of 82 /82
METABOLISMUL LIPIDELOR

Metabolismul Lipidelor

Embed Size (px)

DESCRIPTION

UNITBV CG

Text of Metabolismul Lipidelor

  • METABOLISMUL LIPIDELOR

  • Rolul funcional al lipidelor Triacilglicerolii - sunt forme majore de stocare a energiei metabolice

    la animale

    Colesterolul - este componentul de baz al membranelor celulare i

    precursorul hormonilor steroizi i al acizilor biliari

    Acidul arahidonic - este precursorul leucotrienelor,

    prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor

    Complexele glicolipidice i fosfolipidice - sunt componente majore ale membranelor biologice, cu rol n procesele de comunicare i

    recunoatere

    Vitaminele liposolubile

    Unii hormoni

  • Dup natura chimic lipidele se mpart n:

    - saponificabile (esteri i amide): gliceride; fosfogliceride; sfingolipide;

    ceruri.

    - nesaponificabile: aldehide superioare; alcooli superiori; acizii

    grai; terpene; carotenoizi; steroizii.

  • Lipidele form de nmagazinare a energiei n volume mici, prin ardere degaj cantiti mari de energie.

    Lipidele de rezerv (triacilglicerolii) sunt de provenien exogen sau endogen, n care majoritatea atomilor de carbon sunt n stare de oxidare mai

    mic dect n glucoz (glicogen).

    Astfel, n metabolismul oxidativ al acestora se elibereaz de dou ori mai mult energie dect n metabolismul carbohidrailor sau al proteinelor.

    Datorit caracterului nepolar al lipidelor sunt stocate n stare anhidr, comparativ cu glicogenul, care este polar i are posibilitatea de a forma

    legturi de hidrogen cu apa, stocndu-se sub form hidratat, n care apa este de dou-trei ori mai grea dect greutatea proprie zaharidului.

    Astfel o cantitate de grsime nmagazineaz de aproximativ ase ori mai mult energie dect aceeai cantitate de glicogen hidratat.

  • Sub form de lipoproteine, lipidele contribuie la vehicularea unor substane biologic active (hormoni, vitamine liposolubile).

    Substanele de rezerv au rol de susinere, Lipidele subcutanate sunt folosite n

    izolarea termic i electric.

  • Digestia lipidelor presupune interacia acestora cu enzimele solubile

    n ap, de aceea n prealabil necesit o emulsionare.

    Digestia ncepe n stomac, n prezena lipazelor,dar aceasta avanseaz foarte puin deoareceenzimele sunt dezactivate parial de valorilesczute ale pH-ului, iar lipidele nu suntemulsionate. La acest nivel sunt digerate doar grsimile ingerate sub

    form emulsionat (grsimile din lapte), Lipazele gastrice au un rol deosebit de important n

    alimentaia sugarilor.

  • Digestia lipidelor Sediul central al digestiei lipidelor = intestinul subire n

    prezena sucului intestinal, sucului pancreatic i bilei.

    Sucul intestinal este bogat n esteraze, care au capacitatea de a degrada lipidele esterice n componenii de baz.

    Sucul pancreatic, prin lipaza pe care o conine, are roldeterminant n digestia lipidelor, n intestinul subire, valorilemari ale pH-ului determinnd neutralizarea chimuluialimentar.

    Bila, prin valorile mari ale pH-ului, determin neutralizareaaciditii chimului alimentar i emulsionarea lipidelor nvederea digestiei.

  • Digestia lipidelor Acizii biliari din bil prezint rol emulsionant fa de

    lipide, fiind ageni de suprafa puternici, n acelai timpacetia avnd i un rol activator fa de lipaze.

    Micelele formate cu ajutorul acizilor biliari faciliteazdegradarea lipidelor nepolare i transportul prin mucoasaintestinal.

    O mare parte a acizilor grai pui n libertate prinhidroliz se gsesc sub form de sruri, datorit reacieidintre acetia i bicarbonaii alcalini din sucul pancreatic.

    La rndul lor srurile alcaline ale acizilor grai faciliteazprocesul de emulsionare al gliceridelor nc nedigerate,alturi de acizii biliari.

  • Absorbie lipide / digestie; - Digestie:interacia cu enzimele hidrosolubile; - Emulsionare;- Digestia:

    stomac lipaze (pH):- grsimi ingerate emulsionate;

    IS:- suc intestinal (esteraze);- suc pancreatic (lipaza);- bil (bicarbonai, acizi i sruri biliare

    activatori lipaze, emulsionani).

  • Digestia lipidelor Acizii biliari din bil prezint rol emulsionant fa de lipide,

    fiind ageni de suprafa puternici, n acelai timp acetiaavnd i un rol activator fa de lipaze.

    Micelele formate cu ajutorul acizilor biliari faciliteazdegradarea lipidelor nepolare i transportul prin mucoasaintestinal.

    O mare parte a acizilor grai pui n libertate prin hidroliz segsesc sub form de sruri, datorit reaciei dintre acetia ibicarbonaii alcalini din sucul pancreatic.

    srurile alcaline ale acizilor grai faciliteaz procesul deemulsionare al gliceridelor nc nedigerate, alturi de aciziibiliari.

