Medikamentöse Therapie der Rheumatoiden Arthritis

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Die medikamentöse Therapie der Rheumatoiden Arthritis stützt sich im Wesentlichen auf 2 Behandlungsansätze, die im Folgenden besprochen werden:1. symptomatische, rasch wirksame antiphlogistisch-analgetische Pharmaka und2. langsam wirkende, krankheitsmodulierende Basistherapeutika und Immun-

suppressiva.Hinzu kommen neu die Gruppe der Zytokinhemmstoffe, außerdem additive bzw. fakultativeinsetzbare medikamentöse Maßnahmen wie z. B. reine Analgetika, Psychopharmaka,Osteoporosemedikamente u. a., auf die abschließend in einem kurzen Überblick einge-gangen wird.Einleitend soll betont werden, dass sich der Behandlungsplan für Patienten mit Rheuma-toider Arthritis (RA) aus verschiedenen Behandlungsansätzen zusammensetzt (Tabelle 1),die stets kombiniert zur Anwendung kommen sollten. Eine ausschließlich medikamentöseTherapie des Rheumatikers stellt mit Sicherheit einen Kunstfehler dar, allerdings spielt diemedikamentöse Therapie mit ihren verschiedenen Fassetten in allen Krankheitsphasen ei-ne zentrale Rolle.

Allgemeine Gesichtspunkte zur medikamentösen Therapie

Antiphlogistika

Der Einsatz von schmerz- und entzündungshemmenden Antiphlogistika ist bereitsvon Beginn der Erkrankung an, d. h. beim Auftreten der ersten behandlungsbedürf-tigen Symptome, indiziert. Neben der Symptombekämpfung haben diese Substan-zen auch die Aufgabe, den Zeitraum bis zur Diagnosesicherung – erst dann kommenBasistherapeutika zum Einsatz – zu überbrücken. c NSAR (nichtsteroidale Antiphlo-gistika) stellen die Erstmedikation dar, sie können bei nicht ausreichender Wirkungdurch c Glukokortikoide ergänzt oder vorübergehend ersetzt werden. Die sympto-matische Therapie muss auch nach Beginn der Basistherapie fast immer fortgesetztwerden, da Basistherapeutika verzögert wirken (s. unten) und nur selten eine kom-plette Remission bewirken. In der Regel ist also die medikamentöse Langzeitbehand-lung des Rheumatikers eine Kombinationstherapie.

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Ein Rheumatiker darf nicht ausschließlichmedikamentös behandelt werden.

c NSAR

c GlukokortikoideDie medikamentöse Langzeitbehandlungdes Rheumatikers ist in der Regel eineKombinationstherapie aus NSAR und Basistherapeutika.

Schmerz2000 · 14:193–206 © Springer-Verlag 2000 K. Krüger

Rheuma-Zentrum, München

Medikamentöse Therapie derRheumatoiden Arthritis

Aktueller Stand

Prof. Dr. K. KrügerRheuma-Zentrum München, St. Bonifatius Straße 5, D-81541 München,E-mail: [email protected]

RedaktionH. Göbel • KielT. Graf-Baumann • TeningenM. Zenz • Bochum


Basistherapeutika

Basistherapeutika stellen – zukünftig vermutlich ergänzt durch Zytokinhemmstoffe– für die Beeinflussung des Langzeitverlaufs der RA die eigentlich wichtige Substanz-gruppe dar. Bezüglich ihrer Anwendung ist es in den letzten 15 Jahren zu umwälzen-den Änderungen gekommen.Dies betrifft einmal die Wiederentdeckung älterer Wirk-stoffe wie c Sulfasalazin und c Methotrexat (Mtx) und die Etablierung neuer Sub-stanzen wie c Ciclosporin A und c Leflunomid. Zum anderen aber haben sich v. a.Änderungen im strategischen Vorgehen beim Einsatz dieser Substanzen ergeben. Sieresultieren im Wesentlichen aus 2 neueren Erkenntnissen:◗ Die RA stellt in vielen Fällen eine aggressive Erkrankung mit hohem Destrukti-

onspotenzial dar und ist in einem Teil der Fälle mit einer reduzierten Lebenser-wartung verknüpft [39]. Es liegt oft von Beginn an eine hohe Krankheitsaktivitätvor, deshalb bestimmen die ersten Krankheitsjahre entscheidend den Langzeit-verlauf [57, 64].

◗ Mit dem bis in die 80er Jahre üblichen vorsichtig-behutsamen Einsatz der Basis-therapeutika konnte die Langzeitprognose der RA in vielen Fällen kaum beein-flusst werden [39].

Hieraus leiten sich eine Reihe von c neuen Richtlinien für den Einsatz von Basis-therapeutika ab, die international in zunehmendem Maß Akzeptanz und Verbrei-tung finden [27]:◗ Eine Basistherapie sollte so früh wie möglich, d. h. in der Regel sofort nach der

Diagnosesicherung, begonnen werden.◗ Schon in der Frühphase der RA sollten in Fällen mit hoher Aktivität und vermut-

lich schlechter Prognose c aggressive therapeutische Konzepte zur Anwendungkommen [62].

◗ Erweist sich eine Monobasistherapie als nicht ausreichend wirksam, sollte bald-möglichst der Versuch einer Kombinationstherapie verschiedener Basisthera-peutika unternommen werden. Eine Alternative hierzu deutet sich durch denEinsatz von c Zytokinhemmstoffen an, wobei auch diese in Zukunft vermutlichhäufig mit herkömmlichen Basistherapeutika wie Mtx kombiniert werden dürf-ten [34, 60].

◗ Die wirksame Basistherapie sollte so lange wie möglich durchgeführt werden.◗ Es sollten zunehmend selektiv in den pathogenetischen Ablauf eingreifende

Wirkstoffe Anwendung finden.

