HIPERTENSIN PULMONAR EN PEDIATRA.

TRATAMIENTOFARMACOLGICO.

Begoa Feal CortizasServicio de Farmacia C.H.U.A.C.Grupo Espaol de Farmacia Peditrica

HIPERTENSIN PULMONAR: generalidades

ENFERMEDAD RARA A l i d d Af ENFERMEDAD RARA. Aparece a cualquier edad. Afecta a hombre y mujeres, algo ms a mujeres.

Problema de salud complejo: incremento anmalo en la presin de las arterias que conducen la sangre del corazn al pulmn.

Afecta a pequeas arterias pulmonares: estrechamiento, debido al elevado tono, remodelacin estructural de la pared de los vasos, obstruccin intraluminal y descenso en la superficie vascular

Sntomas: vasoconstriccin, hipertrofia del msculo liso en arterias ppulmonares, hipertrofia ventricular derecha y dilatacin, incremento en la presin arterial pulmonar.

HPA: LA LOCALIZACIN DEL PROBLEMA ES EL HPA: LA LOCALIZACIN DEL PROBLEMA ES EL

the Problem is the Same in Both Children andAdults

MISMO EN EL MISMO EN EL NIO QUE EN EL ADULTONIO QUE EN EL ADULTOAdults

Pre-capillary

L ftP l LeftAtrium

PulmonaryArtery

Right Atrium

Left V i lRight

VentricleVentricle

HP: definicionesHP: definicionesV l HP V l lValores en HP Valores normales

Presin arterial pulmonar

>25 mm Hg en reposo 12-15 mmHg

PCWPm, LAPm or LVEDPPresin capilar

15 mm Hg 15 mm Hg;

es cap apulmonar normalPVRIIncremento en la

>240 dynessm2cm-5

CLASIFICACIN DE LA HP (Dana Point,2008)1.- Hipertensin Arterial Pulmonar

1.1 Idioptica1 2 H dit i1.2- Hereditaria1.3 Inducida por frmacos y toxinas1.4 Asociada HAPA (enf tejido conectivo, VIH, Hipertensin portal,

di t it i t i i i h lti i )cardiopata congnita,esquistosomiasis, anemia hemoltica crnica)1.5 Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido

1.- Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosiscapilar pulmonar

2 - HP causada por cardiopata izquierda: disfuncin sistlica diastlica2.- HP causada por cardiopata izquierda: disfuncin sistlica, diastlica, enfermedad valvular

3 HP f d d l / hi i3.- HP por enfermedades pulmonares y/o hipoxemia: EPOC, enfpulmonar intesticial, otras enfermedades pulmonares con patrones mixtos restrictivos y obstructivos, trastorno respiratorio del sueo, trastornos de hi til i l l i i i ltit d l d l d llhipoventilacin alveolar, exposicin crnica a altitud, anomalas del desarrollo

CLASIFICACIN DE LA HP (Dana Point,2008)4.- HP Tromboemblica crnica

5.- HP con mecanismos poco claros o multifactoriales:desordenes hematolgicos (mieloproliferativos, esplenectoma), desordenes sistmicos (sarcoidosis histiocitosis pulmonar de clulasdesordenes sistmicos (sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de clulas de Langerhans, linfanguileiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis), desrdenes metablicos (enf almacenamienot de glucgeno, Gaucher trasntornos tiroideos) Otros (obstruccin tumoralGaucher, trasntornos tiroideos), Otros (obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal crnica con dilisis)

Condiciones nicas en nios: Hernia diafragmtica congnita y displasia broncopulmonar

Clasificacin de HPClasificacin de HPCl I N li it i l ti id d f i L ti id d f i h bit lClase I No limitacin para la actividad fsica. La actividad fsica habitual no

produce disnea no fatiga excesiva, dolor torcico o presncope

Clase II Ligera limitacin a la actividad fsica. Bien en reposo. La actividad fsica habitual produce disnea o fatiga, dolor torcico o presncope

Clase III Limitacin marcada de la actividad fsica. Bien en reposo. Actividad Clase III pmenor a la habitual: disnea o fatiga excesiva, dolor torcico o presncope

Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad fsica Signos deClase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad fsica. Signos de insuficiencia cardaca derecha. Disnea y/o fatiga en reposo.