  • Digestia lipidelor Doar 40% din triacilgliceroli - sunt total hidrolizai, 60% din triacilgliceroli - se regsesc sub form de

    monoacilgliceroli sau diacilgliceroli, care au capacitateade a traversa bariera intestinal ca i acizii grai rezultai.

    La trecerea prin peretele intestinal se poate realiza oresintez a gliceridelor din glicerin i acizii grai.

    Absorbia acizilor grai este facilitat de prezenacolesterolului, care se esterific n prezena acestora.

    Dup strbaterea peretelui intestinal, esterii colesteroluluisunt hidrolizai cu punerea n libertate a componenilor.Spre deosebire de acizii grai superiori, cei inferioritraverseaz bariera intestinal i sunt absorbii ca atare.

  • Digestia lipidelor Transportul acizilor grai n fluxul sanguin se realizeaz

    dup legarea acestora de albumine.

    La nivelul mucoasei intestinale, n enterocite, n prezenaunor proteine, se formeaz agregate lipoproteice(chilomicroni) care trecui n circulaia sanguin se separn componentele de baz.

    Triacilglicerolii rezultai sunt imediat hidrolizai de lipazaseric, acizii grai rezultai se leag de albumina seric iastfel sunt transportai la ficat i esuturile adipoase

    Similare chilomicronilor sunt particulele lipoproteiceVLDL, n care triacilglicerolii sunt de natur endogen(sintetizate n ficat) i eliberate direct n snge.

  • Hidroliza TG:total ~ 40% - AG, Glicerin;monoacilgliceroli, diacilgliceroli;

    Traversarea barierei intestinal;Resintez a gliceridelor din glicerin i acizii grai;Absorbia acizilor grai facilitat:

    colesterol esterificare hidroliz;AG inferiori traverseaz ca atare;AG superiori.

    Transport AG: legarea acestora de albumine;agregate lipoproteice (chilomicroni).

  • TG stocai n esutul adipos sunt mobilizai:- hidroliz: glicerin i AG- AG albumine: transport;- Activare lipaz:

    catecolamine, glucagon, ACTH(adenilatciclaza, cAMP).

    - Glicerina: glicoliz; gluconeogenez.

    + H2O3 lipaz

    CH2 OCOR3CH

    OCOR1CH2OCOR2

    CH2CHCH2 OH

    OHOH

    +

    R1COOHR2COOHR3COOH

  • Celule enteraledin pereteleintestinal

    Acizi grai CoA

    Acil CoAMonoacil-glicerol

    Proteine

    Triacilglicerol

    Chilo-microni

    Triacilglicerol din diet

    Lipazapancreatic

    Monoacilglicerol + Acizi grai

    LUMENINTESTINAL

    LIMF

    Chilomicroni

  • Triacilglicerolii stocai n esutul adipos sunt mobilizai prin hidroliz la glicerin i acizi grai, care se leag de albumine n vederea transportrii lor n snge.

    Catecolaminele, glucagonul i ACTH au activiti stimulatoare asupra lipazei din adipocite. Aceti hormoni stimuleaz adenilatciclaza din membrana

    celulelor adipoase pentru creterea concentraiei cAMP, care stimuleaz proteinkinaza n vederea fosforilrii lipazei i activrii acesteia.

    + H2O3 lipaz

    CH2 OCOR3CH

    OCOR1CH2OCOR2

    CH2CHCH2 OH

    OHOH

    +

    R1COOHR2COOHR3COOH

  • Glicerina rezultat prin lipoliz este fosforilat i oxidatpn la dihidroxiaceton- fosfat, care se poate izomeriza pnla gliceraldehid-3-fosfat.

    Gliceraldehid-3-fosfatul = intermediar al cii glicolitice ial gluconeogenezei i astfel glicerina poate fi convertit nficat fie n piruvat fie n glucoz.

    La nivelul plasmei sanguine, lipoproteinlipaza este enzimacare catalizeaz hidroliza triacilglicerolilor din chiomicronii VLDL n vederea punerii n circulaie a acizilor grai,dup legarea acestora de albumine.

    n absena sau deficitul genetic al lipoproteinlipazei esteindus boala numit hiperlipemie esenial, care semanifest prin creterea concentraiei sanguine a lipidelor(360mg / 100ml - valoarea normal).

  • Cea mai mare parte a grsimilor de depozitare se gsete sub form de triacilgliceroli, restul l constituie diacilglicerolii, monoacilglicerolii i colesterolul.

    Intr-un regim bogat n glucide i lipide este astfel favorizat formarea lipidelor (lipogeneza) i diminuat hidroliza acestora (lipoliza).

    Acizii grai liberi din snge reprezint aproximativ 5% din totalul lipidelor serice, conversia i mobilitatea lor fiind foarte puternice fie prin oxidare, fie n biosinteze.

