune stimulatorie asupra formării şi
secreţiei hormonilor tiroidieni, precum şi o acţiune proliferativă. Determinarea TSH
reprezintă testul initial in diagnosticul afectiunilor tiroidiene . Chiar şi mici modificări in
concentraţia hormonilor tiroidieni vor detremina modificări in sens invers (mult mai
pronunţate) ale concentrţtiei de TSH. Prin urmare, TSH reprezintă un parametru foarte
specific si sensibil pentru controlul funcţiei tiroidiene, dar şi penrtu detectarea şi
excluderea unor afecţiuni ale axului hipotalamo- hipofizo- tiroidian.
Nivelul de TSH este crescut in hipotiroidismul primar (tiroidian) fiind cel mai
sensibil test in această afecţiune. Dacă există semne clare de hipotiroidism, dar nivelul
TSH nu este crescut se suspecteazş un hipotiroidism secundar. Valori scăzute se intâlnesc
in hipertiroidism. Dozarea TSH este utilă in monitorizarea tratamentului la pacienţii
hipotiroidieni: valori scăzute se intâlnesc in cazul dozelor excesive de hormoni tiroidieni
de substituţie. Valori normale de TSH indică un tratament echilibrat.
Se recoltează sânge venos, pe nemâncate, in vacutainer fără anticoagulant.
Metoda de detectie: ELISA
Dozarea TSH se face in ser. Se resping serurile hemolizate sau intens lipemice.
Valori normale: 0,3 – 6,2 mUI/l TSH
IMC = greutatea corporală (kg) /(inăltime (m)2s.
Pacientii cu IMC > 30 kg/m2 au fost considerati obezi.
IV. 3. Determinările biochimice pentru investigarea profilului lipidic
Determinările biochimice care au explorat profilul lipidic, au inclus măsurarea
prin fotocolorimetrie, în serul obţinut după separare, a concentraţiei colesterolului total
(Ch-T), a trigliceridelor (TG), a lipidelor totale (LT),[metoda cu sulfovanilină], a
lipoproteinelor cu densitate înaltă (HDL) [prin precipitarea β-lipoproteinelor cu heparină
şi ioni divalenţi, a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) [după formula Friedewald,
pentru toţi pacienţii incluşi în studiul clinic (154,156).
IV. 4. Determinări biochimice pentru investigarea statusului antioxidant
a. Dozarea peroxizilor lipidici (MDA)
b. Dozarea glutationului redus (GSH)
11
c. Determinarea activităţii catalazei (CAT)
IV. 6. Prelucrarea şi interpretarea statistică a rezultatelor
Prelucrarea statistică a datelor se va efectua folosind media aritmetică, abaterea
standard (DS), coeficientul de variabilitate (%).
Pentru prelucrarea statistică a datelor s-a utilizat testul t-Student folosind
programul de calcul statistic SPSS 13.0 şi programul de calcul Microsoft Excel 1997.
Interpretarea statistică a datelor a considerat diferenţele corespunzătoare pentru un
prag de semnificaţie:
o p>0,05 statistic nesemnificative;
o p<0,05 semnificative statistic;
o p<0,01 puternic semnificative statistic;
o p<0,001 foarte puternic semnificative statistic.
12
Prevalenţa hipotiroidismului este de aproximativ 2% şi este de 10 ori mai frecvent
la femei decât la bărbaţi. Hipotiroidismul are legătură cu bolile cardiovasculare şi este
deseori asociat cu anomalii semnificative în metabolismul lipoproteinelor, care includ
creşterea semnificativă a nivelului seric al colesterolului total, a lipoproteinelor cu
densitate foarte joasă (VLDL), a lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL),
apolipoproteinele B, A-l şi trigliceridelor.
Hipotiroidismul subclinic, definit ca o stare cu o concentraţie normală a
hormonilor tiroidieni liberi T3 şi T4 dar cu TSH crescut, este mult mai frecvent, cu o
prevalenţă de ordinul a 8% -10% la femei şi de 2%-3% la bărbaţi. Ceea ce este interesant
este faptul că la menopauză, la femei incidenţa hipotiroidismului subclinic creşte de la
min 4% la max 10% şi colesterolul atinge valorile cele mai mari.
Acest studiu clinic a fost realizat pe un lot de 114 de pacienţi, aflaţi în evidenţa
Casei de Asigurări de Sănătate din Iaşi, pe o perioada de 5 ani, începând din 2002 şi până
în 2005. Pacienţii investigaţi au fost internaţi la Spitalul Clinic Judeţean şi de Urgenţă din
Iaşi, la Clinica de Endocrinologie. Protocolul studiului clinic a fost aprobat de comisia
de Etică Medicală a Universitaţii de Medicină şi Farmacie « Gr. T. Popa » din Iaşi şi
s-a derulat conform declaraţiei de la Helsinki modificate (Somerset West
Amendament, 1996). Pacienţii au fost informaţi asupra studiului clinic şi s-a obţinut
consimţământul informat, scris al acestora.
CapitolSTUDIUL EVOLUŢIEI METABOLISMULUI
LIPIDIC LA LOTURILE DE PACIENŢI CU HIPO SAU HIPERTIROIDIE
13
85.96%Femei
14.04%Barbati
>60 ani40-60 ani<40 ani
Varsta
50
40
30
20
10
0
Cou
nt
17.48%Femei
40.36%Femei
28.07%Femei
5.29%Barbati
6.99%Barbati1.8%
Barbati
Fig.1 Frecvenţa pacienţilor cu afecţiune tiroidiană în funcţie de sex şi vârstă.
În studiul nostru clinic realizat pe o perioadă de 5 ani (2002-2007) au fost incluşi
114 de pacienţi dintre care 16 au fost barbaţi (14,04%), iar 98 femei (85,96%) cu vârste
cuprinse între 40, 40-60, 60-80 ani. În lotul de pacienţi martor (eutirodieni) a au fost
incluse 150 de persoane adulte. Din totalul pacienţilor cu patologie tiroidiană 94 de
pacienţi au prezentat hipotiroidie, din care 50 de pacienţi s-au aflat sub tratament, iar 44
fără tratament. Din totalul de 94 pacienţi cu hipotiroidie 23 au asociat şi alte patologii de
tipul bolilor cardiovasculare sau obezitate, 6 paciente au dezoltat hipotiroidie
postoperator după extirparea tiroidei. În acest studiu clinic, 10 din pacienţii cu
14
hipotiroidie care au asociat alte patologii, nu s-au aflat sub tratament adecvat, şi doar 13
au primit tratament corespunzător.
Din cei 114 pacienţi cu patologie tiroidiană investigaţi în acest studiu clinic, 20 de
paciente au prezentat patologie hiperiroidiană, din care jumătate sau aflat sub tratament,
iar 10 fără tratament. Dintre pacienţii cu vârste cuprinse sub 40 ani, cu afecţiune
tiroidiană, 28,07% au fost femei, iar 1,8% au fost bărbaţi. Numărul de pacienţi cu
afecţiune tiroidiană este semnificativ mai mare pentru lotul cu vârste cuprinse între 40-60
de ani, în care de asemenea proporţia de pacienţi de sex feminin este 40,36% semnificativ
mai mare decât cel masculin (6,99%). Lotul de pacienţi peste 60 de ani este redus ca
număr, predominant fiind numărul de femei (17,48%) în comparaţie cu cel al bărbaţilor
de 5,29%.
