25
1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA MANIFESTĂRI NEUROPSIHICE ÎN INFECŢIA CU VIRUSUL IMUNODEFICIENŢEI UMANE TIP 1 Rezumatul tezei pentru obţinerea titlului de doctor în ştiinţe medicale CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC PROF. UNIV. DR. AUGUSTIN CUPŞA DOCTORAND GIUBELAN LUCIAN-ION ANUL 2011

manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

MANIFESTĂRI NEUROPSIHICE ÎN INFECŢIA CU VIRUSUL IMUNODEFICIENŢEI UMANE TIP 1

Rezumatul tezei pentru obţinerea titlului de doctor în ştiinţe medicale

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC

PROF. UNIV. DR. AUGUSTIN CUPŞA

DOCTORAND

GIUBELAN LUCIAN-ION

ANUL 2011

Page 2: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

2

Cuprinsul rezumatului

Cuprinsul tezei

Introducere

Obiectivele studiului

Material şi metodă – consideraţii generale

Rezultate şi discuţii

Concluziile tezei

Lucrări ştiinţifice prezentate sau publicate anterior finalizării tezei, având ca temă manifestările neuropsihice asociate infecţiei cu HIV

Page 3: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

3

CUPRINS

CAPITOLUL PAG.

ABREVIERI FOLOSITE ÎN TEXT 4

PARTEA GENERALĂ 8

I. PRIVIRE GENERALĂ ASUPRA INFECŢIEI HIV/SIDA – ETIOLOGIE, PATOGENIE, EPIDEMIOLOGIE, DIAGNOSTIC, ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE MAJORE

9

• Etiologie 9

• Patogenie 10

• Date epidemiologice la nivel mondial şi în România 11

• Procesul epidemiologic 12

• Diagnosticul infecţiei cu HIV 13

• Stadializarea infecţiei cu HIV 14

• Clasificarea infecţiei HIV/SIDA la adult 15

• Clasificarea infecţiei HIV/SIDA la copil 16

II. PRIVIRE GENERALĂ ASUPRA MEDICAŢIEI ANTIRETROVIRALE – CLASE DE MEDICAMENTE, REPREZENTANŢI, DOZE, CĂI DE ADMINISTRARE, PENETRANŢA LA NIVELUL LCR / SISTEMULUI NERVOS

