T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

SÜLEYMANİYEDOĞUM VE KADIN HASTALIKLARI

EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

ERKEN DOĞUM TEHDİDİ OLGULARINDA UTERİN ARTER DOPPLER BULGULARI VE MATERNAL SERUM D-DİMER

SEVİYELERİNİN PROGNOZ TAYİNİNDEKİ ROLÜ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI: KLİNİK ŞEFİ Op. Dr. Fehmi YAZICIOĞLU

Dr. Ruşen ORAN

İSTANBUL – 2006

TEŞEKKÜR

Süleymaniye Doğum ve Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ndeki asistanlık eğitimim sırasında tüm bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen, en iyisini sunma ilkesiyle yetişmemde büyük emeği geçen başta Klinik Şefimiz Op. Dr. Fehmi Yazıcıoğlu’na olmak üzere,

Bilgi ve deneyimlerinden yararlanma olanağı bulduğum Klinik Şefimiz Doç. Dr. Süha Sönmez’e,

Asistanlık eğitimimde bana büyük emeği geçen, iyi ve hoşgörülü hekimliği öğrenmemde büyük katkıları olan Başhekimim Op. Dr. Bestami Özsoy’ a,

Eğitici, öğretici, hoşgörüsünü bizlerden esirgemeyen Klinik Şef Muavinimiz Op. Dr. Levent Yaşar’a,

Dört yıllık asistanlık eğitimim süresince her türlü deneyimlerini bizlerden esirgemeyen başasistan ve uzmanlarımıza,

Birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum tüm asistan doktor arkadaşlarıma,

Ekip ruhu içinde çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm hastane çalışanlarına,

Yaşantımın her anında ilgi, destek ve sabrını benden esirgemeyen sevgili eşime, kızıma ve aileme teşekkürü borç bilirim…

Dr. Ruşen Oran

2

İÇİNDEKİLER

1.KISALTMALAR…………………………………………………………………..4

2.GİRİŞ……………………………………………………………………………....5

3.GENEL BİLGİLER……………………………………………………………......7

4.MATERYAL VE METOD……………………………………………………….24

5.BULGULAR……………………………………………………………………...26

6.TARTIŞMA………………………………………………………………………34

7.SONUÇ…………………………………………………………………………...42

8.KAYNAKLAR……………………………………...……………………………43

3

KISALTMALAR

EDT : Erken doğum tehdidi

GA : Güvenilirlik aralığı

GH : Gebelik haftası

IUGR : Rahim içi gelişme geriliği

IUMF : Rahim içi ölü fetus

LUA : Sol uterin arter

PG : Prostaglandin

PI : Pulsatile indeksi

RI : Rezistans indeksi

RR : Relatif risk

RUA : Sağ uterin arter

SAT : Son adet tarihi

SD : Standart deviasyon

SED : Sosyoekonomik düzey

UA : Uterin arter

Umb Art : Umblikal arter

USG : Ultrasonografi

4

GİRİŞ

Erken doğum eylemi ; gebeliğin 20-37. haftaları arasında, 10 dakikada üç veya daha

fazla rahim kasılmasının olması ve bu duruma ilerleyici rahim ağzı değişikliklerinin eşlik

etmesi veya rahim ağzındaki açılmanın 2 cm ve/veya daha fazla olması veya rahim ağzındaki

silinmenin % 80 veya daha fazla olması durumudur. Son adet tarihi (SAT)’ ne göre 37.

gebelik haftası dolmadan meydana gelen doğumlar da erken doğum olarak

adlandırılırlar(1,2,3).

Erken doğum eylemi perinatal mortalite ve morbiditenin en belirgin sebebi olduğu halde

erken doğum eylemini önceden tahmin etmede yeterli gelişme sağlanamamıştır. Son 30 yılda

perinatal ölüm oranlarında belirgin bir düşüş sağlanmış ancak erken doğum oranlarında düşüş

sağlanamamıştır. İlerlemiş neonatal bakıma rağmen, konjenital malformasyonlar hariç

tutulduğunda perinatal ölümlerin % 70-80 kadarı erken doğan bebeklerde gözlenmektedir(4).

Erken doğum oranı, değişik populasyonlarda risk faktörlerine bağlı olarak değişiklik

göstermesine rağmen ortalama insidansı % 10-11 dir(3,4,5). Erken doğumlarla ilgili bilinen

en önemli risk faktörleri; çoğul gebelik, 2. trimestr kanamaları ve daha önce geçirilmiş erken

doğum hikayesidir.

Erken doğum tehdidi (EDT)’ nin tanısı digital muayene yapılarak rahim ağzındaki

değişikliklerin saptanması ve rahim kasılmalarının varlığının tespit edilmesi ile mümkündür.

Ancak tanıda yanlış pozitiflik oranı oldukça yüksektir. Bu durumda hasta hem hastanede

gereksiz yere kalmakta hem de masraf artmaktadır. Aynı zamanda tokolitik ajan kullanımının

kendisi de anne ve fetus üzerine bilinen yan etkileri nedeniyle bir risk oluşturmaktadır(6).

EDT’ nin tanısını koymak için yapılan muayenede Bishop Skoru kullanılmaktadır. Bu

tür bir muayenenin objektif olmaması ve her muayenenin enfeksiyon açısından risk

oluşturması, kullanımını ve güvenilirliğini kısıtlamaktadır(7). Aynı zamanda bazı

araştırmacılar tarafından digital muayene ile rahim ağzındaki açıklığın teşhis edilmesinin de

iatrojenik olarak prematür doğum ve eylem için risk faktörü oluşturduğu belirtilmektedir(8,9).

Rahim ağzının değerlendirilmesinde kullanılabilecek diğer bir yöntem ise

transabdominal ve transvajinal yolla yapılan servikal uzunluk ölçümleridir. Bu yöntemle

serviks uzunluğu, hunileşmenin mevcudiyeti, hunileşmenin boyu ve genişliği

araştırılabilmektedir. Rahim ağzının ultrasonografi ile görüntülenmesi, serviks uzunluğu ve

erken doğum eyleminin değerlendirilmesinde alternatif bir yöntem olarak

görülmektedir(6,10,11).

5

Biz çalışmamızda erken doğum eylemi tanısı koyarken karşılaştığımız zorlukları

azaltmayı, yanlış pozitif ve yanlış negatif tanı konmasını engellemeyi amaçladık. Bu sonuca

varabilmek amacıyla hastanemizde EDT tanısıyla interne edilen hastaların yaş, önceki doğum

sayı ve şekillerini, 10 dakika içerisindeki uterin kontraksiyon şiddet ve sıklığını, Bishop

Skorlarını, hemogram parametrelerini, serum D-Dimer konsantrasyonlarını, umblikal ve

uterin arter doppler akımlarını ve servikal uzunluklarını kaydettik. Preterm ve term doğum

yapan hastaların bu parametrelerini karşılaştırarak doğum eyleminin bu değişkenlerden

hangisi veya hangileri ile ilişkili olduğunu saptamaya ve prognoz tayini için bilinen risk tayin

yöntemlerinden daha etkin yeni bir biyokimyasal parametre olarak serum D-Dimer

konsantrasyonunun kullanılabilir olup olmadığını saptamaya çalıştık.

6

GENEL BİLGİLER

Erken Doğum ve Erken Doğum Eyleminin Tanımı;

Erken doğum, doğum kilosuna bakılmaksızın, SAT’ ne göre 37. gebelik haftası

dolmadan gerçekleşen doğum olarak adlandırılmaktadır. Erken doğum eylemi 20-37. gebelik

haftaları arasında, 20 dakikada 3 veya daha fazla uterus kontraksiyonu olması ve buna serviks

ağzındaki değişikliklerin eşlik etmesi durumudur. Herron ve arkadaşları yaptıkları bir

çalışmada erken doğum eylemi tanısı koyabilmek için gereken kriterleri belirtmişlerdir. Buna

göre 20-37. gebelik haftaları arasında 5-8 dakikada bir gelen düzenli rahim kasılmalarına

aşağıdakilerden bir veya birkaçı eşlik etmelidir: 1) Serviks ağzında ilerleyici değişiklikler, 2)

Rahim ağzı açıklığının 2 cm veya daha fazla olması, 3) Rahim ağzında incelmenin %80 veya

daha fazla olması(1,2,3).

Eğer gebelik 20. gebelik haftasından önce sonlanırsa düşük, 20. gebelik haftasından

sonra sonlanırsa doğum olarak isimlendirilir.

Erken Doğum Eyleminin Sıklığı;

Erken doğum eyleminin gerçek sıklığı, çoğu kez erken doğumun intrauterin gelişme

geriliği ile ayrıcı tanısı tam olarak yapılamadığından net olarak bilinememektedir. Yapılan

çok merkezli geniş araştırmalara göre erken doğumların oranı yaklaşık olarak %10-11

arasında tespit edilmiştir. Ancak bu oran, farklı olgu gruplarında risk faktörlerine göre farklı

olabilir(3,4,5). Ülkemizde 1989 yılında 20291 gebe üzerinde yapılan bir çalışmaya göre erken

doğum eyleminin sıklığı %13 olarak belirlenmiştir(12).

Erken Doğum Eyleminin Etyolojisi;

Erken doğum sıklıkla çok etkenli bir olaydır. Çok sayıda ve değişik sistemlerle ilgili

maternal hastalıklar erken doğuma öncülük edebilir. Ortaya çıkarılan risk faktörlerinin nasıl

erken doğum eylemine yol açtıkları hala araştırma konusu olmaktadır.

7

Erken doğum eylemi sebeplerine göre 2 grupta incelenir(6);

• Anne ve/veya fetus hayatını riske atan medikal ve/veya obstetrik patolojilerde

iatrojenik olarak doğumun gerçekleştirilmesi ile meydana gelen erken

doğumlar(zorunlu erken doğumlar) (%25)

• Anne veya fetusla medikal ve/veya obstetrik bir sorun olmaksızın doğum

eyleminin kendiliğinden başlaması ile meydana gelen erken doğumlar(spontan

erken doğumlar) (%75)

Zorunlu Erken Doğumlar:

Zorunlu erken doğum, anne ve/veya fetus hayatını riske atan medikal veya obstetrik

patolojilerde iatrojenik olarak doğumun gerçekleştirilmesidir(13).

Sebepleri arasında maternal akut veya kronik hipertansiyon, maternal diabet, plasenta

previa, ablatio plasenta, IUGR yer almaktadır.

Zorunlu erken doğumlar 37. gebelik haftasından önce olan doğumların %25’ ini, bütün

doğumların %1-4’ ünü oluşturmaktadır. Meis ve arkadaşları tarafından zorunlu erken

doğumun risk faktörlerini belirlemek amacıyla 2929 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada

preeklampsinin % 42.5, fetal distresin % 26.7, IUGR’ ın % 10, ablatio plasentanın % 6.7, fetal

ölümün % 6,7 oranında zorunlu erken doğuma eşlik ettiği saptanmıştır. Bunlardan başka

maternal proteinüri, kronik hipertansiyon, Müllerian kanal anomalilerinin belirgin şekilde

zorunlu erken doğuma eşlik ettikleri saptanmıştır(14,15).

Spontan Erken Doğumlar:

Spontan erken doğumlar, anne veya fetusla ilgili medikal ve/veya obstetrik bir sorun

olmaksızın doğum eyleminin başlaması ile ortaya çıkar. Erken doğumların % 75’i spontan

erken doğumdur(13).

Düşük sosyoekonomik düzey(16, 17), vücut kitle indeksinin 19’ dan küçük olması (17,

18), anne yaşının 18’ den küçük, 35’ den büyük olması (19), sigara kullanımı (18, 20),

önceden erken doğum yapmış olmak (21), yardımcı üreme teknikleri ile gebe kalmak (22),

fetusteki doğumsal anomaliler (23) ve çoğul gebelik (24, 25) spontan erken doğum sebepleri

olarak sayılabilir.

8

Spontan erken doğum eylemi için risk faktörleri topluca Tablo 1’ de gösterilmiştir.

Tablo 1: Spontan erken doğumda risk faktörleri;

• Kötü sosyoekonomik durum

• Anne yaşının 20 den küçük olması

• Anne yaşının 30 dan büyük olması

• Gebelik öncesi kilonun 50 kg’ dan az olması

• Maternal pulmoner hastalık

• Çoğul gebelik

• Polihidramnios

• Rahim anomalileri

• Geçirilmiş abdominal ve/veya servikal operasyonlar

• Önceki gebeliklerde tekrarlayan düşükler

• Önceki gebelikte erken doğum eylemi

• Önceki gebelikte erken doğum ( 2-25 kat artmış risk )

• Artmış maternal serum AFP düzeyi ( 4.6 kat artmış risk )

• Gebelik sırasında kanama ( 4.3 kat artmış risk )

• Servikal konizasyon ( 3.2 kat artmış risk )

• Bakteriyel vajinozis ( 2.8 kat artmış risk )

• Üriner sistem enfeksiyonu ( 1.6-5.4 kat artmış risk )

• Sigara kullanımı ( 2 kat artmış risk )

• Yardımcı üreme teknikleri ile elde edilmiş gebelikler ( riskte % 27 artış )

• Hemşire olarak çalışma ( 5.6 kat artmış risk )

Mercer ve arkadaşları (26) spontan erken doğum ile ilişkili olabilecek demografik ve

anamnestik verileri incelemiş ve risk oranlarını ortaya koymuşlardır. Bu inceleme sonucunda

ortaya çıkan sonuçların relatif risk oranları (RR) ve güvenilirlik aralıkları(CI) Tablo 2’ de

gösterilmektedir.

9

Tablo 2: Erken Doğum Eylemi ile ilgili bazı demografik ve anamnestik verilerin RR ve

% 95 CI değerleri

Relatif Risk(RR) Güvenilirlik Aralığı(% 95 CI)Bishop Skorunun 4 veya üstünde olması 3.33 1.97 – 5.6214 gündür kontraksiyon hissi 2.41 1.47 – 3.94BMI < 18.5 2.03 1.30 – 3.17Maternal pulmoner hastalık 2.81 1.48 – 5.33Yumuşak serviks 2.28 1.19 – 4.37Düşük sosyoekonomik düzey 1.66 1.06 – 2.61Erken doğum öyküsü 2.62 1.99 – 3.44

Erken doğum ile enfeksiyon arasındaki ilişkiyi ortaya koyan ilk yayınlar 50 yıl öncesine

dayanır ( 27 ). O zamandan beri erken doğum ve erken membran rüptürü ile hastaneye

başvuran hastaların vagina, serviks, desidua ve amniyotik sıvılarından Chlamydia,

Trichomonas vaginalis, grup B Streptokok, E. Coli, Mycoplasma, Üreoplasma,

Fusobacterium nucleatum, Bacteroides sp., Mobilincus, anaerobik streptokoklar gibi pek çok

mikroorganizma elde edilmiştir (28).

Bu mikroorganizmaların uterusa nasıl ve ne zaman ulaştıkları hala tam olarak

cevaplanmış değildir. Bir görüşe göre doğum eylemi başlayıp da rahim ağzı açılınca

mikroorganizmalar uterusa ulaşmaktadırlar (29). Diğer bir görüşe göre de mikroorganizmalar

vaginal yoldan desidua, membranlar ve amniyotik sıvıya ulaşırlar ve desidua, membranlar ve

fetusta enflamatur bir reaksiyon başlatırlar (30). Erken doğum yapan kadınların % 20-30’

unda amniyotik sıvı kültürleri pozitif bulunmuştur (31). Bu durum özellikle tokolitik ajanlara

dirençli hastalarda gözlenmiştir (32).

