MARJANA GLASERODDELEK ZA HEMATOLOGIJO IN

HEMATOLOŠKO ONKOLOGIJOUKC MARIBOR

mg

Pridobljena imuna bolezen, pri kateri pride do večjega izločanja avtoprotiteles, usmerjenih proti membranskim antigenom lastnih eritrocitov

Avtoprotitelesa so lahko Topla (T AIHA) Hladna (CAD) Donald Landsteinerjeva

mg

Pojav 5 – 10 bolnikov / leto v večjih centrih EU Bolniki vseh starosti in obeh spolov 2/3 bolnikov > 50 let ob ugotovitvi

Potek Pričetek akuten ali postopen Lahko postane kronična

mg

T AIHA Idiopatska Sekundarna (20 – 80%) Limfoproliferativne bolezni Avtoimune bolezni (SLE) Okužbe citostatiki (KLL) – fludarabin,

kladibrin Po presaditvi KM, transfuziji

krvi

CAD Idiopatska sekundarna Subklinični NHL NHL (limfoplazmocitni,

marginalni) MGUS Rak ledvic Titer je marker progresa ali

regresa limfoma po KT Virusi (anemija redka) -

mikoplazma, EBV, rdečke

mg

Znaki anemije ( znaki pridružene

bolezni)

CAD anemija –blaga akrocianoza

Hude hemolize ↑ titri At

mg

Normocitna anemija, sferociti Retikulocitoza –znak reaktivne eritropoeze

N retikulociti zapoznel odgovor KM AIHA s hladnimi aglutinini

↓ retikulocitov - ↓ delovanje KM po KT,bolezen…. ↓ haptoglobin – marker ↑ razpada E LDH, bilirubin Pozitivni direktni Coombsov test

Pri > 90 % bolnikov s toplimi Atmg

Topla (75%)- T- AIHA

Na površini E so vezani IgG ( komplement - C) C

reagirajo pri 37º C poliklonalna Coombs test + za IgG (66%), IgGC3d ali C

mg

E, ki imajo vezan IgG (+ C) vežejo makrofagi v vranici,ki imajo na površini R za

Fc del IgG sekvestrirajo in fagocitirajo E E fagocitirajo cele ali le membrane – sferociti

E,ki imajo vezan le C Razpad v jetrih, ker imajo Kupfferjeve celice R za

C3b

mg

Hladna At - CAD IgM At, usmerjena proti polisaharidnim Ag reagirajo z anti I (odrasli) ali anti i (fetalni) E Reakcija poteka pri 4º C, hemoliza pri 37º C Aglutinacija, sferocitov ni Coombs + za C (74%), IgGC3 in IgG Monoklonalna – CAD, limfomi Poliklonalna – okužbe E se zadržujejo v jetrih

Del se fagocitira Del se vrne v obtok, ko se inaktivira C3b v C3d

mg

Krvni razmaz Elektroforeza, vnetni parametri, imunofenotip Pregled kostnega mozga CT trebuha ( limfom) Screening testi za lupus

mg

mg

odstranitev možnega vzroka (zdravila) imunosupresivi, imunomodulatorji…. zdravljenje osnovne bolezni (KT, OP, AB) nobenega zdravljenja, razen transfuzij (virusne) Novi načini

Ker je majhno število obolelih, “smernice” zdravljenja T AIHA in CAD temeljijo na

relativno majhnih kohortnih študijah primerih – case reportih

mg

AIHA zdravimo mnogo težje kot ITP

slabši odgovori na imunosupresivna zdravila in splenektomijo

težko dosežemo “stabilni” Hb, kjer bolniki nimajo simptomov

sekundarne AIHA slabše reagirajo na zdravljenje, ker so

bolniki predhodno že zdravljeni ali imajo okužbe

mg

Ni dogovorjenih kriterijev in definicij za odgovor (remisijo)

V večini člankov Znak popolnega odgovora - Hb 120 g/L Pri večini niso upoštevani drugi kriteriji “remisije”

(retikulociti, LDH, haptoglobin) Mnogi s “hematološko” remisijo imajo pozitiven

Coombs Nekateri opisujejo “serološko” remisijo brez

“hematološke” – pomen neznanmg

Popoln odgovor (CR) Ni anemije in znakov hemolize Brez kliničnih znakov bolezni Brez monoklonskega Ig Brez znakov limfoproliferacije