  • CATABOLISMUL LIPIDELOR

    Lipide alimentareGlucideProtide

    Catabolizare oxidativ

    Acizi grasi din ficat

    Acizi grasi din lipide de rezerv

    n metabolismul lipidelor - ficatul joac un rol esenial catabolizarea i anabolizarea acestora. Ficatul conine lipide i are capacitatea de a seleciona preferenial lipide cu coninut mare de acizi grai nesaturai, de a transforma acizii grai saturai n acizi grai nesaturai (cu o dubl legtur), de a satura acizii grai monoenici. Componentele comune ale lipidelor sunt acizii grai, care formeaz legturi esterice. Metabolismul lipidelor, din aceste motive, presupune n primul rnd metabolismul acizilor grai.

  • Catabolismul acizilor grai Catabolizarea acizilor grai are loc n mitocondrii i

    decurge pe calea -oxidrii. Alturi de acest proces se cunosc i ci secundare de

    oxidare ale acizilor grai denumite -oxidare i oxidare.

    Produii intermediari ai acestor oxidri sunt , sau hidroxiacizi, dependent de poziia ocupat de atomul de carbon din molecula acidului gras la care s-a produs oxidarea.

  • Catabolismul acizilor grai n -oxidare, catena se scurteaz cu un atom de carbon,

    eliminat sub form de dioxid de carbon, dintr-un acid grascu numr par de atomi de carbon rezultnd acidul imediatinferior cu numr impar de atomi de carbon.

    n oxidare, scurtarea catenei se face prin eliminarea a doiatomi de carbon sub form de CH3COOH, respectiv acetil-CoA, ntotdeauna rezultnd acizi cu numr par de atomi decarbon dac acidul iniial a avut numr par.

    n -oxidare rezult acizi dicarboxilici cu numr egal deatomi de carbon cu acidul supus oxidrii. Procesul estespecific acizilor cu caten scurt, producndu-se n specialn plante.

  • Catabolismul acizilor grai

    Oxidarea complet a acizilor grai se realizeaz n trei etape:

    , , -oxidarea cu formarea preponderent a acetil-CoA

    degradarea oxidativ a acetil-CoA n TCA cu formarea CO2 i a coenzimelor reduse

    oxidarea coenzimelor reduse n lanul respirator, care

    cuplat cu fosforilarea oxidativ conserv o parte din

    energia degajat sub form de ATP.

  • Catabolismul acizilor grai prin -oxidare (Ciclul Lynen) Prima etap, activarea acizilor grai, se realizeaz

    la nivelul citoplasmei sub influena coenzimei A, cu formarea tioesterilor corespunztori macroergici, n prezena ATP:

    R CH2 COO-

    + HS-CoAATP AMP + PPi

    R CH2 COSCoATiokinaz, Mg 2+

  • Pirofosfatul rezultat este rapid hidrolizat n prezena pirofosfatazei pentru obinerea energiei necesar desfurrii reaciei.

    Activarea se realizeaz n afara mitocondriei, esterul neputnd penetra membrana intern mitocondrial.

    Trecerea prin membrana intern mitocondrial se realizeaz cu ajutorul carnitinei (betain) sub forma acil-carnitinei:

    R - C H 2 - C ~ S C o A C o A S H H O - C H - C H 2 - N + - C H 3 R - C H 2 - C - O - C H - C H 2 - N + - C H 3

    CH3

    C H 3

    C H 3

    C H 3

    C H 2 - COOH C H 2 - COO OOH O O + +

    carnitin

  • Reacia de transesterificare este catalizat de carnitinaciltransferaza I prezent pe faa citosolic a membranei mitocondriale.

    Dup pasajul gruprii acil prin membrana intern, ntr-o reacie reversibil, aceast grupare este restituit CoASH, carnitina fiind prezent n toate esuturile animale i n special n muchi. Reacia este catalizat de carnitinaciltransferaza II.

    Carnitina eliberat n mitosol traverseaz membrana mitocondrial prin intermediul translocazei, n schimbul altei molecule de acilcarnitin care intr n matricea mitocondrial din citosol

  • Traversarea acilcarnitinei prin membrana mitocondrial prin intermediul translocazei

    Acil-CoA Co A

    Translocaza

    Carnitina

    Carnitina

    Acilcarnitina

    Acilcarnitina

    Acil-CoA Co A Faa membraneidinspre citosol

    Membrana internmitocondrial

    Faa membraneidinspre matrice

  • Procesul este puternic endergonic i ireversibil, serealizeaz n prezena ATP, necesitnd i consumulenergiei rezultat la hidroliza pirofosfatului.

    Acilcoenzima A rezultat este permeabil prin membranaextern mitocondrial ptrunde uor n spaiulintermembranar, fr a putea ajunge n matriceamitocondrial sub aceast form.

    n prezena carnitinei din spaiul intermembranar,acilcoenzima A traverseaz membrana intern mitocondrial,n prezena translocazei, ptrunde n matricea mitocondrial,unde pune n libertate acil-coenzima A, care sub aceast formsufer transformri oxidative prin -oxidare i carnitina , caren prezena translocazei revine n spaiul intermembranarmitocondrial, pentru reluarea ciclului de transporttransmembranar.

  • Membrana externmitocondrial

    R-COOH

    R-COSCoA

    R-COSCoA

    -oxidare

    CoASH ATP

    AMPPPi 2 Pi

    Membrana internmitocondrial

    CarnitinaCoASH

    CoASHCarnitina

    Spaiuintermembranar

    Matriceamitocondrial

  • Etapa a doua: dehidrogenarea acil-CoA, degradarea se realizeaz doar intramitocondrial. n prezena dehidrogenazei FAD dependent se

    introduce o legtur dubl n poziiile (, ) cu formarea enoil-CoA.