Klinik olarak ortaya çıkan enfeksiyon, histolojik korioanmiyonit ve prematürite

arsındaki ilişki doğum haftası küçüldükçe belirginleşmektedir. Bu durum özellikle 30-32.

gebelik haftasından önce çok belirgindir (31).

Klinik olarak belirti vermeyen rahimiçi enfeksiyonların bile erken doğumların % 15-30’

undan sorumlu olabilecekleri ileri sürülmüştür (33).

Genital traktus enfeksiyonları ve subklinik amniyotik sıvı enfeksiyonlarının erken

doğum eylemi ve prematüriteye sebep olduğuna dair bulgular vardır. Bu bulgular erken

doğum eyleminin kadınlarda ve kontrol grubunda yapılan amniyotik sıvı incelemeleri ile

10

doğrulanmıştır. Erken doğum eylemi olgularında bazı mikroorganizmaların daha yüksek

oranda tespit edildiği, tetrasiklin (7) veya eritromisin (8) ile tedavi edilen gebe kadınlarda

erken doğum eylemine daha az rastlandığı ve erken doğum olgularında koryoamniyotin

histolojik bulgularına daha sık rastlandığı öne sürülmüştür (34). Ancak pek çok çalışma tek

bir mikroorganizma üzerinde durmuş ve mikroorganizma kombinasyonları incelenmemiştir.

Ayrıca demografik farklılıklar ve kültürlerin alındığı hastaların farklı olması sonuçları

etkilemektedir.

Maternal genital enfeksiyonların nasıl prematür eyleme yol açtığı hala tartışmalıdır.

Prostoglandin( PG )’lerin doğumu indükleyen ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (35).

Mikroorganizmalar fosfolipaz A2 sentezleyebilmektedir. Sentezlenen fosfolipaz A2, fetal

membran ve desidual hücrelerin membranlarından araşidonik asit salınımına neden

olamaktadır (9).

Başka bir görüş ise bazı mikroorganizmaların koryo-amniyon tabakasını invaze

edebildikleri veya direk hasara uğratabildiklerini savunmaktadır. Böylece inflamasyon ortaya

çıkmakta ve PG salınımı gerçekleşmektedir.

Erken doğumun patogenezini açıklamak oldukça zor olsa da erken doğuma yol açtığı

düşünülen bazı faktörler belirlenmiştir (36). “National Institute of Child Health and

Development” (NICHD) kurumu tarafından erken doğumun tahmin edilebilmesi amacıyla bir

çalışma yapılmış ve bazı risk faktörleri ortaya çıkarılmıştır. Bu faktörler özellikle 35. gebelik

haftasından önce meydana gelen spontan erken doğumlar için geçerli olup aşağıda

sıralanmıştır;

• Servikovaginal sekresyonlarda fetal fibronektin varlığı

• Transvaginal ultrason ile serviks boyunun 25 mm’ den az ölçülmesi

• Daha önce 35. gebelik haftasından önce doğum yapma öyküsü

11

Fibronektin; fetal membranlar ve desiduanın arasında birleştirici rol oynadığı düşünülen

ekstraselüler bir matriks proteinidir. Gebeliğin ilk yarısında servikal sekresyonlarda

bulunması normal iken daha sonra var olması doğumun belirtilerinden biridir. Aynı zamanda

fibronektinin varlığı bakteriyel vaginozis, koryoamniyonit ve neonatal sepsisin bir göstergesi

de olabilir. Yapılan bir çalışmada 32. gebelik haftasından önce doğum yapan kadınların

hepsinde histolojik koryoamniyonit tespit edilmiştir (37). Aynı zamanda bakteriyel

vaginozisin üst genital traktusta konsepsiyondan önce bulunduğu ancak gebelikte belirgin

hale geçtiği, bu durumun fibronektin pozitifliği ile tanınabildiği belirtilmiştir. Sonuç olarak

bakteriyel vaginozisin spontan erken doğumlarda artışa yol açtığı söylenmiştir.

Rahim ağzının kısalığı, özellikle servikal yetmezlik, 26. gebelik haftasından önce

meydana gelen erken doğumlarda karşımıza çıkmaktadır. Yapılan çalışmalarda rahim ağzı

kısaldıkça doğum haftasının küçüldüğü, ancak bu durumun sadece serviks yetmezliği ile

alakalı olmadığı, diğer spontan doğum sebeplerine de öncülük ettiği gösterilmiştir (11).

Son 20 yılda rahim ağzının transabdominal, transvaginal ve transperineal yolla

görüntülenebilmesi rahim ağzı hakkında daha ayrıntılı çalışmalar yapılmasını mümkün

kılmıştır (38). Ultrasonografinin rahim ağzının görüntülenmesi için kullanılmaya başlanması

ile erken doğum ve servikal yetmezlikte rahim ağzının rolünü araştıran birçok çalışma

yapılmıştır. Sonuçta ikinci ve üçüncü trimestrda normal rahim ağzı uzunlukları hesaplanarak

erken doğum için risk oluşturacak bir sınır ortaya çıkarılmıştır. Capitol Coast Health Regional

Maternal Fetal Medicine Service tarafından yapılan bir araştırmaya göre doğumdan birkaç

hafta öncesine kadar rahim ağzı uzunluğunun 20 mm’ in altında olması alışılmadık bir

durumdur ve saptanması erken doğum eylemi için önemli bir risk faktörüdür.

Erken Doğum Eyleminin Mekanizması;

Doğum eyleminin başlamasında pek çok etkenin rol aldığı bilinmektedir (9, 38, 39).

Memeli hayvanlarda progesteron düzeyleri gebeliğin sonuna doğru düşer. Progesteronun

azalması ve gebelikteki yüksek östrojen düzeyi nedeniyle, hücrelerarası gap-junction oranı

artar. İnsanlarda plasental progesteron üretiminde azalma olmamasına rağmen endojen bir

progestin olan kortizolün benzer mekanizma ile doğumu başlattığı düşünülmektedir.

Gebeliğin sonunda fetal adrenal bezden kortizol salgısı artar, kortizol progesteron ile yarışır.

Bu durumu CRH geni düzenler (9, 38-40). Prostaglandin sentezinin de artmasıyla rahim

kasılmaları başlar ve rahim ağzında değişiklikler meydana gelir.

Erken doğum eyleminde fizyopatolojinin giderek daha fazla anlaşılmasıyla erken doğum

eyleminin önceden belirlenebilmesine yönelik tanı araçları gün geçtikçe artmaktadır.

12

Assendan yolla amniyo-koriyonik-desidual infeksiyon ve lokal inflamasyona yol açan

mikroorganizmalar endotoksin ve inflamatuar sitokin ( IL-1 ve TNF ) üretiminde artışa neden

olur. Bu olay amniyo-koriyonik zar ve desiduada prostaglandin birikimine yol açar. Bu

sitokinler aynı zamanda lökotrien ve endotelin üretimini de arttırarak kontraksiyonların

başlamasına neden olurlar.

Prostaglandin ve sitokinlerin etkisi ile amniyo-koriyonik zar ve ekstraselüler matriks

yıkımında rol oynayan kollajenaz ve ekstraselüler matriks yıkımında en etkili proteaz olan

elastaz aktive olur. Buna ek olarak amniyo-koriyonik, desidual ve servikal IL-8 üretimi

artarak polimorfonükleer lökositler bölgede toplanır. Kollajenaz ve elastaz aktivitesi

sonucunda rahim ağzında değişiklikler oluşur. Böylece koriyonun desiduadan ayrılarak

membranların prematür olarak açılmasına zemin hazırlar.

Bu inflamatuar süreç sırasında gelişen desidual vaskülopati sonucunda rahim kan

akımının azalmasıyla uteroplasental iskemi gelişir. Bunun sonucunda serbestleşen lipid

peroksidazlar ve serbest radikaller etkisiyle lokal doku hasarı giderek artar. Desidual yıkım ve

kanamayla birlikte, uteroplasental vasküler yetersizlik oluşur. Bu olay bazen fetal

hipoksemiye neden olacak kadar yoğun olabilir.

Anneden infeksiyon veya fetusta hipoksi nedenli stres durumu, adrenal ve hipotalamik

kökenli değişik stres hormonlarının salınmasına neden olur. Bunun sonucunda plasenta,

desidua ve amniyo-koriyonda kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) miktarı artar ve bu

hormonun parakrin etkisi ile lokal PG üretimi daha da artarak kontraksiyonların şiddeti ve

sıklığının artmasına neden olur (41).

Erken Doğum Eyleminin Tanısı;

Erken doğum eyleminin tanısının konulması oldukça güçtür. Çoğu klinikte erken doğum

eyleminin tanı kriterleri, düzenli fakat kasılma aktivitesinin varlığına bağlıdır ( 20 dakikada 4

kasılma veya 60 dakikada 8 kasılma varlığı ) (2). Eğer amniyon zarı yırtılmışsa ve rahim

kasılma aktivitesi varsa tanı kesinleşir. Membranlar açılmamışsa tanı güçleşmektedir. Bu

durumda tanıya rahim ağzında değişikliklerin saptanması ile gidilir. Rahim ağzı 2 cm ve

üzerinde açılmış ya da % 80 silinmişse tanı kesinleşir (2). Eğer rahim ağzında değişiklik

saptanamıyorsa, yatak istirahati ve hidrasyon ile bekleme önerilmektedir. Bu tedaviye rağmen

rahim kasılma aktivitesi değişmiyor ve rahim ağzında ilerleyen değişiklikler saptanıyorsa tanı

konulur (2). Doğum eylemi sırasında fetusun solunum hareketlerinin azalması fetusta PG

13

konsantrasyonlarının artışı ile ilgili fizyolojik bir olaydır (42). Fetusun solunum hareketlerinin

kaybolduğunun ultrasonografik olarak saptanmasıyla, bu bulguyu izleyen 48 saat içerisinde

doğumun gerçekleşmesinin birbiriyle bağıntılı olarak saptanmıştır. Buna karşılık solunum

hareketlerinin devam ettiğinin saptanması erken doğum eylemi tanısından uzaklaştırmaz ( 43-

45 ).

Erken rahim kasılmaları olan ve membranlar açılmadan başvuran hastalarda serviko-

vaginal akıntıda fetal fibronektin varlığının saptanmasının, erken doğum eylemi tanısını

kesinleştirdiği öne sürülmektedir (46).

Erken rahim kasılma aktivitesi olan ve rahim ağzında doğumla ilişkili değişikliklerin

saptandığı, ultrasonografi yardımıyla rahim ağzı uzunluğunun kısaldığı, fetusun solunum

hareketlerinde azalmanın olduğu ve serviko-vaginal akıntıda fetal fibronektin varlığı

belirlendiğinde erken doğum eylemi tanısında yalancı pozitiflik oranları belirgin ölçüde

düşmektedir (38).

Yapılan değişik çalışmalarda rahim ağzı uzunluğunun 30 mm’ in altında olduğunda

transvaginal ultrasonografinin erken doğum eylemini ayırt edebilme için duyarlılığı % 100,

özgüllüğü % 55, pozitif kestirim değeri % 55, negatif kestirim değeri % 100 (47); solunum

hareketlerinin azalmasının duyarlılığı % 96.7, özgüllüğü % 80 (43); fetal fibronektinin

duyarlılığı % 82, özgüllüğü % 83, pozitif kestirim değeri % 83, negatif kestirim değeri % 81

olarak bulunmuştur (46).

Erken Doğum Eyleminin Önceden Belirlenmesi:

Erken doğum eyleminin ilk belirtileri genellikle silik olduğundan hasta ya da doktoru

tarafından kolayca atlanabilir. Erken doğum eylemi ve erken doğumun önlenmesi yalnızca

etkili tokolitik ilaçların geliştirilmesine bağlı değildir. Erken doğum eyleminin başlangıç

dönemlerinde, ilerlemekte olan doğum sürecinin fark edilerek gerekli önlemlerin önceden

alınması da önemlidir.

Geçmişte ve günümüzde erken doğum eyleminin önlenmesine yönelik çalışmalar daha

ziyade erken doğum eyleminin erken tanısına yönelik olmuştur. Erken tanıda halen

kullanılmakta olan ölçütler genellikle klinik belirteçlere dayanır. Bunlar arasında en

önemlileri;

1. Daha önceden var olan ya da gebelikte gelişen risk etkenlerinin belirlenmesi

2. Rahim ağzındaki değişikliklerin elle ya da ultrasonografi yardımıyla belirlenmesi

3. Kontraksiyon sıklık ve şiddetinin giderek arttığının belirlenmesi

14

4. Vaginal kanamanın varlığı

5. Eylemle birlikte fetusta izlenen değişikliklerin saptanması

sayılabilir.

Risk Skorlama Sistemleri

Paperniek’ e göre erken doğum eylemi bazı demografik ve obstetrik risk faktörlerinin

saptanması ile önceden belirlenebilir (48). Önceden erken doğum öyküsü ( %12.5 artmış risk )

, annenin boyunun kısa olması ( 152 cm’ in altında %7.4 artmış risk ), anne yaşının 21’ den

küçük veya 36’ dan büyük olması ( %6.5 artmış risk ), düşük sosyoekonomik düzey ( %13.3

artmış risk ) en önemli risk faktörlerindendir. Diğer risk faktörleri arasında daha önce

doğurmamış olma, çoğul gebelik, vaginal kanama varlığı, rahim ağzında değişiklikler olması

ve uterus kontraksiyonlarının 29. gebelik haftası öncesinde artması sayılabilir (43). Holbrock

tarafından geliştirilen diğer bir sistemde göz önüne alınan risk faktörleri Tablo 3’ de

sunulmuştur (49). Skorlama işlemi genellikle gebenin ilk muayenesinde uygulanır. Risk

skorlama sistemleri üzerinde yapılan çalışmalar, bu yöntemlerin duyarlılıklarını % 40 - 60,

pozitif kestirim değerlerini % 15 - 30 olarak bildirmektedir (49,50). Günümüzde bu

sistemlerin ancak yüksek riskli hastaların ayırt edilmesinde yararlı oldukları kabul

edilmektedir.

Tablo 3: Erken doğum eyleminin belirlenmesinde kullanılacak majör ve minör risk

faktörleri

Majör Risk Faktörleri Minör Risk FaktörleriÇoğul gebelik Ateşli hastalıkDES kullanımı 12. GH’ ndan sonra kanamaPolihidramnios Pyelonefrit öyküsüUterus anomalisi 10 adet/gün’ den fazla sigara kullanımı32. GH.’ da 1 cm’ den fazla servikal dilatasyon 1 kez ikinci trimestr erken doğum öyküsü 2 kez ikinci trimestr erken doğum öyküsü 2’ den fazla ilk trimestr düşük öyküsüÖnceki gebelikte erken doğumÖnceki gebelikte erken doğum eylemi ve term doğumGebelikte abdominal cerrahi Konizasyon öyküsü32. GH.’ da 1 cm’ den fazla servikal kısalma Uterus hassasiyetiKokain kullanımı

15

Kullanılan bir diğer skorlama sistemi ise Creasy ve arkadaşlarının tanımladıkları

sistemdir. Bu sistemde gebenin demografik özellikleri, anamnezi, günlük alışkanlıkları ve

şimdiki gebeliği ile ilgili özellikleri skora dahil edilmiştir. Eşik değer olarak skorun 10’ dan

büyük olması alındığına sistemin erken doğum eylemini belirleme duyarlılığı % 38, özgüllüğü

% 89, pozitif kestirim değeri % 18 olarak bulunmuştur (49). Bu skorlama sistemi Tablo 4’ de

verilmiştir.

