MEKANISME PERDARAHAN PASCA SALIN Oleh: Arvitamuriany

ii

MEKANISME PERDARAHAN PASCA SALIN

Oleh:

Arvitamuriany Triyanthi Lubis

NIP. 198604172010122008

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

2020

Universitas Sumatera Utara

iii

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, yang telah member berkat dan

karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah ini dengan judul “Fisiologi

Perdarahan Pasca Salin”.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terimakasih kepada seluruh pihak yang telah

membantu dalam penyelesaian makalah ini. Penulis menyadari bahwa penulisan

makalah ini masih jauh dari kesempurnaan, baik isi maupun bahasanya, untuk itu

penulis mengharapkan saran dan kritik dari pembaca sebagai masukan dalam penulisan

makalah selanjutnya. Semoga makalah ini bermanfaat. Akhir kata penulis mengucapkan

terima kasih.

Medan, Oktober 2019

Penulis


iv

DAFTAR ISI

Kata Pengantar ................................................................................................ ii

Daftar Isi ............................................................................................................ iii

Daftar Tabel ...................................................................................................... v

Daftar Gambar ................................................................................................. vi

Daftar Singkatan............................................................................................... vii

BAB 1 PENDAHULUAN ................................................................................ 1

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 3

2.1 Perdarahan Postpartum .................................................................. 3

2.1.1 Definisi ................................................................................. 3

2.1.2 Etiologi dan Faktor Resiko ................................................... 3

2.2 Fisiologi Kontraksi Uterus ............................................................. 6

2.2.1 Hubungan Kontraksi Miometrium dengan Aktifitas Listrik. 6

2.2.2 Komunikasi Interaseluler Melalui Gap junction .................. 7

2.2.3 Mekanisme Ca2+ dalam Kontraksi Otot Uterus .................... 8

2.3 Pelepasan Plasenta dan Aktivitas Uterus ....................................... 15

2.3.1 Peristiwa Mekanik ................................................................. 15

2.3.2 Peran Endokrin ..................................................................... 16

2.3.2.1 Oksitosin .................................................................. 16

2.3.2.2 Prostaglandin ........................................................... 18

2.4 Koagulasi ....................................................................................... 20

2.4.1 Jalur Koagulasi ..................................................................... 20


v

2.4.2 Kaskade Koagulasi ............................................................... 23

2.4.3 Koagulasi Saat Persalinan ..................................................... 24

2.5 Tatalaksana .................................................................................... 26

2.5.1 Oksitosin ................................................................................ 27

2.5.2 Derivat Ergot (Ergonovine, Methylergonovine, Ergometrine)28

2.5.3 Prostaglandin (Misoprostol, Carboprost, Dinoprostone) ...... 28

2.5.4 Asam Traneksamat ................................................................ 28

2.5.5 Histerektomi .......................................................................... 31

2.6 Pencegahan .................................................................................... 32

BAB 3 KESIMPULAN .................................................................................... 35

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 36


vi

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Etiologi Perdarahan Pascasalin .......................................................... 4

Tabel 2.2 Faktor Resiko Perdarahan Pascasalin ................................................. 5

Tabel 2.3 Nomenklatur Protein Koagulasi / Faktor Pembekuan ........................ 20

Tabel 2.4 Klasifikasi Faktor Koagulasi .............................................................. 21

Tabel 2.5 Tatalaksana Farmakologi Perdarahan Pascasalin ............................... 33


vii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Serabut Otot Uterus ...................................................................... 15

Gambar 2.2. Oksitosin Terdiri Dari 9 Asam Amino (Satu Per Siklus) Tetapi Hanya 8

Asam Amino Berbeda .................................................................................... ….16

Gambar 2.3. Dua Proses yang Menginduksi Peningkatan Reseptor Oksitosin…17

Gambar 2.4. Biosintesis Prostaglandin .............................................................. 18

Gambar 2.5. Proses Terjadinya Perdarahan Pascasalin ..................................... 19

Gambar 2.6.Kaskade Koagulasi ......................................................................... 23

Gambar 2.7. Perubahan Variabel Hemostatik Diamati Selama Kehamilan Normal dan

Sehat ................................................................................................................... 24

Gambar 2.8.Asam Traneksamat Memblok Plasminogen dan Menghambat Fibrinolisis

............................................................................................................................ 28

Gambar 2.9. Pendarahan setelah pemisahan plasenta dari dinding uterus dibendung baik

oleh kontraksi uterus dan pembentukan bekuan fibrin ....................................... 29

Gambar 2.10. Aktivasi Kaskade Koagulasi Menyebabkan Pembekuan Jaring Fibrin

yang Menutupi Luka ........................................................................................... 30

Gambar 2.11. Bagan Tatalaksana Perdarahan Pascasalin .................................. 31

Gambar 2.12. Rekomendasi FIGO untuk Regimen Obat untuk Pencegahan dan

Pengobatan Perdarahan Postpartum ................................................................... 32


viii

DAFTAR SINGKATAN

AKI : Angka Kematian Ibu

ATP : Adenosine Triphosphate

ATP-ase : Adenosine Triphosphate Hydrolisis Activity

cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate

CaM : Ca2+ Binding Protein Calmodulin

Ca : Kalsium

CI : Confidence Interval

Cl : Klorida

Cx : Connexins

DAG : Diacylglycerol

EGF : Epidermal Growth Factor

FIGO : Federation of Gynaecology and Obstetrics

g : Gram

GTP : Guanosine Triphosphate

ICRALS : Intracellular Ca2+ Release-activated Channels

IM : Intramuscular

Ip3 : Triphosphate

IU : International Unit

K : Kalium

L : Liter

L-VOCS : L-type Voltage-activated Channels

MLCK : Myosin Light Chain Kinase

mV : Milivolt

Na : Natrium

OR : Odd Ratio

PGE1 : Prostaglandin E1

PG12 : Prostaglandin 12

PGE : Misoprostol


ix

PKC : Protein Kinase C

PLC : Phospholipase C

PPH : Post Partum Haemorrhage

TPA : 12-0-Tetra Decanoyl Phorbol-13-Acetate

vWF : Von Willebrand Factor

WHO : World Health Organization

WOMAN : World Maternal Antifibrolitic


1

BAB I

PENDAHULUAN

Salah satu target Sustainable Development Goals (SDGs) adalah menurunkan

angka kematian ibu (AKI) hingga 70 per 100.000 kelahiran hidup. Sayangnya, pada

tahun 2015, AKI mencapai 305 per 100.000 penduduk, masih sangat jauh dari target

yang diharapkan. Perdarahan postpartum/ postpartum haemorrhage (PPH) merupakan

penyebab terbesar kematian ibu di seluruh dunia termasuk di Indonesia.1,2

Perdarahan postpartum didefenisikan sebagai kehilangan darah dari saluran

genitalia >500 ml setelah melahirkan pervaginam atau >1000 ml setelah melahirkan

secara seksio sesarea. Perdarahan postpartum dapat disebabkan oleh 4 faktor yaitu

kelemahan tonus uterus untuk menghentikan perdarahan dari bekas insersi plasenta

(tone), robekan jalan lahir dari perineum, vagina, sampai uterus (trauma), sisa plasenta

atau bekuan darah yang menghalangi kontraksi uterus yang adekuat (tissue), dan

gangguan faktor pembekuan darah (thrombin).3

Fisiologi hemostasis postpartum berkaitan dengan peristiwa mekanik, dimediasi

oleh hormon, yang memicu kontraksi otot uterus yang adekuat. Secara garis besar,

miometrium dan desidua diatur sedemikian rupa agar kontraksi otot setelah kelahiran

mendukung terjadinya hemostasis. Arteri spiralis menjadi ‘fan out’ untuk membuat

resistensi yang rendah pada pembuluh darah di placental bed ruang intervillous, yang

memfasilitasi aliran darah plasenta. Aliran ini berkurang dengan aktivitas otot.

Kontraksi uterus pada kala III sangat kuat dan berkepanjangan. Hal ini bertujuan untuk

menghentikan aliran darah plasenta dan untuk memisahkan plasenta dan membran.4

Pada proses persalinan, plasenta mulai terpisah dari dinding rahim bahkan

sebelum kelahiran bayi. Pada saat plasenta terpisah dari tempat implantasinya di uterus,

urutan urutan peristiwa fisiologis terjadi untuk menghentikan perdarahan dari plasental

bed. Pendarahan di plasental site dihentikan oleh konstriksi mekanik pembuluh darah

akibat kontraksi dan retraksi miometrium dan gumpalan darah yang menutup

permukaan placental bed. Kontraksi uterus dimediasi oleh hormon oksitosin, yang

pelepasannya dirangsang selama persalinan oleh peregangan serviks dan vagina serta

selama menyusui dengan stimulasi puting susu. Oksitosin adalah uterotonika endogen

yang paling poten pada fenomena hemostatik. Kontraksi uterus mengoklusi pembuluh


2

darah yang mengalirkan darah ke placental bed. Peristiwa ini akan meningkatkan

aktivitas trombosit dan mengeluarkan faktor koagulasi yang menstimulasi aktivitas

fibrinolitik. Ketika pendarahan tidak dapat dihentikan oleh mekanisme ini, ancaman

kematian ibu dari pendarahan sangat nyata.4,5

Mekanisme aksi fisiologis,hormonal dan biomolekular, menjadi hal yang paling

mendasari terjadinya hemostasis yang adekuat postpartum. Oleh sebab itu, penting

untuk mengetahui konsep dasar terjadinya kontraksi uterus dan hemostasis dalam

pencegahan dan manajemen perdarahan postpartum.


