Metabolism

Tulburări de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

1

CAPITOLUL II. TULBURĂRI DE METABOLISM (DISTROFII)

I. RĂSPUNSURI CELULARE LA STRESS ŞI LA AGRESIUNIINTRODUCERE

Celula normală:Funcţie şi structură relativ constante, datorită:

Determinării genetice a programelor metabolice, de diferenţiere, de specializareConstrângerilor exercitate de celulele vecineDisponibilităţii substraturilor metabolice

- Răspunde la solicitări fiziologice, menţinând o stare stabilă = homeostazieStresuri şi stimuli patologici → modificări adaptative celulare (fiziologice, morfologice): achiziţia unei noi stăricelulare: stabilă, dar modificată: păstrarea viabilităţii, modularea funcţiei ca răspuns la stimuliDacă- Limitele răspunsului adaptativ faţă de un stimul sunt depăşite sau- Celula este supusă unui agent sau unui stres injurios

→ urmează o succesiune de evenimente reunite sub termenul de injurie celularăInjuria celulară: reversibilă până la un punctDacă stimulul persistă sau este sever de la debut → injurie ireversibilă → moartea celularăAdaptarea, injuria reversibilă şi moartea celulară reprezintă stadii progresive de degradare funcţională şistructurală a celulelor !!!

I. MODIFICĂRI ADAPTATIVE ALE CREŞTERII ŞI DIFERENŢIERII CELULELOR Metabolice: fără modificări structurale decelabile Structurale

- Creşterea dimensiunii celulelor - hipertrofie- Creşterea numărului de celule - hiperplazie- Reducerea dimensiunii celulelor - atrofie- Modificarea morfologiei celulare – metaplazie

Toate aceste modificări sunt reversibile, dacă se înlătură cauza!!

Notă: În funcţie de capacitatea lor de diviziune, celulele sunt grupate în următoarele categorii:- Celule permanente: celule care au părăsit ciclul celular după perioada embrionară-fetală și nu se mai

pot divide. Exemple: neuronii, miocardul, mușchii scheletici.- Celule stabile: celule care au părăsit ciclul (în faza G0), dar care pot reintra în G1 în condițiile unor

stimuli. Exemple: hepatocite, celule epiteliale tubulare renale, celule acinare pancreatice, pneumocite,celule mezenchimale (osteoblaste, condrocite, fibroblaste, celulele endoteliale, adipocite).

- Celule labile: celule implicate în ciclul celular (se reînnoiesc în mod constant). Exemple: liniilemăduvei hematopoetice, epiteliile de acoperire, celulele germinale masculine.

A se vedea, de asemenea, capitolul despre vindecare!!!

I.1. MODIFICĂRI ADAPTATIVE STRUCTURALE

HIPERTROFIADefiniţie: Creşterea volumului, greutăţii şi funcţiei unui ţesut/organ datorită creşterii volumului celulelorsale componenteTrăsături:

- Interesează celule ce nu se mai pot divide după naştere (permanente)- Uneori poate însoți hiperplazia

Hipertrofia muscularăPatogeneză multifactorială: celule satelite, sistemul imun, factori de creştere (IGF- 1: insulin-like growth factor tip1), hormoniModificări structurale: ↑ numărul de filamente de actină și miozină, de miofibrile, volumul sarcoplasmeiMicroscopie: celule voluminoase, cu nuclei mariClasificare:

- Hipertrofie fiziologică- Hipertrofie patologică


2

Hipertrofia musculară fiziologicăUterul gravid:

- Mecanism: stimulare hormonală (receptori hormonali pe suprafaţa fibrelor musculare)- Microscopie:

- Fibre mai lungi şi mai groase- Se însoțește de hiperplazie (surplusul de fibre dispare, după naștere, prin apoptoză)

Miocardul: în sarcină, la sportiviMuşchiul striat scheletic: la atleți- Microscopie: creşterea grosimii fibrelor musculare

Hipertrofia musculară patologicăHipertrofia miocarduluiAgenţi declanşatori:

- Mecanici (întindere)- Trofici:

- FC (factori de creştere) polipeptidici: IGF-1- Agenţi vasoactivi: angiotensina II, agonişti α-adrenergici

Mecanisme:- Inducerea unor gene care stimulează sinteza proteinelor- Modificarea proteinelor contractile din forma adultă în forme embrionară, fetală- Re-expresia unor gene fetale pe suprafaţa celulelor hipertrofiate

Anatomie patologică:Modele ale hipertrofiei miocardice, în funcție de etiologie:

- Hipertrofia de presiune (“concentrică”)- Hipertrofia de volum (“excentrică”)

Hipertrofia concentrică = de presiuneEtiologie: hipertensiune, stenoză valvularăExemple:

- HVS (hipertrofie ventriculară stângă): HTA sistemică, stenoza aortică (SAo)- HVD (hipertrofie ventriculară dreaptă): HT pulmonară, stenoza arterei pulmonare (SAP)

Macroscopie:- ± Cardiomegalie- Miocard îngroșat- Cavitate ventriculară diminuată- Se măsoară grosimea miocardului (ecografie)!

Microscopie:- Fibre musculare mai groase (adăugare de sarcomere dispuse în paralel)- Lungimea fibrelor este nemodificată

Hipertrofia excentrică = de volumEtiologie: insuficiență valvulară (regurgitare, reflux)Exemple:

- HVS: insuficiență aortică (IAo), mitrală (IM)- HVD: insuficiență pulmonară, tricuspidiană

Macroscopie:- Cardiomegalie: hipertrofie plus dilatare- Miocard îngroșat sau normal- Cavitatea ventriculară mult lărgită- Se cântărește inima pentru a face diagnosticul diferenţial cu dilatarea!

Microscopie: fibre musculare alungite (adăugarea de noi sarcomere în serie) ± îngroșateGreutatea inimii în diferite forme de hipertrofie:

- 350 - 600 g (2x normal): HT pulmonară- 400 - 800 g (2-3x normal): HTA sistemică, SAo, IM- 600 - 1000 g (≥ 3x normal): IAo


3

Evoluţia hipertrofiei miocardice: insuficienţă cardiacă- Mecanisme:

- Modificări degenerative ale fibrelor: liza şi pierderea miofibrilelor- Moartea miocitelor: necroză, apoptoză → fibroză

- Cauze:- Limitarea aportului sangvin- Capacitate oxidativă limitată a mitocondriilor- Modificări ale sintezei proteice- Modificări ale citoscheletului

Hipertrofia muşchilor netezi:- Vezica urinară: hipertrofia stratului muscular în obstrucții cronice (hiperplazie benignă a

prostatei, stenoze uretrale postinflamatorii) → ”vezică de luptă”- Tract digestiv: hipertrofia stratului muscular proximal față de un obstacol (stenoză esofagiană,

stenoză pilorică, tuberculoză intestinală, tumori ocluzive)- Artere musculare: hipertrofia mediei arterelor musculare în hipertensiunea arterială

HIPERPLAZIADefiniţie: Creşterea volumului, greutăţii şi funcţiei unui ţesut/organ datorită creşterii numărului celulelor

sale componente! Hiperplazia şi hipertrofia pot fi observate concomitentTrăsături

- Iniţiată de factori de creştere- Persistă cât este aplicat stimulul- Încetează sub acţiunea unor factori inhibitori ai creşterii- Dg. diferenţial cu tumorile (neoplazii): acestea au autonomie de creștere

Mecanisme:- ↑ producerii locale de factori de creştere (FC)- ↑ nivelurilor receptorilor pentru FC (RFC) pe suprafaţa celulelor- Activarea unor căi de semnalizare intracelulare particulare

Consecinţe: producerea de factori de transcripţie → activarea unor gene care: codifică FC, RFC și reglează ciclulcelular → proliferare celulară

Clasificare:- Hiperplazia fiziologică- Hiperplazia patologică

Hiperplazia fiziologică- Hiperplazia hormonală:

- Epiteliul glandei mamare: pubertate, sarcină, lactaţie- Glandele şi stroma endometrială în faza estrogenică a ciclului menstrual- Tiroida: pubertate, sarcină

- Hiperplazia compensatorie: ficatul (după hepatectomie parţială)- Hiperplazia măduvei osoase (poliglobulie): la cei care locuiesc la altitudine

Hiperplazia patologicăEpitelii de acoperire:

- Epiderm, mucoasa gingivală: iritaţii mecanice cronice- TGI: caracter regenerativ: eroziuni, ulceraţii- Piele, mucoase scuamoase: virusuri papilloma

Măduva osoasă şi ţesuturile limfoide:- Hiperplazie eritroidă: hipoxie, hemoragii, hemolize- Hiperplazia seriei mieloide: infecţii piogene- Hiperplazia sistemului fagocitar mononuclear și a ţesutului limfoid: infecţii cronice

Țesutul conjunctiv: fibroblaste, vase: în procesul de vindecare


4

Hiperplazia hormonală: Hiperplazia glandelor endocrine:

- Difuză / focală- Efect: hiperfuncție- Exemple:

- Tiroida (boala Basedow-Graves) → hipertiroidism- Paratiroide → hiperparatioridism- Corticosuprarenale →

- Hiperaldosteronism primar (sindrom Conn)- Hipercorticism (sindrom Cushing)- Sindrom adrenogenital

- Pancreas: insulele Langerhans → hiperinsulinism Hiperplazia în organele ţintă ale glandelor endocrine

- Prostata: sub acțiunea testosetronului- Glanda mamară*: hiperplazie epitelială ductală, ginecomastie- Endometrul*: hiperplazie glandulară

*Hiperplazia epitelială a glandei mamare şi hiperplazia endometrială apar ca urmare aunei stimulări estrogenice prelungite şi pot conduce la tumori maligne în acesteorgane: malignizare (de ex., carcinom mamar, adenocarcinom endometrial)

ATROFIADefiniţie: Reducerea volumului, greutăţii şi funcţiei unui ţesut/organ, ca urmare a reducerii volumului ±

numărului de celule componente.Clasificare:

- Atrofie fiziologică- Atrofie patologică

Atrofia fiziologică (involuţia)Rolul apoptozei!Exemple: dispariția sau diminuarea unor structuri anatomice în cursul vieții

- Viaţa embrionară: notocordul, ductul tireoglos, pungile branhiale- Nou-născut: ductul arterial, vasele ombilicale- Adolescenţă: timusul, formaţiunile limfoide ale inelului Waldayer- Menopauză: organele genitale- Senescenţă: atrofie generalizată

Atrofia patologicăPatogeneză:

- Mecanisme:- Dezechilibru sinteză-degradare proteică- Sisteme proteolitice celulare:

- Lizozomii: proteine extracelulare, componente celulare- Calea ubiquitină-proteazom: proteine din citosol şi nucleare

- Consecinţe:- Se stabileşte un nou echilibru între volumul celular și nivelul redus al aportului sangvin, al nutriției

și al stimulilor trofici- Celulele atrofiate sunt viabile!!!


5

Clasificarea etiologică a atrofiei patologicePrin inactivitate:

- Mușchii unui membru imobilizat în aparat gipsat din cauza unei fracturi- Muschi și oasele (osteroproză) la pacienții imobilizați la pat sau în lipsa efortului fizic (bătrâni)- Ventriculul stâng la pacienții cu stenoză mitrală

Prin ischemie: scleroatrofie- Creier, rinichi, miocard: la cei cu ateroscleroză- Membrele inferioare: la cei cu arteriopatie cronică obliterantă periferică

Prin compresiune: presiunea exercitată determină diminuarea afluxului sanguin- Parenchimul renal în hidronefroză- Creierul în: hidrocefalie, hematom subdural, meningiom

Prin malnutriţie: iniţial, mobilizarea hidraților de carbon și a lipidelor, apoi a proteinelor → emaciere,caşexie (malnutriție, malabsorbție, boli cronice consumptive – TBC, cancer, SIDA)

Prin denervare: atrofia mușchilor scheletic ca urmare a lezării nervului motor- Boli ale neuronului motor: poliomielită, scleroza laterală amiotrofică- Axonii: neuropatii periferice, traumatisme

Prin insuficienţă endocrină- Insuficienţa hipofizară (ex. sindrom Sheehan sau postoperatorie):

- ↓ TSH atrofia tiroidei- ↓ ACTH atrofia CSR- ↓ FSH atrofia ovarelor → ↓ hormonilor ovarieni atrofia endometrului

- Castrarea la bărbaţii cu carcinom prostatic: atrofia glandelor sexuale secundare (v. seminale,prostată)

Autoimună: gastrită, suprarenalită autoimune

Anatomie patologicăMacroscopie

- Volum, greutate diminuate- Forma păstrată (dg. diferențial cu scleroza)- Culoarea: palidă sau brună→ atrofie brună- Masa celulară pierdută: înlocuită cu ţesut adipos, fibros

Microscopie:- Celule mici- Citoplasmă:

- Puțină, simplificată: reducerea componentelor celulare (mitocondrii, miofilamente, RE)- ± Granule de lipofuscină (corpusculi reziduali): granule de culoare galbenă-aurie,

constând din vacuole autofagice (resturi lipidice provenite din membranele celularedegradate, care nu pot fi digerate de lizozomi). Când sunt abundente, determină oculoare brună macroscopic → atrofie brună. Lipofuscina este mai abundentă în unelecelule (neuroni, hepatocite, fibre miocardice) ale persoanelor vârstnice. Nu este toxicăpentru celule; prezența ei atestă o suferință celulară anterioară.