Alterările funcţiei tiroidiene pot avea efecte profunde asupra lipidelor plasmatice,
şi toţi pacienţii cu hiperlipidemii semnificative ar trebui suspectaţi de hipotiroidism.
Manifestarea clasică a hipotiroidismului este creşterea nivelului LDL, care poate fi
asociată şi cu creşterea nivelului trigliceridelor serice. Nivelul HDL–colesterol este de
obicei nemodificat sau uşor scăzut în hipotiroidism, şi poate fi redus în hipertiroidism.
Creşterea LDL-colesterolului plasmatic în hipotiroidism este asociată cu un clearance
deficitar al LDL, probabil datorită scăderii expresiei receptorilor LDL. Nivelul crescut al
LDL în hipotiroidism se asociază cu un risc crescut de ateroscleroză.
Hipotiroidismul subclinic, în care anomaliile metabolice sunt prezente fără
simptome, poate cauza de asemeni hipercolesterolemie, dar care răspunde prompt la
tratamentul cu hormoni tiroidieni. Hipotiroidismul se asociază de asemeni cu o scădere a
activităţii LPL, având drept consecinţa hipertrigliceridemia. în hipotiroidism,
hiperlipidemia poate avea determinism genetic, dar răspunde prompt la terapia cu
hormoni.
Cercetările privind concentraţiile lipidelor şi asocierea lor cu bolile
cardiovasculare în hipotiroidismul subclinic sunt mai puţin consistente decât în
hipotiroidismul frust, după cum există şi controverse în legătura cu efectele tratamentului
substitutiv cu hormoni asupra nivelului lipidelor în hipotiroidismul subclinic. Totuşi,
unele studii recente au demonstrat creşterea nivelului colesterolului total în
hipotiroidismul subclinic şi reducerea lui semnificativă după tratamentul cu LT4.
15
Hormonii tiroidieni acţionează pe metabolismul lipidic afectând atât sinteza, dar
mai ales degradarea lipidelor. Prin urmare, lipsa hormonilor tiroidieni conduce la un
metabolism scăzut a particulelor serice remanente-like (RLPS) (1-10). Modificările
metabolice ale VLDL şi mecanismele sus-menţionate conduc la producţie crescută de
LDL mari şi LDL mici. Mărimea LDL demonstrează o corelare negativă cu nivelul de
trigliceride. Deci, o scădere a nivelului de trigliceride scade mărimea LDL şi scade astfel
susceptibilitatea la oxidare. Particulele LDL mari sunt de asemenea asociate cu un risc
crescut pentru ateroscleroza şi boli cardiovasculare. Importanţa acestor modificări pare să
fie în legătură cu gradul şi durata hipofuncţiei tiroidiene (11,12).
Testele de evaluare a metabolismului lipidic, şi anume dozarea Ch-T, TG, LDL,
HDL, constitue teste de apreciere indirectă a funcţiei tiroidiene. Intensitatea
sindromului hiperlipemic este direct proporţională cu gradul insuficienţei tiroidiene şi
poate fi considerat un semn de evoluţie a bolii sau a eficienţei tratamentului substitutiv.
La lotul de pacienţi diagnosticaţi cu hipotiroidie sexul feminin a reprezentat
majoritatea cazurilor (81,92%), cea mai afectată fiind grupa de vârsta 40-60 ani.
Cea mai frecventă etiologie de hipotiroidie a fost tireopatia autoimună (tiroidite
cronice) urmată de hipotiroidia posttiroidectomie
Este important să remarcăm, analizând rezultatele obţinute în studiul nostru clinic,
că, nivelul colesterolului seric, faţă de cel corespunzător lotului eutiroidian (martor), este
mai mare cu 58,68% la lotul de pacienţi cu afecţiune hipotiroidiană netratată faţă de 74%,
mai mare pentru lotul netratat corespunzător. Prin asocierea unei patologii de tipul celor
cardiovasculare, DZ, sdr. dislipidemic sau obezitate la pacienţii cu hipotiroidie dar, care
se află sub un tratament corespunzător, micşorează nivelul seric al colesterolului (acesta
este cu 53,29% mai mare decât cel normal) semnificativ statistic (p<0,001) dacă se
compară cu cel al lotului fără tratament (69,43%) (Tabel 3, Fig 2).
Colesterolul şi alte fracţii lipidice sunt scăzute în hipertiroidie. Pentru loturile
studiate concentraţiile serice ale colesterolului total se menţin în limite fiziologice
normale dar la limite inferioare fiind cu 10,58% mai mici pentru lotul cu hipertiroidie
netratat şi cu 9,2 % mai mici pentru lotul tratat, în comparaţie cu lotul martor eutiroidian
(Tabel 4, Fig 2).
16
Concentraţia serică a colesterolului total (Ch-T)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Ety hTy fără T hTy cu T hTy+P fărăT hTy+P cu T
Ch
-T,
[mg
/dL
]
Concentraţia serică a colesterolului total (Ch-T)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Ety HTy fără T HTy cu T
Ch
-T,
[mg
/dL
]
Fig. 2 Valorile concentraţiei serice ale colesterolului total (Ch-T) la loturile hipo şi
hipertiroidiene
Tabel 4 Profilul lipidic la pacienţii eutiroidieni şi hipotiroidieni
Lotul clinic
Ch-T
(mg /dL)
TG
(mg /dL)
HDL
(mg /dL)
LDL
(mg /dL)
IA
Lotul ETy 161,10±17,5 120,70±14,01 90,60±16,57 50,40±5,66 3,19±0,14
Lotul hTy
fără T
274,5±31,09
182,6±21,34 207,1±24,49 29,14±16,64 9,42±0,12
Lotul hTy cu
T
217,70±42,5
111,5±39,5 165,8±26,5 49,20±19,61 4,42±0,16
Lotul hTy+P
fără T
302,3±55,9
187,20±22,66 233,2±48,4 26,60±14,010 11,36±0,22
Lotul hTy+P
cu T
232,0±23,09
101,5±21,14 194,3±45,1 42,30±9,39 5,48±0,79
Semnificaţia statistică
Lotul ETy/
Lotul hTy
fără T
p<0,001 p<0,01
(p=0,003)
p<0,001 p<0,01
(p=0,003)
p<0,001
Lotul ETy/ p<0,001 p>0,05 p<0,001 p>0,05 p<0,001
17
Lotul hTy cu
T
(p=0,471) (p=0,872)
Lotul ETy/
Lotul hTy+P
fără T
p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001
Lotul ETy/
Lotul hTy+P
cu T
p<0,001 p<0,05
(p=0,048)
p<0,001 p>0,05
(p=0,053)
p<0,001
Lotul hTy
fără T / Lotul
hTy cu T
p<0,05
(p=0,017)
p>0,05
(p=0,125)
p<0,01
(p=0,004)
p<0,05
(p=0,053)
p<0,001
Lotul hTy+P
fără T / Lotul
hTy+P cu T
p<0,01
(p=0,008)
p<0,001
p>0,05
(p=0,072)
p<0,05
(p=0,018)
p<0,01
Corelaţia între valorile colesterolului şi valorile TSH: valorile concentraţiilor
plasmatice ale colesterolului total (Ch-T) prezintă o tendinţa descrescătoare semnificativă
statistic (p<0,001), odată cu scăderea valorilor TSH şi o tendinţă crescătoare direct
proporţională cu creşterea valorilor TSH. Descreşterea valorilor concentraţiei plasmatice
a colesterolului nu are însă aspect liniar, deoarece hormonilor tiroidieni li se adaugă şi alţi
factori care pot influenţa. metabolismul lipidic. Aceşti factori pot determina dislipidemii
independente de concentraţia TSH.