3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Perdarahan Postpartum

2.1.1. Defenisi

Definisi perdarahan postpartum menurut Royal College of Obstetricians and

Gynaecologists dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) adalah kehilangan darah

>500 ml pada persalinan spontan dalam 24 jam kelahiran dan bila kehilangan darah

lebih dari 1000 ml diklasifikasikan sebagai perdarahan postpartum berat. Pada

seksio sesarea, perdarahan pascasalin bila kehilangan darah > 1000ml. Definisi

tersebut bervariasi antara penelitian dan pedoman nasional, tetapi tanda-tanda klinis

tambahan dan gejala hipovolemia (termasuk takikardia, takipnea, dan kondisi

mental yang berubah) dipertimbangkan dalam penilaian pasien.6

2.1.2. Etiologi dan Faktor Risiko

Penyebab perdarahan postpartum yang paling umum adalah atonia uteri, di

mana kontraksi uterus yang biasanya menekan pembuluh darah uterus untuk

membendung aliran darah tidak adekuat, dan perdarahan postpartum terjadi. Studi

Nyflot et al menemukan etiologi yang paling umum untuk perdarahan postpartum

berat adalah atonia uteri (60% kasus) dan komplikasi plasenta (36% kasus).6

Insiden perdarahan postpartum karena atonia uterus meningkat. Namun,

penyebab yang dikhawatirkan adalah plasentitas adheren yang abnormal, yang

sekarang menjadi penyebab utama perdarahan postpartum dan kebutuhan untuk

histerektomi peripartum6,7


4

Tone : insufficient uterine contractility

allos blood flow to the placental bed to

continue and prevents proper control of

bleeding

• Anaemia

• Advanced maternal age

• Grand parity

• Over distension of the uterus (multiple

pregnancy, polyhidramnions)

• General anesthesia

• Augmentation

• Rapid or prolonged second stage

• Fetal macrosmia

• Prolonged third stage

• Previous postpartum haemorrhage

Tissue : retained placental tissue prevents

the uterus from contracting down • Retained placenta

• Placenta accreta increta, percreta

• Retained cotyledon

• Retained succenturiate lobe

• Retained blood clot

Trauma: tears in the cervix, vagina or

perineum can cause large blood losses,

especially if they go unnoticed

• Placental abruption

• Episiotomy

• Operative vaginal delivery

• Caesarean section

Thrombin: coagulation abnormalities

which may be congenital or acquired • Thrombophilia A

• Anti-coagulant medication

• Pre-eclampsia with thrombocytopenia

• HELLP* syndrome

• Previous postpartum haemorrhage

Tabel 2.1. Etiologi PPH.6

Nyfløt et al menemukan faktor risiko terkuat untuk perdarahan postpartum

menjadi riwayat perdarahan postpartum sebelumnya. Alasan peningkatan risiko

kekambuhan ini tidak jelas, tetapi mungkin melibatkan faktor-faktor seperti gangguan

koagulasi yang tidak terdiagnosis, kecenderungan genetik yang mendasari, atau

kecenderungan untuk desensitisasi reseptor atau bentuk lain dari kelelahan miometrium.

Namun, sebagian besar wanita yang mengalami perdarahan postpartum tidak memiliki

faktor risiko yang dapat diidentifikasi, dan oleh karena itu disarankan bahwa perdarahan

postpartum harus diantisipasi pada setiap kelahiran untuk persiapan penanganan

komplikasi ini. 6,7

Selain riwayat perdarahan postpartum sebelumnya (15% meningkatkan risiko),

faktor risiko lain juga ditemukan. Nuliparitas dan peregangan yang berlebihan dari

uterus oleh karena pengaruh janin, cairan dan tumor, kelainan pada plasenta seperti


5

plasenta previa dan atau disertai akreta, gangguan koagulasi, anemia, induksi persalinan

(OR 1,4 95% CI) fase ekspulsif yang memanjang (OR 1,4, 95% CI) Penggunaan

analgesia epidural dan retensi fragmen plasenta (OR 3,5, 95% CI). 2.1–5.8), partus tidak

maju (OR 3.4, 95 % CI), laserasi (OR 2.4, 95 % CI), persalinan yang dibantu instrumen

(OR2.3, 95 % CI), penyakit hipertensi (OR 1.7, 95 %CI), obesitas, multiparitas, infeksi

uterus, dan inversio uteri.8,9,10,11

Sentilhes et al mengemukakan bahwa, karena tingkat perdarahan postpartum

yang tinggi dan tidak dapat diprediksi, harus dicegah secara profilaksis pada semua

wanita. Namun, sekilas daftar faktor-faktor risiko untuk perdarahan postpartum

menggambarkan bagaimana perawatan bersalin dapat mempengaruhi risiko perdarahan

postpartum. Oleh karena itu risiko ini dapat dikurangi dengan penggunaan intervensi

kebidanan yang tepat, termasuk induksi, augmentasi, episiotomi, persalinan

menggunakan instrument dan caesar.6

Antepartum risk factors • Advanced maternal age

• Grand parity

• History of postpartum haemorrhage

• Anticoagulant medication

• Coagulopathy

• Anaemia at booking

• Obesity

• Multiple pregnancy

• Previous caesarean section

• Placenta praevia

• Placenta accreta, increta, or percreta

• Polyhydramnios

• Macrosomia

• Pre-eclampsia or HELLP* syndrome

Intrapartum risk factors • Induction of labour

• Prolonged labour

• Augmented labour

• Instrumental vaginal birth

• Caesarean birth

• General anaesthesia

• Episiotomy

• Prolonged third stage

• Retained placenta or placental tissue

Tabel 2.2. Faktor Risiko PPH.6


6

2.2. Fisiologi Kontraksi Uterus

Kehamilan pada umumnya ditandai dengan aktivitas otot polos miometrium

yang relatif pelan, yang memungkinkan pertumbuhan dan perkembangan janin intra

uterin, sampai dengan kehamilan aterm. Menjelang persalinan otot polos uterus mulai

menunjukkan aktivitas kontraksi yang secara terkoordinasi, diselingi dengan suatu

periode relaksasi, mencapai puncaknya menjelang persalinan, dan secara berangsur

menghilang pada periode postpartum. Mekanisme regulasi yang mengatur aktivitas

kontraksi miometrium selama kehamilan, persalinan dan kelahiran sampai dengan saat

ini masih belum jelas.12,13

Perubahan keadaan miometrium yang relatif tenang selama kehamilan yang

kemudian menjadi aktif berkontraksi menjelang persalinan, secara berurutan, disebut

sebagai periode aktivasi, periode stimulasi dan periode involusi segera sesudah bayi

lahir. Transformasi ini berhubungan erat dengan aktivitas dari beberapa protein

intraseluler yang disebut sebagai contraction associated proteins pada sel otot polos

miometrium yang terdiri dari, membrane cell receptors, ionic channels, gap junction

proteins dan contractile proteins. Protein-protein ini, nampaknya segera terbentuk dan

meningkat pada akhir kehamilan, umumnya setelah kehamilan 37-39 minggu. 12.13

2.2.1 Hubungan Kontraksi Miometrium Dengan Aktivitas Elektrik

Dasar mekanisme kontraksi-relaksasi uterus adalah perubahan aktivitas elektrik.

Membran plasma sel menyusun suatu barier permiabilitas terhadap beberapa molekul

biologis. Perbedaan potensial elektrik diantara membran plasma (disebut sebagai

membrane potential) dapat terjadi kerena distribusi yang relatif tidak sama beberapa ion

yang terletak intra dan ekstra sel. Hal ini disebabkan oleh karena adanya suatu

biomolekul yang bermuatan negatif intraseluler dalam jumlah besar yang tidak dapat

keluar, dan adanya suatu kanal membran plasma yang selektif yang meregulasi influks

dan efluks beberapa ion seperti sodium (Na+), potassium (K+), kalsium (Ca2+) dan

klorida (Cl-). Permabilitas kanal ion tersebut diregulasi oleh beberapa macam variasi

signal. Ion- ion bergerak melalui kanal tersebut dengan suatu arah yang ditentukan oleh

perbedaan konsentrasi diantara kedua sisi barier, dan oleh potential membrane.12.13


7

Resting membran potential ditentukan terutama oleh permiabilitas dan

konsentrasi relatif Na+, K+, dan Cl-. Konsentrasi Na+, Ca2+ dan Cl- relatif lebih tinggi

ekstraseluler, sementara konsentrasi K+ relatif lebih tinggi intraseluler. Resting

membrane potential di miometrium pada umumnya adalah –40mV s/d –50mV. Hal ini

akan menjadi lebih negatif (-60 mV) selama kehamilan, dan meningkat sampai -45 mV

pada kehamilan near term. 12

Miometrium menunjukkan perubahan ritmik dari membrane potential, yang

disebut sebagai slow waves. Pada threshold potential, terdapat suatu depolarisasi cepat

yang dapat membangkitkan suatu potensial aksi pada puncak dari slow waves. Potensial

aksi ditandai dengan masuknya Ca2+ melewati membran plasma, melalui suatu voltage

sensitif kanal Ca2+, dan mungkin pada akhir kehamilan juga melalui suatu kanal Na+.

Selama kehamilan, pola aktivitas elektrik pada miometrium dari pola irregular spikes

merupakan aktivitas reguler. Mendekati kehamilan aterm, potensial aksi yang terjadi

pada puncak slow wave berhubungan dengan suatu kontraksi. Frekuensi kontraksi

berhubungan dengan frekuensi dari potensial aksi, tenaga kontraksi dengan jumlah

spikes pada potensial aksi dan jumlah sel yang teraktivasi secara bersamaan dan durasi

kontraksi dengan durasi dari rentetan potensial aksi. Bersamaan dengan progresivitas

persalinan, aktivitas elektrik ini akan lebih terorganisiasi dan meningkat dalam

amplitudo dan durasinya. 12,13

2.2.2 Komunikasi Interaseluler Melalui Gap Junction.

Koordinasi kontraksi merupakan hal kritis yang tergantung pada pembentukan

gap junction. Gap junction adalah kanal intraseluler yang apabila terbuka memfasilitasi

komunikasi elektrik dan metabolik diantara sel miometrium. Gap junction terdiri dari

porus yang komposisinya terdiri dari suatu protein yang dikenal sebagai connexins,

yang menghubungkan interior dua sel dan memungkinkan arus dan molekul diatas

1.000 dalton, melewati membran sel. Paling tidak ada 3 protein connexins (Cx 43, Cx45

dan Cx26) yang diduga berhubungan dengan berbagai fase kehamilan, pada

miometrium hewan coba tikus. Adanya Cx 43 pada miometrium bersammaan dengan

onset persalinan telah terbukti ditemukan pada beberapa spesies, termasuk manusia.

