Metabolism

  • Published on
    01-Jan-2016

  • View
    77

  • Download
    0

DESCRIPTION

metabolismul celular

Transcript

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    1

    CAPITOLUL II. TULBURRI DE METABOLISM (DISTROFII)I. RSPUNSURI CELULARE LA STRESS I LA AGRESIUNI

    INTRODUCERECelula normal:Funcie i structur relativ constante, datorit:

    Determinrii genetice a programelor metabolice, de difereniere, de specializareConstrngerilor exercitate de celulele vecineDisponibilitii substraturilor metabolice

    - Rspunde la solicitri fiziologice, meninnd o stare stabil = homeostazieStresuri i stimuli patologici modificri adaptative celulare (fiziologice, morfologice): achiziia unei noi stricelulare: stabil, dar modificat: pstrarea viabilitii, modularea funciei ca rspuns la stimuliDac- Limitele rspunsului adaptativ fa de un stimul sunt depite sau- Celula este supus unui agent sau unui stres injurios

    urmeaz o succesiune de evenimente reunite sub termenul de injurie celularInjuria celular: reversibil pn la un punctDac stimulul persist sau este sever de la debut injurie ireversibil moartea celularAdaptarea, injuria reversibil i moartea celular reprezint stadii progresive de degradare funcional istructural a celulelor !!!

    I. MODIFICRI ADAPTATIVE ALE CRETERII I DIFERENIERII CELULELOR Metabolice: fr modificri structurale decelabile Structurale

    - Creterea dimensiunii celulelor - hipertrofie- Creterea numrului de celule - hiperplazie- Reducerea dimensiunii celulelor - atrofie- Modificarea morfologiei celulare metaplazie

    Toate aceste modificri sunt reversibile, dac se nltur cauza!!Not: n funcie de capacitatea lor de diviziune, celulele sunt grupate n urmtoarele categorii:- Celule permanente: celule care au prsit ciclul celular dup perioada embrionar-fetal i nu se maipot divide. Exemple: neuronii, miocardul, muchii scheletici.

    - Celule stabile: celule care au prsit ciclul (n faza G0), dar care pot reintra n G1 n condiiile unorstimuli. Exemple: hepatocite, celule epiteliale tubulare renale, celule acinare pancreatice, pneumocite,celule mezenchimale (osteoblaste, condrocite, fibroblaste, celulele endoteliale, adipocite).

    - Celule labile: celule implicate n ciclul celular (se rennoiesc n mod constant). Exemple: liniilemduvei hematopoetice, epiteliile de acoperire, celulele germinale masculine.A se vedea, de asemenea, capitolul despre vindecare!!!

    I.1. MODIFICRI ADAPTATIVE STRUCTURALEHIPERTROFIA

    Definiie: Creterea volumului, greutii i funciei unui esut/organ datorit creterii volumului celulelorsale componenteTrsturi:

    - Intereseaz celule ce nu se mai pot divide dup natere (permanente)- Uneori poate nsoi hiperplazia

    Hipertrofia muscularPatogenez multifactorial: celule satelite, sistemul imun, factori de cretere (IGF- 1: insulin-like growth factor tip1), hormoniModificri structurale: numrul de filamente de actin i miozin, de miofibrile, volumul sarcoplasmeiMicroscopie: celule voluminoase, cu nuclei mariClasificare:

    - Hipertrofie fiziologic- Hipertrofie patologic

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    2

    Hipertrofia muscular fiziologicUterul gravid:

    - Mecanism: stimulare hormonal (receptori hormonali pe suprafaa fibrelor musculare)- Microscopie:

    - Fibre mai lungi i mai groase- Se nsoete de hiperplazie (surplusul de fibre dispare, dup natere, prin apoptoz)

    Miocardul: n sarcin, la sportiviMuchiul striat scheletic: la atlei- Microscopie: creterea grosimii fibrelor musculare

    Hipertrofia muscular patologicHipertrofia miocarduluiAgeni declanatori:

    - Mecanici (ntindere)- Trofici:

    - FC (factori de cretere) polipeptidici: IGF-1- Ageni vasoactivi: angiotensina II, agoniti -adrenergici

    Mecanisme:- Inducerea unor gene care stimuleaz sinteza proteinelor- Modificarea proteinelor contractile din forma adult n forme embrionar, fetal- Re-expresia unor gene fetale pe suprafaa celulelor hipertrofiate

    Anatomie patologic:Modele ale hipertrofiei miocardice, n funcie de etiologie:

    - Hipertrofia de presiune (concentric)- Hipertrofia de volum (excentric)

    Hipertrofia concentric = de presiuneEtiologie: hipertensiune, stenoz valvularExemple:

    - HVS (hipertrofie ventricular stng): HTA sistemic, stenoza aortic (SAo)- HVD (hipertrofie ventricular dreapt): HT pulmonar, stenoza arterei pulmonare (SAP)

    Macroscopie:- Cardiomegalie- Miocard ngroat- Cavitate ventricular diminuat- Se msoar grosimea miocardului (ecografie)!

    Microscopie:- Fibre musculare mai groase (adugare de sarcomere dispuse n paralel)- Lungimea fibrelor este nemodificat

    Hipertrofia excentric = de volumEtiologie: insuficien valvular (regurgitare, reflux)Exemple:

    - HVS: insuficien aortic (IAo), mitral (IM)- HVD: insuficien pulmonar, tricuspidian

    Macroscopie:- Cardiomegalie: hipertrofie plus dilatare- Miocard ngroat sau normal- Cavitatea ventricular mult lrgit- Se cntrete inima pentru a face diagnosticul diferenial cu dilatarea!

    Microscopie: fibre musculare alungite (adugarea de noi sarcomere n serie) ngroateGreutatea inimii n diferite forme de hipertrofie:

    - 350 - 600 g (2x normal): HT pulmonar- 400 - 800 g (2-3x normal): HTA sistemic, SAo, IM- 600 - 1000 g ( 3x normal): IAo

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    3

    Evoluia hipertrofiei miocardice: insuficien cardiac- Mecanisme:

    - Modificri degenerative ale fibrelor: liza i pierderea miofibrilelor- Moartea miocitelor: necroz, apoptoz fibroz

    - Cauze:- Limitarea aportului sangvin- Capacitate oxidativ limitat a mitocondriilor- Modificri ale sintezei proteice- Modificri ale citoscheletului

    Hipertrofia muchilor netezi:- Vezica urinar: hipertrofia stratului muscular n obstrucii cronice (hiperplazie benign aprostatei, stenoze uretrale postinflamatorii) vezic de lupt

    - Tract digestiv: hipertrofia stratului muscular proximal fa de un obstacol (stenoz esofagian,stenoz piloric, tuberculoz intestinal, tumori ocluzive)

    - Artere musculare: hipertrofia mediei arterelor musculare n hipertensiunea arterialHIPERPLAZIA

    Definiie: Creterea volumului, greutii i funciei unui esut/organ datorit creterii numrului celulelorsale componente

    ! Hiperplazia i hipertrofia pot fi observate concomitentTrsturi

    - Iniiat de factori de cretere- Persist ct este aplicat stimulul- nceteaz sub aciunea unor factori inhibitori ai creterii- Dg. diferenial cu tumorile (neoplazii): acestea au autonomie de cretere

    Mecanisme:- producerii locale de factori de cretere (FC)- nivelurilor receptorilor pentru FC (RFC) pe suprafaa celulelor- Activarea unor ci de semnalizare intracelulare particulare

    Consecine: producerea de factori de transcripie activarea unor gene care: codific FC, RFC i regleaz ciclulcelular proliferare celular

    Clasificare:- Hiperplazia fiziologic- Hiperplazia patologic

    Hiperplazia fiziologic- Hiperplazia hormonal:

    - Epiteliul glandei mamare: pubertate, sarcin, lactaie- Glandele i stroma endometrial n faza estrogenic a ciclului menstrual- Tiroida: pubertate, sarcin

    - Hiperplazia compensatorie: ficatul (dup hepatectomie parial)- Hiperplazia mduvei osoase (poliglobulie): la cei care locuiesc la altitudine

    Hiperplazia patologicEpitelii de acoperire:

    - Epiderm, mucoasa gingival: iritaii mecanice cronice- TGI: caracter regenerativ: eroziuni, ulceraii- Piele, mucoase scuamoase: virusuri papilloma

    Mduva osoas i esuturile limfoide:- Hiperplazie eritroid: hipoxie, hemoragii, hemolize- Hiperplazia seriei mieloide: infecii piogene- Hiperplazia sistemului fagocitar mononuclear i a esutului limfoid: infecii cronice

    esutul conjunctiv: fibroblaste, vase: n procesul de vindecare

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    4

    Hiperplazia hormonal: Hiperplazia glandelor endocrine:

    - Difuz / focal- Efect: hiperfuncie- Exemple:

    - Tiroida (boala Basedow-Graves) hipertiroidism- Paratiroide hiperparatioridism- Corticosuprarenale

    - Hiperaldosteronism primar (sindrom Conn)- Hipercorticism (sindrom Cushing)- Sindrom adrenogenital

    - Pancreas: insulele Langerhans hiperinsulinism Hiperplazia n organele int ale glandelor endocrine

    - Prostata: sub aciunea testosetronului- Glanda mamar*: hiperplazie epitelial ductal, ginecomastie- Endometrul*: hiperplazie glandular

    *Hiperplazia epitelial a glandei mamare i hiperplazia endometrial apar ca urmare aunei stimulri estrogenice prelungite i pot conduce la tumori maligne n acesteorgane: malignizare (de ex., carcinom mamar, adenocarcinom endometrial)

    ATROFIADefiniie: Reducerea volumului, greutii i funciei unui esut/organ, ca urmare a reducerii volumului

    numrului de celule componente.Clasificare:

    - Atrofie fiziologic- Atrofie patologic

    Atrofia fiziologic (involuia)Rolul apoptozei!Exemple: dispariia sau diminuarea unor structuri anatomice n cursul vieii

    - Viaa embrionar: notocordul, ductul tireoglos, pungile branhiale- Nou-nscut: ductul arterial, vasele ombilicale- Adolescen: timusul, formaiunile limfoide ale inelului Waldayer- Menopauz: organele genitale- Senescen: atrofie generalizat

    Atrofia patologicPatogenez:

    - Mecanisme:- Dezechilibru sintez-degradare proteic- Sisteme proteolitice celulare:

    - Lizozomii: proteine extracelulare, componente celulare- Calea ubiquitin-proteazom: proteine din citosol i nucleare

    - Consecine:- Se stabilete un nou echilibru ntre volumul celular i nivelul redus al aportului sangvin, al nutriieii al stimulilor trofici

    - Celulele atrofiate sunt viabile!!!

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    5

    Clasificarea etiologic a atrofiei patologicePrin inactivitate:

    - Muchii unui membru imobilizat n aparat gipsat din cauza unei fracturi- Muschi i oasele (osteroproz) la pacienii imobilizai la pat sau n lipsa efortului fizic (btrni)- Ventriculul stng la pacienii cu stenoz mitral

    Prin ischemie: scleroatrofie- Creier, rinichi, miocard: la cei cu ateroscleroz- Membrele inferioare: la cei cu arteriopatie cronic obliterant periferic

    Prin compresiune: presiunea exercitat determin diminuarea afluxului sanguin- Parenchimul renal n hidronefroz- Creierul n: hidrocefalie, hematom subdural, meningiom

    Prin malnutriie: iniial, mobilizarea hidrailor de carbon i a lipidelor, apoi a proteinelor emaciere,caexie (malnutriie, malabsorbie, boli cronice consumptive TBC, cancer, SIDA)

    Prin denervare: atrofia muchilor scheletic ca urmare a lezrii nervului motor- Boli ale neuronului motor: poliomielit, scleroza lateral amiotrofic- Axonii: neuropatii periferice, traumatisme

    Prin insuficien endocrin- Insuficiena hipofizar (ex. sindrom Sheehan sau postoperatorie):

    - TSH atrofia tiroidei- ACTH atrofia CSR- FSH atrofia ovarelor hormonilor ovarieni atrofia endometrului

    - Castrarea la brbaii cu carcinom prostatic: atrofia glandelor sexuale secundare (v. seminale,prostat)

    Autoimun: gastrit, suprarenalit autoimuneAnatomie patologicMacroscopie

    - Volum, greutate diminuate- Forma pstrat (dg. diferenial cu scleroza)- Culoarea: palid sau brun atrofie brun- Masa celular pierdut: nlocuit cu esut adipos, fibros

    Microscopie:- Celule mici- Citoplasm:

    - Puin, simplificat: reducerea componentelor celulare (mitocondrii, miofilamente, RE)- Granule de lipofuscin (corpusculi reziduali): granule de culoare galben-aurie,constnd din vacuole autofagice (resturi lipidice provenite din membranele celularedegradate, care nu pot fi digerate de lizozomi). Cnd sunt abundente, determin oculoare brun macroscopic atrofie brun. Lipofuscina este mai abundent n unelecelule (neuroni, hepatocite, fibre miocardice) ale persoanelor vrstnice. Nu este toxicpentru celule; prezena ei atest o suferin celular anterioar.

    Diagnosticul diferenial al atrofiei:- Hipoplazia: organ mai mic de la natere- Fibroza/scleroza: suprafaa organului este deformat, din cauza caracterului retractil al fibrozei.

    METAPLAZIADefiniie: nlocuirea unui tip de esut matur cu un alt tip de esut maturTrsturi generale

    - Nu are loc ntre celule difereniate terminal- Sursa: celule su, celule mezenchimale nedifereniate- Produsul poate fi o linie celular normal (dar plasat greit)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    6

    Clasificarea metaplaziei1. Metaplazia epiteliala) Metaplazia scuamoas: diferite tipuri de epiteliu (cilindric, uroteliu) sunt nlocuite cu epiteliu scuamos

    stratificat Metaplazia scuamoas a epiteliului cilindric:

    - Bronii: epiteliu pseudostratificat- Factori favorizani: iritaii cronice (fumat, pulberi, bronit cronic)- Avantaj: epiteliul nou format este mai rezistent- Dezavantaje:

    - Piederea clearance-ului mucociliar (noul epiteliu nu produce mucus, nu are cili)- Risc de malignizare: carcinom scuamos

    - Endocol- Factori favorizani: factori de mediu locali- Importan: risc de malignizare carcinom scuamos cervical

    - Vezicul biliar- Factori favorizani: litiaz, parazii, inflamaii cronice

    - Ducte excretoare: salivare, pancreatice, biliare- Factori favorizani: litiaz, parazii, inflamaii cronice

    - Adenocarcinoame: metaplazia scuamoas a glandelor tumorale adenoacantom Metaplazia scuamoas a uroteliului:

    - Vezic urinar:- Factori favorizani: litiaza, cistit cronic, parazii- Importan: risc de malignizare carcinom scuamos

    b) Metaplazia glandular: diferite tipuri de epiteliu (scuamos, uroteliu, glandular) sunt nlocuite cu unepiteliu cilindric/glandular

    - Esofag: metaplazie intestinal cu celule caliciforme a epiteliului scuamos - esofag Barrett- Factor favorizant: refluxul gastro-esofagian/esofagita de reflux- Localizare: treimea inferioar a esofagului- Importan: risc de malignizare adenocarcinom

    - Stomac: metaplazie intestinal- Factor favorizant: gastrit cronic- Importan: risc de malignizare adenocarcinom gastric de tip intestinal

    - Uroteliu: metaplazie intestinal- Patogenez: intereseaz cuiburile de uroteliu herniate n lamina propria ca urmare acistitelor cronice - cuiburi von Brnn

    - Importan: risc de malignizare adenocarcinom2. Metaplazia n esuturi conjunctive: metaplazia osoas

    - mbtrnire cartilaje costale- Plgi chirurgicale- Plci aterosclerotice calcificate- Valve calcificate- Gu nodular- Focare cazeoase- Miozit osificant- Tumori

    3. Metaplazia mezoteliilor- Scuamoas- Glandular

    !!! La fel ca alte procese adaptative, metaplazia este reversibil, dac se suprim cauza care a iniiat-o.

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    7

    II. LEZIUNI CELULARE I MOARTEA CELULARGENERALITI

    Cauzele leziunilor celulare (agresiuni)- Hipoxia - cea mai frecvent- Factori fizici- Factori chimici, medicamente- Factori infecioi- Reacii imune- Anomalii genetice- Dezechilibre nutriionale

    Mecanismele leziunilor celulare- Scderea ATP- Lezarea mitocondriilor- Influx intracelular de calciu i pierderea homeostaziei calciului- Stresul oxidativ (acumularea de radicali liberi ai oxigenului)- Defecte ale permeabilitii membranare

    II.1. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE (SUBLETALE) Intumescena celular (degenerescena hidropic) Steatoza (transformarea, degenerescena, distrofia gras)

    INTUMESCENA CELULAR(degenerescena, distrofia hidropic)

    Definiie: ncrcarea cu ap a celulelor! Prima manifestare n aproape toate formele de agresiune asupra celulelorEtiologie: hipoxie, factori chimici, infecioiPatogenez: dereglarea mecanismelor care controleaz volumul celular

    - Permeabilitii membranei celulare fa de sodiu- Afectarea direct a pompei de sodiu- Sintezei de ATP

    - Influx celular de Na+ i H2O- Eflux de K+

    !!! Consecin: tumefierea celulei ca urmare a ncrcrii cu apAnatomie patologicOrgane frecvent afectate: ficat, inim (miocard), rinichiMacroscopie

    - Organe palide (aspect de carne fiart) datorit comprimrii capilarelor de ctre celuleletumefiate

    - Volum, greutate crescuteMicroscopie electronic- Tumefierea celulei- Membrana celular: excrescene, deformarea microvililor- RE: tumefierea ribozomilor, disocierea polizomilor monozomi sintezei proteice- Mitocondrii: tumefiere, densiti amorfe- Nucleu: aglomerarea n bulgri a cromatineiMicroscopie optic + me- Degenerescen granular: mici granule eozinofile n citoplasm (mitocondrii tumefiate)- Degenerescen vacuolar: mici vacuole clare n citoplasm, nucleule pstrat n poziie central- Degenerescen clar: clarifierea citoplasmei (degenerescen balonizant)

    - Forma cea mai sever- Se asociaz cu modificri nucleare (condensare), dar nucleul rmne n poziie central(diagnostic diferenial cu steatoza macrovezicular)

    - Este urmat de moartea celulei- Exemple: hepatocitele (steatohepatit nonalcoolic, hepatita alcoolic)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    8

    STEATOZA(degenerescena, ncrcarea, transformarea, distrofia gras)

    Definiie: acumularea anormal a trigliceridelor (TG) n celulele parenchimatoaseGeneraliti:

    - Celulele implicate n sau dependente de metabolismul lipidic (hepatocit, celula miocardic, celule tubularerenale)

    - Metode de identificare- H-E: vacuole clare (albe) n citoplasm- Seciuni la ghea

    - Sudan III: galben-portocaliu- Sudan IV, Oil red O, scharlach rot: rou-portocaliu- Tetraoxid de osmiu: negru

    STEATOZA HEPATICDefiniie: acumularea anormal a TG n hepatociteHistologie normal: TG prezente n RE, mitocondrii, peroxizomiCauze frecvente:

    - Toxice (alcool, cloroform, tetraclorur de carbon)- Hipoxia cronic- Diabet zaharat

    Clasificare etiologic: steatoz alcoolic/nonalcoolicPatogenez: alterarea metabolismului acizilor grai, cu acumularea de trigliceride, sub forma unor vacuoleintracelulare

    - Mecanisme:- Creterea mobilizrii periferice a acizilor grai liberi (AGL) i incorporarea lor n celule (diabet,malnutriie)

    - Creterea conversiei AG n trigliceride (consum de alcool)- Diminuarea oxidrii AG n acetilcoenzima A (hipoxie, alcool)- Deficit de lipoproteine, fapt care reduce exportul de TG (tetraclorur de carbon, malnutriieproteic)

    Asocieri: alte leziuni celulare subletaleClasificare morfologic:

    - Steatoz macrovezicular:- Cea mai frecvent- Cu evoluie mai puin sever- Asociat mai ales cu consumul excesiv de alcool

    - Steatoz microvezicular:- Mai sever- Determinat de o disfucnie mitocondrial

    Importan: consecinele steatozei hepatice depind de etiologie i de severitatea acumulrii de trigliceride:- Niciun efect asupra funciei celulare- Modificri ale funciei celulare- Moartea celular

    1. Steatoza hepatic macrovezicularEtiologie:

    - Steatoz alcoolic- Steatoz non-alcoolic:

    - Diabet zaharat, obezitate, hiperlipidemie- Alimentaie parenteral hipercaloric prelungit- Malnutriie proteic (malabsorbie, caexie)- Substane chimice: CCl4, insecticide (DDT), fosfor; medicamente- Boala inflamatoare a intestinului- Boli metabolice ereditare: boala Wilson- Hepatita viral C- Toxine biologice: ciuperci veninoase

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    9

    Anatomie patologic:Macroscopie:

    - Iniial ficat nemodificat (steatoz uoar)- Apoi volum si greutate crescute de 2-4 ori mai greu (3-6 kg)- Culoare galben, margine anterioar rotunjit, consisten moale- Aspect grsos pe suprafaa de seciune (picturi de grsime pe cuit)

    Microscopie:- Microscopie electronic: mici globule delimitate de membrane (lipozomi), ataate de reticululendoplasmatic

    - Microscopie optic:- Morfologie:

    - Vacuole: iniial, mici, dispuse in citoplasm, perinuclear, fr deplasarea nucleului(steatoza macrovezicular debuteaz sub form microvezicular!!). Apoi,vacuolele fuzioneaz vacole mari, care deplaseaz nucleul la periferia celulei(aspect de adipocit). Ulterior, nucleul dispare, membrana celular se rupe ilipidele sunt eliberate n spaiul extracelular

    - Chiste grase: rezult din fuzionarea TG din hepatocitele adiacente rupte- Lipogranuloame: aglomerarea de celule inflamatorii n jurul hepatocitelor ruptei/sau n jurul chistelor grase

    - Topografia steatozei:- Centrolobular: intoxicaii- Periportal: deficite proteice

    - Evoluie: modificrile hepatocitare sunt reversibile, dac nu s-au produs leziuni nucleare(nucleul pstrat n poziie central)

    Evoluia steatozei:- Dac agentul etiologic persist, steatoza este urmat de steatohepatit, care, la rndul ei, poateevolua spre o ciroz hepatic

    - Steatoza i steatohepatita sunt reversibile, dac se ndeprteaz cauza2. Steatoza hepatic microvezicularEtiologie:

    - Sarcin- Medicamente: salicilai, tetraciclin, amiodaron- Sindromul Reye (encefalopatie acut neinflamatorie)

    Sindromul Reye:Definiie: boal caracterizat prin encefalopatie acut i insuficien hepatic, care apare mai frecvent lacopiiGeneraliti:

    - Vrst: 5-14 ani (mai frecvent la 6-7 ani)- Factori favorizani: precedat cu aproximativ 3 sptmni de o viroz (grip, varicel etc.) tratatcu salicilai (aspirin)

    Manifestri clinice:- Debut brutal, cu vrsturi masive, la 12 ore - 3 sptmni dup viroz (n medie, dup 3 zile)- Manifestri neurologice: la 12-48 de ore dup instalarea vrsturilor neurologice letargie,iritabilitate, agitaie, delir, convulsii, coma

    Anatomie patologic:- Hepatosplenomegalie- Steatoz microvezicular: ficat, rinichi- Edem cerebral masiv, cu angajare

    Prognostic:- Rat de deces: 20% - 30%- Supravieuitorii: risc nalt de sechele neurologice

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    10

    STEATOZA CARDIACModele:Inima tigrat:

    - Fibre miocardice galbene (cu mici picturi de grsime n citoplasm), alternnd cu fibre deculoare nromal

    - n hipoxii moderate prelungite: anemieForma difuz:

    - Interesarea uniform a miocardului (aspect de frunz veted)- n hipoxii severe, miocardite (difteric, tific)

    STEATOZA RENALLocalizare: celulele tubilor contori proximali la pacienii cu sindrom nefrotic

    II.2. MOARTEA CELULARDefiniie: ncetarea funciilor celulareModaliti:

    - Apoptoz (moarte programat, suicid celular)- Necroz (moarte accidental; crim)

    APOPTOZADefiniie: moarte celular programatSunt implicate dou programe:

    - Care realizeaz moartea celular (suicidul)- Care declaneaz programul morii celulare

    Condiii de apariie a apoptozei Fiziologice

    - Embriogenez- Involuie hormono-dependent- Meninerea constant a populaiior de celule proliferative- Postinflamator, sfritul reaciilor imune- Eliminarea limfocitelor auto-reactive- Moartea celular indus de Li T citotoxice: celule infectate viral sau tumorale

    Patologice- Alterri nereparabile ale ADN (dup radio sau chimioterapie)- Boli virale: hepatit (corpusculi Councilman), AIDS/SIDA (Li T CD4+ helper)- Atrofia parenchimului dup obstrucii ale ductelor (pancreas, parotid, rinichi)- Tumori- Boli neurodegenerative: Alzheimer, Parkinson

    Morfologia celulei apoptotice- Dimensiuni celulare reduse- Pierderea specializrilor, jonciunilor de suprafa- Citoplasm: dens, organite condensate (normale!)- Membrane celulare integre (iniial)- Nucleu:

    - Cromatin condensat sub membrana nuclear (form de inel, semilun)- Picnoz: nucleu mic, hipercrom- Cariorex (fragmentare): scindare internucleozomal a cromozomilor

    - nmuguriri ale membranei celulare- Apoi fragmentarea celulei corpi apoptotici:

    - Delimitai de membran- Formai din citoplasm cu organite intacte fragmente nucleare

    Procesul dureaz cteva minute!