Ein exemplarischer Plan der medikamentösen Behandlung in der Frühphase der Er-krankung auf der Basis dieser Richtlinien ist in Tabelle 2 dargestellt.Auf die wichtigs-ten Substanzen und Substanzgruppen wird nachfolgend im Einzelnen eingegangen.Vorauszuschicken ist, dass für einige der besprochenen Substanzen und Behand-

c Sulfasalazinc Methotrexatc Ciclosporin Ac Leflunomid

Die RA ist vielfach eine aggressive Erkran-kung, bei der die ersten Jahre entschei-dend den Langzeitverlauf bestimmen.

c Neue Richtlinien für den Einsatz von Basistherapeutika

c Aggressive therapeutische Konzepte

c Zytokinhemmstoffe

Tabelle 1Generelle Behandlungsmöglichkeiten der Rheumatoiden Arthritis

Therapie Behandlungsmöglichkeiten

Medikamentöse Therapie Antiphlogistika (NSAR, COX-2-Hemmstoffe,niedrig dosierte Kortikoide)Basistherapeutika, ImmunsuppressivaAntizytokineAdditiva (z. B. reine Analgetika)

Orthopädische Maßnahmen Konservative MaßnahmenRheumachirurgische Interventionen

Physikalische Therapie, ErgotherapiePsychosoziale Betreuungsmaßnahmen

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lungsprinzipien die Durchführung bzw. Mitbetreuung durch den rheumatologischenSpezialisten aufgrund der benötigten Spezialkenntnisse obligatorisch sein sollten.Tabelle 3 skizziert hierzu die mögliche Arbeitsaufteilung zwischen Hausärzten undRheumatologen.

Substanzen und Substanzgruppen zur Behandlung in der Frühphase

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR)

NSAR üben ihre antiphlogistische und analgetische Wirkung im Wesentlichen übereine cHemmung der Prostaglandinsynthese (via Blockierung des Enzyms Zyklooxy-genase) aus. Sie kommen – abgesehen von den eher seltenen Fällen mit Eintreten ei-ner kompletten Remission – in jedem Stadium der Erkrankung zum Einsatz, meist inKombination mit Basistherapeutika und/oder Kortikoiden. In Tabelle 4 sind die amhäufigsten verwendeten Substanzen mit Dosierung und ihren wichtigsten Besonder-heiten aufgeführt. Daraus gehen auch die Unterschiede zwischen den einzelnen Sub-stanzen hervor, die bis auf Ausnahmen eher gering sind. Wirksamkeit und Verträg-lichkeit eines NSAR sind interindividuell unterschiedlich und müssen deshalb je-weils beim einzelnen Patienten ausgetestet werden. Daneben sind für die Auswahlsubstanzspezifische Nebenwirkungen und die Halbwertszeit sowie verfügbare Appli-kationsformen von Bedeutung.

Applikationsformen

Während orale und rektale Applikationsformen als gleich wirksam einzustufen sind,kommt es bei der vom Patienten gern additiv angewendeten topischen Form (z. B. alsGel) v. a. im periartikulären Gewebe zur Wirkstoffanreicherung [20]. Zur Behand-lung der floriden Arthritis ist diese Form allein daher nicht ausreichend. Die c pa-renterale Verabreichungsform hat gegenüber der oralen Gabe kaum Vorteile, jedochein spezielles Nebenwirkungspotenzial (Lokalreaktionen, höhere Allergisierungsra-te),was in jüngerer Zeit sogar zu forensischen Problemen führte [11].Dennoch erfreutsie sich in der Praxis immer noch besonderer Wertschätzung.

c Hemmung der Prostaglandinsynthese

Bei topischer Applikationsform reichertsich der Wirkstoff im Gewebe an.

c Parenterale Verabreichungsform Nebenwirkungen:- Lokalreaktion- Allergisierung

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Tabelle 2Exemplarischer medikamentöser Behandlungsplan einer RA-Patientin in den ersten 2 Krankheitsjahren

Zeit Verlauf Medikamente[Monate]

1 Erstmanifestation: akute symmetrische Polyarthritis Einsatz eines NSAR bzw. (bei GI-Risikofaktoren) in den Händen und Füßen spezifischen COX-2-Hemmstoffs

2 Symptome nicht ausreichend kontrolliert Kortikoid-Stoßtherapie (Startdosis etwa 15–30 mg Prednisolon täglich)

3 Akute Aktivität reduziert Kombination mittlere Dosis NSAR mit niedriger Dosis Kortikoid

4 Diagnosesicherung Beginn einer Basistherapie mit Methotrexat 15 mg/Woche i. v.Hohe Aktivität Vorhandensein von Indikatoren und Fortführung der Symptomatika-Kombination für ungünstige Prognose

8 Nur partielles Ansprechen innerhalb von 3 Monaten trotz Initiierung einer Kombination von Mtx und Sulfasalazin Mtx-Dosis-Steigerung auf 25 mg/Woche (3-mal 500 mg) und Hydroxychloroquin (2-mal 200 mg) und

Fortführung der Symptomatikakombination. Alternativ bei sehr hoher Aktivität: Kombination von Mtx und TNF-a-Hemmstoff

18 Nach und nach sehr gutes Ansprechen, Teilremission Schrittweise Reduzierung der Kombinationspartner bzw.Dosierungen, zuletzt wieder Mtx-Monotherapie;Kortikoidreduzierung auf Minidosis (≤ 5 mg)

24 Stabiler Gesamtzustand – radiologische Progression gestoppt, Fortsetzung der Mtx-Monotherapie und bedarfsweise NSARaber nicht völlige Symptomfreiheit


Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsspektrum der gesamten Gruppe ist in Tabelle 5 aufgeführt. Zwarkönnen NSAR alles in allem als gut verträglich eingestuft werden, zumindest Neben-wirkungen seitens des Gastrointestinaltrakts sind aber als häufig zu betrachten undkönnen in einem kleineren Teil der Fälle auch schwerwiegend verlaufen [49]. Dieseschweren NSAR-induzierten Gastrointestinaltraktkomplikationen führen in Deutsch-land zu medizinischen Folgekosten von jährlich rund 225 Mio. DM, etwa 2000 Pati-enten dürften pro Jahr daran sterben [3].

Therapiekontrolle

Die regelmäßige NSAR-Therapie erfordert daher klinische und laborchemische Kon-trollen.Besondere Beachtung erfordern Patienten mit c speziellen Risikofaktoren fürschwere Nebenwirkungen des Gastrointestinaltrakts unter NSAR. Dazu gehören v. a.◗ eine positive Ulkusanamnese,◗ höheres Lebensalter und◗ die Verwendung risikosteigernder Kombinationen (z. B. mehrere NSAR gleich-zeitig, NSAR in Kombination mit Glukokortikoid) [9, 22].Die wichtigsten Strategien zur Verringerung des Risikos schwerer Gastrointestinal-traktkomplikationen zeigt Tabelle 6. Unter den medikamentösen Möglichkeiten einerc Schutztherapie liegen bisher für das c Misoprostol bezüglich der Anzahl kontrol-lierter Studien und behandelter Patienten die meisten positiven Erfahrungen vor[48]; c Protonenpumpenhemmer könnten eine Alternative darstellen.