Diagnosticul diferenţial al atrofiei:- Hipoplazia: organ mai mic de la naștere- Fibroza/scleroza: suprafața organului este deformată, din cauza caracterului retractil al fibrozei.

METAPLAZIADefiniţie: înlocuirea unui tip de ţesut matur cu un alt tip de ţesut maturTrăsături generale

- Nu are loc între celule diferenţiate terminal- Sursa: celule suşă, celule mezenchimale nediferenţiate- Produsul poate fi o linie celulară normală (dar plasată greşit)


6

Clasificarea metaplaziei1. Metaplazia epitelialăa) Metaplazia scuamoasă: diferite tipuri de epiteliu (cilindric, uroteliu) sunt înlocuite cu epiteliu scuamos

stratificat Metaplazia scuamoasă a epiteliului cilindric:

- Bronşii: epiteliu pseudostratificat- Factori favorizanţi: iritații cronice (fumat, pulberi, bronșită cronică)- Avantaj: epiteliul nou format este mai rezistent- Dezavantaje:

- Piederea clearance-ului mucociliar (noul epiteliu nu produce mucus, nu are cili)- Risc de malignizare: carcinom scuamos

- Endocol- Factori favorizanți: factori de mediu locali- Importanță: risc de malignizare – carcinom scuamos cervical

- Veziculă biliară- Factori favorizanți: litiază, paraziți, inflamații cronice

- Ducte excretoare: salivare, pancreatice, biliare- Factori favorizanți: litiază, paraziți, inflamații cronice

- Adenocarcinoame: metaplazia scuamoasă a glandelor tumorale → adenoacantom Metaplazia scuamoasă a uroteliului:

- Vezică urinară:- Factori favorizanți: litiaza, cistită cronică, paraziți- Importanță: risc de malignizare – carcinom scuamos

b) Metaplazia glandulară: diferite tipuri de epiteliu (scuamos, uroteliu, glandular) sunt înlocuite cu unepiteliu cilindric/glandular

- Esofag: metaplazie intestinală cu celule caliciforme a epiteliului scuamos - esofag Barrett- Factor favorizant: refluxul gastro-esofagian/esofagita de reflux- Localizare: treimea inferioară a esofagului- Importanță: risc de malignizare – adenocarcinom

- Stomac: metaplazie intestinală- Factor favorizant: gastrită cronică- Importanță: risc de malignizare – adenocarcinom gastric de tip intestinal

- Uroteliu: metaplazie intestinală- Patogeneză: interesează cuiburile de uroteliu „herniate” în lamina propria ca urmare a

cistitelor cronice - cuiburi von Brünn- Importanță: risc de malignizare – adenocarcinom

2. Metaplazia în ţesuturi conjunctive: metaplazia osoasă- Îmbătrânire – cartilaje costale- Plăgi chirurgicale- Plăci aterosclerotice calcificate- Valve calcificate- Guşă nodulară- Focare cazeoase- Miozită osificantă- Tumori

3. Metaplazia mezoteliilor- Scuamoasă- Glandulară

!!! La fel ca alte procese adaptative, metaplazia este reversibilă, dacă se suprimă cauza care a iniţiat-o.


7

II. LEZIUNI CELULARE ŞI MOARTEA CELULARĂGENERALITĂŢI

Cauzele leziunilor celulare (agresiuni)- Hipoxia - cea mai frecventă- Factori fizici- Factori chimici, medicamente- Factori infecţioşi- Reacţii imune- Anomalii genetice- Dezechilibre nutriţionale

Mecanismele leziunilor celulare- Scăderea ATP- Lezarea mitocondriilor- Influx intracelular de calciu şi pierderea homeostaziei calciului- Stresul oxidativ (acumularea de radicali liberi ai oxigenului)- Defecte ale permeabilităţii membranare

II.1. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE (SUBLETALE) Intumescenţa celulară (degenerescenţa hidropică) Steatoza (transformarea, degenerescenţa, distrofia grasă)

INTUMESCENŢA CELULARĂ(degenerescenţa, distrofia hidropică)

Definiţie: încărcarea cu apă a celulelor! Prima manifestare în aproape toate formele de agresiune asupra celulelorEtiologie: hipoxie, factori chimici, infecţioşiPatogeneză: dereglarea mecanismelor care controlează volumul celular

- Permeabilităţii membranei celulare faţă de sodiu- Afectarea directă a pompei de sodiu- ↓ Sintezei de ATP

→ - Influx celular de Na+ şi H2O- Eflux de K+

!!! Consecinţă: tumefierea celulei ca urmare a încărcării cu apăAnatomie patologicăOrgane frecvent afectate: ficat, inimă (miocard), rinichiMacroscopie

- Organe palide (aspect de „carne fiartă”) – datorită comprimării capilarelor de către celuleletumefiate

- Volum, greutate crescuteMicroscopie electronică- Tumefierea celulei- Membrana celulară: excrescenţe, deformarea microvililor- RE: tumefierea ribozomilor, disocierea polizomilor → monozomi → ↓ sintezei proteice- Mitocondrii: tumefiere, densităţi amorfe- Nucleu: aglomerarea în bulgări a cromatineiMicroscopie optică + me- Degenerescenţă granulară: mici granule eozinofile în citoplasmă (mitocondrii tumefiate)- Degenerescenţă vacuolară: mici vacuole clare în citoplasmă, nucleule păstrat în poziție centrală- Degenerescenţă clară: clarifierea citoplasmei (degenerescență balonizantă)

- Forma cea mai severă- Se asociază cu modificări nucleare (condensare), dar nucleul rămâne în poziție centrală

(diagnostic diferențial cu steatoza macroveziculară)- Este urmată de moartea celulei- Exemple: hepatocitele (steatohepatită nonalcoolică, hepatita alcoolică)


8

STEATOZA(degenerescenţa, încărcarea, transformarea, distrofia grasă)

Definiţie: acumularea anormală a trigliceridelor (TG) în celulele parenchimatoaseGeneralităţi:

- Celulele implicate în sau dependente de metabolismul lipidic (hepatocit, celula miocardică, celule tubularerenale)

- Metode de identificare- H-E: vacuole clare (albe) în citoplasmă- Secţiuni la gheaţă

- Sudan III: galben-portocaliu- Sudan IV, Oil red O, scharlach rot: roșu-portocaliu- Tetraoxid de osmiu: negru

STEATOZA HEPATICĂDefiniţie: acumularea anormală a TG în hepatociteHistologie normală: TG prezente în RE, mitocondrii, peroxizomiCauze frecvente:

- Toxice (alcool, cloroform, tetraclorură de carbon)- Hipoxia cronică- Diabet zaharat

Clasificare etiologică: steatoză alcoolică/nonalcoolicăPatogeneză: alterarea metabolismului acizilor grași, cu acumularea de trigliceride, sub forma unor vacuoleintracelulare

- Mecanisme:- Creșterea mobilizării periferice a acizilor grași liberi (AGL) și incorporarea lor în celule (diabet,

malnutriție)- Creșterea conversiei AG în trigliceride (consum de alcool)- Diminuarea oxidării AG în acetilcoenzima A (hipoxie, alcool)- Deficit de lipoproteine, fapt care reduce exportul de TG (tetraclorură de carbon, malnutriție

proteică)Asocieri: alte leziuni celulare subletaleClasificare morfologică:

- Steatoză macroveziculară:- Cea mai frecventă- Cu evoluție mai puțin severă- Asociată mai ales cu consumul excesiv de alcool

- Steatoză microveziculară:- Mai severă- Determinată de o disfucnție mitocondrială

Importanță: consecințele steatozei hepatice depind de etiologie și de severitatea acumulării de trigliceride:- Niciun efect asupra funcției celulare- Modificări ale funcției celulare- Moartea celulară

1. Steatoza hepatică macrovezicularăEtiologie:

- Steatoză alcoolică- Steatoză non-alcoolică:

- Diabet zaharat, obezitate, hiperlipidemie- Alimentație parenterală hipercalorică prelungită- Malnutriție proteică (malabsorbție, cașexie)- Substanţe chimice: CCl4, insecticide (DDT), fosfor; medicamente- Boala inflamatoare a intestinului- Boli metabolice ereditare: boala Wilson- Hepatita virală C- Toxine biologice: ciuperci veninoase


9

Anatomie patologică:Macroscopie:

- Inițial ficat nemodificat (steatoză ușoară)- Apoi volum si greutate crescute – de 2-4 ori mai greu (3-6 kg)- Culoare galbenă, margine anterioară rotunjită, consistență moale- Aspect grăsos pe suprafața de secțiune (picături de grăsime pe cuțit)

Microscopie:- Microscopie electronică: mici globule delimitate de membrane (lipozomi), atașate de reticulul

endoplasmatic- Microscopie optică:

- Morfologie:- Vacuole: inițial, mici, dispuse in citoplasmă, perinuclear, fără deplasarea nucleului

(steatoza macroveziculară debutează sub formă microveziculară!!). Apoi,vacuolele fuzionează → vacole mari, care deplasează nucleul la periferia celulei(aspect de adipocit). Ulterior, nucleul dispare, membrana celulară se rupe șilipidele sunt eliberate în spațiul extracelular

- Chiste grase: rezultă din fuzionarea TG din hepatocitele adiacente rupte- Lipogranuloame: aglomerarea de celule inflamatorii în jurul hepatocitelor rupte

și/sau în jurul chistelor grase- Topografia steatozei:

- Centrolobulară: intoxicații- Periportală: deficite proteice

- Evoluție: modificările hepatocitare sunt reversibile, dacă nu s-au produs leziuni nucleare(nucleul păstrat în poziție centrală)

Evoluţia steatozei:- Dacă agentul etiologic persistă, steatoza este urmată de steatohepatită, care, la rândul ei, poate

evolua spre o ciroză hepatică- Steatoza și steatohepatita sunt reversibile, dacă se îndepărtează cauza

2. Steatoza hepatică microvezicularăEtiologie:

- Sarcină- Medicamente: salicilaţi, tetraciclină, amiodaronă- Sindromul Reye (encefalopatie acută neinflamatorie)

Sindromul Reye:Definiție: boală caracterizată prin encefalopatie acută și insuficiență hepatică, care apare mai frecvent lacopiiGeneralități:

- Vârstă: 5-14 ani (mai frecvent la 6-7 ani)- Factori favorizanți: precedat cu aproximativ 3 săptămâni de o viroză (gripă, varicelă etc.) tratată

cu salicilați (aspirină)Manifestări clinice:

- Debut brutal, cu vărsături masive, la 12 ore - 3 săptămâni după viroză (în medie, după 3 zile)- Manifestări neurologice: la 12-48 de ore după instalarea vărsăturilor neurologice – letargie,

iritabilitate, agitație, delir, convulsii, comaAnatomie patologică:

- Hepatosplenomegalie- Steatoză microveziculară: ficat, rinichi- Edem cerebral masiv, cu angajare

Prognostic:- Rată de deces: 20% - 30%- Supraviețuitorii: risc înalt de sechele neurologice


10

STEATOZA CARDIACĂModele:Inima tigrată:

- Fibre miocardice galbene (cu mici picături de grăsime în citoplasmă), alternând cu fibre deculoare nromală

- În hipoxii moderate prelungite: anemieForma difuză:

- Interesarea uniformă a miocardului (aspect de „frunză veştedă”)- În hipoxii severe, miocardite (difterică, tifică)

STEATOZA RENALĂLocalizare: celulele tubilor contorţi proximali la pacienţii cu sindrom nefrotic

II.2. MOARTEA CELULARĂDefiniţie: încetarea funcţiilor celulareModalităţi:

- Apoptoză (moarte programată, „suicid celular”)- Necroză (moarte accidentală; „crimă”)

APOPTOZADefiniție: moarte celulară programatăSunt implicate două programe:

- Care realizează moartea celulară („suicidul”)- Care declanşează programul morţii celulare

Condiţii de apariţie a apoptozei Fiziologice

- Embriogeneză- Involuţie hormono-dependentă- Menţinerea constantă a populaţiior de celule proliferative- Postinflamator, sfârşitul reacţiilor imune- Eliminarea limfocitelor auto-reactive- Moartea celulară indusă de Li T citotoxice: celule infectate viral sau tumorale

Patologice- Alterări nereparabile ale ADN (după radio sau chimioterapie)- Boli virale: hepatită (corpusculi Councilman), AIDS/SIDA (Li T CD4+ helper)- Atrofia parenchimului după obstrucţii ale ductelor (pancreas, parotidă, rinichi)- Tumori- Boli neurodegenerative: Alzheimer, Parkinson

Morfologia celulei apoptotice- Dimensiuni celulare reduse- Pierderea specializărilor, joncţiunilor de suprafaţă- Citoplasmă: densă, organite condensate (normale!)- Membrane celulare integre (iniţial)- Nucleu:

- Cromatină condensată sub membrana nucleară (formă de inel, semilună)- Picnoză: nucleu mic, hipercrom- Cariorexă (fragmentare): scindare internucleozomală a cromozomilor

- Înmuguriri ale membranei celulare- Apoi fragmentarea celulei → corpi apoptotici:

- Delimitaţi de membrană- Formaţi din citoplasmă cu organite intacte ± fragmente nucleare

Procesul durează câteva minute!


