METABOLISME ET ROLE DES ACIDES BILIAIRESPHYSIOLOGIE DE LA

CHOLERESE

DES Amiens octobre 2012

I - Métabolisme des acides biliaires : Synthèse Conjugaison Cycle entéro-hépatique Transporteurs et régulation

II - Rôle des acides biliaires : Solubilisation et élimination du cholestérol Solubilisation et absorption des lipides Rôle hormonal : molécules de signalisation

III – Physiologie de la cholérèse : Sécrétion Excrétion

IV – Physiopathologie :

V – Implication thérapeutique :

Plan :

I - METABOLISME DES ACIDES BILIAIRES:

Métabolisme : synthèse acides biliaires I : 90 %

FOIE

ACIDE CHOLIQUE

ACIDE CHENODESOXYCHOLIQUECHOLESTEROL

ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES

7 alpha-hydroxylase

Métabolisme : synthèse acides biliaires II : 10%

Ac CHOLIQUE

Ac CHENODESOXYCHOLIQUE

Ac DESOXYCHOLIQUE

Ac LITHOCHOLIQUE

PRIMAIRES SECONDAIRES

ACTION BACTERIES COLIQUESDESHYDROXYLATION

DECONJUGAISON

OH

OH

COLON

Métabolisme : synthèse acide biliaire III

Ac LITHOCHOLIQUE Ac URSODESOXYCHOLIQUE= AUDC : seul AB non hépatotoxique, le plus

hydrophile.Réabsorption colique

Transport au Foie via veine porte Réoxydation

Métabolisme : conjugaison des ABP

ACIDES BILIAIRES PRIMAIRES

SECONDAIRESTERTAIRES

ACIDES BILAIRES CONJUGUES

GlycineTaurine

VESICULE BILIAIRE

Tube digestif

FOIE

Métabolisme : cycle entéro-hépatique :

Cycle entéro-hépatique :6 à 10 cycles /j

Métabolisme : transporteurs et régulation :

BSE BSE

luminal

hépatocyte

canaliculeBSEP

AB

Sang sinusoïdal

NTPCAB

basolatéral

7alphahydroxylase

FXR

+--

hépatocyte

Métabolisme : transporteurs et régulation :

BSE

Sang sinusoïdal Entérocyte

luminalbasolatéral

Lumière digestive

Iléon terminal

ABOST ASBT

FXR

+ -

FGF15 +

-

7alpha hydroxylase

II – ROLE DES ACIDES BILIAIRES :

Rôle : Solubilisation et élimination du cholestérol

AMPHIPHILE

Rôle : Solubilisation et Absorption des lipides ( et vitamines liposubles ADEK)

TG

TGTG

Gouttelettes graisseuses1-2 micro-m

Lipase

SB

SB

SB

MG

MG

MG

AGL

AGL

AGL

Micelles de 20-50 nm

entérocyteLumière digestive

Rôle : hormonal

Acides biliaires

FXR

TGR5

Métabolisme AB : - Diminution de la synthèse des AB- Augmentation de la conjugaison des AB- Modulation du cycle entéro-hépatique

Métabolisme du cholestérol :- Augmentation du LDL- Diminution du HDL

Métabolisme des triglycérides :- Diminution taux sanguin de TG

Métabolisme du Glucose :- Diminution de la néoglucogénèse- Augmentation de la glycogénèse

Augmentation de la dépense énergétique

III – PHYSIOLOGIE DE LA CHOLERESE :

Définition : sécrétion et excrétion de la bile par le foie et les voies biliaires

Composition de la bile : Sels biliaires Bilirubine Glutathion Cholestérol Phospholipides Eau Electrolytes

Physiologie de la cholérèse :

600 mL / j

Sécrétion sels biliaires-dépendante : Sécrétion canaliculaire des acides biliaires au pôle luminal des hépatocytes Flux osmotique d’eau et d’électrolytes par voie

transcellulaire ou intracellulaire

Sécrétion sels biliaires-indépendante : En l’absence de sécrétion d’AB, persistance d’une

sécrétion de bile ( 1/3 de la sécrétion totale) Secondaire principalement à la sécrétion de

glutathion

Physiologie de la cholérèse : sécrétion hépatocytaire:

Physiologie de la cholérèse : transporteurs hépatocytaires :