Clase funcional de la OMS. Herramienta clsica para evaluar la mejora o deterioro de los pacientesInconveniente: marcado componente subjetivo gran variabilidadInconveniente: marcado componente subjetivo, gran variabilidadinterobservadores.

PREVALENCIA/INCIDENCIAADULTOS NIOS

IDIOPTICA Y FAMILIAR 43% IDIOPTICA 40%IDIOPTICA Y FAMILIAR 43% IDIOPTICA 40%ENF INFLAMATORIA 15% ENF CARDACA CONGNITA 50%

ENF CARDACA CONGNITA 11%ENF CARDACA CONGNITA 11%HIPERTENSIN PORTAL 10%ANOREXGENOS 9%ANOREXGENOS 9%

VIH 6%

La verdadera incidencia es desconocida Relacin mujer/hombre = 1,9 (adultos y nios) R i t f 15 / ill d lt / Registro francs: 15 casos/milln adultos/ao Nios: entre 3,7 - 5 casos por milln de nios UK: IPAH 0 48 casos/milln nios /ao UK: IPAH 0,48 casos/milln nios /ao

INFRADIAGNOSTICADA????

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP

Antagonistas receptores endotelina NO exgeno+

D i dFosfodiesterasa

Ti 5

- +

Derivadosprostaciclina

Tipo-5

-Inhibidores de

Fosfodiesterasa -5

ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA

TERAPIA INICIALRecomendac/Evidencia CF II OMS CF III OMS CF IV OMS

I-A

AmbrisentanBosentanSildenafilo

AmbrisentanBosentanSildenafiloEpoprostenol iv

Epoprostenol iv

Epoprostenol iv,Iloprost ih

Tadalafilo Tadalafilo AmbrisentanTadalafilo TadalafiloTreprostinil sc, ih

AmbrisentanBosentanSildenafilo, Tadalafilo,

I-B Iloprost ih, iv,Treprostinilsc,iv,ihTto combinadoTto combinado inicial

IIa-C Iloprost ivTreprostinil ivTreprostinil ivIIb-B Beraprost

ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA

Respuesta Clnica inadecuada

Terapia de combinacin secuencial (IIa-B)AREARE

PROSTANOIDES IFD-5

Respuesta Clnica inadecuada

Septostoma auricular con baln (I-C), y/o trasplante pulmonar

PRONOSTICO Determinantes del pronstico

PRONOSTICO

No Insuficiencia cardaca SiNo Insuficiencia cardaca del VD

Si

Lento Velocidad de progresin sntomas

Rpidoprogresin sntomas

No Sncope SI,II Clase Funcional OMS IVI,II Clase Funcional OMS IV

Ms largo Test marcha 6 min Ms cortoConsumo pico O2 >

15 L/ i /KPrueba ejercicio

di lConsumo pico O2 <

12 L/ i /K15mL/min/Kg cardiopulmonar 12mL/min/KgNormal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en

aumentoSin derrame pericrdico Ecocardiografa Derrame pericrdico

PAD15mmHg ePAD15mmHg e IC2L/min/m2

PRONOSTICO Determinantes del pronstico

PRONOSTICO

No Insuficiencia cardaca SiNo Insuficiencia cardaca del VD

Si

Lento Velocidad de progresin sntomas

Rpidoprogresin sntomas

No Sncope SI,II Clase Funcional OMS IVTRATAMIENTO I,II Clase Funcional OMS IV

Ms largo Test marcha 6 min Ms cortoConsumo pico O2 >

15 L/ i /KPrueba ejercicio

di lConsumo pico O2 <

12 L/ i /K

FARMACOLGCIO

15mL/min/Kg cardiopulmonar 12mL/min/KgNormal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en