16

III. EPIDEMIOLOGIA SUFERINŢELOR NEUROPSIHICE ASOCIATE INFECŢIEI CU HIV

17

IV. SUFERINŢE NEUROLOGICE ASOCIATE CU HIV 19

• IV.1 Tulburările cognitive HIV asociate (HAND) 19

• IV.2 Meningita aseptică HIV asociată 28

• IV.3 Mielopatia vacuolară 28

• IV.4 Neuropatia senzitivă distală 29

• IV.5 Polineuropatia demielinizantă inflamatorie 31

• IV.6 Paralizia facială periferică 31

Page 4: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

4

V. SUFERINŢE NEUROLOGICE ASOCIATE INFECŢIEI CU HIV ŞI TRATAMENTULUI ANTIRETROVIRAL

31

• V.1 Meningita criptococozică 31

• V.2 Meningita tuberculoasă 33

• V.3 Neurosifilisul 34

• V.4 Encefalita cu CMV 35

• V.5 Encefalita subacută mioclonică 36

• V.6 Toxoplasmoza cerebrală 36

• V.7 Leucoencefalopatia multifocală progresivă 37

• V.8 Limfomul cerebral HIV asociat 38

• V.9 Accidente vasculare cerebrale (AVC) în contextul infecţiei cu HIV 40

• V.10 Mielopatii focale 40

• V.11 Neuropatia periferică toxică secundară TARV 41

• V.12 Sindromul de infiltrare difuză limfocitară 42

• V.13 Sindromul de tunel tarsal 42

• V.14 Mononevrita multiplex 42

• V.15 Poliradiculopatii asociate infecţiei cu HIV 42

• V.16 Sindromul de oboseală neuromusculară HIV-asociat 43

VI. SUFERINŢE PSIHICE ŞI COMPORTAMENTALE ASOCIATE INFECŢIEI CU HIV

43

• VI.1 Tulburări depresive la indivizii seropozitivi 44

• VI.2 Anxietatea 45

• VI.3 Fobiile 45

• VI.4 Tulburările maniacale 45

• VI.5 Tulburările de somn 46

• VI.6 Alcoolismul la indivizii HIV infectaţi 47

Page 5: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

5

• VI.7 Consumul altor substanţe recreaţionale la pacienţii HIV infectaţi 47

• VI.8 Manifestări psihice asociate tratamentului antiretroviral 48

PARTEA SPECIALĂ 49

VII. INTRODUCERE. MOTIVAŢIA ALEGERII TEMEI 50

VIII. OBIECTIVE GENERALE 50

IX. MATERIAL ŞI METODĂ – CONSIDERAŢII GENERALE 50

• Date generale (demografice) privind lotului de studiu 51

• Date generale privind infecţia HIV/SIDA la nivelul lotului studiat 54

• Determinări pentru clasificarea imunologică a pacienţilor din lotul studiat 56

• Determinări virusologice la nivelul lotului studiat 57

• Date generale privind tratamentul antiretroviral 58

X. REZULTATE ŞI DISCUŢII 60

• X.1 Locul şi importanţa suferinţelor neuropsihice şi comportamentale în contextul suferinţelor asociate infecţiei cu HIV

60

• X.2 Spectrul clinic al manifestărilor neuropsihice şi comportamentale 66

• X.3 Caracterizarea pacienţilor seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neuropsihice şi comportamentale

71

• X.4 Aspecte clinico-evolutive – casete ale principalelor suferinţe 77

• X.5 Elemente de diferenţiere între meningitele bacilare şi cele cu Cryptococcus neoformans la pacienţii infectaţi cu HIV

85

• X.6 Meningitele tuberculoase: comparaţie clinico-paraclinică şi evolutivă între pacienţi infectaţi cu HIV şi pacienţi cu apărare indemnă

88

• X.7 Consideraţii privind factorii de risc decelaţi în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu neuropatii periferice simptomatice asociate infecţiei cu HIV

91

• X.8 Screening pentru depistarea tulburărilor cognitiv-motorii şi comportamentale la pacienţii infectaţi parenteral cu HIV fără manifestări clinice neuropsihice

95

• X.9 Calitatea vieţii - studiu comparativ între pacienţii cu şi fără suferinţe neuropsihice şi comportamentale

99

• X.10 Studii de caz 104

• X.11 Categorii de persoane la risc pentru apariţia neurosuferinţelor asociate infecţiei cu HIV – predicţii şi criterii pentru screening

117

XI. CONCLUZII FINALE 120

Page 6: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

6

INDEXUL FIGURILOR 123

INDEXUL TABELELOR 125

ANEXE 126

BIBLIOGRAFIE 142

Page 7: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

7

Importanţa suferinţelor neuropsihice asociate infecţiei HIV/SIDA rezidă din incidenţa acestora, dificultăţile de diagnostic, gravitatea unora dintre acestea, posibilităţilor terapeutice insuficiente (în România) în cazul altora şi, eventual, necesitatea unei profilaxii secundare pe termen lung. Unele dintre maladii, prin ele însele sau prin sechelele lor, au un impact profund asupra calităţii pacientului infectat cu HIV. Datele culese din literatura de specialitate, prezentate în partea generală, au acoperit aceste aspecte. Încă din perioada de rezident în specialitatea Boli Infecţioase (începând cu ianuarie 2000) am luat contact cu pacienţii infectaţi cu HIV, aflaţi în îngrijirea Centrului Regional pentru Supravegherea şi Monitorizarea Infecţiei HIV/SIDA din Craiova, condus de către domnul profesor Augustin Cupşa. Ulterior, ca medic specialist (începând cu octombrie 2002) şi doctorand (începând cu noiembrie 2004), sub îndrumarea domnului profesor, mi-am lărgit treptat sfera cunoştiinţelor referitoare la suferinţele neuropsihice şi comportamentale asociate infecţiei HIV/SIDA. A luat astfel parte la managementul complex acestor bolnavi, am reţinut dificultăţile referitoare la diagnosticul şi tratamentul maladiilor şi am observat evoluţia în timp a pacienţilor. Deşi mai puţin frecvente comparativ cu alte determinări, suferinţele neuropsihice şi comportamentale mi-au reţinut atenţia, în special prin impactul deosebit asupra pacienţilor şi evoluţia nefastă a multor boli neurologice. Nu în ultimul rând, în momentul intrării în ciclul de studii doctorale, tema referitoare la studierea aspectelor neuropsihice şi comportamentale mi-a părut realizabilă ţinând cont de datele înregistrate, posibilităţile de investigare paraclinică si cele de colaborare interdisciplinară la nivelul Centrului Regional şi a Universităţii de Medicină şi Farmacie din Craiova. Prezenta lucrare este o consecinţă logică a activităţii personale depusă începând din anul 2000.