Spezifische COX-2-Hemmstoffe

Neue Impulse ergab die Entdeckung von Needleman u. Isaakson [37], dass 2 c Isoen-zyme der Zyklooxygenase, COX 1 und COX 2, mit unterschiedlichen Funktionen exis-tieren. Vereinfacht dargestellt ist davon auszugehen, dass COX 1 als konstitutivesIsoenzym im Wesentlichen für die physiologischen Prostaglandinfunktionen wie z. B.Schutz der Magen-Darm-Schleimhaut zuständig ist, während COX 2 zwar auch phy-siologische Funktionen besitzt, aber vorwiegend durch inflammatorische Mechanis-men induziert wird und im Überschuss in Entzündungsarealen (z. B. im Gelenk desPolyarthritikers) vorkommt. Alle herkömmlichen NSAR (auch das vom Herstellerals “präferenzieller”COX-2-Hemmstoff bezeichnete Meloxicam) hemmen COX 1 undCOX 2 und besitzen damit mit geringen graduellen Unterschieden das gleiche Ne-benwirkungsspektrum [5].

c Spezielle Risikofaktoren für schwere Nebenwirkungen des Gastrointestinaltrakts

c Schutztherapiec Misoprostolc Protonenpumpenhemmer

c Isoenzyme der Zyklooxygenase

Herkömmliche NSAR hemmen COX 1 und COX 2.

Tabelle 3Medikamentöse Behandlung der RA: Durchführbarkeit durch den Hausarzt bzw. Spezialisten

Therapieform Hausarzt Rheumatologe (und weitere nicht speziell (und weitere rheumatologisch rheumatologisch erfahrene Ärzte) erfahrene Internisten)

NSAR und spezifische COX-2-Hemmstoffe Unbegrenzte Anwendbarkeit Unbegrenzte Anwendbarkeit

Kortikoide Unbegrenzte Anwendbarkeit (bis auf hochdosierte Unbegrenzte AnwendbarkeitTherapie schwerer Systemerkrankungen)

Basistherapeutika Dauerüberwachung oder Zwischenkontrollen Unbegrenzte Anwendbarkeit; obligatorisch:in Absprache mit dem Spezialisten Indikationsstellung und Substanzwahl,

Therapieinitiierung!

TNF-a-Hemmstoffe Zwischenkontrollen in Absprache Indikationsstellung (in ausgesuchten Fällen) mit dem Spezialisten und Durchführung

Kombinierte Schmerztherapie Dauerüberwachung oder Zwischenkontrollen Substanzwahl und Therapieinitiierung (ggf. unter Hinzuziehung von Schmerzspezialisten)


Inzwischen wurden 2 Wirkstoffe mit tatsächlich hochspezifischen COX-2-hem-menden Eigenschaften, c Celecoxib und c Rofecoxib, entwickelt und in verschiede-nen Ländern zugelassen, darunter Rofecoxib für die Indikation Arthrose seit Endeletzten Jahres auch in Deutschland. Beide Substanzen haben sich unter kontrolliertenStudienbedingungen in Schmerzmodellen und bei der Arthrose als ebenso effektivwie etablierte NSAR, z. B. Ibuprofen, Naproxen und Diclofenac, erwiesen [19, 46], Ce-lecoxib darüber hinaus bei der Rheumatoiden Arthritis [12]. Bisher haben sich imVergleich zu herkömmlichen NSAR 2 wesentliche Vorteile dieses neuen Prinzips her-ausgestellt:1. Die Rate schwerer Gastrointestinaltraktnebenwirkungen (Ulzera, Blutungen)

scheint im Vergleich zu konventionellen NSAR niedriger zu sein [19, 32]. DieseStudienergebnisse konnten für Celecoxib unterdessen auch in einer ersten Post-Marketing-Auswertung bestätigt werden [50].

2. Es erfolgt keine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, d. h. das hier-durch unter NSAR gesteigerte Blutungsrisiko unterbleibt.

Ob sich das sonstige Nebenwirkungsspektrum signifikant unterscheidet, ist bishernicht ausreichend untersucht.

Glukokortikoide

Trotz ihres Nebenwirkungsspektrums stellen Glukokortikoide nach wie vor einenunverzichtbaren Bestandteil des medikamentösen Behandlungsplans der RA dar [10,23]. Wichtig für die Anwendung ist ein kritisches Abwägen zwischen der Dringlich-keit der Indikation und relevanten Risiken. Die Therapie sollte stets so niedrig dosiertwie möglich vorgenommen werden und, wenn möglich, zeitlich limitiert erfolgen(Ausnahme s. unten). Glukokortikoide kommen bei der RA in Form der intraartiku-lären Lokaltherapie, der Low-dose-Dauertherapie, der oralen Stoßtherapie und sel-tener auch der Pulstherapie zum Einsatz, die Dosisbereiche zeigt Tabelle 7. Bei deroralen Therapie werden in der Regel Prednisolon, Prednison und verwandte Sub-stanzen eingesetzt.

Besonders hervorzuheben ist die in den letzten Jahren wieder an Bedeutung ge-winnende c Low-dose-Langzeittherapie, die Nebenwirkungsarmut mit recht guterWirkung auch auf Dauer verknüpft. Sie ist v. a. für Risikopatienten (positive Ma-genanamnese, Niereninsuffizienz, höheres Alter) eine gute Alternative zur NSAR-Therapie, bei schwangeren Rheumatikerinnen mit Therapiebedürftigkeit sogar ein-deutig Mittel der ersten Wahl. Eine über den rein symptomatischen Effekt hinausge-hende krankheitsmodulierende Langzeitwirkung wurde für diese Therapieform lan-

c Celecoxibc Rofecoxib

Glukokortikoide sind unverzichtbar.

Möglichst niedrig dosiert und zeitlich limitiert.

c Low-dose-Langzeittherapie

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Tabelle 4Häufig verwendete NSAR (mit Dosierung und Besonderheiten)

Substanz Reguläre Tages- Kurzzeithöchstdosis Besonderheitenhöchstdosierung (mg) (mg) (z. B. Gichtanfall)

Azetylsalizylsäure 4000 8000 Ungünstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsspektrum

Phenylbutazon 400 600 Nur noch für Akutindikation zugelassen

Ibuprofen 2400 – Relativ geringe antiphlogistische Potenz

Ketoprofen 300 –

Naproxen 1000 1250

Indometacin 150 300 ZNS-Nebenwirkungen häufiger

Acemetacin 180

Diclofenac 150 300 Gelegentlich Transaminasenerhöhung, selten Hepatitisbzw. Cholestase, präferenzielle COX-2-Inhibition

Piroxicam 20 40 Lange HWZ

Tenoxicam 20 40 Lange HWZ

Meloxicam 15 Partiell-selektive COX-2-Inhibition, lange HWZ


ge diskutiert [10, 23]. In jüngster Zeit scheint dies Bestätigung zu finden: In 2 plaze-bokontrollierten Studien konnte bei RA-Patienten ein deutlicher c destruktions-bremsender Effekt von 5 bzw. 10 mg Prednisolon täglich über 2 Jahre nachgewiesenwerden [56, 58].

