Medulloblastoma in Children

Medulloblastoma in Children พญ. ชนมนภา นนทวทยา

บทคดยอ

โรค medulloblastoma เปนโรคมะเรงในสมองทพบมากเปนอนดบหนงในกลมผ ปวยเดกและวยรน โดยการ

รกษาหลกจะเปนการรกษารวมทง การผาตด การฉายรงส และยาเคมบาบด โดยการฉายรงสมบทบาทสาคญเพอเพม

อตราการรอดชวต และลดการกลบมาเปนซาของโรค ขอบเขตการฉายรงสจะเปนลกษณะ Craniospinal axis (CSI)

เนองจากพบการแพรกระจายไปตาม Subarachnoid space ไดบอย อยางไรกตามตองระวงผลขางเคยงจากการฉายรงส

จงมการศกษาพฒนาวธการรกษาและเทคนคการฉายรงส เชน การลดปรมาณรงสโดยใหรวมกบยาเคมบาบด รวมถงการ

ฉายรงส multiple field หรอการฉายรงสโปรตอน เพอลดผลขางเคยงทอาจเกดขน

อบตการณ

Medulloblastoma เปนมะเรงในสมอง Embryonal tumor ซงพบมากทสดในผ ปวยเดกและวยรนคดเปน 15-

20%ของจานวนเนองอกในสมองผ ปวยเดกทงหมด และพบเปน 30-40% ของ posterior fossa tumor ในเดก มากกวารอย

ละ 75 ของผ ปวยไดรบการวนจฉยกอนอาย 10 ป Median age ทพบคอ 5-6 ป พบมากกวาในเพศชาย โดยอตราสวนเพศ

ชายตอเพศหญงอยท2-4:1(1-4)

ชนด และสาเหตการเกดโรค

ผลพยาธวทยาพบเปน small round blue cell เชนเดยวกบ embryonal tumor ชนดอนๆ เกดบรเวณ cell lines

บรเวณ posterior medullary velum (Roof of 4th ventricle) และ External granular layer ของ cerebellum โดยแบง

ตามลกษณะทาง histological subtype ไดเปน Classic, Desmoplastic, Extensively nodular with advanced

neuronal differentiation, Large cell และ Anaplastic โดยถอวาเปน High grade tumor (WHO grade IV) ทงหมด ชนด

ทพบมากทสดคอ ชนดclassic สวนการพยากรณโรคในกลม desmoplastic และ extensive nodular จะมการพยากรณ

โรคทดกวาชนดอนในขณะทกลม large cell และ anaplastic มการพยากรณโรคทแยกวาและมโอกาสเกด subarachnoid

seeding ไดมากกวา นอกจากนยงมการศกษาระดบ gene และ molecular pathway พบกวามความเกยวของกบ 17p,

10q, 16q, 8q24, MYC amplification, hedgehogs pathway, WNT pathway, p53 และerbB2เปนตน(5) โดยม

การศกษา Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium discover subgroups in childhood

brain cancer (M.A.G.I.C)(6) ทศกษา genome sequence ของ DNA, RNA และ micro RNA ในโรค medulloblastoma

โดยแบงเปน 4 subgroups ไดแก group WNH, group SHH, group 3 และ group4 โดย Group 3และ4 ม prognosis

แยกวา group WNH และ group SHH ในขณะท group WNH ตอบสนองตอการรกษาดทสด สวน group SHH ปจจบนม

การศกษาเกยวกบยา Targeted therapy ทสามารถใชได อยางไรกตาม การรกษาStandard ปจจบนยงใชตาม Clinical

Risk classification เดม โดยการรกษาองตามความแตกตางของgene และ pathway เหลาน ยงอยในการศกษาเพมเตม

ดงเชนใน Phase II study ของ St. Judes’ children research hospital (SJMB12) (7) ทพจารณาทงในแง clinical risk

และ molecular subtype (WNT, SHH, or non-WNT/non-SHH) โดยมวตถประสงคเพอศกษาการลดปรมาณรงส ในกลม

low risk ทตรวจพบ WNT biomarker positive, ศกษาการเพม targeted chemotherapy Vismodegib ในกลมคนไข

SHH-positive tumors รวมถงศกษาผลการรกษา จากการเพมยาเคมบาบด Premetrexate และ Gemcitabineในกลม

intermediate และ high-risk ทไมพบ WNT หรอ SHH

Characteristic Wnt Hh c-MYC

Amplification

Other

Prognosis Excellent Good Dismal Fair

Age (Years) Distributed across

ages

Primarily in infants < 3

and adults > 16

Children 3-10 Distributed across

ages

Male to female ratio 1:1.7 2:1 1:0.7 1:0.5

Frequency (all ages)

%

10 33 27 28

Metastatic disease % 0 7 75 31

Histologic subtype Desmoplastic Anaplastic/large cell

Genomic abnormality Monosomy 6 c-MYC amplification

Elevated gene

Expression

-Wnt pathway

-c-MYC

-Hh pathway

-n-MYC

-Photoreceptor

pathways

-Neuronal

differentiation

pathways

-c-MYC

-Neuronal

differentiation

pathways

Immunomarker DKK1 SFRP1 NPR3

KCNA1

ตารางแสดงลกษณะผปวยและการพยากรณโรคตามpathway ของ medulloblastoma(5)

อาการและอาการแสดง

ผ ปวยมกมาดวยอาการและอาการแสดงของความดนภายในกระโหลกศรษะเพมสงขน (Increased intracranial

pressure) เชน ปวดศรษะ คลนไส อาเจยนและหากเปนในเดกท cranial suture ยงไมปดสมบรณอาจตรวจพบ

Macrocephalyได โดยเฉพาะใน infant นอกจากนยงอาจพบอาการและอาการแสดงอนๆตามตาแหนงทกอนกดเบยดเชน

cerebellar sign abnormality,motor deficit,visual defect, cranial nerve palsy และหากมการกระจายไปตาม neural

axis อาจตรวจพบอาการปวดหลง motor, sensoryและ autonomic function ผดปกตตามตาแหนงทมการกระจายไปโดย

อาการทพบมกมการเปลยนแปลงรวดเรว รวมถงยงสามารถพบ Medulloblastomaรวมกบ syndrome ตางๆ ไดแก Gorlin

(Nevoid basal cell carcinoma) Syndrome, Li-Fraumeni symdrome, Turcot syndrome, Gardner syndrome,

Cowden syndrome เปนตน

การตรวจเพมเตม

ภาพเอกซเรย MRI เปน imaging of choice สาหรบ medulloblastoma(8-9) โดยตาแหนงทพบมกเปนบรเวณ

cerebellum โดยเฉพาะ cerebellar vermis และตาแหนง roof of 4th ventricle (โดยเฉพาะในกลมผ ปวยอายนอยจะพบ

บรเวณRoof of 4th ventricle ไดบอย) โดยจากตาแหนงทพบ อาจตองdifferential diagnosis กบpediatric brain tumors

อนๆไดแก Ependymoma (สวนมากมกกาเนดจากบรเวณ Floor ของ 4th ventricle และไปตาม foramen of Luschka),

Choroid plexus papiloma (CPP) (สวนมากพบบรเวณ lateral ventricle), Pilocytic astrocytoma(มกพบในกลมคนไข

อายมากกวาและ อาจพบcystic lesionรวมดวย), Atypical teratoid rhabdoid tumor(มกพบในกลมคนไขอายนอยกวา

อยางไรกตามอาจไมสามารถแยกไดกบMedulloblastomaจากimaging), Brainstem glioma (จากภาพMRI จะพบวา

originateมาจากบรเวณ brainstem)

จากภาพ MRI ใน sequence T1WI มกพบลกษณะ hypointense lesion เมอเทยบกบ signal ของ normal grey

matter สวนใน sequenceT2WI จะพบintensity ใกลเคยงกบ grey matter สาหรบ sequence T1 with Gd มากกวา

90%จะพบ enhancing lesion โดยสวนมากมกเปน heterogeneous enhancement ในsequence DWI/ADC จะพบ

restricted diffusion (low ADC values) และ MR spectroscopy จะพบ การเพมขนของ cholineลดลงของ NAA และ

อาจพบ taurine peakรวมดวยและหากมการแพรกระจายไปตาม Subarachnoid space จะพบ enhancing lesion ใน

sequenceT1 with Gd แสดงถง leptomeningeal seeding (subarachnoid metastasis)