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    11

    Corpii apoptotici- Fagocitai de:

    - Celulele adiacente (ex. celule mezangiale, celulele stelate hepatice, celulele endoteliale)- Fagocitele locale distrugere

    - Exfoliai degenereaz extracelularBazele biochimice ale apoptozei

    - Clivarea proteinelor: caspaze- Scindarea ADN: endonucleaze- Recunoaterea de ctre fagocite: fosfatidilserin

    MecanismeIniiere: semnale sosite pe dou ci:

    - Extrinsec (iniiat de receptorii morii celulare): TNF 1, proteina Fas- Intrinsec (mitocondrial): creterea permeabilitii mitocondriale eliberarea moleculelor proapoptoticen citoplasm

    Execuie:- Caspaze (cysteine-aspartic acid proteases)- Cascad:

    - Activarea promotorilor- Inactivarea inhibitorilor apoptozei

    Reglare- Gene inhibitoare: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w- Gene promotoare: Bax, Bak, Bok; p53

    Trsturile apoptozei (vs necroz)- Indus de stimuli fiziologici/patologici- Intereseaz celule izolate- Necesit expresia unor gene- Dependent de energie (necesit ATP)- Membran celular intact- Celula se contract i se fragmenteaz- Nu determin inflamaie- Nu este urmat de fibroz

    NECROZADefiniie: modificrile morfologice care urmeaz morii celulare ntr-un esut/organism viuSinonim: moarte celular accidentalDiagnostic diferenial: putrefacia - moartea celulelor ntr-un organism mort sau ntr-un esut/organextras din organismMecanisme: modificrile consecutive morii celulare sunt consecina urmtoarelor procese

    - Denaturarea proteinelor intracelulare- Digestia enzimatic a celulei:

    - Enzime lizozomale proprii: autoliz- Enzimele neutrofilelor, macrofagelor: heteroliz

    Modificrile se instaleaz n cteva ore! fr modificri morfologice n cazul unui infarct, dac pacientulmoare subit (ns enzimele cardiace i proteinele specifice eliberate din miocardul necrozat pot fi identificate nsnge la dou ore dup producerea morii miocitelor)!!!Morfologia celulei necrotice :Modificri incipiente

    - Tumefierea celulei- Citoplasma:

    - Eozinofilie crescut: pierderea ARN, legarea a eozinei de proteinele denaturate- Aspect sticlos: pierderea glicogenului-Me: discontinuiti ale membranelor, organite modificate

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    12

    - Nucleul:- Clivare ntmpltoare a ADN- 3 modele de degradare nuclear:

    - Picnoz: nucleu mic, intens bazofil- condensarea ADN- Cariorex: fragmentare- Carioliz: reducerea bazofiliei (nucleul/fragmentele nucleare dispar, se topesc)ca urmare a aciunii DN-azei!!! Picnoza i cariorexa sunt modificri nucleare ntlnite i n apoptoz, spredeosebire de carioliz, care este caracteristic necrozei

    - Dispariie complet: 1-2 zileModificri tardive

    - Necroz celular complet: fr nucleu, limite celulare pstrate- Morfologia ulterioar depinde de predominana unuia dintre procesele urmtoare:

    - Denaturarea proteinelor necroza de coagulare- Digestia enzimatic necroza de lichefiere

    Evoluie:- Digestia i fragmentarea celulelor necrotice- Fagocitarea detritusurilor: Mf- Evenimente secundare: calcificare, fibroz

    Trsturile necrozei (vs apoptoz):- Indus de stimuli patologici- Intereseaz grupuri de celule- Nu necesit expresia unor gene- Nu necesit energie (scderea ATP)- Membran celular lezat- Celula se tumefiaz (oncoz) liz- Determin inflamaie- Urmat de fibroz: inflamaia persistent leziuni tisulare locale ireversibile (cicatrici, caviti)

    Tipuri de necroz: de coagulare, de lichefiere, gras, fibrinoid, cazeoas, gomoas, hemoragicNecroza de coagulare

    Etiologie:- Ischemie: infarctele albe- Toxine bacteriene: stafilococ (abces)- Substane chimice: acizi

    Mecanism: denaturarea proteinelor structurale i enzimatice blocarea proteolizei celuleiMacroscopie: esut opac, palid fermMicroscopie: vezi mai sus!!!

    - Nucleul: picnoz, cariorex, carioliz dispare- Citoplasma: hipereozinofil, sticloas, omogen- Conturul celular, arhitectura:

    - Iniial sunt pstrate (aspect coagulat, ngheat)- Ulterior: dezintegrare (auto i heteroliz) zona de infarct devine:

    - Amorf: se omogenizeaz, nu se mai observ structuri proprii esutului- Acelular- Acidofil (eozinofil)

    - Apoi: PMN, fagocitoza detritusurilor celulare- Vindecare:

    - Regenerare: n cazul necrozei celulelor capabile de diviziune- Reparare: esut de granulaie cicatrice fibroas n cazul esuturilor care nu se potregenera

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    13

    !!! Proteinele eliberate din celulele moarte pot fi dozate n snge (utile pentru diagnostic):- Miocard: CK-MB (izoforma MB), LDH1- Hepatocit: alanin - aminotransferaza (ALT, ALAT)- Muchi striat scheletic: CK-MM (izoforma MM)- Pancreas exocrin: amilaza

    Necroza de lichefiereEtiologie:

    - Ischemie: infarctul (ramolismentul) cerebral- Neuronii conin hidrolaze- Predomin substanele lipidice

    - Bacterii: atrag neutrofile hidrolaze lichefiere (streptococ, abces)- Substane chimice: baze (NaOH)

    Mecanism: digestie complet a celulelor moarteMacroscopie: esut transformat ntr-o mas vscoas

    Necroza grasDefiniie: necroza adipocitelorSinonime: steatonecroz, citosteatonecrozSemnificaie: nu este un model specific de necrozClasificare:

    - Necroz gras enzimatic- Necroz gras traumatic

    Necroza gras enzimatic: n pancreatita acut necrotico-hemoragic (PANH)Mecanism: activarea intrapancreatic a proenzimelor pancreatice autodigestia pancreasuluiEfecte:

    - Tripsina necroza acinilor (necroz de coagulare)- Elastaza distrugerea pereilor vasculari hemoragii- Lipaza necroza adipocitelor (din jurul pancreasului, mezenter, perete abdominal, dintre lobuliipancreatici, la obezi). Trigliceridele sunt scindate n: glicerol, care se resoarbe, iar acizii grai liberi secombin cu ionii cu calciu spunuri

    Anatomie patologic:Macroscopie:

    - esutul adipos necrotic este opac, cu depozite granulare albicioase, consisten uor crescut,datorit depunerii de calciu - pete cretoase, pete de lumnare

    - Localizare: esutul adipos peripancreatic, epiplon, mezenter, peretele abdominal, n mediastin...Microscopie:

    - Iniial: adipocite fr nucleu, cu citoplasm opac, limite celulare pstrate umbre celulare- Apoi:

    - Dezintegrarea celulelor moarte mas omogen, palid eozinofil bazofil (dupdepunerea calciului, care se coloreaz n albastru cu hematoxilina). Este singura necrozbazofil!!!

    - Infiltrat inflamator la periferie: PMN, macrofage, celule xantomatoase Necroza gras traumaticLocalizare: n zone cu esut adipos subcutanat bogat (coapse, fese, sni)Etiologie: traumatism, presiune

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    14

    Necroza gras mamarEtiologie: traumatisme, intervenii chirurgicaleEpidemiologie: femei de vrst medieSediu: regiunea central a snului (retromamelonar) mai accesibil traumatismelorAnatomie patologic:Macroscopie

    - Iniial: hemoragie- Ulterior:

    - Necroz gras, cu zone lichefiate- Demarcarea leziunii: tumor galben-cenuie/roiatic

    - Stadii avansate:- Nodul slab definit, ferm, cenuiu-albicios, cu depozite de calciu sau cu arii brune(hemosiderin)

    - Uneori: degenerare chistic central (lichid uleios sau grsime necrotic) i calcificri nperetele chistului

    Microscopie- Iniial:

    - Hemoragie- Necroza adipocitelor- PMN, macrofage

    - Ulterior (zile):- Proliferare fibroblastic- Neocapilare- Hemosiderin, siderofage- Celule xantomatoase, cristale de colesterol, celule gigante multinucleate- Limfocite, plasmocite- Depozite de calciu

    - Tardiv: zona este transformat ntr-o cicatrice sau ntr-un chist cu perete fibros calcificri focaleClinic:

    - Mas palpabil nedureroas, imprecis delimitat- ngroarea tegumentului sau retracia mamelonului ori a areolei mamare

    Mamografie: densitate crescut + calcificriSemnificaie:

    - Posibil confuzie cu un cancer mamar (clinic, mamografic)- Nu se transform n cancer!!!

    Necroza fibrinoidDefiniie: termen microscopic ce definete prezena, ntr-un esut cu sau fr necroz, a unui material careseamn cu fibrina n coloraiile uzuale (se coloreaz cu tehnica Weigert pentru fibrin)Patogenez:

    - Nu este o necroz adevrat- Depozitele au o natur proteic i origine sanguin; pot conine complexe imune i pot induce oreacie inflamatoare

    - Modificri de colorabilitate a colagenului: intens eozinofilCondiii de apariie:

    - Hipersensibilitate de tip III (mediat prin CI): n peretele vaselor mici- Vasculite imune- Artrita reumatoid: n nodulul reumatoid- RAA: n nodulul Aschoff- LES (lupus eritematos sistemic)- Hipertensiunea malign- Ulcer peptic cronic gastric, duodenal: strat necrotic la baza ulcerului

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    15

    Necroza cazeoas: vezi TBCDefiniie: form distinct de necroz de coagulareEtiologie: tuberculozAnatomie patologic:Macroscopie: material moale, friabil, de culoare albicioas, cu aspect grsos (asemntor cu brnza)Microscopie:

    - Necroz eozinofil complet, cu aspect granular- Reacie granulomatoas la periferie

    Necroza gomoas: vezi sifilisDefiniie: form particular de necroz ntlnit n sifilisul dobndit teriar i n sifilisul congenital (goma)Anatomie patologic:Macroscopie: esutul mort este ferm, elastic (consisten cauciucoas) pentru detalii vezi sifilisMicroscopie:

    - Necroz eozinofil incomplet- Reacie granulomatoas la periferie

    Necroza hemoragic: vezi infarctul rouDefiniie: form particular de necroz n care teritoriul mort este infiltrat cu hematii extravazate

    GANGRENAGangrena

    Definiie: termen, de regul chirurgical, care se refer la unele tipuri de necroz tisularClasificare n funcie de tipul de necroz:

    - Gangren uscat: dac predomin necroza de coagulare- Gangren umed: dac predomin necroza de lichefiere- Gangren gazoas: dac esutul necrozat este invadat de bacterii care produc gaz

    Gangrena uscatDefiniie: zon de necroz de coagulare neinfectat, situat la nivelul unei extremitiMecanism: ischemic (obstrucie arterial)Etiologie:

    - Ateroscleroz- Diabet zaharat- Tromboz- Embolie- Spasm vascular (fenomen Raynaud)

    Localizare: extremiti - frecvent picior; rareori mn, nas, lobul urechiiAnatomie patologic:Macroscopie:

    - Debut distal: degete (falanga distal), clci- Se extinde lent proximal pn n zon cu irigaie suficient pentru meninerea viabilitii esuturilor- Bine delimitat de esutul sntos, adesea printr-un an: segmentul cu gangrena este maicontractat, subdenivelat

    - Pielea n zona lezat este rece, deshidratat, zbrcit, de culoare neagr aspect mumifiat (dincauza sulfurii de fier, rezultat din reacia dintre hemoglobina din esuturi i hidrogenul sulfuratprodus de bacterii)

    Manifestri clinice:- Durere puternic, senzaia de rece n zona ischemiat- Membrul afectat: rece, fr puls, palid, apoi violaceu, negru

    Tratament: chirurgicalEvoluie:

    - Autoamputaie la nivelul liniei de separare- Suprainfecie bacterian gangren umed (mai ales la diabetici!)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    16

    Gangrena umedDefiniie: o necroz tisular simpl suprainfectatLocalizare:

    - Membre inferioare - pe fondul unei gangrene uscate, mai ales la pacienii cu diabet- n teritorii umede (gur, intestin, colecist, plmni, col uterin, vulv)

    Patogenez:- Necroza iniial:

    - Ischemic (de coagulare)- Inflamatorie (apendicit, colecistit)

    - Ulterior: esuturile moarte sunt infectate cu microorganisme saprofite (Bacillus perfringes,fusiformis, putrificans etc), care atrag neutrofilele n regiune lichefierea esuturilor moarteprodus de bacterii i de enzimele lizozomale eliberate de neutrofile miros fetid i tumefiere

    Anatomie patologic:Macroscopie:

    - Debut aleator- Se extinde rapid- Imprecis delimitat fa de zona sntoas- Regiunea afectat: tumefiat, moale, cu aspect putrid, de culoare ntunecat, negricioas-violace- esuturi lichefiate

    Evoluie: produii toxici formai de bacterii trec n snge manifestri sistemice (septicemie) decesForme particulare de gangren umed:

    - Noma: stomatit gangrenoas- Fasciita necrozant- Gangrena intestinal- Apendicit, colecistit gangrenoas- Gangrena pulmonar- Gangrena vulvar- Gangrena scrotal Fournier (infarctare venoas superficial)- Gangrena puerperal- Gangrena sinergic postoperatorie Meleney: drenarea unui abces profund (peritoneal, toracic) extindere la piele

    Gangrena gazoasDefiniie: infecie bacterian necrozant caracterizat prin producerea de gaz (CO2, H2) n esuturiEtiologie: Clostridium perfringens (welchii), alte bacterii anaerobe (Bacteroides, streptococi anaerobi),prezeni de obicei pe sol, n mediul exteriorFactori favorizani:

    - Plgi care creeaz condiii de anaerobioz (mari, delabrante, profunde, contaminate cu pmntsau cu corpi strini plgi de rzboi, fracturi deschise, accidente auto), amputaii, arsuri

    - Infecii anale sau perianale drenate tardiv, intervenii pe caviti cu coninut septic- Ischemie local prexistent (ateroscleroz)- Diabet zaharat, imunosupresoare etc.

    Patogenez:- C. perfringens prolifereaz n esuturile necrozate- Bacteriile produc:

    - Colagenaz i hialuronidaz: degradeaz proteinele matricei extracelulare contribuie lacaracterul invaziv al infeciei

    - Toxine: cea mai important este -toxina:-Degradeaz lecitina distruge hematiile, trombocitele, celulele musculare-Degradeaz nervii (mielina)

    - Fermentaie bule de gaz

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    17

    Anatomie patologic:Macroscopie:

    - Localizare: frecvent membre, rareori intestin- Se extinde rapid- Plaga: tumefiat, moale, cu margini necrozate; se scurge un lichid seros brun, cu miros fetid- Pielea: pete violacee, cu flictene hemoragice- Toate esuturile (fascie, esut celular subcutanat, muchi) sunt necrozate; muchiul are culoarebrun-verzuie

    - La palpare se simt bulele de gaz: crepitaiiMicroscopie

    - Necroz extins- Bule de gaz- Numr redus de neutrofile

    Manifestri clinice: durere i febrEvoluie:

    - Risc de deces- Infecia se propag rapid- Determin septicemie toxemie i oc cu instalare rapid

    III. ACUMULRI INTRACELULARESubstana acumulat:

    - Constituent celular normal acumulat n exces (ap, lipide, proteine, carbohidrai)- Substan anormal exogen (pulberi minerale) sau endogen (produs al unei sinteze sau metabolismanormale)

    - PigmentAcumulrile pot fi:

    - Tranzitorii/permanente- Intracitoplasmatice/intranucleare

    III.1. ACUMULRI INTRACELULARE DE LIPIDELipide simple:

    - Trigliceride a se vedea steatoza- Colesterol i esteri ai colesterolului

    Lipide complexeCOLESTEROLUL I ESTERII COLESTEROLULUI

    Utilizare: sinteza membranelor celulareDepuneri: Intracelulare

    - n macrofage- Identificare

    - HE: aspect spumos al citoplasmei (vacuole fine)- Coloraia Schultz: picturi roii n citoplasm

    - Aspecte- Celula xantomatoas: macrofag mononucleat, cu citoplasma fin vacuolar (aspect

    spumos) nucleu situat central- Celula Touton: multinucleat; nucleii se dispun la interfaa dintre o zon de citoplasm

    eozinofil localizat central i vacuolele clare de la periferia celulei. Sunt prezente nfocarele de necroz gras, xantoame sau n xantogranuloame.

    Extracelulare: cristale de colesterol (colesterol precipitat) suscit o reacie granulomatoas cucelule gigante multinucleate de corp strin

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    18

    Clasificare:1. Depuneri localizaten esuturi inflamate: colecistit, pielonefrit, salpingit, pneumonie xantomatoase (xanthos: galben)n esuturi neinflamate

    - Colesteroloz: mici acumulri de celule xantomatoase n corionul mucoasei veziculare, n absenainfiltratului inflamator. Macroscopic, pe fondul verde al mucoasei se remarc prezena unorpuncte mici, galbene-aurii (vezicula frag)

    - Ramolisment cerebral- Tumori: carcinomul renal cu celule clare, histiocitomul fibros benign (dermatofibromul)- Xantelasma: plci galbene localizate pe pleoape, n regiunea medial (unghiul intern al ochiului).Leziunile sunt simetrice, mai frecvent pe pleoapele superioare, dei i cele inferioare pot fiinteresate. Plcile au consisten moale, semisolid sau calcar (cele vechi), sunt permanente,cresc i tind s fuzioneze. n aproximativ jumtate din cazuri, xantelasma se asociaz cu niveluricrescute ale lipidelor plasmatice (hiperlipidemii primare tipurile II i IV, sau secundare, deexemplu la diabetici), ns cel mai adesea afecteaz persoane normolipemice, care pot aveaniveluri sczute ale HDL colesterolului sau anomalii structurale ale lipoproteinelor.