OBIECTIVE GENERALE

1. Determinarea locului şi importanţei suferinţelor neurologice, psihice şi comportamentale în contextul suferinţelor asociate infecţiei cu HIV, la nivelul Centrului Regional Craiova

2. Descrierea spectrului manifestărilor neuropsihice şi a aspectelor clinico-evolutive

3. Caracterizarea pacienţilor seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neurologice şi, respectiv psihice şi comportamentale

4. Cercetarea prezenţei suferinţei neurocognitive printre pacienţii fără manifestări neurologice, psihice şi comportamentale

5. Evaluarea impactului suferinţelor neuropsihiatrice asupra calităţii vieţii pacienţilor infectaţi cu HIV

6. Decelarea unor criterii utilizabile pentru monitorizarea suferinţelor neurologice

MATERIAL ŞI METODĂ – CONSIDERAŢII GENERALE

Studiul întreprins în cadrul programului doctoral s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2005-decembrie 2008 şi este unul retrospectiv (acoperind perioada ianuarie 1990 – decembrie 2004), respectiv prospectiv, începând din ianuarie 2005. Cazurile studiate fac parte din cazuistica Centrului Regional pentru Supravegherea şi Monitorizarea Infecţiei HIV/SIDA Craiova, coordonat de către domnul profesor Augustin Cupşa, subordonat Comisiei Naţionale de Luptă anti SIDA, centru ce monitorizează pacienţi seropozitivi, adulţi şi copii, din patru judeţe (Dolj, Olt, Gorj şi Mehedinţi); până în anul 1996 în centrul nostru au fost monitorizate şi

Page 8: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

8

cazurile provenite din judeţul Vâlcea, ulterior acestea au fost preluate de către Institutul Naţional de Boli Infecţioase “Matei Balş” Bucureşti.

Lotul principal analizat cuprinde 896 pacienţi din care au derivat subloturi funcţie de temele abordate.

Au fost culese şi introduse într-o bază de date, realizată cu programul Microsoft Excel, următoarele informaţii:

- date personale: nume/prenume, vârsta, sex, domiciliu, mediu de provenienţă - date epidemiologice privind infecţia cu HIV: data diagnosticului, durata evoluţiei,

anul probabil al infectării, modalitatea probabilă de infectare, eventual data decesului, evoluţia anuală a numărului de cazuri sub supraveghere

- date clinice, imunologice şi virusologice legate de infecţia HIV: durata evoluţiei, evenimente clinice definitorii pentru stadiul de SIDA, evoluţia numărului de limfocite T CD4, evoluţia încărcăturilor virale (ARN-HIV)

- date privind tratamentul antiretroviral urmat de către pacienţi - date clinice şi paraclinice referitoare la suferinţele HIV asociate

Analizele statistice au apelat la modulul Data Analysis- Descriptive Statistics al programului Microsoft Excel XP dar şi la alte softuri specializate ce vor fi detaliate în cadrul fiecărui subcapitol.

Graficele au fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel XP; imaginile au fost vizualizate, selectate şi convertite în formatul JPEG cu ajutorul softului ACDSee 3.0, unele necesitând prelucrare cu ajutorul Adobe Photoshop 7.0.