ภาพแรก MRI brain แสดง medulloblastoma ทposterior fossaT1with Gd,ภาพสองT2WI,

ภาพสามMRIspine T1 with Gd แสดง seedingอางองจากradiopaedia.org(8)

ในกรณทไมสามาถตรวจดวย MRI ได การตรวจดวย CT scan สามารถพอชวยบอกลกษณะของกอนในศรษะได

โดยใน CT non contrast มกพบ hyperdense lesion และอาจพบ calcified lesion (พบไดถง20%), hemorrhage, cyst,

necrosis รวมดวย สวนใน CT with contrast มากกวา 90% จะพบ enhancing mass, relatively homogeneousแต CT

scan จะไมสามารถแสดง leptomeningeal seeding ได

เนองจากมโอกาสเกด leptomenigeal seeding (subarachnoid metastasis) ไดประมาณ 30-35% ตงแตชวง

รบการวนจฉย ดงควรทา Gadolinium-enhanced MRI ของ Spinal axis เพอตรวจหา seeding รวมกบ CSF cytology

ดวยทกราย และควรตรวจทง CSF cytology และ MRI spine รวมกน เพอเพม sensitivity หากทาเพยงอยางใดอยางหนง

โอกาสเกด False negative อยท14-18% (9) และชวงเวลาทเหมาะสมในการตรวจ MRI spine ควรทากอนการผาตด หรอ

หลงการผาตดภายใน48-72ชวโมง เพอลดการอานผลทผดพลาดจาก postoperative change สวน CSF cytology จาก

lumbar punctureควรทากอนผาตดหรอหลงการผาตดไปแลว 2 สปดาห เพอหลกเลยง false positive จาก

contamination จากการผาตดอยางไรกตามสวนมากมกหลกเลยงการทากอนผาตด เนองจากอาจม increase

intracranial pressure ซงมความเสยงตอการเกดherniation ได

การกระจายของ medulloblastoma ไปนอกเหนอ CNS (เชนตอมนาเหลอง, กระดก) พบไดนอยมาก(< 5%)

ดงนนการตรวจเพมเตมอนๆเชน Bone scan, Bone marrow Biopsy จงแนะนาใหทาเฉพาะราย ทมอาการ อาการแสดง

หรอการตรวจทางหองปฏบตการทสงสยวามการแพรกระจายของโรค

ระยะของโรค (Staging) ปจจยตอการพยากรณโรค(Risk classification)

เดมมการพยายามแบงstaging ตามChang staging(3) ซงแบงโดย size, extension ของโรค และการกระจาย

อยางไรกตามstaging นไดตงขนในชวงป1969 ซงเปนยคกอนการใช CT imagingและมแนวทางการรกษาทแตกตางกบ

ปจจบนดงนนปจจบนนจงไมไดใชการแบงstagingน เพอบงบอกแนวทางการรกษาแตอยางใด

T staging Classification

T1 Tumor < 3 cm in diameter

T2 Tumor≥3 in diameter

T3a Tumor > 3 cm with extension into aqueduct of sylvius or foramen of Lushka

T3b Tumor > 3cm with unequivocal extension into brainstem

T4 Tumor > 3 cm with extension pass aqueduct of sylvius or down pass foramen magnum

M staging Classification

M0 Noevidenceofgrosssubarachnoidorhematogenousmetastasis

M1 MicroscopictumorscellsfoundinCSF

M2 Grossnodularseedingintracraniallybeyondtheprimarysite

(incerebellar/cerebralsubarachnoidspaceorinthirdorlateralventricle)

M3 Grossnodularseedinginspinalsubarachnoidspace

M4 Metastasisoutsidecerebrospinalaxis

ตารางแสดงรายT,M staging (Chang staging)

ในปจจบนการรกษา และการพยากรณโรค (prognosis) ของ medulloblastoma ใชการแบงกลมผ ปวยเปน

Standard Risk (Average risk) และ High risk ซงประมาณ 2ใน 3 ของผ ปวยจะจดอยในกลม Standard risk และ อก 1

ใน 3 จดอยใน High risk โดยขนกบปจจยตอไปน (หากมขอใดขอหนง จดอยในกลม High risk)

- อาย: ในกลมผ ปวยทมอาย≤3 ปถอวาอยในกลม High risk โดยเฉพาะกลมเดกทารก (นอยกวา1 ป) จาก

การศกษาCCG 921(10) พบวาผ ปวยอายนอยกวา 4ป 5yr. EFS อยท 32% ในขณะผ ปวยอาย 4-14ป 5yr

EFS อยท 50-70% ทงนอาจเกดจากผ ปวยกลมนมโอกาสพบ subarachnoid metastasis ไดมากกวา, ทน

ผลขางเคยงจากการรกษาไดไมด และไมสามารถรกษาตาม standard treatment ได

- Subarachnoid metastasis :ผ ปวยทตรวจพบ leptomeningeal seedingไมวาจาก MRI spinal axis หรอ

CSF cytology จะถกจดอยในกลม High risk

- Completeness of surgical resection :ผ ปวยทไมสามารถผาตดได หรอผาตดแลว แตมกอนเนอหลงเหลอ

มากกวา 1.5 ตารางเซนตเมตร จากการตรวจ MRI หลงการผาตดภายใน 48-72 ชวโมง (เพอลด

postoperative change ซงอาจสบสนกบ residual tumorได) จดอยในกลม High risk อยางไรกตาม

โดยทวไปแลว ประมาณ 80% ของผ ปวย สามารถผาตดเอากอนเนอออกไดหมด หรอเหลอกอนเนอนอยกวา

1.5 ตารางเซนตเมตร

อยางไรกตามในปจจบน มหลายๆการศกษา ทไดนาเรอง Histologyมาใชในการแบงrisk classification และ

แนวทางการรกษารวมดวย เนองจากการศกษาตางๆทเกบรวบรวมขอมลเพมมากขน พบวากลม anaplastic histology

และ large cell histology มการพยากรณโรคทแยกวา histology อนๆทไดรบการรกษาในรปแบบเดยวกน ดงนนในหลายๆ

สถาบน และการศกษาท ongoing ในปจจบน จะถอวา Anaplastic และ large cell histology เปนกลม high risk สวน

การพจารณาการรกษาตาม gene และ molecular อยในการศกษาดงทกลาวไปขางตน

Factors Low risk High risk

Age >3 years old < 3 years old

Residual tumor <1.5cm2 ≥1.5 cm2

Metastasis No evidence of metastasis Craniospinal seeding

+/-Histology Classic, Desmoplastic, Nodular Analplastic, Large cell

ตารางสรปการแบงHigh risk และ Low risk

การรกษา

ปจจบนการรกษาทงในกลม Standard Risk และ High Risk เปน Trimodality treatment มทงการผาตด การ

ฉายรงส และการใหยาเคมบาบดโดยเรมตนดวยการผาตด Maximal Safe Tumor Resection เพอใหไมหลงเหลอกอนเนอ

หรอเหลอนอยทสด ซงกลมทไดรบการผาตด Gross total resection (GTR) จะมพยากรณโรคทดกวา อยางไรกตามม

การศกษาตงแตชวงป 1925(11) พบวา แมสามารถผาตด Gross total resection แลวกตาม แตไมม adjuvant treatment

รวมดวย มคนไขเพยง 1 คน จาก 61 คน ทมชวตอยรอดหลง 3 ปทไดรบการวนจฉย ซงพบวาการฉายรงสสามารถเพม

อตราการอยรอดได ดงนนทกรายหลงการผาตดจงควรตามดวยการฉายรงส ซงจะกลาวรายละเอยดตอไปตามRiskของ

ผ ปวย โดยการฉายรงสควรเรมภายใน 28 วนหลงการผาตด จากการศกษาของ Rieken และคณะ(12) พบวาคนไขทเรมการ

ฉายรงสหลงการผาตดเกน28 วน จะมอตราการรอดชวต (Overall Survival, OS), Local control และ Distant control แย

กวากลมทฉายรงสภายหลงการผาตดใน 28 วนอยางมนยสาคญ

นอกจากนระยะเวลาในการฉายรงสกสงผลตอผลการรกษาเชนกน โดยระยะเวลาในการฉายรงสทนานกวาจะม

outcome การรกษาทแยกวา อยางไรกตามคนไขจานวนหนงโดยเฉพาะคนไขอายนอย อาจไดรบผลขางเคยง

hematologic toxicity จากทไขกระดกไดรบรงสจากCSI จนตองเลอนระยะเวลาชวงการฉายรงสออกไป ดงนนจงควรม