    2. Depuneri generalizateAterosclerozHiperlipoproteinemii

    - Xantoame: eruptiv, tuberos, plan- Boala Wolman: AR - deficit de lipaz acid lizozomal (10q24-25)

    - Efect: acumulare de esteri de colesterol, TG n celulele SFM- Clinic: sugari cu dificulti la supt, hepatosplenomegalie, calcificarea suprarenalelor; moarte < 1 an

    - Boala Nieman-Pick tip C: AR- Gena NPC-1 acumulare de colesterol: viscere, SNCLIPIDELE COMPLEXE

    Acumulrile lipidelor complexe fac parte din grupul bolilor cu acumulri lizozomale (vezi tabelul lasfritul capitolului)Clasificare: Sfingolipidoze, Sulfatidoze

    SULFATIDOZELEBoala Gaucher

    Epidemiologie:- Cea mai frecvent boal cu depunere lizozomal- AR; evrei Ashkenazi - 1 : 15 (tipul I)

    Patogenez:- Deficit de glucocerebrozidaz (1q21) acumulare de glucozilceramid (cerebrozid) n celuleleSFM

    - Glucocerebrozidele provin din membranele celulelor sanguine senescente (n special leucocite,dar i hematii)

    Clinic:- Organomegalie (ficat, splin, rinichi, plmni, creier, mduv osoas, limfoganglioni)- Anemie- Manifestri osoase (dureri, fracturi)- Tulburri neurologice

    Anatomie patologic:Microscopie: celula Gaucher:

    - Patognomonic- Macrofag rezident, n citoplasma cruia se depun lipide (glucozilceramida): celul Kupffer, Mfalveolar:

    - Mare: diametrul de 20-100 m- Citoplasm palid, fibrilar (aspect de hrtie boit), PAS +- Nucleu excentric

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    19

    Corelaii clinico-patologice:- Ficat: celulele Gaucher (celule Kupffer destinse) blocheaz sinusoidele

    - Efecte:- Compresiune atrofie hepatocitar- mpiedic fluxul sanguin hipertensiune portal

    - Splin: hipersplenism (distrugerea elementelor figurate ale sngelui) anemie, trombocitopenie,leucopenie paloare, fatigabilitate; hemoragii repetate; infecii

    - Mduv osoas:- Dureri osoase, fracturi spontane- Femurul distal deformat: aspect de balon Erlenmayer

    - Creier: n formele neuronopatice: celule Gaucher n spaiile Virchow-Robin i n parenchimForme clinice

    - Tipul 1: adult = non-neuronopatic- Cea mai frecvent form- Debut la adult: splenomegalie ( 10 kg) pancitopenie- Manifestri osoase

    - Tipul 2: infantil = acut neuronopatic- Debut n primul an de via- Deces la 2 ani

    - Tipul 3: juvenil = subacut neuronopaticIII.2. ACUMULRI INTRACELULARE DE PROTEINE

    HIALINOZA INTRACELULARHialin: termen descriptiv, folosit pentru o substan cu structur proteic (substrat diferit), care ncoloraia hematoxilin-eozin, are un aspect eozinofil, omogen, sticlos (hialos, gr.: sticlos)Exemple, semnificaie: vezi tabelul

    Exemple de hialinoz intracelularCorpusculul Localizare Substrat Boala

    Picturi dereabsorbieproteic

    Citoplasma celulelorepiteliale ale tubilorcontori proximali

    Proteine reabsorbite Proteinurie

    CorpusculiMallory

    Citoplasma hepatocitelor,n vecintatea nucleilor

    Filamente intermediarede cheratin(prekeratin) -component acitoscheletului

    Consum cronic de alcool (hialinalcoolic), steatohepatitanonalcoolic, boala Wilson,colestaza cronic

    CorpusculiRussell

    Citoplasma plasmocitelor(n reticululendoplasmatic)

    Imunoglobuline Inflamaii cronice (rinosclerom,gastrit cronic)Limfoame plasmocitare (mielommultiplu)

    CorpusculiDutcher

    Nucleul plasmocitelormaligne

    n realitate suntpseudoincluzii(invaginaiiintranucleare alecitoplasmei)

    Mielom multiplu,macroglobulinemia Waldenstrom

    Corpusculi Lewy Citoplasma neuronilordin creier (substananeagr, nucleul bazalMeynert etc.)

    Proteine incompletdegradate

    Boala ParkinsonDemena cu corpusculi LewyBola Alzheimer - varianta cucorpusculi Lewy

    Citoplasma hepatocitelor 1-antitripsin Deficit de 1-antitripsinGlobulele de 1-antitripsin Citoplasma celulelor

    tumorale1-antitripsin Carcinom hepatocelular,

    carcinom pancreatic, tumori cucelule germinale

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    20

    III.3. ACUMULRI INTRACELULARE DE GLICOGENEvidenierea glicogenului:

    - H- E:- Vacuole clare n citoplasm, nuclei- n ncrcri masive, celulele au citoplasma complet palid (asemntoare celulelor vegetale)

    - Coloraii speciale: se coloreaz n rou cu PAS, carmin Best (specific!)Macroscopic: organele n care se acumuleaz glicogen sunt mari, grele, palide, fermeModificrile cantitii de glicogen din celule:Variaii localizate ale glicogenului

    - Endometru: cantitate crescut n faza secretorie incipient- Hipoxie neonatal: depleia glicogenului celular (ficat, plmn, miocard)- Infarct miocardic: depleia glicogenului din fibrele miocardice n primele 30-60 de minute- Acantoza glicogenic: intereseaz mucoasa esofagian

    - Macroscopie (esofagoscopie, autopsie): plci sau noduli albi, mici (2-3 mm) pe suprafaamucoasei

    - Microscopie: epiteliul scuamos este ngroat (acantoz), iar celulele au citoplasma clar(ncrcare cu glicogen)

    - Tumori: seminom, carcinom cu celule renale clare (celule tumorale clare, cu acumulare de glicogen ncitoplasm)

    Depuneri pluriorganice de glicogen- Hiperglicemii prelungite (administrare de glucoz, diabet zaharat):

    - Hepatocite: n special n nuclei- Celulele tubilor contori proximali: leziunea Armanni-Ebstein- Celulele ale insulelor Langerhans- Fibrele miocardice

    - Corticoterapie- Hepatocite- Fibre musculare striate

    - Glicogenoze ereditareIII.4. PATOLOGIA PIGMENILOR

    TULBURRILE PIGMENTULUI MELANICMelanocitele:

    - Localizare:- n stratul bazal al epidermei, n raport de 1 melanocit/5-10 celule bazale- n uvee

    - Origine: migrare din creasta neural- Biologia melaninei:- Formare n melanocite, prin oxidarea tirozinei n dihidroxifenilalanin (DOPA) sub aciunea tirozinazei:sinteza are loc n melanozomi- Transfer n: cheratinocite, celulele corticalei firului de pr

    TULBURRI CU MINUS DE MELANIN (HIPOMELANOZE)Hipomelanoze congenitale

    1. Albinismul Albinismul oculocutanatARPatogenez: mutaii ale genei tirozinazei (11q) inactivitateMicroscopie electronic: melanocite prezente, cu melanozomi nepigmentaiClinic: piele alb, lptoas; pr alb; pupile roiiComplicaii:

    - Fotofobie, tulburri de vedere- Arsuri cutanate- Cheratoza actinic- Cancere cutanate: carcinom scuamos, carcinom bazocelular

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    21

    Albinismul ocularTransmitere X-linkatModificrile intereseaz doar ochiul2. Piebaldismul (albinism parial, leucodermie ornamental)ADMicroscopie: absena melanocitelor (lipsa genei ce codific migrarea melanocitelor)Clinic:

    - Pete albe pe tegument, zone cu pr alb- Leziuni prezente de la natere- Nu se modific n cursul vieii- Suprafaa ventral, central: regiunea frontal a scalpului, fa, trunchi, membre ( simetrice, formneregulat)

    3. Sindromul Chediak-HigashiARPatogenez:

    - Anomalii ale granulelor lizozomale din diferite celule (melanocite, neutrofile, fibroblaste etc.)- Deficite funcionale:

    - Funcia neutrofilelor: infecii repetate cu germeni piogeni- Funcia melanocitelor: hipopigmentare

    Clinic: piele glbuie, pr blond, iris palid; infeciiHipomelanoze dobndite

    1. VitiligoPatogenez: mai multe teorii, ca mai plauzibil este patogeneza autoimun

    - Asociere cu alte boli autoimune: anemie pernicioas (Biermer), boala Addison, tiroidita Hashimoto- Anticorpi circulani antimelanocitari- Prezena limfocitelor T n piele

    Clinic/Macroscopie: macule depigmentate bine delimitate- Form variabil: oval, rotund, liniar- Dimensiuni variabile (mm cm), cresc n timp- Culoare variabil, n funcie de gradul de depigmentare - alb n stadiile finale- Contur neregulat- Uneori halou hiperemic sau hiperpigmentat la periferie- Pr depigmentat (leucotrichie)- Localizri frecvente: faa dorsal a minii i a degetelor, faa ventral a articulaiei minii, faaextensoare a antebraelor, picioare, fa (mai ales perioral i periocular)

    Microscopie:- Pierderea melanocitelor- Infiltrat inflamator cutanat cu limfocite T

    Clasificare, n funcie de extindere:- Vitiligo localizat - cea mai frecvent form- Vitiligo generalizat- Universal: depigmentare cutanat aproape complet sau complet (n sindromul de endocrinopatiemultipl)

    2. Depigmentri postinflamatorii: sarcoidoza cutanat, lepra3. Depigmentri chimice: hidrochinone, fenoli

    TULBURRI CU PLUS DE MELANIN (HIPERMELANOZE)Hipermelanoze circumscrise

    1. Efelidele (pistruii)Cele mai frecvente hiperpigmentaii cutanate la copiii cu pielea de culoare deschisClinic:

    - Macule mici (1 mm civa mm), culoare armie sau brun deschis- Apar n prima copilrie, dup expunerea la soare- Variabilitate sezonier - dg. diferenial cu lentigo: culoare stabil, independent de expunerea la soare

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    22

    Microscopie:- Hiperpigmentaia cheratinocitelor din stratul bazal- Numr normal de melanocite, eventual mai mari

    2. Lentiginele solare (lentigo actinic)Definiie: hiperplazie localizat a melanocitelorFrecventeLa orice vrst, ras, sexCauza, patogeneza: necunoscuteClinic: macule pigmentate multiple pe piele sau mucoase

    - Mici (5-10 mm)- Ovale, brune- Culoarea nu se modific dup expunerea la soare (dg. diferenial cu efelidele)- Clasificare:

    - Lentigo simplex (comun)- Lentigo actinic (solar)

    - Pe pielea expus la soare, la vrstnici (lentigo senil)Microscopie: hiperplazie melanocitar linear modificri discrete ale maturrii melanocitare strat bazalhiperpigmentat3. Sindromul AlbrightClinic: triada

    - Displazie fibroas poliostotic unilateral- Pubertate precoce la fetie- Pete melanice (frecvent unilaterale, de aceeai parte cu leziunile osoase, respect linia median)

    4. Neurofibromatoza- Tipul I = boala von Recklinghausen

    - Neurofibroame multiple- Pete caf-au-lait- Noduli pigmentai ai irisului (noduli Lisch)

    - Tipul II- Schwannoame bilaterale ale nervului acustic, meningioame- Pete caf-au-lait

    Petele:- Mai numeroase n NF tip I- Apar din copilrie- Localizare: oriunde- Dimensiuni, form variabile- Sugestive pentru NF: n zone neexpuse la soare - axil (semnul lui Crowe n NF1), pliu inghinal, feseetc.

    Microscopie:- Hiperpigmentarea celulelor din stratul bazal- Hiperplazia melanocitelor?

    5. Sindromul Peutz-JeghersADClinic:

    - Polipi multipli gastrointestinali- Macule brune: periorale, cavitatea bucal, buze, faa dorsal a degetelor; dispar cu vrsta

    6. Cloasma/melasmaAsocieri:

    - Sarcina (masca gravidic)- Contraceptivele orale (rareori)

    Clinic: hiperpigmentaie facial simetric (obraz, tmple, frunte)- Accentuat de expunerea la soare- Dispare spontan, dup natere sau dup ncetarea stimulrii hormonale

    Microscopie: creterea cantitii de melanin din stratul bazal7. Nevii melanocitari8. Hiperpigmentaia postinflamatoare: lupus eritematos, lichen plan, erupii medicamentoase

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    23

    Hipermelanoze difuze1. Boala AddisonInsuficiena CSREtiologie: autoimun, tuberculoz, metastaze suprarenaliene ale unor carcinoamePatogenez: feedback - ACTH i MSH (molecul precursoare comun)Clinic:

    - Hiperpigmentaie generalizat- Pete pigmentare pe mucoasa bucal- Astenie- Hipotensiune arterial

    2. Argirie: ingestie de argint (elementar, pulbere, compui)3. Hemocromatoz4. Porfiria cutanea tarda5. Intoxicaia cu arsen6. Insuficiena hepatic cronic

    ACUMULRI DE FIER (TULBURRILE METABOLISMULUI FIERULUI)GeneralitiForme de fier n organism:

    - Fier funcional:- Hemoglobin, mioglobin- Enzime ce conin fier

    - Fier de rezerv:- Feritina

    - Complex apoferitin-fier (micelii de feritin)- Solubil- Nu poate fi evideniat n microscopia optic

    - Hemosiderina (Hs)- Agregate de micelii de feritin (n suprancrcri cu Fe)- Form de depozitare mai stabil- H-E: granule galben-aurii- Albastru de Prusia (coloraia Perls): albastr-verzuie (ferocianur de K)

    Absorbia fierului: n duoden; echilibrul fierului - meninut mai ales prin reglarea absorbieiTransportul fierului n plasm: transferina - saturare 20-35%; elibereaz Fe celulelor

    Depuneri localizate de fier1. Hematoame2. Plmnul de staz: celule cardiace3. Infarcte roii4. Tumori: dermatofibrom (histiocitom fibros benign)5. Hemosideroza pulmonar esenialCopii i aduli tineriPatogeneza: necunoscutTrsturi: hemoragii repetate interstiiale i alveolareAnatomie patologic:Macroscopie: arii de consolidare roie-brunMicroscopie:

    - Iniial: hemoragii interstiiale i intraalveolare Hs liber i n Mf n septuri i n alveole- Apoi: fibroz interstiial

    Clinic: tuse, hemoptizie, scdere n greutate, anemieEvoluie: imprevizibil - ameliorare, progresie: fibroz pulmonar HTP CPC

    Depuneri generalizate de fier1. Hemosideroza / Hemocromatoza secundarEtiologie:

    - Suprancrcarea parenteral cu fier: transfuzii, fier injectabil- Absorbia crescut a fierului:- Hepatopatii cronice: ciroz alcoolic, porfiria cutanea tarda

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    24

    - Exces de fier alimentar- Boli congenitale (atransferinemia)- Anemii (talasemia major, anemia sideroblastic, alte anemii cu eritropoiez ineficient)Surse de fier: diet, snge transfuzat, absorbie crescut, hemoliz intravascular

    Anatomie patologic: iniial, pigmentul se depune n fagocitele mononucleare, apoi n celulele parenchimatoase(dg. diferenial cu hemocromatoza primar)2. Hemocromatoza primarTransmitere: AR - 6p gena HFEInciden:

    - Heterozigoi 1:10- Homozigoi 1: 220- Bolnavi: 1:400- Boala manifest: B:F = 57 : 1 (protecia femeilor nainte de menopauz)

    Patogenez: defect primar al absorbiei intestinale a fierului suprancrcare cu fier peste 50 g fiertotal n organism (normal: 2-6 g)- 1/3 n ficatToxicitatea fierului:

    - Peroxidarea lipidelor- Stimularea formrii de colagen- Interaciune direct cu ADN carcinom hepatocelular

    Clinic:- Ciroz micronodular- Diabet zaharat- Pigmentaie cutanat (diabet bronzat)

    Corelaii clinico-patologice: FicatMacroscopie: iniial mare, brun, apoi micorat, ferm, granular (ciroz micronodular)Microscopie:

    - Depuneri: hepatocite (iniial), apoi celule Kupffer- Fibroz ciroz

    Complicaii: carcinom hepatocelular: de 200x mai frecvent Pancreas-Macroscopie: mare, brun-ruginiu, ferm, contractat-Microscopie:

    - Fibroz- Interesarea celulelor exocrine i endocrine

    Consecine: diabet zaharat InimMacroscopie: mrit, brunMicroscopie: fibroz interstiialClinic: tulburri de ritm, cardiomiopatie restrictiv Piele: hiperpigmentat - melanin + Fe n fibroblastele i Mf dermice Glande endocrine

    - Hipofiz gonadotrofine atrofie testicular- Tiroid, paratiroide, suprarenale

    Articulaii- Sinovit acut: depunere de Hs n sinoviocite- Poliartrit (pseudogut): depunerea excesiv de pirofosfat de calciu distruge cartilajul articular

    Tratament: flebotomie, chelatori

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    25

    ACUMULRI DE CUPRU: BOALA WILSONDefiniie: acumulare de niveluri toxice de cupru: ficat, creier, ochiCu: absorbit n stomac, duoden legat de albumin ficat ceruloplasmina trece n bil plasmBoala Wilson: AR gena ATP7B- cromozomul 13qPatogenez:

    - Excreie biliar deficitar acumularea Cu n ficat efect toxic- n jurul vrstei de 5 ani: Cu nelegat de ceruloplasmin trece n circulaie hemoliz, leziuniorganice

    Anatomie patologic:Ficat

    - Steatoz- Hepatit acut- Hepatit cronic- Ciroz micronodular (uneori din copilrie) macronodular- Necroz hepatic masiv

    Creier- Ganglionii bazali (putamenul): atrofie, cavitaie- Tulburri neuropsihice- Incoordonarea micrilor- Tremurturi, spasticitate- Tulburri de comportament

    Ochi: inelul Kayser-Fleischer: galben-brun, la periferia irisului (Cu n membrana Descemet)Tratament: D-penicilamin

    TULBURRILE METABOLISMULUI BILIRUBINEIBilirubina: produsul final al degradrii hemului cea mai mare parte provine din distrugerea hematiilorsenescente n SFMBilirubina seric: legat de albumin prelucrare hepatic (preluare, conjugare cu acid glucuronic n reticululendoplasmatic: UDP- glucuroniltransferaz, UDP-GT) excreie n canaliculul biliar (bil)Definiii:

    - Hiperbilirubinemie: bilirubinemie >1 mg/dl. Forme: conjugat, neconjugat- Icter: coloraia n galben a tegumentelor i mucoaselor. Bilirubina circulant: >2-2,5 mg/dl

    Etiopatogeneza icterelor: dezechilibru producere-clearanceMecanisme:

    - Producerea- Preluarea- Conjugarea- Excreia- Fluxul biliar (intra/extrahepatic)

    Hiperbilirubinemie predominant:- Neconjugat: producerea, preluarea, conjugarea- Conjugat: excreia, fluxul biliar

    Clasificarea icterelor1. Icterul prehepaticPatogenez: producere excesiv de bilirubin

    - Hemoliz: anemii hemolitice- Resorbie: hemoragii interne (digestive, hematoame)- Eritropoiez ineficient: anemie pernicioas, talasemie

    Laborator: crete bilirubina neconjugat2. Icterul hepatic (hepatocelular)Patogenez:

    - Reducerea prelurii hepatice- Leziuni hepatocelulare- Medicamente (rifampicin)- Nou-nscui

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    26

    - Reducerea conjugrii hepatice- Nou-nscui - icterul fiziologic- Leziuni hepatocelulare: hepatit, ciroz- Reducerea conjugrii: sindroame ereditare - Gilbert i Crigler-Najjar- Reducerea transportului intracelular:

    - Leziuni hepatocelulare- Medicamente (clorpromazin)- Sindroame ereditare: Dubin-Johnson, Rotor

    3. Icterul obstructiv (mecanic)Colestaz: blocarea excreiei biliareLaborator: bilirubin conjugatAsocieri: icter, prurit, xantoame cutanate, fosfatazei alcalineColestaza intrahepatic

    - Cauze frecvente:- Hepatit viral- Medicamente: ACO, steroizi, paracetamol- Hepatit ciroz alcoolic

    - Cauze mai rare:- Ciroz biliar primar- Colangita sclerozant primar- Hepatit cronic ciroz- Atrezie biliar intrahepatic- Metastaze- Sarcin- Septicemie

    Colestaza extrahepatic: obstrucii ale ductului biliar comun- Cauze frecvente:

    - Calculi- Cancer pancreatic/periampular

    - Cauze mai rare:- Stenoze postinflamatorii- Colangit sclerozant- Carcinom- Chist de duct biliar comun- Boal pancreatic benign- Adenopatie

    Icterul neonatalImportan: cea mai frecvent situaie care necesit atenie medical la nou-nscutClasificare:- Icter fiziologic:

    - Debut n zilele 2-3 dup natere (atenie la icterul cu debut dup zilele 3-4)- Persist 3-4 zile- Patogenez:

    - Producere de bilirubin: liza eritrocitelor fetale- Conjugare , excreie : maturare incomplet a hepatocitelor- Alimentaia la sn (-glucuronidaz)

    - Icter patologic:- Debut n primele 24 ore sau la 3-4 zile- Intensitate crescut- Dureaz mai mult de 2 sptmni- Patogenez: incompatibiliti ABO, Rh, deficite enzimatice- Complicaii: encefalopatie, deces. La valori foarte mari ale bilirubinemiei (> 20-30 mg/dl),bilirubina trece bariera hematocencefalic icter nuclear (kernicterus): nucleii bazali, substananeagr, nucleii trunchiului cerebral. La autopsie au culoare galben. Bilirubina dispare n cursulpstrrii n formol i al prelucrrii histopatologice, astfel c la examenul microscopic icterulnuclear nu este evident.