aumentoSin derrame pericrdico Ecocardiografa Derrame pericrdico

PAD15mmHg ePAD15mmHg e IC2L/min/m2

ABORDAJE TERAPUTICOABORDAJE TERAPUTICO

O nocturno si episodios de sncope O2 nocturno si episodios de sncope Inmunizacin frente a gripe, pneumococo, VRS Precaucin si infeccin respiratoria induce hipoxia Precaucin si infeccin respiratoria induce hipoxia

y agrava HP Tratar deshidratacin durante episodios de infeccinp Anticoagulacin: no de rutina individualizar Diurticos: solo en pacientes con fallo cardaco derecho Descongestivos tipo pseudoefedrina: contraindicado Evitar embarazos (adolescentes), deportes competicin

ABORDAJE TERAPUTICOABORDAJE TERAPUTICO(en pacientes respondedores(en pacientes respondedores

al test de vasoreactividad)

P i t d lt l t 10% Pacientes adultos: solamente 10% Pacientes peditricos 40% criterios para evaluar p p

la respuesta aguda?? Nifedipino: dosis de inicio: 0,2-0,3 mg/Kg/8h

Diltiazem: dosis peditrica no establecida. Dosis extrapolada de adultos. Los nios toleran mejor dosis elevadas que los adultos

ABORDAJE TERAPEUTICO: TRATAMIENTO ESPECFICO

Antagonistas receptores endotelina NO exgeno+

D i dFosfodiesterasa

Ti 5

- +

Derivadosprostaciclina

Tipo-5

-Inhibidores de

Fosfodiesterasa -5

ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA (ARE)ENDOTELINA (ARE)

PARAMETRO BOSENTAN AMBRISENTANSelectividad ETA:ETB 30:1 4000:1

Dosis diaria 2 mg/kg/12 h No establecidaEscalado de dosis Si SiBiodisponibilidad 50% Elevada

T max 3 5 h 1 7 3 3 hT max 3-5 h 1,7-3,3 hMetabolismo Heptico (CYP) Heptico

(glucuronidacin)Interacciones significativas

Sildenafilo, glibenclamida,

warfarina, ciclosporina*,

Ciclosporina (reducir dosis)

anticonceptivos

Autorizacin peditrica Si, > 2 aos NoAutorizacin peditrica Si, 2 aos No

*contraindicado

ARE: BOSENTAN Experiencia peditrica. Clase funcional II y III A b d E EC i j l i i Aprobado en Europa: EC nios mejora la supervivencia

comparada con controles histricos

Mejora clase funcional, tolerancia al ejercicio, hemodinmica y enlentece el deterioro clnico

Presentacin de 32 mg fraccionable NO en Espaa (10/11) EC FUTURE 1: la exposicin a bosentan alcanza una meseta a EC FUTURE 1: la exposicin a bosentan alcanza una meseta a

dosis inferiores en nios vs adultos. Dosis> 2 mg/kg, no niveles plasmticos

VENTAJAS: Buena tolerancia. Menor Incidencia de alteraciones hepticas que adultos: 2,7% vs 7,8% . Va oral. Autorizado en pediatra

BOSENTAN: seguimiento farmacoteraputico Efectividad: mejora capacidad ejercicio (PM6M), clase

funcional OMS grado de disneafuncional OMS, grado de disnea

Seguridad: Funcin Heptica: evaluacin peridica de

aminotrasferasas (11% pacientes) Sntomas de dao heptico: nuseas vmitos fiebre Sntomas de dao heptico: nuseas, vmitos, fiebre,

dolor abdominal, ictericia y letargia Niveles de Hemoglobina (3-6% pacientes)Niveles de Hemoglobina (3 6% pacientes)

Interacciones:C l i l i 0% C l b 30 Cpl ciclosporina 50%, y Cpl bosentn 30 veces

Sildenafilo: Bosentn y sildenafilo Antirretrovirales warfarina anticonceptivos tadalafilo Antirretrovirales, warfarina, anticonceptivos, tadalafilo,

gliburida y glibenclamida

ARE: AMBRISENTAN Antagonista selectivo de ETA Autorizado en HAP II y III, HAPI, y asociada a enf

tejido conectivo

Ventajas: bien tolerado, con menor riesgo de alteracin en transaminasas, sin interacciones clnicamente relevantes. Una dosis/da: 5-10 mg/da

Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 aos Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 aos debido a falta de datos de seguridad y eficacia

? Dispone de un Plan Investigacin Peditrica: IHPA, FHPA, e HP asociada DICIEMBRE

? HP en nios 1-18 aos Presentacin en Polvo Seco, comp de 2,5 mg

DICIEMBRE2016

AMBRISENTAN

IFD5: SILDENAFILO EMEA, MARZO 2011: autorizada en HPA en pacientes de 1-

17 aos. Mostr mejora en capacidad al ejercicio o17 aos. Mostr mejora en capacidad al ejercicio o hemodinmica pulmonar en pacientes con HPAI e HP asociada a enfermedad cardaca congnita.

Plan Investigacin Peditrica: Poblacin:

i i t 1? nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato)

De 1 mes a < 18 aos Presentaciones de sildenafilo a estudio: DICIEMBRE

? Presentaciones de sildenafilo a estudio:

Comprimidos para nios 6 aos Polvo para suspensin oral en < 6 aos

2013

Polvo para suspensin oral en 6 aos Solucin para inyeccin 0,8 mg/mL

SILDENAFILO: Seguimiento farmacoterapetico Efectividad: Nios 1-17 aos mejora en capacidad para el

ejercicio o hemodinmica pulmonar en IHPA y asociada aejercicio o hemodinmica pulmonar en IHPA y asociada a cardiopata congnita. PM6M Clase funcional grado de disnea PM6M, Clase funcional, grado de disnea

Seguridad: efectos adversos adultos: rubor facial, it f l i i lt i i leritema, cefalea, insomnio, alteraciones visuales

Interacciones: metabolizado por P450 Ritonavir, saquinavir: C pl Sildenafilo (contraindicado) Nitratos y nitroglicerina (contraindicado) Bosentan: AUC bosentan y AUC sildenafilo Doxazosina, alfuzosina, terazosina: hipotensin

K t l it l it i i l it i i l i i Ketoconazol, itraconazol eritromicina, claritromicina, lopinavir: niveles sildenafilo

SILDENAFILO Inicio: 0 25-0 5 mg/kg/8h Mximo: 2mg/kg/8hI S

Inicio: 0,25 0,5 mg/kg/8h.Mximo: 2mg/kg/8h. 20 Kg: 10 mg /8h > 20 Kg: 20 mg/8 h

D

O

S

Tratamiento de 1 lnea. Experiencia en nios con HPA de + 10 aos, en postoperados con fracaso en la retirada del NO

A

J

A

S

Buena tolerancia, va oral, autorizado en nios, coste Fi h T i d i i d l i d lV

E

N

T

A

Ficha Tcnica: descripcin de la preparacin de la suspensn oral extempornea, a partir de Revatio 20 mg + Ora-Sweet + Ora-Plusmg + Ora Sweet + Ora Plus.

IFD5: TADALAFILO En el EC se incluyeron pacientes de al menos 12 aos,

pero la edad media fue de 54 15. No se indicanpero la edad media fue de 54 15. No se indican datos de nios.

Ventaja: 1 dosis al da Ventaja: 1 dosis al da Inconveniente: No hay datos en pediatra Plan Investigacin Peditrica:

Poblacin: ? Poblacin: nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato) De 6 meses a < 18 aos (HPA) MARZO

?( )

Presentaciones de tadalafilo a estudio: Comprimidos, suspensin oral

2020

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL

1er medicamento disponible para HP

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL

1 medicamento disponible para HP

1 lnea en HPA severa, CF IV (nivel evidencia A)

Tratamiento iv de larga duracin de HPP, CF III y IV.

C

I

N

Nios: se dispone de informacin limitada

I

N

D

I

C

A

1996, Barst: la adm iv es al menos tan efectiva en nios vs adultos en: supervivencia, parmetros hemodinmicos y sntomas.