11

Corpii apoptotici- Fagocitaţi de:

- Celulele adiacente (ex. celule mezangiale, celulele stelate hepatice, celulele endoteliale)- Fagocitele locale → distrugere

- Exfoliaţi → degenerează extracelularBazele biochimice ale apoptozei

- Clivarea proteinelor: caspaze- Scindarea ADN: endonucleaze- Recunoaşterea de către fagocite: fosfatidilserină

MecanismeIniţiere: semnale sosite pe două căi:

- Extrinsecă (iniţiată de receptorii morţii celulare): TNF 1, proteina Fas- Intrinsecă (mitocondrială): creşterea permeabilităţii mitocondriale → eliberarea moleculelor proapoptotice

în citoplasmăExecuţie:

- Caspaze (cysteine-aspartic acid proteases)- Cascadă:

- Activarea promotorilor- Inactivarea inhibitorilor apoptozei

Reglare- Gene inhibitoare: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w- Gene promotoare: Bax, Bak, Bok; p53

Trăsăturile apoptozei (vs necroză)- Indusă de stimuli fiziologici/patologici- Interesează celule izolate- Necesită expresia unor gene- Dependentă de energie (necesită ATP)- Membrană celulară intactă- Celula se contractă şi se fragmentează- Nu determină inflamaţie- Nu este urmată de fibroză

NECROZADefiniţie: modificările morfologice care urmează morţii celulare într-un ţesut/organism viuSinonim: moarte celulară accidentalăDiagnostic diferențial: putrefacția - moartea celulelor într-un organism mort sau într-un ţesut/organextras din organismMecanisme: modificările consecutive morții celulare sunt consecinţa următoarelor procese

- Denaturarea proteinelor intracelulare- Digestia enzimatică a celulei:

- Enzime lizozomale proprii: autoliză- Enzimele neutrofilelor, macrofagelor: heteroliză

Modificările se instalează în câteva ore! → fără modificări morfologice în cazul unui infarct, dacă pacientulmoare subit (însă enzimele cardiace și proteinele specifice eliberate din miocardul necrozat pot fi identificate însânge la două ore după producerea morții miocitelor)!!!

Morfologia celulei necrotice :Modificări incipiente

- Tumefierea celulei- Citoplasma:

- Eozinofilie crescută: pierderea ARN, legarea ↑ a eozinei de proteinele denaturate- Aspect sticlos: pierderea glicogenului- Me: discontinuităţi ale membranelor, organite modificate


12

- Nucleul:- Clivare întâmplătoare a ADN- 3 modele de degradare nucleară:

- Picnoză: nucleu mic, intens bazofil- condensarea ADN- Cariorexă: fragmentare- Carioliză: reducerea bazofiliei (nucleul/fragmentele nucleare dispar, „se topesc”)

ca urmare a acţiunii DN-azei!!! Picnoza şi cariorexa sunt modificări nucleare întâlnite şi în apoptoză, spredeosebire de carioliză, care este caracteristică necrozei

- Dispariţie completă: 1-2 zileModificări tardive

- Necroză celulară completă: fără nucleu, limite celulare păstrate- Morfologia ulterioară depinde de predominanţa unuia dintre procesele următoare:

- Denaturarea proteinelor → necroza de coagulare- Digestia enzimatică → necroza de lichefiere

Evoluție:- Digestia şi fragmentarea celulelor necrotice- Fagocitarea detritusurilor: Mf- Evenimente secundare: calcificare, fibroză

Trăsăturile necrozei (vs apoptoză):- Indusă de stimuli patologici- Interesează grupuri de celule- Nu necesită expresia unor gene- Nu necesită energie (scăderea ATP)- Membrană celulară lezată- Celula se tumefiază (oncoză) → liză- Determină inflamaţie- Urmată de fibroză: inflamaţia persistentă → leziuni tisulare locale ireversibile (cicatrici, cavităţi)

Tipuri de necroză: de coagulare, de lichefiere, grasă, fibrinoidă, cazeoasă, gomoasă, hemoragică

Necroza de coagulareEtiologie:

- Ischemie: infarctele albe- Toxine bacteriene: stafilococ (abces)- Substanţe chimice: acizi

Mecanism: denaturarea proteinelor structurale şi enzimatice → blocarea proteolizei celuleiMacroscopie: ţesut opac, palid ± fermMicroscopie: vezi mai sus!!!

- Nucleul: picnoză, cariorexă, carioliză → dispare- Citoplasma: hipereozinofilă, sticloasă, omogenă- Conturul celular, arhitectura:

- Iniţial sunt păstrate (aspect „coagulat”, „îngheţat”)- Ulterior: dezintegrare (auto şi heteroliză) → zona de infarct devine:

- Amorfă: se omogenizează, nu se mai observă structuri proprii țesutului- Acelulară- Acidofilă (eozinofilă)

- Apoi: PMN, fagocitoza detritusurilor celulare- Vindecare:

- Regenerare: în cazul necrozei celulelor capabile de diviziune- Reparare: ţesut de granulaţie → cicatrice fibroasă – în cazul țesuturilor care nu se pot

regenera


13

!!! Proteinele eliberate din celulele moarte pot fi dozate în sânge (utile pentru diagnostic):- Miocard: CK-MB (izoforma MB), LDH1- Hepatocit: alanin - aminotransferaza (ALT, ALAT)- Muşchi striat scheletic: CK-MM (izoforma MM)- Pancreas exocrin: amilaza

Necroza de lichefiereEtiologie:

- Ischemie: infarctul (ramolismentul) cerebral- Neuronii conţin hidrolaze- Predomină substanţele lipidice

- Bacterii: atrag neutrofile → hidrolaze → lichefiere (streptococ, abces)- Substanţe chimice: baze (NaOH)

Mecanism: digestie completă a celulelor moarteMacroscopie: ţesut transformat într-o masă vâscoasă

Necroza grasăDefiniţie: necroza adipocitelorSinonime: steatonecroză, citosteatonecrozăSemnificație: nu este un model specific de necrozăClasificare:

- Necroză grasă enzimatică- Necroză grasă traumatică

Necroza grasă enzimatică: în pancreatita acută necrotico-hemoragică (PANH)Mecanism: activarea intrapancreatică a proenzimelor pancreatice → autodigestia pancreasuluiEfecte:

- Tripsina → necroza acinilor (necroză de coagulare)- Elastaza → distrugerea pereţilor vasculari → hemoragii- Lipaza → necroza adipocitelor (din jurul pancreasului, mezenter, perete abdominal, dintre lobulii

pancreatici, la obezi). Trigliceridele sunt scindate în: glicerol, care se resoarbe, iar acizii graşi liberi secombină cu ionii cu calciu → săpunuri


- Țesutul adipos necrotic este opac, cu depozite granulare albicioase, consistență ușor crescută,datorită depunerii de calciu - „pete cretoase”, „pete de lumânare”

- Localizare: țesutul adipos peripancreatic, epiplon, mezenter, peretele abdominal, în mediastin...Microscopie:

- Inițial: adipocite fără nucleu, cu citoplasmă opacă, limite celulare păstrate → „umbre celulare‟- Apoi:

- Dezintegrarea celulelor moarte → masă omogenă, palid eozinofilă → bazofilă (dupădepunerea calciului, care se colorează în albastru cu hematoxilina). Este singura necrozăbazofilă!!!

- Infiltrat inflamator la periferie: PMN, macrofage, celule xantomatoase

Necroza grasă traumaticăLocalizare: în zone cu țesut adipos subcutanat bogat (coapse, fese, sâni)Etiologie: traumatism, presiune


14

Necroza grasă mamarăEtiologie: traumatisme, intervenții chirurgicaleEpidemiologie: femei de vârstă medieSediu: regiunea centrală a sânului (retromamelonară) – mai accesibilă traumatismelor

Anatomie patologică:Macroscopie

- Iniţial: hemoragie- Ulterior:

- Necroză grasă, cu zone lichefiate- Demarcarea leziunii: „tumoră” galbenă-cenuşie/roşiatică

- Stadii avansate:- Nodul slab definit, ferm, cenușiu-albicios, cu depozite de calciu sau cu arii brune

(hemosiderină)- Uneori: degenerare chistică centrală (lichid uleios sau grăsime necrotică) și calcificări în

peretele chistuluiMicroscopie

- Iniţial:- Hemoragie- Necroza adipocitelor- PMN, macrofage

- Ulterior (zile):- Proliferare fibroblastică- Neocapilare- Hemosiderină, siderofage- Celule xantomatoase, cristale de colesterol, celule gigante multinucleate- Limfocite, plasmocite- Depozite de calciu

- Tardiv: zona este transformată într-o cicatrice sau într-un chist cu perete fibros ± calcificări focaleClinic:

- Masă palpabilă nedureroasă, imprecis delimitată- Îngroșarea tegumentului sau retracția mamelonului ori a areolei mamare

Mamografie: densitate crescută + calcificăriSemnificație:

- Posibilă confuzie cu un cancer mamar (clinic, mamografic)- Nu se transformă în cancer!!!

Necroza fibrinoidăDefiniție: termen microscopic ce definește prezența, într-un țesut cu sau fără necroză, a unui material careseamănă cu fibrina în colorațiile uzuale (se colorează cu tehnica Weigert pentru fibrină)Patogeneză:

- Nu este o necroză adevărată- Depozitele au o natură proteică și origine sanguină; pot conține complexe imune și pot induce o

reacție inflamatoare- Modificări de colorabilitate a colagenului: intens eozinofil

Condiţii de apariţie:- Hipersensibilitate de tip III (mediată prin CI): în peretele vaselor mici- Vasculite imune- Artrita reumatoidă: în nodulul reumatoid- RAA: în nodulul Aschoff- LES (lupus eritematos sistemic)- Hipertensiunea malignă- Ulcer peptic cronic gastric, duodenal: strat necrotic la baza ulcerului


15

Necroza cazeoasă: vezi TBCDefiniție: formă distinctă de necroză de coagulareEtiologie: tuberculozăAnatomie patologică:Macroscopie: material moale, friabil, de culoare albicioasă, cu aspect grăsos (asemănător cu brânza)Microscopie:

- Necroză eozinofilă completă, cu aspect granular- Reacție granulomatoasă la periferie

Necroza gomoasă: vezi sifilisDefiniție: formă particulară de necroză întâlnită în sifilisul dobândit terțiar și în sifilisul congenital (goma)Anatomie patologică:Macroscopie: țesutul mort este ferm, elastic (consistență cauciucoasă) – pentru detalii vezi sifilisMicroscopie:

- Necroză eozinofilă incompletă- Reacție granulomatoasă la periferie

Necroza hemoragică: vezi infarctul roșuDefiniție: formă particulară de necroză în care teritoriul mort este infiltrat cu hematii extravazate

GANGRENAGangrena

Definiție: termen, de regulă chirurgical, care se referă la unele tipuri de necroză tisularăClasificare în funcție de tipul de necroză:

- Gangrenă uscată: dacă predomină necroza de coagulare- Gangrenă umedă: dacă predomină necroza de lichefiere- Gangrenă gazoasă: dacă țesutul necrozat este invadat de bacterii care produc gaz

Gangrena uscatăDefiniţie: zonă de necroză de coagulare neinfectată, situată la nivelul unei extremitățiMecanism: ischemic (obstrucție arterială)Etiologie:

- Ateroscleroză- Diabet zaharat- Tromboză- Embolie- Spasm vascular (fenomen Raynaud)

Localizare: extremități - frecvent picior; rareori mână, nas, lobul urechiiAnatomie patologică:Macroscopie:

- Debut distal: degete (falanga distală), călcâi- Se extinde lent proximal până în zon cu irigație suficientă pentru menținerea viabilității țesuturilor- Bine delimitată de țesutul sănătos, adesea printr-un șanț: segmentul cu gangrena este mai

contractat, subdenivelat- Pielea în zona lezată este rece, deshidratată, zbârcită, de culoare neagră – aspect mumifiat (din

cauza sulfurii de fier, rezultată din reacția dintre hemoglobina din țesuturi și hidrogenul sulfuratprodus de bacterii)

Manifestări clinice:- Durere puternică, senzația de rece în zona ischemiată- Membrul afectat: rece, fără puls, palid, apoi violaceu, negru

Tratament: chirurgicalEvoluție:

- Autoamputație la nivelul liniei de separare- Suprainfecție bacteriană → gangrenă umedă (mai ales la diabetici!)


16

Gangrena umedăDefiniţie: o necroză tisulară simplă suprainfectatăLocalizare:

- Membre inferioare - pe fondul unei gangrene uscate, mai ales la pacienții cu diabet- În teritorii umede (gură, intestin, colecist, plămâni, col uterin, vulvă)

Patogeneză:- Necroza iniţială:

- Ischemică (de coagulare)- Inflamatorie (apendicită, colecistită)

- Ulterior: țesuturile moarte sunt infectate cu microorganisme saprofite (Bacillus perfringes,fusiformis, putrificans etc), care atrag neutrofilele în regiune → lichefierea țesuturilor moarteprodusă de bacterii și de enzimele lizozomale eliberate de neutrofile → miros fetid și tumefiere


- Debut aleator- Se extinde rapid- Imprecis delimitată față de zona sănătoasă- Regiunea afectată: tumefiată, moale, cu aspect putrid, de culoare întunecată, negricioasă-violace- Țesuturi lichefiate

Evoluție: produșii toxici formați de bacterii trec în sânge → manifestări sistemice (septicemie) → decesForme particulare de gangrenă umedă:

- Noma: stomatită gangrenoasă- Fasciita necrozantă- Gangrena intestinală- Apendicită, colecistită gangrenoasă- Gangrena pulmonară- Gangrena vulvară- Gangrena scrotală Fournier (infarctare venoasă superficială)- Gangrena puerperală- Gangrena sinergică postoperatorie Meleney: drenarea unui abces profund (peritoneal, toracic) →

extindere la piele

Gangrena gazoasăDefiniție: infecție bacteriană necrozantă caracterizată prin producerea de gaz (CO2, H2) în țesuturiEtiologie: Clostridium perfringens (welchii), alte bacterii anaerobe (Bacteroides, streptococi anaerobi),prezenți de obicei pe sol, în mediul exteriorFactori favorizanți:

- Plăgi care creează condiții de anaerobioză (mari, delabrante, profunde, contaminate cu pământsau cu corpi străini – plăgi de război, fracturi deschise, accidente auto), amputații, arsuri

- Infecții anale sau perianale drenate tardiv, intervenții pe cavități cu conținut septic- Ischemie locală prexistentă (ateroscleroză)- Diabet zaharat, imunosupresoare etc.