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    27

    Hiperbilirubinemii ereditareSindrom Gilbert cel mai frecvent icterereditar

    Sindrom Crigler-Najjar Frecvent (5-10%) AD Patogenez: activitatea GT Clinic :

    - Asimptomatic- Oboseal, slbiciune- Episoade de icter declanate deefort fizic, inaniie

    Laborator: hiperbilirubinemieneconjugat uoar

    Tipul I- rar AR Patogenez: absena GT Clinic: deces n adolescen prin encefalopatie -acumularea bilirubinei neconjugate n SNC

    Tipul II AD cu penetran variabil Patogenez: variabil a GT Clinic + laborator: afectarea cerebral i

    bilirubinemia neconjugat mai reduse

    Trstura Sindrom Dubin-Johnson Sindrom RotorTransmitere ARPastogenezLaboratorClinic

    Defect al transportului bilirubinei conjugate din hepatocit ncanalicul

    Bilirubina conjugatAsimptomatic/icter fluctuent

    Debut Adult tnr CopilrieMacroscopie Ficat pigmentat (negru, cenuiu) Ficat nepigmentatMicroscopie Pigment granular brun

    (lipofuscin?) n hepatociteHepatocite nepigmentate

    IV. ACUMULRI EXTRACELULAREIV.1. ACUMULRI DE MUCUS

    MucusulSecretat de celule specializate epiteliale:

    - Glande (salivare, Brunner)- Epitelii de acoperire (mucoasa intestinal, respiratorie)

    Evideniere:- H-E: palid, tent bazofil- PAS, mucicarmin: rou-violet- Albastru alcian: albastru

    Acumulri de mucusMucus intracelular secreie excesiv:

    - Inflamaii respiratorii cronice (bronit, astm)- Celula n inel cu pecete: n adenocarcinoame mucosecretante, n care mucusul se acumuleaz ncitoplasm i deplaseaz nucleul la periferia celulei

    Acumulare interstiial: mucocelul buzei (vezicul albstruie, pe buza inferioar, la vrstnici sau lapersoane care i muc buzele traumatizarea glandelor salivare minore ale buzei, cu ntrerupereaductelor glandulare mucusul se acumuleaz retrograd), carcinoame mucinoase (cu lacuri de mucus)

    Acumulare n caviti:- Mucocel apendicular- Tumori ovariene (chistadenom, chistadenocarcinom mucinos)- Pseudomixom peritoneal: mas gelatinoas, care aglutineaz ansele intestinale; sursa mucusului:mucocel apendicular rupt, tumor ovarian mucosecretant

    Acumulare n ducte: n fibroza chistic

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    28

    IV.2. CALCIFICAREA PATOLOGICDefiniie: depunerea de sruri de calciu n esuturile moiMorfologie:Macroscopie - modele

    - Plato- Coaj de ou- Pietre- Nisip

    Microscopie- Coloraii:

    - H-E: albastru- von Kossa: negru

    - Depozite intra/extracelulare- Evoluie: osificare- Configuraie lamelat: corpi psamomatoi

    Clasificare:- Calcificare distrofic- Calcificare metastatic

    Patogenez- Iniiere = nucleaie:

    - Intracelular- Extracelular

    - PropagareCalcificarea distrofic

    Patogenez:- Calcemie normal- Calciul se depune n esuturi necrozate sau degenerate (distrofice)

    Exemple:n esuturi necrotice

    - Necroza de cazeificare- n jurul unor parazii nchistai sau mori (chist hidatic, trichineloz)- Necroza gras- Hematoame vechi- Toxoplasmoz

    n esuturi degenerate- Fibroze cicatriciale dense- esuturi degenerate senil- Tumori: meningiom, leiomiom uterin, chistadenocarcinom seros ovarian, carcinom papilar tiroidian(n toate acestea se gsesc corpi psamomatoi), carcinom mamar (microcalcificri)

    - Plci de aterom- Scleroza calcificant a mediei (Mnckeberg, mediocalcinoza)

    Calcinoze idiopatice: calcinoza tumoral (pielea scrotului)Semnificaie:

    - Semn de injurie celular preexistent- Cauz de disfuncie a organelor

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    29

    Calcificarea metastaticPatogenez:

    - Hipercalcemie- Calciul se depune n esuturi sntoase

    Condiii de hipercalcemie:- Secreie de PTH resorbie osoas: tu PT, PTH- like- Distrucii osoase:

    - Tumori primare ale mduvei osoase (mielom multiplu, leucemie)- Metastaze osoase- Boala Paget osoas

    - Imobilizare prelungit- Hipervitaminoz D:

    - Intoxicaie cu vitamina D- Sensibilitate la vitamina D (sindrom Williams - hipercalcemia idiopatic a copilriei)

    - IR: retenie de fosfat HPT secundarLocalizarea depozitelor de calciu:

    - n tot organismul n esuturi cu micromediu alcalin (care pierd acid)- Mai frecvent: mucoasa gastric (n jurul glandelor fundice), rinichi (nefrocalcinoz), plmni (nsepturi), arterele sistemice (inclusiv coronare), venele pulmonare

    IV.3. LITIAZADefiniii:

    - Litiaza: formarea, n lumenul unui organ, a unor mase solide de precipitat (calculi) derivat dintr-unprodus de secreie

    - Calculul: mas precipitat compus de obicei din sruri mineralePatogenez:

    - Creterea coninutului de cristaloizi din secreie- Nucleu de precipitare: un calcul anterior, parazii, bacterii, celule epiteliale descuamate, fibrin,mucus vscos

    - Staza: favorizeaz deshidatarea secreiei (concentrarea srurilor) i suprainfeciaLocalizri frecvente: litiaza biliar, urinar, salivar, pancreaticLitiaza biliarCalculi colesteroliciPatogenez: exces de colesterol sau deficit de acizi biliari n bilMacroscopie:

    - Rotunzi sau ovalari- Palizi - glbui- Suprafaa extern dur, fin granular- Seciune: aspect strlucitor, cristalin, radiar

    Calculi pigmentari- Negri:

    - Patogenez: hemolize cronice (neelucidat)- Macroscopie:

    - Neregulai, numeroi- < 1 cm- Seciune: suprafa sticloas- Suprafee mulate

    - Compoziie: bilirubinat de calciu, polimeri de bilirubin, sruri de calciu i mucin- Bruni

    - Patogenez: colangite bacteriene- Macroscopie: spongioi, laminai- Compoziie: bilirubinat de calciu, colesterol-spunuri

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    30

    Complicaiile litiazei biliare:- Inflamaii: colecistit peritonit, colangit, abcese hepatice- Obstrucie: colic, icter, mucocel, hidrocolecist, empiem vezicular- Carcinom vezicular- Ileus biliar- Pancreatit

    Litiaza urinarLocalizare:

    - Pelvis - frecvent- Ureter - rar- Vezic - rar

    Calculi de calciuCompoziie: oxalat de Ca, fosfat de Ca, combinaieMacroscopie:

    - Oxalat: duri culoare ntunecat (hemoragie: cristalele ascuite)- Fosfat: mai moi i mai palizi

    Calculi de fosfat amoniaco-magnezianEtiolgie: infecii cu bacterii care cliveaz ureea (proteu)Macroscopie:

    - Consisten dur moale, friabil- Pot umple pelvisul i caliciile ca un mulaj

    Calculi de acid uricApar la 25 din pacienii cu gutMacroscopie: netezi, duri, galbeni, < 2 cmCalculii de cistin: rari, n caz de cistinurie ereditarComplicaiile litiazei urinare

    - Hidronefroz- Pielonefrit- Hematurie- Colic

    Litiaza salivar- Mai frecveni n submandibular- Fosfat i carbonat de calciu- Consecine: obstrucie, colic, inflamaie: sialadenit

    Litiaza pancreatic: la alcooliciIV.4. PATOLOGIA MATRICEI EXTRACELULARE (MEC)

    Structura MEC:- Proteine structurale fibroase: colageni, elastine- Glicoproteine de adeziune- Proteoglicani (PG)i acid hialuronic

    PG = grup eterogen de molecule- Miez proteic- Glicozaminoglicani: mucopolizaharide (mpz) acide

    PATOLOGIA PROTEOGLICANILOR1. Depolimerizarea mucopolizaharidelor: ex. n inflamaii (esuturile devin mai laxe; se explicinvazivitatea, n cazul infeciilor bacteriene)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    31

    2. Acumulare excesiv de proteoglicaniMicroscopie: degenerescen mixoid (mucoid, mixomatoas) - esuturi laxe, palide, uor bazofile,fibroblastele capt un aspect stelat (seamn cu gelatina Wharton din cordonul ombilical)Exemple:

    - Mixedemul* pretibial: boala Basedow-Graves- Mixedemul* generalizat: hipotiroidism (mai ales fa, limb, memebre inferioare)- Prolapsul valvei mitrale- Necroza chistic a mediei aortei (n sindromul Marfan i la cei cu HTA sever cronic)- Pseudochistul sinovial (ganglion, chist ganglion): pseudotumor chistic de consisten elastic,localizat pe sau n jurul articulaiiloe i tendoanelor mnii i piciorului (mai ales pe faa dorsal amnii). Const dintr-un chist cu un perete subire, ce conine un fluid clar, asemntor lichiduluisinovial. Microscopic, nu are tapet epitelial (de aceea se numete pseudochist. Chisturile adevratesunt tapetate de celule epiteliale)

    - Tumori conjunctive i nervoase: mixom, neurofibrom*Mixedemul are semnul godeului negativ (nu este un edem real nu se acumuleaza apa, ci mpz) !!!

    PATOLOGIA COLAGENULUIAtrofia

    Condiii de apariie:- Administrare prelungit de glucocorticoizi- Senescen

    Leziuni productive: fibroza i sclerozaDefiniii:

    - Fibroza: proliferare fibroblastic (proliferarea esutului conjunctiv fibros) - termen microscopic- Scleroza: indurarea esutului afectat de fibroz - termen macroscopic

    Exemple:- Scleroza sistemic progresiv: sclerodermie + afectare visceral- Fibroza retroperitoneal (b. Ormond) hidronefroz- Proliferri fibroase pseudotumorale: cheloidul i cicatricea hipertrofic; fasciita nodular;fibromatoze

    - Fibroze postinflamatorii: pneumonii intersitiale, hepatita cronic, glomerulonefrita cronic- Fibroza postradioterapie- n cadrul vindecrii prin cicatrice fibroas- Scleroatrofia

    Clasificarea topografic a fibrozei- Sistematizat: ntrete trama fibroas a organului (pneumonii interstiiale)- ncapsulant:

    - n jurul unei leziuni (chist hidatic, abces vechi, hematom vechi)- ntrete capsula organului: capsula Glisson, capsula splenic (dup peritonite)

    - Mutilant (disecant): cicatrici dup arsuri, silicoza, ciroza hepaticDefecte moleculare ale colagenului

    Sindromul Ehlers-DanlosGrup eterogen clinic i genetic 14 varianteTransmitere: AD, AR, X- linkatPatogenez: defecte structurale sau de sintez ale colagenuluiClinic:

    - Trsturi comune:- Piele lax, hiperextensibil, fragil- Hipermobilitate articular- Echimoze cutanate, hemoragii prelungite (plgi), hemoragii GI

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    32

    - Trsturi particulare:- Rupere spontan: artere mari, intestin, uter gravid (EDS IV)- Cifoscolioz sever, orbire, ruperea aortei (EDS VI)- Boli periodontale severe (EDS VIII)- Diverticuli vezicali, anomalii scheletice (EDS IX)

    Osteogeneza imperfectGrup de boli ereditareTransmitere: de obicei ADPatogenez: defecte ale sintezei colagenului de tip I: mutaii ale genelor care codific lanurile 1 i 2 alemoleculei de colagenClinic: fragilitate osoas

    Tipul I - mutaie spontan- Fracturi post-natale- Sclerotice albastre- Dentinogenez imperfect- Tulburri de auz- Laxitate articular

    Tipul II- Moarte intrauterin sau imediat dup natere- Anomalii scheletice: fracturi multiple

    Tipul III- Variant deformant progresiv- Retardarea creterii- Fracturi multiple- Defecte dentare- Pierderea auzului

    Tipul IV- Fragilitate moderat a scheletului- Talie mic

    PATOLOGIA FIBRELOR ELASTICEElastopatii degenerative

    Elastopatii degenerative ereditarePseudoxantoma elasticumTransmitere: AR, ADClinicopatologic:

    - Piele: papule glbui- Microscopie: fibre elastice ngroate, calcificri

    - Afectarea vaselor:- Coronare ischemie- Rinichi hipertensiune

    Cutis laxaGrup de boli ereditarePatogenez: defect al legrii ncruciate a fibrelor elasticeClinic: piele lax emfizem pulmonar, diverticuli ai TGI, herniiSindromul MarfanTransmitere: AD cu expresivitate nalt; 1/3 din cazuri mutaii sporadicePatogenez: gena FBN1(15q21.1) - codific fibrilina-1.

    - Fibrilina (glicoprotein): componenta major a microfibrileleor din matricea extracelular- Microfibrilele:

    - Constituie scheletul pe care este depus tropoelastina pentru a forma fibrele elastice- Sunt mai abundente n aort, ligamente i zonulele ciliare care susin cristalinul (organelecele mai frecvent afectate n sindromul Marfan).

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    33

    Anatomie patologic:1. Anomalii scheletice:

    - Statur nalt, mai ales pe seama membrelor inferioare- Extremiti lungi i subiri- Craniu ngust, alungit (dolicocefalie)- Torace deformat: stern nfundat (pectus excavatum) sau proeminent (pectus carinatum)- Articulaii laxe, hipermobile (hiperextensibilitatea policelui este sugestiv pentru diagnostic)- Coloan deformat: scolioz, cifoz, lordoz; hernii

    2. Anomalii oculare: subluxaia sau dislocarea complet, bilateral a cristalinului- Cea mai caracteristic modificare ocular- Rar la persoane fr sindrom Marfan- Prezena ectopiei bilaterale a cristalinului trebuie s ridice suspiciunea unei boli Marfan!!

    3. Anomalii cardiovasculare:- Cele mai grave manifestri ale bolii (pun n pericol viaa)!!- Cele mai frecvente:

    - Prolapsul valvei mitrale cea mai frecvent leziune, dar cea mai puin sever- Dilatarea aortei ascendente- Necroza chistic a mediei aortei (anevrismul disecant, hematomul disecant):

    - Microscopie: modificri identice cu cele gsite n medionecroza chistic nelegatde sindromul Marfan (HTA)

    - Fragmentarea lamelelor elastice din medie spaii chistice ce conin unfluid palid, PAS +, albastru calcian + (mpz acide). Termenul de necroznu este adecvat, deoarece nu se produce moarte celular, ci odegenerescen a structurilor, care permite clivarea peretelui aortic disecie de aort

    - Evoluie:- Peretele slbit permite ca, n urma unei rupturi a intimei (evenimentiniial), sngele sub presiune s fie injectat n grosimea mediei, pe care odisec pe o lungime variabil (anevrism disecant)

    - Sngele din perete:- Se poate coagula hematom intraparietal (hematom disecant)- Se poate rentoarce n lumen printr-o nou bre intimal- Poate rupe peretele n ntregime hemoragie fatal (la 30-45%din cei cu sindrom Marfan)

    Elastopatii degenerative dobndite1. VergeturileMicroscopie: dispariia armturii elastice a tegumentelor degenerescena i atrofia colagenului din derm2. Elastoza senil (actinic)

    Elastopatii productiveFibroelastoza endocarduluiElastoza arterial

    IV.5. HIALINOZA EXTRACELULAR1. Hialinul conjunctivMacroscopic: plci sau mase alb-opace, sidefii, de consisten ferm-elasticMicroscopic: omogen, acelular, fr fibre vizibile (dispar), eozinofil, PAS +Exemple:

    - Corpii albicans- Capsula unor organe: splina, ficatul- Peritonita ncapsulant anse aglomerate, retractate spre coloan- Pleurezii cronice- Focare vechi de tbc pulmonar

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    34

    - Nodulii silicotici- Insulele langerhans n diabet- Leiomioamele uterine

    2. Hialinul din pereii vaselorArteriolele (arterioloscleroz)Cauze: HTA benignLocalizare: mai ales arteriolele aferente din rinichi3. Hialinul cu origine hematogenExemple:

    - Trombi hialini: CID, oc- Cilindri hialini: n tubii renali, n sindromul nefrotic- Membrane hialine: detresa respiratorie de tip adult sau a nou-nscutului

    IV.6. AMILOIDOZADefiniie: grup de boli care au n comun depozitarea extracelular a unor proteine anormale, insolubile,cu structur asemntoare, care determin leziuni tisulare.Generaliti:

    - Nu este entitate distinct: 15 forme de proteine amiloide distincte biochimic- 3 mai frecvente:

    - Amiloid AL- Amiloid AA- Amiloid A

    Structura amiloiduluiComponenta fibrilar:

    - Variabil- Formeaz cea mai mare parte a depozitelor (95%)- Deriv dintr-o varietate de precursori proteici- Microscop electronic: filamente neramificate

    - Lungime variabil- Grosime: 7,5-10 nm- Plisare ncruciat rou Congo +, birefringen

    Componenta nefibrilar (componenta P):- Comun- Identic cu SAP (serum amyloid P) - glicoprotein normal circulant produs de ficat- Microscop electronic: structur pentagonal + alte glicoproteine

    Caracteristici generale ale amiloidului:- Insolubil- Nu poate fi fagocitat- Nu are proprieti antigenice- Nu este degradat enzimatic

    Sindroame clinice:- Amiloidoze sistemice- Amiloidoze localizate

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    35

    Principalele forme de amiloidozCategoria clinicopatologic Boli asociate

    Proteina fibrilarmajor Proteina precursoare nrudit chimic

    Amiloidoza sistemic (generalizat)Discrazii imunocitare cuamiloidoz (A. primar)

    Mielom multipluAlte proliferrimonoclonale aleLi B

    AL Lanuri uoare ale Igg(mai ales )

    Amiloidoza sistemic reactiv(A. secundar)

    Inflamaii cronice AA SAA

    Amiloidoza asociathemodializeiAmiloidoza ereditar

    IRC A2 m 2-microglobulin

    Febra familial mediteranean - AA SAANeuropatii amiloidozicefamiliale (cteva tipuri)

    - ATTR Transtiretin

    Amiloidoza senil sistemic - ATTR TranstiretinAmiloidoza localizat

    Cerebral senil B. Alzheimer A APPEndocrin

    Carcinom medular al tiroidei - A Cal CalcitoninInsulele Langerhans DZ tip II AIAPP Polipeptid amiloid insularAmiloidoza atrial izolat - AANF Factor natriuretic atrialBoli prionice Diferite boli

    prionice ale SNCProtein prionic

    plisat greit (PrPsc)Proteina prionic normal PrP

    (Robbins, 7th ed)AMILOIDOZE SISTEMICE

    Amiloidoza AL (imunoglobulinic monoclonal, primar)Cea mai frecventAsocieri: discrazii ale liniilor limfocitare B:

    - Mielom multiplu, limfoame imunoblastice- Gamopatii monoclonale benigne - amiloidoz primar

    Distribuie sistemic: inim, rinichi, tract gastrointestinal, nervi periferici, piele, limbBiochimic: lanurile uoare ale Ig (L-light) - mai frecvent din lanurile Clinic:

    - Neuropatii periferice, autonome- Sindrom de tunel carpian- Macroglosie- Cardiomiopatie restrictiv- Artropatii - articulaii mari- Afectarea viscerelor

    Amiloidoza AA (reactiv, secundar)Asocieri: boli ce produc un rspuns susinut de faz acut:

    - Inflamaii cronice:- Mai frecvent neinfecioase (AR!!, SA, LES, BII - Crohn)- Rar infecioase microbiene TBC, broniectazie, OMC, la cei care folosesc droguri injectabile!!!

    - Tumori maligne (Hodgkin, carcinomul celule renale)- Distribuie sistemic: R, F, S, Lggl, SR, tiroid etc.- Biochimic: proteina amiloid A (AA) deriv din precursorul circulant SAA (serum amyloid A) - reactant de

    faz acut produs de hepatocite

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    36

    Amiloidoza asociat cu dializaDup 5 ani de dializLocalizare:

    - Sinovie, articulaii, teci tendinoase sindrom de tunel carpian- Afectarea visceral este rareori simptomatic (descoperit la autopsie)

    Biochimic: 2 microglobulin: lan beta al moleculei HLA I, prezent pe suprafaa majoritii celulelor nucleate in majoritatea fluidelor biologice (inclusiv urin, lichid sinovial); circul sub form de monomer nelegat n spaiulextracelular i polimerizeaz n esuturi depozite de amiloidPatogenez:

    - n condiiile unei funcii renale normale: 2 microglobulina este filtrat n glomeruli i catbolizat n tubiiproximali

    - n insuficiena renal:- Sintez crescut i eliberare crescute de 2 microglobulin (valori de 10-60 de ori mai mari dectcele normale!)

    - Nu trece prin membranele de dializAmiloidoza ereditar sistemicRarExemple:

    - Polineuropatiile familiale amiloidice:- AD- Biochimic: transtiretin

    - Febra familial mediteranean:- AR- Biochimic: proteine fibrilare de tip AA- Clinic febr + episoade recidivante de serozit

    AMILOIDOZE LOCALIZATEIntereseaz un singur organ/ esutDepozite vizibile macroscopic sub form de noduli (laringe, plmn, piele, vezic urinar, limb) sau microscopicAmiloidoza endocrin

    - Carcinomul medular al tiroidei- Origine n celulele C- Biochimic: un fragment de procalcitonin- Insulinoame pancreatice- Feocromocitom- Carcinom nedifereniat gastric- DZ II

    Amiloidoza senilSistemic

    - > 70 de ani- Distribuie: mai ales cardiac- Ventriculi: transtiretin- Atrii: factor natriuretic atrial

    Cerebral: boal Alzheimer- protein (-amiloid)- gena: cr. 21- depunere n parenchim + vase

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    37

    Trsturile anatomopatologice ale amiloidozeiDepunere strict extracelular, de-a lungul reelei stromaleEfecte:

    - Se adaug material interstiial avascular Macroscopie: organe palide, ferme, mari (ceroase)- Amiloidul:

    - Comprim celulele atrofie de compresiune- Se depune n vasele sanguine ischemie

    Identificare:- Scintigrafie in vivo cu serum albumin P uman marcat cu I131- n esuturi:

    -Macroscopic: culoare brun cu Lugol vireaz spre culoare albastr-verzuie cu H2SO4-Microscopie optic:

    - H-E: rou- Rou Congo:

    - Culoare roie-crmizie- Pozitivitatea coloraiei se verific prin examinare n lumin polarizat birefringen verde (apple green) n cazul prezenei amiloidului

    - Thioflavina T- fluorescen (UV)- Imunohistochimie: anticorpi specifici confirmare + clasificare

    -Microscopie electronic: structura fibrilarDiagnostic: biopsie rinichi, ficat, rect, gingie, cs (perete abdominal)

    Amiloidoza renalMacroscopie:

    - Iniial: mare, palid, ceros, cortical i medular ngroate, ferm- Stadii avansate: contractat, granular, cenuiu

    Microscopie:- Glomeruli:

    - Depunere n mezangiu apoi n membrana bazal glomerular (MBG) ngustarealumenului ischemie

    - Podocitele i pierd pedicelele proteinurie- Tubi: n esutul interstiial peritubular, n membrana bazal lumen ngustat, atrofie- Vase: n membrana bazal a arterelor, arteriolelor ischemie fibroz

    Clinic:- Iniial: funcia pstrat- Stadii avansate: insuficien renal cronic (deces n 2 ani de la data dg.)