Tablo 4: Erken doğum eyleminin prognozunu belirlemede kullanılan skorlama sistemi

Skor Kişisel veriler Anamnez Alışkanlıklar Şimdiki gebelik0 Evde çocuk yok

Mükemmel SED٭

Düşük yok

Son gebelikten bu yana>1 yıl

Hafif iş

Minimal stres

Genel sağlık iyi

1 Evde 2 çocuk

İyi SED٭

Son gebelikten bu yana<1 yıl Dışarıda iş Olağandışı yorgunluk

2 Yaş<20 veya >40

Yalnız anne

Orta SED٭

2 istemli düşük Günde > 10 sigara

Olağandışı endişe

32. gebelik haftasına kadar < 5 kg almak

Proteinüri

Hipertansiyon3 Boy < 150 cm

Kilo < 45

Kötü beslenme

Kötü SED٭

3 istemli düşük Ağır iş 32. haftada makat geliş

2.2 kg kilo kaybı

Başın 34. haftadan önce angaje olması

Ateşli hastalık

Uterus fibroidleri4 Yaş < 18 Pyelonefrit 12. haftadan sonra kanama

Serviks dilatasyonu veya silinmesi

Uterus duyarlılığı5 Uterus anomalisi

2. trimestr düşüğü

Servikal konizasyon

Plasenta previa

Hidramnios

10 Geçirilmiş erken doğum

Tekrarlayan 2. trimestr düşükleri

Çoğul gebelik

Abdominal cerrahi

Sosyoekonomik düzey : ٭

Rahim Ağzı Değişiklikleri

1. Rahim ağzının elle muayenesi:

Rahim ağzının elle muayenesinde Bishop skoru kullanılır. Bishop skorlaması Tablo 5’

de verilmiştir.

16

Tablo 5: Bishop skorlaması

Skor Dilatasyon Silinme Kıvam Pozisyon Prezente olan kısım seviyesi0 < 1 cm % 0 Sert Retrovert SI’dan* 3 cm yukarıda1 1 - 2 cm % 0 - 50 Orta Ortada SI’dan* 1 cm yukarıda2 2 - 4 cm > % 50 Yumuşak Antevert SI’dan* 1 cm aşağıda3 > 4 cm SI’dan* 2 cm aşağıda

*: Spina ischiadica

Ancak yapılan bir çalışmada 35. gebelik haftasından önce olan doğumlarda Bishop

skorunun duyarlılık ve pozitif kestirim değerinin düşük olduğu saptanmıştır (51). Papiernik ve

arkadaşları, 30. gebelik haftasından önce internal osta 1 cm veya daha fazla açılma

saptanmasının % 20 oranında erken doğum eylemi ile birliktelik gösterdiğini saptamışlardır.

Aynı çalışmada doğumun zamanında veya erken olmasından bağımsız olarak doğum öncesi

rahim ve rahim ağzındaki değişikliklerin 6 hafta öncesinden başladığı öne sürülmüştür (52).

Stubbs ve arkadaşları rahim ağzındaki değişikliklerin belirlenmesinin 34. gebelik haftası

öncesi ancak % 50 duyarlı olabileceğini fakat % 78 - 91 özgüllüğü olduğunu bildirmişlerdir

(53). Benzer sonuçlar Leveno’ nun çalışmasında da vurgulanmaktadır (54). Buekesn ve

arkadaşları düzenli rahim ağzı muayenesi yapılan hastalar ile hiç muayene edilmeyen

hastaların erken doğum oranlarının % 6 .6 ve % 7 .7 olarak belirlemişler ve düzenli rahim

ağzı muayenesinin erken doğum eylemi oranlarını değiştirmediğini vurgulamışlardır (55).

2. Rahim ağzının Ultrasonografi ile değerlendirilmesi:

Rahim ağzının ultrasonografi ile değerlendirilmesi servikal uzunluk ve erken doğum

eyleminin değerlendirilmesinde objektif ve non-invaziv bir metod olarak karşımıza

çıkmaktadır. Yöntem servikal biometri hakkında bilgi verirken aynı zamanda internal os’ un

durumu ( hunileşme ), membranların herniasyonu ile birlikte rahim ağzında dilatasyon, rahim

kasılmaları ve fundal bası varlığında rahim ağzının verdiği cevaplar hakkında da önemli

bilgiler verir. Andersen ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada erken doğum eyleminin

belirlenmesi amacıyla rahim ağzının elle muayenesi, transabdominal ve transvaginal

ultrasonografi uygulamışlardır. Bu çalışmada en etkili belirteç olarak 30. gebelik haftasında

transvaginal olarak rahim ağzı kanalının 39 mm altında ölçülmesi olduğunu saptamışlardır

(56). Bu çalışmada erken doğum eyleminin belirlenmesinde transvaginal ultrasonografi ile

rahim ağzı boyu ölçümünün duyarlılığı % 76, özgüllüğü % 59, pozitif kestirim değeri % 75 ve

17

negatif kestirim değeri % 93. 3 olarak hesaplanmıştır. Iams ve arkadaşları erken doğum

eylemi nedeniyle tokoliz uygulanan hastalarda transvaginal ultrasonografi uygulamışlar ve

erken doğum eyleminin belirlenmesinde transvaginal ultrasonografinin rahim ağzının elle

değerlendirilmesine oranla daha üstün olduğunu saptamışlardır (47). Bu çalışmanın

sonuçlarına göre rahim ağzı uzunluğunun kesin değeri 30 mm olarak alındığında duyarlılığı %

100, özgüllüğü % 55, pozitif kestirim değeri % 55 ve negatif kestirim değeri % 100’ dür.

Gomez ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise erken doğum eylemi tanısı ile

hastaneye yatırılan ve membran rüptürü olmayan hastalar incelenmiştir. Bu hastaların

mesaneleri boşaltıldıktan sonra transvaginal ultrasonografi ile rahim ağzı uzunluğu, hunileşme

varlığı, hunileşme genişliği ve boyu not edilmiştir. Transdüser rahim ağzının üzerine

yerleştirilerek internal os, rahim ağzı kanalı ve eksternal os görülene kadar sabit bir basınçla

hareket ettirilmiştir. Bu görüntü elde edilince transdüser üzerindeki basınç azaltılarak basıya

bağlı yanlış ölçüm yapılması engellenmiştir. Bu çalışmada hunileşme boyunun artışı ile erken

doğum eylemi riskinin arttığı saptanmıştır. Bu bilgiden yola çıkılarak servikal indeks

tanımlanmıştır.

Servikal İndeks : (Hunileşme uzunluğu + 1) / Servikal uzunluk

Yapılan çalışma sonucunda servikal indeksinin > 0.52 olarak bulunduğu durumlarda

duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değer ve negatif kestirim değerleri sırasıyla % 76, %94,

% 89 ve % 86 olarak saptandı (10).

Hunileşme terimi ultrasonografik olarak rahim ağzındaki açılma sırasında endoservikal

kanalın üst kısmında oluşan morfolojik değişklikleri tanımlar. Araştırmacılar bu değişiklikleri

‘V’ ve ‘U’ şeklinde hunileşme olarak iki farklı kategoride tanımlanır. ‘V’ şeklindeki

hunileşmede membranlar endoservikal kanalın proksimaline protrude olmuşlardır ve açıkça

gösterilebilen bir üçgen oluştururlar. Üçgenin tepesi endoservikal kanala doğru ve dar açı

şeklindedir. ‘U’ şeklindeki hunileşmede ise membranlar rahim ağzının üst kısmına doğru

yarım daire oluşturacak şekilde balonlaşır. Bu değişik morfolojik şekillerin nedeni tam olarak

bilinmemektedir. Ekstraselüler matriks metabolizması ve komplianstaki bölgesel

değişikliklerin bu farklılıklardan sorumlu olabilecekleri düşünülmektedir.

18

Uterus Kontraksiyonları

Hastanın kasılmayı algılaması:

Gebelerin % 26’ sının 37. gebelik haftası öncesinde kasılma tanımladıkları bildirilmiştir

( 52 ). 18 ve 36. gebelik haftaları arasında belirti veren uterus kontraksiyonu varlığının erken

doğum eylemi için oluşturduğu göreceli risk 1.2 – 2.9 arasında değişmektedir. Başka bir

çalışmada kontraksiyon hissettiğini söyleyen ve kontraksiyon şikayeti olmayan hastalar

arasında erken ya da term doğum açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (57).

Tokodinamometri:

Tokodinamometri ile saptanabilen kontraksiyonların ancak % 15 kadarı hasta tarafından

algılanabilmektedir (58). Hastaların yaklaşan erken doğum eyleminin ön belirtisi olabilecek

uterus kontraksiyonlarını algılayabilmeleri yetersizdir ve tokodinamometri risk altındaki

hastaların ayırt edilmesinde kesinlikle daha duyarlıdır. Konuya yönelik çalışmalarda

hastaneye yatma gereksinimi doğuracak uterus kotraksiyonlarının belirlenebilmesinde

yöntemin duyarlılığı % 57 ile % 86 arasında bildirilmektedir (59 - 61).

Nagoette ve arkadaşları 30 - 44. gebelik haftalarında tokodinamometri aracılığıyla

uterus bazal aktivitesini değerlendirmişler ve Papiernik’ in bulgularına koşut biçimde

doğumun zamanı ne olursa olsun, doğumun 5 hafta öncesinden başlayarak uterus

kontraksiyon aktivitesinin giderek arttığını saptamışlardır (52, 62). Tokodinamometriden

yararlanılarak erken doğum eyleminin erken tanısının yapılabilmesi olası görünmektedir.

Ancak taşınabilir hastane dışı tokodinamometrinin tüm gebelere uygulanarak tarama

yapılması ekonomik açıdan maliyeti yüksek bir işlemdir.

Vaginal kanama

Vaginal kanama erken doğum eyleminin oldukça sık rastlanan bir erken belirtisidir. İlk

trimestrde vaginal kanama varlığının erken doğum eylemi riskini arttırdığı ileri sürülmüştür

(63). Kanamanın ikinci trimestrde de sürmesi erken doğum eylemi riskini 3 kat arttırmaktadır

(64, 65). Harger ve Ekwo’ nun çalışmalarında da ilk trimestrın ilerisine uzanan vaginal

kanamanın erken doğum eylemi riskini arttırdığı gözlenmiştir ( RR: 19.7; % 95 CI, 2.1 –

186 ) (66, 67).

19

Fetusta davranışsal değişiklikler

Bessinger ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada uterus kontraksiyonlarında artma

nedeniyle ya da vaginal muayenelerinde rahim ağzında değişiklik olduğu belirlendiği için

hastaneye yatırılan 26–34. gebelik haftaları arasındaki hastalara ultrasonografi yapılarak

fetustaki solunum hareketlerinin varlığı araştırılmıştır (43). Bu çalışmada fetal solunum

hareketlerinin kaybolmasını izleyen 48 saat içerisinde doğumun gerçekleştiği gösterilmiş ve

yöntemin duyarlılığı % 96.7, özgüllüğü % 80 olarak bildirilmiştir. Fetusun solunum

hareketlerinin kaybolduğunun saptanması ile doğumun gerçekleşmesi arasındaki sürenin kısa

olması, bu bulgunun erken tanıdan ziyade tanının kesinleştirilmesinde önem kazanmasına

neden olmaktadır (42, 68).

Erken doğum eyleminin tedavisi

Erken doğum eyleminin tedavisinde başarıyı etkileyen en önemli faktör rahim ağzında

değişiklik oluşmadan tanının konulmuş olmasıdır. Rahim ağzında 4–5 cm’ den fazla açıklık

oluşmuş ise tedavi şansı oldukça düşüktür (69). Uygulanan terapötik girişimlerin 2 amacı

vardır:

a. Kontraksiyonların şiddet ve sıklığını azaltarak doğuma kadar olan süreyi uzatmak,

b. Erken doğumdan önce fetal durumu olabildiğince iyileştirmek.

Bu amaçla uygulanan yöntemler;

1. Yatak İstirahati

Tedavide ilk aşama yatak istirahatidir. Gerek preterm eylemden korunmada gerekse de

preterm eylem tehdidi bulunan olgulara en sık önerilen yöntemlerden birisidir. Bu tedavi

yönteminin etkinliği konusunda tekiz gebeliklerde yapılmış prospektif randomize çalışma

olmamasına rağmen ikiz gebeliklerde yapılan çalışmalarda yararının olmadığı ve preterm

doğum oranının arttığı şeklinde sonuçlar bildirilmektedir. Bu nedenle gebeliklerde fiziksel

aktivitenin azaltılmasının preterm eylem için riski azalttığı sanılsa da bunu destekleyen

bilimsel veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla preterm eylem tedavisinin bir komponenti olarak

yatak istirahatinin sayılması tartışmalıdır ( 124 ).

20

2. Sedasyon – Hidrasyon

Diğer bir tedavi yöntemi de sedasyon ve izotonik bir mayi ile hidrasyondur. Son

çalışmalarda her ne kadar sedasyon ve hidrasyon tedavisinin yararı olduğu kanıtlanamamış ise

de belirgin anksiyeteyi azaltması ve gerçek erken doğum eylemi ile gerçek olmayan doğum

eylemini birbirinden ayırt edebilmesi açısından yarar sağladığı düşünülmektedir (3, 70).

3. Progesteron

Preterm eyleminin önlenmesinde profilaktik olarak kullanılan bir diğer ajan olarak da

17 hidroksiprogesteron kaproat sayılabilir. Yapılan çalışmalarda bu tedavinin preterm

doğumu anlamlı şekilde azalttığı bildirilmektedir ( 70 ).

4. Tokolitik Ajanlar

Tokoliz, uterin kontraksiyonların durdurulması anlamına gelmektedir. Tokolitik

tedaviye başlama kriterleri olarak, gebelik haftasının 20 – 37 hafta arsında olması, fetüsta

yaşamla bağdaşmayan anomali olmaması, servikal açıklığın 4 cm’ den, silinmenin % 80’ den

az olması ve membranların intakt olması sayılabilir.

Tokolitik tedavide;

• Betamimetik ajanlar

• Magnezyum sülfat

• Prostoglandin sentetaz inhibitörleri

• Kalsiyum kanal blokerleri

• Nitrik Oksit

• Oksitosin antagonisti

kullanılmaktadır.

Betamimetik ajanlar: Sıklıkla kullanılanlar ritodrin, terbutalin ve salbutamol’ dur.

Etkilerini myometrial beta adrenerjik reseptörleri uyararak gösterirler. Hücre içi c- AMP’ yi

arttırarak intraselüler kalsiyum düzeyini düşürür ve myometrial kontraktiliteyi azaltırlar.