Valorile colesterolemiei au variat aproximativ direct proporţional cu valorile
TSH (81% din cei cu hipertiroidie francă au prezentat valori scăzute ale
colesterolului).
Valorile TSH cresc cu 42,75% pentru lotul hipotiroidian netratat şi cu 46,31%
pentru cel care asociază şi o altă patologie în comparaţie cu lotul martor, şi doar cu
25,19% pentru lotul hipotiroidian cu tratament (repectiv 34,03% pentru lotul cu
hipotiroidie şi o altă patologie asociată) (Tabel 6, Fig 3)
Valorile TSH-ului sunt mai scăzute cu 9,64% pentru hipertiroidian fără tratament
faţă de lotul martor şi în comparaţie cu normalizarea acestor valori pentru lotul tratat.
18
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipertiroidie, dar aflaţi sub tratament, faţă de cei
netrataţi, se constată că valorile TSH-ului cresc semnificativ statistic (p<0,05) (Tabel7,
Fig 3).
Tabelul 6 Concentraţia hormonului stimulant al tiroidei – tirotropina (TSH) la pacienţii
cu hipotiroidie
T SH
(microUI
/mL)
Lotul ETy
Lotul hTy
fără T
Lotul hTy
cu T
Lotul hTy+P
fără T
Lotul
hTy+P cu T
Media ±DS 1,143±0,970 4,887±31,1,34 2,88±1,82 5,288±1,58 3,884±1,864
Semnificaţia statistică
Lotul ETy - p<0,001 p<0,05
(p=0,004)
p<0,001 p<0,001
Lotul hTy
fără T
-
-
p<0,01
(p=0,005)
-
Lotul
hTy+P
fără T
-
-
-
-
p>0,05
(p=0,076)
Concentratia TSH la pacientii studiati
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Ety hTy fără T hTy cu T hTy+P fără T hTy+P cu T
TS
H,
[mic
roU
I/m
L]
Concetratia serica a TSH
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
Ety HTy fără T HTy cu T
TS
H,
[mic
roU
I/m
L]
Fig. 3 Valorile concentraţiei serice ale TSH la loturile hipo şi hipertiroidiene
19
Boala Graves (boala Graves Basedow Parry) este una din principalele forme
clinice de tireotoxicoza, stimularea tiroidiană fiind dată de imunoglobuline
tireostimulante (TSI), ce acţionează la nivelul receptorului TSH (13-16). Poate avea
caracter familial, iar factorii ce pot acţiona ca trigger sunt: stressul, fumatul, iradierea
zonei cervicale, medicamente precum IL2 şi interferonul α, precum şi infecţiile virale.
Tabloul clinic al acestei boli cuprinde sindromul tireotoxic (guşa şi oftalmopatia), la care
se pot adaugă acropachia şi dermopatia infiltrativă.
Tabel 2 Profilul lipidic la lotul de pacienţi cu afecţiune hipertiroidiană
Lotul clinic
Ch-T
(mg /dL)
TG
(mg /dL)
HDL
(mg /dL)
LDL
(mg /dL)
IA
(VN<4,5)
Lotul ETy 161,10±17,5 120,70±14,01 50,40±5,66 90,60±16,57 3,19±0,14
Lotul HTy
fără T
274,5±31,09
182,6±21,34
41,10±2,810
200,50±26,40
3,63±0,11
Lotul HTy cu
T
152,60±27,9
111,5±39,5
48,60±7,457
159,30±20,51
3,13±0,27
Semnificaţia statistică
Lotul ETy/
Lotul HTy
fără T
p>0,05
(p=0,247)
p<0,001
p<0,05
(p=0,032)
p<0,001
p>0,05
Lotul ETy/
Lotul HTy cu
T
p>0,05
(p=0,487)
p>0,05
(p=0,173)
p<0,01
(p=0,004)
p<0,001
p>0,05
Lotul HTy
fără T / Lotul
HTy cu T
p>0,05
(p=0,841)
p<0,05
(p=0,046)
p<0,05
(p=0,038)
p<0,01
(p=0,002)
p>0,05
20
Tabelul 7 Concentraţia hormonului stimulant al tiroidei – tirotropina (TSH) la pacienţii
cu hipertiroidie
TSH
(microUI /mL)
Lotul ETy
Lotul hTy fără T
Lotul hTy cu T
Media ±DS 1,143±0,970 0,11±0,97 1,39±0,77
Semnificaţia statistică
Lotul ETy - p<0,001 p>0,05
(p=0,231)
Lotul hTy fără T
-
-
p<0,05
(p=0,024)
Lotul hTy+P
fără T
-
-
-
Indicele de masă corporală în cazul loturilor cu afecţiune hipotiroidiană este
semnificativ statistic mai mare (p<0,001) decât valoarea BMI la lotul martor şi mai puţin
crescută din punct de vedere al pragului de semnificaţie statistică (p<0,05) la lotul
hipotiroidian tratat care asociază sau nu o altă patologie. Dacă se compară lotul de
pacienţi cu hipotiroidie, dar aflaţi sub tratament, faţă de cei netrataţi, se constată că
valorile BMI scad semnificativ statistic (p<0,05), diferenţele fiind nesemnificative
statistic dacă pacienţii asociază o altă patologie (p>0,05).
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipertiroidie, dar aflaţi sub tratament, faţă de
cei netrataţi, se constată că valorile BMI cresc nesemnificativ statistic (p>0,05).
Stimularea metabolismelor şi a termogenezei se reflectă în creşterea
metabolismului bazal, creşterea apetitului şi intoleranţa la căldură precum şi o uşoară
creştere a temperaturii bazale a corpului la pacientul cu tireotoxicoză. În ciuda
consumului crescut de alimente, aproape întotdeauna se produce o stare de insuficienţă
calorică şi nutritivă cronică.