    Amiloidoza splenicMacroscopie:

    - Inaparent sau splenomegalie moderat/ important- Modele:

    - Splina slninoas: depunere difuz, n stroma pulpei roii- Splina sago: depunere n pulpa alb (peretele arteriolelor, folicul)

    Amiloidoza cardiacCardiomegalieDepuneri:

    - ntre fibre CMP restrictiv- Valve- Endocard (ca picturile de rou)- Sub epicard- Arterele coronare - majore i mici

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    38

    Amiloidoza hepaticMacroscopie: inaparent sau hepatomegalieMicroscopie: depuneri n spaiile Disse extindere atrofia hepatocitelor, blocarea sinusoidelor

    Amiloidoza TGI- Depuneri la orice nivel- Iniial vasele apoi n submucoas, musculoas, subseroas, ggl- Tulburri de motilitate i absorbie constipaie/ diaree malabsorbie

    Alte localizri- Tractul respirator: interesare focal sau difuz- Nervii periferici: n formele neuropatice familiale- Glandele endocrine: suprarenala, tiroida i hipofiza- Depuneri localizate: n orice teritoriu

    Prognosticul amiloidozei sistemice: :- Amiloidoza primar:

    - Prognostic infaust deces n 2 ani (AL)- Cea mai grav: amiloidoza din mielomul multiplu

    - Amiloidoza secundar: prognostic mai bun

    IV.7. ACUMULRI DE ESUT ADIPOSACUMULRI LOCALIZATE

    INFILTRAIA GRAS/LIPOMATOZADefiniie: prezena de esut adipos matur n teritorii care nu conin n mod obinuit grsimeCondiii de apariie:

    Atrofie (involuie):- Pseudohipertrofie:

    -Muchi scheletici (distrofia muscular progresiv)-Pancreas (boli hepatice cronice?)-Timus, mduva osoas, limfoganglioni

    Organe neatrofice (lipomatoz)Inim - VD:

    - Subepicardic se poate extinde n miocard- Consecine: de obicei fr, dar poate duce la artimii sau, n cazuri severe, la rupereamiocardului

    Pancreas: obezitate, DZACUMULRI REGIONALE

    - Steatopigie: constituional fese, coapse, la femeile unor triburi africane)- Boala Cushing- Boala Madelung: lipomatoza simetric benign (sindromul Launois-Bensaude)- Boala Dercum: adipoza dureroas- Lipodistrofia asociat HIV

    ACUMULRI GENERALIZATEObezitatea

    Definiie: creterea masei de esut adipos: acumulare generalizat, exagerat de trigliceride n esutuladiposObezitate: IMC > 30 (BMI) G (kg) /H2 (m)Clasificare: Central (visceral); Periferic

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    39

    Complicaii medicale asociate obezitiiGastrointestinale Litiaz biliar, pancreatit, hernie abdominal, ncrcare gras hepatic

    nonalcooic (steatoz, steatohepatit, ciroz), reflux GEEndocrine/metaboliceSindrom metabolic, insulinorezisten, scderea toleranei la glucoz, DZ tip

    II, dislipidemie, sindrom de ovar polichisticCardiovasculare HTA, ateroscleroz (CI), IC congestiv, tulburri de ritm, HTPulmonar,

    AVC ischemic, staz venoas, tromboz venoas profund (TVP), TEP,varice

    Respiratorii Funcie pulmonar anormal, apnee n somn, sindrom de hipoventilaie obez(s. Pickwick)

    Musculoscheletice Osteoartrit, gut, dureri ale coloanei dorso-lombareGinecologice Menstre anormale, infertilitateGenitourinarye Incontinen urinar de efortOftalmologice CataractNeurologice HTIC idiopaticCancere Esofag, colon, VB, prostat, mamar, endometrial, cervical, renalPostoperatorii Atelectazie, pneumonie, TVP, TEP

    5. DISTROFII CHERATINICEHipercheratoza

    Definiie: hiperproducie de cheratinClasificare:

    - Ortocheratoz: exces de cheratin, dar procesul de cheratinizare este normal (fr nuclei)- Paracheratoz:

    - Strat granular absent- Nuclei n stratul de cheratin

    Localizare: piele, mucoaseExemple:

    - Clavusul (bttura)- Boli dermatologice: eczem, psoriazis

    Anatomie patologic:Macroscopie: ngroarea pielii, mucoaseiMicroscopie: strat gros de cheratin fr (ortocheratoz) sau cu nuclei (paracheratoz)Observaie: la nivelul muocaselor, hipercheratoza poate face parte din tabloul leucoplaziei (pat sauplac alb pe suprafaa unei mucoase scuamoase, care nu poate fi atribuit unei cauze cunoscute). Nupoate fi ndeprtat prin raclare (diagnostic diferenial cu candidoza).

    DischeratozaDefiniie: cheratinizare anormal, prematur sau imperfectMicroscopie: cheratinizare n celule izolate sau n grupuri celulare situate sub stratul granularClasificare:

    Discheratoza benign: asociat cu leziuni benigneDischeratoza malign: n leziuni premaligne sau maligne (cheratinizare intra sau extracelular ncarcinoamele scuamoase)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    40

    BOLI CU ACUMULRI LIZOZOMALE (Tezaurismoze)- > 40 de boli genetice- Deficite enzimatice ereditare distensia lizozomilor prin acumulare progresiv a substratului

    leziuni celulare ireversibileBOALA ENZIMA DEFICITAR METABOLIII MAJORI CARE

    SE ACUMULEAZSfingolipidozeGangliozidoza GM1(Boala Landing, Morquio tip B)

    -galactozidaza Gangliozidul GM 1, oligozaharidece conin galactoz

    Tipul 1-infantil, generalizat Tipul 2-juvenilGangliozidoza GM2 Boala Tay-Sachs - hexaminidaza Gangliozidul GM2 Boala Sandhoff - hexaminidaza Gangliozidul GM2, globozidGangliozidoza GM2, varianta AB Proteina activatoare a

    ganglioziduluiGangliozidul GM2

    SulfatidozeLeucodistrofia metacromatic Arilsulfataza A SulfatidDeficit multiplu de sulfataz Arilsulfatazele A, B, C; steroid

    sulfataza; iduronat sulfataza;heparan N-sulfataza

    Sulfatid, steroid sulfat, heparansulfat, dermatan sulfat

    Boala Krabbe Galactozilceramidaza GalactocerebrozidBoala Fabry -galactozidaza A Ceramid-trihexozidBoala Gaucher Glucocerebrozidaz GlucocerebrozidBoala Niemann-Pick: tipurile A i B Sfingomielinaz SfingomielinMucopolizaharidoze (MPZ)MPZ I H (Hurler) -L-Iduronidaza Dermatan sulfat, heparan sulfatMPZ II (Hunter) L-Iduronosulfat sulfatazaMucolipidoze (ML)Boala cu incluzii celulare (ML II) ipolidistrofia pseudo-Hurler

    Deficit de enzime fosforilante,eseniale pentru formareamarkerului de recunoatere(MR) a manozo-6-fosfatului;hidrolazele acide crora lelipsete MR nu pot fidirecionate spre lizozomi isunt secretate extracelular

    Mucopolizaharid, glicolipid

    GlicogenozeTipul 1 - boala von Gierke G6P-aza GlicogenTipul 1 - boala Pompe -1,4-Glucozidaza (glucozidaza

    lizozomal)Glicogen

    Alte boli ale carbohidraiulor compleciFucozidoza -Fucozidaza Sfingolipide i fragmente de

    glicoproteine ce conin fucozManozidoz -Manozidaz Oligozaharide ce conin manozAspartilglicozaminuria Aspartilglicosamin-amid

    hidrolazaAspartil-2-deoxy-2-acetamido-glicozilamin

    Alte boli cu acumulare lizozomalBoala Wolman Lipaza acid Esteri de colesterol, triglicerideDeficitul de fosfataz acid Fosfataza acid lizozomal Esteri fosfat

    (Robbins, 7th ed)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    41

    SFINGOLIPIDOZELE (GANGLIOZIDOZELE)Forme:Gangliozidoze GM1: rareGangliozidoza GM2: boala Tay-SachsAR; purttori: 1:30 - evrei Ashkenazi (gena HEXA, cr. 15)Patogenez: deficit de hexaminidaz A acumulare de gangliozideAnatomie patologic: depunere pluriorganic (creier, sistem nervos autonom, retin, miocard, ficat, splin):neuroni, celule ganglionare, SFM (sistem fagocitar mononuclear)Microscopie: celule balonizate, cu vacuole (gangliozide n lizozomi) pozitive la coloraii pentru grsimiForme de boal:

    - Infantil - cel mai frecvent- Juvenil- Adult

    Clinic, evoluie: n funcie de tip- Infantil: debut la 6 luni dup natere (neuronii destini de acumularea gangliozidelor)

    - Retardare psihomotorie- Orbire, surditate, disfagie- Atrofie muscular- Paralizii- Deces la 4-5 ani

    - Juvenil: foarte rar, debut la 2-10 ani- Disfuncii - cognitiv, motorie- Disartrie, disfagie- Ataxie, spasticitate- Deces la 5-15 ani

    - Adult/cu debut tardiv: rar, debut la 20-30 de ani- Ataxie, deteriorare neurologic progresiv- Manifestri psihice: psihoz de tip schizofrenie, epilepsie

    Diagnostic:- Testare genetic:

    - Prinii (sfat genetic)- Produsul de concepie: amniocentez

    - Dozarea hexaminidazei A serice (tehnica PCR)- Ex. oftalmologic: pata roie pe retin - fovea normal, de culoare roie, nconjurat de retin palid dincauza acumulrilor de gangliozidele n celulele ganglionare. (Pata roie-cireie - cherry spot- este omanifestare nespecific, ea fiind este prezent i n alte boli neurometabolice)

    SULFATIDOZELE (continuare)Boala Nieman- PickAR; frecven crescut la evreii AshkenaziPatogenez: deficit de sfingomielinaz (11p15.1-15.4) acumulare de sfingomielin: ficat, splin, creier (Mf)

    - Tipul A: activitate enzimatic absent- Tipul B: activitate enzimatic redus (10 )

    Anatomie patologic:Microscopie optic: celula - macrofag spumos, cu vacuole uniforme n citoplasm (sfingomielin i colesterol)Microscop electronic: spirale laminare, concentrice n lizozomiCorelaii clinico-patologice:

    - Splin: splenomegalie- Ficat: celulele Kupffer i hepatocite hepatomegalie- Limfoganglioni: mrii- Mduva osoas- Creier:

    - Atrofie sever- Neuronii balonizai pierdere demielinizare

    - La jumtate din cazurile de tip A: pat roie pe retin

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    42

    Forme clinice:- Tipul A: acut neuronopatic

    - Debut precoce (cteva luni)- Hepatosplenomegalie- Neurodegenerare progresiv- Deces 3 ani

    - Tipul B: visceral- Debut n copilria timpurie, adult- Hepatosplenomegalie- Infecii respiratorii recidivante- Fr modificri neurologice- Supravieuire adult

    MUCOPOLIZAHARIDOZEPatogenez: deficit genetic al enzimelor lizozomale implicate n degradarea mucopolizharidelor

    (glicozaminoglicani)Variante: MPZ I-VII: AR; Sindromul Hunter: X-linkatClinic:

    - Hepatosplenomegalie- Anomalii scheletice- Leziuni valvulare- Depozite subendoteliale arteriale - n coronare- Leziuni cerebrale

    Anatomie patologic: acumulare de MPZ n:- Fagocitele mononucleare (ex. celulele Kupffer)- Celulele endoteliale- Neuroni- Hepatocite- Fibroblaste- PMN

    Microscopie: celule balonizate, cu citoplasm clar (vacuole mici, PAS+)MPZ I: Sindromul (Boala) HurlerTrsturi clinice:

    - Piticism- Trsturi faciale grosolane- Hipotelorism- Macroglosie- Opacifierea corneei- Redoare articular- Retardare mintal- Anomalii scheletice

    Prognostic: deces < 10 aniGLICOGENOZE

    Definiie: grup de sindroame genetice caracterizate printr-un defect metabolic al sintezei sau al catabolismuluiglicogenului- 11 forme; 9 cu afectare muscular, 2 fr (I,IV)Transmitere: AR (excepie tipul VIII X-linkat)Clasificare: n funcie de enzima deficitar

    - Tipul hepatic - boala von Gierke (I)- Acumulare n ficat- Hipoglicemie

    - Tipul miopatic - boala McArdle (V), tipul VII- Acumulare n muchi- Crampe musculare dup efort- Nu crete lactatul sanguin dup efort (blocarea glicolizei)

  • Tulburri de metabolism. MG III, seria II, 2011-2012

    43

    - Tipuri variabile - boala Pompe (II)- Acumulare pluriorganic- Deces precoce

    Boala von Gierke (tipul I)Biochimic: deficiena G6P-azei (17q21)Clinic:

    - Convulsii (hipoglicemiei)- Xantoame cutanate (hipertrigliceridemie)- Gut (niveluri crescute ale acidului uric)- Hepatosplenomegalie (glicogen)- Renomegalie (glicogen)- Retardarea creterii (mecanisme multiple)

    Laborator:- Hipoglicemie- Hipertrigliceridemie- Hiperuricemie

    Anatomie patologic:Macroscopie: ficat, rinichi - palide, ferme, mariMicroscopie: ncrcare cu glicogen

    - Hepatocite: citoplasma, nucleu- Rinichi: celulele tubilor din cortical

    Boala Pompe (tipul II) (glicogenoz generalizat)Biochimic deficit de maltaz acid (mutaii ale genei GAA - 17q25.2-q25.3) acumulare de glicogen nedegradat

    n lizozomii unor celuleClinic:

    - Forma cu debut la sugari:- Cardiomegalie masiv- Hipotonie muscular- Insuficien cardiorespiratorie- Deces n 1-2 ani

    - Varianta juvenil i adult:- Prognostic mai bun- Predomin afectarea muscular (miopatie cronic)- Anatomie patologic:- Microscopie: vacuole cu glicogen n lizozomi:

    - Hepatocite: n citoplasm (vacuole mari, aspect dantelat)- Fibre musculare (striate, cardiace, netede)- Limfocite

    Boala Andersen (tipul IV)Biochimic: amiloglucan - transferaz acumulare de amilopectinFoarte rarDepuneri: ficat, inim, muchi, SNEvoluie: deces la 2-4 ani (ciroz hepatic)Boala McArdle (tipul V)Biochimic: deficit de fosforilaz muscular (gena PYGM, 11q13)Caracteristic: acumularea glicogenului n muchii scheletici (blocarea glicolizei)Clinic: debut la adolesceni sau aduli tineri - crampe dureroase la efort + mioglobinurie insuficien renal

    CAPITOLUL II. TULBURRI DE METABOLISM (DISTROFII) I. RSPUNSURI CELULARE LA STRESS I LA AGRESIUNIINTRODUCERECelula normal: Funcie i structur relativ constante, datorit: Determinrii genetice a programelor metabolice, de difereniere, de specializareConstrngerilor exercitate de celulele vecineDisponibilitii substraturilor metaboliceRspunde la solicitri fiziologice, meninnd o stare stabil = homeostazie Stresuri i stimuli patologici modificri adaptative celulare (fiziologice, morfologice): achiziia unei noi stri celulare: stabil, dar modificat: pstrarea viabilitii, modularea funciei ca rspuns la stimuliDac Limitele rspunsului adaptativ fa de un stimul sunt depite sau Celula este supus unui agent sau unui stres injurios urmeaz o succesiune de evenimente reunite sub termenul de injurie celular Injuria celular: reversibil pn la un punctDac stimulul persist sau este sever de la debut injurie ireversibil moartea celular Adaptarea, injuria reversibil i moartea celular reprezint stadii progresive de degradare funcional i structural a celulelor !!!I. MODIFICRI ADAPTATIVE ALE CRETERII I DIFERENIERII CELULELOR Metabolice: fr modificri structurale decelabile

    StructuraleCreterea dimensiunii celulelor - hipertrofieCreterea numrului de celule - hiperplazieReducerea dimensiunii celulelor - atrofieModificarea morfologiei celulare metaplazieToate aceste modificri sunt reversibile, dac se nltur cauza!! I.1. MODIFICRI ADAPTATIVE STRUCTURALEHIPERTROFIADefiniie: Creterea volumului, greutii i funciei unui esut/organ datorit creterii volumului celulelor sale componente Intereseaz celule ce nu se mai pot divide dup natere (permanente)Uneori poate nsoi hiperplaziaHipertrofia muscularPatogenez multifactorial: celule satelite, sistemul imun, factori de cretere (IGF- 1: insulin-like growth factor tip 1), hormoni Modificri structurale: numrul de filamente de actin i miozin, de miofibrile, volumul sarcoplasmei Microscopie: celule voluminoase, cu nuclei mari Clasificare: Hipertrofia muscular fiziologicUterul gravid: Mecanism: stimulare hormonal (receptori hormonali pe suprafaa fibrelor musculare)Microscopie: Fibre mai lungi i mai groaseMiocardul: n sarcin, la sportiviMuchiul striat scheletic: la atleiMicroscopie: creterea grosimii fibrelor musculare Hipertrofia muscular patologicHipertrofia miocarduluiAgeni declanatori: Mecanici (ntindere)Trofici: FC (factori de cretere) polipeptidici: IGF-1Ageni vasoactivi: angiotensina II, agoniti -adrenergici

    Mecanisme: Inducerea unor gene care stimuleaz sinteza proteinelor Modificarea proteinelor contractile din forma adult n forme embrionar, fetalRe-expresia unor gene fetale pe suprafaa celulelor hipertrofiateAnatomie patologic: Modele ale hipertrofiei miocardice, n funcie de etiologie: Hipertrofia de presiune (concentric)Hipertrofia de volum (excentric) Hipertrofia concentric = de presiune Macroscopie: CardiomegalieModificri degenerative ale fibrelor: liza i pierderea miofibrilelorMoartea miocitelor: necroz, apoptoz fibroz Cauze: Limitarea aportului sangvinCapacitate oxidativ limitat a mitocondriilorModificri ale sintezei proteiceModificri ale citoscheletului Hipertrofia muchilor netezi:Vezica urinar: hipertrofia stratului muscular n obstrucii cronice (hiperplazie benign a prostatei, stenoze uretrale postinflamatorii) vezic de luptTract digestiv: hipertrofia stratului muscular proximal fa de un obstacol (stenoz esofagian, stenoz piloric, tuberculoz intestinal, tumori ocluzive) Artere musculare: hipertrofia mediei arterelor musculare n hipertensiunea arterial HIPERPLAZIADefiniie: Creterea volumului, greutii i funciei unui esut/organ datorit creterii numrului celulelor sale componente ! Hiperplazia i hipertrofia pot fi observate concomitentTrsturiIniiat de factori de creterePersist ct este aplicat stimululnceteaz sub aciunea unor factori inhibitori ai creteriiDg. diferenial cu tumorile (neoplazii): acestea au autonomie de cretereMecanisme: producerii locale de factori de cretere (FC) nivelurilor receptorilor pentru FC (RFC) pe suprafaa celulelor Activarea unor ci de semnalizare intracelulare particulare Consecine: producerea de factori de transcripie activarea unor gene care: codific FC, RFC i regleaz ciclul celular proliferare celular Clasificare:Hiperplazia fiziologicHiperplazia patologicHiperplazia fiziologicHiperplazia hormonal: Epiteliul glandei mamare: pubertate, sarcin, lactaieGlandele i stroma endometrial n faza estrogenic a ciclului menstrualTiroida: pubertate, sarcinHiperplazia compensatorie: ficatul (dup hepatectomie parial)Hiperplazia mduvei osoase (poliglobulie): la cei care locuiesc la altitudineHiperplazia patologicEpitelii de acoperire:Epiderm, mucoasa gingival: iritaii mecanice cronice TGI: caracter regenerativ: eroziuni, ulceraii Piele, mucoase scuamoase: virusuri papillomaMduva osoas i esuturile limfoide:Hiperplazie eritroid: hipoxie, hemoragii, hemolizeHiperplazia seriei mieloide: infecii piogeneHiperplazia sistemului fagocitar mononuclear i a esutului limfoid: infecii croniceesutul conjunctiv: fibroblaste, vase: n procesul de vindecare Hiperplazia hormonal: Hiperplazia glandelor endocrine:Difuz / focal Efect: hiperfuncie Exemple: Tiroida (boala Basedow-Graves) hipertiroidismParatiroide hiperparatioridismCorticosuprarenale Hiperaldosteronism primar (sindrom Conn)Hipercorticism (sindrom Cushing)Sindrom adrenogenital Pancreas: insulele Langerhans hiperinsulinism Hiperplazia n organele int ale glandelor endocrineProstata: sub aciunea testosetronuluiGlanda mamar*: hiperplazie epitelial ductal, ginecomastie Endometrul*: hiperplazie glandular*Hiperplazia epitelial a glandei mamare i hiperplazia endometrial apar ca urmare a unei stimulri estrogenice prelungite i pot conduce la tumori maligne n aceste organe: malignizare (de ex., carcinom mamar, adenocarcinom endometrial)ATROFIADefiniie: Reducerea volumului, greutii i funciei unui esut/organ, ca urmare a reducerii volumului numrului de celule componente. Clasificare:Atrofia fiziologic (involuia)Rolul apoptozei! Exemple: dispariia sau diminuarea unor structuri anatomice n cursul vieiiViaa embrionar: notocordul, ductul tireoglos, pungile branhiale Nou-nscut: ductul arterial, vasele ombilicaleAdolescen: timusul, formaiunile limfoide ale inelului Waldayer Menopauz: organele genitale Senescen: atrofie generalizatAtrofia patologic Patogenez:Mecanisme: Dezechilibru sintez-degradare proteicSisteme proteolitice celulare: Lizozomii: proteine extracelulare, componente celulareCalea ubiquitin-proteazom: proteine din citosol i nucleare

    Consecine: Se stabilete un nou echilibru ntre volumul celular i nivelul redus al aportului sangvin, al nutriiei i al stimulilor troficiCelulele atrofiate sunt viabile!!!Prin inactivitate: Prin ischemie: scleroatrofie Creier, rinichi, miocard: la cei cu aterosclerozMembrele inferioare: la cei cu arteriopatie cronic obliterant periferic Prin compresiune: presiunea exercitat determin diminuarea afluxului sanguin Parenchimul renal n hidronefrozCreierul n: hidrocefalie, hematom subdural, meningiomPrin malnutriie: iniial, mobilizarea hidrailor de carbon i a lipidelor, apoi a proteinelor emaciere, caexie (malnutriie, malabsorbie, boli cronice consumptive TBC, cancer, SIDA)Prin denervare: atrofia muchilor scheletic ca urmare a lezrii nervului motor Boli ale neuronului motor: poliomielit, scleroza lateral amiotroficAxonii: neuropatii periferice, traumatismePrin insuficien endocrinInsuficiena hipofizar (ex. sindrom Sheehan sau postoperatorie): TSH ( atrofia tiroidei ACTH ( atrofia CSR FSH ( atrofia ovarelor hormonilor ovarieni ( atrofia endometruluiCastrarea la brbaii cu carcinom prostatic: atrofia glandelor sexuale secundare (v. seminale, prostat)Autoimun: gastrit, suprarenalit autoimuneAnatomie patologicMacroscopieVolum, greutate diminuateForma pstrat (dg. diferenial cu scleroza)Culoarea: palid sau brun atrofie brunMasa celular pierdut: nlocuit cu esut adipos, fibrosMicroscopie: Celule mici Citoplasm: Puin, simplificat: reducerea componentelor celulare (mitocondrii, miofilamente, RE) Granule de lipofuscin (corpusculi reziduali): granule de culoare galben-aurie, constnd din vacuole autofagice (resturi lipidice provenite din membranele celulare degradate, care nu pot fi digerate de lizozomi). Cnd sunt abundente, determin o culoare brun macroscopic atrofie brun. Lipofuscina este mai abundent n unele celule (neuroni, hepatocite, fibre miocardice) ale persoanelor vrstnice. Nu este toxic pentru celule; prezena ei atest o suferin celular anterioar. Diagnosticul diferenial al atrofiei:Hipoplazia: organ mai mic de la natereFibroza/scleroza: suprafaa organului este deformat, din cauza caracterului retractil al fibrozei. METAPLAZIADefiniie: nlocuirea unui tip de esut matur cu un alt tip de esut matur Trsturi generaleNu are loc ntre celule difereniate terminalSursa: celule su, celule mezenchimale nedifereniateProdusul poate fi o linie celular normal (dar plasat greit) Clasificarea metaplaziei 1. Metaplazia epiteliala) Metaplazia scuamoas: diferite tipuri de epiteliu (cilindric, uroteliu) sunt nlocuite cu epiteliu scuamos stratificatBronii: epiteliu pseudostratificat Factori favorizani: iritaii cronice (fumat, pulberi, bronit cronic)Avantaj: epiteliul nou format este mai rezistent Dezavantaje: Piederea clearance-ului mucociliar (noul epiteliu nu produce mucus, nu are cili)Risc de malignizare: carcinom scuamos EndocolFactori favorizani: factori de mediu locali Importan: risc de malignizare carcinom scuamos cervical Vezicul biliar Factori favorizani: litiaz, parazii, inflamaii croniceDucte excretoare: salivare, pancreatice, biliareFactori favorizani: litiaz, parazii, inflamaii croniceAdenocarcinoame: metaplazia scuamoas a glandelor tumorale adenoacantom Metaplazia scuamoas a uroteliului: Vezic urinar: b) Metaplazia glandular: diferite tipuri de epiteliu (scuamos, uroteliu, glandular) sunt nlocuite cu un epiteliu cilindric/glandularEsofag: metaplazie intestinal cu celule caliciforme a epiteliului scuamos - esofag BarrettStomac: metaplazie intestinalUroteliu: metaplazie intestinal Patogenez: intereseaz cuiburile de uroteliu herniate n lamina propria ca urmare a cistitelor cronice - cuiburi von BrnnImportan: risc de malignizare adenocarcinom 2. Metaplazia n esuturi conjunctive: metaplazia osoasmbtrnire cartilaje costale Plgi chirurgicalePlci aterosclerotice calcificateValve calcificateGu nodular Focare cazeoaseMiozit osificantTumori3. Metaplazia mezoteliilorII. LEZIUNI CELULARE I MOARTEA CELULARGENERALITICauzele leziunilor celulare (agresiuni)Hipoxia - cea mai frecventFactori fiziciFactori chimici, medicamenteFactori infecioiReacii imuneAnomalii geneticeDezechilibre nutriionaleMecanismele leziunilor celulareScderea ATPLezarea mitocondriilorInflux intracelular de calciu i pierderea homeostaziei calciuluiStresul oxidativ (acumularea de radicali liberi ai oxigenului)Defecte ale permeabilitii membranareII.1. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE (SUBLETALE)Intumescena celular (degenerescena hidropic)Steatoza (transformarea, degenerescena, distrofia gras)