    R CH CH C~SCoA ODehidrogenaz

    FADH2FAD

    R CH2 CH2 C~SCoA O

    Ca i n cazul dehidrogenrii succinatului din ciclul TCA coenzimaparticipant este FAD i nu NAD+, deoarece variaia energieilibere a acestei reacii este insuficient pentru reducerea NAD+.

  • n etapa a treia, n urma adiei apei la enoil-CoA n prezena unei hidrataze, se obine -hidroxiacil-CoA

    R CH CH C~SCoA O

    + HOH R CH CH2 C~SCoA OOH

    Hidratarea enoil-CoA este o reacie catalizatstereospecific

  • n etapa a patra, dehidrogenarea gruprii -hidroxiacil se realizeaz n prezena dehidrogenazei,obinndu-se -cetoacidul corespunztor, hidrogenulfiind preluat de NAD+.

    R CH CH2 C~SCoA OOH

    NAD+ NADH

    DehidrogenazR C CH2 C~SCoA

    OO

    n aceast reacie se realizeaz oxidarea la nivelul atomului decarbon 3 prin convertirea gruprii hidroxil n gruparea ceto igenerarea NADH.

  • -Cetoacilderivatul, n prezena unei molecule de CoASH se transform n alt acil-CoA i respectiv acetil-CoA

    R C CH2 C~SCoA OO

    (Cn)

    + COASHAciltiolaz C~SCoA

    OR + CoA S~C CH3

    O(Cn-2) (C2)

    Acetil-CoA poate participa la ciclul TCA, transformndu-se n CO2 iH2O, iar acil-CoA rencepe un nou ciclu degradativ.

    Astfel, activarea acizilor grai are loc doar n prima faz, celelalte fazedesfurndu-se pe seama energiei eliberate n procesul de oxidare.

    Acizii cu caten scurt, CH3COOH, nu exist n stare liber norganismele animalelor, ci doar ca faze intermediare, sub form deacil-CoA

  • Enzimele -oxidrii sunt prezente n citoplasm, dar i n mitocondrii, catabolizarea n mitocondrie fiind legat de respiraia celular.

    Acizii organici cu numr impar de atomi de carbon suntdegradai prin acest mecanism pn la acid propionic, careprin captarea unei molecule de dioxid de carbon setransform n acid metilmalonic.

    Acidul metilmalonic se transform n acid succinic i astfel seintr n ciclul de degradare TCA.

    Succinil-CoA rezultat poate participa la biosintezaporfirinelor i la gluconeogenez, dup transformarea n acidoxaloacetic.

    CH3 CH2 COOH + CO2CH3CHCOOH

    COOH HOOC CH2 CH2 COOH

  • R CH CH C~SCoA ODehidrogenaz

    FADH2FAD

    R CH2 CH2 C~SCoA O

    R CH CH C~SCoA O

    + HOH R CH CH2 C~SCoA OOH

    R CH CH2 C~SCoA OOH

    NAD+ NADH

    DehidrogenazR C CH2 C~SCoA

    OO

    R C CH2 C~SCoA OO

    (Cn)

    + COASHAciltiolaz C~SCoA

    OR + CoA S~C CH3

    O(Cn-2) (C2)

  • CH3 CH2 COOH + CO2CH3CHCOOH

    COOH HOOC CH2 CH2 COOH

    R CH2 CH2 CH2 COSCoA4 3 2 1

    R COSCoACH24 3

    CH3 COSCoA

    R CH2 CH CH COSCoA

    R CH2 CH CH2 COSCoAOH

    R CH2 C CH2 COSCoAO

    Operatiile se repet

    CoA

    2e- + 2H+

    HOH

    NADH + H+

    NAD+

    2 1

  • Bilanul energetic la catabolizarea acizilor graiR CH2 CH2 CH2 COSCoA

    4 3 2 1

    R COSCoACH24 3

    CH3 COSCoA

    R CH2 CH CH COSCoA

    R CH2 CH CH2 COSCoAOH

    R CH2 C CH2 COSCoAO

    Operatiile se repet

    CoA

    2e- + 2H+

    HOH

    NADH + H+

    NAD+

    2 1

  • Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai

    n fiecare ciclu de reacie acil-CoA se scurteaz cu cte doi atomi de carbon, rezultnd alturi de acetilul activat cte un mol de FADH2 i NADH

    n procesul de activare se consum 1 mol ATP pentru fiecare molecul de acid gras (dou legturi macroergice).

    La obinerea fiecrui mol de acetil-CoA (spir) rezult 1 mol FADH2 i 1 mol NADH 5 mol ATP.

    NADH + H+ + 1/2O2 + 3ADP + 3Pi NAD++ 3ATP + 4H2O

    FADH2 + 1/2O2 + 2ADP + 2Pi FAD + 2ATP + 3H2O

  • Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai La degradarea fiecrei grupri acetil-CoA pn la

    CO2 i HOH, rezult 12 mol ATP prin ciclul TCA.