Wegen der besseren Verträglichkeit und der geringeren Beeinflussung der hor-monellen Eigenproduktion wird bei Dauertherapie mit Glukokortikoiden oft eine al-ternierende Gabe empfohlen. Diese ist bei Rheumakranken fast nie praktikabel, da

hierdurch zu lange Phasenohne ausreichende Wirksam-keit und mit entsprechendausgeprägten Beschwerdenentstehen. Selbst die am häu-figsten angewendete Be-handlung mit einer 1-mali-gen morgendlichen Gabe derTagesdosis ist bei hoherKrankheitsaktivität vorüber-gehend nicht ausreichend. Esempfiehlt sich in diesen Pha-sen, 2/3 der Tagesdosis mor-gens, 1/3 abends zu geben.

Besonders hinzuweisen ist bei dauertherapierten Patienten auf die in c Stressphasen(z. B. perioperativ) nötige prophylaktische Dosiserhöhung bzw. zusätzliche Gabe vonHydrokortison, um ein intermittierendes Addison-ähnliches Bild zu vermeiden.

c Destruktionsbremsender Effekt

Eine alternierende Gabe ist für Rheumakranke meist nicht geeignet.

c Stressphasen

Tabelle 6Strategien zur Verringerung des Risikos bedrohlicher Gastrointestinal-traktnebenwirkungen unter NSAR-Therapie

• Vermeidung von Behandlungsfehlern (z. B. Überdosierung, risikosteigernde Komedikationen)• Besondere Überwachung von Risikopatienten (s.Text)• Verwendung von Substanzen mit geringerem Risiko (durch Einführung hochselektiver

COX-2-Inhibitoren zu erwarten!)• Anwendung einer prophylaktischen Magenschutztherapie mit z. B. Misoprostol oder

Protonenpumpenhemmern bei Risikopatienten

Tabelle 5Eliminationshalbwertszeiten, mittlere Tagesdosen und wichtige Nebenwirkungen der NSAR insgesamt

Eliminations-halbwertszeit Mittlere Tagesdosis (mg) oral Wichtige unerwünschte Wirkungen für NSAR insgesamt

Kurz (bis 5 Std.)Acemetacin 60-180 Magen und Darm: Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Magen-Darm-Acetylsalicylsäure bis 3.000 Geschwüre (mit und ohne Blutungen, in Einzelfällen mit Perforationen).Diclofenac 100-150 Die Häufigkeit der Magen-Darm-Störungen nimmt bei Anwendung höherer Flurbiprofen 150-300 Dosen zu.Ibuprofen 1.200-2.400 Allergische u. pseudoallergische Reaktionen: Pruritus, Exantheme,Ketroprofen 150-300 Oedeme (Gesicht und Hände), Stevens-Johnson-Syndrom,Mefenaminsäure 1.500 Bronchospasmus, Schock und Schockfragmente.Tiaprofensäure 300-600 Haut und Schleimhaut: Steigerung der Lichtempfindlichkeit,Nifluminsäure 250-750 Mundschleimhaut-Entzündungen, Haarausfall,

Störungen des Nagelwachstums.Zentrales Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit

Mittellang (5-20 Std.)Azapropazon 1.000-1.800 Blut: Leukozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie,Fenbufen 900 Thrombozytopenie, Verzögerung der Plättchenaggregation.Indometacin 50-150 Leber: Transaminasenerhöhung (meist passager), cholestatische Hepatose.Lonazolac 600 Niere und ableitende Harnwege: Kreatininanstieg, Nierenversagen,Naproxen 500-1.250 Hämaturie, Blasenbeschwerden.Proglumetacin 300-1.200 Herz und Kreislauf: Herzklopfen, Unterschenkelödeme, Blutdruckanstieg.

Lang (über 20 Std.)Nabumeton 1000 Weitere UAW: Strumawachstum (besonders bei Pyrazolonen), OhrensausenMeloxicam 7,5-15 und Schwerhörigkeit (nur bei Salizylaten).Piroxicam 20 Arzneimittelinteraktionen: besonders mit oralen Antikoagulantien,Tenoxicam 20 Antihypertensiva, Methotrexat und Lithium.


Nebenwirkungen

Die wohl bekannten Risiken der Glukokortikoidtherapie (Tabelle 8) sind in ihrer Be-deutung von Dosis und Dauer der Therapie, dazu von individuellen Gegebenheiten,z. B. vorbestehenden Erkrankungen, abhängig. Im Niedrigdosisbereich sind hierun-ter nur c Osteoporose, c Katarakt und die harmlose Bildung von c Hauthämatomenbedeutsam [23, 40]. Gesondert ist auf das Problem gastrointestinaler Nebenerschei-nungen hinzuweisen: Bei Glukokortikoidmonotherapie sind diese im Dosisbereich<20 mg/Tag sehr selten relevant. Dies ändert sich aber, wenn – wie in der Rheumato-logie üblich – in Kombination mit NSAR behandelt wird. Dadurch steigt das Risikogastrointestinaler Nebenerscheinungen ganz erheblich, wobei die Dosierung beiderKombinationspartner von großer Bedeutung ist.

Das bedeutendste Problem bei den Glukokortikoidnebenwirkungen stellt in derRheumatologie die Osteoporose dar [1]. Verschiedene Fakten sind im Zusammen-hang damit unumstritten:◗ Das Ausmaß der Osteoporose hängt von der Höhe der (über längere Zeit gegebe-

nen) Dosis, der Dauer der Therapie und der kumulativen Gesamtdosis ab [6].◗ Zusätzlich gibt es große interindividuelle Unterschiede, d. h. jeder Patient besitzt

seine eigene c kumulative Schwellendosis, Frauen sind generell mehr gefährdet.◗ Die schlecht kontrollierte rheumatische Erkrankung trägt zur Erhöhung des Ri-

sikos osteoporotischer Komplikationen bei.