แนวทางในการรกษาเพอประคบประคองและบรรเทาอาการในคนไขกลมนอยางระมดระวง เชน การพจารณาใหเลอดใน

กรณทผ ปวยมภาวะซด หรอ การพจารณาใหG-CSFในผ ปวยทม leukopeniaเพอชวยลดระยะเวลาการพกการฉายรงส

และลดโอกาสเกดผลขางเคยงตางๆเชน Febrile neutropenia หรออาจพกการฉายรงสบรเวณ CSI ซงทาใหเกด

cytopeniaไดมาก และฉายบรเวณ posterior fossa boost หรอ tumor bed boost กอน เพอใหระยะเวลาการฉายรงส

ทงหมดเทาเดมหรอเพมนอยทสด หรออาจพจารณาปรบปรมาณรงสตอครง เหลอ 1.5Gy/Fx ในกลมคนไขอายนอย

โดยเฉพาะกลมอายนอยกวา 3 ป

Standard Risk

การรกษากลม Standard risk ในชวงกอนป 1990 คอการผาตด รวมกบ adjuvant treatment ดวยการฉายรงส

เพยงอยางเดยวโดยฉายบรเวณ Craniospinal axis (CSI) total dose35-36 Gy เพอปองกน leptomeningeal seeding

และตามดวยการฉายรงสบรเวณ posterior fossa โดย boost ถง 54-55.8 Gy โดยพบวาการรกษารปแบบน ม event free

survivalอยท 60-65% ตอมาเรมมการศกษาเกยวกบยาเคมบาบดรวมกบการฉายรงส โดยการศกษา The International

Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children’s Cancer Study Group PNET-3 Study (13) พบวา การให

ยาเคมบาบด (vincristine, carboplatin, cyclophosphamide) กอนการฉายรงส (CSI 36 Gy และ posterior fossa

boost อก 20 Gy) ม 5 year EFS ดกวากลมรบการฉายรงสหลงการผาตดเพยงอยางเดยว อยางมนยสาคญทางสถต

(74.2% และ 59.8% ตามลาดบ) ดงนนจงมการศกษาเกยวกบการใหยาเคมบาบดรวมกบการฉายรงสภายหลงการผาตด

มากขน

อยางไรกตามมกพบผลขางเคยงทตามมาจากการฉายรงสไดมาก(14,15) เชน ปญหาเรองHematotoxicity,

hormonal deficit, การเจรญเตบโตของกระดกผดปกต, neurocognitive function และ hearing deficit ซงปญหาเหลาน

สมพนธกบอาย และปรมาณรงสทผ ปวยไดรบ โดยเฉพาะอยางยงปญหาเกยวกบ neurocognitive จากเหตผลดงกลาวจง

มหลายๆการศกษาทพยายามหาแนวทางลดปรมาณรงสเพอลดผลขางเคยงเหลาน โดยการศกษาของทางอเมรกา CCG-

923/POG8631(16) ไดศกษาการเปรยบเทยบปรมาณรงส CSI 36 Gy (standard dose ในชวงนน) กบ CSI 23.4 Gyใน

กลมคนไข Low risk (T1-2, T3a, อายมากกวา 3 ป, complete resection) โดยทงสอง arm ไดรบ posterior fossa boost

ตอจาก CSI จนถง 54Gy เทากน และไมไดรบ chemotherapy อยางไรกตามการศกษานไดปดลงกอนกาหนด เนองจาก

พบวาการฉายรงสCSI dose 23.4 Gy เพม Neural axis failure โดย 5 year EFS ของ standard arm (36 Gy) เทยบกบ

experimental arm 23.4 Gy อยท 67% และ 52%(p=0.080)และ8 year EFS ใน standard arm อยท 67%และ

experimental armอยท 52% ซงผลการศกษานยงสอดคลองกบการศกษาของ SIOP II (17) ซงเปนการศกษาเปรยบเทยบ

การให หรอไมให chemotherapy สตร vincristine, methotrexateและ procarbazine (แตไมมการให concurrent CMT)

กอนการฉายรงส และ เปรยบเทยบการฉายรงส CSI 35Gy และ 25 Gy ซงพบวา arm ทฉายรงส CIS 25 Gy ม EFS แย

กวา อยท 55% เทยบกบ การฉายรงส CSI 36 Gy ม EFS 68% และแมในกลม 25Gy ทไดรบยาเคมบาบดกอนการฉาย

รงสรวมดวย กยงพบวาแยกวากลม 36 Gy ดงนน standard treatment หลงการผาตดในชวงนนจงเปนการฉายรงส CSI

36 Gy ตามดวย posterior fossa boost ถง 54Gy (รวมถงยงคงเปนการรกษาหลก ในกลม standard risk ในปจจบน ทไม

สามารถให concurrent CMT รวมดวย)

จากการศกษาขางตน จงมศกษาเพมเตมเกยวกบการ ใชconcurrent chemotherapyเพอลด dose ของ CSI

โดยมการศกษา non randomized pilot study ของ CCG(18)โดยลดปรมาณรงส CSIเหลอ 23.4 Gy ตอดวย Posterior

fossa boost ถง 55.8 Gy รวมกบการใหconcurrent chemotherapy Vincristine ทกๆสปดาหในชวงการฉายรงส และตอ

ดวยadjuvant chemotherapy ภายหลงการฉายรงสครบ (สตรVincristine 1.5 mg/m2, CCNU 75mg/m2 และ cisplatin

75 mg/m2) ซงพบวาการรกษาวธน ม 3 yr PFS 86% และ5 year PFS 79% ไมไดดอยกวาผลการฉายรงส CSI 36Gy จาก

การศกษากอนๆหนาน ดงนนปจจบนการรกษารปแบบน จงกลายเปนการรกษามาตรฐาน ในผ ปวยกลม standard risk

เพอลดผลขางเคยงทอาจเกดขนจากการฉายรงสCSI โดยเฉพาะเรอง neurocognitive function โดยมการศกษา POG

study(19) พบวาในคนไขกลมอายเดยวกน (ทงในกลมมากกวาและนอยกวา 8.85ป) การฉายรงส reduced dose CSI

(23.4 Gy) ม neuropsychologic test scores ดกวากลม Standard dose cranial irradiation (36Gy) ทงในแง

Performance Intelligence Quotient (IQ), Full Scale IQ, Attention, Reading, และ Arithmetic อยางไรกตามจาก

การศกษา CCG โดย Ris และคณะ(20) พบวาแมลดการฉายรงส CSI เหลอเพยง 23.4 Gy แลวกตาม Full Scale

Intelligence Quotient (FSIQ), Verbal IQ (VIQ), และ Nonverbal IQ (NVIQ) ยงแตกตางจากกลมเดกปกตอยางม

นยสาคญ โดยอตราการเปลยนแปลงอยท -4.3 FSIQ points, -4.2 VIQ points และ-4.0 NVIQ points ตอป และพบวา

เพศหญงจะมการลดลงของ VIQ มากกวาเพศชาย และผ ปวยทอายนอยกวา 7 ป จะไดรบผลขางเคยง Intelligence

Quotient มากกวาผ ปวยทอายมากกวาอยางมนยสาคญ

นอกจากนยงมการศกษาสตรยา adjuvant chemotherapy ในกลม standard risk โดยการศกษา CCG

A9961(21) ทงสอง arm ไดรบการฉายรงส CSI 23.4 Gy ตอดวย posterior fossa boost ถง 55.8 Gy รวมกบ concurrent

chemotherapy vincristine ตาม CCG pilot studyขางตน ในขณะท adjuvant chemotherapy หลงการฉายรงส control

arm ไดรบ CCNU, cisplatin และ vincristine (ตาม Pilot study CCG) เทยบกบ experimental arm ไดรบ

cyclophosphamide, cisplatin และ vincristine ซงผล 5 year EFS ทงสอง arm ไมแตกตางกนอยางมนยสาคญ อยท

82% และ 80% รวมถง 5 year OS กไมพบความแตกตางอยางมนยสาคญ อยท 87% และ 85% ตามลาดบ ดงนน

adjuvant chemotherapy ปจจบนอาจใชไดทงสตร vincristine, CCNU และcisplatin หรอ vincristine,

cyclophosphamide และ cisplatin

นอกจากการลดปรมาณรงสการฉาย CSI แลว ยงมการศกษาเกยวกบการฉายรงสชนด hyperfractionation เพอ