Değişik betamimetik ajanların kullanımlarının efektif olup olmadığı tartışmalıdır. Bir ajanın

diğerine olan üstünlüğü hala belirlenememiştir. Tedavinin doğumu 3 gün kadar

21

geciktirebildiği ve bunun yararının da fetal akciğer maturasyonunu sağlamak için

kortikosteroid verilmesine ve ileri bir merkeze sevk edilmesine zaman kazandırmak olduğu

belirtilmektedir (71). Kontrendike olduğu durumlar aritmiler, kardiak hastalık, iyi kontrol

edilmemiş hipertansiyon, iyi kontrol edilmemiş diabet, tirotoksikozdur. Komplikasyonları

arasında ise tremor, sinirlilik, anksiete, hiperglisemi, hiperkinezi, hipotansiyon, pulmoner

ödem, miyokard infarktüsü ve fetal taşikardi sayılabilir.

Magnezyum sülfat: Uzun zamandır preeklampsi tedavisinde kullanılan bir ajan

olmakla beraber tokoliz amacıyla sadece son 20 yıldır kullanılmaktadır. Myometrium

kontraktilitesine olan depresan etkisi uzun zamandır bilinmesine rağmen hangi mekanizmayla

bu etkiyi gerçekleştirdiği hala tam olarak çözülememiştir. Yüksek dozda kullanımı asetilkolin

salınımını ve bu maddeye karşı sinir ucunun duyarlılığını azaltmaktadır. Kalsiyum ile

kompetitif antagonist etkileşmeye girerek aktin-myozin aktivasyonu için gerekli olan

intraselüler serbest kalsiyum miktarının azalmasına neden olur. Kontrendike olduğu durumlar

Myastenia Gravis, böbrek yetmezliği ve hipokalsemidir. Kullanımında yan etki olarak

sıcaklık hissi, terleme, kızarıklık ve çarpıntı görülebilir. Komplikasyonları ise pulmoner

ödem, solunum depresyonu, kardiak arrest, tetani, kas paralizisi, hipotansiyon, solunum

arrestidir.

Prostoglandin sentez inhibitörleri: Prostoglandinler myometrial gap-junction

oluşumunu arttırarak ve intraselüler kalsiyum miktarını arttırarak uterusun kontraksiyon

aktivitesine sebep olurlar. Aspirin, indometazin, naproksen ve fenoprofen gibi nonsteroid

ajanlar siklooksijenaz enzimini inhibe ederek prostoglandin sentezini kontrol altına alırlar.

İndometazin en sık kullanılan nonsteroidal antiinflamatuar ajandır (72). İndometazin non-

selektif COX inhibitörü olup plasebo ile karşılaştırıldığında doğumu 48 saat – 7 gün arasında

geciktirdiği bildirilmektedir. Matermal yan etki olarak bulantı, retrosternal yanma, fetal yan

etki olarak da duktus arteriosusun erken kapanması, pulmoner hipertansiyon,

oligohidramnios, intraventriküler kanama, hiperbilirübinemi, nekrotizan enterokolit

görülebilir.

Kalsiyum kanal blokerleri: Myometrial hücre membranında yer alan kalsiyum

kanallarındaki kalsiyum akımını inhibe ederler. Bu sayede myometrial kasılma için gerekli

intraselüler kalsiyumu azaltır ve myometrial kontraktiliteyi inhibe ederler. Kalp hastalığı

22

olanlarda kullanımı kontrendike olup başağrısı, geçici hipotansiyon ve baş dönmesi yan

etkileridir. Bildirilmiş fetal ve neonatal yan etkisi yoktur.

Nitrik Oksit: Nitrik oksit kas, barsak ve uterus düz kaslarında gevşetici etkisi bulunan

güçlü endojen bir ajandır. Düz kas hücrelerinde cGMP düzeylerini arttırarak cGMP bağımlı

protein kinaz’ ı aktive eder. Böylece ekstraselüler alandan hücreye Ca+2 girişini ve intraselüler

depolardan da Ca+2 salınımını inhibe eder. Bu amaçla nitrogliserin kullanılmaktadır. Yan etki

olarak hipotansiyon ve şiddetli baş ağrısı görülebilir.

Oksitosin antagonisti: Oksitosin reseptörlerine bağlanmada oksitosin ile yarışarak

antagonistik etki gösterirler. Yapılan çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında etkili bir

ajan olduğu ancak çalışma grubunda 24. gebelik haftası altındaki fetal – neonatal ölüm

oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır ( 125 ). Bu endişeler nedeniyle atosibanın henüz

FDA onayı yoktur. Matenal yan etki olarak çarpıntı, hiperglisemi, taşikardi; fetal yan etkiler

olarak bradikardi, taşikardi, fetal distres, neonatal apne, akut respiratuar distres sedromu

meydana gelebilir.

23

MATERYAL METOD

Çalışmamız prospektif kohort çalışma formatında planlandı.

Çalışmamıza 30.01.2004 ile 20.07.2006 tarihleri arasında Süleymaniye Doğum ve

Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi doğum servisinde erken doğum tehdidi

nedeniyle yatırılan olgular dahil edildi.

Çalışmaya dahil edilme kriterleri olarak;

• Gebelik haftasının 20 – 35. haftalar arasında olması,

• 10 dakikada 3 veya üzerinde uterus kontraksiyonunun saptanmış olması,

• Tekiz gebelik olması,

• USG ve/veya NST de fetal kalp atımının pozitif olması,

• Olgularda erken membran rüptürü, dekolman plasenta ve fetal distres klinik

durumlarının olmaması,

• Olguların travayın aktif fazında olmaması,

Erken doğum tehdidi nedeniyle kliniğimize yatışı yapılan ve belirlenen kriterlere uyan

tüm olgulara rutin tıbbi ve obstetrik öyküyü takiben komplet fizik muayene yapıldı. Vajinal

tuşe ile serviksin açıklık, silinme ve pozisyonu, fetusun gelen kısmı ve seviyesi ile amniyon

zarının mevcudiyeti dosyaya işlendi. Hemogram, tam idrar tahlili, kan grubu ve serum D-

Dimer düzeyi tayini için kan ve idrar örnekleri alındı. Olguların yatış dosyalarından yaş,

gravide, parite, abortus sayıları, 10 dakikadaki kontraksiyon sıklığı, servikal dilatasyon ve

silinme değerleri ile Bishop skorları kaydedildi. Olgulara uygulanan tedavi protokolleri,

tedavi süreleri ve komplikasyonlar not edildi.

Olgulara, kliniğimiz bünyesindeki prenatal tanı ünitesinde, yüksek rezolusyonlu

görüntüleme ile fetal anomali taraması, koplet fetal biometri, servikal uzunluk ölçümü ile fetal

ve maternal doppler ölçümleri yapıldı. Ölçümlerde sağ ve sol uterin arterler RI ve PI

değerleri, sağ ve/veya sol uterin arterlerde çentik varlığı, umblikal arter RI ve PI değerleri ve

ters akımın varlığı not edildi.

Çalışmamıza dahil edilen olgulara telefon edildi; ulaşılabilen olgulara standardize

edilmiş röportaj formu ile aşağıdaki sorular soruldu.

• Doğum tarihi

• Doğum kilosu

• Neonatal dönemde yenidoğan yoğun bakım gereksiniminin olup olmadığı

24

• Doğumdan sonra farkedilen konjenital anomalinin olup olmadığı

• Doğum şekli ve endikasyonu

• Doğumun gerçekleştiği merkez

• Gebeliğinde meydana gelen ek problemler ve bu nedenle hospitalizasyonun

gerekip gerekmediği

• Şu anda çocukta mevcut problemler

• Doğum sırasında ve sonrasında annede mevcut problemler

Çalışmaya dahil edilen olguların, doğum anındaki gebelik haftaları saptanarak, olgular

37. gebelik haftasından önce ve 37. gebelik haftasından sonra doğuran gruplar olmak üzere

ikiye ayrıldı.

Çalışmamızın istatiksel analizleri Number Cruncher Statistical System – NCSS 2000

( Mc Graw Hill ) paket programı ile yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde, tanımlayıcı

istatistiksel metotların ( ortalama, standart sapma) yanı sıra, ikili grupların karşılaştırılmasında

bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırılmalarında ki-kare ve Fisher gerçeklik testi

kullanılmıştır. Çok değişkenli çözümlemede, logistik regresyon analizi ile 37. gebelik

haftasından önce ve 37. gebelik haftasından sonra gerçekleşen doğumları etkileyen faktörler

araştırılmış, bu değişkenlerin tek başına ve birlikte olduğu durumlar nitelenmiş ve tanısal

değerlerini belirlemede duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim değerleri testin

doğruluğu ve göreli riskleri (RR) hesaplanmıştır. Preterm doğumu belirlemede, serum D-

Dimer düzeyleri için ROC ( Receiver Operating Characteristic ) eğrileri çizilmiş, D-Dimer

düzeyleri için duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değerleri ve negatif kestirim değerleri,

testin doğruluğu ve göreli riskleri (RR) hesaplanmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p < 0,05

düzeyinde, % 95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir ve aktüel olgu sayısı ile çalışmanın

D-Dimer komponenti için power analizi yapılmıştır.

25

BULGULAR

30.01.2004 ile 20.07.2006 tarihleri arasında çalışmaya dahil edilme kriterlerine uyan

toplam 85 olgu çalışmaya dahil edildi. Bu olgulardan 11’ ine yanlış telefon numarası

verilmesi veya adres değişikliği nedeniyle ulaşılamaması sonucu röportaj formu

doldurulamaması nedeniyle çalışma dışında bırakıldı. Sonuç olarak çalışma 74 olgu ile

tamamlandı.

Olgulardan 15’ i ( % 20,27 ) 37. gebelik haftasından önce ( preterm doğum grubu), 59’ u

( % 79,73 ) 37. gebelik haftasından sonra ( term doğum grubu ) doğum yapan gruba dahil idi.

Preterm doğum grubundaki hastaların 9’ unun doğumu vajinal yolla, 6’ sının doğumu sectio

ile gerçekleşmiş idi. 2 olgunun endikasyonu makat prezentasyon, 3 olgunun mükerrer sectio,

1 olgunun ise elektif sectio idi. Tüm olgular travayın aktif fazında sectio operasyonuna

alınmışlardı.

Her iki grup demografik faktörler ve başvuru anındaki gestasyonel gün açısından

karşılaştırıldığında aralarında anlamlı farklılık saptanmadı. ( Tablo 1 )

Tablo 1: Grupların demografik özelliklere göre dağılımı

<37 Hafta >37 Hafta(Median) Ort±SS (Median) Ort±SS t p

Yaş 26,8±4,3 26,85±5,63 -0,03 0,976Gravida 2,67±1,8 2,44±1,7 0,45 0,652Parite 1,2±1,15 0,88±1,02 1,06 0,295Abortus 0,47±0,92 0,58±1,21 -0,33 0,744Başvuru anındaki gebelik günü 213,13±33,36 227,66±20,99 -1,61 0,126

Her iki grupta, hemogram parametrelerinden, ortalama trombosit hacmi dışında anlamlı

farklılık saptanmadı. ( Tablo 2 )

Tablo 2: Grupların Hemogram parametrelerine göre dağılımı

26

<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p

HCT 33,47±3,57 33,64±3,83 -0,15 0,878MCV 87,75±5,32 87,26±5,32 0,32 0,751WBC 12,64±2,74 11,44±3,04 1,39 0,169PLT 256,4±66,25 226,07±67,66 1,56 0,124MPV 8,46±1,25 9,96±1,79 -3,05 0,003

Her iki grup arasında 10 dakikada kaydedilen kontraksiyon sıklığı, Bishop skoru, tokoliz

süresi ve servikal uzunluk açısından anlamlı farklılık saptanmadı. ( Tablo 3 )

Tablo 3: Grupların tokoliz süresi, 10 dakikada kaydedilen kontraksiyon süresi, Bishop

skoru ve servikal uzunluk açısından karşılaştırılması

<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p

Tokoliz Süresi 36±27,44 39,97±35,19 -0,41 0,686Kontraksiyon / 10 Dk 3,6±2,41 3,78±1,69 -0,34 0,739Bishop Skoru 2,4±2,03 1,8±1,62 1,22 0,225CL 34±7,38 34,98±5,96 -0,54 0,59

Her iki grupta doğum ağırlığı açısından anlamlı bir farklılık saptandı. Preterm doğum

grubunda ortalama doğum ağırlığı 2482 gram ( 1575,17 – 3388,93 ) iken, term doğum

grubunda ortalama doğum ağırlığı 3261,02 gram ( 2823,56 – 3698,48 ) olarak saptandı.

( Tablo 4 )

Tablo 4: Preterm ve term grupta doğum ağırlığının karşılaştırılması

<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p

Doğum Ağırlığı 2482±906,93 3261,02±437,46 -3,23 0,005

Preterm doğum grubu ile term doğum grupları arasında, D-Dimer, sağ ve sol uterin

arterler RI ve PI değerleri ile umblikal arter RI ve PI değerleri karşılaştırıldığında D-Dimer

27

geometrik ortalama değerlerinin anlamlı olarak farklılık gösterdiği saptanmıştır. Preterm

doğum grubunda D-Dimer ortalama değeri 1502,57 ng/ml iken, term doğum grubunda D-

dimer ortalama değeri 1052,41 ng/ml dir. Bu değerler istatiksel olarak analize tabi

tutulduğunda p=0,023 saptanarak her iki grup arasında anlamlı bir farklılık olduğuna işaret

etmiştir. ( Tablo 5 )

Tablo 5: Preterm ve term doğum grubunda D-Dimer değerlerinin, uterin ve umblikal arter doppler indekslerinin karşılaştırılması

<37 Hafta >37 HaftaOrt±SS Ort±SS t p

D-Dimer (ng/ml)(Geometrik Ortalama) 1502,57 1052,41 2,32 0,023

RUA PI 0,86±0,4 0,83±0,35 0,37 0,714RUA RI 0,54±0,13 0,52±0,12 0,50 0,622LUA PI 0,95±0,45 0,91±0,52 0,33 0,741LUA RI 0,58±0,15 0,54±0,12 0,98 0,331Umb Art PI 1,07±0,41 0,97±0,24 0,93 0,368Umb Art RI 0,65±0,15 0,65±0,17 -0,10 0,92

Preterm ve term doğum grupları, uterin arterlerde saptanan çentik açısından

karşılaştırıldığında, preterm doğum grubundaki 4 olguda ( preterm doğum grubunun %

26,7’si) uterin arterde bilateral çentik saptanırken, term doğum grubundaki 2 olguda bilateral

çentik ( term doğum grubunun % 3,4’ ü ), 1 olguda sol uterin arterde çentik ( term doğum

grubunun % 1,7’si ), 3 olguda sağ uterin arterde çentik ( term doğum grubunun % 5,1 )

saptanmıştır. Pretem doğum grubundaki 11 olgu (preterm doğum grubunun % 73,3’ ü ) ile

term doğum grubundaki 53 olguda ( term doğum grubunun % 89,8’ i ) uterin arterlerde

özellik saptanmamıştır. Her iki grup, uterin arterlerde saptanan çentik açısından istatiksel

olarak karşılaştırıldığında, sağ uterin arterde saptanan çentik açısından her iki grup arasında

fark gözlenmezken, sol uterin arter ve bilateral uterin arterde saptanan çentik açısından her iki

grup arasında anlamlı bir farklılık gözlenmektedir. Ayrıca sağ veya sol uterin arterde saptanan

çentik açısından her iki grup karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı farklılık izlenmedi.