    INTUMESCENA CELULAR (degenerescena, distrofia hidropic)Definiie: ncrcarea cu ap a celulelor! Prima manifestare n aproape toate formele de agresiune asupra celulelor Etiologie: hipoxie, factori chimici, infecioiPatogenez: dereglarea mecanismelor care controleaz volumul celular - ( Permeabilitii membranei celulare fa de sodiu - Afectarea direct a pompei de sodiu - Sintezei de ATP

    - Influx celular de Na+ i H2O - Eflux de K+

    !!! Consecin: tumefierea celulei ca urmare a ncrcrii cu apAnatomie patologicOrgane frecvent afectate: ficat, inim (miocard), rinichiMacroscopie Organe palide (aspect de carne fiart) datorit comprimrii capilarelor de ctre celulele tumefiateVolum, greutate crescute

    Microscopie electronicTumefierea celuleiMembrana celular: excrescene, deformarea microvililorRE: tumefierea ribozomilor, disocierea polizomilor monozomi sintezei proteiceMitocondrii: tumefiere, densiti amorfe Nucleu: aglomerarea n bulgri a cromatineiMicroscopie optic + meDegenerescen granular: mici granule eozinofile n citoplasm (mitocondrii tumefiate) Degenerescen vacuolar: mici vacuole clare n citoplasm, nucleule pstrat n poziie central Degenerescen clar: clarifierea citoplasmei (degenerescen balonizant)Forma cea mai sever Se asociaz cu modificri nucleare (condensare), dar nucleul rmne n poziie central (diagnostic diferenial cu steatoza macrovezicular) Este urmat de moartea celuleiExemple: hepatocitele (steatohepatit nonalcoolic, hepatita alcoolic)

    STEATOZA(degenerescena, ncrcarea, transformarea, distrofia gras)Definiie: acumularea anormal a trigliceridelor (TG) n celulele parenchimatoaseGeneraliti: Celulele implicate n sau dependente de metabolismul lipidic (hepatocit, celula miocardic, celule tubulare renale)Metode de identificareH-E: vacuole clare (albe) n citoplasmSeciuni la ghea Sudan III: galben-portocaliu Sudan IV, Oil red O, scharlach rot: rou-portocaliu Tetraoxid de osmiu: negru

    STEATOZA HEPATICDefiniie: acumularea anormal a TG n hepatociteHistologie normal: TG prezente n RE, mitocondrii, peroxizomiCauze frecvente: Toxice (alcool, cloroform, tetraclorur de carbon)Hipoxia cronic Diabet zaharat Clasificare etiologic: steatoz alcoolic/nonalcoolic Clasificare morfologic: Steatoz macrovezicular: Steatoz microvezicular:

    1. Steatoza hepatic macrovezicularEtiologie: Steatoz alcoolicSteatoz non-alcoolic: Diabet zaharat, obezitate, hiperlipidemie Malnutriie proteic (malabsorbie, caexie) Boala inflamatoare a intestinuluiBoli metabolice ereditare: boala Wilson Anatomie patologic:

    Macroscopie:Microscopie: Microscopie electronic: mici globule delimitate de membrane (lipozomi), ataate de reticulul endoplasmatic Chiste grase: rezult din fuzionarea TG din hepatocitele adiacente rupteLipogranuloame: aglomerarea de celule inflamatorii n jurul hepatocitelor rupte i/sau n jurul chistelor grase Evoluia steatozei: Dac agentul etiologic persist, steatoza este urmat de steatohepatit, care, la rndul ei, poate evolua spre o ciroz hepaticSteatoza i steatohepatita sunt reversibile, dac se ndeprteaz cauza2. Steatoza hepatic microvezicularSarcinMedicamente: salicilai, tetraciclin, amiodaronSindromul Reye (encefalopatie acut neinflamatorie)Vrst: 5-14 ani (mai frecvent la 6-7 ani)Factori favorizani: precedat cu aproximativ 3 sptmni de o viroz (grip, varicel etc.) tratat cu salicilai (aspirin)Manifestri clinice:Debut brutal, cu vrsturi masive, la 12 ore - 3 sptmni dup viroz (n medie, dup 3 zile)Manifestri neurologice: la 12-48 de ore dup instalarea vrsturilor neurologice letargie, iritabilitate, agitaie, delir, convulsii, coma

    STEATOZA CARDIACModele:Inima tigrat: Fibre miocardice galbene (cu mici picturi de grsime n citoplasm), alternnd cu fibre de culoare nromalSTEATOZA RENALLocalizare: celulele tubilor contori proximali la pacienii cu sindrom nefroticII.2. MOARTEA CELULARDefiniie: ncetarea funciilor celulare Modaliti: Apoptoz (moarte programat, suicid celular)Necroz (moarte accidental; crim)APOPTOZA

    Definiie: moarte celular programatSunt implicate dou programe:Care realizeaz moartea celular (suicidul)Care declaneaz programul morii celulare

    Condiii de apariie a apoptozeiFiziologiceEmbriogenezInvoluie hormono-dependentMeninerea constant a populaiior de celule proliferativePostinflamator, sfritul reaciilor imuneEliminarea limfocitelor auto-reactiveMoartea celular indus de Li T citotoxice: celule infectate viral sau tumorale PatologiceAlterri nereparabile ale ADN (dup radio sau chimioterapie)Boli virale: hepatit (corpusculi Councilman), AIDS/SIDA (Li T CD4+ helper)Atrofia parenchimului dup obstrucii ale ductelor (pancreas, parotid, rinichi)Tumori Boli neurodegenerative: Alzheimer, Parkinson

    Morfologia celulei apoptoticeDimensiuni celulare reduse Pierderea specializrilor, jonciunilor de suprafa Citoplasm: dens, organite condensate (normale!)Membrane celulare integre (iniial)Nucleu: Cromatin condensat sub membrana nuclear (form de inel, semilun)Picnoz: nucleu mic, hipercromCariorex (fragmentare): scindare internucleozomal a cromozomilornmuguriri ale membranei celulare Apoi fragmentarea celulei corpi apoptotici: Delimitai de membranFormai din citoplasm cu organite intacte fragmente nucleareProcesul dureaz cteva minute!Corpii apoptotici Fagocitai de: Celulele adiacente (ex. celule mezangiale, celulele stelate hepatice, celulele endoteliale) Fagocitele locale distrugereExfoliai degenereaz extracelularBazele biochimice ale apoptozei Clivarea proteinelor: caspazeScindarea ADN: endonucleazeRecunoaterea de ctre fagocite: fosfatidilserinMecanisme Iniiere: semnale sosite pe dou ci: Extrinsec (iniiat de receptorii morii celulare): TNF 1, proteina FasIntrinsec (mitocondrial): creterea permeabilitii mitocondriale eliberarea moleculelor proapoptotice n citoplasmExecuie: Caspaze (cysteine-aspartic acid proteases) Cascad: Activarea promotorilor Inactivarea inhibitorilor apoptozei ReglareGene inhibitoare: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-wGene promotoare: Bax, Bak, Bok; p53Trsturile apoptozei (vs necroz)Indus de stimuli fiziologici/patologiciIntereseaz celule izolateNecesit expresia unor geneDependent de energie (necesit ATP)Membran celular intactCelula se contract i se fragmenteaz Nu determin inflamaieNu este urmat de fibroz

    NECROZA Definiie: modificrile morfologice care urmeaz morii celulare ntr-un esut/organism viuSinonim: moarte celular accidental Diagnostic diferenial: putrefacia - moartea celulelor ntr-un organism mort sau ntr-un esut/organ extras din organism Denaturarea proteinelor intracelulareDigestia enzimatic a celulei: Enzime lizozomale proprii: autolizEnzimele neutrofilelor, macrofagelor: heterolizModificrile se instaleaz n cteva ore! fr modificri morfologice n cazul unui infarct, dac pacientul moare subit (ns enzimele cardiace i proteinele specifice eliberate din miocardul necrozat pot fi identificate n snge la dou ore dup producerea morii miocitelor)!!! Morfologia celulei necrotice : Modificri incipienteTumefierea celuleiCitoplasma: Eozinofilie crescut: pierderea ARN, legarea a eozinei de proteinele denaturate Aspect sticlos: pierderea glicogenului Me: discontinuiti ale membranelor, organite modificateNucleul: Clivare ntmpltoare a ADN 3 modele de degradare nuclear: Picnoz: nucleu mic, intens bazofil- condensarea ADNCariorex: fragmentare Carioliz: reducerea bazofiliei (nucleul/fragmentele nucleare dispar, se topesc) ca urmare a aciunii DN-azeiDispariie complet: 1-2 zileModificri tardive Necroz celular complet: fr nucleu, limite celulare pstrate Morfologia ulterioar depinde de predominana unuia dintre procesele urmtoare: Denaturarea proteinelor necroza de coagulareDigestia enzimatic necroza de lichefiereEvoluie: Digestia i fragmentarea celulelor necroticeFagocitarea detritusurilor: MfEvenimente secundare: calcificare, fibrozTrsturile necrozei (vs apoptoz): Indus de stimuli patologiciIntereseaz grupuri de celuleNu necesit expresia unor geneNu necesit energie (scderea ATP)Membran celular lezatCelula se tumefiaz (oncoz) liz Determin inflamaieUrmat de fibroz: inflamaia persistent leziuni tisulare locale ireversibile (cicatrici, caviti)Tipuri de necroz: de coagulare, de lichefiere, gras, fibrinoid, cazeoas, gomoas, hemoragic

    Necroza de coagulareEtiologie: Ischemie: infarctele albe Toxine bacteriene: stafilococ (abces) Substane chimice: aciziMecanism: denaturarea proteinelor structurale i enzimatice blocarea proteolizei celuleiMacroscopie: esut opac, palid fermMicroscopie: vezi mai sus!!!Nucleul: picnoz, cariorex, carioliz dispare Citoplasma: hipereozinofil, sticloas, omogenConturul celular, arhitectura:Iniial sunt pstrate (aspect coagulat, ngheat) Ulterior: dezintegrare (auto i heteroliz) zona de infarct devine: Amorf: se omogenizeaz, nu se mai observ structuri proprii esutului AcelularAcidofil (eozinofil)Apoi: PMN, fagocitoza detritusurilor celulareVindecare:Regenerare: n cazul necrozei celulelor capabile de diviziune Reparare: esut de granulaie cicatrice fibroas n cazul esuturilor care nu se pot regenera !!! Proteinele eliberate din celulele moarte pot fi dozate n snge (utile pentru diagnostic):Miocard: CK-MB (izoforma MB), LDH1 Hepatocit: alanin - aminotransferaza (ALT, ALAT)Muchi striat scheletic: CK-MM (izoforma MM)Pancreas exocrin: amilaza Necroza de lichefiereEtiologie: Ischemie: infarctul (ramolismentul) cerebralNeuronii conin hidrolazePredomin substanele lipidice Bacterii: atrag neutrofile hidrolaze lichefiere (streptococ, abces)Substane chimice: baze (NaOH)Mecanism: digestie complet a celulelor moarteMacroscopie: esut transformat ntr-o mas vscoasNecroza gras Definiie: necroza adipocitelorSinonime: steatonecroz, citosteatonecrozSemnificaie: nu este un model specific de necroz Clasificare: Necroz gras enzimaticNecroz gras traumatic Necroza gras enzimatic: n pancreatita acut necrotico-hemoragic (PANH)Mecanism: activarea intrapancreatic a proenzimelor pancreatice autodigestia pancreasuluiEfecte:Tripsina necroza acinilor (necroz de coagulare)Anatomie patologic: Iniial: adipocite fr nucleu, cu citoplasm opac, limite celulare pstrate umbre celulareApoi: Dezintegrarea celulelor moarte mas omogen, palid eozinofil bazofil (dup depunerea calciului, care se coloreaz n albastru cu hematoxilina). Este singura necroz bazofil!!! Infiltrat inflamator la periferie: PMN, macrofage, celule xantomatoase Necroza gras traumaticLocalizare: n zone cu esut adipos subcutanat bogat (coapse, fese, sni)Etiologie: traumatism, presiune Necroza gras mamarAnatomie patologic: Macroscopie Iniial: hemoragieUlterior: Necroz gras, cu zone lichefiateDemarcarea leziunii: tumor galben-cenuie/roiaticStadii avansate: Nodul slab definit, ferm, cenuiu-albicios, cu depozite de calciu sau cu arii brune (hemosiderin)Uneori: degenerare chistic central (lichid uleios sau grsime necrotic) i calcificri n peretele chistului

    Microscopie Iniial: HemoragieNecroza adipocitelorPMN, macrofage

    Ulterior (zile):Proliferare fibroblasticNeocapilareHemosiderin, siderofageCelule xantomatoase, cristale de colesterol, celule gigante multinucleateLimfocite, plasmociteDepozite de calciu

    Tardiv: zona este transformat ntr-o cicatrice sau ntr-un chist cu perete fibros calcificri focale

    Necroza fibrinoid

    Definiie: termen microscopic ce definete prezena, ntr-un esut cu sau fr necroz, a unui material care seamn cu fibrina n coloraiile uzuale (se coloreaz cu tehnica Weigert pentru fibrin) Condiii de apariie:Hipersensibilitate de tip III (mediat prin CI): n peretele vaselor miciVasculite imune Artrita reumatoid: n nodulul reumatoid RAA: n nodulul AschoffLES (lupus eritematos sistemic)Hipertensiunea malignUlcer peptic cronic gastric, duodenal: strat necrotic la baza ulcerului Necroza cazeoas: vezi TBCDefiniie: form distinct de necroz de coagulare Necroza gomoas: vezi sifilisGANGRENAGangrenaDefiniie: termen, de regul chirurgical, care se refer la unele tipuri de necroz tisular Gangrena uscatDefiniie: zon de necroz de coagulare neinfectat, situat la nivelul unei extremitiEtiologie:Localizare: extremiti - frecvent picior; rareori mn, nas, lobul urechii Anatomie patologic:Manifestri clinice:

    Gangrena umedDefiniie: o necroz tisular simpl suprainfectatNecroza iniial: Ischemic (de coagulare)Inflamatorie (apendicit, colecistit) Ulterior: esuturile moarte sunt infectate cu microorganisme saprofite (Bacillus perfringes, fusiformis, putrificans etc), care atrag neutrofilele n regiune lichefierea esuturilor moarte produs de bacterii i de enzimele lizozomale eliberate de neutrofile miros fetid i tumefiere Anatomie patologic: Forme particulare de gangren umed: Noma: stomatit gangrenoasFasciita necrozantGangrena intestinalApendicit, colecistit gangrenoas Gangrena pulmonarGangrena vulvarGangrena scrotal Fournier (infarctare venoas superficial)Gangrena puerperalGangrena sinergic postoperatorie Meleney: drenarea unui abces profund (peritoneal, toracic) extindere la piele

    Gangrena gazoasAnatomie patologic: Localizare: frecvent membre, rareori intestin Se extinde rapidPlaga: tumefiat, moale, cu margini necrozate; se scurge un lichid seros brun, cu miros fetid Pielea: pete violacee, cu flictene hemoragice Toate esuturile (fascie, esut celular subcutanat, muchi) sunt necrozate; muchiul are culoare brun-verzuieLa palpare se simt bulele de gaz: crepitaii MicroscopieNecroz extinsBule de gazNumr redus de neutrofileIII. ACUMULRI INTRACELULARESubstana acumulat:Constituent celular normal acumulat n exces (ap, lipide, proteine, carbohidrai)Substan anormal exogen (pulberi minerale) sau endogen (produs al unei sinteze sau metabolism anormale)PigmentAcumulrile pot fi: Tranzitorii/permanente Intracitoplasmatice/intranucleareIII.1. ACUMULRI INTRACELULARE DE LIPIDELipide simple: Trigliceride a se vedea steatozaColesterol i esteri ai colesteroluluiLipide complexe COLESTEROLUL I ESTERII COLESTEROLULUIUtilizare: sinteza membranelor celulareDepuneri:Intracelulare - n macrofage - Identificare - HE: aspect spumos al citoplasmei (vacuole fine) - Coloraia Schultz: picturi roii n citoplasm - Aspecte Celula xantomatoas: macrofag mononucleat, cu citoplasma fin vacuolar (aspect spumos) nucleu situat central Celula Touton: multinucleat; nucleii se dispun la interfaa dintre o zon de citoplasm eozinofil localizat central i vacuolele clare de la periferia celulei. Sunt prezente n focarele de necroz gras, xantoame sau n xantogranuloame. Extracelulare: cristale de colesterol (colesterol precipitat) ( suscit o reacie granulomatoas cu celule gigante multinucleate de corp strin Clasificare:1. Depuneri localizate n esuturi inflamate: colecistit, pielonefrit, salpingit, pneumonie xantomatoase (xanthos: galben)n esuturi neinflamateColesteroloz: mici acumulri de celule xantomatoase n corionul mucoasei veziculare, n absena infiltratului inflamator. Macroscopic, pe fondul verde al mucoasei se remarc prezena unor puncte mici, galbene-aurii (vezicula frag)Ramolisment cerebralTumori: carcinomul renal cu celule clare, histiocitomul fibros benign (dermatofibromul)Xantelasma: plci galbene localizate pe pleoape, n regiunea medial (unghiul intern al ochiului). Leziunile sunt simetrice, mai frecvent pe pleoapele superioare, dei i cele inferioare pot fi interesate. Plcile au consisten moale, semisolid sau calcar (cele vechi), sunt permanente, cresc i tind s fuzioneze. n aproximativ jumtate din cazuri, xantelasma se asociaz cu niveluri crescute ale lipidelor plasmatice (hiperlipidemii primare tipurile II i IV, sau secundare, de exemplu la diabetici), ns cel mai adesea afecteaz persoane normolipemice, care pot avea niveluri sczute ale HDL colesterolului sau anomalii structurale ale lipoproteinelor. 2. Depuneri generalizate Ateroscleroz Hiperlipoproteinemii Xantoame: eruptiv, tuberos, planBoala Wolman: AR - deficit de lipaz acid lizozomal (10q24-25) Efect: acumulare de esteri de colesterol, TG n celulele SFMClinic: sugari cu dificulti la supt, hepatosplenomegalie, calcificarea suprarenalelor; moarte < 1 anBoala Nieman-Pick tip C: AR- Gena NPC-1 acumulare de colesterol: viscere, SNCLIPIDELE COMPLEXEAcumulrile lipidelor complexe fac parte din grupul bolilor cu acumulri lizozomale (vezi tabelul la sfritul capitolului) Clasificare: Sfingolipidoze, Sulfatidoze SULFATIDOZELEBoala GaucherEpidemiologie: Cea mai frecvent boal cu depunere lizozomalAR; evrei Ashkenazi - 1 : 15 (tipul I)