Delni odgovor (PR) stabilni ↑ Hb za 20 g/L ali do N ↓ IgM za 50% ali do N neodvisnost od transfuzije

Ni odgovora Ni dosežen ne PO, ne DO mg

Transfuzija potrebna pri hudi simptomatski

anemiji kratkotrajni učinek CAD

težko določimo KG segrevanje krvi

Plazmafereza ? eksperimentalni način

zdravljenja, če drugo ne pomagamg

mg

zavre fagocitozo E in nastanek avtoprotiteles zdravimo vsaj 3 tedne pri odgovoru

↓ odmerek vsaka 2 tedna po 20 mg/dan do 20 mg/dan

stabilen Hb – ↓ mesečno (počasi!) odmerek po 2,5 do 5 mg / dan

v 80 – 90% - odgovor po 3 tednih 2/3 bolnikov – popoln odgovor po 3 mesecih

mg

↑ odmerki dolžina trajanja možen relaps če prekinemo zdravljenje mnogi potrebujejo vzdrževalni odmerek + pridružena bolezen

↑ okužbe rezistenca na steroide (SLE)

Steroidi + IVIG ?

mg

če potrebujejo > 15 mg steroidov dnevno za vzdrževanje primernega Hb

laparoskopska - klasična Komplikacije

Velike vranice (KLL) - nevarnost tromboze v. portae Septikemija – cepljenje s pnevmokokno vakcino

odgovori 38 -70% bolnikov ni podatkov o daljši remisiji relapsi

mg

če odklanjajo splenektomijo ni randomiziranih študij

Ciklofosfamid 100 mg/dan Azatioprin 100 mg/dan Ciklosporin A klorambucil

mg

AIHA + KLL – Izboljšanje s fludarabinom, kladibrinom

Kirurška odstranitev lokaliziranega limfoma

mg

Blaga hemoliza

folati Izogibanje okužbam in

mrazu

Huda hemoliza

Pronizon,splenektomija –neuspešni

AIHA + limfom – včasih zdravljenje limfoma omili anemijo

Interferon α, danazol Plazmafereza – prehodno

izboljšanje

Supresija sinteze IgMmg

B ly

RTX

mg07

B limfociti imajo pomembno vlogo pri razvoju avtoimunih bolezni

Odstranitev B limfocitov je uspešen način zdravljenja bolnikov z imunimi citopenijami

Vloga RTX ? ? ?malo število preiskovancev!

mg

Ni popolnoma jasen

Deplecija B ly in s tem izvor avtoAt Aktivacija od At odvisne citotoksičnosti preko At vodena fagocitoza Indukcija apoptoze in od komplementa odvisne

citotoksičnosti (Scholkopf)

mg

odmerek za zdravljenje B NHL

375 mg/m2 tedensko 4 tedne zaporedoma( ↓ odmerki steroidov)

odmerek enak za T AIHA in CAD

mg

Provan in sod. - uporabil ↓ odmerek RTX 11 bolnikov z različnimi citopenijami Imune citopenije

↓masa B ly ↓ stranski učinki

100 mg tedensko 4 tedne ( = 400 mg) –najmanjša viala

Odgovor 4 bolniki z ITP

mg

Zdravljenje refraktorne idiopatske in sekundarne oblike

odgovori (CR in PR) – vključujoč vse članke in case reporte ( 28 bolnikov) 75 % - CR 21 % - PR

Čas za dosego odgovora 2 – 13 tednov 5/10 bolnikov v CR - Coombs negativen Trajanje remisije 5 – 20 + mesecev Atraktivno zdravljenje za otroke ( Zecca)

mg

Kombinacija dexametazon, ciklofosfamid + RTX (Gupta 8 bolnikov s KLL in AIHA) CR – 7 PR – 1 Coombs negativni – 5

Za dosego CR/PR – povprečno 3 cikli

mg

Če združimo vse posamezne primer bolnikov skupaj v eno večjo skupino

(občasno pretiravanje v člankih)

ni dvoma, da je RTX v skupini bolnikov s T AIHA uspešenValent, Lechner.Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anaemias in adults.WKW 2008; 120: 136 - 61

Norveški študiji – 86 bolnikov: predhodno nezdravljeni in zdravljenih (NHL) 52 % odgovor – večina PR Odgovor v 1,5 meseca Čas trajanja odgovora 11 mesecev 8 bolnikov z relapsom –ponovno zdravljenje,

večina dosegla drugo PR

mg

“ RTX pri bolnikih z indolentnim NHL podaljša čas brez znakov bolezni in čas preživetja “ ( van Oers)