Patogeneză:- C. perfringens proliferează în țesuturile necrozate- Bacteriile produc:

- Colagenază și hialuronidază: degradează proteinele matricei extracelulare → contribuie lacaracterul invaziv al infecției

- Toxine: cea mai importantă este α-toxina:-Degradează lecitina → distruge hematiile, trombocitele, celulele musculare-Degradează nervii (mielina)

- Fermentație → bule de gaz


17


- Localizare: frecvent membre, rareori intestin- Se extinde rapid- Plaga: tumefiată, moale, cu margini necrozate; se scurge un lichid seros brun, cu miros fetid- Pielea: pete violacee, cu flictene hemoragice- Toate țesuturile (fascie, țesut celular subcutanat, mușchi) sunt necrozate; mușchiul are culoare

brună-verzuie- La palpare se simt bulele de gaz: crepitații

Microscopie- Necroză extinsă- Bule de gaz- Număr redus de neutrofile

Manifestări clinice: durere și febrăEvoluție:

- Risc de deces- Infecția se propagă rapid- Determină septicemie → toxemie și șoc cu instalare rapidă

III. ACUMULĂRI INTRACELULARESubstanţa acumulată:

- Constituent celular normal acumulat în exces (apă, lipide, proteine, carbohidraţi)- Substanţă anormală exogenă (pulberi minerale) sau endogenă (produs al unei sinteze sau metabolism

anormale)- Pigment

Acumulările pot fi:- Tranzitorii/permanente- Intracitoplasmatice/intranucleare

III.1. ACUMULĂRI INTRACELULARE DE LIPIDELipide simple:

- Trigliceride – a se vedea steatoza- Colesterol şi esteri ai colesterolului

Lipide complexe

COLESTEROLUL ŞI ESTERII COLESTEROLULUIUtilizare: sinteza membranelor celulareDepuneri: Intracelulare

- În macrofage- Identificare

- HE: aspect spumos al citoplasmei (vacuole fine)- Coloraţia Schultz: picături roșii în citoplasmă

- Aspecte- Celula xantomatoasă: macrofag mononucleat, cu citoplasma fin vacuolară (aspect

spumos) nucleu situat central- Celula Touton: multinucleată; nucleii se dispun la interfața dintre o zonă de citoplasmă

eozinofilă localizată central și vacuolele clare de la periferia celulei. Sunt prezente înfocarele de necroză grasă, xantoame sau în xantogranuloame.

Extracelulare: cristale de colesterol (colesterol precipitat) suscită o reacție granulomatoasă cucelule gigante multinucleate de corp străin


18

Clasificare:1. Depuneri localizateÎn țesuturi inflamate: colecistită, pielonefrită, salpingită, pneumonie xantomatoase (xanthos: galben)În țesuturi neinflamate

- Colesteroloză: mici acumulări de celule xantomatoase în corionul mucoasei veziculare, în absențainfiltratului inflamator. Macroscopic, pe fondul verde al mucoasei se remarcă prezența unorpuncte mici, galbene-aurii (”vezicula fragă”)

- Ramolisment cerebral- Tumori: carcinomul renal cu celule clare, histiocitomul fibros benign (dermatofibromul)- Xantelasma: plăci galbene localizate pe pleoape, în regiunea medială (unghiul intern al ochiului).

Leziunile sunt simetrice, mai frecvent pe pleoapele superioare, deși și cele inferioare pot fiinteresate. Plăcile au consistență moale, semisolidă sau calcară (cele vechi), sunt permanente,cresc și tind să fuzioneze. În aproximativ jumătate din cazuri, xantelasma se asociază cu niveluricrescute ale lipidelor plasmatice (hiperlipidemii primare tipurile II și IV, sau secundare, deexemplu la diabetici), însă cel mai adesea afectează persoane normolipemice, care pot aveaniveluri scăzute ale HDL colesterolului sau anomalii structurale ale lipoproteinelor.

2. Depuneri generalizateAterosclerozăHiperlipoproteinemii

- Xantoame: eruptiv, tuberos, plan- Boala Wolman: AR - deficit de lipază acidă lizozomală (10q24-25)

- Efect: acumulare de esteri de colesterol, TG în celulele SFM- Clinic: sugari cu dificultăţi la supt, hepatosplenomegalie, calcificarea suprarenalelor; moarte < 1 an

- Boala Nieman-Pick tip C: AR- Gena NPC-1 → acumulare de colesterol: viscere, SNC

LIPIDELE COMPLEXEAcumulările lipidelor complexe fac parte din grupul bolilor cu acumulări lizozomale (vezi tabelul lasfârșitul capitolului)Clasificare: Sfingolipidoze, Sulfatidoze

SULFATIDOZELEBoala Gaucher

Epidemiologie:- Cea mai frecventă boală cu depunere lizozomală- AR; evrei Ashkenazi - 1 : 15 (tipul I)

Patogeneză:- Deficit de glucocerebrozidază (1q21) → acumulare de glucozilceramidă (cerebrozid) în celulele

SFM- Glucocerebrozidele provin din membranele celulelor sanguine senescente (în special leucocite,

dar şi hematii)Clinic:

- Organomegalie (ficat, splină, rinichi, plămâni, creier, măduvă osoasă, limfoganglioni)- Anemie- Manifestări osoase (dureri, fracturi)- Tulburări neurologice

Anatomie patologică:Microscopie: celula Gaucher:

- Patognomonică- Macrofag rezident, în citoplasma căruia se depun lipide (glucozilceramida): celulă Kupffer, Mf

alveolar:- Mare: diametrul de 20-100 µm- Citoplasmă palidă, fibrilară (aspect de hârtie boţită), PAS +- Nucleu excentric


19

Corelaţii clinico-patologice:- Ficat: celulele Gaucher (celule Kupffer destinse) blochează sinusoidele

- Efecte:- Compresiune → atrofie hepatocitară- Împiedică fluxul sanguin → hipertensiune portală

- Splină: hipersplenism (distrugerea elementelor figurate ale sângelui) → anemie, trombocitopenie,leucopenie → paloare, fatigabilitate; hemoragii repetate; infecţii

- Măduvă osoasă:- Dureri osoase, fracturi spontane- Femurul distal deformat: aspect de balon Erlenmayer

- Creier: în formele neuronopatice: celule Gaucher în spaţiile Virchow-Robin și în parenchimForme clinice

- Tipul 1: adult = non-neuronopatic- Cea mai frecventă formă- Debut la adult: splenomegalie (→ 10 kg) → pancitopenie- Manifestări osoase

- Tipul 2: infantil = acut neuronopatic- Debut în primul an de viaţă- Deces la 2 ani

- Tipul 3: juvenil = subacut neuronopatic

III.2. ACUMULĂRI INTRACELULARE DE PROTEINE

HIALINOZA INTRACELULARĂHialin: termen descriptiv, folosit pentru o substanţă cu structură proteică (substrat diferit), care încoloraţia hematoxilină-eozină, are un aspect eozinofil, omogen, sticlos (hialos, gr.: sticlos)Exemple, semnificație: vezi tabelul

Exemple de hialinoză intracelularăCorpusculul Localizare Substrat Boala

Picături dereabsorbţieproteică

Citoplasma celulelorepiteliale ale tubilorcontorţi proximali

Proteine reabsorbite Proteinurie

CorpusculiMallory

Citoplasma hepatocitelor,în vecinătatea nucleilor

Filamente intermediarede cheratină(prekeratină) -componentă acitoscheletului

Consum cronic de alcool (”hialinalcoolic”), steatohepatitanonalcoolică, boala Wilson,colestaza cronică

CorpusculiRussell

Citoplasma plasmocitelor(în reticululendoplasmatic)

Imunoglobuline Inflamaţii cronice (rinosclerom,gastrită cronică)Limfoame plasmocitare (mielommultiplu)

CorpusculiDutcher

Nucleul plasmocitelormaligne

În realitate suntpseudoincluzii(invaginaţiiintranucleare alecitoplasmei)

Mielom multiplu,macroglobulinemia Waldenstrom

Corpusculi Lewy Citoplasma neuronilordin creier (substanţaneagră, nucleul bazalMeynert etc.)

Proteine incompletdegradate

Boala ParkinsonDemenţa cu corpusculi LewyBola Alzheimer - varianta cucorpusculi Lewy

Citoplasma hepatocitelor α1-antitripsină Deficit de α1-antitripsinăGlobulele de α1-antitripsină Citoplasma celulelor

tumoraleα1-antitripsină Carcinom hepatocelular,

carcinom pancreatic, tumori cucelule germinale


20

III.3. ACUMULĂRI INTRACELULARE DE GLICOGENEvidenţierea glicogenului:

- H- E:- Vacuole clare în citoplasmă, nuclei- În încărcări masive, celulele au citoplasma complet palidă (asemănătoare celulelor vegetale)

- Coloraţii speciale: se colorează în roşu cu PAS, carmin Best (specific!)Macroscopic: organele în care se acumulează glicogen sunt mari, grele, palide, fermeModificările cantităţii de glicogen din celule:Variaţii localizate ale glicogenului

- Endometru: cantitate crescută în faza secretorie incipientă- Hipoxie neonatală: depleţia glicogenului celular (ficat, plămân, miocard)- Infarct miocardic: depleţia glicogenului din fibrele miocardice în primele 30-60 de minute- Acantoza glicogenică: interesează mucoasa esofagiană

- Macroscopie (esofagoscopie, autopsie): plăci sau noduli albi, mici (2-3 mm) pe suprafaţamucoasei

- Microscopie: epiteliul scuamos este îngroşat (acantoză), iar celulele au citoplasma clară(încărcare cu glicogen)

- Tumori: seminom, carcinom cu celule renale clare (celule tumorale clare, cu acumulare de glicogen încitoplasmă)

Depuneri pluriorganice de glicogen- Hiperglicemii prelungite (administrare de glucoză, diabet zaharat):

- Hepatocite: în special în nuclei- Celulele tubilor contorţi proximali: leziunea Armanni-Ebstein- Celulele β ale insulelor Langerhans- Fibrele miocardice

- Corticoterapie- Hepatocite- Fibre musculare striate

- Glicogenoze ereditare

III.4. PATOLOGIA PIGMENŢILOR

TULBURĂRILE PIGMENTULUI MELANICMelanocitele:

- Localizare:- În stratul bazal al epidermei, în raport de 1 melanocit/5-10 celule bazale- În uvee

- Origine: migrare din creasta neurală- Biologia melaninei:- Formare în melanocite, prin oxidarea tirozinei în dihidroxifenilalanină (DOPA) sub acţiunea tirozinazei:sinteza are loc în melanozomi- Transfer în: cheratinocite, celulele corticalei firului de păr

TULBURĂRI CU MINUS DE MELANINĂ (HIPOMELANOZE)

Hipomelanoze congenitale1. Albinismul Albinismul oculocutanatARPatogeneză: mutaţii ale genei tirozinazei (11q) inactivitateMicroscopie electronică: melanocite prezente, cu melanozomi nepigmentaţiClinic: piele albă, lăptoasă; păr alb; pupile roșiiComplicaţii:

- Fotofobie, tulburări de vedere- Arsuri cutanate- Cheratoza actinică- Cancere cutanate: carcinom scuamos, carcinom bazocelular


21

Albinismul ocularTransmitere X-linkatăModificările interesează doar ochiul2. Piebaldismul (“albinism parţial”, leucodermie “ornamentală”)ADMicroscopie: absenţa melanocitelor (lipsa genei ce codifică migrarea melanocitelor)Clinic:

- Pete albe pe tegument, zone cu păr alb- Leziuni prezente de la naștere- Nu se modifică în cursul vieții- Suprafaţa ventrală, central: regiunea frontală a scalpului, față, trunchi, membre (± simetrice, formă

neregulată)3. Sindromul Chediak-HigashiARPatogeneză:

- Anomalii ale granulelor lizozomale din diferite celule (melanocite, neutrofile, fibroblaste etc.)- Deficite funcționale:

- Funcţia neutrofilelor: infecţii repetate cu germeni piogeni- Funcţia melanocitelor: hipopigmentare

Clinic: piele gălbuie, păr blond, iris palid; infecţii

Hipomelanoze dobândite1. VitiligoPatogeneză: mai multe teorii, ca mai plauzibilă este patogeneza autoimună