21
De obicei, hipertiroidismul este însoţit de scăderea concentraţiilor serice ale
colesterolului total şi LDL, iar HDL este normal sau scăzut. Hormonii tiroidieni pot
stimula activitatea HMG-CoA reductazei, enzima cheie în biosinteza colesterolului, şi pot
induce o sinteza crescută de colesterol. Nivelul ARNm pentru HMG-CoA, măsurat pentru
celulele mononucleare, a fost găsit crescut la pacienţii hipertiroidieni (17,18). Turnoverul
LDL este foarte crescut, ceea ce duce la scăderea nivelelor a colesterolului total şi LDL
(19). Activitatea crescută a HL în hipertiroidism este responsabilă pentru nivelele scăzute
ale HDL menţionate anterior. Stimularea lipogenezei hepatice la pacienţii hipertiroidieni,
explicată prin acţiunea directă a hormonilor tiroidieni asupra secreţiei de insulină (cresc
secreţia), poate contribui la creşterea moderată, ocazional observată (20). Mai mult,
hipertiroidismul este caracterizat de nivele crescute ale acizilor graşi circulanţi şi
creşterea peroxidării lipidice. Într-un studiu recent, s-a demonstrat că ţesutul adipos
abdominal şi din zona femurală contribuie mai mult decât alte regiuni de depozit al
ţesutului gras la excesul de lipoliză, dar întregul ţesut adipos este rezistent la acţiunea
insulinei.
Hipertiroidismul subclinic este caracterizat printr-o concentraţie scăzută a TSH,
nivelul seric al hormonilor circulanţi normal şi de absenţa semnelor şi simptomelor tipice
de hipertiroidism. Deşi nu este general acceptat ca toţi indivizii cu valori mici ale TSH
sunt consideraţi cu hipertiroidism subclinic, cele mai multe studii arată că
hipertiroidismul subclinic este asociat cu efecte adverse pe mai multe organe. TSH scăzut
la indivizii peste 60 de ani este asociat cu o mortalitate crescută, în particular datorată
bolilor circulatorii şi cardiovasculare. Concentraţia serică scăzută a TSH este asociată de
cinci ori mai mult cu prezenţa fibrilaţiei atriale indiferent dacă este hipertiroidism clinic
sau subclinic (18-21). De obicei, profilul lipidic este normal în hipertiroidismul subclinic.
Oricum, concentraţiile plasmatice ale HDL au fost găsite scăzute, datorită creşterii
activităţii HL, care converteşte HDL2 în HDL3 şi remodelează particulele HDL. Valorile
plasmatice al HL au fost găsite semnificativ crescute la pacienţii cu boli coronare. În
acelaşi studiu, s-a observat relaţia inversă între T3 şi mărimea leziunilor coronare. Orice
alterare în profilul lipidic poate fi relaţionată cu durata şi particularităţile afecţiunii.
În studiul clinic efectuat s-a putut constata că:
22
Diversele forme clinice de hipertiroidie reprezintă apanajul sexului
feminin şi al grupului de vârsta 40-60 de ani.
Cea mai frecventă etiologie a hipertiroidismului a constituit-o boala
Graves-Basedow.
Afectarea cardiacă a fost prezentă în majoritatea cazurilor mergând de la
tahicardie sinusală până la fibrilaţie atrială.
Concetraţia serică a TG creşte cu aproximativ 15% pentru lotul hipotiroidian cu
sau fără altă patologie asociată, dar fără un tratament adecvat, şi se normalizează dacă
pacientii se află sub un tratament corespunzător.
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipotiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei
netrataţi, se constată că valorile TG scad nesemnificativ statistic (p=0,125) şi semnificativ
din punct de vedere al pragului de semnificaţie statistică dacă se compară loturile
hipotiroidiene cu patologie asociata cu sau fără tratament adecvat (p<0,001)(Tabel5,
Fig4).
Cea mai frecventă anomalie la hipotiroidieni este hiperlipidemia mixtă (colesterol
şi trigliceride crescute). Aceste date sunt în acord cu cele ale Lipid Research Clinics care
arată că frecvenţa anomaliilor tiroidiene este mai mare în hiperlipidemia tip II-b la femei
şi în hipertrigliceridemiile de tip IV la bărbaţi. Mecanismul hipertrigliceridemiei nu este
univoc. El trece printr-un defect de catabolizare al VLDL legat de o activitate scăzută a
lipoproteinlipazei şi lipazei hepatice, această din urmă anomalie putând favoriza apariţia
unei hiperlipidemii de tip III.
Concentraţia serică a trigliceridelor (TG)
0
50
100
150
200
250
Ety hTyfără T
hTy cuT
hTy+Pfără T
hTy+Pcu T
TG
, [m
g/dL
]
Concentraţia serică a trigliceridelor (TG)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Ety HTy fără T HTy cu T
TG
, [m
g/d
L]
23
Fig. 4 Valorile concentraţiei serice ale trigliceridelor (TG) la loturile hipo şi
hipertiroidiene
Absenta creşterii HDL (menţionată în mod clasic) trebuie analizată cu prudenta
ţinând cont de numeroşi factori care pot influenţa această relaţie (ex: sexul, vârsta,
gravitatea hipertrigliceridemiei, tratamente utilizate) (17-21). Relaţia intre HDL-
colesterol şi statusul tiroidian are o valoare statistică limitată. Aceasta corelaţie este
sugestivă, indicând ca pacienţii hipotiroidieni au un nivel HDL scăzut. Aceasta absenţă a
creşterii HDL a fost menţionată şi de alţi autori.
In funcţie de valoriile pragului de semnificaţie (p), analiza statistică evidenţiază
diferenţe foarte puternic semnificative (p<0,001) pentru lotul martor ETy, comparativ cu
loturile de pacienţi hipertiroidieni netrataţi, şi nesemnificative (p>0,05) pentru loturile cu
afecţiune hipertiroidiană tratată, nivelul TG serice normalizându-se la pacienţii trataţi.
Dislipidemia observată în hipotiroidism este caracterizată de o creştere a nivelului
seric a VLDL şi LDL (bogate în apoB) care este secundară deficitului hormonal. Această
depleţie de hormoni conduce la reducerea numărului de receptori LDL în ficat şi, în
consecinţă, la o scădere a excreţiei biliare de colesterol. Receptorul LDL este reglat prin
colesterolul celular prin intermediul SRBP-2 (sterol regulatory element binding protein-
2). Recent, s-a observat că SRBP-2 este reglat de hormonii tiroidieni şi că nivele crescute
ale SRBP-2 pot conduce la activarea expresiei genei receptorului LDL, care va micşora
hipercolesterolemia. Prin urmare, medicamentele pot influenţa direct SREBP-2 pentru a
trata hipercolesterolemia, iar mutaţiile SRBP-2 sau agenţii care scad concentraţia
SREBP-2 pot cauza hipercolesterolemie (21-25).