Die Frage, ab welcher Dauerdosis ein erhöhtes Osteoporoserisiko anzunehmen ist,wird kontrovers diskutiert, die großen interindividuellen Unterschiede tragen zur

c Osteoporosec Kataraktc Hauthämatome

Größtes Problem: Osteoporose

c Individuelle kumulative Schwellendosis

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Tabelle 8Wichtigste Nebenwirkungen der Kortikoide

• Iatrogenes Cushing-Syndrom (inklusive diabetogener Stoffwechsellage, Hypokaliämie)• Iatrogene NNR-Insuffizienz• Entzugssyndrom (bei zu rascher Reduzierung)• Osteoporose, aseptische KnochennekroseMagenbeschwerden, Gastrointestinaltraktulzera

(nur bei NSAR-Komedikation)• Glaukom, Katarakt• Psychische Veränderungen (z. B. Psychose)• Hautatrophie/Hämatome, Wundheilungsstörungen• Schwächung der Infektabwehr• Hypertonie• Myopathie• Vaskulitis• Pankreatitis

Tabelle 7Anwendungsformen der Kortikoide in der RA-Therapie

Verabreichungsform Dosisbereich Indikationsbeispiele

Orale Low-dose-Dauertherapie ≤7,5 mg Ältere Patienten, Kontraindikation gegen NSAROrale Stoßtherapie (Kurzzeit) Startdosis 20–60 mg Akuter SchubParenterale Pulstherapie 250–1000 mg/Infusion an Schwerster Schub, lebensbedrohliche Komplikation

3 aufeinanderfolgenden TagenIntraartikuläre Lokaltherapie 2–40 mg Hohe entzündliche Aktivität in einzelnen Gelenken

(je nach Gelenkgröße)

Dosisangaben in Prednisolon-Äquivalent + Tagesdosis


Unsicherheit in dieser Frage bei. Allgemein gilt aber eine Dauerdosis von ≤5 mg als“sicher” [6]. Die Strategien zur Prophylaxe und Therapie der kortikoidassoziiertenOsteoporose unterscheiden sich nicht wesentlich von den allgemein für die Osteo-porose gültigen Prinzipien [1].

Basistherapeutika

Basistherapeutika (Synonyme: krankheitsmodulierende Antirheumatika, langsamwirkende Antirheumatika) zeichnen sich durch einen verzögerten Wirkungseintrittund durch eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufs in Richtung auf eine c Retar-dierung der destruierenden Krankheitsprozesse bzw. im Optimalfall die Auslösungeiner kompletten Krankheitsremission aus. Sie besitzen aber keine analgetischen undkeine bzw. nur schwache antiphlogistische Potenzen. Der genaue Wirkmechanismusist für die sehr heterogene Gruppe basistherapeutisch wirksamer Substanzen nichtbekannt.Auf das moderne strategische Vorgehen beim Einsatz von Basistherapeuti-ka wurde bereits eingegangen.

Auswahl der Präparate

Die Wahl der richtigen Substanz bzw. Kombination für den einzelnen Patienten ori-entiert sich an Faktoren wie individueller Krankheitsaktivität und zu erwartenderLangzeitprognose, dem Krankheitsstadium sowie möglichen Kontraindikationen füreinzelne Substanzen (z. B. durch Begleiterkrankungen), in der praktischen Anwen-dung wird sie auch durch die persönlichen Erfahrungen des behandelnden Arztesmitgeprägt. Ein wichtiger wirkstoffbezogener Gesichtspunkt ist noch die c Verzö-gerungsphase bis zum Wirkungseintritt: Hier stehen mit Sulfasalazin (2–3 Monate)

und Methotrexat (1–3 Mona-te) heute deutlich schnellerwirkende Basistherapeutikaim Vergleich zu altbewährtenSubstanzen wie Antimalaria-mitteln (bis 6 Monate) oderGold (4–5 Monate) zur Verfü-gung. Sämtliche dieser Grup-pe zugehörigen Substanzensind mit einigen wichtigen Ei-genschaften in Tabelle 9 auf-gelistet, in Tabelle 10 sindRichtlinien zur Dosierungund Therapieüberwachungfür die wichtigsten Substan-zen (nach Kommission fürQualitätssicherung der Deut-schen Gesellschaft für Rheu-matologie [26]) zusammen-gestellt.

Nachfolgend wird sub-stanzbezogen auf den jeweiligen Stellenwert, auf Besonderheiten sowie auf die häu-figeren und wichtigeren Nebenwirkungen (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) ein-gegangen.

Antimalariamittel

c Chloroquin und c Hydroxychloroquin haben mit 4–6 Monaten unter allen Basis-therapeutika die längste Anlaufzeit bis zum Wirkbeginn und sind als eher schwachwirksam zu betrachten [2, 44]. Sie werden daher heute als Monotherapeutika nurnoch selten eingesetzt (z. B. bei sehr niedriger Krankheitsaktivität), finden aber zu-nehmend in Kombinationen Verwendung [38, 53].

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Nausea, Appetitlosigkeit, Diarrhö (ins-gesamt am häufigsten); Störungen von Akkomodation und Farbensehen, Einlage-

Eine Dauerdosis von 5 mg gilt als “sicher”.

c Retardierung der destruierenden Krankheitsprozesse

c Verzögerungsphase

Sulfasalazin und Methotrexat wirken innerhalb von 1–3 Monaten.

c Chloroquinc Hydroxychloroquin

Tabelle 9Basistherapeutika und Immunsuppressiva für die RA-Behandlung

Substanz Wirkungsstärke Wirkungseintritt [Monate]

Subreum/Pyritinol Sehr schwach wirksam Etwa 3–6Antimalariamittel Schwach wirksam Etwa 3–6(Hydroxy-/Chloroquin)Orales Gold (Auranofin) Schwach wirksam Etwa 3–6Sulfasalazin Mittelstark wirksam 2–3Methotrexat Stark wirksam 1–2Parenterales Gold Stark wirksam 3–4D-Penicillamin Stark wirksam 3–4Azathioprin Stark wirksam 2–3Ciclosporin A Stark wirksam 1–3Cyclophosphamid Sehr stark wirksam 1–2


rungen in die Kornea oder Retina (selten!); Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstö-rungen; Neuropathie, Myopathie (selten).

Schwere, zum Absetzen führende Nebenerscheinungen sind unter Antimalarikasehr selten, Hydroxychloroquin dürfte noch besser verträglich sein als Chloroquin[2]. Von den okulären Nebenwirkungen, deren Frequenz dosisabhängig ist, stellenim Allgemeinen nur die seltene Retinopathie sowie schwere korneale Einlagerungeneinen Grund zum Absetzen dar.