( Tablo 6 )

Tablo 6: Preterm ve term doğum gruplarının uterin arterlerde saptanan çentik açısından

karşılaştırılması

28

<37 Hafta >37 Hafta

RUA de ÖzellikNormal 11 73,3% 54 91,5%Çentik 4 26,7% 5 8,5% p=0,075

LUA de ÖzellikNormal 11 73,3% 56 94,9%Çentik 4 26,7% 3 5,1% p=0,027

BilateralUA de Özellik

Normal 11 73,3% 57 96,6%Çentik 4 26,7% 2 3,4% p=0,013

UA de ÖzellikNormal 11 73,3% 53 89,8%Çentik 4 26,7% 6 10,2% p=0,110

Preterm ve term doğum grupları, USG ve/veya vajinal tuşe ile saptanan fetusun prezente

olan kısmı, USG ile saptanan serviksde hunileşmenin mevcudiyeti ve doğum şekilleri

açısından karşılaştırıldığında, fetusun prezente olan kısmı ( p=0,008 ) ve hunileşmenin

mevcudiyetinin ( p=0,038 ) istatiksel olarak anlamlı olduğunu, fakat doğum şekillerinin

( p=0,868 ) istatiksel olarak anlam taşımadığını saptadık. ( Tablo 7 )

Tablo 7: Pretem ve term doğum gruplarının fetusun prezente olan kısmı, hunileşmenin

mevcudiyeti, doğum şekilleri açısından değerlendirilmesi

<37 Hafta >37 Hafta

Gelen Kısım

Baş 10 66,7% 53 89,8%Makat 3 20,0% 6 10,2% χ²:9,571Transvers 2 13,3% 0 0,0% p=0,008

HunileşmeYok 13 86,7% 59 100,0%Var 2 13,3% 0 0,0% p=0,038

Doğum ŞekliNSD 9 60,0% 34 57,6% χ²:0,028Sectio 6 40,0% 25 42,4% p=0,868

Bağımlı değişken olarak, 37. gebelik haftasından önce gerçekleşen doğumu, bağımsız

değişken olarak, çalışmamızda istatiksel olarak anlamlı bulunan parametreleri dahil ettiğimiz

çoklu lojistik regresyon analizi modelinde, D-Dimer’in anlamlılığını koruyamadığını ancak

bilateral uterin arterde çentik pozitifliğinin anlamlılığını koruduğunu saptadık. Çoklu lojistik

29

regresyon analizinde, bilateral uterin arterde çentik pozitifliği için OR değeri 12,667 ( % 95

GA, 2,017- 79,533 ) bulunmuştur. ( Tablo 8 )

Tablo 8 : Çoklu regresyon analizinde, D- Dimer, bilateral uterin arterde çentik pozitifliği

ve hunileşmenin mevcudiyetinin istatiksel sonuçları

B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Constant 1,369 ,289 22,429 1 0,0001 3,933

B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95,0% C.I.for EXP(B)

Lower Upper D- Dimer -0,001 0,001 3,722 1 0,059 0,999 0,998 1,000UA Bilateral 2,539 0,937 7,337 1 0,007 12,667 2,017 79,533 Hunileşme(+) 9,048 25,923 0,122 1 0,727 8,63 0,028 98,82 Constant -9,741 25,937 0,141 1 0,707 0,0001

Yapılan çoklu regresyon analiz modelinde anlamlı bulunan, bilateral uterin arterde

çentik pozitifliğinin tanısal değerini belirleyebilmek amacıyla, çentik ‘var’ bulgusunun

duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri, negatif kestirim değeri ve risk oranları

değerlendirildi. Bu değerlendirmede sol uterin arter ile bilateral uterin arterde çentik ‘var’

bulgusunun duyarlılık, özgüllük, pozitif kestirim değeri, negatif kestirim değeri, doğruluk ve

RR değerleri sırasıyla 0,27 ile 0,27, 0,95 ile 0,97, 0,57 ile 0,67, 0,84 ile 0,84, 0,81 ile 0,82,

3,48( 1,50 - 8,05 ) ile 4,12( 1,88 - 9,01 ) saptanmıştır. ( Tablo 9 )

Tablo 9: Sağ, sol, bilateral veya herhangi bir uterin arterde çentik ‘var’ bulgusunun

tanısal değerlerini belirleyebilmek amacıyla duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif kestirim

değerleri, doğruluk ve RR değerlerinin incelenmesi

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RRRUA de Özellik 0,27 0,92 0,44 0,83 0,78 2,63 ((1,05-6,51)LUA de Özellik 0,27 0,95 0,57 0,84 0,81 3,48 (1,50-8,05)Bilateral UA de Özellik 0,27 0,97 0,67 0,84 0,82 4,12 (1,88-9,01)UA de Özellik 0,27 0,90 0,40 0,83 0,77 2,33 (0,91-5,90)

30

Çalışmamız kapsamına dahil olan olguların serum D-Dimer düzey aralıklarının, D-

Dimer serum düzeyinin tanısal değerini irdelemek amacıyla ROC eğrisi oluşturularak cut-off

değerleri hesaplandı. Yapılan hesaplamalar sonucunda, serum D-Dimer düzeyi 1701 ng/ml ile

2000 ng/ml arasında saptanan değer aralığında, duyarlılık 0,20, özgüllük 0,93, pozitif kestirim

değeri 0,43, negatif kestirim değeri 0,82, testin doğruluğu 0,78 ve RR 2,39 olarak saptandı.

Serum D-Dimer düzeyi 1701–2000 ng/ml üzerinde saptanan bir gebenin, serum D-Dimer

düzeyi 1701–2000 ng/ml altında olan bir gebeye göre, 37. gebelik haftasından önce doğum

yapma riskinin 2,39 kat fazla olduğu tespit edildi. ( Tablo 10, Şekil 1)

Tablo 10: Çalışma kapsamına alınan preterm ve term doğum gruplarının serum D-Dimer

düzey aralıkları için cut-off değerinin belirlenmesi

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RR<500 1,00 0,05 0,21 1,00 0,24

501-800 1,00 0,17 0,23 1,00 0,34801-900 0,93 0,24 0,24 0,93 0,38 1,56901-1000 0,80 0,34 0,24 0,87 0,43 1,801001-1100 0,73 0,53 0,28 0,89 0,57 2,471101-1200 0,60 0,64 0,30 0,86 0,64 2,201201-1300 0,47 0,71 0,29 0,84 0,66 1,821301-1400 0,47 0,75 0,32 0,85 0,69 2,071401-1500 0,40 0,80 0,33 0,84 0,72 2,071501-1600 0,27 0,83 0,29 0,82 0,72 1,561601-1700 0,20 0,88 0,30 0,81 0,74 1,601701-2000 0,20 0,93 0,43 0,82 0,78 2,392001-2500 0,13 1,00 1,00 0,82 0,82 5,54

31

Şekil 1 : Serum D-Dimer düzey aralıkları için cut-off değerinin belirlenmesi amacıyla

oluşturulan ROC eğrisi

Çalışmamızda, serum D-Dimer düzeyinin 1700 ng/ml üzerindeki düzeyleri ile uterin

arter veya bilateral uterin arterlerde çentik ‘var’ bulgusu arasında korelasyon olup olmadığı

araştırıldı. Yapılan istatistik değerlendirmede aralarında korelasyon olmadığı saptandı. ( Tablo

11 )

Tablo 11: Serum D-Dimer düzeyi ≥ 1700 ng/ml ile uterin arter veya arterlerde çentik

‘var’ bulgularının korelasyonu

<37 Hafta >37 Hafta

D-DimerD-Dimer (+) 3 20,0% 7 11,9%D-Dimer (-) 12 80,0% 52 88,1% p=0,414

UA de ÖzellikÇentik 4 26,7% 6 10,2%Normal 11 73,3% 53 89,8% p=0,110

D-Dimer+Çentik

Patolojik 1 6,7% 1 1,7%Normal 14 93,3% 58 98,3% p=0,367

D-Dimer veya Çentik

Patolojik 6 40,0% 12 20,3%Normal 9 60,0% 47 79,7% p=0,175

Yapılan değerlendirmede, serum D-Dimer düzeyi ile uterin arterde çentik ‘var’

bulgusunun arasında anlamlı bir korelasyon saptanmaması üzerine, her iki bulgunun

kombinasyonunun, tanısal değeri anlamlı derecede yükseltip yükseltmediği araştırıldı. D-

32

D-Dimer

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,01-Özgüllük

Duyarlılık

Dimer ile uterin arterde çentik ‘var’ bulgusunun kombinasyonunun tek başına uterin arterde

çentik ‘var’ bulgusundan daha anlamlı olmadığı saptandı. ( Tablo 12 )

Tablo 12: Serum D-Dimer düzeyi ile uterin arterde çentik ‘var’ bulgusunun

kombinasyonu ile tanısal etkinliklerinin belirlenmesi

Duyarlılık Özgüllük PKD NKD Doğruluk RRD-Dimer 0,20 0,88 0,30 0,81 0,74 1,60 (0,54-4,69)Çentik 0,27 0,90 0,40 0,83 0,77 2,33 (0,91-5,90)D-Dimmer+Çentik 0,07 0,98 0,50 0,81 0,80 2,57 (0,59-11,11)D-Dimmer veya Çentik 0,40 0,80 0,33 0,84 0,72 2,07 (0,85-5,03)

Preterm ve term doğum grupları arasında serum D-Dimer seviyeleri arasında % 40 fark

saptandı. Bu seviyede bir farklılık için çalışmamızın powerı % 60 tır. Gruplar arasında anılan

düzeyde farklılığı % 80 powerda test edebilmek için 38 olguya ihtiyaç duyulmaktadır.

33

TARTIŞMA

Preterm doğum, neonatal mortalite ve morbiditenin en önemli sebeplerindendir.

Yaklaşık olarak doğumların % 5- 15’ ini preterm doğumlar oluşturmaktadır (73, 74, 75, 76 ).

Süt çocuğu, neonatal ve postnatal ölüm oranlarında son 20 yılda yaklaşık olarak yarı yarıya

azalma elde edilmesine rağmen, preterm ( < 37 gebelik haftası ) ve düşük doğum ağırlıklı ( <

2500 gram ) bebeklerde mortalite oranlarında azalma sağlanamamıştır ( 77 ). Ayrıca A.B.D’

de preterm doğumların, 1990 yılından 2002 yılına kadar % 14 artış göstererek, tüm

doğumların % 12,1’ ini oluşturduğu saptanmıştır ( 73 ). Bu nedenle, preterm doğum için

yüksek riskli grubun belirlenmesi amacıyla öykü, fizik ve genital muayenenin dikkat ve özenli

yapılması, preterm doğum ve komplikasyonlarının azaltılması yönünde önlemlerin alınması

kadın hastalıkları ve doğum branşının en önemli konularının başında gelmektedir.

Preterm doğumlar, tüm canlı doğumların % 5 – 15’ ini oluşturmaktadır (73, 74, 75, 76 ).

Bizim çalışmamızda ise preterm doğum oranı % 20,27 saptanmıştır. Bu farklılık, bizim

olgularımızın erken doğum tehdidi nedeniyle interne edilen yüksek riskli bir gruba dahil

olmasına ve düşük sosyoekonomik düzeye bağlanabilir.

Preterm eylemde risk faktörlerinden birisi anne yaşıdır. Anne yaşının da dahil olduğu

değişik risk skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bunlardan en çok bilineni Creasy risk

skorlama sistemi olup, anne yaşının 20’ den küçük, 40’ dan büyük olması 2, anne yaşının 18’

den küçük olması 4 puan ile skorlanmaktadır ( 73, 74, 75 ). De Carvalho ve arkadaşları

tarafından, 2. trimestrda preterm eylemin tahmini amacıyla yapılan, 21–24. gebelik haftası

arasındaki olguları içeren bir çalışmada, anne yaşının preterm doğum yapan grupla ve term

doğum yapan grup arasında anlamlı farklılık göstermediği saptanmıştır ( 78 ). Ayrıca bizim

çalışma grubumuzdaki gibi, erken doğum tehdidi bulunan olguları kapsayan, Tekesin ve

arkadaşları tarafından yapılmış bir çalışmada, 34. gebelik haftası altında gerçekleşen

doğumlarda anne yaşının 35 üzerinde olması anlamlı bulunurken, 37. gebelik haftası altında

gerçekleşen doğumlarda, anne yaşının terrm doğum yapan gruptan farklı olmadığı

bulunmuştur. Yine bu çalışmada, 37. gebelik haftası ve sonrasında gerçekleşen doğum

grubunun, gravide, parite, abort sayısı açısından 34 ve 37. gebelik haftası öncesinde

gerçekleşen doğum gruplarının her ikisi ile, anlamlı farklılık göstermediği belirtilmiştir ( 79 ).

34

Bizim çalışmamızda da, preterm ve term doğum yapan gruplar arasında, yaş, gravide, parite,

abort açısından anlamlı farklılık saptamadık.

Düşük nutrisyonel destek, gebelik döneminin en sık anemi nedeni olan, demir eksikliği

anemisine sıklıkla eşlik etmektedir. Gebelikte anemi, Centers of Disease Control (1990)

tarafından, hemoglobin konsantrasyonunun 1. ve 3. trimestrda 11 gr/dl altı, 2. trimestrda 10,5

gr/dl altı olarak tanımlanmaktadır ( 75 ). Ayrıca anemi ( hemoglobin < 11 gr/dl ve serum

ferritin 12–15 mikrogram/L ) de preterm eylem için risk faktörü olarak gösterilmektedir ( 73,

75 ). Erken gebelikte saptanan demir eksikliği anemisi, preterm eylem riskini 2 kat

arttırmaktadır ( 80 ). Ancak Steer ve arkadaşları tarafından, oldukça geniş bir seride yapılan

düşük doğum ağırlıklı ve preterm doğumların maternal hemoglobin düzeyi ile ilişkisinin

araştırıldığı çalışmada, en düşük doğum oranlarının, hemoglobin düzeyinin 9,5–10,5 gr/dl

arasında olduğu olgularda gözlendiği belirtilmektedir ( 81 ). Forest ve arkadaşları tarafından,

preterm doğum belirteci olarak serum albumin ve hematokritin araştırıldığı çalışmada

hematokritin, iyi ve kullanılabilir bir marker olmadığı saptanmıştır ( 82 ). Yine Şahin ve

arkadaşları ile Weintraub ve arkadaşları tarafından yapılmış iki değişik çalışmada da maternal

hematokritin, preterm doğum açısından anlamlı belirteç olarak kullanımının önemli olmadığı

belirtilmektedir ( 83, 84 ). Normal gebelik sırasında lökosit sayısı değişim göstermektedir (74,

75 ). Genellikle bu sayı 5000 ile 12000/ mikrolitre arasında değişmektedir. Doğum eylemi ve

erken lohusalık döneminde önemli bir artış gözlenerek 25000 ve üstü lökosit sayılarına

ulaşılabilir, ancak konsantrasyon genel olarak 14000 ile 16000/ mikrolitre arasında

değişmektedir ( 75 ). Campbell ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, 22–27. gebelik

haftaları arasındaki maternal beyaz küre sayısının, preterm doğumun tahmininde önemli

parametrelerden biri olduğu belirtilmiştir ( 85 ). Ancak Weintraub ve arkadaşları tarafından,

lökositoz kriteri olarak beyaz küre sayısı > 15000 olarak kabul edilerek gerçekleştirilen diğer

bir çalışmada ise, preterm doğum için istatiksel anlam saptanamamıştır ( 84 ). Normal gebelik

seyri esnasında trombositlerde de değişiklikler meydana gelmektedir. Trombosit sayısında