Ca urmare a perturbării metabolismului lipidic la pacienţii cu afecţiune
hipotiroidiană creşte sinteza de LDL Col cu rol proaterogen. LDL sunt particule sferice
mari, formate dintr-un nucleu central care conţine aproximativ 1600 molecule de
colesterol esterificat şi 200 molecule de TG. Acest nucleu este încojurat de un înveliş
exterior format din aproximativ 700 molecule de fosfolipide şi 600 molecule de colesterol
liber. În afecţiune hipotiroidiană, creşte nu numai cantitatea de LDL dar şi de particule
LDL alterate (oxidate, glicate). LDL alterate conţin produşi de peroxidare lipidică,
puternic citotoxici, cum ar fi aldehidele, care pot considerate toxine difuzabile. LDL
oxidat şi depozitat în peretele arterial poate elibera aceşti compuşi biologic activi în mod
24
continu iritând stratul endotelial vascular şi provocând un spectru de efecte care
contribuie la producerea ATS. Interesul acordat LDL-ului decurge şi din faptul că
manifestă, in vitro, proprietăţi care ar putea expica migrarea monocitelor-macrofagelor în
spaţiul subintimal şi conversia lor la celule spumoase, in evoluţia aterosclerozei (ATS).
Analizând rezultatele studiului nostru clinic, se constată o dublare a valorilor
pentru concentraţia serică de LDL-colesterol atât pentru loturile hipotiroidiene cu sau fără
altă patologie asociată şi fără tratament, în comparaţie cu lotul martor. Se remarcă o
scădere cu 25% a nivelului seric al LDL-ului dacă pacienţii din lotul cu afecţiune
hipotiroidiană primesc tratament corespunzător.
Este important de amintit din literatura de specialitate, importanta asociere
între TSH şi LDL (directa proproţionalitate), în funcţie de gradul de sensibilitate la
insulina a individului. TSH nu a fost corelat seminificativ cu sensibilitatea la
insulină sau cu nivelele trigliceridelor, dar este pozitiv corelat cu nivelul LDL-
colesterolului. Această modificare tip cauză-efect variază de la zero la pacienţi cu
sensibilitate la insulină, până la puternic pozitivă la pacienţii cu rezistenţa la insulină.
Prin urmare, se pare ca riscul de apariţie a bolilor cardiovasculare este o combinaţie între
vârsta, sex, diabet, fumat, tensiunea arterială şi lipidele serice.
Concentraţia serică a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
0
50
100
150
200
250
300
Ety hTy fărăT
hTy cu T hTy+Pfără T
hTy+Pcu T
LD
L,
[mg
/dL
]
Concentraţia serică a lipoproteinelor
cu densitate mică (LDL)
0
50
100
150
200
250
Ety HTy fără T HTy cu T
LD
L,
[mg
/dL
]
Fig.5 Valorile concentraţiei serice ale lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL)
la loturile hipo şi hipertiroidiene
25
In funcţie de valoriile pragului de semnificaţie (p), analiza statistică evidenţiază
diferenţe foarte puternic semnificative (p<0,001) pentru lotul martor, comparativ cu
loturile de pacienţi hipertiroidieni trataţi sau netrataţi, fără o altă patologie asociată, în
sensul creşterii valorilor LDL până la dublarea lor. Dacă se compară lotul de pacienţi cu
hipertiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei netrataţi, se constată că valorile LDL scad
semnificativ statistic (p<0,01), dar se menţin la valori mari de aproximativ 50% faţă de
lotul martor (Tabelul4, Fig 5).
Colesterolul liber este esterificat de lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) şi
este acumulat cu uşurinţă în HDL. HDL va fi divizat în HDL2 şi HDL3 în funcţie de
conţinutul în esteri de colesteril. HDL2 este o particular cu caracter puternic
antiaterogenic, nivelul său fiind reglat de către o altă enzimă cheie, lipaza hepatică (HL).
Hipotiroidismul cronic provoacă modificări structurale în HDL şi apo-AI, un
puternic co-activator al CETP, prin creşterea conţinutului în fosfolipide şi apo-E şi
scăzând rata lor metabolică. Deci, hipotiroidismul poate remodela HDL şi implicit
transportul revers al colesterolului, care este cel mai puternic proces antiaterogenic al
organismului, acţionând în principal pe esterificarea colesterolului, prin scăderea
activităţii CETP şi HL.
Concentraţia serică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Ety hTy fără T hTy cu T hTy+P fără
T
hTy+P cu T
HD
L,
[mg
/dL
]
Concentraţia serică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL)
0
10
20
30
40
50
60
Ety HTy fără T HTy cu T
HD
L,
[mg
/dL
]
Fig. 18 Valorile concentraţiei serice ale lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) la
pacienţii cu hipo şi hipertiroidie
Urmărind rezultatele obţinute în studiul nostru clinic, se observă o diminuare a
HDL-colesterolului cu 57,8% pentru lotul hipotiroidian fără tratament cu sau fără o altă
26
patologie asociată şi doar cu 8,3% în cazul in care pacienţii cu hipotiroidie primesc un
tratament corespunzător, în comparaţie cu lotul martor. Dacă se compară lotul de pacienţi
cu hipotiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei netrataţi, se constată că valorile HDL cresc
foarte semnificativ statistic (p<0,001) şi semnificativ din punct de vedere al pragului de
semnificaţie statistică dacă se compară loturile hipotiroidiene cu patologie asociată cu sau
fără tratament adecvat (p<0,01) (Tabelul 4, Fig 6)
In funcţie de valorile pragului de semnificaţie (p), analiza statistică evidenţiază
diferenţe semnificative statistic pentru lotul martor, comparativ cu loturile de pacienţi
hipertiroidieni trataţi (p<0,01) sau netrataţi (p<0,05) fără o altă patologie asociată având
în vedere rezultatele obţinute pentru concentraţiile serice de HDL. De remarcat este
faptul că in situaţia de afecţiune tiroidiană, valorile pentru HDL- colesterol se menţin în
limite normale.
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipotiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei
netrataţi, se constată că valorile HDL cresc semnificativ statistic (p<0,05).
Lipidele serice, un factor de risc important pentru afecţiunile cardiovasculare, pot
creşte incidenţa acestora la pacienţii hipotiroidieni. Bolile cardiovasculare apar cu o
frecvenţă dublă la pacienţii hipotiroidieni faţă de normali. Acest lucru reiese şi din
rezultatele obţinute în studiul nostru, care evidenţiază dublarea valorilor pentru indicele
de aterogenitate (IA) la pacienţii cu hipotiroidie şi chiar triplarea valorilor acestui indice
dacă pacienţii asociază şi alte patologii ca obezitate, DZ, sdr dislipidemice etc. Se discută
pe larg rolul patogenic al lipidelor în acesta problemă. Factorii de risc adiţionali precum
hipertensiunea arteriala, obezitatea, diabetul zaharat pot avea de asemeni un rol cheie în
creşterea susceptibilităţii la boli cardiovasculare.
Hipotiroidia antrenează modificări aterogene potenţiale ale metabolismului
lipidic. Afectarea cardiacă a fost prezentă la 14,50% din lotul studiat (predominând
cazurile de cardiopatie ischemică).