- Asociere cu alte boli autoimune: anemie pernicioasă (Biermer), boala Addison, tiroidita Hashimoto- Anticorpi circulanți antimelanocitari- Prezența limfocitelor T în piele

Clinic/Macroscopie: macule depigmentate bine delimitate- Formă variabilă: ovală, rotundă, liniară- Dimensiuni variabile (mm → cm), cresc în timp- Culoare variabilă, în funcție de gradul de depigmentare - albă în stadiile finale- Contur neregulat- Uneori halou hiperemic sau hiperpigmentat la periferie- Păr depigmentat (leucotrichie)- Localizări frecvente: fața dorsală a mâinii și a degetelor, fața ventrală a articulației mâinii, fața

extensoare a antebrațelor, picioare, față (mai ales perioral și periocular)Microscopie:

- Pierderea melanocitelor- Infiltrat inflamator cutanat cu limfocite T

Clasificare, în funcție de extindere:- Vitiligo localizat - cea mai frecventă formă- Vitiligo generalizat- Universal: depigmentare cutanată aproape completă sau completă (în sindromul de endocrinopatie

multiplă)2. Depigmentări postinflamatorii: sarcoidoza cutanată, lepra3. Depigmentări chimice: hidrochinone, fenoli

TULBURĂRI CU PLUS DE MELANINĂ (HIPERMELANOZE)

Hipermelanoze circumscrise1. Efelidele (pistruii)Cele mai frecvente hiperpigmentații cutanate la copiii cu pielea de culoare deschisăClinic:

- Macule mici (1 mm – câțiva mm), culoare arămie sau brun deschis- Apar în prima copilărie, după expunerea la soare- Variabilitate sezonieră - dg. diferențial cu lentigo: culoare stabilă, independentă de expunerea la soare


22

Microscopie:- Hiperpigmentația cheratinocitelor din stratul bazal- Număr normal de melanocite, eventual mai mari

2. Lentiginele solare (lentigo actinic)Definiție: hiperplazie localizată a melanocitelorFrecventeLa orice vârstă, rasă, sexCauza, patogeneza: necunoscuteClinic: macule pigmentate multiple pe piele sau mucoase

- Mici (5-10 mm)- Ovale, brune- Culoarea nu se modifică după expunerea la soare (dg. diferențial cu efelidele)- Clasificare:

- Lentigo simplex (comun)- Lentigo actinic (solar)

- Pe pielea expusă la soare, la vârstnici (lentigo senil)Microscopie: hiperplazie melanocitară lineară ± modificări discrete ale maturării melanocitare → strat bazalhiperpigmentat3. Sindromul AlbrightClinic: triada

- Displazie fibroasă poliostotică unilaterală- Pubertate precoce la fetiţe- Pete melanice (frecvent unilaterale, de aceeaşi parte cu leziunile osoase, respectă linia mediană)

4. Neurofibromatoza- Tipul I = boala von Recklinghausen

- Neurofibroame multiple- Pete café-au-lait- Noduli pigmentaţi ai irisului (noduli Lisch)

- Tipul II- Schwannoame bilaterale ale nervului acustic, meningioame- Pete café-au-lait

Petele:- Mai numeroase în NF tip I- Apar din copilărie- Localizare: oriunde- Dimensiuni, formă variabile- Sugestive pentru NF: în zone neexpuse la soare - axilă (semnul lui Crowe – în NF1), pliu inghinal, fese

etc.Microscopie:

- Hiperpigmentarea celulelor din stratul bazal- Hiperplazia melanocitelor?

5. Sindromul Peutz-JeghersADClinic:

- Polipi multipli gastrointestinali- Macule brune: periorale, cavitatea bucală, buze, faţa dorsală a degetelor; dispar cu vârsta

6. Cloasma/melasmaAsocieri:

- Sarcina (masca gravidică)- Contraceptivele orale (rareori)

Clinic: hiperpigmentaţie facială simetrică (obraz, tâmple, frunte)- Accentuată de expunerea la soare- Dispare spontan, după naștere sau după încetarea stimulării hormonale

Microscopie: creşterea cantității de melanină din stratul bazal7. Nevii melanocitari8. Hiperpigmentaţia postinflamatoare: lupus eritematos, lichen plan, erupţii medicamentoase


23

Hipermelanoze difuze1. Boala AddisonInsuficienţa CSREtiologie: autoimună, tuberculoză, metastaze suprarenaliene ale unor carcinoamePatogeneză: feedback - ACTH şi MSH (moleculă precursoare comună)Clinic:

- Hiperpigmentaţie generalizată- Pete pigmentare pe mucoasa bucală- Astenie- Hipotensiune arterială

2. Argirie: ingestie de argint (elementar, pulbere, compuși)3. Hemocromatoză4. Porfiria cutanea tarda5. Intoxicaţia cu arsen6. Insuficienţa hepatică cronică

ACUMULĂRI DE FIER (TULBURĂRILE METABOLISMULUI FIERULUI)GeneralităţiForme de fier în organism:

- Fier funcţional:- Hemoglobină, mioglobină- Enzime ce conţin fier

- Fier de rezervă:- Feritina

- Complex apoferitină-fier (micelii de feritină)- Solubilă- Nu poate fi evidenţiată în microscopia optică

- Hemosiderina (Hs)- Agregate de micelii de feritină (în supraîncărcări cu Fe)- Formă de depozitare mai stabilă- H-E: granule galben-aurii- Albastru de Prusia (colorația Perls): albastră-verzuie (ferocianură de K)

Absorbţia fierului: în duoden; echilibrul fierului - menţinut mai ales prin reglarea absorbţieiTransportul fierului în plasmă: transferina - saturare ≈ 20-35%; eliberează Fe celulelor

Depuneri localizate de fier1. Hematoame2. Plămânul de stază: ”celule cardiace”3. Infarcte roşii4. Tumori: dermatofibrom (histiocitom fibros benign)5. Hemosideroza pulmonară esenţialăCopii şi adulţi tineriPatogeneza: necunoscutăTrăsături: hemoragii repetate interstiţiale şi alveolareAnatomie patologică:Macroscopie: arii de consolidare roşie-brunăMicroscopie:

- Iniţial: hemoragii interstiţiale şi intraalveolare → Hs liberă şi în Mf în septuri şi în alveole- Apoi: fibroză interstiţială

Clinic: tuse, hemoptizie, scădere în greutate, anemieEvoluţie: imprevizibilă - ameliorare, progresie: fibroză pulmonară → HTP → CPC

Depuneri generalizate de fier1. Hemosideroza / Hemocromatoza secundarăEtiologie:

- Supraîncărcarea parenterală cu fier: transfuzii, fier injectabil- Absorbţia crescută a fierului:- Hepatopatii cronice: ciroză alcoolică, porfiria cutanea tarda


24

- Exces de fier alimentar- Boli congenitale (atransferinemia)- Anemii (talasemia majoră, anemia sideroblastică, alte anemii cu eritropoieză ineficientă)

Surse de fier: dietă, sânge transfuzat, absorbţie crescută, hemoliză intravascularăAnatomie patologică: iniţial, pigmentul se depune în fagocitele mononucleare, apoi în celulele parenchimatoase(dg. diferențial cu hemocromatoza primară)

2. Hemocromatoza primarăTransmitere: AR - 6p gena HFEIncidenţă:

- Heterozigoţi 1:10- Homozigoţi 1: 220- Bolnavi: 1:400- Boala manifestă: B:F = 5–7 : 1 (protecţia femeilor înainte de menopauză)

Patogeneză: defect primar al absorbţiei intestinale a fierului → supraîncărcare cu fier → peste 50 g fiertotal în organism (normal: 2-6 g)- 1/3 în ficatToxicitatea fierului:

- Peroxidarea lipidelor- Stimularea formării de colagen- Interacţiune directă cu ADN → carcinom hepatocelular

Clinic:- Ciroză micronodulară- Diabet zaharat- Pigmentaţie cutanată („diabet bronzat”)

Corelații clinico-patologice: FicatMacroscopie: inițial mare, brun, apoi micșorat, ferm, granular (ciroză micronodulară)Microscopie:

- Depuneri: hepatocite (inițial), apoi celule Kupffer- Fibroză ciroză

Complicaţii: carcinom hepatocelular: de 200x mai frecvent Pancreas- Macroscopie: mare, brun-ruginiu, ferm, contractat- Microscopie:

- Fibroză- Interesarea celulelor exocrine şi endocrine

Consecințe: diabet zaharat InimăMacroscopie: mărită, brunăMicroscopie: fibroză interstiţialăClinic: tulburări de ritm, cardiomiopatie restrictivă Piele: hiperpigmentată - melanină + Fe în fibroblastele şi Mf dermice Glande endocrine

- Hipofiză gonadotrofine ↓ atrofie testiculară- Tiroidă, paratiroide, suprarenale

Articulaţii- Sinovită acută: depunere de Hs în sinoviocite- Poliartrită (pseudogută): depunerea excesivă de pirofosfat de calciu distruge cartilajul articular

Tratament: flebotomie, chelatori


25

ACUMULĂRI DE CUPRU: BOALA WILSONDefiniţie: acumulare de niveluri toxice de cupru: ficat, creier, ochiCu: absorbit în stomac, duoden → legat de albumină → ficat → ceruloplasmina → trece în bilă →plasmăBoala Wilson: AR → gena ATP7B- cromozomul 13qPatogeneză:

- Excreţie biliară deficitară → acumularea Cu în ficat → efect toxic- În jurul vârstei de 5 ani: Cu nelegat de ceruloplasmină trece în circulaţie → hemoliză, leziuni

organiceAnatomie patologică:Ficat

- Steatoză- Hepatită acută- Hepatită cronică- Ciroză micronodulară (uneori din copilărie) → macronodulară- Necroză hepatică masivă

Creier- Ganglionii bazali – (putamenul): atrofie, cavitaţie- Tulburări neuropsihice- Incoordonarea mişcărilor- Tremurături, spasticitate- Tulburări de comportament

Ochi: inelul Kayser-Fleischer: galben-brun, la periferia irisului (Cu în membrana Descemet)Tratament: D-penicilamină

TULBURĂRILE METABOLISMULUI BILIRUBINEIBilirubina: produsul final al degradării hemului → cea mai mare parte provine din distrugerea hematiilorsenescente în SFMBilirubina serică: legată de albumină → prelucrare hepatică (preluare, conjugare cu acid glucuronic în reticululendoplasmatic: UDP- glucuroniltransferază, UDP-GT) → excreţie în canaliculul biliar (bilă)Definiţii:

- Hiperbilirubinemie: bilirubinemie >1 mg/dl. Forme: conjugată, neconjugată- Icter: coloraţia în galben a tegumentelor şi mucoaselor. Bilirubina circulantă: >2-2,5 mg/dl

Etiopatogeneza icterelor: dezechilibru producere-clearanceMecanisme:

- ↑ Producerea- ↓ Preluarea- ↓ Conjugarea- ↓ Excreţia- ↓ Fluxul biliar (intra/extrahepatic)

Hiperbilirubinemie predominant:- Neconjugată: ↑ producerea, ↓ preluarea, ↓ conjugarea- Conjugată: ↓ excreţia, ↓ fluxul biliar

Clasificarea icterelor1. Icterul prehepaticPatogeneză: producere excesivă de bilirubină

- Hemoliză: anemii hemolitice- Resorbţie: hemoragii interne (digestive, hematoame)- Eritropoieză ineficientă: anemie pernicioasă, talasemie

Laborator: creşte bilirubina neconjugată2. Icterul hepatic (hepatocelular)

Patogeneză:- Reducerea preluării hepatice

- Leziuni hepatocelulare- Medicamente (rifampicină)- Nou-născuţi


26

- Reducerea conjugării hepatice- Nou-născuţi - icterul fiziologic- Leziuni hepatocelulare: hepatită, ciroză- Reducerea conjugării: sindroame ereditare - Gilbert şi Crigler-Najjar- Reducerea transportului intracelular:

- Leziuni hepatocelulare- Medicamente (clorpromazină)- Sindroame ereditare: Dubin-Johnson, Rotor

3. Icterul obstructiv (mecanic)Colestază: blocarea excreţiei biliareLaborator: bilirubină conjugatăAsocieri: icter, prurit, xantoame cutanate, ↑ fosfatazei alcalineColestaza intrahepatică

- Cauze frecvente:- Hepatită virală- Medicamente: ACO, steroizi, paracetamol- Hepatită ± ciroză alcoolică

- Cauze mai rare:- Ciroză biliară primară- Colangita sclerozantă primară- Hepatită cronică ± ciroză- Atrezie biliară intrahepatică- Metastaze- Sarcină- Septicemie

Colestaza extrahepatică: obstrucţii ale ductului biliar comun- Cauze frecvente:

- Calculi- Cancer pancreatic/periampular

- Cauze mai rare:- Stenoze postinflamatorii- Colangită sclerozantă- Carcinom- Chist de duct biliar comun- Boală pancreatică benignă- Adenopatie

Icterul neonatalImportanță: cea mai frecventă situație care necesită atenție medicală la nou-născutClasificare:- Icter fiziologic:

- Debut în zilele 2-3 după naștere (atenție la icterul cu debut după zilele 3-4)- Persistă 3-4 zile- Patogeneză:

- Producere ↑ de bilirubină: liza eritrocitelor fetale- Conjugare ↓, excreţie ↓: maturare incompletă a hepatocitelor- Alimentația la sân (ß-glucuronidază)

- Icter patologic:- Debut în primele 24 ore sau la 3-4 zile- Intensitate crescută- Durează mai mult de 2 săptămâni- Patogeneză: incompatibilităţi ABO, Rh, deficite enzimatice- Complicații: encefalopatie, deces. La valori foarte mari ale bilirubinemiei (> 20-30 mg/dl),

bilirubina trece bariera hematocencefalică → icter nuclear (kernicterus): nucleii bazali, substanțaneagră, nucleii trunchiului cerebral. La autopsie au culoare galbenă. Bilirubina dispare în cursulpăstrării în formol și al prelucrării histopatologice, astfel că la examenul microscopic icterulnuclear nu este evident.