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Tabelle 10Basistherapeutika: Richtlinien zur Dosierung und Überwachung für die häufiger verwendeten Substanzen

Substanz Dosierung Überwachung

Antimalariamittel Durchschnittsdosis für Cl: 4 mg/kg täglich, In den ersten 3 Monaten 2-wöchentliche klinische Kontrolle (Chloroquin: Cl; Höchstdosis im Allgemeinen 250 mg/Tag; (inklusive Befragung zu Sehstörungen/Muskelschwäche) und Hydroxychloroquin: Hcl) Hcl 6 mg/kg täglich, im Allgemeinen 400 mg/Tag Blutbild (inklusive Thrombozyten, Differenzialblutbild),

anschließend gleiches Programm alle 2 Monate. Augenarztkon-trollen bei Normaldosis halbjährlich

Sulfasalazin Täglich: Woche 1: 500 mg, Woche 2: 2-mal 500 mg, In den ersten 3 Monaten alle 14 Tage klinische Kontrolle Woche 3: 3-mal 500 mg, ab 4.Woche: und Blutbild (inklusive Thrombozyten, Differenzialblutbild),2-mal 1000 mg, zeitweise Erhöhung auf 3-mal Leberwerte, Kreatinin/Urinstatus, anschließend gleiches 1000 mg möglich (raschere Aufsättigung wird erprobt) Programm im Monat 4- bis 6-monatlich, dann alle 2 Monate

Parenterales Gold I. m. wöchentlich: 1.Woche 10 mg, 2.Woche 25 mg, In den ersten 3 Monaten alle 14 Tage klinische Kontrolle und (am Beispiel dann fortlaufend 50 mg, nach 6 Monaten Dosisreduzierung Blutbild (inklusive Thrombozyten, Differenzialblutbild),Aurothioglukose) (50 mg alle 2–4 Wochen je nach Ansprechen) Leberwerte, Kreatinin/Urinstatus, anschließend gleiches

Programm monatlich

Orales Gold 2-mal 1 Tbl. à 3 mg täglich Monate 1–3 alle 14 Tage klinische Kontrolle und Blutbild (Auranofin) (inklusive Thrombozyten, Differenzialblutbild), Leberwerte,

Kreatinin/Urinstatus, anschließend gleiches Programm monatlich

D-Penicillamin Tagesdosis: Woche 1/2: 150 mg, Woche 3/4: 300 mg, In den ersten 3 Monaten alle 14 Tage klinische Kontrolle Woche 5/6: 450 mg, ab Woche 7: 600 mg (im weiteren (inklusive Befragung zu Muskelschwäche/Doppelbildern,Steigerung auf 750 mg bzw. Reduzierung möglich) Geschmacksstörung) und Blutbild (inklusive Thrombozyten,

Differenzialblutbild), Leberwerte, Kreatinin/Urinstatus, an-schließend gleiches Programm monatlich

Methotrexat Applikation 1-mal/Woche oral oder parenteral Woche 1–4 wöchentlich, in Monat 2/3 zweiwöchentlich,(i. m., i. v.), Dosis individuell (Startdosis im Allgemeinen dann 4-wöchentlich klinische Kontrolle (inklusive Befragung nach 7,5–15 mg, Dauerdosis 7,5–25 mg) Husten/Dyspnoe) und Blutbild (inklusive Thrombozyten,

Differenzialblutbild), Leberwerte, Kreatinin/Urinstatus

Azathioprin Tagesdosis individuell 1–3 mg/kg, Woche 1–4 wöchentlich, in Monat 2 zweiwöchentlich,durchschnittlich auf Dauer 50–150 mg dann 4-wöchentlich klinische Kontrolle und Blutbild

(inklusive Thrombozyten, Differenzialblutbild), Leberwerte,Kreatinin/Urinstatus

Ciclosporin A Startdosis 2,5–3 mg/kg täglich, individuelle Dosissteigerung Kreatinin im 1. Monat wöchentlich, 2./3. Monat 2-wöchentlich ,abhängig von Wirkung und Verträglichkeit, dann 4-wöchentlich; RR im 1.–3. Monat 2-wöchentlich,Höchstdosis 4 mg/kg (in Ausnahmefällen 5 mg/kg) dann 4-wöchentlich; Blutbild, Leberwerte, Kalium, Lipide,

Urinstatus 4-wöchentlich

Leflunomid Startdosis 100 mg 1-mal täglich an den ersten 3 Tagen, Blutbild, Leberwerte in den ersten 2 Monaten 2-wöchentlich,dann Dauertherapie 20 mg täglich dann monatlich, ab dem 2. Halbjahr alle 6 Wochen;

gelegentliche RR-Kontrollen

Abweichungen in begründeten Einzelfällen möglich


Sulfasalazin

Die Wirkung dieser mittelstarken Substanz setzt bereits nach 8–12 Wochen ein. Sul-fasalazin wird deshalb und wegen einer recht günstigen Nutzen-Risiko-Relation heu-te in der Monotherapie (bei Fällen mit nicht zu hoher Aktivität) und auch in Kombi-nationen häufig verwendet [4, 8, 38, 47].

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Nausea, Appetitlosigkeit, Bauchschmer-zen (nur initial); Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel (meist nur initial); Exan-them; Oligospermie; Cholestase; Zytopenien (selten); Proteinurie, Nephritis (selten);schwere Hauterscheinungen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, sehr selten); Fieber.

Goldpräparate

Parenterales Gold gehört nach wie vor zu den wirksamsten Basistherapeutika, es istvon der Wirkstärke her mit Methotrexat vergleichbar und zeigt auch wie dieses einegute Destruktionshemmung [35, 42]. Dennoch hat es heute im Vergleich zu dieserSubstanz an Bedeutung verloren, was auf die deutlich längere Anlaufzeit bis zumWirkbeginn (3–5 Monate) und ein größeres Nebenwirkungspotenzial zurückzufüh-ren ist. Orales Gold ist demgegenüber deutlich schwächer wirksam, die Zeit bis zumWirkungseintritt eher noch etwas länger, es findet deshalb heute seltener Anwendung[25]. Beide Formen wurden bisher in Kombinationen wenig erprobt. Das Nebenwir-kungsspektrum ist grundsätzlich für beide Applikationsformen ähnlich, schwere Ne-benwirkungen treten unter oralem Gold jedoch seltener auf.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Diarrhö (nur bei oralem Gold); Derma-titis, Stomatitis; Eosinophilie, Zytopenien; Proteinurie, Hämaturie; Metallgeschmack;Ablagerungen in der Kornea und Linse (bedeutungslos); Bronchiolitis und Lungen-fibrose.