BSE

BSEP

MRP2

FIC1

MDR3

ABCG

hépatocyte

canaliculeAcides biliaires

Bilirubine glutathion

Amino-phospholipides

Phosphatidyl choline

cholestérol

Sels biliaires dépendante

Sels biliaires indépendante

hépatocyte

Erlinger, Hepatogastro, 2012

Physiologie de la cholérèse : transporteurs cholangiocytaires :

BSE

cholangiocyte

Cl-

Cl-HCO3-

CFTR

AE2

Lumière biliaire

Erlinger, Hepatogastro, 2012

Physiologie de la cholérèse : réabsorption vésiculaire :

VB

Na+

H2O

Cl-VésiculeBiliaire

RéabsorptionConcentration

Physiologie de la cholérèse : excrétion :

IV – PHYSIOPATHOLOGIE :

Physiopathologie : lithiase biliaire de cholestérol

Cholestases intra-hépatiques familiales progressives et cholestases récurrentes bénignes:

Physiopathologie : maladies cholestatiques hépatocytaires :

BSE BSE

FIC1

Amino-phospholipides

BSEP

MDR3Phosphatidyl

choline

Acides biliaires

hépatocyte

canalicule

CIFP 1

CIFP 3

CIFP 2CRB 1CRB 2

Des mutations de MDR3 sont également à l’origine de :

Cholestase gravidique à GGT augmentée ( susceptibilité accrue du transporteur du fait de la mutation à l’action cholestasiante des oestrogènes et progestérone, présentes en grande quantité pdt la grossesse)

Syndrome LPAC : low phospholipid-associated cholestasis and cholelithiasis :

o Forme récidivante de lithiase vésiculaire et C° avant 40ans

o Récidive après cholécystectomieo Atcd de cholestase gravidique

Physiopathologie : maladies cholestatiques hépatocytaires :

Mucoviscidose : cholestase chez 10-20% des patients

Physiopathologie : maladies cholestatiques cholangiocytaires:

BSE

Lumière biliaire

cholangiocyte

CFTR

AE2

Cl-

HCO3-

Mutation de CFTRDéfaut de sécrétion de Cl-Pas d’échange avec HCO3-Défaut d’alcalinisation de la

bileQui protège les cholangiocytes

De l’effet toxique des acides biliaires

Physiopathologie : malabsorption des graisses :

Résection de l’iléon

Cholestase intra ou extra-hépatique

Colonisation du grêle(achlorhydrie, stase intestinale)

Diminution réabsorption

Diminution synthèse

Déconjugaison grêlique

Carence en sels bilaires

Troubles formation micelles

Malabsorption des graisses

V – IMPLICATION THERAPEUTIQUE :

AUDC : acide ursodésoxycholique

3 mécanismes d’action : Stimulation des transporteurs canaliculaires et

ductulaires Anti-inflammatoire et immuno-modulateurs Anti-apoptotique

Posologie optimale : 13 à 15 mg/kg/j Effet délétère à 28-30 mg/kg/j

Implication thérapeutique : AUDC :

Lindor et Al, Hepatology, 2009

1 - Action sur les transporteurs :

Implication thérapeutique : AUDC :

AUDC

BSEP

AE2

canalicule

Ductule

insertion

activité et expression

Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

2 – Anti-inflammatoire et immuno-modulateur :

Implication thérapeutique : AUDC :

AUDCSynthèse gènes impliqués

Inflammation à l’origine

De la destruction des

canaux biliairesNF-kappaB, COX2…

Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

3 – Anti-apoptotique :

Implication thérapeutique : AUDC :

AUDC APOPTOSE

Acides biliaires cytokines

Stress oxydatif

Poupon, Gastroenterol Clin Biol 2009

Développement d’agonistes de FXR et de TGR5 qui sont de puissant régulateurs du métabolisme glucidique, lipidique, énergétique et des acides

biliaires dans les maladies cholestatiques et dans la NASH.

Implication thérapeutique :

Cirrhose biliaire primitive : Présence de médiateurs inflammatoires inhibant

la sécrétion biliaire canaliculaire et ductulaire Destruction des canaux interlobulaires Prolifération néoductulaire / fibrose > cirrhose Corrélation entre sévérité de la maladie et

diminution de l’activité de l’échangeur AE2 ( défaut d’alcalinisation protectrice de la bile)

Cholangite sclérosante primitive : Affection inflammatoire de cause inconnue Sclérose péribiliaire enserrant les voies biliaires

Physiopathologie : maladies cholestatiques cholangiocytaires : sans mutation identifiée ce jour :