La adult apar frecvent modificări la nivelul aparatului cardiovascular. Deficitul de
hormoni tiroidieni determină scăderea efectelor inotrope şi cronotrope, probabil prin
scăderea numărului de receptori β ai miocardului. Secundar apare scăderea debitului
cardiac şi a alurii ventriculare cu bradicardie.
27
Colesterolul crescut în formele de hipotiroidism reprezintă un substrat solid
pentru stressul oxidativ, în special LDL-colesterol. Principalii factori care determină
oxidarea LDL (oxi-LDL) sunt:
a. prezenţa acizilor graşi polinesaturaţi în compoziţia LDL, care pot promova
oxidarea lipidică,
b. cantitatea de antioxidanţi în plasma sau pe suprafaţa LDL şi
c. concentraţia unor factori, cum ar fi HDL. (valorile scăzute ale HDL cresc
susceptibilitatea LDL la oxidare).
Oxi-LDL pot altera funcţionarea celulei, pot fi dăunătoare pentru endoteliile
vasculare şi reprezintă un marker al procesului aterogenic. Importanţa funcţiei tiroidiene
pentru formarea oxi-LDL a fost subliniată în câteva studii recente. Nivelul plasmatic al
oxi-LDL, măsurat prin metode ELISA, a fost găsit crescut în hipotiroidismul clinic şi
crescut la limită în hipotiroidismul subclinic, în comparaţie cu martorii. Procentul de
creştere a fost de 17,7% şi respectiv 9,8% . Oricum, s-a înregistrat o mare variabilitate
şi nu s-a găsit nici o corelaţie între oxi-LDL şi TSH, hormonii tiroidieni şi colesterol.
S-a demonstrat existenţa unei scurte perioade lag pentru LDL, s-a estimat
rezistenţa LDL la oxidare in vitro şi s-a demonstrat revenirea după tratament cu LT4. În
contrast, pentru hipertiroidieni, s-a raportat o rată mai mare de oxidare decât în
hipotiroidism .
Mai mult, nivelele antioxidanţilor enzimatici au fost de asemeni găsite crescute în
hipertiroidie, reflectând starea hipermetabolică a acestor pacienţi, în timp ce titrul
anticorpilor anti-oxi-LDL, care indică progresia aterosclerozei, au fost crescuţi la
pacienţii cu hipotiroidie.
Recent s-a raportat că paraoxonaza serică, enzima asociată HDL, care inhibă
oxidarea LDL la oameni, este redusă în hipertiroidism şi revine la normal în starea de
eutiroidism. Reducearea activităţii paraoxonazei în hipertiroidism poate predispune la
oxidare lipidică. Deci, oxidarea lipidica are loc în ambele afecţiuni tiroidiene, hipo şi
hipertiroidism. Oxidarea lipidică este variabilă individual şi dependentă de perioada de
stress .
Conform rezultatelor studiului nostru clinic, riscul aterogen, având în vedere
valorile IA sunt nesemnificative din punct de vedere statistic pentru loturile urmărite,
28
existând un risc aterogen mediu dacă pacienţii cu hipertiroidie nu se află sub un tratament
adecvat (Tabelul5, Fig 7).
ATEROSCLEROZA este un proces în care radicalii liberi de oxigen sunt implicaţi.
Cercetările au arătat ca particulele de LDL, forma de transport a colesterolului endogen,
pot suferi oxidări sub acţiunea radicalilor liberi ai oxigenului, eliberaţi de celulele
endoteliale arteriale şi cele musculare netede din pereţii acestor vase (22-30).
0
2
4
6
8
10
12
IA
ETy hTyfără T
hTy cuT
hTy+Pfără T
hTy+Pcu T
indicele de aterogenitate (IA)
2,8
2,9
3
3,1
3,2
3,3
3,4
3,5
3,6
3,7
IA
ETy HTy fără T HTy cu T
indicele de aterogenitate (IA)
Fig. 7 Riscul aterogen (IA) la pacienţii cu hipo şi hipertiroidie
Lipoproteinele cu densitate joasa (LDL) sunt ţinta radicalilor liberi datorita
conţinutului lor în acizi graşi polinesaturati (31-35). Consecinţele proceselor de
lipoperoxidare a LDL sunt multiple:
modificarea apo B100 şi producerea unor auto-anticorpi al căror titru este
concordant cu gradul de ateroscleroza;
apo B100 modificata isi pierde capacitatea de cuplare cu receptorul ei specific,
iar particulele LDL vor fi preluate de macrofage cu apariţia de depozite
lipidice intracelulare;
LDL peroxidate sunt toxice pentru celulele endoteliale, producându-le leziuni
şi determinând atracţia macrofagelor. Leziunile celulelor endoteliale
reprezintă un factor major în apariţia şi progresia plăcilor aterosclerotice;
prin eliberarea produşilor citotoxici de peroxidare se produce şi inhibarea
factorului de relaxare din endoteliu (36-38);
29
hidroperoxizii lipidici în concentraţie mare mediază o descreştere a raportului
prostacicline/tromboxani, valoarea scăzuta a acestui raport fiind asociata cu
creşterea numărului episoadelor trombotice din ateroscleroza (39-41).
Sistemele enzimatice se află în prima linie de defensivă contra radicalilor liberi şi
sunt reprezentate de: superoxid dismutaze (SOD), catalaza, glutation-peroxidaza,
citocrom-oxidaza, peroxidaze nespecifice, glutation-reductaza şi glucoza-6-fosfat
dehidrogenaza. Având în vedere ca peroxidaza tiroidiana are un rol foarte important,
fiziologic, dar pe de alta parte, peroxizii pot avea efecte dăunătoare, putem spune ca
peroxizii, ca şi antioxidanţi, pot să acţioneze atât în favoarea vieţii, dar şi să o distrugă,
sau să o modifice structural (22-26).
Conform rezultatelor obţinute în studiul nostru, valorile obţinute pentru activitatea
catalazei la lotul de pacienţi cu afecţiune tiroidiană fără tratament sunt foarte semnificativ
statistic scăzute (p<0,001), aproximativ cu 75% faţă de lotul martor şi doar cu 50%
pentru lotul hipotiroidian cu tratament.
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipotiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei
netrataţi, se constată că activitatea serică CAT creşte nesemnificativ statistic (p>0,05) şi
nesemnificativ din punct de vedere al pragului de semnificaţie statistică dacă se compară
loturile hipotiroidiene cu patologie asociata cu sau fără tratament adecvat (p>0,05).
CapitolSTUDIUL EVOLUŢIEI METABOLISMULUI
LIPIDIC LA LOTURILE DE PACIENŢI CU HIPO SAU HIPERTIROIDIE
30
In funcţie de valorile pragului de semnificaţie (p), analiza statistică evidenţiază
diferenţe semnificative statistic pentru lotul martor, comparativ cu loturile de pacienţi
hipertiroidieni trataţi (p<0,001) sau netrataţi, cu sau fără o altă patologie asociată, valorile
CAT fiind cu 50% mai scăzute decât la lotul martor.