Date generale (demografice) privind lotul studiat

Din studiul dosarelor deţinute de Centrul Regional Craiova rezultă că, în intervalul ianuarie 1990 – decembrie 2008, au fost monitorizate 896 persoane, adulţi şi copii (infectaţi sau expuşi perinatal). La sfârşitul perioadei observaţionale trăiau 637 de pacienţi şi erau consemnate 241 de decese; în 18 cazuri nu se poate preciza statusul la sfârşitul anului 2008. Funcţie de sexul pacienţilor au fost înregistrate date despre 480 de persoane de sex masculin (53,57%) şi 416 persoane de sex feminin (46,43%). Vârsta mediană a lotului este de 19 ani (similar cu situaţia generală din România), cu limite între 0 şi 70 de ani. Din punct de vedere al mediului de provenienţă (v. şi fig. PS 4) se remarcă o uşoară preponderenţă a mediului rural – 480 cazuri (53,57%) comparativ cu mediul urban – 369 cazuri (41,18%); în 47 de cazuri (5,25%) nu avem date despre localitatea de domiciliu. Majoritatea pacienţilor au provenit din judeţele Dolj şi Olt. Din punct de vedere al vârstei la data depistării infecţiei cu HIV se constată că 2/3 din cazuri au fost înregistrate la copii (<13 ani), situaţie similară cu cea înregistrată la nivel naţional, particularitatea României fiind transmiterea parenterală în cadrul populaţiei pediatrice. Datele privind ultima clasificare clinico-imunologică a pacienţilor demonstrează că peste 60% din bolnavi sunt în stadiul de SIDA (clinic şi/sau imunologic).

Determinări pentru clasificarea imunologică a pacienţilor din lotul studiat

Din punct de vedere al clasificării imununologice în perioada 1990-2008 au fost efectuate 4036 de determinări ale numărului limfocitelor CD4, media valorilor fiind de 377,89

Page 9: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

9

± 290,93 celule/mm3. Valoarea mediană a numărului de determinări per pacient este de 5 (minim = 1; maxim = 28).

Determinări virusologice la nivelul lotului studiat

În perioada 1990-2008 au fost efectuate un număr de 1696 de determinări ale încărcăturii virale (VL, ARN-HIV) plasmatice. Numărul median de determinări per pacient este de 3 (minim = 0; maxim = 11). Mediana VL este de 5125 copii/ml (minim = 0 = nedetectabil; maxim = 5.730.000). Distribuţia valorilor este profund neregulată, fapt relevat de comparaţia medianei şi, respectiv mediei VL (122.783,92); deviaţia standard pentru media VL este de ± 382.197,33 copii/ml.

Date generale privind tratamentul antiretroviral

Din totalul de 896 de pacienţi au primit tratament antiretroviral 711, în timp ce 185 nu au urmat TARV (146 dintre aceştia sunt pierduţi din evidenţă la scurt timp după diagnostic, restul au refuzat terapia). Valorea mediană a numărului de scheme primite este de 2 (minim = 1; maxim = 8). Durata mediană de tratament utilizând un anumit tip de schemă ARV este de 17 luni (minim = o lună; maxim = 121 luni). În perioada 1996-1998 s-a utilizat monoterapie, între 1997-2000 s-a utilizat biterapia, pentru ca după anul 2000 să fie introdus tratamentul antiretroviral combinat (cel puţin 3 ARV).În perioada 1996-2008 au fost iniţiate / schimbate scheme ARV în 1802 situaţii clinice.