Protein Cx26 didapatkan pada semua jaringan miometrium, kecuali pada bagian segmen

atas rahim, sedangkan protein Cx43 didapatkan merata pada semua bagian uterus. 13,14


8

Adanya Connexins (Cx 43), suatu protein 42-kD, merupakan komponen utama

dari myometrial gap junctions. Setiap gap junction terdiri dari sejumlah sampai dengan

ribuan kanal dan setiap kanal terbentuk dari suatu kelompok dari 6 protein connexin

yang simetris segaris dengan 6 protein connexin pasangannya pada sel yang saling

berhubungan. 12,13,15

Fungsi gap junction diregulasi oleh jumlah gap junction (structural coupling),

permiabilitasnya (functional coupling), dan kecepatan degradasinya. Onset dan

kemajuan persalinan, baik pada kehamilan aterm maupun prematur, didahului oleh

suatu peningkatan cepat dan dramatis jumlah dan ukuran gap junction. Pada

miometrium manusia, gap junction meningkat jumlahnya pada persalinan spontan

dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil, atau wanita hamil yang tidak inpartu.

Walaupun begitu, belum jelas, apakah gap junction juga meningkat jumlahnya pada

akhir kehamilan atau selama fase aktif persalinan. 12,13

Pada sejumlah species, progesterone nampaknya menekan jumlah dan

permiabilitas gap junction. Gap junction channels secara cepat mengalami transformasi

dari open dan closed state yang berhubungan dengan fosforilasi protein connexins,

sedangkan penelitian lain menunjukkan bahwa cyclic adenosine monophosphate

(cAMP)- dependent protein kinase berperan meregulasi fosforilasi protein connexin dan

menghasilkan penutupan gap junction. Penelitian lain menunjukkan bahwa cAMP

meningkatkan ekspresi gap junction dan komunikasi interseluler pada suatu

immortalized myometrial cell line yang diderivasi dari wanita hamil aterm. 13,16

Gap junction akan secara cepat menghilang sesudah persalinan sebagai akibat

dari proses internalisasi, endositosis dan digestion, yang diiringi dengan penurunan

eksitabilitas dan kontraktilitas otot polos miometrium. 13

2.2.3 Mekanisme Ca2+ Dalam Kontraksi Otot Uterus

Peningkatan Ca2+ intraseluler akan memicu kontraksi otot. Struktur dasar

kontraksi adalah pergerakan relatif dari molekul thick and thin filaments pada kontraktil

aparatus. Walaupun pergerakan ini serupa pada semua jaringan otot, namun beberapa

gambaran dan regulasinya adalah spesifik pada sel otot polos, seperti halnya

miometrium. Pada otot polos, gambaran sarcomere arrangement yang secara ekstensif

terlihat pada otot bergaris, nampak hanya dalam skala kecil. 12,16


9

Kontribusi intermdiate filaments pada cytosceletal network nampaknya untuk

mempertahankan stabilitas integritas structural dari “mini sarcomere” intraseluler. Thin

filaments menyusup kedalam suatu pita padat yang berhubungan dengan cytosceletal

network, memudahkan pembangkitan tenaga pada setiap arah dalam sel. Otot polos

pada umumnya menjaga suatu “high force” dengan kebutuhan energi yang relatif kecil,

dan menunjukkan pemendekan yang lebih besar dibandingkan otot bergaris. 12,16

Myosin merupakan protein thick filaments dari aparatus kontraktil intraseluler.

Myosin otot polos merupakan suatu protein hexamer yang terdiri dari 2 heavy chain

subunits (200kD) dan 2 pasang protein, masing-masing 20 kD dan 17 kD light chain.

Setiap heavy chain mempunyai suatu kepala globuler yang berisi actin binding sites dan

adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis activity (ATP-ase). 12,16

Interaksi actin myosin diregulasi oleh Ca2+. pada miometrium, seperti juga otot

polos yang lain, efek dari Ca2+ dimediasi oleh suatu Ca2+ binding protein calmodulin

(CaM). Kompleks Ca2+ -CaM berikatan dan meningkatkan aktivitas dari myosin light

chain kinase (MLCK) dengan suatu mekanisme yang menurunkan aliran outo-inhibitory

region dari kinase tersebut. MLCK memfosforilasi myosin 20-kD light chain pada suatu

residu serine yang spesifik didekat terminal N. Fosforilasi myosin berhubungan dengan

suatu peningkatan aktivitas acto-myosin ATP-ase dan memfasilitasi interaksi actin-

myosin dengan meningkatkan fleksibilitas dari head/neck region. 12,13,16

Sejumlah protein lain, mungkin ikut serta dalam regulasi pada level actin

filament, seperti halnya tropomyosin, caldesmon dan calponin. Tropomyosin dan

caldesmon meningkatkan ikatan actin terhadap myosin dan ikatan actin-myosin

terhadap Ca2+ - CaM. Interaksi dengan Ca2+ -CaM mengurangi efek caldesmon dan

calponin terhadap interaksi actin-myosin. Keduanya, caldesmondan calponin

menghambat aktivitas acto-myosin-ATP-ase; hambatan ini akan berbalik oleh kompleks

Ca2+-CaM atau oleh fosforilasi suatu Ca2+sensitive kinase. Jadi, protein-protein ini

melengkapi suatu arti regulasi interaksi actin-myosin dan aktivitas associated ATP-ase

dan berimplikasi pada regulasi dari cross bridge cycling. 13,16

Pada miometrium, peningkatan tension adalah berhubungan dengan suatu

peningkatan Ca2+dan fosforilasi myosin light chain. Peningkatan Ca2+mendahului

fosforilasi myosin light chain dan fosforilasi maksimal terjadi sebelum tenaga maksimal

tercapai. Untuk jumlah yang sama dari tenaga yang dibangkitkan, fosforilasi yang


10

terjadi lebih sedikit pada miometrium pada kehamilan akhir, dibandingkan dengan

miometrium tanpa kehamilan. Ratio stress/ light chain phosphorilation adalah 2,2 kali

lebih besar pada miometrium wanita hamil. Sampai saat ini, basis fisiologis terjadinya

fenomena ini belum diketahui dengan jelas. 12,16

Meskipun jumlah actin dan myosin meningkat per sel selama kehamilan, tidak

terdapat peningkatan per gram jaringan atau per-miligram protein, dan tidak ada

perbedaan pada aktivitas spesifik dari myosin light chain kinase atau phosphatase yang

melepaskan gugus fosfat. Meskipun regulasi fosforilasi myosin Ca2+ mempunyai efek

utama pada kontraksi otot polos, mekanisme yang lain juga penting, sebagai contoh

adalah peningkatan tegangan pada miometrium, dan otot polos yang lain, dapat terjadi

sebagai respon terhadap signal eksternal tanpa suatu perubahan membrane potential atau

perubahan level Ca2+. Sensitisasi Ca2+, sebagai contoh, dengan suatu peningkatan ratio

tenaga/ Ca2+ sebagai respon terhadap bahan contractant, mungkin melibatkan peran dari

intracellular signaling pathways yang meregulasi aktivitas phosphatases. 12,16

Mekanisme multiple yang berperan pada proses relaksasi meliputi, pengurangan

Ca2+, inhibisi MLCK, aktivasi phosphatases dan perubahan membrane potential. Pada

miometrium manusia siklus kontraksi/ relaksasi spontan, berhubungan dengan proses

fosforilasi/ defosforilasi dari myosin light chain dan perubahan aktivitas MLCK. 12,16

Selama suatu stretch induced contraction pada miometrium manusia, tenaga dan

fosforilasi light chain menurun, sedangkan Ca2+ tetap meningkat secara bermakna.

Peningkatan Ca2+ menghasilkan suatu aktivasi dari Ca2+ -CaM –dependent kinase II,

enzim yang memfosforilasi MLCK, menghasilkan penurunan aktivitas MLCK dan

menghasilkan penurunan afinitas dari Ca2+ -CaM. Jadi, fosforilasi dari MLCK akan

menurunkan sensitivitas Ca2+ (desensitisasi) dari fosforilasi myosin light chain. 12,16

Phosphatase memainkan peran penting dalam menentukan sensitivitas dari

kontraktil apparatus terhadap stimuli dan perubahan Ca2+. Sejumlah phosphatase aktif

melepaskan gugus phosphate dari myosin light chain, dari MLCK, dari calponin, dan

dari caldesmon. Phosphatase dapat diregulasi oleh efek langsung pada catalytic subunit-

nya atau efek pada targeting atau regulating subunit-nya. 12,16

Konsentrasi Ca2+ ekstra seluler adalah dalam kisaran mM, sedangkan Ca2+ pada

miometrium adalah sekitar 100 nM – 140 nM dan dapat meningkat sampai dengan 300

nM – 800 nM selama periode stimulasi. Suatu variasi dari kanal ion terbukti mengontrol


11

Ca2+ masuk kedalam miometrium. Suatu L–type voltage–activated Ca2+ channels (L-

VOCs) telah ditemukan pada miometrium manusia dan aktif pada membrane potential

yang fisiologis. Penelitian pada mammalia rendah menunjukkan bahwa, densitas

LVOCs meningkat selama periode kehamilan. Kanal ini sensitive terhadap kerja

dihydro pyridine dan seringkali merupakan target dari terapi tokolitik dengan agen-agen

seperti nifedipine dan ritrodrine. 12,16

Depolarisasi yang menyertai suatu action potential ditandai dengan Ca2+ masuk

dalam jumlah besar melalui kanal ini. Depolarisasi pada saat yang sama, merangsang L-

VOCs, walaupun Ca Ca2+meng-inaktifasikan mereka. Terdapat bukti luas bahwa

kontraksi miometrium secara spontan atau oleh suatu rangsangan, memerlukan adanya

fungsi L-VOCs. Meskipun demikian terdapat data yang menimbulkan konflik yang

berhubungan dengan kemampuan contractants seperti, oksitosin, untuk merangsang L-

VOCs secara langsung. 12,16

Aktivitas dari L-VOCs dapat berkurang oleh adanya hiperpolarisasi membran.