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipertiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei
netrataţi, se constată că activitatea serică CAT creşte nesemnificativ statistic (p>0,05)
(Fig 8).
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
CA
T,
[nm
ol
/ g
Hb
]
ETy hTy fără T hTy cu T hTy+P fărăT
hTy+P cuT
Activ itatea catalazei la pacientii inv estigati Activ itatea catalazei (CAT) la pacientii inv estigati
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
ETy HTy fără T HTy cu T
CA
T, [
nm
ol/g
Hb
]
Fig.8 Activiteatea serică a catalazei (CAT) la pacienţii cu hipo sau hipertiroidie
Glutationul redus, GSH, face parte din sistemul neenzimatic de apărare
antioxidantă. Valorile obţinute pentru acest parametru biochimic, în cadrul studiului
nostru clinic, evidenţiază o scădere cu 55 % la loturile de pacienţi cu hipotiroidie, cu sau
fără altă patologie asociată dar fără tratament şi cu 50% pentru cei cu tratament, faţă de
lotul martor.
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipotiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei
netrataţi, se constată că GSH creşte nesemnificativ statistic (p>0,05) şi nesemnificativ din
punct de vedere al pragului de semnificaţie statistică dacă se compară loturile
hipotiroidiene cu patologie asociata cu sau fără tratament adecvat (p>0,05). În comparaţie
cu loturile de pacienţi cu hipertiroidie, valorile GSH scad puţin, doar cu 20%, fată de
lotul martor, relevând faptul că stresul oxidativ este mult mai accentuat in loturile de
31
pacienţi cu afecţiune hipotiroidiană şi că apărarea antioxidantă este mai eficientă în cazul
loturilor cu afecţiune hipertiroidiană decât în cazul celor cu afecţiune hipotiroidiană (Fig
9).
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
GS
H,
[mic
rom
oli
/mL
]
Ety hTy fără T hTy fără T hTy fără T hTy fără T
Concentratia serică a glutationului redus (GSH)
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
GS
H, [
nm
ol/g
Hb
]
Ety HTy fără T HTy cu T
Concentratia glutationului (GSH)
Fig. 9 Activitatea serică a glutationului redus (GSH) la pacienţii cu hipo şi hipertiroidie
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
MD
A, [
mic
rom
oli/
mL
]
Ety hTyfără T
hTy cuT
hTy+Pfără T
hTy_Pcu T
Concentraţia serică a malonildialdehidei (MDA)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
MD
A,
[mic
rom
oli
/m
L]
ETy HTy fără T HTy cu T
concetratia malonildialdehidei serice
Fig. 10 Dozarea peroxizilor lipidici(MDA - malonildialdehida) la pacienţii cu hipo şi
hipertiroidie
S-a observat un nivel crescut al MDA la pacienţii neechilibraţi hormonal şi
metabolic, raportat la pacienţii aparent sănătoşi.
32
La majoritatea pacienţilor, nivelul seric al MDA a fost crescut. Stresul oxidativ
evaluat prin nivelul seric al MDA, a fost crescut la pacienţii cu hipotiroidie clinică şi
subclinică. Starea de stres oxidativ se instaleazǎ când producţia oxidantǎ a celulelor este
atât de crescutǎ încât componentele sistemului de apǎrare antioxidantǎ sunt
depǎşite/consumate.
Valorile obţinute în acest studiu clinic, pentru MDA, evidenţiază o creştere a
peroxidării lipidice de 3 ori in cazul pacienţilor cu afecţiune hipotiroidiană fără tratament
şi de 2,5 ori la cei cu tratament, în comparaţie cu lotul martor. În cazul în care pacienţii
hipotiroidieni asociază şi o altă patologie care intensifică stersul oxidativ, valorile pentru
MDA sunt considerabil mai mari pentru pacienţii hipotiroidieni (Fig 10).
Dacă se compară lotul de pacienţi cu hipotiroidie aflaţi sub tratament faţă de cei
netrataţi, se constată că concentraţia MDA scade semnificativ statistic (p<0,05) şi
nesemnificativ din punct de vedere al pragului de semnificaţie statistică dacă se compară
loturile hipotiroidiene cu patologie asociată cu sau fără tratament adecvat (p>0,05).
Datorită stresului oxidativ prezent la loturile de pacienţi cu hipotiroidie, valorile
concentraţiei Hb scad cu 20-30%, în funcţie de existenţa sau absenţa unei alte patologii
care pot intensifica stresul oxidativ.
În cazul pacienţilor cu afecţiune hipertiroidiană, conform rezultatelor obţinute în
studiul nostru, peroxidarea lipidică relevată de valorile malonil-dialdehidei (MDA),
evidenţiază o creştere de 4,5 ori in cazul lotului hipertiroidian fără tratament şi doar de
2,5 ori în cazul in care pacienţii se află sub tratament corespunzător, în comparaţie cu
lotul martor. Deşi în această situaţie, valorile concetraţiei hemoglobinei (Hb) se menţin in
limite fiziologice normale.
Acest studiu clinic vine să evidenţieze frecvenţa mai mare la femei decât la
baărbaţi a patologiei hipo sau hipertiroidiene, precum şi faptul că aceasta se însoţeşte de
importante modificări ale metabolismului lipidic precum şi ale statusului antioxidant.
Dislipidemiile din afecţiunile tiroidiene cresc riscul aterogen mai ales în cazul loturilor cu
hipotiroidie, acest lucru fiind mult mai preganant atunci când pacienţi asociază alte
patologii cu risc aterogen crescut, cum ar fi obezitatea sau DZ. Nu în ultimul rând, acest
studiu relevă o apărare antioxidantă deficitară, adică o peroxidare lipidică importantă în
patologia hiper sau hipotiroidiană. Stresul oxidativ a fost evidenţiat atât prin scăderea
33
activităţii sistemului enzimatic de apărare antioxidantă (CAT), cât şi a sistemului de
apărare antioxidantă neenzimatic (GSH). Studiul nostru clinic mai demonstrează că
administrarea unui tratament adecvat, ameliorează dislipidemia şi stresul oxidativ atât în
hiertiroidie, dar mai ales în patologia hipotiroidiană.
BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIEE SSEELLEECCTTIIVVĂĂ
1. AIZOWA T. , WALPNOBE T. , SUZUKI N. , SUZUKI S. ,MIYOMOTO T., ICHIKOWAK. , OGUCHIM., HOSHIZUME K. -" Radiation - Induced Painless Thyreotoxic Thiroidites Followed by Hypothyroidism " , Thyroid, voi .8 , nr.3 , march 1998 pag. 273 - 275.
2. AIZOWA T. , YOSHIDA K., KAISE N., FUKAZAWA H. , KISO Y., SAYAMAN. , HORIH. and ABEK.-'The Development of Transient Hypothyroidism after Iodine -131 Treatment în Hyperthyroid Patients with Graves 'Disease : Prevalence and Prognosis " , Thyroid voi. 6 supplement 1 , nov. 1996 .