REZULTATE ŞI DISCUŢII

Locul şi importanţa determinărilor neuropsihice şi comportamentale în contextul suferinţelor asociate infecţiei cu HIV

Din 896 de pacienţi (Px) seropozitivi monitorizaţi, 349 (38,95%) au prezentat maladii sau tulburări de tip neurologic şi/sau psihic. Repartiţia funcţie de tipul major de suferinţă este următoarea: 98 (28,08%) de pacienţi au prezentat doar suferinţe de tip neurologic, 183 (52,43%) de bolnavi au fost diagnosticaţi doar cu suferinţe de tip psihic, în timp ce 68 (19,48%) de subiecţi au prezentat suferinţe mixte neuropsihice. Dacă însă raportăm numărul persoanelor cu tulburări neuropsihice aflate în stadiul de SIDA (283 Px) la numărul total al persoanelor aflate în această fază tardivă a infecţiei cu HIV (541 Px) procentul este de 52,31%. Timp de 18 ani a fost înregistrat un număr de 18487 EVC, dintre acestea 1901 (10,28%) fiind suferinţe de tip neuropsihic. În stadiul de SIDA, dintr-un total de 10699 EVC, un număr de 1342 (12,54%) sunt acuze de tip neuropsihic şi comportamental, în condiţiile în care se păstrează ordinea primelor 5 cauze de prezentare la medic pentru sfaturi medicale sau internare. În 20 de situaţii suferinţele neurologice au fost cele care au determinat clinicienii să întreprindă demersuri pentru confirmarea infecţiei cu HIV, ocupând locul al treilea, după TBC-ul pulmonar şi sindromul caşectizant, în topul maladiilor semnalizatoare ale retrolentivirozei.

Page 10: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

10

Locul acuzelor de tip neuropsihic în contextul EVC HIV asociate

Suferinţele analizate devin mai numeroase după anul 2003, cu un maxim (pentru evenimentele nou depistate) la nivelul anului 2005.

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

0200

400600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

NP nou depistate NP cumulat

Evoluţia în timp a evenimentelor clinice de tip neuropsihic

În grupul pacienţilor cu suferinţe neuropsihice s-au înregistrat 62 de decese (25,72% din totalul de 241 de decese înregistrate), în timp ce în grupul de control au fost consemnate 179 de decese (p < 0,0001); diferenţe semnificative statistic sunt înregistrate şi între grupul Px cu suferinţe neurologice (45 de decese) versus grupul Px cu suferinţe psihice (17 decese) – p <

Page 11: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

11

0,0001. Probabilitatea de deces este de aproape cinci ori şi jumătate mai mare pentru primul grup de pacienţi (OR = 5,42 [CI 95%: 2,71-10,93]), în timp ce riscul relativ este de aproape patru ori (RR = 3,84 [CI 95%: 2,27-6,50]).

Comparaţia curbelor de supravieţuire Kaplan Meier pentru pacienţii seropozitivi decedaţi şi diagnosticaţi cu suferinţe neuropsihice versus grupul de control (NP = tulburări neuropsihice)

Pentru analiza supravieţuirii a fost realizată curba Kaplan Meier; au fost excluşi pacienţii pentru care data decesului nu era precizată, precum şi cei pentru care perioada de urmărire a fost mai mică de un an de zile. Numărul bolnavilor cu suferinţe neuropsihice a fost de 343, în timp ce grupul de control a conţinut 439 de pacienţi. Deşi mediana de supravieţuire este similară pentru cele două grupuri (9 ani) este de remarcat trendul curbei Kaplan Meier în cazul grupului pacienţilor diagnosticaţi cu suferinţe neuropsihice, ce demonstrează o scădere marcată a probabilităţii de supravieţuire după 10 ani de evoluţie.

Există diferenţe în ceea ce priveşte supravieţuirea pacienţilor seropozitivi diagnosticaţi cu afecţiuni neurologice versus cei cu maladii şi tulburări de ordin psihic sau psihologic. Pentru analiză au fost excluse cazurile cu durata de urmarire mai mica de un an de zile. Au fost incluşi 93 de pacienţi diagnosticaţi cu neurosuferinţe HIV asociate şi 182 de cazuri cu tulburări psihice sau psihologice. Între cele două curbe există o diferenţă înalt semnificativă din punct de vedere statistic.