çok az değişiklik olmasına rağmen, hacim ve genişlikte artış olmaktadır. Bu değişikliklere bir

açıklama, artmış trombosit üretimi sonucunda periferik dolaşımdaki genç ve iri trombositlerin

oranının artması ile getirilmektedir. Bu artış, normal gebelik esnasındaki devamlı düşük düzey

intravasküler koagülasyonun dengelenmesi amacıyla olabilir ( 75 ). Ceyhan ve arkadaşları

tarafından yapılan bir çalışmada, preeklamptik olgulardaki trombosit sayısının ve ortalama

trombosit hacminin kontrol grubundaki olguların bu iki parametreleri ile anlamlı farklılık

göstermediği saptanmıştır ( 86 ). Ancak Jaremo ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiş

çalışmada, preeklamptik olguların trombosit sayıları ve ortalama trombosit hacimleri, normal

35

gebelik seyirleri olan olgular olarak belirlenen kontrol grubundan anlamlı olarak farklı

bulunmuştur. Bu çalışmada, preeklamptik olgularda trombosit sayısının düşük, ortalama

trombosit hacminin ise yüksek olduğu gözlenmiştir ( 87 ). Walker ve arkadaşları tarafından

yapılan diğer bir çalışmada ise, kontrol grubu ile hipertansif grup arasında trombosit sayısı ve

ortalama trombosit hacmi açısından anlamlı farklılık gözlenmezken, hipertansif hastalığın

klinik olarak ortaya çıkmasından 1 hafta önce, ortalama trombosit hacminde anlamlı bir

artışın meydana geldiği gözlenmiştir ( 88 ). Biz çalışmamızda maternal hematokrit, ortalama

eritrosit ve trombosit hacmi, beyaz küre ve trombosit sayısının, preterm doğum için önemli

bir belirteç olarak kullanımının uygunluğunu belirlemek amacıyla, term doğum grubu ile

preterm doğum gruplarını karşılaştırdık. Yaptığımız istatiksel değerlendirme sonucunda, her

iki grup arasında maternal hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, beyaz küre ve trombosit sayısı

açısından anlamlı farklılık saptamazken, ortalama trombosit hacminin preterm doğum

grubunda anlamlı olarak daha düşük olduğunu saptadık. Ancak yapılan multiple lojistik

regresyon analizinde bu anlamlılığın devam etmediğini saptadık. Bu bulgunun, preterm

doğumlardaki öneminin belirlenmesi amacıyla, daha geniş bir seride yapılacak ilave

çalışmalara ihtiyaç duylmaktadır.

Preterm eylemin önlenemeyecek bir safhaya ulaşmadan önce tanısının koyulması hasta

yönetiminin en önemli unsurudur. Bu amaçla, kardiotokografi ile uterin aktivite

monitörizasyonu önemli bir ilgi doğurmuştur ( 75 ). Bu amaçla 1995 yılında yayınlanan

‘Collaborative Home Uterine Monitoring Study’ sonuçlarında evde monitörizasyonunun

preterm doğumun önlenmesinde etkisinin olmadığı belirtilmiştir ( 89 ). Iams ve arkadaşları

tarafından yapılan çalışmada da, uterin kontraksiyon sıklığının ilerleyen gebelik haftası ile

artış gösterdiği, ancak preterm doğumun tahmininde etkisinin olmadığı vurgulanmıştır ( 90 ).

2003 yılında Tekesin ve arkadaşları tarafından yayınlanan diğer bir çalışmada da uterin

kontraksiyon sıklığının, preterm doğumlarda prediktif değerinin olmadığı belirtilmektedir

(91). Yine aynı araştırmacı ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği farklı bir çalışmada, Bishop

skorunun da preterm doğum açısından önemli bir parametre olarak kullanımının uygun

olmadığı saptanmıştır ( 79 ). Son yıllarda transvajinal yolla servikal uzunluk ölçümü

yapılması konusunda yapılan çalışmalarda, dijital muayeneye göre üstün olduğu düşüncesiyle

artış olmuştur ( 10, 92 ). Bütün çalışmalar birbirlerinden olgu populasyonları, gebelik haftası,

klinik değerlendirme ve sonuçlardaki farklılıklar açısından ayrılmaktadır ( 93 ). Genel olarak

kısa serviks, preterm doğum için yüksek risk anlamına gelmektedir ( 51 ). Preterm doğum

riskinin tespitinde, servikal uzunluğun duyarlılığı, özellikle preterm doğum öyküsü olan

36

yüksek riskli populasyonda genel populasyona göre daha yüksektir ( 10, 51, 94–95 ). Bizim

çalışmamızda, yapılan literatür taramasına uyumlu olarak kontraksiyon sıklığı ve Bishop

Skorunun preterm ve term doğum gruplarında farklı olmadığını saptadık. Ancak yapılan

çalışmaların aksine her iki grup arasında servikal uzunluk ölçümleri açısından farklılık

saptamadık. Bu durum ölçümlerin abdominal yolla yapılması, dolayısıyla maternal ve servikal

pozisyon, mesanenin aşırı dolu veya boş olmasından kaynaklanan standardize edilmemiş

ölçüm hatalarından kaynaklanmış olabilir.

Gebelik, hiperkoagülapati ile seyreden bir süreçtir. Normal hemostazda artış ile

karakterize bu durum, gebelerde önemli bir araştırma alanı doğurmuştur ( 96 ). Fibrinojen,

faktör VII ve Faktör VIII seviyelerinde meydana gelen ilerleyici artışın, maternal

hiperkoagülabilitenin sebebi olduğu düşünülmektedir. Son yüzyılda, trombolizisin

koagülasyonun önemli bir düzenleyicisi olduğu saptanmıştır ( 97 ). Koagülasyon

anormallikleri, gebeliğin belirli klinik problemleri olan pre-eklampsi, eklampsi, plasenta

dekolmanı gibi durumlarla ilişkilidir ( 98, 99 ). Ayrıca bazı idiopatik preterm doğumların

subklinik dekolman ile karakterize olduğu hipotezi ileri sürülmüştür ( 100 ). Normal

hemostazda, fibrinojen, fibrin monomerleri ve fibrinopeptid A ve B’ ye yıkılmaktadır. Aktive

faktör XIIIa yardımıyla, fibrin monomerleri çapraz bağlarla bağlanarak fibrin polimerlerini

meydana getirirler. Fibrin yıklıdığında, X, Y, D ve E gibi birçok fibrin polimerleri ile DD,

YD, YY, XD ve XY gibi dimerik faktörler açığa çıkar ( 101, 102 ). Bu çapraz bağlı dimerik

faktörlerin seviyeleri nispeten sabit olup, plasma D-dimer seviyesinin ölçümü, fibrinolizisin

düzeyinin belirlenmesini sağlamaktadır. Gebelikte fibrinolitik sistem üzerine yapılan

çalışmalarda, çelişkili sonuçlar elde edilmiş olmasına rağmen, kanıtların çoğu fibrinolitik

aktivitenin normal gebelikte azaldığı yönündedir ( 105 ). Plasminojen aktivatör inhibitörünün

de normal gebelikte artış gösterebileceği saptanmıştır ( 106 ). Bu bulgular, gebelikte

fibrinolizisin hem artma hem de azalma gösterebileceğine dair kanıt oluşturmaktadır ve

fibrinolizis seviyesinin tespitinde zorlukları beraberinde getirmektedir. Pulmoner embolizm,

dissemine intravasküler koagülasyon gibi çeşitli klinik durumlarda, plasma D-dimer seviyesi

önemli miktarda artmakta ve bu durumlarda uygun bir markır olarak kullanılabilmektedir

(103, 104). Gebelikte, D-dimer seviyelerinin gebelik haftalarına göre artış gösterdiğinin

saptanmasına rağmen, bu konuda geniş serilerde yapılmış, aydınlatıcı ve güçlü çalışmalar

bulunmamaktadır. Kline ve arkadaşları tarafından 50 olgu ile başlanıp 18 olgu ile tamamlanan

çalışmada ortalama plasma D-dimer konsantrasyonu prekonsepsiyonel dönemde 430 ng/ml, 1.

trimestrda 579 ng/ml, 2. trimestrda 832 ng/ml, 3. trimestrda 1159 ng/ml olarak saptanmıştır

37

( 107 ). Francalanci ve arkadaşları tarafından yapılan diğer bir çalışmada da D- dimer plasma

konsantrasyonlarının gebelik haftasına göre artış gösterdiği saptanmış ve hamile olmayan

sağlıklı kadınlara göre 2. ve 3. trımestr D-dimer seviyelerinin anlamlı farklılık gösterdiği

belirtilmiştir ( 108 ). Chabloz ve arkadaşları tarafından D-dimer ve TAFI seviyelerinin

korelasyonunun belirlenmesi amacıyla yapılan diğer bir çalışmada ise D-dimer seviyelerinin

5-95. persentil değerleri 1. trimestrda 139-602 ng/ml, 2. trimestrda 291-1231 ng/ml, 489-2217

ng/ml saptanmıştır. Doğum anında ise seviyenin 678 ile 5123 ng/ml arasında değiştiği

saptanmış ve ortalama değer 1581 ng/ml olarak belirlenmiştir. Ancak bu değerin istatiksel

anlamlığı belirtilmemiştir ( 109 ). Haznedaroğlu ve arkadaşları tarafından yapılmış preterm

doğumda hemostatik markırların incelendiği çalışmada, plasma D-dimer seviyeleri preterm

doğum grubunda 203,2±127,4 ng/ml, sağlıklı gebe grubunda 69,5±25,1 ng/ml, gebe olmayan

sağlıklı kadın grubunda 34,2±7,6 ng/ml saptanmış olup, preterm doğum grubundaki D-dimer

seviyesinin, hem sağlıklı gebe grubunun hem de sağlıklı kadın grubunun D-dimer

seviyelerinden anlamlı farklılık gösterdiği saptanmıştır ( 110 ). Yine preterm doğumda D-

dimer’in kullanımını amaçlayan diğer bir çalışmada, preterm doğum grubunda ortalama

plasma D-dimer seviyesi 2544 ng/dl saptanarak, 40. gebelik haftasındaki sağlıklı gebelerin

plasma D-dimer seviyeleri (1750±839 ng/dl) ile aralarında anlamlı farklılık saptanmıştır

(111). Bizim çalışmamızda, D-dimer seviyesinin preterm doğum belirteci olarak

kullanılabilirliği ve risk tayini için bir cut-off değerinin belirlenmesi amaçlandı. Preterm

doğum grubu ile term doğum grubu arasında serum D-dimer seviyelerinin anlamlı farklılık

gösterdiği saptandı ( 1502,57 ng/ml ile 1052,41 ng/ml, p=0,023 ). Çalışma kapsamına alınan

olguların serum D-dimer düzeyleri için ROC eğrisi oluşturularak, D-dimer düzeyi için bir

cut-off aralığı ( 1701–2000 ng/ml) belirlendi. Bu seviye aralığında, duyarlığı 0.20, özgüllüğü

0.93, pozitif kestirim değeri 0.43, negatif kestirim değeri 0.82 ve relatif risk 2.39 olarak

saptandı. Bu değer aralığında özgüllük kabul edilebilir düzeyde iken, duyarlılık oldukça düşük

olarak değerlendirildi. Bu konuda, geniş serilerde yapılacak ek çalışmalarla ihtiyaç vardır.

Modern obstetrikte, doppler ultrason önemli bir tanı aracı olarak kullanım alanı

bulmuştur. En sık kullanım alanları olarak, intrauterin gelişme geriliği ile komplike olmuş

gebelikler, kırmızı küre alloimmünizasyonu sonucu fetusun anemi riski altında olduğu

gebelikler, çoğul gebelikler, prostaglandin inhibitörleri ile tedavi edilen gebelerde duktus

arteriozusun monitörizasyonu ve fetal ekokardiogram sayılabilir ( 112 ). Arteriyel akım hızı

dalga formları, kan akım hızları kullanılarak ölçülebilmektedir. Hızların optimal olarak

değerlendirilebilmesi için ultrason ışın demeti ile kan akımı arasındaki açının sıfıra

38

olabildiğince yakın olması gerekmektedir. Bu açı arttıkça ölçülebilen kan akım hızı giderek

azalmaktadır. Bu nedenle dalga formlarının ölçülebilmesi amacıyla açı bağımlılığı

göstermeyen indeksler kullanılmaktadır. Bu indeksler, SD oranı ( S/D ), rezistans indeksi ve

pulsatile indeksi olarak tanımlanmıştır ( 112 ). Bu indeksler hesaplanarak, vasküler rezistans

ve kan akım miktarı hakkında bilgi sahibi olunabilmektedir ( 116 ). Uterin arterlerin anormal

doppler dalga akım formları, uterin kan dolaşımında, müsküler spiral arterlere azalmış

trofoblast invazyonuna sekonder meydana gelen artmış impedansı yansıtmaktadır ( 114, 115 ).