3. AREM R., ROKEY R., KIEFE C. , ESCALANTE D.A., RODRIGUES A. - "Cardiac Systolic and Diastolic Function at Rest and Exercise în Subclinical Hypothyroidism : Effect of Thyroid, Hormone Therapy" , Thyroid, voi. 6 , nr. 5, october 1996 , pag. 397 -401.
4. BENVENGA S. - "A Thyroid Hormone Binding Motifis Evolutionerilly Conserved în Apolipoproteins " , Thyroid, voi. 7 , tir. 4 , august 1997 , pag. 605-606.
5. BENVENGA S. and ROBBINS J. - " Altered Thyroid Hormone Binding to Plasma Lipoprotein în Hypothyroidism ", Thyroid, voi. 6, nr. 6, 1996, pag. 595 - 599.
6. BENVENGA S. and ROBBINS J. - " Altered Thyroid Hormone Binding to Plasma Lipoprotein în Hypothyroidism ", Thyroid, voi. 6, nr. 6, 1996, pag. 595 - 599.
7. BENVENGA S., BARTOLONE L., RODOLIGO C, TOSCANO A., TRIMARCHI F., VITA G. - "Non - ocular Myopathy as the Presenting Symptom of Autoimmune Thyroid Diseases ", Thyroid ,vol. 6, supplement 1, nov. 1996, pag. S69.
8. BEYERI. W., KARMALIR. , DEMEESTER - MIRKINE N., COGAN E. and FUSS M.J. - "Serum Creatine Kinase Levels în Overt and Subclinical Hypothyroidism ", Thyroid, vol. 8, nr. 11, nov. 1998, pag. 1029-1033.
9. BRENTA G., SCHNITMAN M., GURFINKIEL M., DAMILENO S., PERENI A., SINAYI. and PISAREV M.A. - "Variations of Sex Hormone Binding Globulin în Thyroid Dysfunction ", Thyroid, voi. 9, nr. 3, march 1999, pag. 273 - 274.
10. BRUCKERT E. - " Les Hypertriglyceridemies ", Ed. John Libbey Eurotext, 1994, Paris. 11. Chait,A. - Secondary hyperlipidemia. J.Clin.Path., 1973, 26 suppl. 5, 69-71. 12. Colman,R.W. - Platelet function in hyperbetalipoproteinemia. Thromb. Haemostas. 1978,
39, 284-303. 13. Cucuianu, A., Malide,D., Petrov,L., Patiu.M., Vlaicu,S., Cucuianu,M. - Serum
cholesterol and apoprotein B levels and serum cholinesterase activity in selected hematologic malignancies. Rev.Roum.Med.Int. 1992, 30, 261-268.
14. Cucuianu,M., Deac, M., Bornuz,F., Macavei,I. - Effect of L-asparaginase therapy upon some indices of protein metabolism in leukemic patients. Rev.Roum.Med.Int. 1973, 10, 121-131.
34
15. Cucuianu,M., Rus,H.G., Niculescu,D., Vonica,A. - Biochimie Aplicatii clinice. Ed.Dacia Cluj-Napoca,1991.
16. Cucuianu,M., Trif;L, Cucuianu,A. - Hemostaza. Biochimie. Fiziopatatologie clinică. Ed.Dacia Cluj-Napoca 1994.
17. Matzuzwva,Y., Yamashito,S., Funahaschi:F., Yamamato,A., Tarni;S. - Selective reduction of cholesterol in HDL2 fraction by probucol in familial hypercholesterolemia aud hyper HDL2 cholesterolemia with abnormal cholesteyl ester transfer. Amer.J.Cardiol. 1988, 62, 66 B-72 b.
18. Minick,C.R., Alonso,D.K., Rankin,L. - Role of immuuologic arterial injury in atherogenesis. Thromb.Haemostas. 1978, 39, 304-311.
19. Moga.A.. Hărăguş,S. - Ateroscleroza Ed.Acadeutiei RPR, Bucureşti, 1963. 20. .Monk.J.F., Todd,P.A. - Bezafibrate: A Review.Drugs, 1987, 33, 539-576. 21. Nikkila,E.A. - Metabolism of plasma triglycerides in endogenous hypertriglyceridemia in
Greten, levine. Pfeiffer, Renold (Editors). Lipid metabolism obesty and diabetes mellitus. Impact upon atherosclerosis. Ed.G.Thieme. Stuttgart 1974, 29-34.
22. Byung Pal Yu – Cellular defences against damage from Reactive Oxygen Species, Physiological Reviews, 74(1):139,1994.
23. Cheeseman K.H.-Free radical in Medicine. The British Council,1993 24. Coudray Charles – Selenium and Antioxidant Vitamin and Lipidoperoxidation Levels in
Preaging French Population. Biological Trace Element Research, Vol.57,1997 25. Cucuianu M.- Biochimie clinica . Editura Dacia, Cluj-Napoca,1977. 26. Devlin B.Robert – Inflammation and cell damage induced by repeated exposure of
humans to ozone. Toxicology 9,211-237,1997. 27. Deby C.- La Biochimie de l’oxygene, La Recherche 22:57,1991 28. Diplock A.T. – The protective roles of antioxidants nutrients in disese prevention.
Vit.Nutr.311:1,1992 29. Docuies K.J.A.- Oxidative stress: the paradox of aerobic life. Bioche.Soc.Sinep.Abstract
61: 131,1995. 30. Devlin M. Thomas – Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, III editins,
1992. 31. Emonet N. – Thiols and Selenium, protective effect on human skin fibroblasts exposed to
UVA radiation. J.Photochem and Photo-Biology, 84-90,1997. 32. Esterbauer H.- Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidatin products.
Am.J.Clin.Nutr.,57. 779-86,1993. 33. Fukazawa Kemji- Antioxidant Activities of Tocopherols. Lipids vol.17, nr.7,511-
513,1982. 34. Giraudet Paul, Pre J. Biochimie tisulaire humaine. Paris,1987. 35. Gheorghita N., A. Iacobovici, L.Jerca- Biochimie Medicala, vol.1, 1996 36. Haulica J. si colaboratorii- Fiziologie umana, editia a II-a. Editura Medicala, Bucuresti,
1996. 37. Jain S.K.- The effect of modest vitaminE supplementation on lipid peroxidation products
and other cardiovascular risk factors in diabetic patients. Lipids, vol31, 1996. 38. Iamandescu I.B.-Stressul psihic si bolile interne. Editura ALL, Bucuresti, 1993. 39. Iacobovici A., Butmaru M., Iacobovici I. – Compusi de natura endogena implicati in
procesul de peroxidare lipidica in conditii de stress. 1998. 40. Iacobovici A. ,Pavel M.,Jerca L.,Iacobovici I.- Radicalii liberi- mediatori ai procesului
inflamator. 1998. 41. Iacobovici A.,Butnaru M, Iacobovici I., Aspecte ale procesului de peroxidare lipidica in
conditii de stress: Efectul Gingo Biloba 761,2001.