27

Hiperbilirubinemii ereditareSindrom Gilbert – cel mai frecvent icterereditar

Sindrom Crigler-Najjar

Frecvent (5-10%) AD Patogeneză: activitatea GT Clinic :

- Asimptomatic- Oboseală, slăbiciune- Episoade de icter declanşate de

efort fizic, inaniţie Laborator: hiperbilirubinemie

neconjugată uşoară

Tipul I- rar AR Patogeneză: absenţa GT Clinic: deces în adolescenţă prin encefalopatie -

acumularea bilirubinei neconjugate în SNCTipul II

AD cu penetranţă variabilă Patogeneză: variabilă a GT Clinic + laborator: afectarea cerebrală şi

bilirubinemia neconjugată mai reduse

Trăsătura Sindrom Dubin-Johnson Sindrom RotorTransmitere ARPastogenezăLaboratorClinic

Defect al transportului bilirubinei conjugate din hepatocit încanalicul

Bilirubina conjugatăAsimptomatic/icter fluctuent

Debut Adult tânăr CopilărieMacroscopie Ficat pigmentat (negru, cenuşiu) Ficat nepigmentat

Microscopie Pigment granular brun(lipofuscină?) în hepatocite

Hepatocite nepigmentate

IV. ACUMULĂRI EXTRACELULARE

IV.1. ACUMULĂRI DE MUCUSMucusulSecretat de celule specializate epiteliale:

- Glande (salivare, Brunner)- Epitelii de acoperire (mucoasa intestinală, respiratorie)

Evidenţiere:- H-E: palid, tentă bazofilă- PAS, mucicarmin: roşu-violet- Albastru alcian: albastru

Acumulări de mucusMucus intracelular – secreție excesivă:

- Inflamaţii respiratorii cronice (bronşită, astm)- Celula în inel cu pecete: în adenocarcinoame mucosecretante, în care mucusul se acumulează în

citoplasmă și deplasează nucleul la periferia celuleiAcumulare interstiţială: mucocelul buzei (veziculă albăstruie, pe buza inferioară, la vârstnici sau la

persoane care își mușcă buzele – traumatizarea glandelor salivare minore ale buzei, cu întrerupereaductelor glandulare→ mucusul se acumulează retrograd), carcinoame mucinoase (cu lacuri de mucus)

Acumulare în cavităţi:- Mucocel apendicular- Tumori ovariene (chistadenom, chistadenocarcinom mucinos)- Pseudomixom peritoneal: masă gelatinoasă, care aglutinează ansele intestinale; sursa mucusului:

mucocel apendicular rupt, tumoră ovariană mucosecretantăAcumulare în ducte: în fibroza chistică


28

IV.2. CALCIFICAREA PATOLOGICĂDefiniție: depunerea de săruri de calciu în țesuturile moiMorfologie:Macroscopie - modele

- Platoşă- Coajă de ou- Pietre- Nisip

Microscopie- Colorații:

- H-E: albastru- von Kossa: negru

- Depozite intra/extracelulare- Evoluţie: osificare- Configuraţie lamelată: corpi psamomatoşi

Clasificare:- Calcificare distrofică- Calcificare metastatică

Patogeneză- Iniţiere = nucleaţie:

- Intracelulară- Extracelulară

- Propagare

Calcificarea distroficăPatogeneză:

- Calcemie normală- Calciul se depune în țesuturi necrozate sau degenerate (distrofice)

Exemple:În ţesuturi necrotice

- Necroza de cazeificare- În jurul unor paraziţi închistaţi sau morţi (chist hidatic, trichineloză)- Necroza grasă- Hematoame vechi- Toxoplasmoză

În ţesuturi degenerate- Fibroze cicatriciale dense- Țesuturi degenerate senil- Tumori: meningiom, leiomiom uterin, chistadenocarcinom seros ovarian, carcinom papilar tiroidian

(în toate acestea se găsesc corpi psamomatoși), carcinom mamar (microcalcificări)- Plăci de aterom- Scleroza calcificantă a mediei (Mönckeberg, mediocalcinoza)

Calcinoze idiopatice: calcinoza “tumorală” (pielea scrotului)Semnificație:

- Semn de injurie celulară preexistentă- Cauză de disfuncție a organelor


29

Calcificarea metastaticăPatogeneză:

- Hipercalcemie- Calciul se depune în țesuturi sănătoase

Condiții de hipercalcemie:- Secreţie ↑ de PTH → resorbţie osoasă: tu PT, PTH- like- Distrucţii osoase:

- Tumori primare ale măduvei osoase (mielom multiplu, leucemie)- Metastaze osoase- Boala Paget osoasă

- Imobilizare prelungită- Hipervitaminoză D:

- Intoxicaţie cu vitamina D- Sensibilitate la vitamina D (sindrom Williams - hipercalcemia idiopatică a copilăriei)

- IR: retenţie de fosfat → HPT secundarLocalizarea depozitelor de calciu:

- În tot organismul – în țesuturi cu micromediu alcalin (care pierd acid)- Mai frecvent: mucoasa gastrică (în jurul glandelor fundice), rinichi (nefrocalcinoză), plămâni (în

septuri), arterele sistemice (inclusiv coronare), venele pulmonare

IV.3. LITIAZADefiniții:

- Litiaza: formarea, în lumenul unui organ, a unor mase solide de precipitat (calculi) derivat dintr-unprodus de secreție

- Calculul: masă precipitată compusă de obicei din săruri mineralePatogeneză:

- Creşterea conţinutului de cristaloizi din secreție- Nucleu de precipitare: un calcul anterior, paraziți, bacterii, celule epiteliale descuamate, fibrină,

mucus vâscos- Staza: favorizează deshidatarea secreției (concentrarea sărurilor) și suprainfecția

Localizări frecvente: litiaza biliară, urinară, salivară, pancreatică

Litiaza biliarăCalculi colesteroliciPatogeneză: exces de colesterol sau deficit de acizi biliari în bilăMacroscopie:

- Rotunzi sau ovalari- Palizi - gălbui- Suprafaţa externă dură, fin granulară- Secţiune: aspect strălucitor, cristalin, radiar

Calculi pigmentari- Negri:

- Patogeneză: hemolize cronice (neelucidată)- Macroscopie:

- Neregulaţi, numeroşi- < 1 cm- Secţiune: suprafaţă sticloasă- Suprafeţe mulate

- Compoziţie: bilirubinat de calciu, polimeri de bilirubină, săruri de calciu şi mucină- Bruni

- Patogeneză: colangite bacteriene- Macroscopie: spongioşi, laminaţi- Compoziţie: bilirubinat de calciu, colesterol-săpunuri


30

Complicaţiile litiazei biliare:- Inflamaţii: colecistită → peritonită, colangită, abcese hepatice- Obstrucţie: colică, icter, mucocel, hidrocolecist, empiem vezicular- Carcinom vezicular- Ileus biliar- Pancreatită

Litiaza urinarăLocalizare:

- Pelvis - frecvent- Ureter - rar- Vezică - rar

Calculi de calciuCompoziție: oxalat de Ca, fosfat de Ca, combinaţieMacroscopie:

- Oxalat: duri ± culoare întunecată (hemoragie: cristalele ascuţite)- Fosfat: mai moi şi mai palizi

Calculi de fosfat amoniaco-magnezianEtiolgie: infecţii cu bacterii care clivează ureea (proteu)Macroscopie:

- Consistenţă dură moale, friabilă- Pot umple pelvisul şi caliciile ca un mulaj

Calculi de acid uricApar la 25 din pacienţii cu gutăMacroscopie: netezi, duri, galbeni, < 2 cmCalculii de cistină: rari, în caz de cistinurie ereditară

Complicaţiile litiazei urinare- Hidronefroză- Pielonefrită- Hematurie- Colică

Litiaza salivară- Mai frecvenţi în submandibulară- Fosfat şi carbonat de calciu- Consecinţe: obstrucție, colică, inflamație: sialadenită

Litiaza pancreatică: la alcoolici

IV.4. PATOLOGIA MATRICEI EXTRACELULARE (MEC)Structura MEC:

- Proteine structurale fibroase: colageni, elastine- Glicoproteine de adeziune- Proteoglicani (PG)şi acid hialuronic

PG = grup eterogen de molecule- Miez proteic- Glicozaminoglicani: mucopolizaharide (mpz) acide

PATOLOGIA PROTEOGLICANILOR1. Depolimerizarea mucopolizaharidelor: ex. în inflamaţii (țesuturile devin mai laxe; se explică

invazivitatea, în cazul infecțiilor bacteriene)


31

2. Acumulare excesivă de proteoglicaniMicroscopie: degenerescenţă mixoidă (mucoidă, mixomatoasă) - țesuturi laxe, palide, ușor bazofile,fibroblastele capătă un aspect stelat (seamănă cu gelatina Wharton din cordonul ombilical)Exemple:

- Mixedemul* pretibial: boala Basedow-Graves- Mixedemul* generalizat: hipotiroidism (mai ales față, limbă, memebre inferioare)- Prolapsul valvei mitrale- Necroza chistică a mediei aortei (în sindromul Marfan și la cei cu HTA severă cronică)- Pseudochistul sinovial (ganglion, chist ganglion): pseudotumoră chistică de consistență elastică,

localizată pe sau în jurul articulațiiloe și tendoanelor mânii și piciorului (mai ales pe fața dorsală amânii). Constă dintr-un chist cu un perete subțire, ce conține un fluid clar, asemănător lichiduluisinovial. Microscopic, nu are tapet epitelial (de aceea se numește pseudochist. Chisturile adevăratesunt tapetate de celule epiteliale)

- Tumori conjunctive şi nervoase: mixom, neurofibrom*Mixedemul are semnul godeului negativ (nu este un edem real – nu se acumuleaza apa, ci mpz) !!!

PATOLOGIA COLAGENULUI

AtrofiaCondiţii de apariţie:

- Administrare prelungită de glucocorticoizi- Senescenţă

Leziuni productive: fibroza şi sclerozaDefiniţii:

- Fibroza: proliferare fibroblastică (proliferarea țesutului conjunctiv fibros) - termen microscopic- Scleroza: indurarea țesutului afectat de fibroză - termen macroscopic

Exemple:- Scleroza sistemică progresivă: sclerodermie + afectare viscerală- Fibroza retroperitoneală (b. Ormond) hidronefroză- Proliferări fibroase pseudotumorale: cheloidul şi cicatricea hipertrofică; fasciita nodulară;

fibromatoze- Fibroze postinflamatorii: pneumonii intersitțiale, hepatita cronică, glomerulonefrita cronică- Fibroza postradioterapie- În cadrul vindecării prin cicatrice fibroasă- Scleroatrofia

Clasificarea topografică a fibrozei- Sistematizată: întărește trama fibroasă a organului (pneumonii interstițiale)- Încapsulantă:

- În jurul unei leziuni (chist hidatic, abces vechi, hematom vechi)- Întărește capsula organului: capsula Glisson, capsula splenică (după peritonite)

- Mutilantă (disecantă): cicatrici după arsuri, silicoza, ciroza hepatică

Defecte moleculare ale colagenuluiSindromul Ehlers-DanlosGrup eterogen clinic şi genetic – 14 varianteTransmitere: AD, AR, X- linkatPatogeneză: defecte structurale sau de sinteză ale colagenuluiClinic:

- Trăsături comune:- Piele laxă, hiperextensibilă, fragilă- Hipermobilitate articulară- Echimoze cutanate, hemoragii prelungite (plăgi), hemoragii GI


32

- Trăsături particulare:- Rupere spontană: artere mari, intestin, uter gravid (EDS IV)- Cifoscolioză severă, orbire, ruperea aortei (EDS VI)- Boli periodontale severe (EDS VIII)- Diverticuli vezicali, anomalii scheletice (EDS IX)

Osteogeneza imperfectăGrup de boli ereditareTransmitere: de obicei ADPatogeneză: defecte ale sintezei colagenului de tip I: mutaţii ale genelor care codifică lanţurile 1 şi 2 alemoleculei de colagenClinic: fragilitate osoasă

Tipul I - mutaţie spontană- Fracturi post-natale- Sclerotice albastre- Dentinogeneză imperfectă- Tulburări de auz- Laxitate articulară

Tipul II- Moarte intrauterină sau imediat după naştere- Anomalii scheletice: fracturi multiple

Tipul III- Variantă deformantă progresivă- Retardarea creşterii- Fracturi multiple- Defecte dentare- Pierderea auzului

Tipul IV- Fragilitate moderată a scheletului- Talie mică

PATOLOGIA FIBRELOR ELASTICE

Elastopatii degenerativeElastopatii degenerative ereditarePseudoxantoma elasticumTransmitere: AR, ADClinicopatologic:

- Piele: papule gălbui- Microscopie: fibre elastice îngroşate, calcificări

- Afectarea vaselor:- Coronare → ischemie- Rinichi → hipertensiune

Cutis laxaGrup de boli ereditarePatogeneză: defect al legării încrucişate a fibrelor elasticeClinic: piele laxă ± emfizem pulmonar, diverticuli ai TGI, hernii

Sindromul MarfanTransmitere: AD cu expresivitate înaltă; 1/3 din cazuri – mutaţii sporadicePatogeneză: gena FBN1(15q21.1) - codifică fibrilina-1.