ลดผลขางเคยง โดยการศกษา HIT-SIOP PNET-4 (22) ไดเปรยบเทยบระหวาง arm conventional fractionation คอ ฉาย

CSI 23.4 Gy ตอดวย posterior fossa boost ถง 54 Gy โดยฉาย 1.8Gy/Fx สปดาหละ 5 วน ระยะเวลาฉายรงสทงหมด

42 วนเทยบกบ hyper fractionation arm โดย total dose ของ CSI คอ 36 Gy และ Posterior fossa boost ถง60 Gy

และ boost tumor bed ถง 68 Gy โดยฉาย 1Gy/Fx bid หางกน 8 ชวโมง ระยะเวลาการฉายรงสทงหมด 48 วน และทง

สอง arm ไดรบ concurrent vincristine และ adjuvant chemotherapy cisplatin, lomustine และ vincristine ซงพบวา

Median Follow up 4.8 ป 5 year event free survival rate ทง 2 วธ ไมมความแตกตางอยางมนยสาคญ อยท74% ใน

conventional technique และ 78% ใน hyperfractionation technique สาหรบ 5 year OS ทงสองวธกไมมความ

แตกตางอยางมนยสาคญเชนกนอยท 87% และ 85% ตามลาดบ รวมถงผลขางเคยงเรอง hearing loss กไมมความ

แตกตางอยางมนยสาคญ ดงนน standard treatment ในปจจบนจงยงคงเปนการฉายรงส conventional fraction

นอกจากผลขางเคยงจาก CSI แลว การฉายรงส boost ทบรเวณ posterior fossa ทมปรมาณรงสสงถง 54-55.8

Gy ซงอาจมผลขางเคยงแกnormal structures ใกลเคยงไดแก cochlea, temporal lobe, infratemporal fossa, pituitary,

hypothalamus และ parotid glands ซงทาใหเกด ผลขางเคยงตางๆตามมา โดยเฉพาะ late toxicity เชน hearing loss,

neurocognitive function, hormonal deficit, xerostomia จงมการศกษาเพอลดปรมาณรงส บรเวณ posterior fossa

โดย Wolden และคณะ(23) ในป 2003 ศกษาในคนไข32 ราย(standard risk 27 ราย และ High risk 5 ราย) โดยภายหลง

การผาตด ผ ปวยจะไดรบการฉายรงส CSI 23.4-39.6 Gy รวมกบ concurrent weekly vincristine โดยไมตอง boost ท

posterior fossa แต boost เฉพาะตาแหนง tumor bed ถง 54-59.4 Gy พบวา 5 year DFS และ 5year OS อยท 84 และ

85% ตามลาดบสวน 5year และ 10year freedom from posterior fossa failure อยท 100% และ 86% ตามลาดบ และ

สามารถลดปรมาณรงสท cochlea, temporal lobe, parotid glands, pituitary และ hypothalamus ไดอยางมนยสาคญ

นอกจากนยงมการศกษา Multi institution prospective trial(24) ป 2007 ในกลมคนไข standard risk โดยฉายรงส CSI

23.4 Gy ตอดวย Posterior fossa boost ถง 36 Gy และตอดวย Tumor bed boost ถง 55.8 Gy รวมกบ adjuvant

chemotherapy cisplatin, vincristine และ cyclophosphamide พบวาม 5yr EFS 83% และม posterior fossa failure

เพยง 5% รวมถงสามารถลดปรมาณรงสบรเวณ cochlea, temporal lobe และ hypothalamus ไดอยางมนยสาคญเทยบ

กบขอมลการศกษากอนหนาน ดงนนในปจจบนแมยงไมมผลการศกษาphase III study ในเรองปรมาณรงสบรเวณ

posterior fossa แตหลายๆสถาบนกไดนาการฉายรงสรปแบบCSI 23.4 Gy ตอดวยposterior fossa boost ถง 36Gy และ

ตอดวยtumor bed boostถง 54-55.8 Gy มาใชในคนไขกลมstandard risk medulloblastoma

จากขอมลขางตน ปจจบนมการศกษา Randomized trial phase III ACNS0331(25) ทยงอยในชวงเกบรวบรวม

ขอมล เพอศกษาการลดปรมาณรงส CSI ในคนไขอาย3-7ป เนองจากคนไขอายนอยเปนกลมทเกด toxicity จากการฉาย

CSI ไดมาก และศกษาการลดปรมาณรงสท Posterior fossa โดย randomization แรก แบงเปน กลมควบคมคอ CSI

standard treatment 23.4 Gy concurrent ดวย Vincristine กบ กลมทดลองคอ CSI 18 Gy และ randomization ทสอง

คอดปรมาณรงสบรเวณ posterior fossa วาจาเปนตอง boost ถง 54 Gy หรอไม โดย กลมควบคมคอ ภายหลง CSI

23.4Gy หรอ 18 Gy ตอดวย posterior fossa boost ถง 54 Gy สวนในกลมทดลอง ไมตอง boost posterior fossa แต

boost เพยง tumor bed ถง 54 Gy (ในกรณท randomization แรกอยในกลมทดลองได CSI 18 Gy ใหboost posterior

fossa ถง 23.4 Gy) สวนในผ ปวยอาย 8-21 ป จะไมมการ randomization ปรมาณรงส CSI โดยทกรายจะไดรบ 23.4Gy

แบบstandard treatment แตจะ randomize ปรมาณรงส PF boost ระหวาง 54 Gy กบ boost เฉพาะ tumor bed 54 Gy

ดงแผนภาพทแสดงดานลาง

High risk ทอายมากกวา3ป

การรกษาผ ปวย high risk กลมทม craniospinal seeding หรอม residual tumor ภายหลงการผาตดมากกวา

1.5 cm2. มการรกษาทตางออกไปจากกลม standard risk คอปรมาณรงส CSI ยงคงเปน 36Gy รวมกบ concurrent

CMT(ตางกบ standard risk หากให concurrent CMT รวมดวย สามารถลดปรมาณรงสเหลอเพยง 23.4 Gy) เนองจากม

โอกาสการกลบมาของโรคบรเวณ subarachnoid space ไดมากกวา สวนปรมาณรงสท posterior fossa ยงคงเปน 54-

55.8 Gy หรออาจ boost เพยง tumor bed ถง 54-55.8 Gy และ posterior fossa ไดเพยง 36 Gy เชนเดยวกบในกลม

Standard risk นอกจากน หลงการฉายรงส CSI แลว ยงมการใหยาเคมบาบดรวมดวย โดยการศกษาCCG942(26 )พบวา

subgroup analysis ในคนไข medulloblastoma T3-T4 หรอ M1-3 ทไดรบ chemotherapy vincristine, CCNU และ

Age 3-7

CSI 23.4Gy

PF 54 Gy

Tumor bed 54 Gy

CSI 18 Gy (PF boost to

23.4Gy)

PF 54 Gy

Tumor bed 54 Gy

Age 8-21 CSI 23.4 Gy

PF 54 Gy

Tumor bed 54 Gy

prednisone ภายหลงการฉายรงส (concurrent chemoradiation CSI 35-40Gy และ posterior fossa boost ถง 50-

55Gy รวมกบ chemotherapy vincristine) ม 5 year EFS ดกวากลมทไมไดรบ chemotherapy ภายหลง concurrent

chemoradiation CSI อยางมนยสาคญทางสถต อยท 46% และ 0% ตามลาดบ (p value = 0.006) ตามลาดบ

นอกจากนการศกษาSIOP I(27) ยงใหผลทสอดคลองกน โดยพบวาภายหลงการผาตด การฉายรงสรวมกบการใหยาเคม

บาบด (concurrent vincristine รวมกบadjuvant CCNU และ vincristine) มDSF มากกวากลมทฉายรงสเพยงอยางเดยว

อยางมนยสาคญทางสถต (p value 0.005) อยางไรกตาม แมใน Late relapseพบวาการใหและไมใหยาเคมบาบดไมม

ความแตกตางอยางมนยสาคญ แต subgroup high risk ของการศกษาน ไดแก subgroup residual tumor, subgroup

brain stem involvement และsubgroup T3-T4 (Chang staging) กลมทไดยาเคมบาบด ยงคงพบLate relapse นอย

กวาอยางมนยสาคญทางสถต(p value = 0.007, 0.001, 0.002 ตามลาดบ) ดงนนจากสองการศกษาน การฉายรงส

รวมกบการใหยาเคมบาบด ทงconcurrent และ adjuvant จงเปนการรกษา standardในกลม High risk