Ca2+-activated K+ channels, teraktivasi sebagai respon terhadap peningkatan Ca2+, atau

oleh rangsangan suatu agen relaksan, dapat menggambarkan peran ini. Stimulasi tipe

lain dari K+ channels akan memberikan efek yang sama. Ca2+ dapat pula memasuki sel

melalui kanal-kanal yang terbuka sebagai respon terhadap suatu signal yang

dibangkitkan oleh pelepasan Ca2+ dari penyimpanan intraselur. Intracellular Ca2+

release –activated channels (ICRACs) telah dapat dilakukan klonisasi pada mammalia

rendah, tetapi bukti-bukri bahwa mereka berfungsi pada miometrium nmanusia adalah

secara tidak langsung. Blokade dari pelepasan Ca2+ intraseluler akan menghambat

masuknya oxytocin-stimulated Ca2+ pada sel miometrium. Sejak kanal-kanal ini dapat

diidentifikasi dan dikarakterisasi, maka memungkinkan untuk mentarget mereka untuk

inhibisi pada kontrol kontraksi miometrium yang tidak dikehendaki. Tipe lain dari kanal

Ca2+ meliputi T (transient) –type Ca2+ channels dan non-selective cation channels pada

miometrium sudah pernah dilaporkan sebelumnya. Apakah kanal-kanal ini penting

artinya dalam hal peningkatan Ca2+atau perubahan membrane potential, belum jelas

benar. 12,16

Pelepasan Ca2+ dari intraseluler adalah mekanisme utama dalam hal dimana

Ca2+ dapat meningkat. Beberapa agen stimulator bekerja meningkatkan Ca2+ melalui

reseptor spesifik mereka. Reseptor ini akan mengaktivasi phospholipase C (PLC) baik


12

secara langsung maupun tak langsung. PLC menghidrolisis phosphatidyl inositol

biphosphate untuk membangkitkan inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) dan diacyl glycerol

(DAG). Inositol triphosphate, menstimulasi pelepasan Ca2+ dari penyimpanan

intraseluer dan diacyl glycerol mengaktivasi protein kinase C. Ada beberapa bentuk

PLC , masing-masing merangsang signal transduction pathway yang berbeda. PLCγ

diaktivasi oleh reseptor yang mempunyai aktivitas tyrosine kinase dan bertanggung

jawab terhadap kerja beberapa agonis seperti, epidermal growth factor (EGF) pada

miometrium. Sedangkan PLCβ isoform, diaktivasi oleh beberapa agonis seperti

oksitosin yang menstimulasi suatu heterotrimerik guanosine triphosphate (GTP)-

binding protein dari keluarga G-αq 11. Selain itu PLC-β juga distimulasi oleh subunit βγ

yang dilepas dari suatu heterotrimeric G proteins. 12,16

Regulasi dari suatu myometrial phospho-inositide turn over, nampaknya

merupakan sesuatu yang spesifik untuk species, agonis dan status hormonal. Phospho-

inositide turn over dihambat oleh aktivitas adenyl cyclase, cAMP generation dan

aktivasi protein kinase A. Mekanisme ini distimulasi oleh suatu GTP –binding protein,

G-α3dan dhambat oleh G-α1. Inhibisi protein kinase A pada phospho inositide turn over

melibatkan fosforilasi beberapa komponen dari phospholipase C- GTP binding protein

pathway. Selama kehamilan, ekspresi Gα3 meningkat pada miometrium dan functional

coupling dari Gα3 terhadap adenyl cyclase meningkat, mungkin berhubungan dengan

uterine quiescence selama kehamilan; walupun demikian akan menurun pada akhir

kehamilan. 12,16

Energy -dependent system dari transport Ca2+melawan gradien konsentrasi

memberikan kontribusi pada relaksasi sel miometrium, suatu plasma membrane ATP-

driven Ca2+ pump, yang dihambat oleh oksitosin dan sedangkan relaksan akan

merangsang efluks Ca2+ . Suatu Na+ - Ca2+ exchanger, juga didapatkan pada membrane

plasma. Tetapi mempunyai afinitas yang lebih rendah terhadap Ca2+dan oleh karenanya

mungkin memainkan peran yang lebih kecil pada regulasi konsentrasi Ca2+ .12,16

Ca2+ pumps juga terdapat pada endoplasmic reticulum dan mitokondria dari sel

otot polos uterus, yang mungkin ikut berperan pada pengisian inositol triphosphste –

sensitive intracellular Ca2+ stores, dan pada akhirnya mampu mencegah suatu Ca2+

overload. 12,16


13

Protein kinase C, suatu keluarga dari serine-threonine protein kinases, berperan

penting pada berbagai respon seluler terhadap various agonists, dan mempunyai

distribusi yang luas pada bermacam jaringan hewan mammalia. Terdapat 11 isoforms

dari protein kinase C yang pernah dilaporkan, terbagi menjadi 3 kelompok menurut cara

kerjanya. Kelompok pertama, meliputi 4 isoform konvensional ( PKCα, β1, β11, dan γ)

teraktivasi sebagai respon terhadap phosphatidylserine, diacylglycerol, dan calcium.

Kelompok kedua, terdiri dari 5 isoform (PKCδ, ε, θ, η, μ), teraktivasi sebagai respon

terhadap phosphatidylserine dan diacylglycerol, tetapi tidak memerlukan calcium.

Kelompok ketiga, meliputi 2 atipikal- isoform yaitu PKCζ dan PKCλ, untuk aktivasinya

hanya memerlukan phosphatidylserine.(17). Pada miometrium wanita tidak hamil

terdapat berbagai protein kinase C isozymes seperti halnya, PKC-α, γ, δ, μ, ί dan ζ; dan

tetapi tidak didapatkan isozymes sepertihalnya, PKC-β1, β2, θ, atau ε. Pada miometrium

wanita hamil terdapat keduanya, yang baik sebelum dan selama persalinan

menunjukkan peningkatan jumlah yang bermakna. 12,16

Salah satu aspek penting pada regulasi kontraksi miometrium adalah suatu

fosforilasi/defosforilasi selektif protein kontraktil intraselular miometrium, yang

mengakibatkan aktivasi dan inaktivasi protein tersebut. Fosforilasi ini dilakukan oleh

suatu keluarga besar proteinkinase, yang diantaranya adalah protein kinase C (PKC).

PKC berperan penting pada proses trans-membrane signal transduction . Pada beberapa

reseptor dan G-protein-mediated pathways, PKC diaktivasi oleh suatu second

messenger, bisa diacylglycerol maupun ion kalsium. 12,16

Pada miometrium manusia, aktivasi PKC akan meningkatkan oxytocin-mediated

myometrial contractility, dan secara hipotetik diduga berperan pada suatu sustained

stimulation dari aktivitas miometrium selama periode persalinan. Belum jelas benar

mengenai berbagai jenis PKC isozymes yang mana, yang terdapat pada miometrium

manusia, yang jelas terdapat perbedaan distribusi jenis PKC isozyme pada berbagai

jaringan yang berbeda. Hal ini penting karena terdapat berbagai PKC isozyme yang

mempunyai sensitivitas yang berbeda terhadap second messenger diacylglycerol dan ion

kalsium. Pada penelitian dengan menggunakan teknik western immonoblot analysis,

telah dapat diidentifikasi keduanya yaitu; calcium ion-dependent PKC dan calcium ion-

independent PKC isozymes pada jaringan miometrium. 12,16


14

Redistribusi dari calcium ion-dependent dan calcium ino-independent PKC

isozymes dapat dideteksi setelah suatu eksposur dengan 12-0-tetra decanoyl phorbol-13-

acetate (TPA), atau oksitosin. Oxytocin-stimulated translocation dari PKC-α, telah

dapat diidentifikasi pada kultur miometrium dengan menggunakan teknik immuno-

histochemical. 12,16

Diacylglycerol dan inositol 1,4,5-triphosphate merupakan dua second

messengers yang teraktivasi dalam jumlah equimolar sesudah adanya ikatan suatu

uterotonic agonists (contohnya oksitosin) dengan suatu heptahelical G-protein coupled

membrane receptors. Ketika fungsi diacylglyerol sebagai protein kinase C activator

diperlukan, suatu agonist-induced meningkatkan level diacylglycerol akan menimbulkan

efek paradoksal, bukan suatu rangsangan, melainkan suatu inhibisi kontraksi

miometrium. Keadaan ini dapat terjadi karena suatu rapid removal dari diacylglycerol

oleh berbagai enzim miometrium menurunkan availability diacylglycerol sebagai suatu

protein kinase C activator. 12,16

Diacylglycerol didegradasi oleh dua macam enzim yaitu, diacylglycerol lipase

dan diacylglycerol kinase, menghasilkan generasi monoacylglycerol dan phosphatidic

acid. Berdasarkan konversi enzimatik dari diacylglycerol menjadi monoacylglycerol

and arachidonic acid, Schrey et al, telah berhasil menunjukkan bahwa diacylglycerol

lipase terdapat pada miometrium manusia. 12,16

Inhibisi degradasi diacylglycerol terbukti menghasilkan inhibitory effect yang

signifikan pada oxytocin-stimulated uterine contraction pada tikus coba yang hamil

maupun tidak hamil, menunjukkan pentingnya peran katabolisme diacylglycerol dalam

pengaturan kontraksi miometrium. Pada miometrium tikus tidak hamil, diacylglycerol

kinase nampaknya berperan penting pada degradasi diacylglycerol, yang diproduksi

sebagai respon terhadap rangsangan oksitosin; sedangkan pada miometrium tikus hamil,

keduanya diacylglycerol kinase dan lipase nampak efektif mendegradasi diacylglycerol.

12,16

Pada keadaan normal, diacylglycerol diproduksi sebagai respon terhadap

rangsangan oksitosin terhadap phosphatidyl-inositol-signaling pathways secara efisien

dikatabolisme oleh diacylglycerol kinase (dan diacylglycerol lipase pada tikus hamil),

mencegah feedback inhibition oleh activated protein kinase C pada kontraksi

miometrium. Apabila degradasi diacylglycerol ini dicegah, maka rangsangan oksitosin


15

pada jaringan miometrium akan menghasilkan akumulasi diacylglycerol, dan terjadinya

suatu concentration –related inhibition dari aktivitas kontraksi secara keseluruhan. 12,16

2.3. Pelepasan Plasenta dan Aktivitas Uterus

2.3.1.Peristiwa Mekanik

Peristiwa biomekanik yang memulai persalinan dari plasenta dan membrannya

dimulai bahkan sebelum timbulnya persalinan tahap kedua. Saat kepala bayi telah

lahir,serat otot uterus mengalami kontraksi yang sangat kuat. Serat otot memendek,

ukuran dan volume rahim berkurang, suatu proses yang ditandai dengan retraksi.