Potrebne raziskave o uspešnosti vzdrževalnega zdravljenja pri AIHA z ozirom, da ………

mg

Ponovno zdravljenje z RTX – koristno 17 bolnikov, ki so bili ponovno zdravljeni (Gupta,

Zecca, Berentsen):

14 - odgovor 7- delni odgovor - ↑ Hb za 20 g/L

Nekateri so odgovorili po večkratnem zdravljenju po istem protokolu (Zecca)

mg

RTX bolniki s T AIHA in CAD dobro prenašajo

Stranski učinki – blagi hipotenzija., vročina,mrzlica, otekline zgornjih

dihal

mg

Refrakterne oblike CAD

Preostali majhen klon B limfocitov sprošča biološko zelo aktivne hladne aglutinine

Potrebno ga je popolnoma odstraniti

Novi načini kombiniranega zdravljenja (RTX + fludarabin)

Opisujejo 5 bolnikov z refrakterno T AIHA in PRCA

1 bolnik, odporen na RTX

Odgovoril na alemtuzumab NHL + AIHA (Cheun)

mg

3 bolniki s T AIHA Bolnik 1 : AIHA + KLL - CR Bolnik 2: idiopatska T AIHA - PR Bolnica 3 : AIHA + splenični limfom - CR

1 bolnica s CAD

mg

76 let, ženska RTX po protokolu Po 2 tednih blag odgovor Vzdrževalno zdravljenje z

RTX 2 leti - CR

Glaser M. Zdravljenje bolezni hladnihaglutininov z rituksimabom.Zdravniški vestnik 77 ( 1): 143-5.

mg

AIHA pomembna hematološka diagnoza, ki temelji na prisotnosti anemije, znakov hemolize prisotnosti reaktivnih At proti E

Pri idiopatskih oblikah T AIHA predstavljajo steroidi prvi izbor zdravljenja, Splenektomija drugi

mg

Pri odpornih oblikah T AIHA je potrebno uvesti novejše načine zdravljenja -imunoterapijo

CD 20 Ag je idealna tarča najde se le na B ly, ne kroži po plazmi in se ne

odcepi od površine celice po vezavi z RTX

RTX predstavlja uspešno alternativo pri tej skupini bolnikov

mg

Zdravljenje hude oblike CAD je težavno in mnogokrat brezuspešno

RTX omogoča efekten in dolgotrajen učinek

Potrebne smernice zdravljenja in podatki o vzdrževalnem zdravljenju

mg

Palmyra mg

ZDRAVLJENJE AVTOIMUNSKE HEMOLITIČNE ANEMIJE odraslihAVTOIMUNSKA HEMOLITIČNA ANEMIJA - AIHAAVTOIMUNSKA HEMOLITIČNA ANEMIJA - AIHAEtiologija AIHAKlinični znaki AIHADiagnoza AIHA�Določitev vrste AtDoločitev vrste AtVrste AtDodatne preiskave za ugotavljanje vzrokaZdravljenje AIHAZdravljenje AIHAZdravljenje AIHAKriteriji za ugotavljanje uspeha zdravljenjaKriteriji odgovora pri CAD�(Berentsen)Transfuzija in plazmaferezaZdravljenje T AIHA�Prednizon 1 mg/kg/dan �Problem zdravljenja s steroidi �Splenektomija�Imunosupresivi�Opisani uspehi zdravljenja Zdravljenje CADZdravljenje CADRituximab (rtx) in AIHARTX in imune citopenijeMehanizem delovanja RTX pri imunih citopenijahRTX in imune citopenije↓ RTX za zdravljenje imunih citopenijRTX kot monoterapija za zdravljenje T AIHAKombinirano zdravljenje T AIHA z RTX + …..Kombinirano zdravljenje T AIHA z RTX + …..RTX monoterapija pri CAD�2 prospektivni raziskavi in case reportiVzdrževalno zdravljenje z RTXPonovitev zdravljenja z RTX?�Stranski učinki zdravljenja AIHA z RTXProblemi zdravljenja z RTX pri CADAIHA + alemtuzumab ( 5 člankov)Zdravljenje AIHA z RTX v UKC MariborPrimer naše bolnice s CADZaključki Zaključki Zaključki Slide Number 44