นอกจากน มการศกษาเกยวกบ sequence การรกษา โดยการศกษาGerman Trial HIT 91(28)เปรยบเทยบการ

ใหยาเคมบาบดกอน หรอหลง การฉายรงส โดยใน arm prior radiation chemotherapy ไดยาเคมบาบดสตร ifosfamide,

etoposide, intravenous high-dose methotrexate, cisplatin, และ cytarabine สวนกลม post radiation

chemotherapy ไดรบยาเคมบาบด concurrent vincristine ชวงรบการฉายรงส และยาเคมบาบด adjuvant cisplatine,

vincristine และ CCNU โดยพบวา กลม prior radiation chemotherapy จะทาใหเกด myelotoxicity ในชวงไดรบการฉาย

รงสไดมากกวา ทาใหตองมการ interruptionsการฉายรงสสงกวา และ treatment timeนานกวากลม adjuvant

chemotherapy ซงสงผล negative impact ได สวนการศกษา POG 9031 (29) เทยบการให upfront chemotherapy

cisplatine และ etoposide หลงการผาตด ตามดวย CSI และ cyclophosphamide และ vincristine เทยบกบ standard

arm คอ upfront CSI หลงการผาตด ตามดวย cisplatin, etoposide, cyclophosphamide และ vincristine โดยทงสอง

กลม ให CSI 35.2 Gy สาหรบ M0-1 และ 40Gy สาหรบ M2-3 และ PF boost ถง53.2สาหรบ M0-1 และ54.4 สาหรบ

M2-3 อยางไรกตามพบวา 2 year OS ของ upfront chemotherapy และ upfront CSI ไมมความแตกตางอยางม

นยสาคญ 83% และ 90% ตามลาดบ นอกจากน การศกษา Taylor และคณะ (30) ทไดนาสตรยาเคมบาบดของ

SIOP/UKCSSG PNET-3 มาใช ในกลมคนไข high risk M2-3 พบวา กลมทไดรบยาเคมบาบด (vincristine, etoposide,

carboplatin, cyclophosphamide) 4 cycle ภายหลงการผาตด 28 วน และรบกอนการฉายรงส (CSI 35 Gy รวมกบ

posterior fossa boost 20 Gy) 5 year OS อยท 43.9% และ 5 year EFS อยท 34.7% ซงไมไดดไปกวาการศกษาอนๆ

กอนหนาน ดงนนการใหยาเคมบาบดภายหลงการฉายรงสจงเปน standard treatment ในปจจบน

อยางไรกตาม เนองจากการรกษาดวย concurrent chemoradiation ตามดวย chemotherapy 1ป ภายหลงการ

ผาตดในคนไขกลม high risk ยงไมใหผลการรกษาทเปนทนาพอใจ จงมการศกษาเกยวกบสตรยาเคมบาบด โดย

การศกษาของ SJMB 96 (31) ศกษาเกยวกบ dose-intense chemotherapy โดยรบ topotecan หลงการผาตด ตอดวย

การฉายรงส (CSI 36 สาหรบ M1 และ 39.6 Gy สาหรบ M2, tumor bed boost 55.8 Gy) และตามดวยยาเคมบาบด

cisplatin, cyclophosphamide และ vincristine 4 cycle, cycle ละ 4 สปดาห (รวม16 สปดาห) โดย 5 year OS ในกลม

high risk อยท 70% อยางไรกตามในการศกษาน ผ ปวยตองไดรบ peripheral blood stem cell หรอ bone marrow stem

cell รวมดวยในทกๆ cycle ของยาเคมบาบด

ปจจบนมการศกษา ของ ACNS0332(32)เรองการเพมยาเคมบาบด concurrent carboplatin เพมเตมจาก

vincristine ในชวงรบการฉายรงส CSI รวมถงการเพม isotretionin จากยาเคมบาบดvincristine, cyclophosphamide

และ cisplatin ในชวง adjuvant treatment ดงทแสดงในแผนภาพดานลาง อยางไรกตามเปน ongoing study ตองรอผล

การศกษาตอไป

Age3-21

CCRT with vincristine

vincristine, cyclophosphamide,

cisplatin


cisplatin

with isotretinoin

CCRT with vincristine and carboplatin


cisplatin


cisplatin with isotretinoin

การรกษาในคนไขอายนอยกวา3ป และInfant

Medulloblastomaพบได 20-40% ของ Brain tumorในผ ปวยอายนอยกวา 1 ป (infant) และมแนวทางการรกษา

ทแตกตางออกไปซงแมวาเกนครงของกลมนจะม histology ทด เชน desmoplastic/nodular หรอ medulloblastoma

ชนด extensive nodularity แต prognosisในกลมเดกอายนอย มกแยกวาเดกทอายมากกวาเนองจากหลายๆปจจย ทง

การผาตดใหได complete resection ทาไดยากกวา, โอกาสทจะพบ leptomeningeal seeding มากถงราว50%

โดยเฉพาะกลม Infant รวมถงผ ปวยเกดผลขางเคยงจากการรกษาไดมากกวา(33) ทงในชวงรบการรกษา ทาใหไมสามารถ

รบการรกษาจนครบภายในระยะเวลาทเหมาะสมได รวมถงผลขางเคยงหลงการรกษาจบ โดยเฉพาะneurocognitive

functionรวมถง growth failure และการเกด leukoencephalopathy จงมการศกษาเกยวกบการเลอนการฉายรงส โดย

การศกษาBaby POG I(34) ในคนไข malignant brain tumor ทอายนอยกวา 3 ป (132/198 คนอายนอยกวา 2 ป) โดย

31%ของคนไขเปนmedulloblastomaรกษาโดยใหยาเคมบาบด 2 cycle ของ cyclophosphamide และ vincristine สลบ

กบ 1cycle ของ cisplatine และ etoposide ซงจะใหยาเคมบาบดจนกวาม disease progressionหรอ จนใหยาครบ 2 ป

หลงจากนนจงหยดยาเคมบาบดและฉายรงส โดยในกลมทผาตด gross total removal (GTR) และ M0 ฉายรงส CSI 24

Gy และ posterior fossa boost ถง 50Gy (ลดปรมาณรงสเหลอเพยง 90% ในคนไขทอายนอยกวา 2 ป) ผลพบวาคนไข

กลมนม 5 year OS 69% ใกลเคยงกบคนไข standard risk ทวไป และสาหรบกลมท ผาตด Subtotal tumor removal

(STR), M1 หรอมdisease progressionในชวงไดรบยาเคมบาบด จะไดรบการฉายรงสCSI 35.2 Gy และ boost ท tumor

bed ถง 54 Gy โดยพบวาresponse rate ตอยาเคมบาบดเพยงอยางเดยวสงถง 42% (รวมทง CR, PR) และม 1year PFS

ในกลมอายนอยกวา 2 ป อยท 39% และ กลมอาย 2-3 ป ท41% โดยรวมม 5year PFS 32% และ5 year OS 40% ในแง

ผลขางเคยงจากการรกษา การตรวจวด cognitive function หลงการไดรบยาเคมบาบดแลว 1 ป เทยบกบประชากรbase

lineทอายเทากนพบวาไมมความแตกตางกนอยางมนยสาคญ ดงนนจากการศกษาน จงสรปไดวา การdelayการฉายรงส

โดยใหยาเคมบาบดสามารถทาได เพอหลกเลยงผลขางเคยงจากการฉายรงสในชวงอายน และผลการรกษาทไดเปนทนา

พอใจ อยางไรกตามเมอมprogression of disease หรอเมอไดรบยาเคมบาบดจนครบ 2 ป หรออายถง 3 ป ควรมารบการ

ฉายรงส

นอกจากนยงมการศกษาของ Rutkowskiและคณะ(35) เกยวกบการให intraventricular methotrexateและ IV

methotrexateรวมกบ cyclophosphamide, leucovorin, vincristine, carboplatin และ etoposide หากหลงการใหยา

เคมบาบด 3cyclesยงไม complete response จะมการฉายรงสตอไป โดยพบวา 5 year OS และ PFS อยท 66% และ

58% ตามลาดบ โดยเมอแบงsubgroup แลว พบวากลม GTR ม 5 year OS 93% และ PFS 82% ในขณะทกลม STR 5

year OS อยท 56% และ PFS อยท 50%และ อตราการตอบสนองตอchemotherapyเพยงอยางเดยว อยท 62%(ศกษาใน

กลม STR ทสามารถวดขนาด tumor ได) อยางไรกตามการให Intraventricular methotrexate ตองคานงถงผลขางเคยง