Peristiwa-peristiwa ini mungkin difasilitasi oleh susunan serat otot uterus, dimana

pengurangan volume uterus menyebabkan penurunan luas permukaan tempat implantasi

plasenta. Karena struktur plasenta relatif kaku dan tidak elastis, luas permukaan tempat

perlekatan plasenta berkurang ketika itu uterus terkompresi.4,5

Gambar 2.1. Serabut otot uterus.6

Menurut Brandt, kompresi plasenta memaksa darah plasenta kembali ke dalam

sinus desidua basalis. Sinus ini menjadi terhambat oleh aksi kontraksi miometrium yang

kuat, dan dengan demikian plasenta yang terkompresi mencoba untuk memaksa darah

kembali ke dalam sistem resistensi tinggi. Akhirnya, sinus menjadi sangat padat

sehingga mengalami ruptur. Darah dari sinus yang pecah merobek septa yang halus, dari

lapisan spongiosa desidua basalis dan akhirnya plasenta terlepas. Dieckmann dan

rekannya menyiratkan bahwa 'hematoma retroplasenta' ini tidak memiliki nilai

fungsional, dan penyelidikan selanjutnya menyarankan bahwa kontraksi dan retraksi

dinding uterus itu sendiri yang menyebabkan dinding itu terlepas dari plasenta.5,7


16

Herman et al melakukan ultrasonografi real time pada saat kala III persalinan dan

mengidentifikasi adanya fase pelepasan plasenta dimana plasenta mengalami separasi

komplit. Fase pemisahan diawali dengan fase kontraksi yang diawali dengan penebalan

dinding uterus tempat plasenta berimplantasi. Fase laten terjadi sebelum penebalan

terjadi dan waktunya bervariasi pada setiap pasien. Hal ini yang membedakan lama

proses dari kala III.5,7

2.3.2. Peran Endokrin

Seperti semua aktivitas otot, kontraktilitas uterus tergantung pada rangsangan

listrik dan hormonal. Aktivitas 'intrinsik' dapat dimediasi oleh reseptor peregangan,

meskipun tidak jelas apakah mekanisme tersebut bersifat saraf atau neurohormonal. Dua

jenis hormon terlibat dalam kontraktilitas uterus tahap ketiga, yaitu oksitosin dan

prostaglandin.5

2.3.2.1. Oksitosin

Oksitosin berasal dari kata-kata yang berarti "kelahiran cepat" terdiri dari 9

gugus asam amino. Oksitosin telah lama dikenal karena perannya dalam kontraksi

uterus. Menurut penelitian oksitosin memiliki reseptor tunggal. Antagonis paling

populer dari reseptor ini, Atosiban, terutama digunakan secara klinis untuk

mengelola persalinan prematur. Namun induksi aktivitasnya dalam reseptor

vasopresin yang sangat mirip, menghasilkan fokus pada produksi antagonis, serta

agonis, yang hanya spesifik untuk reseptor tunggal oksitosin. Antagonis baru yang

dibuat dari bahan non-peptida, dapat segera digunakan dalam praktik karena

peningkatan spesifisitasnya terhadap reseptor oksitosin. Picotin, agonis peptida,

diberikan untuk menginduksi persalinan, dan untuk membantu laktasi.17


17

Gambar 2.2 Oksitosin terdiri dari 9 asam amino ( satu per siklus) tetapi hanya 8 asam

amino berbeda (Cys hanya pengulangan asam amino pada sequensi)

Selama persalinan, oksitosin dilepaskan secara pulsatil, dan frekuensi serta

durasi pulse meningkat. Apa yang memicu pelepasan oksitosin secara pulsatile

sampai saat belum jelas. Ferguson berspekulasi bahwa peregangan uterus dari serviks

kelinci merangsang pelepasan oksitosin, yang menyebabkan kontraksi uterus.

Fenomena ini belum dapat dibuktikan pada manusia, tetapi mungkin ada perubahan

tekanan yang signifikan pada organ panggul yang berdekatan dan vagina yang

menghasilkan stimulasi neurologis.5

Pelepasan oksitosin tidak harus sesuai dengan kontraksi uterus, dan beberapa

wanita tidak mengalami peningkatan oksitosin plasma setelah melahirkan bayi. Saat

ini diketahui bahwa densitas reseptor oksitosin miometrium meningkat selama

kehamilan dan persalinan.5


18

Gambar 2.3 Dua proses yang menginduksi peningkatan reseptor oksitosin 17

2.3.2.2. Prostaglandin

Prostaglandin merupakan derivat kimia dari asam arakhidonat.Prostaglandin

adalah stimulator potensial dari kontraktilitas miometrium, bekerja melalui pelepasan

kalsium yang dimediasi oleh siklik AMP. Kegunaan terapeutik dari preparat

prostaglandin dalam PPH memiliki peran fisiologis untuk meningkatkan prostaglandin

pada kala ketiga persalinan. Prostaglandin yang terlibat dalam kontraksi uterus

diproduksi di jaringan desidua, jaringan plasenta, dan membran janin. Ada banyak kelas

prostaglandin; dua kelas yang terlibat dalam kontraksi uterus adalah PGE2 dan PGF2.7


19

Gambar2.4 Biosintesis prostaglandin, suatu asam arakidonat intermediat yang

dibentuk dari diacygliserolvia phospolipase A2 dan dibawa melalui jalur

siklooksigenase. Jalur ini memproduksi tromboksan, prostasiklin dan

prostaglandin D,E dan F

Beberapa pengamat telah mencatat bahwa sejumlah besar prostaglandin

dilepaskan pada kala ketiga persalinan. Dalam percobaan Noort dan rekannya mengukur

kadar plasma metabolit prostaglandin selama dan hingga 48 jam setelah persalinan.

Tingkat PGF2 mencapai maksimum dan mulai menurun dalam waktu 10 menit setelah

pemisahan plasenta. Penurunan cepat berikutnya pada level ini menunjukkan bahwa

prostaglandin muncul dari nekrosis / gangguan seluler baik di tempat implantasi

plasenta atau membran janin. Yang terakhir dikenal sebagai sumber utama

prostaglandin. Eksperimen in vitro menunjukkan bahwa cairan ketuban intrapartum

memicu sintesis prostaglandin dalam membran janin. 'Agen aktif' dalam cairan ketuban

masih belum diketahui. Namun, pengamatan ini dianggap mencerminkan peran aktif

prostaglandin dalam hemostasis dengan cara kontraksi miometrium pada tahap ketiga.5

Dalam beberapa tahun terakhir, misoprostol, analog prostaglandin E1 dengan

sifat uterotonik, telah memainkan peran penting dalam pengelolaan kala ketiga, karena

keduanya lebih murah dan lebih termostabil daripada preparat lain yang ada.5


20

Gambar 2.5 (a) Setelah aktivasi dari reseptor oxytosin, phospolipase C, mengeluarkan

kasium melalui 1,4,5 tripospate, yang bekerja di retikulum sarkoplasma

meneluarkan kalsium. Dan oleh diacygliserol yang bekerja di membran

plasma dengan 2 jalur membuka kanal kalsium sehingga mejadi jalur masuk

kalsium ekstaselular masuk ke dalam sel dan mengeluarkan asam

arakhidonat.

(b) Persatuan antara calmodulin dan kalsium dengan MLCK untuk bekerja

di otot polos


21

(c) Representasi dari filamen aktin miosin dibawah pengaruh MLCK pada

relaksasi dan kontraksi otot polos

(d) Peristiwa mekanik ini mengontrol terjadinya perdarahan postpartum:

ketika otot polos relaksasi akan terjadi perdarahan dari pembuluh darah, tetapi

ketika otot polos berkontraksi, pembuluh darah akan teroklusi dan perdarahan

akan berhenti

2.4.Koagulasi

2.4.1. Jalur Koagulasi

Protein koagulasi adalah komponen inti dari sistem koagulasi yang

mengarah pada interaksi yang kompleks dari reaksi yang menghasilkan

konversi. Sebagian besar faktor pembekuan adalah prekursor enzim proteolitik

yang dikenal sebagai zymogens yang bersirkulasi dalam bentuk tidak aktif.

Aktivasi masing-masing zymogen digambarkan dengan huruf suffixing "a" ke

angka Romawi yang mengidentifikasi zymogen tertentu. Sebagian besar

prokoagulan dan antikoagulan diproduksi oleh hati kecuali faktor III, IV dan

VIII. Protein-protein ini menjalani modifikasi pasca translasi (karboksilasi residu

asam glutamat yang bergantung pada vitamin K) yang memungkinkan mereka

untuk mengikat kalsium dan kation divalen lainnya dan berpartisipasi dalam

kaskade pembekuan.18

Table 3: Nomenclature of the coagulation proteins/clotting factors

Clotting

factor number

Clotting factor name Function Plasma

half‑life (h)

Plasma

concentration (mg/L)

I Fibrinogen Clot formation 90 3000

II Prothrombin Activation of I, V, VII, VIII, XI, XIII,

protein C, platelets

65 100

III TF Co factor of VIIa - -

IV Calcium Facilitates coagulation factor binding to

phospholipids

- -

V Proacclerin, labile factor Co-factor of X-prothrombinase complex 15 10

VI Unassigned

VII Stable factor, proconvertin Activates factors IX, X 5 0.5

VIII Antihaemophilic factor A Co-factor of IX-tenase complex 10 0.1

IX Antihaemophilic factor B or

Christmas factor

Activates X: Forms tenase complex with

factor VIII

25 5

X Stuart-Prower factor Prothrombinase complex with factor V:

Activates factor II

40 10

XI Plasma thromboplastin antecedent Activates factor IX 45 5

XII Hageman factor Activates factor XI, VII and prekallikrein -

XIII Fibrin-stabilising factor Crosslinks fibrin 200 30

XIV Prekallikerin (F Fletcher) Serine protease zymogen 35


22

XV HMWK- (F Fitzgerald) Co factor 150

XVI vWf Binds to VIII, mediates platelet adhesion 12 10 g/mL

XVII Antithrombin III Inhibits IIa, Xa, and other proteases 72 0.15-0.2 mg/mL

XVIII Heparin cofactor II Inhibits IIa 60 -

XIX Protein C Inactivates Va and VIIIa 0.4 -

XX Protein S Cofactor for activated protein C -

Tabel 2.3. Nomenklatur protein koagulasi / faktor pembekuan18

Kekurangan vitamin K atau pemberian antagonis vitamin K (warfarin)

menyebabkan antikoagulasi. Nomenklatur protein koagulasi agak rumit. 4 dari

12 faktor pertama yang diidentifikasi awalnya disebut dengan nama umum

mereka, yaitu, fibrinogen, protrombin, faktor jaringan (TF), dan kalsium dan

tidak diberi angka Romawi apa pun. FVI tidak ada lagi. Faktor-faktor

pembekuan yang baru ditemukan (mis. Prekallikrein dan kininogen berbobot

molekul tinggi) belum ditetapkan sebagai angka Romawi. Beberapa faktor

memiliki lebih dari satu nama. Faktor V dan VIII juga disebut sebagai faktor

labil karena aktivitas koagulannya tidak tahan lama dalam darah yang

disimpan.19

Prothrombin adalah protein plasma yang dibentuk oleh hati. Ini adalah

protein yang tidak stabil, membelah menjadi protein yang lebih kecil salah

satunya adalah trombin. Trombin yang dihasilkan dari protrombin juga memiliki

efek proinflamasi yang diberikan oleh aktivasi reseptor pengaktivasi protease

yang terdapat pada sel monosit, limfosit, endotelium, dan sel dendritik.20

Faktor Von Willebrand adalah glikoprotein yang ada dalam plasma darah

dan diproduksi secara konstitutif sebagai vWf ultra-besar dalam endotelium,

megakaryosit, dan jaringan ikat subendotelial. Ini memediasi adhesi trombosit ke

permukaan subendotelial. Ini juga bertindak sebagai protein pembawa untuk

aktivitas koagulan Faktor VIII dan disebut di sana sebagai VIII: C. Fibrinogen

adalah protein koagulasi penting yang diproduksi oleh hati (MW340 kDa) dan

merupakan prekursor fibrin yang pada akhirnya menentukan kekuatan

gumpalan.19


23

Table 4: Clas sification of coagulation factors

Fibrinogen family Vitamin K dependent Contact family

Fibrinogen Factor II Factor XI

Factor V Factor VII Factor XII

Factor VIII Factor IX HMWK

Factor XIIII Factor X Prekallikerin

Tabel 2.4. Klasifikasi faktor koagulasi.18

Faktor III atau TF adalah glikoprotein prokoagulan yang terikat membran

(MW47 ‐ kDa) yang ada dalam jaringan subendotelial dan fibroblast dan tidak

terpapar darah hingga gangguan dinding pembuluh darah. Ini adalah inisiator

utama koagulasi in vivo. TF dilokalisasi terutama ke media tunika dan adventica

tunika pembuluh darah dan jumlah yang lebih kecil sebagai TF yang beredar

pada monosit. Faktor jaringan dapat diaktifkan oleh cedera fisik (aktivasi Vessel

wall TF), oleh cedera vaskuler langsung atau cedera fungsional (aktivasi TF

yang bersirkulasi), oleh hipoksia, sepsis, keganasan, peradangan, dll.18

Hipoksia mengatur ekspresi P selectin yang ada dalam butiran trombosit

pada endotelium yang mengarah ke rekrutmen monosit yang mengandung TF,

sehingga memulai koagulasi. Dengan paparan TF ke faktor VII / VIIIa dalam

darah, memungkinkan untuk pembentukan kompleks TF-VIIIa dan dengan

demikian memulai kaskade koagulasi.18

2.4.2. Kaskade Koagulasi

Secara tradisional kaskade koagulasi telah diklasifikasikan menjadi jalur

intrinsik dan ekstrinsik, yang keduanya bertemu pada aktivasi faktor X. Teori

klasik pembekuan darah sangat berguna untuk memahami tes koagulasi in vitro,

tetapi gagal untuk memasukkan peran sentral permukaan berbasis sel dalam

proses koagulasi in vivo.7 Orang yang kekurangan FXII, prekallikrein, atau

kininogen berat molekul tinggi tidak berdarah secara abnormal. Pasien dengan

FXI dalam jumlah kecil dapat bertahan dari trauma besar tanpa perdarahan yang

tidak biasa, dan mereka yang benar-benar kekurangan faktor XI (hemofilia C)


24

menunjukkan kelainan pendarahan ringan. Kekurangan FVIII dan FIX

(keduanya faktor jalur intrinsik) masing-masing menyebabkan hemofilia A dan

B, namun deskripsi klasik dari dua jalur koagulasi membuat tidak jelas mengapa

kedua jenis hemofili tidak hanya membekukan darah melalui jalur yang tidak

terpengaruh.17

Gambar 2.6. Kaskade Koagulasi.18

2.4.3. Koagulasi saat persalinan

Fisiologi hemostasis postpartum tergantung terutama pada peristiwa

mekanik, yang dimediasi oleh hormon, yang menyebabkan kontraksi otot uterus

yang kuat. Hampir semua penelitian baru-baru ini berfokus pada aktivitas

terakhir daripada aktivitas sebelumnya, tetapi fenomena ini tidak dapat dipahami

tanpa memeriksa mengapa kontraksi uterus berhenti berdarah. Secara umum,

miometrium dan desidua diatur sedemikian rupa sehingga kontraksi otot yang

kuat setelah pelahiran mendukung hemostasis. Arteri spiral 'menyebar' untuk

membuat pembuluh darah yang resistansi rendah di ruang intervillous, yang

memfasilitasi aliran darah plasenta. Aliran ini berkurang dengan aktivitas otot.

Kontraksi pada kala ketiga sangat kuat dan berkepanjangan, untuk menghentikan

aliran darah plasenta.5


25

Gambar 2.7. Perubahan variabel hemostatik diamati selama kehamilan normal

dan sehat.9

Banyak buku teks obstetri menuliskan bahwa koagulasi di placenta site

merupakan mekanisme hemostatik yang penting. Sebelum dan setelah persalinan,

perubahan minimal terjadi pada faktor koagulasi dan fibrinolisis. Konsentrasi plasma

faktor pembekuan meningkat tidak hanya selama kehamilan tetapi juga setelah

melahirkan, yang menunjukkan keadaan hiperkoagulabilitas. Namun, setelah pemisahan

plasenta, potensi fibrinolitik darah ibu juga meningkat, dan ini cenderung mengurangi

potensi darah untuk membeku.20

Perubahan dalam aktivitas trombosit, respon inflamasi muncul di dasar plasenta

setelah pelahiran plasenta. Respons itu akan menginduksi koagulasi lokal. Hal ini

memungkinkan pencegahan perdarahan di plasental site, sementara di tempat lain

(terutama di pelvis dan vena tungkai dalam) trombin cenderung bertahan, karena

peningkatan fibrinolisis.18

Penyakit Von Willebrand (defisiensi faktor VIII) adalah contoh penting

koagulopati yang dapat meningkatkan risiko PPH. Terutama pada varian penyakit yang

menunjukkan defisiensi faktor VIIIc. Dalam banyak hal, penyakit von Willebrand

mengalami disfungsi adhesi trombosit, dan memang satu-satunya aspek hemostasis


26

hematologis setelah persalinan plasenta yang dapat ditekankan dengan pasti adalah

pembentukan koagulasi trombosit di arteriol. Tingkat PPH pada penyakit von

Willebrand lebih dari 15%, dan telah disarankan bahwa perdarahan ini sebagian besar

dapat dicegah dengan meminimalkan trauma ibu saat melahirkan dan memberikan

pengobatan profilaksis dengan desmopressin (DDAVP).18

Singkatnya, mekanisme hemostatik selama dan setelah pemisahan plasenta

mungkin melibatkan kontraksi selubung otot di sekitar arteri spiral, yang mengarah

pada pembentukan sumbat trombosit, retraksi uterus yang menyebabkan oklusi mekanik

arteriol yang memfasilitasi pembentukan sumbat trombosit, dan aktivasi kedua

pembekuan kaskade dan fibrinolisis. 18

2.5 Tatalaksana

Manajemen aktif kala III persalinan adalah penatalaksaan awal pencegahan

perdarahan postpartum. Manajemen aktif kala III terdiri dari 3 elemen penting, yaitu:

pemberian uterotonika segera setelah bayi lahir, peregangan tali pusat terkendali untuk

melahirkan plasentadan klem lebih awal tali pusat. Selain itu, masase fundus uterus

setelah persalinan juga direkomendasikan oleh WHO. Selain berfungsi untuk

merangsang kontraksi uterus, palpasi abdomen saat melakukan masase fundus juga

dapat mengidentifikasi atonia uteri. 21

Penelitian multisenter oleh WHO dan telah dipublikasikan tahu 2012

menunjukkan bahwa peregangan tali pusat terkendali tidak signifikan menurunkan

perdarahan dan tidak dimasukkan dalam rekomendasi WHO. Meskipun begitu,

peregangan tali pusat terkendali menjadi intervensi pilihan utama dan manajemen dari

retensio plasenta. Sejalan dengan ini, alat yang paling penting dalam manajemen aktif

kala III pada perdarahan postpartum adalah pemberian uterotonika (oksitosin) baik

sebagai profilaksis maupun terapetik.22,23

Banyak alternatif menggunakan uterotonika dalam pencegahan perdarahan

pascasalin, tetapi WHO merekomendasikan pemberian oksitosin sebagai gold standart

diikuti dengan misoprostol dan turunan ergot jika oksitosin tidak tersedia. Pemberian

oksitosin yang disarankan adalah intravaskular atau intramuskular. Penggunaan

carbetosin, suatu analog oksitosin, berkaitan dengan penurunan kebutuhan terhadap

uterotonika, asam tranneksamat, fibrinogen, dll. Segera setlah diagnosis PPH


27

ditegakkan, segera massase uterus diikuti pemberian cairan kristalloid dan produk