    Deci fiecare spir d natere la 17 mol ATP. pentru un mol de acil cu n atomi de carbon

    rezult n/2 mol acetil, (n/2 - 1) mol NADH i (n/2 1) mol FADH2.

    Bilanul general energetic este: 12n/2 + 3n/2 3 + 2n/2 2 2 = 17n/2 7.

  • Bilan energetic:- un ciclu (spir): 1mol FADH2 i 1 mol NADH; 1 mol acetil activat;- n activare se consum 1 mol ATP / mol AG; - TCA / spir: 12 mol ATP;- 17 mol ATP / spir. Pentru 1 mol acil cu n atomi C:

    n/2 mol acetil: (12n/2) mol ATP;(n/2 - 1) mol NADH: (3n/2 3) mol ATP;(n/2 1) mol FADH2: (2n/2 2) mol ATP;

    2 mol ATP = (17n/2 7) mol ATP.

  • Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai

    Randamentul energetic este superior celui realizatla degradarea oxidativ a glucozei, dar aceastaeste mai uor accesibil degradrii i de aceeacelula vie recurge preponderent la degradareaglucozei n scopuri energetice.

    Randamentul de conservare a energiei libere nATP prin -oxidare este ridicat, de aproximativ40%, valoare apropiat de cele obinute nglicoliz, ciclul TCA i fosforilarea oxidativ.

  • Eficiena de conservare a energiei la oxidarea acizilor grai

    se estimeaz prin raportul dintre energia rezultat lahidroliza ATP i energia rezultat la arderea acidului pnla CO2 i H2O, ntr-un calorimetru.

    Un exemplu acidul palmitic, -oxidarea unui mol [(17 . 16) / 2 7] mol ATP (129 mol

    ATP), care corespunde unei cantiti de energie de -940 kcal,tiut fiind faptul c la hidroliza unui mol de ATP se elibereaz7,3 kcal.

    Arderea 1 mol de acid palmitic se obin -2340 kcal, Eficiena de conservare a energiei va fi:(- 940 / - 2340) . 100 = 40,17%.

  • Eficiena de conservare a energiei la oxidarea acizilor grai

    Se realizeaz prin -oxidare pn cnd gruparea COCoA ajunge n vecintatea dublei legturi,

    Se realizeaz o izomerizare a dublei legturi de la cis la trans i deplasarea acesteia n poziia ,

    hidratarea acesteia, dup care este urmat ciclul degradrii -oxidative. Existena unei duble legturi nu necesit consumarea

    unui mol FAD, deci bilanul energetic este apropiat de cel al acizilor grai:

    (17n / 2 9) mol ATP / mol acid gras mononesaturat.

  • o x id a re

    O

    H3C C O -S C o A

    H3CC O -S C o A

    H3CC O -S C o A

    3CH3CO-SC oA

    HOH

    H3CC O -S C o A

    HOH

    O H

    H3C

    C O -S C o A

    C H 3 -C O -S C o A

    H3C

    C O -S C o A

    6CH3-CO-SC oA

    N A D +

    N A D H + H +

  • Catabolizarea acizilor grai -ramificai

    Se realizeaz tot prin -oxidare, -ramificarea nederanjnd procesul general de degradare, rezultnd ns un mol de propionil-CoA, care intr n ciclul TCA dup absorbia CO2 :

    R CH2 CH CO~SCoACH3

    FAD FADH2R CH C CO~SCoA

    CH3

    HOH

    R CH CH CO~SCoACH3OH

    NAD+

    NADH

    R C CH CO~SCoACH3O

    CoASH

    R CO~SCoA + CH3 CH2 CO~SCoA

    +H+

  • Catabolizarea acizilor grai -ramificai

    Propionil-CoA este carboxilat n prezena propionil-CoA carboxilazei biotin dependent, n condiii endergonice, cu formarea metilmalonil-CoA.

    CH3 CH2 C~SCoAO

    ATP AMP + PPiHOOC CH C~SCoA

    CH3 O

  • Catabolizarea acizilor grai -ramificai

    Metilmalonil-CoA este convertit n succinil-CoA n prezena mutazei specifice n urma unui rearanjament molecular n care gruparea COSCoA este transferat de pe atomul de carbon din pozitia 3.

    HOOC CH2 CH2OC~SCoAHOOC CH C~SCoA

    CH3 O

    Mutaz

    Metilmalonilmutaza implicat n cataliza reaciei esteactivat de vitamina B12. Succinil-CoA rezultat, intr nciclul TCA pentru degradarea final.

