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boquimica metabolismo de nucleotidos
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Bolilla 7
Metabolismo de nucleótidos
Purinas y pirimidinas
Síntesis y degradación.
Formación de ácido úrico, aspectos clínicos.
Regulación. Recuperación de bases.
Enfermedades metabólicas relacionadas:
características generales y su relación de la
dieta.
Los nucleótidos son moléculas nitrogenadas complejas que
desempeñan importantes funciones en todas las células
vivas, animales y vegetales entre las que se pueden
enumerar:
-Precursores de los ácidos nucleicos, DNA y RNA.
-Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, FAD.
-Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de
transportadores activados como UDP-glucosa, ADP-
glucosa y CDP- diacilglicerol.
-Forman parte de moléculas portadoras de energía como el
ATP y el GTP, y moléculas que actúan como segundos
mensajeros (AMPc y GMPc).
NUCLEÓTIDOS
MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS
UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS
FUNCIONES ENERGÉTICAS
REGULAN VÍAS METABÓLICAS
ACTÚAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS
CRECIMIENTO CELULAR
DIFERENCIACIÓN CELULAR
BASES NITROGENADAS
NUCLEÓTIDO
Nucleótidos pirimidinicos
Nucleótidos púricos
ADN CTP ATP TTP GTP
ARN CTP ATP UTP GTP
Distribución de nucleótidos en ADN y ARN
DIGESTION Y ABSORCIÓN
-Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados en
intestino a nucleótidos libres, y estos a su vez a nucleósidos y
fosfato.
-Los nucleósidos son absorbidos como tales o hidrolizados por
nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la pentosa
correspondientes.
-Parte de las bases liberadas en la luz intestinal es degradada
por acción de las bacterias de la flora normal; el resto se
absorbe y pasa a la circulación portal.
Biosíntesis de bases púricas
Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos:
las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN.
La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos.
Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de estas biomoléculas
O los que provienen de la absorción intestinal
Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.
Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato
La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común:
El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) el cual se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP
por acción de la enzima pirofosfoquinasa o FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA.
1
1- glutamina fosforribosil-pirofosfato amido-transferasa
Síntesis de novo de purinas
Mediante el uso de marcadores isotópicos, se pudo
determinar el origen de los átomos de carbono y nitrógeno
que forman el anillo de purinas
El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción.
La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP
La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.
El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato 8 y 9 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos debiendo gastarse otras 2 moléculas de ATP para la biosíntesis de los Trifosfatos.
Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.
RESUMEN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA
-SUSTRATO: RIBOSA- 5- FOSFATO
-AMINOÁCIDOS: GLUTAMINA, GLICINA Y
ASPARTATO
-PRODUCTOS SECUNDARIOS: FUMARATO Y
GLUTAMATO
-DERIVADOS DE FH4
-DADORES DE ENERGÍA: ATP Y GTP
-INGRESA UNA MOLÉCULA DE CO2
-SE PRODUCE UNA MOLÉCULA DE NADH
GMPAMPIMP
Adenina fosforribosil transferasa
Hipoxantina guanina fosforribosil transferasa
VÍAS DE RECUPERACIÓN DE PURINAS
El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es
excretado en la orina como cristales de urato de sodio
CATABOLISMO DE LAS PURINAS
Lesch-Nyhan
ADA
Allopurinol
El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas en primates, aves y algunos otros animales.
En otros vertebrados se degrada finalmente a alantoína por acción de una urato oxidasa, pudiendo seguir la vía y llegando a urea en anfibios y a amoníaco en los invertebrados marinos.
Ácido úrico
-Es el producto final del metabolismo de las purinas
-Se encuentra en plasma estabilizado por proteínas séricas
-Valores en el plasma:Hombre: 5mg%Mujer: 4mg%
-Hiperuricemia Hombre: + 7mg% Mujer: + 6mg%
Los niveles de ácido úrico por encima de lo normal (hiperuricemia)
Pueden indicar:• Acidosis • Alcoholismo• Diabetes • Gota• Hipoparatiroidismo• Envenenamiento por plomo • Leucemia • Nefrolitiasis • Policitemia • Insuficiencia renal• Toxemia de embarazo • Dieta rica en purinas • Ejercicio extenuante
TERAPÉUTICA
-DIETA
-HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN
PROTEÍNAS, ALCALINA
-AGENTES ANTIINFLAMATORIOS:
-COLCHICINA ATAQUE AGUDO BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DEL
FACTOR QUIMIOTÁCTICO DESDE LOS LEUCOCITOS
-INDOMETACINA
-CORTICOIDES
- AGENTES URICOSÚRICOS
PROBENECID
-INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁC. ÚRICO
ALLOPURINOL, OXIPURINOL:
INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA
Inhibición suicida estructura similar a hipoxantina
Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas
Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas
La síntesis de las pirimidinas es menos compleja
que la de las purinas.
Necesita Carbamil fosfato.
Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato.
Se sintetiza UTP y CTP
Carbamil fosfato sintetasa II
1- Aspartato transcarbamilasa 2- dihidroorotasa
Carbamil aspartato
El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP El ATP es el donante de fosfato La primera fosforilación es catalizada por la uridilato
quinasa La segunda por la nucleósido difosfato quinasa
ATP ADP ATP ADP UMP UDP UTP UMP quinasa NDP quinasa
Síntesis de los Nucleótidos de Timina
El DNA contiene timina en lugar de uracilo
La síntesis de novo solo forma el desoxirribonucleótido de uracilo, la base pirimidínica del ARN.
La síntesis de timina utiliza como precursor al dUMP a través de una reacción catalizada por la timidilato sintasa.
EN EUCARIOTAS LAS 3 ENZIMAS:
-CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II
-ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa)
-DIHIDROOROTASA
FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL
LLAMADA CAD
-FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS
-CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA LAS
3 REACCIONES.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas:
SIMILITUDES:- La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo
amida de glutamina.- En ambas vías un aminoácido es incorporado como
núcleo del compuesto a sintetizar En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2
C y un N2
En la formación de pirimidina, el aspartato provee 3 C y 1 N2
- Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos.
- La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP.
DIFERENCIAS:- En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se
hace desde el comienzo en unión a ribosil fosfato.- En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es
incorporado después que el anillo heterocíclico ha sido formado.