    Patogenez: Deficit de glucocerebrozidaz (1q21) acumulare de glucozilceramid (cerebrozid) n celulele SFM Glucocerebrozidele provin din membranele celulelor sanguine senescente (n special leucocite, dar i hematii) Clinic: Organomegalie (ficat, splin, rinichi, plmni, creier, mduv osoas, limfoganglioni)AnemieManifestri osoase (dureri, fracturi)Tulburri neurologiceAnatomie patologic: Microscopie: celula Gaucher:Patognomonic Mare: diametrul de 20-100 m Citoplasm palid, fibrilar (aspect de hrtie boit), PAS +Nucleu excentricCorelaii clinico-patologice: Ficat: celulele Gaucher (celule Kupffer destinse) blocheaz sinusoidele Efecte: Compresiune atrofie hepatocitarmpiedic fluxul sanguin hipertensiune portal Splin: hipersplenism (distrugerea elementelor figurate ale sngelui) anemie, trombocitopenie, leucopenie paloare, fatigabilitate; hemoragii repetate; infecii Mduv osoas: Dureri osoase, fracturi spontaneFemurul distal deformat: aspect de balon ErlenmayerCreier: n formele neuronopatice: celule Gaucher n spaiile Virchow-Robin i n parenchimForme clinice Tipul 1: adult = non-neuronopaticCea mai frecvent formDebut la adult: splenomegalie ( 10 kg) pancitopenieManifestri osoase Tipul 2: infantil = acut neuronopaticDebut n primul an de viaDeces la 2 ani Tipul 3: juvenil = subacut neuronopaticIII.2. ACUMULRI INTRACELULARE DE PROTEINEHIALINOZA INTRACELULARHialin: termen descriptiv, folosit pentru o substan cu structur proteic (substrat diferit), care n coloraia hematoxilin-eozin, are un aspect eozinofil, omogen, sticlos (hialos, gr.: sticlos) Exemple, semnificaie: vezi tabelul Exemple de hialinoz intracelular Corpusculul Localizare Substrat Boala Picturi de reabsorbie proteic Citoplasma celulelor epiteliale ale tubilor contori proximali Proteine reabsorbite Proteinurie Corpusculi Mallory Citoplasma hepatocitelor, n vecintatea nucleilor Filamente intermediare de cheratin (prekeratin) - component a citoscheletului Consum cronic de alcool (hialin alcoolic), steatohepatita nonalcoolic, boala Wilson, colestaza cronic Corpusculi Russell Citoplasma plasmocitelor (n reticulul endoplasmatic) Imunoglobuline Inflamaii cronice (rinosclerom, gastrit cronic)Corpusculi Dutcher Nucleul plasmocitelor maligne n realitate sunt pseudoincluzii (invaginaii intranucleare ale citoplasmei) Mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom Corpusculi Lewy Citoplasma neuronilor din creier (substana neagr, nucleul bazal Meynert etc.) Proteine incomplet degradate Boala Parkinson Globulele de 1-antitripsin 1-antitripsin Citoplasma celulelor tumorale 1-antitripsin Carcinom hepatocelular, carcinom pancreatic, tumori cu celule germinale III.3. ACUMULRI INTRACELULARE DE GLICOGENEvidenierea glicogenului:H- E: Vacuole clare n citoplasm, nuclei Coloraii speciale: se coloreaz n rou cu PAS, carmin Best (specific!)Modificrile cantitii de glicogen din celule:Variaii localizate ale glicogenuluiEndometru: cantitate crescut n faza secretorie incipient Hipoxie neonatal: depleia glicogenului celular (ficat, plmn, miocard)Infarct miocardic: depleia glicogenului din fibrele miocardice n primele 30-60 de minute Acantoza glicogenic: intereseaz mucoasa esofagianDepuneri pluriorganice de glicogenHiperglicemii prelungite (administrare de glucoz, diabet zaharat): Hepatocite: n special n nuclei Celulele tubilor contori proximali: leziunea Armanni-EbsteinCelulele ale insulelor LangerhansFibrele miocardiceCorticoterapie Hepatocite Fibre musculare striateGlicogenoze ereditare III.4. PATOLOGIA PIGMENILOR TULBURRILE PIGMENTULUI MELANICMelanocitele: Localizare: n stratul bazal al epidermei, n raport de 1 melanocit/5-10 celule bazalen uvee Origine: migrare din creasta neuralBiologia melaninei: Formare n melanocite, prin oxidarea tirozinei n dihidroxifenilalanin (DOPA) sub aciunea tirozinazei: sinteza are loc n melanozomi Transfer n: cheratinocite, celulele corticalei firului de prTULBURRI CU MINUS DE MELANIN (HIPOMELANOZE)Hipomelanoze congenitale1. AlbinismulAlbinismul oculocutanatARPatogenez: mutaii ale genei tirozinazei (11q) ( inactivitate Microscopie electronic: melanocite prezente, cu melanozomi nepigmentaiClinic: piele alb, lptoas; pr alb; pupile roii Complicaii: Fotofobie, tulburri de vedereCheratoza actinic Cancere cutanate: carcinom scuamos, carcinom bazocelular Albinismul ocularTransmitere X-linkatModificrile intereseaz doar ochiul2. Piebaldismul (albinism parial, leucodermie ornamental)ADMicroscopie: absena melanocitelor (lipsa genei ce codific migrarea melanocitelor)Clinic: Pete albe pe tegument, zone cu pr albLeziuni prezente de la natereNu se modific n cursul vieiiSuprafaa ventral, central: regiunea frontal a scalpului, fa, trunchi, membre ( simetrice, form neregulat)3. Sindromul Chediak-HigashiARPatogenez: Anomalii ale granulelor lizozomale din diferite celule (melanocite, neutrofile, fibroblaste etc.)Deficite funcionale:Funcia neutrofilelor: infecii repetate cu germeni piogeniFuncia melanocitelor: hipopigmentareClinic: piele glbuie, pr blond, iris palid; infeciiHipomelanoze dobndite1. VitiligoPatogenez: mai multe teorii, ca mai plauzibil este patogeneza autoimun Asociere cu alte boli autoimune: anemie pernicioas (Biermer), boala Addison, tiroidita HashimotoAnticorpi circulani antimelanocitari Prezena limfocitelor T n piele

    Clinic/Macroscopie: macule depigmentate bine delimitate2. Depigmentri postinflamatorii: sarcoidoza cutanat, lepra3. Depigmentri chimice: hidrochinone, fenoliTULBURRI CU PLUS DE MELANIN (HIPERMELANOZE)Hipermelanoze circumscrise1. Efelidele (pistruii)Cele mai frecvente hiperpigmentaii cutanate la copiii cu pielea de culoare deschisClinic: Macule mici (1 mm civa mm), culoare armie sau brun deschis Microscopie: Hiperpigmentaia cheratinocitelor din stratul bazal2. Lentiginele solare (lentigo actinic)Definiie: hiperplazie localizat a melanocitelor Clinic: macule pigmentate multiple pe piele sau mucoase3. Sindromul AlbrightClinic: triadaDisplazie fibroas poliostotic unilateralPubertate precoce la fetiePete melanice (frecvent unilaterale, de aceeai parte cu leziunile osoase, respect linia median)4. Neurofibromatoza- Tipul I = boala von RecklinghausenNeurofibroame multiple Pete caf-au-laitNoduli pigmentai ai irisului (noduli Lisch)- Tipul IISchwannoame bilaterale ale nervului acustic, meningioame Pete caf-au-laitPetele:Mai numeroase n NF tip I Apar din copilrieLocalizare: oriundeDimensiuni, form variabile Sugestive pentru NF: n zone neexpuse la soare - axil (semnul lui Crowe n NF1), pliu inghinal, fese etc.Microscopie:Hiperpigmentarea celulelor din stratul bazal5. Sindromul Peutz-JeghersADClinic:Polipi multipli gastrointestinaliMacule brune: periorale, cavitatea bucal, buze, faa dorsal a degetelor; dispar cu vrsta 6. Cloasma/melasmaAsocieri:Clinic: hiperpigmentaie facial simetric (obraz, tmple, frunte)Accentuat de expunerea la soareDispare spontan, dup natere sau dup ncetarea stimulrii hormonale Microscopie: creterea cantitii de melanin din stratul bazal7. Nevii melanocitari8. Hiperpigmentaia postinflamatoare: lupus eritematos, lichen plan, erupii medicamentoaseHipermelanoze difuze1. Boala AddisonInsuficiena CSREtiologie: autoimun, tuberculoz, metastaze suprarenaliene ale unor carcinoame Patogenez: feedback - ( ACTH i MSH (molecul precursoare comun)Clinic:Hiperpigmentaie generalizatPete pigmentare pe mucoasa bucalAstenieHipotensiune arterial2. Argirie: ingestie de argint (elementar, pulbere, compui)3. Hemocromatoz4. Porfiria cutanea tarda5. Intoxicaia cu arsen6. Insuficiena hepatic cronicACUMULRI DE FIER (TULBURRILE METABOLISMULUI FIERULUI)Generaliti Forme de fier n organism: Fier funcional: Hemoglobin, mioglobinEnzime ce conin fierFier de rezerv: FeritinaComplex apoferitin-fier (micelii de feritin)SolubilNu poate fi evideniat n microscopia opticHemosiderina (Hs)Agregate de micelii de feritin (n suprancrcri cu Fe)Form de depozitare mai stabil H-E: granule galben-auriiAlbastru de Prusia (coloraia Perls): albastr-verzuie (ferocianur de K)Absorbia fierului: n duoden; echilibrul fierului - meninut mai ales prin reglarea absorbieiTransportul fierului n plasm: transferina - saturare 20-35%; elibereaz Fe celulelor Depuneri localizate de fier1. Hematoame 2. Plmnul de staz: celule cardiace3. Infarcte roii4. Tumori: dermatofibrom (histiocitom fibros benign) 5. Hemosideroza pulmonar esenialCopii i aduli tineriPatogeneza: necunoscutAnatomie patologic: Macroscopie: arii de consolidare roie-brunMicroscopie: Iniial: hemoragii interstiiale i intraalveolare Hs liber i n Mf n septuri i n alveoleApoi: fibroz interstiialClinic: tuse, hemoptizie, scdere n greutate, anemieEvoluie: imprevizibil - ameliorare, progresie: fibroz pulmonar HTP CPCDepuneri generalizate de fier1. Hemosideroza / Hemocromatoza secundar Etiologie: Suprancrcarea parenteral cu fier: transfuzii, fier injectabilAbsorbia crescut a fierului: Hepatopatii cronice: ciroz alcoolic, porfiria cutanea tardaExces de fier alimentarBoli congenitale (atransferinemia)Anemii (talasemia major, anemia sideroblastic, alte anemii cu eritropoiez ineficient) Surse de fier: diet, snge transfuzat, absorbie crescut, hemoliz intravascularAnatomie patologic: iniial, pigmentul se depune n fagocitele mononucleare, apoi n celulele parenchimatoase (dg. diferenial cu hemocromatoza primar)2. Hemocromatoza primarTransmitere: AR - 6p gena HFE Inciden: Heterozigoi 1:10 Homozigoi 1: 220 Bolnavi: 1:400Boala manifest: B:F = 57 : 1 (protecia femeilor nainte de menopauz)Patogenez: defect primar al absorbiei intestinale a fierului suprancrcare cu fier peste 50 g fier total n organism (normal: 2-6 g)- 1/3 n ficatToxicitatea fierului: Peroxidarea lipidelorStimularea formrii de colagenInteraciune direct cu ADN carcinom hepatocelularClinic: Ciroz micronodular Diabet zaharat Pigmentaie cutanat (diabet bronzat)

    Corelaii clinico-patologice: Ficat Macroscopie: iniial mare, brun, apoi micorat, ferm, granular (ciroz micronodular)Microscopie: Depuneri: hepatocite (iniial), apoi celule KupfferFibroz ( cirozComplicaii: carcinom hepatocelular: de 200x mai frecventPancreas- Macroscopie: mare, brun-ruginiu, ferm, contractat - Microscopie: FibrozInteresarea celulelor exocrine i endocrineInimMacroscopie: mrit, brunMicroscopie: fibroz interstiialClinic: tulburri de ritm, cardiomiopatie restrictivPiele: hiperpigmentat - melanin + Fe n fibroblastele i Mf dermiceGlande endocrineHipofiz ( gonadotrofine ( atrofie testicularTiroid, paratiroide, suprarenaleArticulaiiSinovit acut: depunere de Hs n sinoviocite Poliartrit (pseudogut): depunerea excesiv de pirofosfat de calciu distruge cartilajul articular Tratament: flebotomie, chelatori ACUMULRI DE CUPRU: BOALA WILSON Definiie: acumulare de niveluri toxice de cupru: ficat, creier, ochiCu: absorbit n stomac, duoden legat de albumin ficat ceruloplasmina trece n bil plasmBoala Wilson: AR gena ATP7B- cromozomul 13qPatogenez: Excreie biliar deficitar acumularea Cu n ficat efect toxicn jurul vrstei de 5 ani: Cu nelegat de ceruloplasmin trece n circulaie hemoliz, leziuni organice Anatomie patologic: FicatSteatozHepatit acutHepatit cronicCiroz micronodular (uneori din copilrie) macronodular Necroz hepatic masivCreierGanglionii bazali (putamenul): atrofie, cavitaieTulburri neuropsihiceIncoordonarea micrilorTremurturi, spasticitateTulburri de comportamentOchi: inelul Kayser-Fleischer: galben-brun, la periferia irisului (Cu n membrana Descemet)Tratament: D-penicilaminTULBURRILE METABOLISMULUI BILIRUBINEIBilirubina: produsul final al degradrii hemului cea mai mare parte provine din distrugerea hematiilor senescente n SFM Bilirubina seric: legat de albumin prelucrare hepatic (preluare, conjugare cu acid glucuronic n reticulul endoplasmatic: UDP- glucuroniltransferaz, UDP-GT) excreie n canaliculul biliar (bil)Definiii: Hiperbilirubinemie: bilirubinemie >1 mg/dl. Forme: conjugat, neconjugatIcter: coloraia n galben a tegumentelor i mucoaselor. Bilirubina circulant: >2-2,5 mg/dlEtiopatogeneza icterelor: dezechilibru producere-clearanceMecanisme: Producerea Preluarea Conjugarea Excreia Fluxul biliar (intra/extrahepatic)Hiperbilirubinemie predominant: Neconjugat: producerea, preluarea, conjugareaConjugat: excreia, fluxul biliarClasificarea icterelor1. Icterul prehepaticPatogenez: producere excesiv de bilirubinHemoliz: anemii hemoliticeResorbie: hemoragii interne (digestive, hematoame) Eritropoiez ineficient: anemie pernicioas, talasemie

    Laborator: crete bilirubina neconjugat2. Icterul hepatic (hepatocelular)

    Patogenez: Reducerea prelurii hepaticeLeziuni hepatocelulare Medicamente (rifampicin)Nou-nscui Reducerea conjugrii hepaticeNou-nscui - icterul fiziologicLeziuni hepatocelulare: hepatit, ciroz3. Icterul obstructiv (mecanic)Colestaz: blocarea excreiei biliareLaborator: bilirubin conjugatAsocieri: icter, prurit, xantoame cutanate, fosfatazei alcalineColestaza intrahepatic Cauze frecvente:Hepatit viralMedicamente: ACO, steroizi, paracetamolHepatit ciroz alcoolicCauze mai rare:Ciroz biliar primarColangita sclerozant primarHepatit cronic cirozAtrezie biliar intrahepaticMetastazeSarcin Septicemie Colestaza extrahepatic: obstrucii ale ductului biliar comunCauze frecvente: Calculi Cancer pancreatic/periampularCauze mai rare: Stenoze postinflamatoriiColangit sclerozantCarcinomChist de duct biliar comunBoal pancreatic benignAdenopatie Icterul neonatalImportan: cea mai frecvent situaie care necesit atenie medical la nou-nscutDebut n zilele 2-3 dup natere (atenie la icterul cu debut dup zilele 3-4)Persist 3-4 zile Patogenez: Producere de bilirubin: liza eritrocitelor fetaleConjugare , excreie : maturare incomplet a hepatocitelorAlimentaia la sn (-glucuronidaz) Debut n primele 24 ore sau la 3-4 zileIntensitate crescutDureaz mai mult de 2 sptmni Patogenez: incompatibiliti ABO, Rh, deficite enzimatice Complicaii: encefalopatie, deces. La valori foarte mari ale bilirubinemiei (> 20-30 mg/dl), bilirubina trece bariera hematocencefalic icter nuclear (kernicterus): nucleii bazali, substana neagr, nucleii trunchiului cerebral. La autopsie au culoare galben. Bilirubina dispare n cursul pstrrii n formol i al prelucrrii histopatologice, astfel c la examenul microscopic icterul nuclear nu este evident. Hiperbilirubinemii ereditare

    Sindrom Dubin-Johnson Sindrom Rotor Defect al transportului bilirubinei conjugate din hepatocit n canaliculFicat pigmentat (negru, cenuiu) IV. ACUMULRI EXTRACELULAREIV.1. ACUMULRI DE MUCUSMucusulSecretat de celule specializate epiteliale:Glande (salivare, Brunner)Epitelii de acoperire (mucoasa intestinal, respiratorie)Evideniere:H-E: palid, tent bazofilPAS, mucicarmin: rou-violetAlbastru alcian: albastruAcumulri de mucus Mucus intracelular secreie excesiv:Inflamaii respiratorii cronice (bronit, astm)Celula n inel cu pecete: n adenocarcinoame mucosecretante, n care mucusul se acumuleaz n citoplasm i deplaseaz nucleul la periferia celulei Acumulare interstiial: mucocelul buzei (vezicul albstruie, pe buza inferioar, la vrstnici sau la persoane care i muc buzele traumatizarea glandelor salivare minore ale buzei, cu ntreruperea ductelor glandulare mucusul se acumuleaz retrograd), carcinoame mucinoase (cu lacuri de mucus)Acumulare n caviti:Mucocel apendicularTumori ovariene (chistadenom, chistadenocarcinom mucinos)Pseudomixom peritoneal: mas gelatinoas, care aglutineaz ansele intestinale; sursa mucusului: mucocel apendicular rupt, tumor ovarian mucosecretant Acumulare n ducte: n fibroza chisticIV.2. CALCIFICAREA PATOLOGICDefiniie: depunerea de sruri de calciu n esuturile moi Morfologie:Macroscopie - modelePlato Coaj de ouPietre Nisip MicroscopieColoraii: H-E: albastru von Kossa: negru Depozite intra/extracelulareEvoluie: osificareConfiguraie lamelat: corpi psamomatoiClasificare: Calcificare distroficCalcificare metastaticPatogenezIniiere = nucleaie: Intracelular Extracelular Propagare Calcificarea distroficPatogenez:Exemple: n esuturi necroticeNecroza de cazeificaren jurul unor parazii nchistai sau mori (chist hidatic, trichineloz)Necroza grasHematoame vechiToxoplasmozn esuturi degenerateFibroze cicatriciale denseesuturi degenerate senilTumori: meningiom, leiomiom uterin, chistadenocarcinom seros ovarian, carcinom papilar tiroidian (n toate acestea se gsesc corpi psamomatoi), carcinom mamar (microcalcificri) Plci de ateromScleroza calcificant a mediei (Mnckeberg, mediocalcinoza)Calcinoze idiopatice: calcinoza tumoral (pielea scrotului)Semn de injurie celular preexistent Cauz de disfuncie a organelor Calcificarea metastaticPatogenez: HipercalcemieCalciul se depune n esuturi sntoase Condiii de hipercalcemie: Secreie de PTH resorbie osoas: tu PT, PTH- like Distrucii osoase: Tumori primare ale mduvei osoase (mielom multiplu, leucemie)Metastaze osoaseBoala Paget osoasImobilizare prelungitHipervitaminoz D: Intoxicaie cu vitamina DSensibilitate la vitamina D (sindrom Williams - hipercalcemia idiopatic a copilriei) IR: retenie de fosfat HPT secundarLocalizarea depozitelor de calciu: n tot organismul n esuturi cu micromediu alcalin (care pierd acid) Mai frecvent: mucoasa gastric (n jurul glandelor fundice), rinichi (nefrocalcinoz), plmni (n septuri), arterele sistemice (inclusiv coronare), venele pulmonare IV.3. LITIAZADefiniii: Litiaza: formarea, n lumenul unui organ, a unor mase solide de precipitat (calculi) derivat dintr-un produs de secreie Calculul: mas precipitat compus de obicei din sruri minerale Patogenez:Creterea coninutului de cristaloizi din secreieNucleu de precipitare: un calcul anterior, parazii, bacterii, celule epiteliale descuamate, fibrin, mucus vscosStaza: favorizeaz deshidatarea secreiei (concentrarea srurilor) i suprainfecia Localizri frecvente: litiaza biliar, urinar, salivar, pancreatic Litiaza biliar Calculi colesteroliciPatogenez: exces de colesterol sau deficit de acizi biliari n bilRotunzi sau ovalariPalizi - glbuiSuprafaa extern dur, fin granularSeciune: aspect strlucitor, cristalin, radiarCalculi pigmentariNegri: Patogenez: hemolize cronice (neelucidat)Neregulai, numeroi< 1 cm Seciune: suprafa sticloasSuprafee mulateCompoziie: bilirubinat de calciu, polimeri de bilirubin, sruri de calciu i mucinBruniPatogenez: colangite bacterieneCompoziie: bilirubinat de calciu, colesterol-spunuriComplicaiile litiazei biliare:Inflamaii: colecistit peritonit, colangit, abcese hepaticeObstrucie: colic, icter, mucocel, hidrocolecist, empiem vezicularCarcinom vezicularIleus biliarPancreatit Litiaza urinarLocalizare: Pelvis - frecventUreter - rarVezic - rarCalculi de calciuCompoziie: oxalat de Ca, fosfat de Ca, combinaieOxalat: duri culoare ntunecat (hemoragie: cristalele ascuite)Fosfat: mai moi i mai paliziCalculi de fosfat amoniaco-magnezianEtiolgie: infecii cu bacterii care cliveaz ureea (proteu)Macroscopie: Consisten dur ( moale, friabilPot umple pelvisul i caliciile ( ca un mulajCalculi de acid uricApar la 25( din pacienii cu gutCalculii de cistin: rari, n caz de cistinurie ereditarComplicaiile litiazei urinareHidronefrozPielonefritHematurie ColicLitiaza salivarMai frecveni n submandibularFosfat i carbonat de calciuConsecine: obstrucie, colic, inflamaie: sialadenit Litiaza pancreatic: la alcoolici IV.4. PATOLOGIA MATRICEI EXTRACELULARE (MEC)Structura MEC: Proteine structurale fibroase: colageni, elastineGlicoproteine de adeziuneProteoglicani (PG)i acid hialuronic PG = grup eterogen de molecule - Miez proteic - Glicozaminoglicani: mucopolizaharide (mpz) acidePATOLOGIA PROTEOGLICANILOR Depolimerizarea mucopolizaharidelor: ex. n inflamaii (esuturile devin mai laxe; se explic invazivitatea, n cazul infeciilor bacteriene) Acumulare excesiv de proteoglicaniMicroscopie: degenerescen mixoid (mucoid, mixomatoas) - esuturi laxe, palide, uor bazofile, fibroblastele capt un aspect stelat (seamn cu gelatina Wharton din cordonul ombilical) Exemple: Mixedemul* pretibial: boala Basedow-GravesMixedemul* generalizat: hipotiroidism (mai ales fa, limb, memebre inferioare) Prolapsul valvei mitraleNecroza chistic a mediei aortei (n sindromul Marfan i la cei cu HTA sever cronic)Pseudochistul sinovial (ganglion, chist ganglion): pseudotumor chistic de consisten elastic, localizat pe sau n jurul articulaiiloe i tendoanelor mnii i piciorului (mai ales pe faa dorsal a mnii). Const dintr-un chist cu un perete subire, ce conine un fluid clar, asemntor lichidului sinovial. Microscopic, nu are tapet epitelial (de aceea se numete pseudochist. Chisturile adevrate sunt tapetate de celule epiteliale)Tumori conjunctive i nervoase: mixom, neurofibromPATOLOGIA COLAGENULUIAtrofiaCondiii de apariie: Administrare prelungit de glucocorticoiziSenescenLeziuni productive: fibroza i sclerozaDefiniii:Fibroza: proliferare fibroblastic (proliferarea esutului conjunctiv fibros) - termen microscopic Scleroza: indurarea esutului afectat de fibroz - termen macroscopic Exemple: Scleroza sistemic progresiv: sclerodermie + afectare visceralFibroza retroperitoneal (b. Ormond) ( hidronefrozProliferri fibroase pseudotumorale: cheloidul i cicatricea hipertrofic; fasciita nodular; fibromatozeFibroze postinflamatorii: pneumonii intersitiale, hepatita cronic, glomerulonefrita cronicFibroza postradioterapien cadrul vindecrii prin cicatrice fibroasScleroatrofia Clasificarea topografic a fibrozeiSistematizat: ntrete trama fibroas a organului (pneumonii interstiiale)ncapsulant: n jurul unei leziuni (chist hidatic, abces vechi, hematom vechi)Mutilant (disecant): cicatrici dup arsuri, silicoza, ciroza hepatic Defecte moleculare ale colagenuluiSindromul Ehlers-DanlosGrup eterogen clinic i genetic 14 varianteTransmitere: AD, AR, X- linkatPatogenez: defecte structurale sau de sintez ale colagenuluiClinic: Trsturi comune:Piele lax, hiperextensibil, fragil Hipermobilitate articularEchimoze cutanate, hemoragii prelungite (plgi), hemoragii GITrsturi particulare:Rupere spontan: artere mari, intestin, uter gravid (EDS IV)Cifoscolioz sever, orbire, ruperea aortei (EDS VI)Boli periodontale severe (EDS VIII)Diverticuli vezicali, anomalii scheletice (EDS IX)Osteogeneza imperfectGrup de boli ereditare Transmitere: de obicei ADPatogenez: defecte ale sintezei colagenului de tip I: mutaii ale genelor care codific lanurile (1 i (2 ale moleculei de colagenClinic: fragilitate osoasTipul I - mutaie spontanFracturi post-nataleSclerotice albastreDentinogenez imperfectTulburri de auz Laxitate articularTipul IIMoarte intrauterin sau imediat dup natereAnomalii scheletice: fracturi multipleTipul IIIVariant deformant progresivRetardarea creteriiFracturi multipleDefecte dentarePierderea auzuluiTipul IVFragilitate moderat a scheletuluiTalie micPATOLOGIA FIBRELOR ELASTICEElastopatii degenerativeElastopatii degenerative ereditarePseudoxantoma elasticumTransmitere: AR, ADClinicopatologic: Piele: papule glbuiMicroscopie: fibre elastice ngroate, calcificriAfectarea vaselor: Coronare ischemieRinichi hipertensiune Cutis laxaGrup de boli ereditarePatogenez: defect al legrii ncruciate a fibrelor elasticeClinic: piele lax emfizem pulmonar, diverticuli ai TGI, herniiSindromul MarfanTransmitere: AD cu expresivitate nalt; 1/3 din cazuri mutaii sporadicePatogenez: gena FBN1(15q21.1) - codific fibrilina-1.Fibrilina (glicoprotein): componenta major a microfibrileleor din matricea extracelularMicrofibrilele: Constituie scheletul pe care este depus tropoelastina pentru a forma fibrele elasticeSunt mai abundente n aort, ligamente i zonulele ciliare care susin cristalinul (organele cele mai frecvent afectate n sindromul Marfan). Anatomie patologic: 1. Anomalii scheletice:Statur nalt, mai ales pe seama membrelor inferioare Extremiti lungi i subiriCraniu ngust, alungit (dolicocefalie)Torace deformat: stern nfundat (pectus excavatum) sau proeminent (pectus carinatum) Articulaii laxe, hipermobile (hiperextensibilitatea policelui este sugestiv pentru diagnostic)Coloan deformat: scolioz, cifoz, lordoz; hernii 2. Anomalii oculare: subluxaia sau dislocarea complet, bilateral a cristalinului 3. Anomalii cardiovasculare:Prolapsul valvei mitrale cea mai frecvent leziune, dar cea mai puin severDilatarea aortei ascendente Necroza chistic a mediei aortei (anevrismul disecant, hematomul disecant):

