Avances en inmunoterapia deAvances  en inmunoterapia de melanoma con anticuerpos pmonoclonales anti‐CTLA4

Simposio Educacional 6: Melanoma

Alfonso Berrocal JaimeHospital General Universitario de ValenciaHospital General Universitario de Valencia

Anticuerpos anti‐CTLA‐4p

• CTLA‐4: Cytotoxic T lymphocyte Antigen 4: Regulador negativo de la respuesta inmune celular del linfocito T

• Anticuerpo monoclonal IgG1: Ipilimumab• Anticuerpo monoclonal IgG2: Tremelimumab• Anticuerpo monoclonal IgG2: Tremelimumab• Efectos adversos fundamentales de tipo i ló iinmunológico

• Asociación ocasional entre respuesta y toxicidad

Mecanismo de acciónInhibiciónCélula T

ActivaciónCélula T

PotenciaciónCélula T

Célula TCélula T Célula TCélula T

CTLA4

TCRCTLA4

CD28

TCRCD28

CTLA4

MHC B7

TCRCTLA4

MHC B7 IPILIMUMAB

APC

MHC B7

APC

MHC B7

APC

MHC B7 IPILIMUMABbloqueaCTLA-4

Tremelimumab fase I• 39 pacientes incluidos 34 con melanoma• Siete niveles de dosis de 0 03 a 15 mg/kg• Siete niveles de dosis de 0.03 a 15 mg/kg• En 29 melanomas evaluables 

2 RC 25+ y 34+ meses de duración– 2 RC 25+ y 34+ meses de duración– 2 RP 25+ y 26+ meses de duración– 4 Estabilizaciones

• Tras tratamiento local 5 pacientes con EE o EP presentaron una SLP prolongada (23+, 24+, 26+, 35+, 36 )36+ meses)

• Se tolero dosis de 15 mg/kg con diarrea y dermatitis como DLTcomo DLT

Ribas et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8968

Tremelimumab fase I/II

• Dos niveles de dosis 10 mg/kg (20 pacientes) y 15 /k (10 i )15 mg/kg (10 pacientes)

• 4 de 12 pacientes con toxicidad inmunológica experimentaron respuesta frente a 1 de 18

• Los pacientes con respuesta presentaronLos pacientes con respuesta presentaron reducción significativa de los linfocitos T reguladores y de la producción dereguladores y de la producción de interleuquina 10 asi como un incremento de la producción de interleuquina 2 por las células Tproducción de interleuquina 2 por las células T activadas. 

Reuben et al Cancer 2006; 106: 2437Reuben et al. Cancer 2006; 106: 2437

Tremelimumab fase II d i drandomizado

Eficacia 10 mg/kg 15 mg/kgEficacia 10 mg/kg 15 mg/kgN 41 43RG 4 (10%) 3 (7%)RC 1 (2.5%) 2 (5%)RC 1 (2.5%) 2 (5%)RP 3 (7.5%) 1 (2.5%)SG 10 2 11 5SG 10.2 m 11.5 mSG en RG 11-34 m 29-33 mTiempo a resp 219 días 125 días

Ribas et al- ASCO 2007: 3000

Ensayo Fase II tremelimumabtremelimumab

No alcanzo el 10% de respuestas requerido por FDA

Kirkwood Clin Cancer Res 2010:16:1042

No alcanzo el 10% de respuestas requerido por FDA

Fase III tremelimumab frente a quimioterapiaquimioterapia

Temozolomida 200 mg/m2 oral dias 1-5 cada 28 o DTIC 1000 mg/m2 iv / 21 dias

655 pacientes

N= 328

655 pacientes randomizados

Tremelimumab 15 mg/kg iv cada 90 diasN= 328

Tremelimumab fase III

Ribas et al. ASCO 2008: 9011

Ipilimumab Fase I/II

Cohorte RG EE Duración Tasa Control

A (n=34) 1 PR 4 246 15%A (n 34) 1 PR 4 246 15%

B (n=30) 1 PR 3 211 13%

C ( 24) 1 PR 1 CR 7 263 / 275 39%C (n=24) 1 PR + 1 CR 7 263 / 275 39%

W b l ASCO 200 8 23Weber et al. ASCO 2007: 8523

Fase II de ipilimumab y Vacuna

• 139 pacientes con dosis de 3 a 9 mg/kg con o sin vacunasin vacuna

• Supervivencia global 15.7 mesesl b l• Respuestas globales 17% por RECIST

• Tiempo mediano a progresión 2.9 meses• Sin diferencias en respuesta o supervivencia en función de vacuna

• Sin diferencias en respuesta o supervivencia por esteroidesp

Downey et al. Clin Cancer Res 2007;13:6681y ;

Ensayos de registro de segunda líneasegunda línea

• Incluyen 487 pacientes con estadio III y IV enIncluyen 487 pacientes con estadio III y IV en tres ensayos– 008: En pacientes en progresión a tratamiento008: En pacientes en progresión a tratamiento estándar

– 022: Evalúa 3 dosis distintas 0.3, 3 y 10 mg/kg en pacientes en progresión

– 007: Evalúa la eficacia de bumesonida profiláctica• El 008 no llego al limite de respuesta del 10%• El estudio 022 demuestra una clara relación dosis respuesta

Supervivencia ensayos de d lísegunda línea

O´Day et al. ASCO 2009: 9033

Fase III randomizado doble i d líciego segunda línea

• Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 sem x 4 dosis vs vacuna gp100 en pacientes HLA‐A2 +gp p