เรอง neurocognitive function ดวย ซงในการศกษานพบวา19จาก 23คน ตรวจพบ asymptomatic

leukoencephalopathy จากMRI นอกจากนพบวาหลงการรกษาครบ คาเฉลย IQ ตากวาคามาตรฐานเดกทมอาย

ใกลเคยงกน อยางมนยสาคญ อยางไรกตามพบวายงคงมากกวาเดกอายใกลเคยงทไดรบการฉายรงสจากขอมลการศกษา

กอนหนาน

จากการศกษาขางตนเมอพจารณาถงผลการรกษาและผลขางเคยงทอาจเกดขนในคนไขอายนอยกวา3ป

(โดยเฉพาะกลมคนไขอายนอยกวา1ป) จงนยมใหยาเคมบาบดหลงการผาตดจนกวาคนไขจะม Progression of disease

หรอจนคนไขอายมากกวา 3 ป แลวจงใหการรกษาดวยการฉายรงส แตอาจมการปรบเปลยนปรมาณรงสตามอายของ

คนไข (นบจากอายวนทเรมรบการฉายรงส) โดยชมรมโรคมะเรงเดกแหงประเทศไทย(ThaiPOG)(36) ไดจดทาแนวทางการ

รกษาปรมาณรงส CSI ตามอายเดกดงทแสดงในตารางดานลาง

Age M0 M+

12-18 mo Posterior fossa or tumor bed 54-60 Gy CSI 12 Gy

Posterior fossa or tumor bed 54-60Gy

18-24 mo CSI 12 Gy


CSI 18 Gy


24-36 O CSI 18 Gy


CSI 24 Gy


>36 mo CSI 24 Gy


CSI 36 Gy


ตารางสรปปรมาณรงส CSI และ Boost ในคนไขอายนอยกวา 3 ป อางองจาก Thai POG (36)

ตารางสรปการรกษาคนไข Medulloblastoma

Sx Radiation Adjuvant CMT

Standard risk และ

อาย> 3 ป, M0, residual

tumor <1.5 cm2

Maximal Safe resection 1.CSI 23.4Gy with

vincristine PF boost to

54-55.8Gy or PF boost to

36Gy with tumor bed

boost to 54-55.8 Gy

2. CSI 36 Gy (no

concurrent CMT) with

tumor bed boost to 54-

55.8Gy

Cisplatine Based CMT

High risk (M1, residual

tumor >1.5cm2)

Maximal Safe resection CSI 36 Gy concurrent with

vincristine PF boost to

54-55.8Gy or Tumor bed

and residual tumor boost

to 54-55.8Gy

Cisplatin Based CMT

< 3 ป Maximal Safe resection Delay radiation (Until

progression of disease

during CMT or 3 yr old or

complete 2 years of CMT)

หมายเหต : Radiation dose

ตาม Thai POG

เทคนคการฉายรงส

Craniospinal irradiation (CSI) Photon technique

การจดทาคนไข สามารถทาไดทงทาsupine หรอ prone โดยขอดของทา supine คอ คนไขมความสะดวกสบาย

มากกวาโดยเฉพาะการฉายรงสทตองใชระยะเวลานานเชนCSI สามารถจดทาในตาแหนงเดมไดงายกวา ขอเสยคอ ไม

สามารถเหนขอบเขต field แทจรงของ CSI ได ในขณะททา prone จะสามารถเหนของเขต field CSI และเหนรอยตอ

(gap) ของfield CSI แตผ ปวยอาจมความไมสบายตวในทานมากกวา นอกจากนควรม Immobilization โดยผ ปวยควรใส

หนากากยาว เพอใหตาแหนงศรษะและลาคอของผ ปวยอยใกลเคยงเดมมากทสด

ขอบเขต field spine

Standard field ในปจจบน คอ Single posterior field (gantry 180 องศา) หรออาจใช Multiple fields

เพอเพม Homogeneity และ Conformity รวมถงลดปรมาณ high dose ตออวยวะขางเคยง อยางไรกตามปรมาณ low

dose ตออวยวะขางเคยงจะเพมมากขนดวย

Inferior border : ขอบลางของthecal sac จาก sagittal view ของMRI spine มกอยทตาแหนง ขอบ

ลางของS2 (อาจสงหรอตากวาน ขนกบอายของคนไข)

Superior border : ขอบบนอยบรเวณ C5-6 (มกใหตาทสดเทาทเปนไปได แตไมตดไหล) เพอให

ปรมาณรงสจากบรเวณรอยกบfield whole brainโดนบรเวณศรษะ และชองปาก

นอยทสด

Lateral border : 1 cm ดานขางตอ vertebral body และ ครอบคลม sacral nerve root

หมายเหต : หากความยาวของ field spine มากเกน maximal field length ของเครองฉายรงส จาเปนตองม 2

isocentersมกใชการตอ field แบบ feathering technique เพอลดปรมาณ hot spot หรอ cold spot ทอาจเกดไดบรเวณ

ตอ field โดยการเปลยนขนาด field ในทกๆสปดาห, 5 Fractions(มกเพมหรอลด สปดาหละ 1 cm) ตามภาพทแสดง

ดานลาง

ขอบเขต field whole brain

การฉายรงสเพอคลม brain parenchyma ทงหมด และ C spine จนถงรอยตอกบขอบบนของfield

spine บรเวณ C5-6 level โดยใช Opposed Fields right lateral และ left lateral แตอาจมการเอยงgantryขนานไปกบ

lensและ retinas เพอลดปรมาณรงสทอาจ divergent ไป รวมถงมการบด collimator เพอใหขนานไปกบรงสจาก spine

field ทdivergence ขนมา โดยคดองศา collimator ตามสตร (arctan(L/2)/SSD) และบด couch เพอลด divergence

beam ของ field whole brain ทอาจไปตกกระทบบรเวณ spine ได โดยคดมมตามสตร (arctan(L/2)/SAD)(ตามทแสดง

ในรปดานลาง)

ภาพแสดงการคานวนองศามม Collimator และ Couch ทตองปรบเพอลดการซอนทบของ Divergent Beam

ภาพแสดงการตอfieldsโดย feathering technique

ขอบเขต Posterior fossa boost

CTV

Inferior margin : C1

Superior margin : Tentorium cerebella

Lateral margin : Bones of occiput and temporal bone

PTV :

3-5mm margin จาก CTV ขนอยกบ ชนดและความถของ IGRT ทใชในชวงฉายรงส โดยควร

คลมถง posterior clinoid และ C1/C2

เทคนค field ทใช อาจเปน wedge pair โดยใหขนานไปกบ temporal bone และใส wedge เพอลด

hot spot บรเวณ posterior และเพม homogeneity

ภาพแสดงการฉายรงส Posterior fossa boost และใช Wedge เพอปรบการกระจายรงส

ขอบเขต Tumor bed boost

Tumor bed : อางองจาก preoperative tumor contoured แตปรบเปลยนตาม anatomical change หลง

การผาตด และครอบคลม resection cavity และ Residual Tumor

CTV : 1-2 cm margin จาก tumor bed แต exclude สวน bone และสวนทเลย tentorium

cerebella (ตามการศกษา SJMB 96 CTV ขยาย 2 เซนตเมตร จาก Tumor bed โดย

ปรมาณรงส 54-55.8Gy ในขณะทการศกษา SJMB 03 CTV ขยาย 1 เซนตเมตร จาก

Tumor bedใชปรมาณรงส 54 Gy(37))

PTV : 3-5mm margin ขนกบ ชนดและความถของ IGRT ทใชในชวงฉายรงส

โดยเทคนคการฉาย เนองจากTumor bed มกใกลกบ brain stem, spinal cord รวมถง Cochlear ดงนนตอง

ระวงปรมาณรงสตออวยวะเหลาน หาก 3D-CRT ไมสามารถใหปรมาณรงสทเหมาะสมได อาจพจารณา inverse

planning technique เชน IMRT หรอ VMATใน boost planเพอเพม Conformity และลด High dose สอวยวะขางเคยงท

ไดกลาวมา

ภาพการฉายรงส Tumor bed boost โดยใช technique VMAT

ปญหาจากการฉายรงส CSI ดวย conventional technique คอ dose inhomogeneity และ inconformityทงใน