darah. Jika perdarahan berlanjut,dilakukan kompresi uterus, ballon intrauterin atau

kondom kateter. Alternatif lain yang dapat dilakukan adalah embolisasi dengan atau

tanpa diikuti prosedur bedah. 21,22,23

2.5.1. Oksitosin

Oksitosin merupakan uterotonika yang paling sering digunakan dan lini pertama

pada beberapa pedoman termauk WHO. Review sistematik tahun 2013, aksi oksitosin

dapat terjadi setelah 1 menit pemberiam, dan waktu paruhya sangat singkat, antara 3-5

menit, sehingga perlu pemberian berkelanjutan dan termonitoring dengan baik

menggunakan infus.21,24

Oksitosin sintetik (Syntocinon) umumnya digunakan dalam persalinan dan

kelahiran, baik secara intravena untuk menginduksi atau menambah kekuatan kontraksi,

atau secara intramuskular selama tahap ketiga sebagai intervensi profilaksis untuk

mencegah perdarahan postpartum. Namun, ada variasi yang luas antara pedoman dan

dalam praktek, dan keputusan tentang dosis dan penggunaan oksitosin sering bersifat

subjektif.1

Pemberian per infus membutuhkan peningkatan dosis. Pertama dapat dimulai

dengan 40 unit dalam 1 L cairan salin isotonik IV atau 10 IU IM. Oleh karena waktu

paruh oksitosin singkat, kontraksi uterus harus dimonitor berkelanjutan selama

pemberian perinfus. Jika tidak respon, maka ditambahkan 10-20IU. Tidak ianjurkan

pemberian cepat karena dapat menyebabkan vasodilatasi perifer, peningkatan kardiak

output, dan hipotensi. 21

Syntocinon secara struktural identik dengan oksitosin endogen, dan efek buruk

ini pada fungsi uterus diperkirakan disebabkan oleh desensitisasi reseptor — di mana

paparan yang lama terhadap oksitosin sintetis menyebabkan reseptor oksitosin tidak lagi

merespons oksitosin endogen atau eksogen — yang menyebabkan berkurangnya

kontraktilitas dan uterus yang tidak normal. . Efek ini diperkirakan terjadi dalam dosis

dan cara tergantung waktu, sehingga semakin lama paparan dan semakin tinggi dosis

oksitosin, semakin besar risikonya. Oleh karena itu, dosis efektif minimal, untuk durasi

terpendek yang diperlukan.24


28

2.5.2 Derivat Ergot (Ergonovine, Methylergonovine, Ergometrine)

Derivat ergot pertama kali digunakan pada tahun 1532 (Claviceps purpurea).

Mekanisme kerjanya pada resptor adrenergik dan kanal kalsium, interaksi antara aktin-

myosin dan efek sitemik pada otot polos. Derivat ergot dapat diberikan bersamaan

denga oksitosin selama tidak ada kontraindikasi. Rekomendasi pemberian secara

intramuskular atau langsung ke miometrium. Pemberian intravena saat ini tidak

direkomndasikan lagi. Dosis yang direkomendasikan methylergonovine adalah 0.2 mg

IM, dapat diulang 2–4 jam; Pemberian derivat ergot dapat menyebabkan kontraksi yang

sangat kuat ( tetani uters).21

Jika tidak respon terhadap dosis pertama, keputusan yang tepat adalah

mengganti dengan uterotonika lain,karena mengulang dosis dapat menyebabkan

aktivitas alpha adrenergik yang menyebabkan vasokonstriksi. Kontraindikasi papda

kehamilan dengan penyakit hipertensi, riwat iskemik miokard, hipertensi pulmonal,

Raynaud’s phenomenon, scleroderma, dan riwayat migrain. 21

2.5.3 Prostaglandins (Misoprostol,Carboprost, Dinoprostone)

Prostaglandin spesifik diberikan nama sesuai dengan huruf (yang

mengindikasikan tipe dari struktur cincinnya) diikuti dengan nomor (yang

mengindikasikan jumlah dari rantai double pada struktur hidrokarbon) Misalnya,

prostaglandin E1 disingkat PGE1 atau PGE1, dan prostaglandin I2 disingkat PGI2 atau

PGI2.21

Misoprostol (PGE) adalah suatu obat yang diterima untuk digunakan pada

perdarahan obstetri dan berguna untuk menurunkan kejadian PPH. Tetapi

penggunaannya direkomendasikan hanya bila uterotonika injeksi tidak tersedia atau

kontraindikasi terhadap pasien. Tidak ada bukti statistik yang kuat bahwa misoprostol

lebih efektif dibandingkan uterotonika injeksi sebagai terapi PPH lini pertama.25

2.5.4. Asam traneksamat

Ketika plasenta terlepas dari dinding uterus selama tahap ketiga persalinan,

kontraksi miometrium yang kuat menekan pembuluh darah uterus, membendung aliran

darah ke dasar plasenta. Bersamaan dengan itu, sistem pembekuan diaktifkan


29

menghasilkan pembentukan bekuan fibrin yang menutup luka, mencegah pendarahan.

Namun, pembentukan gumpalan adalah proses yang dinamis dan gumpalan dipecah dan

dibentuk untuk mencegah penyumbatan pembuluh darah. Sementara oksitosin

digunakan untuk meningkatkan efek 'mekanis' dari kontraksi uterus dalam mengurangi

perdarahan se telah kelahiran, penggunaan komplemen dari agen hemostatik seperti

asam traneksamat untuk mencegah atau menghentikan perdarahan postpartum juga telah

disarankan. Asam traneksamat bekerja pada proses koagulasi untuk mencegah

pemecahan gumpalan fibrin, dan meskipun telah lama digunakan untuk mencegah

perdarahan yang berhubungan dengan persalinan sesar, penggunaannya sekarang

disarankan untuk perdarahan postpartum setelah kelahiran pervaginam, bersamaan

dengan uterotonik profilaksis yang biasa. . Namun, kehati-hatian telah disarankan

karena kekhawatiran tentang kualitas beberapa bukti yang mendukung penggunaannya,

serta potensi tromboemboli. Namun keraguan ini, dapat dibatalkan oleh hasil baru-baru

ini dari penelitian WOrld Maternal ANtifibrinolytic (WOMAN).1

Gambar 2.8 Asam Traneksamat memblok plasminogen dan menghambat fibrinolisis 21


30

Gambar 2.9. Pendarahan setelah pemisahan plasenta dari dinding uterus dibendung

baik oleh kontraksi uterus dan pembentukan bekuan fibrin.6

Percobaan WOMAN adalah penelitian multi-negara yang besar, melibatkan

lebih dari 20.000 wanita yang didiagnosis perdarahan postpartum setelah kelahiran

pervaginam atau caesar, dan bertujuan untuk menentukan apakah pemberian asam

traneksamat intravena meningkatkan hasil yang terkait dengan perdarahan postpartum.

Pemberian asam traneksamat ditemukan secara signifikan mengurangi kematian karena

perdarahan postpartum. Karena mekanisme kerjanya yang menghasilkan stabilisasi

gumpalan darah, asam traneksamat mungkin sangat efektif dalam mencegah perdarahan

yang lambat, tetapi berpotensi mengancam jiwa yang dapat diakibatkan oleh robekan

atau trauma pada jalan lahir. Namun, ini mungkin kurang efektif dalam mencegah

kehilangan darah normal pascanatal atau kehilangan berat dari pembuluh terbuka besar,

yang terutama bergantung pada kontraksi uterus yang kuat untuk membendung aliran

darah.7


31

Gambar 2.10. Aktivasi kaskade koagulasi menyebabkan pembentukan jaring

fibrin yang menutup luka.1

2.5.5 Histerektomi

Histerektomi darurat harus dipertimbangkan jika kehilangan darah melebihi

sekitar 2-3 liter dan refrakter terhadap tindakan bedah dan hemostatik. Namun, semua

upaya yang dijelaskan dan intervensi bedah penting seperti jahitan kompresi atau ligatur

pembuluh dimaksudkan untuk mencegah keadaan ini. Indikasi lebih lanjut untuk

histerektomi darurat adalah uterus septik, di mana histerektomi adalah tindakan kausatif

untuk menyelamatkan hidup ibu.26


32

Gambar 2.11. Bagan tatalaksana PPH.27

2.6 Pencegahan

Sebagian besar PPH terjadi selama atau segera setelah melahirkan, tetapi

sebagian besar dari mereka terjadi selama beberapa jam pertama pascapersalinan,

sehingga perlu untuk mempertahankan pencegahan selama beberapa jam. Oleh karena

itu, perlu untuk menggunakan obat-obatan uterotonik dengan paruh panjang atau bentuk

pemberian yang mempertahankan efek selama jam-jam ini. Obat lini pertama adalah

oksitosin, pengobatan yang paling efektif dengan efek samping yang lebih sedikit. Dosis

yang sesuai adalah 3-5 IU dalam bolus lambat selama 1-2 menit untuk menghindari efek

yang tidak diinginkan atau 10 IU secara intramuskuler. Pemberiannya harus dimulai

dengan kelahiran bahu anterior, tepat setelah lahir atau saat keluar dari plasenta. Karena

waktu paruh yang singkat (10–15 menit), disarankan untuk mempertahankan infus

oksitosin terus menerus selama sekitar 4 jam. Carbetocin adalah analog sintetis dari

oksitosin yang keunggulan utamanya adalah waktu paruh yang lebih panjang

dibandingkan dengan oksitosin (40 menit vs 10-15 menit). Ini memiliki efek samping

yang sama dan indikasi utamanya adalah pencegahan, bukan pengobatan PPH pada


33

seksio sesarea elektif. Dosis yang tepat adalah 100 mg dengan rute intravena yang

lambat. Bukti ilmiah tidak menunjukkan perbedaan dalam pencegahan PPH, hanya

peningkatan dalam kaitannya dengan penggunaan uterotonik tambahan.28

Gambar 2.12. Rekomendasi FIGO untuk rejimen obat untuk pencegahan dan

pengobatan perdarahan postpartum (PPH)13

Penggunaan ergometrine 0,2 mg secara intramuskular merupakan alternatif

dalam kasus risiko PPH yang tinggi. Meskipun sedikit lebih efektif daripada oksitosin,

karena waktu paruh adalah 2-3 jam, ia memiliki lebih banyak efek samping, terutama

risiko krisis hipertensi pada pasien hipertensi. Pemberiannya harus setelah melahirkan

plasenta. Penggunaan misoprostol 400-600 mg secara oral atau rektal dapat diberikan

meskipun kurang efektif dan memiliki lebih banyak efek daripada yang sebelumnya.