D-Penicillamin

Diese Substanz ist in Bezug auf ihre Wirkstärke und die Anlaufzeit bis zum Wirkbe-ginn ähnlich wie parenterales Gold zu beurteilen, wird aber heute wegen ihres um-fangreicheren Toxizitätsspektrums im Allgemeinen nur noch als Reservesubstanzeingesetzt [36].

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Dermatitis, Stomatitis; Übelkeit, Diar-rhö, Cholestase; Eosinophilie, Zytopenien; Proteinurie, Hämaturie; Geschmacksstö-rungen, Polyneuropathie; Fieber; Auslösung von Autoimmunopathien, z. B. Myasthe-nie, SLE.

Methotrexat

Niedrig dosiertes Mtx ist wegen seines raschen Wirkungseintrittes (4–8 Wochen) undseiner günstigen Wirkungs-Toxizitäts-Relation heute weltweit das meistverwendeteBasistherapeutikum bei hochaktiver RA [17, 41, 59]. In der Regel findet es bei entspre-chender Aktivität bereits als Erstsubstanz Verwendung. Es hat destruktionsverlang-samende Eigenschaften und stellt auch in der Kombinationstherapie die am häufigs-ten eingesetzte Substanz dar [38, 47, 52]. Mehr als bei allen anderen Basistherapeuti-ka ist darauf zu achten, dass eine Schwangerschaft unter Mtx strikt zu vermeiden ist!

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Dermatitis, Stomatitis, Haarausfall; Kopf-schmerzen; Übelkeit, Diarrhö; Transaminasenanstieg, Leberzirrhose; Eosinophilie,Zytopenien, Makrozytose; Pneumonitis; vermehrte Infektanfälligkeit; Fieber; ver-mehrte Rheumaknotenbildung; Teratogenität,Abort. Die milderen Nebenwirkungenkönnen z. T. durch Fol- oder Folinsäuregabe vermindert bzw. vermieden werden.

Azathioprin

Auch diese Substanz ist in der Wirkstärke ähnlich wie parenterales Gold und Mtxeinzuschätzen, hat aber wegen einer etwas ungünstigeren Wirkungs-Toxizitäts-Rela-tion gegenüber Mtx an Bedeutung verloren [18]. Mit einem Einsetzen der Wirkung

Sulfasalazin wird wegen seiner günstigenNutzen-Risiko-Relation häufig eingesetzt.

Parenterales Gold wirkt vergleichbar starkwie Methotrexat.Nachteile: längere Anlaufzeit, größeresNebenwirkungspotenzial.

Orales Gold wirkt schwächer und hat seltener schwere Nebenwirkungen.

Niedrig dosiertes Mtx ist weltweit das am häufigsten verwendete Basis-therapeutikum bei hochaktiver RA.

Cave: Schwangerschaft unter Mtx striktvermeiden!


kann nach 4–12 Wochen gerechnet werden. In Kombinationen ist die Substanz nochwenig erprobt.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Cholesta-se; Exanthem, Haarausfall; Zytopenien, Makrozytose; Pneumonitis; vermehrte Infek-tanfälligkeit; Fieber.

Ciclosporin A

Die Substanz ist seit 1997 auch für die RA-Therapie zugelassen und entspricht in ih-rer Wirkstärke parenteralem Gold und Azathioprin [28, 30, 65], die Wirkung setztnach 4–12 Wochen ein. Nach bisherigen Studienergebnissen zeigt sie eine gute de-struktionsverlangsamende Wirkung [13,14] und eignet sich für die Kombinations-therapie [51, 52, 53].

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Nieren-funktionsstörung, Hyperkaliämie; Blutdruckanstieg; Hypertrichose, Gingivahyper-plasie; Kopfschmerzen; Tremor, Parästhesien; Ödeme.

Neu entwickelte Wirkstoffe

Leflunomid

Seit Herbst letzten Jahres ist Leflunomid in Deutschland für die RA-Therapie zuge-lassen. Als c Hemmstoff der Pyrimidinsynthese hat es einen mit keinem anderenBasistherapeutikum vergleichbaren Wirkmechanismus [15]. Die Substanz zeichnetsich durch eine ähnlich rasch einsetzende Wirkung wie Methotrexat aus, sie zeigtesich in 2-Jahres-Vergleichsstudien etwas stärker wirksam als Sulfasalazin sowie ähn-lich wie bzw. etwas geringer wirksam als Mtx [29]. In mehreren Studien konnte einegute destruktionsbremsende Wirkung gezeigt werden [45], unterdessen liegen aucherste positive Erfahrungen zum kombinierten Einsatz mit Mtx vor [61].

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind: Diarrhö, Übelkeit; Alopezie; Leberenzy-merhöhung; Blutdruckanstieg (eher selten); Blutbildveränderungen (selten).

Tumornekrosefaktor-a-Hemmstoffe

Unter den c sog. biologischen Therapieverfahren haben v. a. Hemmstoffe, die gegendas proinflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-a gerichtet sind, gute Wirk-samkeit gezeigt [24]. 2 Substanzen, der chimäre monoklonale TNF-Antikörper c In-fliximab und das lösliche TNF-Rezeptor-Fusionsprotein c Etanercept, sind unter-dessen in vielen Ländern bereits für die RA-Therapie zugelassen. Die Zulassung inDeutschland ist für Etanercept soeben erfolgt, für Infliximab steht sie bevor (für Mor-bus Crohn bereits erfolgt). Die wichtigsten Eigenschaften beider Substanzen sind inTabelle 11 zusammengefasst.

Ciclosporin A hat eine gute destruktions-verlangsamende Wirkung und eignet sichfür die Kombinationstherapie.

c Hemmstoff der Pyrimidinsynthese

c Sog. biologische Therapie-verfahren

c Infliximabc Etanercept

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sTabelle 11Wichtigste Eigenschaften der in Deutschland verfügbaren TNF-a-Hemmstoffe

Eigenschaften Infliximab Etanercept

Substanzprinzip Chimärer monoklonaler TNF-Antikörper Lösliches TNF-Rezeptor-(mit murinen Anteilen) Fusionsprotein

Verabreichung und I.-v.-Infusion alle 4–8 Wochen Subkutane Injektion von 25 mg Dosierung 3 mg/kg Körpergewicht 2-mal wöchentlichZulassung In Kombination mit Mtx! USA/D: RA; juvenile polyartikuläre

USA: RA, Morbus Crohn,D: Morbus Crohn; (RA demnächst) chronische Arthritis


Beide Substanzen haben sich in zahlreichen kontrollierten Studien als rasch undausgezeichnet wirksam bei der RA erwiesen [16, 21]. Die Wirkung setzt im Allgemei-nen im Verlauf weniger Tage ein, eine Ansprechquote von 60–80% konnte in denmeisten Studien trotz einer oft ungünstigen Patientenselektion (fortgeschrittene,schwere Fälle) erreicht werden. Nach neuesten Daten schließt diese Effektivität auchdie deutliche Retardierung destruierender Veränderungen mit ein [33].Auch der kom-binierte Einsatz mit Mtx hat sich als praktikable Alternative erwiesen [34, 60].