- Fibrilina (glicoproteină): componenta majoră a microfibrileleor din matricea extracelulară- Microfibrilele:

- Constituie scheletul pe care este depusă tropoelastina pentru a forma fibrele elastice- Sunt mai abundente în aortă, ligamente și zonulele ciliare care susțin cristalinul (organele

cele mai frecvent afectate în sindromul Marfan).


33

Anatomie patologică:1. Anomalii scheletice:

- Statură înaltă, mai ales pe seama membrelor inferioare- Extremităţi lungi și subțiri- Craniu îngust, alungit (dolicocefalie)- Torace deformat: stern înfundat (pectus excavatum) sau proeminent (pectus carinatum)- Articulaţii laxe, hipermobile (hiperextensibilitatea policelui este sugestivă pentru diagnostic)- Coloană deformată: scolioză, cifoză, lordoză; hernii

2. Anomalii oculare: subluxația sau dislocarea completă, bilaterală a cristalinului- Cea mai caracteristică modificare oculară- Rară la persoane fără sindrom Marfan- Prezența ectopiei bilaterale a cristalinului trebuie să ridice suspiciunea unei boli Marfan!!

3. Anomalii cardiovasculare:- Cele mai grave manifestări ale bolii (pun în pericol viața)!!- Cele mai frecvente:

- Prolapsul valvei mitrale – cea mai frecventă leziune, dar cea mai puțin severă- Dilatarea aortei ascendente- Necroza chistică a mediei aortei (anevrismul disecant, hematomul disecant):

- Microscopie: modificări identice cu cele găsite în medionecroza chistică nelegatăde sindromul Marfan (HTA)

- Fragmentarea lamelelor elastice din medie → spații chistice ce conțin unfluid palid, PAS +, albastru calcian + (mpz acide). Termenul de necrozănu este adecvat, deoarece nu se produce moarte celulară, ci odegenerescență a structurilor, care permite clivarea peretelui aortic →disecţie de aortă

- Evoluție:- Peretele slăbit permite ca, în urma unei rupturi a intimei (eveniment

inițial), sângele sub presiune să fie injectat în grosimea mediei, pe care odisecă pe o lungime variabilă (anevrism disecant)

- Sângele din perete:- Se poate coagula → hematom intraparietal (hematom disecant)- Se poate reîntoarce în lumen printr-o nouă breșă intimală- Poate rupe peretele în întregime → hemoragie fatală (la 30-45%

din cei cu sindrom Marfan)

Elastopatii degenerative dobândite1. VergeturileMicroscopie: dispariţia armăturii elastice a tegumentelor degenerescenţa şi atrofia colagenului din derm2. Elastoza senilă (actinică)

Elastopatii productiveFibroelastoza endocarduluiElastoza arterială

IV.5. HIALINOZA EXTRACELULARĂ1. Hialinul conjunctivMacroscopic: plăci sau mase alb-opace, sidefii, de consistenţă fermă-elasticăMicroscopic: omogen, acelular, fără fibre vizibile (dispar), eozinofil, PAS +Exemple:

- Corpii albicans- Capsula unor organe: splina, ficatul- Peritonita încapsulantă – anse aglomerate, retractate spre coloană- Pleurezii cronice- Focare vechi de tbc pulmonară


34

- Nodulii silicotici- Insulele langerhans în diabet- Leiomioamele uterine

2. Hialinul din pereţii vaselorArteriolele (arterioloscleroză)Cauze: HTA benignăLocalizare: mai ales arteriolele aferente din rinichi3. Hialinul cu origine hematogenăExemple:

- Trombi hialini: CID, șoc- Cilindri hialini: în tubii renali, în sindromul nefrotic- Membrane hialine: detresa respiratorie de tip adult sau a nou-născutului

IV.6. AMILOIDOZADefiniţie: grup de boli care au în comun depozitarea extracelulară a unor proteine anormale, insolubile,cu structură asemănătoare, care determină leziuni tisulare.Generalități:

- Nu este entitate distinctă: 15 forme de proteine amiloide distincte biochimic- 3 mai frecvente:

- Amiloid AL- Amiloid AA- Amiloid Aβ

Structura amiloiduluiComponenta fibrilară:

- Variabilă- Formează cea mai mare parte a depozitelor (95%)- Derivă dintr-o varietate de precursori proteici- Microscop electronic: filamente neramificate

- Lungime variabilă- Grosime: 7,5-10 nm- Plisare β încrucişată→ roşu Congo +, birefringenţă

Componenta nefibrilară (componenta P):- Comună- Identică cu SAP (serum amyloid P) - glicoproteină normală circulantă produsă de ficat- Microscop electronic: structură pentagonală + alte glicoproteine

Caracteristici generale ale amiloidului:- Insolubil- Nu poate fi fagocitat- Nu are proprietăţi antigenice- Nu este degradat enzimatic

Sindroame clinice:- Amiloidoze sistemice- Amiloidoze localizate


35

Principalele forme de amiloidoză

Categoria clinicopatologică Boli asociateProteina fibrilarămajoră Proteina precursoare înrudită chimic

Amiloidoza sistemică (generalizată)Discrazii imunocitare cuamiloidoză (A. primară)

Mielom multipluAlte proliferărimonoclonale aleLi B

AL Lanţuri uşoare ale Igg(mai ales λ )

Amiloidoza sistemică reactivă(A. secundară)

Inflamaţii cronice AA SAA

Amiloidoza asociatăhemodializeiAmiloidoza ereditară

IRC Aβ2 m β2-microglobulină

Febra familială mediteraneană - AA SAA

Neuropatii amiloidozicefamiliale (câteva tipuri)

- ATTR Transtiretină

Amiloidoza senilă sistemică - ATTR TranstiretinăAmiloidoza localizată

Cerebrală senilă B. Alzheimer Aβ APPEndocrină

Carcinom medular al tiroidei - A Cal CalcitoninăInsulele Langerhans DZ tip II AIAPP Polipeptid amiloid insularAmiloidoza atrială izolată - AANF Factor natriuretic atrialBoli prionice Diferite boli

prionice ale SNCProteină prionică

plisată greşit (PrPsc)Proteina prionică normală PrP

(Robbins, 7th ed)

AMILOIDOZE SISTEMICEAmiloidoza AL (imunoglobulinică monoclonală, primară)Cea mai frecventăAsocieri: discrazii ale liniilor limfocitare B:

- Mielom multiplu, limfoame imunoblastice- Gamopatii monoclonale benigne - “amiloidoză primară”

Distribuţie sistemică: inimă, rinichi, tract gastrointestinal, nervi periferici, piele, limbăBiochimic: lanţurile uşoare ale Ig – (L-light) - mai frecvent din lanţurile Clinic:

- Neuropatii periferice, autonome- Sindrom de tunel carpian- Macroglosie- Cardiomiopatie restrictivă- Artropatii - articulaţii mari- Afectarea viscerelor

Amiloidoza AA (reactivă, secundară)Asocieri: boli ce produc un răspuns susţinut de fază acută:

- Inflamaţii cronice:- Mai frecvent neinfecţioase (AR!!, SA, LES, BII - Crohn)- Rar infecţioase microbiene – TBC, bronşiectazie, OMC, la cei care folosesc droguri injectabile!!!

- Tumori maligne (Hodgkin, carcinomul celule renale)- Distribuţie sistemică: R, F, S, Lggl, SR, tiroidă etc.- Biochimic: proteina amiloidă A (AA) → derivă din precursorul circulant SAA (serum amyloid A) - reactant de

fază acută produs de hepatocite


36

Amiloidoza asociată cu dializaDupă 5 ani de dializăLocalizare:

- Sinovie, articulaţii, teci tendinoase → sindrom de tunel carpian- Afectarea viscerală este rareori simptomatică (descoperită la autopsie)

Biochimic: 2 microglobulină: lanţ beta al moleculei HLA I, prezentă pe suprafaţa majorităţii celulelor nucleate şiîn majoritatea fluidelor biologice (inclusiv urină, lichid sinovial); circulă sub formă de monomer nelegat în spaţiulextracelular şi polimerizează în ţesuturi → depozite de amiloidPatogeneză:

- În condiţiile unei funcţii renale normale: 2 microglobulina este filtrată în glomeruli şi catbolizată în tubiiproximali

- În insuficienţa renală:- Sinteză crescută şi eliberare crescute de 2 microglobulină (valori de 10-60 de ori mai mari decât

cele normale!)- Nu trece prin membranele de dializă

Amiloidoza ereditară sistemicăRarăExemple:

- Polineuropatiile familiale amiloidice:- AD- Biochimic: transtiretină

- Febra familială mediteraneană:- AR- Biochimic: proteine fibrilare de tip AA- Clinic febră + episoade recidivante de serozită

AMILOIDOZE LOCALIZATEInteresează un singur organ/ ţesutDepozite vizibile macroscopic sub formă de noduli (laringe, plămân, piele, vezică urinară, limbă) sau microscopicAmiloidoza endocrină

- Carcinomul medular al tiroidei- Origine în celulele C- Biochimic: un fragment de procalcitonină- Insulinoame pancreatice- Feocromocitom- Carcinom nediferenţiat gastric- DZ II

Amiloidoza senilăSistemică

- > 70 de ani- Distribuţie: mai ales cardiacă- Ventriculi: transtiretină- Atrii: factor natriuretic atrial

Cerebrală: boală Alzheimer- proteină (-amiloid)- gena: cr. 21- depunere în parenchim + vase


37

Trăsăturile anatomopatologice ale amiloidozeiDepunere strict extracelulară, de-a lungul reţelei stromaleEfecte:

- Se adaugă material interstiţial avascular → Macroscopie: organe palide, ferme, mari (ceroase)- Amiloidul:

- Comprimă celulele → atrofie de compresiune- Se depune în vasele sanguine → ischemie

Identificare:- Scintigrafie in vivo cu serum albumin P uman marcat cu I131

- În ţesuturi:- Macroscopic: culoare brună cu Lugol → virează spre culoare albastră-verzuie cu H2SO4- Microscopie optică:

- H-E: roşu- Roşu Congo:

- Culoare roșie-cărămizie- Pozitivitatea colorației se verifică prin examinare în lumină polarizată →

birefringență verde (”apple green”) în cazul prezenței amiloidului- Thioflavina T- fluorescenţă (UV)- Imunohistochimie: anticorpi specifici → confirmare + clasificare

- Microscopie electronică: structura fibrilarăDiagnostic: biopsie – rinichi, ficat, rect, gingie, ţcs (perete abdominal)

Amiloidoza renalăMacroscopie:

- Iniţial: mare, palid, ceros, corticală şi medulară îngroşate, ferm- Stadii avansate: contractat, granular, cenuşiu

Microscopie:- Glomeruli:

- Depunere în mezangiu → apoi în membrana bazală glomerulară (MBG) → îngustarealumenului → ischemie

- Podocitele îşi pierd pedicelele → proteinurie- Tubi: în țesutul interstițial peritubular, în membrana bazală → lumen îngustat, atrofie- Vase: în membrana bazală a arterelor, arteriolelor → ischemie → fibroză

Clinic:- Iniţial: funcţia păstrată- Stadii avansate: insuficienţă renală cronică (deces în 2 ani de la data dg.)