  • R CH2 CH CO~SCoACH3

    FAD FADH2R CH C CO~SCoA

    CH3

    HOH

    R CH CH CO~SCoACH3OH

    NAD+

    NADH

    R C CH CO~SCoACH3O

    CoASH

    R CO~SCoA + CH3 CH2 CO~SCoA

    +H+

    CH3 CH2 C~SCoAO

    ATP AMP + PPiHOOC CH C~SCoA

    CH3 O

    HOOC CH2 CH2OC~SCoAHOOC CH C~SCoA

    CH3 O

    Mutaz

  • Catabolizarea acizilor grai -ramificai

    Urmrete o cale degradativ ocolit, n care se obine acetil-CoA, alturi de un -cetoacid, a crui degradare necesit un mol de CoASH, sau particip la ceto-genez

  • Catabolizarea acizilor grai -ramificai

    R C H C H 2 C O ~ S C o A C H 3

    F A D H 2 F A D R C H C H C O ~ S C o A

    C H 3

    HOH

    R C C H 2 C O ~ S C o A C H 3

    O H

    C O 2

    R C C H C O ~ S C o A C H 2 C O O H

    H O H

    R C C H2 C O ~ S C o A C H 2 C O O H

    O H

    R C O C H 2 C O O H + H 3 C C O ~ S C o A

  • Catabolizarea AG prin -oxidare (peroxizomi):

    R CH2 CH2 COOHFAD FADH2

    R CH CH COOHHOH

    R CH2 CH COOHOH

    NADHNAD+

    R CH2 C COOHO CO2

    R CH2 COOH

    (Cn)

    (Cn-1)Difuzie n mitosol: -oxidare

    Catabolizarea AG prin -oxidare (microzomi)

    H3C (CH2)n COOHNADP

    +NADPH

    O2H2C (CH2)n COOH

    OHHOOC (CH2)n COOH

  • Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

    Desfurat preponderent n plante, const n oxidarea atomului de carbon din poziia fa de gruparea carboxil

    R CH2 CH2 COOHFAD FADH2

    R CH CH COOHHOH

    R CH2 CH COOHOH

    NADHNAD+

    R CH2 C COOHO CO2

    R CH2 COOH

    (Cn)

    (Cn-1)

  • Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

    Dintr-un acid (Cn) se obine alt acid (Cn-1) prin eliminarea CO2 n absena CoASH.

    Procesul nu se desfoar n mitocondrie, ci n peroxizomi, unde procesul de degradare prin -oxidare este continuat prin -oxidare cu formarea CH3-CO~SCoA, care difuzeaz apoi n mitocondrie i se oxideaz mai departe.

  • Catabolizarea acizilor grai prin -oxidareCCH2)3CH2CH2(CHCH3CH3CH3

    CH CH2OH

    CCH2)3CH2CH2(CHCH3CH3CH3

    CH COOH

    CHCH2)3CH2CH2(CHCH3CH3 CH3

    COOH

    OHCH3COOHCH

    CH3CH3 (CH CH2 CH2 CH2)3 CH

    CO2

    -oxidare

    fitol

    acid fitanic

    acid pristanic

  • Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

    Prin acest proces degradarea acizilor grai nu necesit prezena esterilor carnitinei i nici a difuziei acestora la nivel mitocondrial.

    Fitolul este un component prezent n plante, care este preluat de rumegtoare i apoi acesta este preluat de om.

    Dac procesul degradativ nu este continuat i ncep s se acumuleze produii intermediari, n special acidul fitinic, apar afeciuni caracterizate prin dificulti progresive neurologice.

  • Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

    Acizii grai monocarboxilici cu catene lungi sau scurte sunt oxidai la acizi dicarboxilici, prin oxidarea ultimului atom de carbon, n microzomi.

    H3C (CH2)n COOHNADP

    +NADPH

    O2H2C (CH2)n COOH

    OHHOOC (CH2)n COOH

  • Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare Etapa iniial a procesului necesit prezena

    oxigenului molecular, care este redus n prezena unui numr de patru electroni: doi provenii din -carbanionul acidului gras, iar ceilali doi provin din NADPH.

    -Hidroxiacizii rezultai prin oxidarea acizilor grai sunt uor oxidai n prezena oxidoreductazelor NAD+ dependente, cu formarea acizilor dicarboxilici corespunztori.

    Acizii dicarboxilici rezultai sunt catabolizai prin -oxidare ncepnd de la ambele grupri carboxilice, deci cu vitez mare.

  • CETOGENEZA I CETOLIZA

    H3C C CH2 COOHO

    H3C C CH3O

    H3C CH CH2 COOHOH

    acidul acetoacetic aceton acid -hidroxibutiric

  • CETOGENEZA I CETOLIZACorpii cetonici: echivalenii solubili ai AG

    H3C C CH2 COOHO

    H3C C CH3O

    H3C CH CH2 COOHOH

    acidul acetoacetic aceton acid -hidroxibutiric

    H3C C~SCoAO

    H3C C~SCoAO

    +TiolazaCoASH

    CH2 C~SCoAO

    CH3CO

    acetoacetil CoA C H 3 C C H 2 C O O H

    O NADH + H + NAD + C H 3

    C C H 2 C O O H

    O H H

  • Acidul acetic activat Rezultat n cantiti mari din -oxidarea

    acizilor grai, din oxidarea glucozei sub form de acetil-CoA,

    este degradat n cea mai mare parte prin ciclul TCA.

    O parte nsemnat din aceste molecule poate urma calea cetogenezei la nivelul mitocondriei hepatice, n care acestea sunt transformate n acetoacetat sau -hidroxibutirat, produi care sunt cunoscui sub denumirea de corpi cetonici.

  • Acidul acetic activat De asemenea acetil-CoA poate participa la

    procesul de acetilare a glucozaminei sau colinei cu formarea acetilglucozaminei i acetilcolinei.