Soweit bisher bekannt – Langzeiterfahrungen fehlen naturgemäß –, ist die Anti-TNF-Therapie für die meisten Patienten gut verträglich [16,21]. Die Entwicklung vonsubstanzbezogenen Antikörpern (v. a. bei Infliximab) und von Autoantikörpern (z. B.ds-DNA-AK) bei bis zu 10% der Patienten scheint keine wesentliche praktische Be-deutung zu besitzen. Bei einem kleinen Teil der Behandelten kann es zu c Infektions-problemen kommen, Patienten mit bekannt schlechter Infektabwehr sollten deshalbnicht mit diesen Substanzen behandelt werden.Bei den subkutan verabreichten Wirk-stoffen stellen Reaktionen an der Injektionsstelle die häufigste Nebenerscheinungdar, was aber kaum zum Absetzen führt. Das praktisch bedeutsamste Problem diesesTherapieprinzips stellt wohl gegenwärtig die c Kostenintensität dar: Approximati-ve Jahrestherapiekosten von 20.000–40.000 DM dürften dafür sorgen, dass zunächstnur Schwerkranke diese Therapie erhalten. Entsprechende Richtlinien für die prak-tische Umsetzung sind in Vorbereitung.

Allgemeine Prinzipien der Schmerztherapie

Traditionsgemäß wird Schmerztherapie bei Rheumapatienten im Wesentlichen mitNSAR durchgeführt, ausgehend von dem richtigen gedanklichen Ansatz, dass eindurch Entzündung bedingtes Schmerzgeschehen am ehesten durch entzündungs-hemmende Substanzen zu bekämpfen ist. Andere Möglichkeiten der Schmerzbe-kämpfung wurden dabei lange vernachlässigt. Neuere Erkenntnisse sorgten in denletzten Jahren für ein Umdenken bzw. für eine bessere Einbeziehung dieser weiterenMöglichkeiten. So ist heute bekannt, dass neben der Entzündung weitere Mechanis-men zum komplexen Schmerzgeschehen beim Rheumatiker beitragen können (z. B.Entwicklung eines c sekundären Fibromyalgiesyndroms).Weiterhin werden zuneh-mend die Vorteile einer c analgetischen Kombinationstherapie, z. B. Verringerungder Nebenwirkungen durch Dosisreduzierung der Einzelkomponenten, auch in derRheumatologie genutzt. Ein kombinierter Ansatz der Schmerzbekämpfung – zu denprinzipiellen Möglichkeiten s. Tabelle 12 – ist deshalb auch bei RA-Patienten mit aus-geprägten Schmerzproblemen sinnvoll.

Der additive Einsatz reiner Analgetika, die bisher in der Rheumatologie eher zu-rückhaltend genutzt wurden, bietet sich z. B. unter folgenden Bedingungen an:◗ Entwicklung eines sekundären Schmerzsyndroms im Spätstadium chronischer

Erkrankungen◗ Einsatz in Kombinationen zur Dosiseinsparung von NSAR und Kortikoiden◗ Kurzzeitiger Ersatz von NSAR bzw. Kortikoiden bei akuten Nebenwirkungen

(z. B. Magenblutung)

Infliximab und Etanercept zeigen eine rasche und ausgezeichnete Wirksamkeit.Die Anti-TNF-Therapie ist für die meistenPatienten gut verträglich.

c Infektionsprobleme

c Kostenintensität

c Sekundäres Fibromyalgiesyndromc Analgetische

Kombinationstherapie

Tabelle 12Möglichkeiten der Schmerztherapie bei der rheumatoiden Arthritis undverwandten Erkrankungen

• Bestmögliche therapeutische Einstellung der Grunderkrankung (indirekter Effekt)• Einsatz von Antiphlogistika• Einsatz von Monoanalgetika (schwache und starke Opioide)• Adjuvante Medikamente bei Spezialindikationen (z. B. Antikonvulsiva bei neuropathischen

Schmerzen und einschießenden Schmerzspitzen• trizyklische Antidepressiva bei sekundärem Fibromyalgiesyndrom)• Physikalische Maßnahmen (z. B. Kryotherapie)• Psychologische Verfahren (z. B.Verhaltenstherapie) bei chronischen Schmerzzuständen


Die Wahl der dabei verwendeten Substanzen unterliegt den allgemeinen Prinzipiender Schmerztherapie, in adaptierter Form sollte dabei im Wesentlichen nach demWHO-Stufenschema vorgegangen werden. Die Stufe der hochpotenten Opioide (z. B.orales Morphin) wird dabei im rheumatologischen Krankengut nur für einen kleine-ren Teil der Patienten erforderlich sein.

Resümee

Im Unterschied zur Situation noch vor 10 Jahren haben sich die Möglichkeiten der medikamen-tösen RA-Behandlung deutlich verbessert, intensive Fortschritte waren v. a. in den letzten Jah-ren zu verzeichnen. Auf dem Gebiet der symptomatischen Therapie betrifft dies v. a. die Ent-wicklung von hochselektiven COX-2-Inhibitoren, durch deren Einsatz die Problematik schwererGastrointestinaltraktnebenwirkungen unter NSAR dramatisch reduziert werden könnte. Bei derBekämpfung des Rheumaschmerzes werden in zunehmendem Maß die Möglichkeiten kombi-nierter Ansätze genutzt.Seitens der Basistherapeutika konnte die Palette verfügbarer Substanzen zunächst durch dieEinführung von Ciclosporin A, dann von Leflunomid verbreitert werden, Methotrexat hat sichaufgrund einer sehr günstigen Relation zwischen Effektivität und Toxizität weltweit als “Gold-standard” der Basistherapie etabliert. Zusätzlich versprechen neue Strategien zur Anwendungvon Basistherapeutika, insbesondere ein deutlich aggressiveres Vorgehen bei aktiver RA unddie Verwendung von Kombinationen, eine Steigerung der Effektivität und Verbesserung derLangzeitprognose. In jüngster Zeit lassen v. a. Zytokinhemmstoffe einen deutlichen weiterenFortschritt erwarten.

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Medikamentöse Therapie der Rheumatoiden Arthritis