N

C

I

A

p p yResultados confirmados por Haworth en HPI, HAPA- Cardiopata con seguimiento de 3 aos. Young y col: supervivencia en nios tratados a los 10 aos= 61%.

E

V

I

D

E

N

tratados a los 10 aos 61%.

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL T = 3-5 min. Si interrupcin administracin, efecto=30 min Adm en perfusin iv continua por va central (bomba)p p ( ) Reconstitucin cada 12 h, 24 h si bomba de fro

R

S

T

I

C

A

S

Bsqueda de dosis individualizada. Inicio=2ng/kg/min Ajuste segn: persistencia, recurrencia o empeoramiento de sntomas o efectos adversosC

A

R

A

C

T

E

R

empeoramiento de sntomas, o efectos adversos.

Dosis ptima en nios adulto

C

Adm por bomba porttil de infusin contnua Catter central: riesgo infecciones, spsis, trombosis

N

T

E

S

Desarrollo de tolerancia escalada de dosis Interrupcin repentina: HP rebote sncope muerte

C

O

N

V

E

N

I

E

N

Interrupcin repentina: HP rebote, sncope, muerte. Coste elevado (medicamento + cartuchos bomba)

I

N

C

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL Interacciones:

Digoxina: puede incrementar los niveles plasmticos AINEs y otros antiagregantes plaquetarios: epoprostenol

puede incrementar el riesgo de sangradopuede incrementar el riesgo de sangrado

EFECTOS ADVERSOS Hipotensin 13-27%Dolor torcico 11-67% Dolor abdominal 5-27%Hipercalcemia 48% Diarrea 37 50%Hipercalcemia 48% Diarrea 37-50%Rubor facial 23-58% Spsis 14%Artritis 52% IAM 4%Prdida apetito 25-66% Hemorragia 11-19%Dolor mandibular 54-75% ACV 4%Mialgia 44% Trombocitopenia 2%

PROSTANOIDES: ILOPROST Anlogo estable de prostaciclina T = 20-30 minutos

C

A

S T 20 30 minutos. Va inhalada e iv (no autorizado Europa, EEUU)

C

T

E

R

S

T

I

C

Dosis: 2,5-5 mcg/sesin de inhalacin. Pauta: 6-9 inhalaciones/da

C

A

R

A

C

HPP, CF III, para mejorar la capacidad para realizar j i i f i l tC

I

N

ejercicio fsico y los sntomas

Nios: se dispone de informacin limitada I ND

I

C

A

C

Falta de cumplimiento, poca experiencia peditrica,

N

I

E

N

T

E

S

p , p p p ,coste

I

N

C

O

N

V

E

N

PROSTANOIDES: ILOPROST 2008, Ivy y col: proporcionan datos de eficacia y seguridad

en nios la PAP media pero tiene efecto broncoconstrictoren nios, la PAP media, pero tiene efecto broncoconstrictor. A los 6 meses: 35% pacientes mejoran clase funcional

N

C

I

A

15% pacientes disminuyeron CF 50% pacientes sin cambiosE V

I

D

E

8 nios (36%) interrumpen el tratamiento por reactividad, deterioro o muerte

Efectos adversos: hipotensin 11%, cefalea 30%, vasodilatacin 27%, tos 39%

Interacciones: Vasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efectoVasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efecto Antiagregantes plaquetarios riesgo hemorragia

PROSTANOIDES: TREPROSTINIL Anlogo estable de la prostaciclina Accin vasodilatadora y antiagregante similar a

epoprostenol, pero mayor estabilidad. T = 2-4 h

E

R

I

S

T

I

C

A

S

Adm va sc continua, mediante bomba Dosis inicio: 2 ng/kg/min incrementando de 2 en 2 hastaC

A

R

A

C

T

E

Dosis inicio: 2 ng/kg/min, incrementando de 2 en 2 hasta dosis efectiva

Efectos adversos: dolor en lugar de insercin 39-85% (8% de pacientes tienen que suspender el tto), diarrea 25%, nuseaspacientes tienen que suspender el tto), diarrea 25%, nuseas 22%, dolor mandibular 13%, cefalea 27%