Normal trofoblastik invazyonda yetersizliğin, anormal uteroplasental kan akımına yol açarak,

daha sonra klinik olarak ortaya çıkması muhtemel preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği ve

dekolman plasenta ile ilişkili olduğu düşünülmektedir ( 113 ). Preterm eylem ile uterin arter

doppler indekslerinin ilişkisi konusunda yapılan literatür taramasında, yapılan çalışmalarda

olgu gruplarının seçimi, çalışmaların planı, karşılaştırılan parametreler ve istatiksel yöntemler

açısından bizim çalışmamızdan birçok farklılıklar içeren çalışmalar olduğunu saptadık. Axt-

Fliedner ve arkadaşları tarafından yüksek riskli populasyonda yapılan bir çalışmada ‘ciddi

sonuçlar’ olarak tanımlanan 34 gebelik haftası öncesinde gerçekleşen doğumlar ve/veya

IUMF ve/veya dekolman plasenta ile ilişkili preeklampsi ve/veya IUGR gelişiminde bilateral

uterin arterde çentik saptanmasının sensitivitesi 83, spesifitesi 79, pozitif kestirim değeri 33,

negatif kestirim değeri 97 ve RR 12,7 olarak belirlenmiştir ( 117 ). Park ve arkadaşları

tarafından normal populasyonda gerçekleştirilen ve anormal dalga formu olarak S/D oranının

aynı gebelik haftası ortalama S/D oranının 2 SD üstü ile diastolik çentik saptanması şeklinde

dizayn edilen çalışmalarında 34. gebelik haftası altında gerçekleşen doğumların anormal dalga

formuna sahip olgularda anlamlı olarak yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca preterm

doğum için tek taraflı anormal bulgunun RR değeri 2.67 ( 1.24–5.74), çift taraflı anormal

bulgunun RR’si 5.88 ( 2.46–14.07) olarak saptanmıştır ( 118 ). Anormal dalga formu,

herhangi bir uterin arterde erken diastolik çentik olarak belirlenen, yüksek riskli grupta

yapılan diğer bir çalışmada 37. gebelik haftasından önce gerçekleşen doğum oranı normal

grupta % 16, anormal grupta % 41 oranında gerçekleşmiş ve OR 7,9 ( 4.6–13) olarak

saptanmıştır ( 119 ). Yine yüksek riskli bir grupta, Agarwall ve arkadaşları tarafından

gerçekleştirilen çalışmada term doğum grubu ile preterm doğum grupları arasında RI, PI

değerleri ve S/D oranlarının anlamlı farklılık gösterdiği saptanmış. Term doğum grubunda

ortalama S/D oranı 2.16 ±0.38, ortalama RI değeri 0.36±0.14 ve ortalama PI değeri 0.44±0.17

iken preterm doğum grubunda bu değerler sırasıyla 2.56±0.20, 0.65±0.09 ve 0.54±0.21 olarak

bulunmuş. Bu değerler için ROC eğrisi kullanıldığında preterm doğum tahmininde en değerli

parametrenin %95.8 duyarlılık, %87.7 özgüllük, %70 pozitif kestirim değeri, %84 negatif

39

kestirim değerine sahip olan RI değeri olduğu saptanmıştır ( 120 ). Buna karşın normal

olgularda yapılan diğer bir çalışmada ise uterin arter PI değerlerinin 33. gebelik haftasından

önce doğum yapan grupta term doğum yapan gruba göre daha yüksek olduğu, ancak ROC

eğrisinde tek başına veya diğer anlamlı parametrelerle kombinasyonun tanısal değeri

etkilemediği saptanmış ( 121 ). Yine Spencer ve arkadaşları tarafından normal populasyonda

yapılan bir çalışmada preterm doğum grubunun PI değeri ortalama 1.06 (0.6–2.05) iken term

doğum grubunun ortalama değeri 1.02 (0.49–3.2) olarak saptanmıştır ( 122 ). Irıon ve

arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiş diğer bir çalışmada ise protodiastolik çentik, peak

sistolik/protodistolik akım oranı>2.5, peak sistolik/end diastolik akım oranı>90. persentil,

RI≥0.58 olarak tanımlanan anormal uterin arter akım dalga formlarının spontan preterm

doğumda prediktif değerinin olmadığını belirtmişlerdir ( 123 ). Bizim çalışmamızın sonucuna

göre ise preterm ve term doğum grupları arasında uterin arter RI, PI ve umblikal arter RI ve PI

değerlerinin anlamlı farklılık izlenmedi. Uterin arterlerde saptanan prediastolik çentik

açısından gruplar karşılaştırıldığında, sol uterin arterde predistolik çentik saptanma sıklığı

preterm doğum grubunda % 26.7 ( 4 olgu ), term doğum grubunda ise % 5.1 ( 3 olgu ) olarak

saptandı ve bu farklılık istatiksel olarak anlamlı idi ( p=0.027 ). Bilateral uterin arterde

predistolik çentik saptanan olgularda da preterm doğum oranı anlamlı şekilde yüksek idi( %

26,7 ile % 3,4, p=0.013). Her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanan parametrelerin dahil

edildiği çoklu regresyon analizinde ise anlamlılıkları devam eden parametrelerin bilateral

uterin arterde prediastolik çentik ve hunileşme mevcudiyetinin olduğu saptandı. Bilateral

uterin arterde prediastolik çentik için OR 12.677 ( 2.017–79.533), hunileşme için OR 8.63(

0.028–98.82 ) saptanmıştır. Ancak bu bulgunun tanısal değerinin belirlenmesi amacıyla

yapılan işlemler sonucunda duyarlılık 0.27, özgüllük 0.97, pozitif kestirim değeri 0.67, negatif

kestirim değeri 0.82 ve RR 4.12(1.88– 9.01) olarak saptandı. Düşük duyarlılık bu bulgunun

preterm doğumda belirteç olarak kullanımı sınırlamakla beraber bu konuda daha geniş

serilerde yapılacak çalışmalar ile tanısal değerini daha iyi aydınlatmak gerekmektedir.

Yaptığımız ek istatiksel değerlendirmelerde D-dimer ≥ 1700 ng/ml ile uterin arter

bulguları arasında korelasyonun olup olmadığını araştırdık. Bu çalışmada uterin arter

bulguları ile D-dimer düzeyi arasında korelasyonun olmadığını saptayarak her iki bulgunun

kombinasyonunun tanısal etkinliklerini saptamaya çalıştık. Bu işlem sonucunda da en yüksek

duyarlılığın (0.40) D-dimer≥1700 ng/ml veya uterin arterde çentik pozitifliği ile, en yüksek

özgüllüğün (0.98) D-dimer≥1700 ng/ml ve uterin arterde çentik pozitifliği ile yakalandığını

saptadık. Ancak D-dimer≥1700 ng/ml ve uterin arterde çentik pozitifliğinin yüksek

40

özgüllüğüne rağmen duyarlılığının 0.07 gibi çok düşük bir değerde olduğu saptandı. Bu

kombinasyonlardan en anlamlısını 0.40 duyarlılık, 0.80 özgüllük, 0.33 pozitif kestirim değeri,

0.84 negatif kestirim değeri ve 2.07 RR ile D-dimer veya uterin arterde prediastolik çentik

pozitifliği olarak yorumladık. Ancak bu kombinasyonun düşük duyarlılık ve düşük pozitif

kestirim değeri nedeniyle düşük riskli populasyonda kullanım açısından yararlı olmadığı

kanısındayız. Bu konuda yapılacak ek çalışmalar ile bu kombinasyonun tanısal etkinliği

irdelenmelidir.

41

SONUÇ

Çalışmamızda maternal serum D-dimer düzeyinin preterm doğum grubu ile term doğum

grubu arasında anlamlı farklılık gösterdiği ancak bu anlamlılığın çoklu regresyon analizinde

devam etmediği görüldü. Ayrıca ROC eğrisi ile saptanan 1701–2000 ng/ml cut-off aralığının

klinik kullanımda fayda sağlamadığı saptandı.

Uterin arter dalga formu analizinde bilateral uterin arterde prediastolik çentik

saptanmasının preterm doğum riskini 12 ( 2.017–79.533) kat arttırdığı hesaplandı. Ancak bu

bulgunun düşük duyarlılığı, klinik kullanımını kısıtlamaktadır.

Uterin arterde prediastolik çentik pozitifliği ile maternal serum D-dimer düzeyi arasında

korelasyon saptanmadı. Bu iki bulgunun kombinasyonlarında da klinik olarak kullanımı

uygun bir kombinasyon saptanamadı.

Bu bulguların daha geniş olgu grubunda yapılacak ileri çalışmalarla irdelenmesiyle daha

anlamlı sonuçlar elde edilebileceğini düşünmekteyiz.

42

KAYNAKLAR

1. Herron M.A, Katz M, Creasy R: Evaluation of a preterm birth prevention

program: Preliminary report. Obstet Gynecol. 1982;59: 452

2. Creasy R.K: Preterm labor and delivery: Maternal Fetal medicine 3.Edition,

W.B. Saunders Company, Philadelphia, Ch 33. 1994: 494

3. Guinn D.A, Goepfert A. R, Owen J: Management options in women with

preterm uterine contractions: A randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 1997;

177: 814

4. Cooper R. L, Goldenberg R. L, Creasy R. K, et al: A Multicenter study of

preterm weight and gestational age spesific mortality. Am J Obstet Gynecol.

1993; 168: 78

5. Berkowitz G. S, Papiernik E: Epidemiology of preterm birth. Epidemiol Rev.

1993; 15: 141-143

6. Timor-Tritsch I. E, Boozarjomehri F, Masakowski Y, Monteagudo A, Chao C.

R: Can a snapshot saggital view of the cervix by transvaginal ultrasonography

predict active preterm labor? Am J Obstet Gynecol. 1996; 174: 990-995

7. Elder H. A, Santamarina B. A. G, Smith S: the natural history of asymptomatic

bacteriuria during pregnancy: The effect of tetracycline on the clinical course

and the outcome of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1971; 111: 441

8. Kass E. H, McCormack W. M, Lin J-S, et al: Genital mycoplasmas as a cause

of excess premature delivery. Trans Assoc Am Physicians. 1981; 94: 261

9. Bejar R, Curbelo V, Davis C, et al: Premature labor. Bacterial sources of

phospholipase. Obstet Gynecol. 1981; 57: 479

10. Gomez R, Galasso M, Romero R: Ultrasonographic examination of the uterine

cervix is beter than cervical digital examination as a predictor of the likelihood

of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes. Am

J Obstet Gynecol. 1994; 171: 956

11. Andersen H. F, Nugent C. E, Wanty S. D, et al: Prediction risk of preterm

delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J Obstet

Gynecol. 1990; 163: 859

12. Ayhan A, Yüce K, Kişnişçi H. A: Analysis of 20.291 deliveries in a Turkish

43

institution. Int J Gynecol Obstet 1989; 29(2): 131-134

13. Meis P. J, Errest J. M, Moore M. L, et al: Regional programme for prevention

of premature birth in Northwestern North Carolina. Am J Obstet Gynecol.

1987; 157: 550

14. Meis P. J, Michielutte R, Peters T. J, et al: Factors associated with preterm birth

in Cardiff, Wales: II. Indicated spontaneous preterm birth. Am J Obstet

Gynecol. 1995; 173: 597

15. Klebanoff M. A, Shino P. H, Moise K. J: Anemia and spontaneous preterm

birth. Am J Obstet Gynecol. 1991; 164: 59

16. Illsley R, Thompson R: Social characteristics identifying women at risk for

premature delivery. In Thurnbull AC, Woodwart FP(eds): Prevention of

Handicap through Antenatal Care. Associated Scientific Publishers.

Amsterdam. 1976

17. Fedrick J, Anderson A. B. M: Factors associated with spontaneous preterm

birth. Br J Obstet Gynecol. 1991; 164: 141

18. Meis P. J, Michielutte R, Peters T. J, et al: Factors associated with preterm birth

in Cardiff, Wales: II. Indicated spontaneous preterm birth. Am J Obstet

Gynecol. 1995; 173: 597

19. Bakketing L. S, Hoffman H. J: Epidemiology of the preterm birth: Results from

a longitudional study of births in Norway. In Elder MG, Hendricks CH(eds):

Preterm Labor. Butterworths, London, 1981

20. Wen S. W, Goldenberg R. L, Cutter G. R: Smoking, maternal age, fetal growth

and gestational age at delivery. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: 53

21. Mercer B. M, Goldenberg R. L, Moawad A, et al: Prediction of spontaneous

prematurity based on prior obstetric outcome. Am J Obstet Gynecol. 1995; 172:

404

22. Australian Institute of Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit.

Assisted conception in Australia and New Zeland. Sydney 1990. 1992; ISSN

1038-7234

23. Honnebier W. J, Swaab D. F: The influence of anencephaly upon intrauterine

growth of fetus and placenta and upon gestational length. J Obstet Gynecol Br

Common. 1973; 80: 577

24. Gummerus M, Halonen C: Prophylactic long-term oral tocolysis of multiple

pregnancies. Br J Obstet Gynecol. 1987; 94: 249

44

25. Gardner M. O, Goldenberg R. L, Cliver S. P, et al: The origin and outcome of

preterm twin pregnancies. Obstet Gynecol. 1978; 85: 47

26. Mercer B. M, Goldenberg R. L, Das A: The preterm prediction study: A

clinical risk assesment system. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174: 1985

27. Knox I. C, Hoerner J. K: The role of infection premature rupture of membranes.

Am J Obstet Gynecol. 1950; 59: 190

28. Hillier S. L, Nugent R. P, Klebanoff M. A, et al: Association between bacterial

vaginozis and preterm delivery of a low birthweight infant. N Engl J Med.

1995; 333: 1737

29. MacDonald P. C, Casey M. L: Preterm birth. Sci Am. 1996; 3: 42

30. Essenbach D: Amniotic fluid infection is a fetal infection. Prenat Neonat Med.

1998; 3: 76

31. Watts D. H, Krohn M. A, Hillier S. I, et al: The association of occult amniotic

fluid infection with gestational age and neonatal outcome among women in

preterm labor. Obstet Gynecol. 1992; 79: 351

32. Duff P, Kopelman J. N: Subclinical intra-amniotic infection in asymptomatic

patients with refractory preterm labor. Obstet Gynecol. 1997; 69: 756

33. Uludoğan M, Kuyumcuoğlu U, Görgen H: Preterm doğum eyleminde

intraamniotik enfeksiyon ve amniotik sıvıda glukoz düzeyleri. Perinataloji

Dergisi. 1995; 3: 59

34. Russel P: Inflammatory lesions of the human placenta. Clinical signicance of

acute chorioamnionitis. Am J Diag Gynecol Obstet. 1979; 1: 127

35. Schwarz B. E, Schultz F. M, MacDonald P. C, et al: Initiation of human

parturition: Demonstration of phospholipase A2 in the lysosomes of human fetal

membranes. Am J Obstet Gynecol. 1976; 125: 1089

36. Goldenberg R. L, Mercer B. M, Meis P. J, et al: The preterm prediction study:

Fibronectin testing and spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol. 1996; 87:

643

37. Goldenberg R. L, Thom E, Moawad A. H, et al: The preterm prediction study:

Fetal fibronectin bacterial vaginozis and peripartum infection. Obstet Gynecol.

1996; 87: 656

38. Iams J. D: Cervical ultrasonography. Ultrasound Obstet Gynecol. 1997; 10: 156

39. Altınok T, Aksu M. F, Atasu T: Doğumun başlamasında anne progesteron, 17 β

45

östradiol ve kortizon düzeylerinin etkinliği. Zeynep Kamil Tıp Bülteni. 1983;

14: 339

40. Karalis K, Goodwin G, Majsoub J. A: Cortisol blockade of progesterone: A

possible molecular mechanism involved in the inititation of human labor. Nat

Med. 1996; 2(5): 555-560

41. Lockwood C. J: The diagnosis of preterm labor and the prediction of preterm

delivery. Clin Ostet Gynecol. 1995; 38: 675

42. Dawes G. S: The central control of fetal breathing and skeletal movements. J

Physiol. 1984; 346: 1

43. Castle B. M, Thurnbull A. C: The presence or abscence of fetal breathing

movements predict the outcome of premature labor. Lancet. 1983; II: 471

44. Boylan P, O’Donnovan P, Owen O. J: Fetal breathing movements and the

diagnosis of preterm labor: A prospective analysis of 100 cases. Obstet

Gynecol. 1985; 66: 517

45. Bessinger R. E, Compton A. A, Hayashi R. H: The presence or the abscence of

fetal breathing movements as a predictor of outcome in preterm labor. Am J

Obstet Gynecol. 1987; 157: 733

46. Lockwood C. J, Senjei A. E, Dirche M. R: Fetal fibronectin in cervical and

vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Eng J Med. 1991; 325:

669

47. Iams J. D, Paraskos J, Landon M. B: Cervical sonography in preterm labor.

Obstet Gynecol. 1994; 84: 40

48. Papiernik E: Le cofficent de risque d’accouchement premature. Presse Med.

1969; 77: 793

49. Creasy R. K, Gummer B. A, Liggins G. C: A system for predict spontaneous

preterm birth. Obstet Gynecol. 1980; 55: 692

50. Main D, Richardson D, Gabbe S: Prospective evaluation of a risk scoring

system for predicting preterm births in indigent innercity women. Obstet

Gynecol. 1987; 69: 61

51. Iams J. D, Goldenberg R. L, Meis P. J, et al: The length of the cervix and the

risk of spontaneous preterm delivery. N Engl J Med. 1996; 334: 567

52. Papiernik E, Bouyer J, Collin D: Precocious cervical ripening and preterm

labor. Obstet Gynecol. 1986; 67: 238

53. Stubbs T. M, Van Dorsten J. P, Clinton Miller M: The preterm cervix and

46

preterm labor: Relative risks, predictive values and changes overtime. Am J

Obstet Gynecol. 1986; 155: 829

54. Leveno K. J, Cox K, Roark M. L: Cervical dilatation and prematurity revisited.

Obstet Gynecol. 1986; 68: 434

55. Buekens P, Alexander S, Boutsen M: Randomized controlled trial of routine

cervical examinations in pregnancy: Lancet. 1994; 344: 841

56. Andersen H. F, Nugent C. E, Wanty S.D, Hayashi R. H: Prediction of risk for

preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J

Obstet Gynecol. 1990; 163: 859-867

57. Cooper R. L, Goldenberg R. L, Davis R. O: Warning symptoms uterine

contractions and cervical examination findings in women at risk of preterm

delivery. Am J Obstet Gynecol. 1990; 162: 748

58. Newman R. B, Campbell B. A, Stramm S. L: Objective tocodynamometry

identifies labor onset earlier than subjective maternal perception. Obstet

Gynecol. 1990; 76: 1089

59. Martin R. W, Gokin K. S, Hill W. C: Uterine activity compared with

symptomatology in detection of preterm labor. Obstet Gynecol. 1990; 76: 19S

60. Knuppel R. A, Lake M. F, Watson D. L: Preventing preterm birth in twin

gestation: Home uterine activity monitoring and perinatal nursing support.