  • Corpii cetonici sunt n special, echivalenii solubili ai acizilor grai. Acetoacetatul se obine din acetilul activat n trei

    etape, prima fiind o reacie de condensare n prezena tiolazei.

    H3C C~SCoAO

    H3C C~SCoAO

    +TiolazaCoASH

    CH2 C~SCoAO

    CH3CO

    acetoacetil CoA

  • Acetoacetatul Acetoacetil-CoA format, poate intra n final n

    procesul -oxidrii, cu formarea reversibil a compuilor de la care s-a pornit, acetil-CoA, datorit reversibilitii primei reacii.

    Acetoacetatul astfel preparat se poate reduce n mitocondrie la -hidroxibutirat n prezena hidrogenazei NAD dependent.

  • Acetoacetatul

    CH2 C~SCoAO

    CH3CO

    H3C C~SCoAO

    + + HOH CoASH CH2 C~SCoACH3COH O

    CH2 COOH

    CH2CH3CO

    COOH + H3C C~SCoAO

    Acetoacetil-CoA n prezena unui mol de acetil-CoA se transform n -hidroxi--metilglutaril-CoA, prin condensare aldolic.

    Acesta, prin degradare, se transform n acetoacetat i acetil-CoA.

  • -Hidroxibutiratul poate urma de asemenea ciclul de degradare prin

    -oxidare i formarea acetil-CoA C H 3 C C H 2 C O O H

    O NADH + H + NAD + C H 3

    C C H 2 C O O H

    O H H

  • -Hidroxibutiratul Prin decarboxilarea spontan a acetoacetatului, care

    este un -cetoacid, se obine acetona C H 3 C C H 2 C O O H

    O decarboxilare

    - CO 2

    C H 3 C C H 3

    O

  • -Hidroxibutiratul Acetoacetatul excedentar i -hidroxibutiratul sunt eliminai

    din celulele hepatice n circuitul sangvin, transportai la esuturi pentru utilizare ca produi alternativi de ardere, dup transformarea n acetil-CoA.

    Ficatul nu posed echipamentul enzimatic necesar activrii corpilor cetonici n vederea utilizrii lor n procesele de ardere prin ciclul Krebs i lanul respirator, n schimb acetia sunt utilizai ca ageni energogeni n muchii scheletici, miocard, diafragm, creier, rinichi.

    Chiar n condiii normale ale unui organism, muchiul inimii i cortexul renal utilizeaz ca surs energetic preferabil acetoacetatul, n defavoarea glucozei.

    Intrarea acetoacetatului n ciclul degradativ energogen necesit prezena succinil-CoA, a tiolazei specifice i a transferazei prezent n majoritatea esuturilor, dar absent n hepatocit.

  • H3C C CH2 COO-

    OSuccinil CoA Succinat

    H3C C CH2 COSCoAO

    CoA transferaza

    tiolazCoA

    H3C C~SCoAO

    H3C C~SCoAO

    +

  • Cetogeneza Cetogeneza este un proces normal, care se

    desfoar numai n ficat

    Acidul acetilacetic i acidul -hidroxibutiric sunt compui importani pentru asigurarea energiei n muchi, n special cnd glucidele sunt deficitare.

    Cetogeneza hepatic este n mod considerabil crescut n deficiena celular glucidic (nfometare) sau n diabet, aprnd cetogeneza patologic (cetoza).

  • Cetogeneza ntr-un regim alimentar bogat n glucide rezult

    cantiti mari de CO2 i coenzime reduse NADH iFADH2, care favorizeaz catabolizarea corpilor cetonici,mpiedicnd acumularea acestora n organism.

    ntr-un regim alimentar srac n glucide, corpii cetonicirezultai n ficat sunt insuficient utilizai i acetia aparexcedentar n circulaie (peste 1 mg / 100 ml).

    Cetogeneza nepatologic poate s apar n nfometare,gestaie (necesitile metabolice ale fetusului fiind mari), nlactaie (sinteza lactozei necesit consumuri suplimentarede glucoz).

  • Cetogeneza Cetogeneza patologic este consecina unui dezechilibru ntre

    formarea i degradarea acetilacetatului, fiind un proces de adaptare lacarena glucidic

    glucoza nu poate intra n celulele esuturilor extrahepatice pentrucatabolism i organismul trebuie s utilizeze grsimile stocate nscopuri energetice.

    Cetogeneza, gluconeogeneza i gliconeogeneza au ca factor motricedeficiena de glucide.

    Utilizarea excesiv a lipidelor i protidelor endogene pentru compensareanecesarului de glucide conduce la cetoz.

    Datorit acestui fapt este perturbat echilibrul dintre lipogenez i lipolizn esutul adipos, punndu-se n circulaie cantiti apreciabile de acizigrai liberi (Fig. 5.9) care la nivelul ficatului se activeaz.

  • Cetogeneza Acilul activat hepatic poate urma dou procese distincte:

    sinteza triacilglicerolilor n citosol sau -oxidarea n mitocondrie, dup transferul n prezena

    carnitinei prin membrana mitocondrial.

    n condiii cetogenetice, concentraia citratului este mic

    scderea activitii acetil-CoA-carboxilazei diminuarea concentraiei malonil-CoA.