Interacciones: Interacciones: Ninguna relevante

PROSTANOIDES: TREPROSTINIL 2007, Ivy y cols; 2009 Levy y cols: estudio no controlado con

pequeo n pacientes: evidencia preliminar que nios con

N

C

I

A

pequeo n pacientes: evidencia preliminar que nios con HPA pueden cambiar a treprostinil sc, desde de epoprostenol IV, o tratamiento vasodilatador oralE

V

I

D

E

N

Ventajas: Ventajas: Administracin sc continua mediante bomba de pequeo tamao Libertad de movimientos

Inconvenientes: Medicamento extranjero, autorizado por FDA en HP CF II a IV, en j , p ,

infusin continua iv sc Coste elevado Muy poca experiencia en nios Muy poca experiencia en nios Va iv: incidencia infecciones > epoprostenol

PGARE

IFD5

PGEfecto sinrgico, al actuar

sobre las 3 vas implicadas en la disfuncin endotelial del vaso

TERAPIA COMBINADA

disfuncin endotelial del vaso pulmonar

CUANDO

TERAPIA COMBINADA

CUANDO QUE COMBINACIN??

DETERIORO CLNICO Se ha estudiado:

IFD5 AREDETERIORO CLNICO, El momento ptimo..No se ha establecido

IFD5+ ARE IFD5+Prostaciclina ARE +Prostaciclina

IFD5+ARE+Prostaciclina IFD5+ARE+Prostaciclina Eficacia y seguridad no establecida

Sildenafilo + Epoprostenol: sinergia

Sildenafilo + Bosentan: 50% sildenafilo?

LIMITACIONES EN LA HP PEDIATRICA

Poblacin heterognea Pequeo nmero de pacientes en cada centroq p Carencia de parmetros fiables en nios para evaluar el curso

clnico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento (p.ej no es y p (p jposible realizar PM6M en < 5-6 aos)

Tratamientos basados en experiencias con pocos pacientes y p p p yextrapolacin de datos en adultos

Falta de recursos para colaboracin coordinada entre centrosp Carencia de bases de datos centralizadas Falta de infraestructura para realizar EC multicntricos

NUEVAS LNEAS DE TRATAMIENTO en investigacin

Medicamentos antiangiognicos: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, imatinib

Inhibidores del receptor de la serotonina Pptido intestinal vasoactivo: EC fase III Inhibicin de la Rho-kinasa: fasudil (animales) Inhibicin Tromboxano A2: terbogrel (animales) Inhibicin Tromboxano A2: terbogrel (animales) Agonistas de Guanilato Ciclasa: riociguat (EC) Estatinas: fluvastatina, simvastatina (animales) Inhibicin factores de crecimiento: imatinib (EC)

NO HAY DATOS EN PEDIATRA PERO SUPONEN UNANO HAY DATOS EN PEDIATRA PERO SUPONEN UNAESPERANZA DE FUTURO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HP PEDITRICA

RESUMENMEDICAMENTO VIA

ADMDOSIS AUTORIZACIN

PEDIATRICACOSTE/MES

SILDENAFILO OR 0,5-0,5 mg/kg/8h

2 mg/kg/8h

SI 498

TADALAFILO OR ??Adultos: 20

mg/12 h

NO 520

BOSENTAN OR 2 mg/kg/12h SI 2230BOSENTAN OR 2 mg/kg/12h SI 2230AMBRISENTAN OR 5 mg/da NO 1034

EPOPROSTENO IV 2 4 ng/kg/mn NO 7080EPOPROSTENOL

IV 2-4 ng/kg/mn 50-80

NO 7080

ILOPROST IH 6 inh/da NO 2814ILOPROST IH NO 2814TREPROSTINIL SC 2,5 mg/mes

200 mg/mesNO 7850-

18400

gracias por vuestra atencin! gracias por vuestra atencin! g p g p