Obstet Gynecol. 1990; 163: 130

61. Bentley D. L, Bentley J. L, Watson D. L: Relationship of uterine contractility

to preterm labor. Obstet Gynecol. 1990; 76: 36S

62. Nageotte M. P, Dorchester W, Porto M: Quantitation of uterine activity

preceeding preterm, term and postterm labor. Obstet Gynecol. 1990; 76: 1089

63. Williams M. A, Mittendorf R, Lieberman E: Adverse infant outcomes

associated with first trimester vaginal bleeding. Obstet Gynecol. 1996; 174: 308

64. Batzofin J. H, Fielding W. L, Friedman E. A: Effect of vaginal bleeding in early

pregnancy on outcome. Obstet Gynecol. 1984; 63: 515

65. Funderburk S. J, Guthrie D, Meldrum D: Outcome of pregnancies complicated

by early vaginal bleeding. Br J Obstet Gynecol. 1980; 87: 100

66. Harger J. H, Hsing A. W, Tuomala R. E: Risk factors for preterm rupture of

fetal membranes: A multicenter case-control study. Am J Obstet Gynecol. 1990;

163: 130

67. Ekwo E. E, Gosselink C. A, Moawad A: Unfavourable outcome in penultimate

47

pregnancy and premature rupture of membranes in successive pregnancy.

Obstet Gynecol. 1992; 80: 166

68. Utter G. O, Dooley S. L, Tamura R. K: Awaiting cervical change for the

diagnosis of preterm labor does not compromise the efficiacy of ritodrine

tocolysis. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163: 882

69. Renaud R, Irrmann M, Gandar R, Flynn M. G: The use of ritodrine in the

treatment of premature labor. J Obstet Gynecol Br Common. 1974; 81: 182

70. Helfgott A. W, Willis D. C, Blanco J. D: Is hydration and sedation benefical in

the treatment of threatened premature labor? A preliminary report. J Maternal

Fetal Med. 1994; 3: 37

71. Creasy R. K, Katz M: Beta adrenergic tocolytics: Basis research and clinical

experience in the United States. In Fuchs F, Stubblefield PG(eds): Preterm

Birth: Causes, Prevention and Management. New York, Macmillan, 1984

72. Vane J. R: Inhibition of prostoglandin synthesis as a mechanism of action

aspirin-like drugs. Nature New Biol. 1971; 231: 232

73. Kjell H, Jan Helge S. M, Anne-Lone W: Preterm delivery: an overwiew. Acta

Obstetrica et Gynecologica Scandinavica. 2003; 82: 687-704

74. Kişnişçi H.A, Gökşin E, Durukan T, Üstay K, Ayhan A, Gürgan T, Önderoğlu

L. S: Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. 1996; 1465-1480

75. Cunningham F. G, Gant N. F, Leveno K. J, Gilstrap III L. C, Hauth J. C,

Wenstrom K. D: Williams Obstetrics 21 st Edition. 2001; 689-727

76. Joyce A. M, Kenneth D. K, Donna M.S, Bernard G, Marian F. M: Annual

Summary of Vital Statistics – 2003. Pediatrics Official Journal of the American

Academy of Pediatrics. 2005; 115: 619-634

77. Wright L, Vohr B. R, Fanaroff A. A: Perinatal-Neonatal Epidemiology. Avery’

s Diseases of the Newborn. Taeusch H. W, Ballard R. A, Gleason C. A 8 th

Edition, Elsevier Saunders, Phidelphia, 2005; 1-8

78. De Carvalho M. H. B, Bittar R. E, Brizot M. L, Bicudo C, Zugaib M: Prediction

of The Preterm Delivery in the Second Trimester. The American College of

Obstetricians and Gynecologists 2005; 105: 532-536

79. Tekesin I, Wallwiener D, Schmidt S: The value of quantative ultrasound tissue

characterization of the cervix and rapid fetal fibronectin in predicting preterm

delivery. J. Perinat. Med. 2005; 33: 383-39

48

80. Scholl T. O: Iron status during pregnancy: Setting the stage for mother and

infant. Am. J. Clin Nutr. 2005; 81(5): 1218-1222

81. Steer P, Alam M. A, Wadsworth J, Welch A: Relation between maternal

haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups. BMJ

1995; 310: 489-491

82. Forest J. C, Masse J, Moutquin J. M: Maternel hematocrit and albumin as

predictors of intrauterine growth retardation and preterm delivery. Clin

Biochem 1996; 29(6): 563-566

83. Şahin H. G, Zeteroğlu Ş, Kamacı M, Sürücü R, Kahramanoğlu İ: Preterm

Eylemlerde Nifedipin ile Ritodrin Tedavisinin Karşılaştırılması. Perinataloji

Dergisi 2003; 11(1-2): 41-45

84. Weintraub A. Y, Sheiner E, Mazor M, Levy A, Tevet A, Paamoni O, Wıznıtzer

A: Maternal serum ferritin concentration in patients with preterm labor and

intact membranes. The Journal of Maternal – Fetal and Neonatal Medicine

2005; 18(3): 163-166

85. Campbell M. K, Challis J. R, Dasilva O, Bocking A. D: A cohort study found

that white blood cell count and endocrine markers predicted preterm birth in

symptomatic women. J. Clin Epidemiol. 2005; 58(3): 304-310

86. Ceyhan T, Beyan C, Başer I, Kaptan K, Güngör S, Ifran A: The effect of pre-

eclampsia on complete blood count, platelet count and mean platelet volume.

Ann Hematol. 2006; 85(5): 320-322

87. Jaremo P, Lindahl T. H, Lennmarken C, Forsgren H: The use of platelet density

and volume measurements to estimate the severity of pre-eclampsia. Eur J Clin

Invest. 2000; 30(12): 1113-1118

88. Walker J. J, Cameron A. D, Bjornsson S, Singer C. R, Fraser C: Can platelet

volume predict progressive hypertansive disease in pregnancy? Am J Obstet

Gynecol. 1989; 161(3): 676-679

89. The Collaborative Home Uterine Monitoring Study (CHUMS) Group: A

multicenter randomized controlled trial of home uterine monitoring: active

versus sham device. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173(4): 1120-1127

90. Iams J. D, Newman R. B, Thom E. A, Goldenberg R. L, Mueller–Heubach E,

Moawad A, Sibai B. M, Caritis S. N, Miodovnik M, Paul R. H, Dombrowski M.

P, Thurnau G, McNellis D: Frequency of uterine contractions and the risk of

spontaneous preterm delivery. N Engl J Med. 2002; 346(4): 250-255

49

91. Tekesin I, Hellmeyer L, Heller G, Romer A, Kuhnert M, Schmidt S: Evaluation

of quantitative ultrasound tissue characterization of the cervix and cervical

length in the prediction of premature delivery for patients with spontaneous

preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189(2): 532-539

92. Buxton I. L, Crow W, Mathew S. O: Regulation of uterine contraction:

mechanisms in preterm labor. AACN Clin Issues. 2000; 11: 271-282

93. Guzman E. R, Ananth C. V: Cervical length and spontaneous prematurity:

laying the foundation for future interventional randomized trials for the short

cervix. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: 195-199

94. Cook C. M, Ellwood D. A: The cervix as a predictor of preterm delivery in ‘at-

risk’ women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 15: 109-113

95. Heath V. C, Southall T. R, Souka A. P, Elisseou A, Nicolaides K. H: Cervical

length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery.

Ultrasound Obstet Gynecol. 1998; 12: 312-317

96. Stirling Y, Woolf L, North W. R. S, Seghatchian M. J, Meada T. W:

Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemost. 1984; 52: 176-183

97. Wrigt J. G, Cooper P, Astedt B: Fibrinolysis during normal human pregnancy:

Complex interrelationships between plasma levels of tisuue plasminogen

activator and inhibitors and the euglobulin lizis time. Br J Heamatol. 1988; 69:

253-258

98. Labarrere C. A, Catoggio L. J, Mullen E. G, Althabe O. H: Placental lesions in

maternal autoimmune diseases. Am J Reprod Immunol Microbiol. 1986; 12: 78-

86

99. Pritchard J. A, Brekken A. L: Clinical and laboratory studies on severe abruptio

placentae. Am J Obstet Gynecol. 1967; 97: 681-695

100. Haris B. A, Gore H, Flowers C. E: Peripheral placental separation: A possible

relationship to premature labor. Obstet Gynecol. 1985; 66: 774-778

101. Budzynski A. Z, Marder V. J, Parker M. E, Shames P, Brizuela B. S, Olexa S.

A: Antigenic markers on fragment DD: A unique plasmic derivative of human

crosslinked fibrin. Blood 1979; 54: 794-804

102. Graeff H, Hafter R: Detection and relevance of crosslinked fibrin derivatives in

blood. Semin Thromb Hemost. 1982; 8: 57-68

50

103. Wilde J. T, Kitchen S, Kinsey S, Greaves M, Preston F. E: Plasma D-dimer

levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products in

hypercoagulable states. Br J Haematol. 1989; 71: 65-70

104. Whitaker A. N, Elms M. J, Masci P. P: Measurement of crosslinked fibrin

derivatives in plasma: An immunoassay using monoclonal antibodies. J Clin

Pathol. 1984; 37: 882-887

105. Brenner B: Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res. 2004; 114(5-6):

409-414

106. Koh S. C, Anandakumar C, Montan S, Ratnam S. S: Plasminogen activators,

plasminogen activator inhibitors and markers of intravascular coagulation in

preeclampsi. Gynecol Obstet Invest. 1993; 35(4): 214-221

107. Kline J. A, Williams G. W, Hernandez-Nino J: D-Dimer Concentrations in

Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed: Clinical

Chemistry. 2005; 51(5): 825-829

108. Francalanci I, Comeglio P, Liotta A. A, Cellai A. P, Fedi S, Parretti E, Mello G,

Prisco D, Abbate R: D-Dimer concentrations during normal pregnancy, as

measured by ELISA: Thrombosis Research. 1995; 78(5): 399-405

109. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, De Moerloose P: TAFI antigen and

D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery: British Journal of

Haematology. 2001; 115: 150-152

110. Haznedaroğlu Ş, Özcan T, Malkoç S, Gökmen O, Haznedaroğlu İ. C, Kirazlı Ş:

Hemostatic markers in preterm labor: Thrombosis Research. 1997; 86(1): 89-90

111. Nolan T. E, Smith R. P, Devoe L. D: Maternal plasma D-dimer levels in normal

and complicated pregnancies: Obstetrics and Gynecology. 1993; 81(2): 235-238

112. Detti L, Akiyama M, Mari G: Doppler blood flow in obstetrics: Current

Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2002; 14: 587-593

113. DeWolf F, DeWolf-Peeters C, Bronsens I, Robertson W. B: The human

placental bed: electron microscopic study of trophoblastic invasion of spiral

arteries. Am J Obstet Gynecol. 1980;137: 58-70

114. Robertson W. B, Brosens I, Dixon H. G: Uteroplacental vascular pathology:

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1975; 5: 47-65

115. Voight H. J, Becker V: Doppler flow measurements and histomorphology of the

placental bed in uteroplacental insufficiency: J Perinat Med. 1992; 20: 139-147

51

116. Mari G, Deter R. L: Middle cerebral artery flow velocity waveforms in normal

and small for gestational age fetuses: Am J Obstet Gynecol. 1992; 166: 1262-

1270

117. Axt-Fliedner R, Schwarze A, Nelles I, Altgassen C, Friedrich M, Schmidt W,

Diedrich K: The value of uterine artery Doppler ultrasound in the prediction of

severe complications in a risk population: Arch Gynecol Obstet. 2005; 271: 53-

58

118. Park Y. W, Lim J. C, Kim Y. H, Kwon H. S: Uterine artery doppler velocimetry

during mid-second trimester to predict complications of pregnancy based on

unilateral or bilateral abnormalities: 2005; 46(5): 652-657

119. El-Hamedi A, Shillito J, Simpson N. A. B, Walker J. J: A prospective analysis

of the role of uterine artery doppler waveform notching in the assement of at-

risk pregnancies: Hypertension in Pregnancy. 2005; 24: 137-145

120. Agarwal N, Suneja A, Arora S, Tandon O. P, Sircar S: Role of uterine artery

velocimetry using color-flow Doppler and electromyography of uterus in

prediction of preterm labor: J Obstet Gynaecol Res. 2004; 30(6): 402-408

121. Fonseca E, Yu C. K. H, Singh M, Papageorghiou A. T, Nicolaides K. H:

Relationship between second-trimester uterine artery Doppler and spontaneous

early preterm delivery: Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2005; 27(3):

301-305

122. Spencer K, Yu C. K. H, Cowans N. J, Otigbah C, Nicolaides K. H: Prediction

of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free

β-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler: Prenatal Diagnosis.

2005; 25: 949-953

123. Irion O, Masse J, Forest J. C, Moutquin J. M: Prediction of pre-eclampsi, low

birthweight for gestation and prematurity by uterine artery blood flow velocity

waveforms analysis in low risk nulliparous women: Br J Obstet Gynaecol.

1999; 106(1): 88-89

124. Goldenberg R. L: The management of preterm labor. Obstetric and

Gynecology, Nowember 2002, Vol 100 No 5, Part 1: 1020 – 1037

125. Romero R, Sibai B. M, Sanchez-Ramos L, Valenzuela G. J, Veille J. C, Tabor

B, Perry K. G, et al: An oxytocin receptor antagonist ( atosiban ) in the

treatment of preterm labor: A randomized, double-blind, placebo-controlled

trial with tocolytic rescue. 2000; 182 (5): 1173-1183

52