Amiloidoza splenicăMacroscopie:

- Inaparentă sau splenomegalie moderată/ importantă- Modele:

- Splina slăninoasă: depunere difuză, în stroma pulpei roşii- Splina “sago”: depunere în pulpa albă (peretele arteriolelor, folicul)

Amiloidoza cardiacăCardiomegalieDepuneri:

- Între fibre → CMP restrictivă- Valve- Endocard (ca picăturile de rouă)- Sub epicard- Arterele coronare - majore şi mici


38

Amiloidoza hepaticăMacroscopie: inaparentă sau hepatomegalieMicroscopie: depuneri în spaţiile Disse → extindere → atrofia hepatocitelor, blocarea sinusoidelor

Amiloidoza TGI- Depuneri la orice nivel- Iniţial vasele → apoi în submucoasă, musculoasă, subseroasă, ggl- Tulburări de motilitate şi absorbţie → constipaţie/ diaree ± malabsorbţie

Alte localizări- Tractul respirator: interesare focală sau difuză- Nervii periferici: în formele neuropatice familiale- Glandele endocrine: suprarenala, tiroida şi hipofiza- Depuneri localizate: în orice teritoriu

Prognosticul amiloidozei sistemice: :- Amiloidoza primară:

- Prognostic infaust – deces în 2 ani (AL)- Cea mai gravă: amiloidoza din mielomul multiplu

- Amiloidoza secundară: prognostic mai bun

IV.7. ACUMULĂRI DE ȚESUT ADIPOS

ACUMULĂRI LOCALIZATEINFILTRAŢIA GRASĂ/LIPOMATOZADefiniţie: prezenţa de ţesut adipos matur în teritorii care nu conţin în mod obişnuit grăsimeCondiţii de apariţie:

Atrofie (involuţie):- Pseudohipertrofie:

-Muşchi scheletici (distrofia musculară progresivă)-Pancreas (boli hepatice cronice?)-Timus, măduva osoasă, limfoganglioni

Organe neatrofice (“lipomatoză”)Inimă - VD:

- Subepicardic – se poate extinde în miocard- Consecinţe: de obicei fără, dar poate duce la artimii sau, în cazuri severe, la ruperea

miocarduluiPancreas: obezitate, DZ

ACUMULĂRI REGIONALE- Steatopigie: constituţională fese, coapse, la femeile unor triburi africane)- Boala Cushing- Boala Madelung: lipomatoza simetrică benignă (sindromul Launois-Bensaude)- Boala Dercum: adipoza dureroasă- Lipodistrofia asociată HIV

ACUMULĂRI GENERALIZATE

ObezitateaDefiniţie: creşterea masei de ţesut adipos: acumulare generalizată, exagerată de trigliceride în ţesutuladiposObezitate: IMC > 30 (BMI) G (kg) /H2 (m)Clasificare: Centrală (viscerală); Periferică


39

Complicaţii medicale asociate obezităţiiGastrointestinale Litiază biliară, pancreatită, hernie abdominală, încărcare grasă hepatică

nonalcooică (steatoză, steatohepatită, ciroză), reflux GEEndocrine/metabolice Sindrom metabolic, insulinorezistenţă, scăderea toleranţei la glucoză, DZ tip

II, dislipidemie, sindrom de ovar polichisticCardiovasculare HTA, ateroscleroză (CI), IC congestivă, tulburări de ritm, HTPulmonară,

AVC ischemic, stază venoasă, tromboză venoasă profundă (TVP), TEP,varice

Respiratorii Funcţie pulmonară anormală, apnee în somn, sindrom de hipoventilaţie obez(s. Pickwick)

Musculoscheletice Osteoartrită, gută, dureri ale coloanei dorso-lombareGinecologice Menstre anormale, infertilitateGenitourinarye Incontinenţă urinară de efortOftalmologice CataractăNeurologice HTIC idiopaticăCancere Esofag, colon, VB, prostată, mamar, endometrial, cervical, renalPostoperatorii Atelectazie, pneumonie, TVP, TEP

5. DISTROFII CHERATINICE

HipercheratozaDefiniție: hiperproducție de cheratinăClasificare:

- Ortocheratoză: exces de cheratină, dar procesul de cheratinizare este normal (fără nuclei)- Paracheratoză:

- Strat granular absent- Nuclei în stratul de cheratină

Localizare: piele, mucoaseExemple:

- Clavusul (bătătura)- Boli dermatologice: eczemă, psoriazis

Anatomie patologică:Macroscopie: îngroșarea pielii, mucoaseiMicroscopie: strat gros de cheratină fără (ortocheratoză) sau cu nuclei (paracheratoză)Observație: la nivelul muocaselor, hipercheratoza poate face parte din tabloul leucoplaziei (pată sauplacă albă pe suprafața unei mucoase scuamoase, care nu poate fi atribuită unei cauze cunoscute). Nupoate fi îndepărtată prin raclare (diagnostic diferențial cu candidoza).

DischeratozaDefiniție: cheratinizare anormală, prematură sau imperfectăMicroscopie: cheratinizare în celule izolate sau în grupuri celulare situate sub stratul granularClasificare:

Discheratoza benignă: asociată cu leziuni benigneDischeratoza malignă: în leziuni premaligne sau maligne (cheratinizare intra sau extracelulară în

carcinoamele scuamoase)


40

BOLI CU ACUMULĂRI LIZOZOMALE (Tezaurismoze)- > 40 de boli genetice- Deficite enzimatice ereditare → distensia lizozomilor prin acumulare progresivă a substratului →

leziuni celulare ireversibile

BOALA ENZIMA DEFICITARĂ METABOLIŢII MAJORI CARESE ACUMULEAZĂ

Sfingolipidoze

Gangliozidoza GM1(Boala Landing, Morquio tip B)

β-galactozidaza Gangliozidul GM 1, oligozaharidece conţin galactoză

Tipul 1-infantil, generalizat Tipul 2-juvenil

Gangliozidoza GM2 Boala Tay-Sachs α - hexaminidaza Gangliozidul GM2 Boala Sandhoff Β - hexaminidaza Gangliozidul GM2, globozidGangliozidoza GM2, varianta AB Proteina activatoare a

ganglioziduluiGangliozidul GM2

SulfatidozeLeucodistrofia metacromatică Arilsulfataza A SulfatidDeficit multiplu de sulfatază Arilsulfatazele A, B, C; steroid

sulfataza; iduronat sulfataza;heparan N-sulfataza

Sulfatid, steroid sulfat, heparansulfat, dermatan sulfat

Boala Krabbe Galactozilceramidaza GalactocerebrozidBoala Fabry α-galactozidaza A Ceramid-trihexozidBoala Gaucher Glucocerebrozidază GlucocerebrozidBoala Niemann-Pick: tipurile A şi B Sfingomielinază SfingomielinăMucopolizaharidoze (MPZ)MPZ I H (Hurler) α-L-Iduronidaza Dermatan sulfat, heparan sulfatMPZ II (Hunter) L-Iduronosulfat sulfatazaMucolipidoze (ML)Boala cu incluzii celulare (ML II) şipolidistrofia pseudo-Hurler

Deficit de enzime fosforilante,esenţiale pentru formareamarkerului de recunoaştere(MR) a manozo-6-fosfatului;hidrolazele acide cărora lelipseşte MR nu pot fidirecţionate spre lizozomi şisunt secretate extracelular

Mucopolizaharid, glicolipid

GlicogenozeTipul 1 - boala von Gierke G6P-aza GlicogenTipul 1 - boala Pompe α-1,4-Glucozidaza (glucozidaza

lizozomală)Glicogen

Alte boli ale carbohidraţiulor complecşiFucozidoza α-Fucozidaza Sfingolipide şi fragmente de

glicoproteine ce conţin fucozăManozidoză α-Manozidază Oligozaharide ce conţin manozăAspartilglicozaminuria Aspartilglicosamin-amid

hidrolazaAspartil-2-deoxy-2-acetamido-glicozilamină

Alte boli cu acumulare lizozomalăBoala Wolman Lipaza acidă Esteri de colesterol, triglicerideDeficitul de fosfatază acidă Fosfataza acidă lizozomală Esteri fosfat

(Robbins, 7th ed)


41

SFINGOLIPIDOZELE (GANGLIOZIDOZELE)Forme:Gangliozidoze GM1: rareGangliozidoza GM2: boala Tay-SachsAR; purtători: 1:30 - evrei Ashkenazi (gena HEXA, cr. 15)Patogeneză: deficit de hexaminidază A→ acumulare de gangliozideAnatomie patologică: depunere pluriorganică (creier, sistem nervos autonom, retină, miocard, ficat, splină):neuroni, celule ganglionare, SFM (sistem fagocitar mononuclear)Microscopie: celule balonizate, cu vacuole (gangliozide ↑ în lizozomi) pozitive la coloraţii pentru grăsimiForme de boală:

- Infantil - cel mai frecvent- Juvenil- Adult

Clinic, evoluţie: în funcţie de tip- Infantil: debut la 6 luni după naştere (neuronii destinşi de acumularea gangliozidelor)

- Retardare psihomotorie- Orbire, surditate, disfagie- Atrofie musculară- Paralizii- Deces la 4-5 ani

- Juvenil: foarte rar, debut la 2-10 ani- Disfuncţii - cognitivă, motorie- Disartrie, disfagie- Ataxie, spasticitate- Deces la 5-15 ani

- Adult/cu debut tardiv: rar, debut la 20-30 de ani- Ataxie, deteriorare neurologică progresivă- Manifestări psihice: psihoză de tip schizofrenie, epilepsie

Diagnostic:- Testare genetică:

- Părinţii (sfat genetic)- Produsul de concepţie: amniocenteză

- Dozarea hexaminidazei A serice (tehnica PCR)- Ex. oftalmologic: pata roşie pe retină - fovea normală, de culoare roşie, înconjurată de retină palidă din

cauza acumulărilor de gangliozidele în celulele ganglionare. (Pata roşie-cireşie - ”cherry spot”- este omanifestare nespecifică, ea fiind este prezentă şi în alte boli neurometabolice)

SULFATIDOZELE (continuare)Boala Nieman- PickAR; frecvenţă crescută la evreii AshkenaziPatogeneză: deficit de sfingomielinază (11p15.1-15.4) → acumulare de sfingomielină: ficat, splină, creier (Mf)

- Tipul A: activitate enzimatică absentă- Tipul B: activitate enzimatică redusă (10 )

Anatomie patologică:Microscopie optică: celula - macrofag spumos, cu vacuole uniforme în citoplasmă (sfingomielină şi colesterol)Microscop electronic: spirale laminare, concentrice în lizozomiCorelaţii clinico-patologice:

- Splină: splenomegalie- Ficat: celulele Kupffer şi hepatocite → hepatomegalie- Limfoganglioni: măriţi- Măduva osoasă- Creier:

- Atrofie severă- Neuronii – balonizaţi pierdere ± demielinizare

- La jumătate din cazurile de tip A: pată roşie pe retină


42

Forme clinice:- Tipul A: acut neuronopatic

- Debut precoce (câteva luni)- Hepatosplenomegalie- Neurodegenerare progresivă- Deces – 3 ani

- Tipul B: visceral- Debut în copilăria timpurie, adult- Hepatosplenomegalie- Infecţii respiratorii recidivante- Fără modificări neurologice- Supravieţuire adult

MUCOPOLIZAHARIDOZEPatogeneză: deficit genetic al enzimelor lizozomale implicate în degradarea mucopolizharidelor

(glicozaminoglicani)Variante: MPZ I-VII: AR; Sindromul Hunter: X-linkatClinic:

- Hepatosplenomegalie- Anomalii scheletice- Leziuni valvulare- Depozite subendoteliale arteriale - în coronare- Leziuni cerebrale

Anatomie patologică: acumulare de MPZ în:- Fagocitele mononucleare (ex. celulele Kupffer)- Celulele endoteliale- Neuroni- Hepatocite- Fibroblaste- PMN

Microscopie: celule balonizate, cu citoplasmă clară (vacuole mici, PAS+)MPZ I: Sindromul (Boala) HurlerTrăsături clinice:

- Piticism- Trăsături faciale grosolane- Hipotelorism- Macroglosie- Opacifierea corneei- Redoare articulară- Retardare mintală- Anomalii scheletice

Prognostic: deces < 10 ani

GLICOGENOZEDefiniţie: grup de sindroame genetice caracterizate printr-un defect metabolic al sintezei sau al catabolismuluiglicogenului- 11 forme; 9 cu afectare musculară, 2 fără (I,IV)Transmitere: AR (excepţie tipul VIII X-linkat)Clasificare: în funcţie de enzima deficitară

- Tipul hepatic - boala von Gierke (I)- Acumulare în ficat- Hipoglicemie

- Tipul miopatic - boala McArdle (V), tipul VII- Acumulare în muşchi- Crampe musculare după efort- Nu creşte lactatul sanguin după efort (blocarea glicolizei)


43

- Tipuri variabile - boala Pompe (II)- Acumulare pluriorganică- Deces precoce

Boala von Gierke (tipul I)Biochimic: deficienţa G6P-azei (17q21)Clinic:

- Convulsii (hipoglicemiei)- Xantoame cutanate (hipertrigliceridemie)- Gută (niveluri crescute ale acidului uric)- Hepatosplenomegalie (glicogen)- Renomegalie (glicogen)- Retardarea creşterii (mecanisme multiple)

Laborator:- Hipoglicemie- Hipertrigliceridemie- Hiperuricemie

Anatomie patologică:Macroscopie: ficat, rinichi - palide, ferme, mariMicroscopie: încărcare cu glicogen

- Hepatocite: citoplasma, nucleu- Rinichi: celulele tubilor din corticală

Boala Pompe (tipul II) (glicogenoză generalizată)Biochimic – deficit de maltază acidă (mutaţii ale genei GAA - 17q25.2-q25.3) → acumulare de glicogen nedegradat

în lizozomii unor celuleClinic:

- Forma cu debut la sugari:- Cardiomegalie masivă- Hipotonie musculară- Insuficienţă cardiorespiratorie- Deces în 1-2 ani

- Varianta juvenilă şi adultă:- Prognostic mai bun- Predomină afectarea musculară (miopatie cronică)- Anatomie patologică:- Microscopie: vacuole cu glicogen în lizozomi:

- Hepatocite: în citoplasmă (vacuole mari, aspect dantelat)- Fibre musculare (striate, cardiace, netede)- Limfocite

Boala Andersen (tipul IV)Biochimic: ↓ amiloglucan - transferază → acumulare de amilopectinăFoarte rarăDepuneri: ficat, inimă, muşchi, SNEvoluţie: deces la 2-4 ani (ciroză hepatică)

Boala McArdle (tipul V)Biochimic: deficit de fosforilază musculară (gena PYGM, 11q13)Caracteristică: acumularea glicogenului în muşchii scheletici (blocarea glicolizei)Clinic: debut la adolescenţi sau adulţi tineri - crampe dureroase la efort + mioglobinurie → insuficienţă renală

Documents

Metabolism