Page 12: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

12

Comparaţie între curbele Kaplan Meier de supravieţuire a pacienţilor cu neurosuferinţe HIV asociate versus pacienţii cu tulburări de tip psihic / psihologic (n = HIV + suferinţe

neurologice ; p = HIV + suferinţe psihice)

Există diferenţe între numărul de pacienţi cu suferinţe neurologice sau psihice, raportate la clasificarea clinico-imunologica a cazurilor; astfel se observă astfel că majoritatea bolilor cu substrat neurologic sunt asociate cu stadiul clinico-imunologic C3 al infecţiei cu HIV.

N P p

(test Chi2)

OR RR

+ - + -

A1 0 98 2 181 NS - -

A2 1 97 2 181 NS - -

A3 0 98 1 182 NS - -

B1 1 97 4 179 NS - -

B 3 95 37 146 < 0,001

0,12

[0,03-0,44]

0,15

[0,05-0,48]

Page 13: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

13

continuare

B3 9 89 65 118 < 0,001

0,18

[0,08-0,41]

0,26

[0,13-0,50]

C1 2 96 0 183 NS - -

C2 4 94 13 170 NS - -

C3 72 26 59 124 < 0,001

5,82

[3,26-10,44]

2,28

[1,79-2,90]

Semnificaţia statistică a diferenţelor înregistrate între pacienţii seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neurologice sau psihice, funcţie de clasificarea clinico-imunologică a acestora (N = pacienţi cu suferinţe neurologice ; P = pacienţi cu suferinţe psihice ; + = încadraţi în stadiul

clinico-imunologic desemnat ; NS = nesemnificativ statistic)

Spectrul clinic al manifestărilor neuropsihice şi comportamentale

Din 1901 EVC de tip neuropsihic şi comportamental, înregistrate pe parcursul a 18 ani, un număr de 502 sunt de tip neurologic, în timp ce 1399 sunt de tip psihic, ceea ce demonstrează preponderenţa acestora din urmă în spectrul manifestărilor studiate. Dintre suferinţele neurologice majoritatea (87%) reprezintă determinări encefalice şi meningeale,urmate de determinările la nivelul nervilor cranieni şi a celor periferici, pe ultimul loc situându-se afectarea măduvei spinării şi a rădăcinilor nervoase corespondente. Dintre tulburările psihice se demarcă net tulburările de dispoziţie.

Caracterizarea pacienţilor seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neuropsihice şi comportamentale

Tabelul următor conţine diferenţele semnificative statistic.

Criteriul Grupul N

(n=98)

Grupul P

(n=183)

Grupul C

(n=371)

Decese 45 17 64

Durata medie de monitorizare ± SD (ani)

7,41 ± 4,82 9,1 ± 5,1 7,2 ± 4,74

Numărul mediu de EVC/Px ± SD 23,6 ± 4,7 20,1 ± 3,2 20,9 ± 3,81

Încadrare în categoria clinică B 13 / 92 det. 106 / 183 det. 188 / 312 det.

Page 14: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

14

Încadrare în categoria clinică C 78 / 92 det 72 / 183 det. 110 / 312 det.

Încadrare în categoria imunologică 2 8 / 92 det. 52 / 183 det. 84 / 312 det.

Încadrare în categoria imunologică 3 81 / 92 det. 125 / 183 det 205 / 312 det.

Media CD4 ± SD (cel./mm3) 300,67 ± 284,38 (443

det.)

406,13 ± 300,39 (1586

det.)

373,26 ± 296,78 (1341

det.)

Nr mediu de scheme 2,93 ± 1,4

(211 det.)

3 ± 1,78

(509 det.)

2,34 ± 1,4 (504 det.)

Nr. mediu de droguri/schemă ARV 3,16 ± 0,87

(211 det.)

2,91 ± 0,89 (509 det.)

2,86 ± 0,81 (504 det.)

Durata medie de utilizare a unei scheme (luni)

20 ± 19,36

(211 det.)

26,56 ± 22,72

(509 det.)

25,37 ± 23,03

(504 det.)