    Malonil-CoA este un inhibitor al transferului acil-CoAprin membrana mitocondrial va fi traversat ncondiii cetogenetice de cantiti mai mari de acil-CoA

    acetil activat (oxidare in mitocodrie) defavorizareasintezei TG n citosol.

  • Cetogeneza Acetilul activat excedentar obinut

    intramitocondrial n condiii cetogenetice poateurma de asemenea dou ci: intrarea n ciclul Krebs i respectiv sinteza corpilor cetonici.

    Oxaloacetatul obinut din glucoz, este punctul nodalal transformrii acetilului activat excedentar (participn prima reacie a ciclului TCA).

    n condiii de hipoglicemie, concentraiaoxaloacetatului va fi diminuat i astfel va fi avantajatprocesul cetogenetic mitocondrial n defavoareadegradrii oxidative.

  • C H 3 C C H 2 C O O H

    O decarboxilare

    - CO 2

    C H 3 C C H 3

    O

    Ficat: absent echipament enzimatic pentru ardere;Corpi cetonici - ageni energogeni:

    muchii scheletici (deficit glucidic);miocard (preferabil c.n);diafragm;creier;rinichi (preferabil c.n).

    Cetogeneza: ficat

  • H3C C CH2 COO-

    OSuccinil CoA Succinat

    H3C C CH2 COSCoAO

    CoA transferaza

    tiolazCoA

    H3C C~SCoAO

    H3C C~SCoAO

    +

    Cetogeneza hepatic crescut (cetogeneza patologic-cetoza): adaptare la carena glucidic

    - deficiena celular glucidic (nfometare);- diabet.Cetogeneza nepatologic:- nfometare;- gestaie;- lactaie;

  • Rol cetogenic : AG, Leu, Phe, Tyr, Val;Rol anticetogenic : glucidele, glicerina, Gly, Ser, Ala, Cys,

    Asp, Glu;Cetonemia;Cetonuria.Eliminarea corpilor cetonici:sruri alcaline Na+ i K+;

    - scderea rezervei alcaline; - acidoza;

    Substane osmotic active:- poliurie;- deshidratare;- nsetare.

  • Eliminarea din organism a corpilor cetonici se face sub form de sruri alcaline i n

    special Na+ i K+ scderea rezervei alcaline a sngelui n timp i

    apariia acidozei.antreneaz odat cu excreia lor, cantiti

    apreciabile de ap (poliurie) care determindeshidratarea organismului.

    Acetona se elimin ca atare prin urin sauplmni, de aceea bolnavii cu aceste afeciuniau miros specific acetonei.

  • CetozaUtilizarea excesiv a lipidelor i protidelor endogene Perturbare echilibru lipogenez / lipoliz n A;Cantiti mari de acizi grai liberi n circulaie;

    esut adipos

    Acizigrai

    Snge

    Ficat

    Acizigrai

    Acil-CoA

    Mitocondrie

    Acetil-CoA

    Corpicetonici

    TCA

    Citosol Triacilgliceroli

  • Reglarea cetogenezei

    esut adipos

    Acizigrai

    Snge

    Ficat

    Acizigrai

    Acil-CoA

    MitocondrieAcetil-CoA

    Corpicetonici

    TCA

    Citosol Triacilgliceroli

    procese care favorizeaz cetogenezaprocese care nu favorizeaz cetogeneza

  • Cetoliza

    reprezint catabolizarea acidului acetilacetic, la nivelul esutului muscular pn la acetil-CoA, care apoi este degradat oxidativ n ciclul TCA.

    H3C C CH2 COOHO

    CoASHH3C C CH2 COSCoA

    O

    CoASHH3C C~SCoA

    O2

    ATP

  • Reglarea catabolismului acizilor grai

    Viteza de catabolizare a AG este dependent deviteza de sintez a TG la nivelul hepatocitului,care determin formarea i eliminarea n fluxulsangvin a VLDL, care la rndul lor influeneazactivitatea lipoproteinlipazelor.

    Concentraiile corpilor cetonici degradai la nivelul esuturilor periferice sunt determinate de ficat, unde acetia se sintetizeaz, dar nu se pot oxida n scopuri energogene.

  • Reglarea catabolismului acizilor grai

    Prezena unei creteri a concentraiei acetil-CoA prin -oxidarea excedentar cuplat cudiminuarea utilizrii acestuia

    sinteza excedentar a corpilor cetonici n ficat eliberarea n fluxul sangvin.

    Creterea concentraiei corpilor cetonicisangvini activarea secreiei insulinicepancreatice determin inhibarea lipolizei lanivelul esuturilor adipoase se diminueazeliberarea AG n snge.

  • Reglarea catabolismului acizilor grai

    esuturile animalelor nu sunt capabile sconverteasc acizii grai circulani n glucoz,adic acetilul activat nu poate fi convertit npiruvat sau oxaloacetat pentru a putea intra ngluconeogenez.

    Acetilul activat poate fi degradat preponderent prinintrarea n ciclul TCA alturi de oxaloacetat, careeste continuu regenerat.