บรเวณ Spine, Posterior fossa และ Tumor bedจงมการศกษาเกยวกบการฉายรงส multiple field,IMRT,Helical

tomotherapy(38-40)ซงพบวาสามารถเพมhomogeneity และ conformity ไดมากขน รวมถงลด high dose ใน organ at

riskสามารถลด severe toxicity ไดดกวารวมถงfield Sizeทกวางกวา สามารถลดปญหาเรองการตอfield ไดอยางไรกตาม

พบวาการฉายวธ IMRT จะพบ low dose ท organ at risk เพมมากขนดวยเชนกน

ภาพเปรยบเทยบการฉายรงสดวย tomotherapy (ดานซาย) และ Linacs based(ดานขวา)(38)

การฉายรงสดวยโปรตอน

แมการรกษา Medulloblastoma ดวยการฉายรงส CSI ภายหลงการผาตด จะใหผลการรกษาในการควบคมโรค

ไดคอนขางนาพอใจ แตการรกษากกอใหเกดผลขางเคยงกบผ ปวยไดมากเชนกนเนองจากFields CSIมขนาดใหญ ทงในแง

acute toxicity เชน Hematotoxicitiy (โดยเฉพาะการฉายรงส CSI รวมกบการใหยาเคมบาบด) , Fatigue, Nausea

vomiting, dysphagia และทสาคญคอ Late toxicity เชนปญหาทาง Neurocognitive function, Endocrine, Growth,

Development, Cardiotoxicity, Hearing loss เปนตนรวมถงSecondary Cancer จากรงสทโดน Normal tissue จงเปน

เรองทตองพงระวงเนองจากผ ปวยสวนหนงม Life Expectancy ยาว และอาจตองเผชญกบ Late toxicity เหลานใน

อนาคต ซงสงผลตอคณภาพชวตของผ ปวยโดยตรงจงมการศกษาเกยวกบการฉายรงสชนดโปรตอนซงมคณสมบต Bragg

peak ทสามารถลดปรมาณรงสทโดน Normal Tissue ขางเคยง โดยการศกษา dosimetric study ของ WH Clair(41)และ

คณะ ตพมพในป 2004 พบวา การฉายรงสโปรตอน ในคนไข medulloblastoma สามารถลดปรมาณรงสส normal

structure ไดอยางมนยสาคญ เทยบกบการฉายรงสดวย photon ไมวาจะเปน 3D-CRT หรอ IMRT โดยdose ท Cochlear

D90ลดจาก 101.2% ของprescribe dose ใน conventional 3D-CRT photon treatmentและ33.4% ใน IMRT photon

treatment เหลอเพยง2.4% ใน Proton treatment Heart D50 ลดลงจาก72.2% และ 29.5%ของ Prescribed doseใน

3D-CRT และ IMRT photon treatmentเหลอ 0.5% สาหรบ proton treatmentและการศกษา dosimetric studyรวมกบ

clinical study ของ Yuh Grace E และคณะในป 2004(42)พบวา ปรมาณรงสบรเวณ cochlear, vertebral body และ exit

dose ของ CSIบรเวณชองอก ทอองเชงกรานจาก จากการฉายรงสชนด โปรตอน นอยกวา โฟตอน อยางมนยสาคญรวมถง

ไมพบการลดตาของ lymphocyte จนตองพกการฉายรงสในการฉายดวยโปรตอนแมวาคนไขจะไดรบconcurrent

chemotherapy ดวยกตาม นอกจากนผลขางเคยง acute toxicity อนๆเชน คลนไสอาเจยน ไมอยากอาหาร เจบปาก เจบ

คอ ทพบลวนเปนชนดไมรนแรง และไมมคนไขทตองพกการฉายแสงจากผลขางเคยงดงกลาวนอกจากนยงมการศกษา

Systematic Review ของคณ Fossati P.และคณะ(43)เกยวกบ Late toxicityไดแกendocrine function, growth และ bone

development, neurocognitive development, second cancers, ototoxicity, gynecological toxicity, health of the

offspring, cardiac toxicity และ pulmonary toxicity ในการฉายรงส CSI ซงการศกษานเสนอวาintensity modulated

spot scanning proton therapy with multiportal simultaneous optimization (IMPT) อาจเปนวธหนงทสามารถลด

Late effect เหลานไดอยางไรกตามผลขางเคยงระยะยาวยงตองรอการศกษา clinical study ตอไป แตอาจสรปจาก

การศกษาdosimetric study และขอมลทางClinicทไดกลาวไปขางตนวาการฉายรงส CSI ดวยโปรตอนอาจเปนทางเลอกท

ดทางเลอกหนงเพอลดผลขางเคยงทงระยะสนและระยะยาวทอาจเกดขนไดในคนไขMedulloblastoma

ภาพแสดงปรมาณรงสทโดนอวยวะเนอเยอขางเคยงจากการฉายรงสcraniospinal irradiation(44)

ภาพ a : การฉายรงสดวยโฟตอน, ภาพ b : การฉายรงสดวยอนภาคโปรตอน

การรกษาการกลบมาของโรค Medulloblastoma (Recurrent medulloblastoma)

แมปจจบนการรกษา Medulloblastoma จะเปนทนาพอใจ อยางไรกตาม คนไขประมาณ 20-30% ยงคงพบการ

กลบมาของโรค โดย1ใน3 จะพบ local recurrence และ 1ใน3 พบ disseminated recurrent และ อก1ใน3 พบทงสอง

อยางรวมกน โดยสวนมากแลวการกลบมาจะเกดภายใน3ปแรกหลงการวนจฉย หากภายหลงการกลบมาอาจพบการ

กระจายไปยงไขกระดกหรอไขกระดกไดมากขน (45) โดยการรกษาหลกจะเปน high dose chemotherapy เชน high dose

cyclophosphamide, melphalan, carboplatin, thiotepa, etoposide เปนตน รวมกบ hematopoietic cell

transplantation ซงปจจบนมหลายๆการศกษาทกาลง ongoing อย โดยบางการศกษาพบวา สามารถเพม disease free

survival ไดถง 20-25% ของคนไข (46-47)

เอกสารอางอง

1. MacDonald SM. Central Nervous System Tumor in Children. In:Bogart JA, Buchholz TA, Foote RL,

Kun LE, Mehta MP, editors. Clinical Radiation Oncology. 4rdedition. Philadephia:Elsevier

Saunders;2016.

2. Carolyn RF, Jean PF, Roger ET. Central Nervous System Tumors in Children Chapter. In:Halperin EC,

Perez CA, Brady LW, editors. Principle and Practice of Radiation Oncology. 6th edition.

Philadephia:Lippincott Williams and Wilkins;2013.

3. Kun EL, MacDonald S, Tarbel NJ. Tumor in the posterior fossa and spinal canal. In:Halperin EC,

Constine LS, Tarbel NJ, Kun EL, editors. Pediatric Radiation Oncology. 5thedition:Lippincott Williams

and Wilkins;2010.

4. Jones BV. Neoplasm and Tumor like Lesions. In:Osborn AG, Blaser S, Salzman KL, Katzman GL,

Provenzale J, editors. Diagnostic imaging brain. Canada:Amirsys; 2004.

5. Monje J, Beachy PA, Fisher PG.Hedgehogs, flies, Wnts and MYCs: the time has come for many

things in medulloblastoma.J Clin Oncol 2011; 29:1395-8.

6. Northcott PA, Shih DJH, Peacock J, Garzia L, Morrissy AS, Zichner T, et al. Subgroup-specific

structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes. Nature 2012; 488: 49-56.

7. Gajjar A., Doyley TE. SJMB12: A Clinical and Molecular Risk-Directed Therapy for Newly Diagnosed

Medulloblastoma/PNET.

8. Gaillard F. Medulloblastoma. Available at: URL: http://radiopaedia.org/articles/medulloblastoma/.

Accessed Dec 1, 2015.

9. Fouladi M, Gajjar A, Boyett JM, Walter AW, Thompson SJ, Merchant TE, et al. Comparison of CSF

Cytology and Spinal Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Leptomeningeal Disease in

Pediatric Medulloblastoma or Primitive Neuroectodermal Tumor. JClin Oncol 1999;17:3234-3237.

10. Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Milstein JM, et al. Metastasis Stage,

Adjuvant Treatment, and Residual Tumor Are Prognostic Factors for Medulloblastoma in Children:

Conclusions From the Children's Cancer Group 921 Randomized Phase III Study. JClin Oncol

1999;17:832-45.

11. Bailey P, Cushing H. Medulloblastoma cerebelli. A common type of midcerebellar glioma of

childhood. Arch Neurol Neurosurg Psychiatry.1925;14:192–224.