Pemberian asam traneksamat (0,5-1 g intravena) tampaknya mengurangi kehilangan


34

darah setelah persalinan pervaginam dan setelah persalinan sesar. Meskipun demikian,

diperlukan lebih banyak informasi mengenai profil efektifitas dan keamanannya.28

Drug* Dose and Route Frequency Contraindications Adverse Effects

Oxytocin IV: 10–40 units per 500–1,000 mL Continuous Rare, hypersensitivity to Usually none. as continuous infusion medication Nausea, vomiting, or hyponatremia with IM: 10 units prolonged dosing. Hypotension can result from IV push, which is not recommended.

Methylergonovine IM: 0.2 mg Every 2–4 h Hypertension, preeclampsia, Nausea, vomiting, severe cardiovascular disease, hypertension particularly hypersensitivity to drug when given IV, which is not recommended

15-methyl PGF2 IM: 0.25 mg Every 15–90 min, Asthma. Relative Nausea, vomiting, Intramyometrial: 0.25 mg eight doses contraindication for diarrhea, fever (transient), maximum hypertension, active hepatic, headache, chills, pulmonary, or cardiac disease shivering hypertension, bronchospasm

Misoprostol 600–1,000 micrograms oral, One time Rare, hypersensitivity to Nausea, vomiting, diarrhea sublingual, or rectal medication or to prostaglandins shivering, fever (transient), headache

Tabel 2.5. Tatalaksana farmakologis PPH.29


35

BAB III

KESIMPULAN

Perdarahan postpartum didefenisikan sebagai kehilangan darah dari saluran

genitalia >500 ml setelah melahirkan pervaginam atau >1000 ml setelah melahirkan

secara seksio sesarea. Perdarahan postpartum dapat disebabkan oleh 4 faktor yaitu

kelemahan tonus uterus untuk menghentikan perdarahan dari bekas insersi plasenta

(tone), robekan jalan lahir dari perineum, vagina, sampai uterus (trauma), sisa plasenta

atau bekuan darah yang menghalangi kontraksi uterus yang adekuat (tissue), dan

gangguan faktor pembekuan darah (thrombin).3

Mekanisme aksi fisiologis,hormonal dan biomolekular menjadi konsep dasar

terjadinya hemostasis yang adekuat pada postpartum. Konsep dasar ini bersinergi untuk

menghentikan perdarahan akibat terlepasnya plasenta dari plasental site di dinding

uterus pada persalinan. Peran hormonal yang utama adalah oksitosin yang memicu

kontraksi uterus adekuat sehingga pembuluh darah terjepit dan perdarahan berhenti.

Pada pasien dengan faktor risiko perdarahan postpartum, mungkin mengalami

salah satu gangguan dari mekanisme fisiologis ini seperti gangguan koagulasi yang

tidak terdiagnosis, kecenderungan genetik yang mendasari, atau kecenderungan untuk

desensitisasi reseptor atau bentuk lain dari kelelahan miometrium. Namun, sebagian

besar wanita yang mengalami perdarahan postpartum tidak memiliki faktor risiko yang

dapat diidentifikasi, dan oleh karena itu disarankan bahwa perdarahan postpartum harus

diantisipasi pada setiap kelahiran untuk persiapan penanganan komplikasi ini. 6,7

Persiapan persalinan yang baik dalam pencegahan PPH yang utama adalah

manajemen aktif kala III yang tepat, karena dengan ini dapat menurunkan kejadian PPH

> 60%. Obat-obatan yang diberikan pada PPH selain uterotonika adalah asam

traneksamat untuk mencegah teradinya fibrinolisis.


36

DAFTAR PUSTAKA

1. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2015. Profil Kesehatan Indonesia.

2. Ermalena. 2017. Indikator Kesehatan Sdgs Di Indonesia. http://ictoh-

tcscindonesia.com/wp-content/uploads/2017/05/Dra.-Ermalena-INDIKATOR-

KESEHATAN-SDGs-DI-INDONESIA.pdf

3. PNPK Perdarahan Pasca Salin. Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia

Himpunan Kedokteran Feto Maternal. 2016

4. Khan, Rehan U.; El-Refaey, Hazem. Pathophysiology of Postpartum

Hemorrhage and Third Stage of Labor. In: B-Lynch, Christopher; Keith, Louis

G.; Lalonde, André B.; Karoshi, Mahantesh, editors. A Textbook of Postpartum

Hemorrhage. Duncow, UK: Sapiens Publishing; 2006. p. 62-

69.https://www.glowm.com/pdf/PPH_2nd_edn_Chap-13.pd

5. Martinelli, Ida; Bucciarelli, Paolo; Mannucci, Pier Mannuccio. Thrombotic Risk

Factors: Basic Pathophysiology. Critical Care Medicine. 2010; 38(Supp 2):3–9.

6. Moncrieff G. Postpartum haemorrhage: Aetiology and intervention. Br J

Midwifery 2018; 26: 224–231.

7. Cunningham et al. 2014. William Obstetrics.24th edition.Mc Graw Hill.

8. Magann EF, Evans S, Hutchinson M, Collins R, Howard BC,Morrison JC

(2005) Postpartum hemorrhage after vaginal birth: an analysis of the risk factors.

South Med J 98:419

9. Belfort MA. Overview of postpartum hemorrhage. Up to Date Jan 2016

10. Van de Velde M, Diez C, Varon AJ (2015) Obstetric hemorrhage.Curr Opin

Anesthesiol 28:186

11. Bateman BT, Berman MF, Riley LE et al (2010) The epidemiology of

postpartum hemorrhage in a large, nationwide simple of deliveries.Anesth Analg

110:1368

12. Otaibi M Al. The physiological mechanism of uterine contraction. Calcium

Signal 2014; 1: 70–75.

13. Garfield,R. Physiology and Electrical Activity of Uterine Contractions.2007.

Semin Cell Dev Biol: NIH Public Access


http://ictoh-tcscindonesia.com/wp-content/uploads/2017/05/Dra.-Ermalena-INDIKATOR-KESEHATAN-SDGs-DI-INDONESIA.pdf



https://www.glowm.com/pdf/PPH_2nd_edn_Chap-13.pd

37

14. Abram,E. Framing Postpartum Hemorrhage as a Consequence of Human

Placental Biology: An Evolutionary and Comparative Perspective. Am

Anthropol. 2011 September. NIH Public Access

15. Wu, X et al.2007. Corticotropin-releasing hormone activates connexin 43 via

activator protein-1 transcription factor in human myometrial smooth muscle

cells. American Journal Of Physiology

16. Pei F. Lai. Rachel M. Tribe, Mark R. Johnson. Differential impact of acute and

prolonged cAMP agonist exposure on protein kinase A activation and human

myometrium contractile activity. 2016. The Journal Of Physiology.Volume

594.Issue 221

17. SAMMUT, Melissa et al. The Role of Oxytocin: From Conception to

Birth. International Journal of Prenatal and Life Sciences DOI:10.24946/IJPLS,

[S.l.], dec. 2018. Available at:

<http://journalprenatalife.com/index.php/prenatal/article/view/49>. Date

accessed: 03 feb. 2019.

18. Palta S, Saroa R, Palta A. Overview of the coagulation system. Indian J Anaesth

2014; 58: 515–523.

19. Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the Coagulation Cascade. Curr Hematol

Rep 2005; 4: 391–396.

20. Solomon C, Collis RE, Collins PW. Haemostatic monitoring during postpartum

haemorrhage and implications for management. Br J Anaesth 2012; 109: 851–

863

21. Sergio RO., Antonio A.M.J. (2017) Postpartum Hemorrhage (PPH) Medical

Treatment. In: Malvasi A., Tinelli A., Di Renzo G. (eds) Management and

Therapy of Late Pregnancy Complications. Springer, Cham

22. WHO. Recommendations for the prevention and treatment of postpartum

haemorrhage.http://apps.who.int/iris/bitstrem/10665/75411/1/9789241548502_e

ng.pdf. Published 2012

23. Tuncalp O, Souza JP, Gülmezoglu M. New WHO recommendations on

prevention and treatment of postpartum hemorrhage. IJGO 2013; 123: 254.

Silverman F, Bornstein E. Pharmacologic management of the third stage of

labor. Up to Date Sep, 2015


https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/action/doSearch?ContribAuthorStored=Lai%2C+Pei+F

https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/action/doSearch?ContribAuthorStored=Tribe%2C+Rachel+M

https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/action/doSearch?ContribAuthorStored=Johnson%2C+Mark+R

http://journalprenatalife.com/index.php/prenatal/article/view/49

http://apps.who.int/iris/bitstrem/10665/75411/1/9789241548502_eng.pdf.%20Published%202012

http://apps.who.int/iris/bitstrem/10665/75411/1/9789241548502_eng.pdf.%20Published%202012

38

24. Davies GA, Tessier JL, Woodman MC et al (2005) Maternal hemodynamics

after oxytocin bolus compared with infusion in the third stage of labor: a

randomized controlled trial. Obstet Gynecol105:294

25. Liabsuetrakul T, Choobun T, Peeyananjarassri K, et al (2007) Prophylactic use

of ergot alkaloids in the third stage of labour.Cochrane Database Syst Rev

26. Lier H, Von Heymann C, Korte W, et al. Peripartum Haemorrhage: Haemostatic

Aspects of the New German PPH Guideline. Transfus Med Hemotherapy 2018;

45: 127–135.

27. Ann Evensen, Anderson J. Postpartum Hemorrhage. ALSO 2016; 1–20: 1–113.

28. Masip JM, Laura Almeida Toledano, Toledano SFM, et al. Massive Postpartum

Hemorrhage: Protocol and Red Code. Intech open 2018; 2: 64.

29. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Postpartum

Hemorrhage. ACOG 2017; 183: 407–408.


Documents

MEKANISME PERDARAHAN PASCA SALIN Oleh: Arvitamuriany