• Tratamiento previo con quimioterapia o inmunoterapiainmunoterapia

• 70% metástasis viscerales no pulmonares

• 40% LDH elevada

M tá t i b l itid• Metástasis cerebrales permitidas

O´D t l ASCO 2010 4O Day et al. ASCO 2010: 4

Diseño del estudio

Ipilimumab + gp100 N=403

Melanoma t táti Ipilimumab + PlaceboRmetastático

pre-tratadoIpilimumab + Placebo

N=137R

gp100 + Placebogp100 + PlaceboN=136

Supervivencia

O´Day et al. ASCO 2010

HLA y Eficacia

Wolchok JD et al. Cancer Immunity 2010;10:9

Análisis de subgrupos Ipi + gp100 vs gp100gp100 vs gp100

Hodi FS et al NEJM 2010: 14 JunHodi FS et al. NEJM 2010: 14 Jun

Análisis de subgrupos Ipi vs gp100

Hodi FS et al. NEJM 2010: 14 Jun

Toxicidad

O´Day et al. ASCO 2010: 4

Toxicidad inmunológica

O´D t l ASCO 2010 4O Day et al. ASCO 2010: 4

Fase II randomizado primera lílínea

I ili b 3 /k i DTIC• Ipilimumab 3 mg/kg con o sin DTIC• 72 pacientes incluidos (35 DTIC +IPI y 37 IPI)R t 14 3% (95% CI 4 8 30 3) i ili b• Respuestas 14.3% (95% CI, 4.8‐30.3) con ipilimumab mas DTIC y 5.4% (95% CI, 0.7‐18.2) con ipilimumab solosolo 

• Supervivencia global14.3 meses (95% CI, 10.2‐18.8) y 11.4 meses (95% CI, 6.1‐15.6)

• Supervivencias a 12, 24 y 36 meses fueron de 62% vs 45%, 24% vs 21%  y 20% vs 9%

• Efectos adversos inmunes en 65.7% y 53.8% y de grado III o superior de 17.1% y 7.7%

Hersh et al. Invest New Drugs 2010; Jan 16

Ipilimumab en 1ª línea

Criterios de inclusión:

18 ñ

Criterios de exclusión:

L tá t i b l‐ ≥ 18 años‐ Estadio IIIC, N3 (no resecable) o en estadio IV‐ No tratada para la enfermedad avanzada‐ ECOG performance status de 0‐1

- Las metástasis cerebrales- Enfermedades autoinmunes

‐ Cualquier nivel LDH‐ Independientemente del estado de mutación del B‐RAF o el tipo de HLA

Objetivo Primario: Supervivencia GlobalObj i S d i S i i lib ióObjetivo Secundario: Supervivencia libre progresión

Ipilimumab en 1ª línea

INDUCCIÓN                                MANTENIMIENTO

RAN

Ipilimumab 10 mg/Kg x 4c cada 21 días

Ipilimumab 10 mg/Kgcada 12 semanas

Melanoma irresecable EIII/IV

NDOM

Dacarbacina 850 mg/m2X 8 c cada 21 dias

EIII/IV. No tratados

n: 502

IZACn: 502

1:1ION

Placebox 4c cada 21 dias

Placebo cada 12 semanas

Dacarbacina 850 mg/m2

Semana 1 Semana 24Semana 12

X 8 c cada 21 días

Semana 1 Semana 24Semana 12

Ipilimumab en 1ª línea

Ipilimumab en 1ª líneaSUPERVIVENCIA GLOBAL 

1 ñ 2 ñ 3 ñ1 año 2 años 3 añosIpilimumab + DTIC

N:25047.3 28.5 20.8

Placebo + DTICPlacebo + DTICN: 252

36.3 17.9 12.2

Ipilimumab en 1ª líneaSUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN 

Ipilimumab en 1ª líneaDURACIÓN DE LA RESPUESTA 

I ili b + DTIC Pl b + DTICIpilimumab + DTICN:250

Placebo + DTICN: 252

RC 4 (1.6) 2 (0.8)

RP 34 (13 6) 24 (9 5)RP 34 (13.6) 24 (9.5)

EE 45 (18) 50 (19.8)

PE 111 (44.4) 131 (52)

DURACIÓN 19 3 8 1DURACIÓN 19.3 m 8.1 m

Eficacia por subgruposp g p

Ipilimumab en 1ª línea

Ipilimumab en 1ª línea

T t l G 3 4 T t l G 3 4 M t tt

EFECTOS ADVERSOS  EFECTOS ADVERSOSRELACIONADOS CON FCO 

Total G 3‐4 Total G 3‐4 Muerte por tto

Ipilimumab + DTICN:250 98.8 56.3 89.5 50.6 0

Placebo + DTICN: 252 94 27 5 76 5 11 6 0 4N: 252 94 27.5 76.5 11.6 0.4

Características especiales de la respuesta a Ipilimumabrespuesta a Ipilimumab

i d f d d• Los pacientes pueden presentar enfermedad estable muy prolongada seguida de respuesta

• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida de una muy lenta inducción de RC

• Algunos casos presentan progresión inicial por nuevas lesiones seguida de estabilización prolongada o respuesta

• Se han definido criterios de respuesta especialesp p• Mal parámetro para la valoración de la eficacia

¿Aporta algo la QT?p g

•No parece modificarNo parece modificar los resultados de supervivencia a largo plazo•Puede interferir por t i id dtoxicidad con administración de Ipi•Puede depleccionarPuede depleccionar linfocitos CD4•Combinaciones con TEM o fotemustina similares

¿Es la dosis adecuada?