    Elastopatii degenerative dobndite1. VergeturileMicroscopie: dispariia armturii elastice a tegumentelor ( degenerescena i atrofia colagenului din derm2. Elastoza senil (actinic)Elastopatii productiveFibroelastoza endocarduluiElastoza arterialIV.5. HIALINOZA EXTRACELULAR1. Hialinul conjunctiv

    Macroscopic: plci sau mase alb-opace, sidefii, de consisten ferm-elastic Microscopic: omogen, acelular, fr fibre vizibile (dispar), eozinofil, PAS +

    Exemple:Corpii albicans Capsula unor organe: splina, ficatulPeritonita ncapsulant anse aglomerate, retractate spre coloan Pleurezii croniceFocare vechi de tbc pulmonarNodulii silicoticiInsulele langerhans n diabetLeiomioamele uterine2. Hialinul din pereii vaselor

    Arteriolele (arterioloscleroz)Cauze: HTA benignLocalizare: mai ales arteriolele aferente din rinichi3. Hialinul cu origine hematogenTrombi hialini: CID, ocCilindri hialini: n tubii renali, n sindromul nefroticMembrane hialine: detresa respiratorie de tip adult sau a nou-nscutului IV.6. AMILOIDOZADefiniie: grup de boli care au n comun depozitarea extracelular a unor proteine anormale, insolubile, cu structur asemntoare, care determin leziuni tisulare. Generaliti: Nu este entitate distinct: 15 forme de proteine amiloide distincte biochimic3 mai frecvente: Amiloid AL Amiloid AAAmiloid A Structura amiloiduluiComponenta fibrilar: Variabil Formeaz cea mai mare parte a depozitelor (95%)Deriv dintr-o varietate de precursori proteiciMicroscop electronic: filamente neramificateLungime variabilGrosime: 7,5-10 nmPlisare ncruciat rou Congo +, birefringenComponenta nefibrilar (componenta P):Comun

    Identic cu SAP (serum amyloid P) - glicoprotein normal circulant produs de ficat Microscop electronic: structur pentagonal + alte glicoproteineCaracteristici generale ale amiloidului: InsolubilNu poate fi fagocitatNu are proprieti antigeniceNu este degradat enzimaticSindroame clinice: Principalele forme de amiloidozAMILOIDOZE SISTEMICEAmiloidoza AL (imunoglobulinic monoclonal, primar)Cea mai frecventAsocieri: discrazii ale liniilor limfocitare B:Mielom multiplu, limfoame imunoblasticeGamopatii monoclonale benigne - amiloidoz primarDistribuie sistemic: inim, rinichi, tract gastrointestinal, nervi periferici, piele, limbBiochimic: lanurile uoare ale Ig (L-light) - mai frecvent din lanurile (Clinic: Neuropatii periferice, autonomeSindrom de tunel carpianMacroglosieCardiomiopatie restrictivArtropatii - articulaii mariAfectarea viscerelorAmiloidoza AA (reactiv, secundar)Asocieri: boli ce produc un rspuns susinut de faz acut: Inflamaii cronice: Mai frecvent neinfecioase (AR!!, SA, LES, BII - Crohn)Rar infecioase microbiene TBC, broniectazie, OMC, la cei care folosesc droguri injectabile!!!Tumori maligne (Hodgkin, carcinomul celule renale)Distribuie sistemic: R, F, S, Lggl, SR, tiroid etc.Biochimic: proteina amiloid A (AA) deriv din precursorul circulant SAA (serum amyloid A) - reactant de faz acut produs de hepatociteAmiloidoza asociat cu dializaDup 5 ani de dializLocalizare: Sinovie, articulaii, teci tendinoase sindrom de tunel carpianAfectarea visceral este rareori simptomatic (descoperit la autopsie)Biochimic: (2 microglobulin: lan beta al moleculei HLA I, prezent pe suprafaa majoritii celulelor nucleate i n majoritatea fluidelor biologice (inclusiv urin, lichid sinovial); circul sub form de monomer nelegat n spaiul extracelular i polimerizeaz n esuturi depozite de amiloidAmiloidoza ereditar sistemicRar Exemple:Polineuropatiile familiale amiloidice: ADBiochimic: transtiretinFebra familial mediteranean: ARBiochimic: proteine fibrilare de tip AAClinic febr + episoade recidivante de serozitAMILOIDOZE LOCALIZATEIntereseaz un singur organ/ esutDepozite vizibile macroscopic sub form de noduli (laringe, plmn, piele, vezic urinar, limb) sau microscopic Amiloidoza endocrinCarcinomul medular al tiroideiOrigine n celulele CBiochimic: un fragment de procalcitoninInsulinoame pancreaticeFeocromocitom Carcinom nedifereniat gastricDZ IIAmiloidoza senilSistemic> 70 de aniDistribuie: mai ales cardiacVentriculi: transtiretinAtrii: factor natriuretic atrial Cerebral: boal Alzheimer ( protein ((-amiloid)gena: cr. 21depunere n parenchim + vaseTrsturile anatomopatologice ale amiloidozeiDepunere strict extracelular, de-a lungul reelei stromaleEfecte: Se adaug material interstiial avascular Macroscopie: organe palide, ferme, mari (ceroase)- Amiloidul: - Comprim celulele atrofie de compresiune- Se depune n vasele sanguine ischemieIdentificare: Scintigrafie in vivo cu serum albumin P uman marcat cu I131 Macroscopic: culoare brun cu Lugol vireaz spre culoare albastr-verzuie cu H2SO4Microscopie optic: H-E: rou Rou Congo: Culoare roie-crmizie Pozitivitatea coloraiei se verific prin examinare n lumin polarizat birefringen verde (apple green) n cazul prezenei amiloidului Thioflavina T- fluorescen (UV) Imunohistochimie: anticorpi specifici confirmare + clasificareMicroscopie electronic: structura fibrilarDiagnostic: biopsie rinichi, ficat, rect, gingie, cs (perete abdominal)Amiloidoza renalMacroscopie: Iniial: mare, palid, ceros, cortical i medular ngroate, fermStadii avansate: contractat, granular, cenuiu Microscopie: Glomeruli: Depunere n mezangiu apoi n membrana bazal glomerular (MBG) ngustarea lumenului ischemie Podocitele i pierd pedicelele proteinurieTubi: n esutul interstiial peritubular, n membrana bazal lumen ngustat, atrofieVase: n membrana bazal a arterelor, arteriolelor ischemie fibrozClinic: Iniial: funcia pstratStadii avansate: insuficien renal cronic (deces n 2 ani de la data dg.)Amiloidoza splenicMacroscopie: Inaparent sau splenomegalie moderat/ important Modele: Splina slninoas: depunere difuz, n stroma pulpei roii Splina sago: depunere n pulpa alb (peretele arteriolelor, folicul)Amiloidoza cardiacCardiomegalie Depuneri: ntre fibre CMP restrictivValveEndocard (ca picturile de rou)Sub epicard Arterele coronare - majore i miciAmiloidoza hepaticMacroscopie: inaparent sau hepatomegalieMicroscopie: depuneri n spaiile Disse extindere atrofia hepatocitelor, blocarea sinusoidelorAmiloidoza TGIDepuneri la orice nivelIniial vasele apoi n submucoas, musculoas, subseroas, gglTulburri de motilitate i absorbie constipaie/ diaree malabsorbieAlte localizriTractul respirator: interesare focal sau difuzNervii periferici: n formele neuropatice familialeGlandele endocrine: suprarenala, tiroida i hipofizaDepuneri localizate: n orice teritoriuPrognosticul amiloidozei sistemice: : Amiloidoza primar: Prognostic infaust deces n 2 ani (AL) Cea mai grav: amiloidoza din mielomul multipluAmiloidoza secundar: prognostic mai bun

    IV.7. ACUMULRI DE ESUT ADIPOSACUMULRI LOCALIZATE INFILTRAIA GRAS/LIPOMATOZADefiniie: prezena de esut adipos matur n teritorii care nu conin n mod obinuit grsimeCondiii de apariie: Atrofie (involuie):Pseudohipertrofie: Muchi scheletici (distrofia muscular progresiv) Pancreas (boli hepatice cronice?)Timus, mduva osoas, limfoganglioni

    Organe neatrofice (lipomatoz)Inim - VD: Subepicardic se poate extinde n miocardConsecine: de obicei fr, dar poate duce la artimii sau, n cazuri severe, la ruperea miocardului

    Pancreas: obezitate, DZACUMULRI REGIONALE

    Steatopigie: constituional fese, coapse, la femeile unor triburi africane)Boala CushingBoala Madelung: lipomatoza simetric benign (sindromul Launois-Bensaude)Boala Dercum: adipoza dureroasLipodistrofia asociat HIVACUMULRI GENERALIZATEObezitatea

    Obezitate: IMC > 30 (BMI) G (kg) /H2 (m)Complicaii medicale asociate obezitii

    Gastrointestinale Litiaz biliar, pancreatit, hernie abdominal, ncrcare gras hepatic nonalcooic (steatoz, steatohepatit, ciroz), reflux GE Endocrine/metabolice Sindrom metabolic, insulinorezisten, scderea toleranei la glucoz, DZ tip II, dislipidemie, sindrom de ovar polichistic Cardiovasculare HTA, ateroscleroz (CI), IC congestiv, tulburri de ritm, HTPulmonar, AVC ischemic, staz venoas, tromboz venoas profund (TVP), TEP, varice Respiratorii Funcie pulmonar anormal, apnee n somn, sindrom de hipoventilaie obez (s. Pickwick) Musculoscheletice Osteoartrit, gut, dureri ale coloanei dorso-lombare Ginecologice Menstre anormale, infertilitate Genitourinarye Incontinen urinar de efort Oftalmologice Cataract Neurologice HTIC idiopatic Cancere Esofag, colon, VB, prostat, mamar, endometrial, cervical, renal Postoperatorii Atelectazie, pneumonie, TVP, TEP 5. DISTROFII CHERATINICEHipercheratozaDefiniie: hiperproducie de cheratin Ortocheratoz: exces de cheratin, dar procesul de cheratinizare este normal (fr nuclei) Paracheratoz:- Strat granular absent- Nuclei n stratul de cheratinExemple: Anatomie patologic: Observaie: la nivelul muocaselor, hipercheratoza poate face parte din tabloul leucoplaziei (pat sau plac alb pe suprafaa unei mucoase scuamoase, care nu poate fi atribuit unei cauze cunoscute). Nu poate fi ndeprtat prin raclare (diagnostic diferenial cu candidoza). Microscopie: cheratinizare n celule izolate sau n grupuri celulare situate sub stratul granular Clasificare: Discheratoza benign: asociat cu leziuni benigne Discheratoza malign: n leziuni premaligne sau maligne (cheratinizare intra sau extracelular n carcinoamele scuamoase) BOLI CU ACUMULRI LIZOZOMALE (Tezaurismoze)> 40 de boli geneticeDeficite enzimatice ereditare distensia lizozomilor prin acumulare progresiv a substratului leziuni celulare ireversibile

    BOALA ENZIMA DEFICITAR METABOLIII MAJORI CARE SE ACUMULEAZ Sfingolipidoze Gangliozidoza GM1(Boala Landing, Morquio tip B) -galactozidaza Gangliozidul GM 1, oligozaharide ce conin galactoz Tipul 1-infantil, generalizat Tipul 2-juvenil Gangliozidoza GM2 Boala Tay-Sachs - hexaminidaza Gangliozidul GM2 Boala Sandhoff - hexaminidaza Gangliozidul GM2, globozid Gangliozidoza GM2, varianta AB Proteina activatoare a gangliozidului Gangliozidul GM2 Sulfatidoze Leucodistrofia metacromatic Arilsulfataza A Sulfatid Deficit multiplu de sulfataz Arilsulfatazele A, B, C; steroid sulfataza; iduronat sulfataza; heparan N-sulfataza Sulfatid, steroid sulfat, heparan sulfat, dermatan sulfat Boala Krabbe Galactozilceramidaza Galactocerebrozid Boala Fabry -galactozidaza A Ceramid-trihexozid Boala Gaucher Glucocerebrozidaz Glucocerebrozid Boala Niemann-Pick: tipurile A i B Sfingomielinaz Sfingomielin Mucopolizaharidoze (MPZ) MPZ I H (Hurler) -L-Iduronidaza Dermatan sulfat, heparan sulfat MPZ II (Hunter) L-Iduronosulfat sulfataza Mucolipidoze (ML) Boala cu incluzii celulare (ML II) i polidistrofia pseudo-Hurler Deficit de enzime fosforilante, eseniale pentru formarea markerului de recunoatere (MR) a manozo-6-fosfatului; hidrolazele acide crora le lipsete MR nu pot fi direcionate spre lizozomi i sunt secretate extracelular Mucopolizaharid, glicolipid Glicogenoze Tipul 1 - boala von Gierke G6P-aza Glicogen Tipul 1 - boala Pompe -1,4-Glucozidaza (glucozidaza lizozomal) Glicogen Alte boli ale carbohidraiulor compleci Fucozidoza -Fucozidaza Sfingolipide i fragmente de glicoproteine ce conin fucoz Manozidoz -Manozidaz Oligozaharide ce conin manoz Aspartilglicozaminuria Aspartilglicosamin-amid hidrolaza Aspartil-2-deoxy-2-acetamido-glicozilamin Alte boli cu acumulare lizozomal Boala Wolman Lipaza acid Esteri de colesterol, trigliceride Deficitul de fosfataz acid Fosfataza acid lizozomal Esteri fosfat (Robbins, 7th ed)SFINGOLIPIDOZELE (GANGLIOZIDOZELE)Forme: Gangliozidoze GM1: rareGangliozidoza GM2: boala Tay-SachsAR; purttori: 1:30 - evrei Ashkenazi (gena HEXA, cr. 15)Patogenez: deficit de hexaminidaz A acumulare de gangliozideAnatomie patologic: depunere pluriorganic (creier, sistem nervos autonom, retin, miocard, ficat, splin): neuroni, celule ganglionare, SFM (sistem fagocitar mononuclear) Microscopie: celule balonizate, cu vacuole (gangliozide n lizozomi) pozitive la coloraii pentru grsimiForme de boal: Infantil - cel mai frecventJuvenil Adult Clinic, evoluie: n funcie de tipInfantil: debut la 6 luni dup natere (neuronii destini de acumularea gangliozidelor)Retardare psihomotorie

    Dozarea hexaminidazei A serice (tehnica PCR)SULFATIDOZELE (continuare)Boala Nieman- PickAR; frecven crescut la evreii AshkenaziPatogenez: deficit de sfingomielinaz (11p15.1-15.4) acumulare de sfingomielin: ficat, splin, creier (Mf)Tipul A: activitate enzimatic absentTipul B: activitate enzimatic redus (10( )Anatomie patologic: Microscopie optic: celula - macrofag spumos, cu vacuole uniforme n citoplasm (sfingomielin i colesterol)Microscop electronic: spirale laminare, concentrice n lizozomiCorelaii clinico-patologice: Splin: splenomegalie Ficat: celulele Kupffer i hepatocite hepatomegalieLimfoganglioni: mriiMduva osoasCreier: Atrofie severNeuronii balonizai ( pierdere demielinizareLa jumtate din cazurile de tip A: pat roie pe retinForme clinice: Tipul A: acut neuronopaticDebut precoce (cteva luni)HepatosplenomegalieNeurodegenerare progresivDeces 3 ani Tipul B: visceralDebut n copilria timpurie, adultHepatosplenomegalieInfecii respiratorii recidivanteFr modificri neurologice Supravieuire ( adultMUCOPOLIZAHARIDOZEPatogenez: deficit genetic al enzimelor lizozomale implicate n degradarea mucopolizharidelor (glicozaminoglicani)Variante: MPZ I-VII: AR; Sindromul Hunter: X-linkatClinic:HepatosplenomegalieAnomalii scheleticeLeziuni valvulareDepozite subendoteliale arteriale - n coronare Leziuni cerebraleAnatomie patologic: acumulare de MPZ n: Fagocitele mononucleare (ex. celulele Kupffer)Celulele endotelialeNeuroni HepatociteFibroblastePMNMicroscopie: celule balonizate, cu citoplasm clar (vacuole mici, PAS+)MPZ I: Sindromul (Boala) HurlerTrsturi clinice:PiticismTrsturi faciale grosolaneHipotelorismMacroglosieOpacifierea corneei Redoare articularRetardare mintal Anomalii scheleticePrognostic: deces < 10 aniGLICOGENOZEDefiniie: grup de sindroame genetice caracterizate printr-un defect metabolic al sintezei sau al catabolismului glicogenului- 11 forme; 9 cu afectare muscular, 2 fr (I,IV)Transmitere: AR (excepie tipul VIII ( X-linkat) Clasificare: n funcie de enzima deficitarTipul hepatic - boala von Gierke (I)Acumulare n ficatHipoglicemie Tipul miopatic - boala McArdle (V), tipul VIIAcumulare n muchiCrampe musculare dup efortNu crete lactatul sanguin dup efort (blocarea glicolizei)Tipuri variabile - boala Pompe (II)Acumulare pluriorganicDeces precoceBoala von Gierke (tipul I) Biochimic: deficiena G6P-azei (17q21)Clinic:Convulsii (hipoglicemiei) Xantoame cutanate (hipertrigliceridemie)Gut (niveluri crescute ale acidului uric)Hepatosplenomegalie (glicogen) Renomegalie (glicogen)Retardarea creterii (mecanisme multiple)Laborator:HipoglicemieHipertrigliceridemieHiperuricemie Anatomie patologic: Macroscopie: ficat, rinichi - palide, ferme, mariMicroscopie: ncrcare cu glicogenHepatocite: citoplasma, nucleuRinichi: celulele tubilor din corticalBoala Pompe (tipul II) (glicogenoz generalizat)Biochimic deficit de maltaz acid (mutaii ale genei GAA - 17q25.2-q25.3) acumulare de glicogen nedegradat n lizozomii unor celuleClinic: Forma cu debut la sugari: Cardiomegalie masivHipotonie muscularInsuficien cardiorespiratorieDeces n 1-2 ani Varianta juvenil i adult: Prognostic mai bunPredomin afectarea muscular (miopatie cronic)Anatomie patologic:

    Microscopie: vacuole cu glicogen n lizozomi: Hepatocite: n citoplasm (vacuole mari, aspect dantelat)Fibre musculare (striate, cardiace, netede)Limfocite Boala Andersen (tipul IV)Biochimic: amiloglucan - transferaz acumulare de amilopectinDepuneri: ficat, inim, muchi, SNEvoluie: deces la 2-4 ani (ciroz hepatic)Boala McArdle (tipul V) Biochimic: deficit de fosforilaz muscular (gena PYGM, 11q13)Caracteristic: acumularea glicogenului n muchii scheletici (blocarea glicolizei)Clinic: debut la adolesceni sau aduli tineri - crampe dureroase la efort + mioglobinurie insuficien renal

Recommended

View more >