12. Rieken S, Mohr A, Habermehl D, Welzel T, Lindel K, Witt O, et al. Outcome and prognostic factors of

radiation therapy for medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81:e7-e13.

13. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, Weston CL, Ellison D, Ironside J, et al. Results of a randomized

study of preradiation chemotherapy versusradiotherapy alone for nonmetastatic medulloblastoma:

The International Society of Paediatric Oncology/United Kingdom Children's Cancer Study Group

PNET-3 Study. J Clin Oncol. 2003;21:1581-91.

14. Kieffer-Renaux V, Bulteau C, Grill J, Kalifa C, Viguier D, Jambaque I. Patterns of neuropsychological

deficits in children with medulloblastoma according to craniospatial irradiation doses. Dev Med Child

Neurol. 2000;42:741-5.

15. Silber JH, Radcliffe J, Peckham V, Perilongo G, Kishnani P, Fridman M, et al. Whole-brain irradiation

and decline in intelligence: the influence of dose and age on IQ score. J Clin Oncol. 1992;10:1390-6.

16. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, Boyett JM, Krischer J, Aronin P, et al. Low-stage

medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose neuraxis

irradiation. J Clin Oncol. 2000;18:3004.

17. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, Jones M, Round C, Brown J, et al. Prospective randomised trial of

chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of

Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology. Med Pediatr Onc.

1995; 25:166-78.

18. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, Vezina LG, Allen JC, Ris MD,et al. Treatment of children with

medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A

Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol. 1999;17:2127-36.

19. Neuropsychologic functioning of survivors of childhood medulloblastoma randomized to receive

conventional or reduced-dose craniospinal irradiation: a Pediatric Oncology Group study

20. Ris MD, Packer R, Goldwein J, Wallace DJ, Boyett JM. Intellectual Outcome After Reduced-Dose

Radiation Therapy Plus Adjuvant Chemotherapy for Medulloblastoma: A Children’s Cancer Group

Study. J Clin Oncol. 2001;19:3470-3476.

21. Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, Adams LR, Burger PC,Patricia L,et al. Phase III study of craniospinal

radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk

medulloblastoma. J Clin Oncol. 2006;24:4202-8.

22. Lannering B, Rutkowski S, Doz F, Pizer B, Gustafsson G, Navajas A, et al. Hyperfractionated Versus

Conventional Radiotherapy Followed by Chemotherapy in Standard-Risk Medulloblastoma: Results

From the Randomized Multicenter HIT-SIOP PNET 4 Trial.JClin Oncol. 2012;30:3187-3193.

23. Wolden SL, Dunkel IJ, Souweidane MM, Happersett L, Khakoo Y, Schupak,et al. Patterns of failure

using a conformal radiation therapy tumor bed boost for medulloblastoma. J Clin Oncol.

2003;21:3079-83.

24. Merchant TE, Kun LE, Krasin MJ, Wallace D, Chintagumpala MM, Woo SY, et al. Multi-institution

prospective trial of reduced-dose craniospinal irradiation (23.4 Gy) followed by conformal posterior

fossa (36 Gy) and primary site irradiation (55.8 Gy) and dose-intensive chemotherapy for average-

risk medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70:782-7.

25. Michalski J, Bell AA. Study Evaluating Limited Target Volume Boost Irradiation and Reduced Dose

Craniospinal Radiotherapy (18 Gy) and Chemotherapy in Children with Newly Diagnosed Standard

Risk Medulloblastoma: A Phase III Double Randomized Trial. Children Oncology Group (ACNS0331).

26. Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, Ortega JA, Wilson CB, Wara W,et al. The treatment of

medulloblastoma Results of a prospective randomized Trial of radiation therapy with and without

CCNU, vincristine, and prednisone. Neurosurg. 1990; 72:572-582.

27. Tait DM, Thornton-Jonesb H, Bloom HJ, Lemerlec J, Morris-Jonesd P. Adjuvant chemotherapy for

medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of Paediatric Oncology.

Eur J Cancer. 1990;26:464-9.

28. Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C, Budach V, et al. Postoperative neoadjuvant

chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance

chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective

randomized trial HIT '91. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;46:269-79.

29. Tarbell NJ, Friedman H, Polkinghorn WR, Yock T, Zhou T, Chen Z, et al. High-risk medulloblastoma: a

pediatric oncology group randomized trial of chemotherapy before or after radiation therapy (POG

9031). J Clin Oncol. 2013;31:2936-41

30. Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ, Weston CL, Walker DA, Ellison D, et al. Outcome for patients with

metastatic (M2-3) medulloblastoma treated with SIOP/UKCCSG PNET-3 chemotherapy. Eur J

Cancer. 2005;41:727-34

31. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, Kellie S, Kun LE, Merchant TE , et al. Risk-adapted

craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with

newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a

prospective, multicentre trial. Lancet Oncol. 2006;7:813-20.

32. Olsen J, Black K. Efficacy of Carboplatin Administered Concomitantly With Radiation and Isotretinoin

as a Pro-Apoptotic Agent in Other Than Average Risk Medulloblastoma/PNET Patients (ACNS0332)

33. Copeland DR, deMoor C, Moore BD 3rd, Ater JL. Neurocognitive development of children after a

cerebellar tumor in infancy: A longitudinal study. J Clin Oncol. 1999;17:3476-86.

34. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, Burger PC, Cohen ME, Sanford RA, et al. The treatment of

malignant brain tumors in infants and very young children: an update of the Pediatric Oncology

Group experience. Neuro Oncol. 1999;1:152-61.

35. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H, Warmuth-Metz M, Soerensen N, et al. Treatment of

early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med.

2005;352:978-86.

36. The Thai Pediatric Oncology Group: Thai POG. The Thai Society of Hematology. National protocol for

the treatment of childhood cancers 2014. National Health Security Office; 2014.

37. Xu H, Robinson GW, Huang J, Lim JY, Zhang H, Bass JK, et al. Common variants in ACYP2 influence

susceptibility to cisplatin-induced hearing loss. Nature genetics. 2015:47; 263-266

38. Sugie C, Shibamoto Y, Ayakawa S, Mimura M, Komai K, Ishii M, et al. Craniospinal Irradiation Using

Helical Tomotherapy: Evaluation of Acute Toxicity and Dose Distribution. Technol Cancer Res Treat.

2011; 10:187-195.

39. Lopez Guerra JL, Marrone I, Jaen J, Bruna M, Sole C, Sanchez-Reyes A, et al. Outcome and toxicity

using helical tomotherapy for craniospinal irradiation in pediatric medulloblastoma. Clin Transl Oncol.

2014;16:96-101.

40. Kunos CA, Dobbins DC, Kulasekere R, Latimer B, Kinsella TJ.Comparison of helical tomotherapy

versus conventional radiation to deliver craniospinal radiation. Technol Cancer Res Treat.

2008;7:227-33.

41. St Clair WH, Adams JA, Bues M, Fullerton BC, La Shell S, Kooy HM, et al. Advantage of protons

compared to conventional X-ray or IMRT in the treatment of a pediatric patient with medulloblastoma.

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:727-34.

42. Yuh GE, Loredo LN, Yonemoto LT, Bush DA, Shahnazi K, Preston W,et al. Reducing toxicity from

craniospinal irradiation: using proton beams to treat medulloblastoma in young children. Cancer J.

2004;10:386-90.

43. Fossati P, Ricardi U, Orecchia R. Pediatric medulloblastoma: toxicity of current treatment and

potential role of protontherapy. Cancer Treat Rev. 2009;35:79-96.

44. National Cancer Center Proton Therapy Center. Proton Therapy Clinical Cases Craniospinal

Irradiation. Available at: URL: http://www.nccproton.com/. Accessed Nov 30,2015.

45. Chan AW, Tarbell NJ, Black PM, Louis DN, Frosch MP, Ancukiewicz M, et al. Adult medulloblastoma:

prognostic factors and patterns of relapse. Neurosurgery. 2000;47(3):623.

46. Kadota RP, Mahoney DH, Doyle J, Duerst R, Friedman H, Holmes E, et al. Dose intensive melphalan

and cyclophosphamide with autologous hematopoietic stem cells for recurrent medulloblastoma or

germinoma. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(5):675.

47. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, Goldman S, Shi W, Finlay JL. High-dose carboplatin, thiotepa,

and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated recurrent

medulloblastoma. Neuro Oncol. 2010;12(3):297.

Documents

Medulloblastoma in Children