Aceasta relevă faptul că, în comparaţie cu grupul de control (C), pacienţii seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neurologice (N) au fost monitorizaţi o perioadă mai mică de timp, în timp ce bolnavii diagnosticaţi cu tulburări psihice şi comportamentale (P) au cea mai mare perioadă de monitorizare. Deoarece vârsta medie a pacienţilor este relativ egală se deduce faptul că pacienţii ce au dezvoltat evenimente neurologice au fost depistaţi mai târziu ca fiind infectaţi cu HIV, cu toate consecinţele clinice, imunologice şi virusologice ce decurg din acest fapt. Se poate concluziona astfel că depistarea tardivă a infecţiei cu HIV a constituit un factor de risc pentru apariţia determinărilor neurologice. Numărul de evenimente clinice asociate infecţiei cu HIV este semnificativ mai mare în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu suferinţe neurologice, respectiv mai mic în cazul celor depistaţi cu suferinţe psihice şi comportamentale. Comparativ pacienţii cu suferinţe psihice sunt mai degrabă încadraţi încadraţi în categoria clinică B, respectiv categoria imunologică 2, în timp ce pacienţii diagnosticaţi cu suferinţe neurologice sunt mai degrabă încadraţi în categoria clinică C, respectiv categoria imunologică 3. Prin comparaţie cu grupul de control media numărului limfocitelor CD4 este semnificativ mai mică în cazul grupului N, respectiv semnificativ mai mare pentru grupul P; există de asemenea o diferenţa semnificativă între încărcăturile virale ale grupurilor N şi P, acestea fiind mai mari în cazul primului grup. Concluzia ce se desprinde în urma analizei acestor diferenţe este că în cazul pacienţilor depistaţi cu suferinţe neurologice infecţia cu HIV a evoluat mai rapid decât în cazul celor diagnosticaţi cu tulburări psihice şi comportamentale. Numărul mediu de scheme utilizate este mai mare pentru ambele grupuri N şi P comparativ cu grupul de control, însă dacă se ţine cont şi de durata monitorizării (similară pentru N şi C, respectiv mai mare în cazul P) se poate concluziona că, în cazul grupului N, „densitatea” schimbărilor s-a datorat condiţiei clinico-imuno-virusologice ale acestora. În

Page 15: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

15

privinţa duratei medii de utilizare a unei scheme grupul N se situează la limita inferioară, sugerând o slabă aderenţă la tratament a acestor pacienţi; în schimb, în cazul grupului P durata mai mare de monitorizare poate să fie datorată atât unei aderenţe mai bune (sugerată şi de către statusul clinico-imuno-virusologic), dar şi unei durate mai mari de monitorizare. În privinţa numărului de decese există diferenţe semnificative între cele trei grupuri analizate, raportul şanselor şi riscul relativ de deces fiind mai mari în cazul grupului de pacienţi diagnosticaţi cu suferinţe neurologice (atât prin comparaţie cu grupul de control, cât şi cu cel al pacienţilor depistaţi cu tulburări psihice şi comportamentale).

Aspecte clinico-evolutive – casete ale principalelor suferinţe

Secţiunea descrie aspectele clinice şi evolutive ale pacienţilor diagnosticaţi cu: encefalopatie HIV, meningite asociate infecţiei cu HIV, toxoplasmoză cerebrală, neuropatii periferice simptomatice, tulburări de dispoziţie, adaptare, emoţionale şi de comportament, depresie şi anxietate.

Elemente de diferenţiere între meningitele bacilare şi cele cu Cryptococcus neoformans la pacienţii infectaţi cu HIV

Principalele elemente de diferenţiere sunt redate în tabelul următor.

Criteriul Meningite bK (n=26)

Meningite criptococozice

(n=16)

p Detalii

Media CD4 ± SD (cel./mm3)

(+/- 6 luni faţă de momentul diagnosticului meningitei)

177,78 ±±±± 194,45

(n=19 det.)

73,56 ±±±± 84,44

(n=16)

0,026 ROC (AUC 0,72, p=0,0073)

CD4 ≤ 78 cel./mm3 sugerează prezenţa

criptococozei meningeale

Sensibilitate = 81,2

Specificitate = 63,2

Cefalee 23 12 0,016 OR = 7,67; RR = 1,77

Febră 24 8 0,003 OR = 12; RR = 3,75

Proteinorahie medie (mg%) ± SD

102,95 ±±±± 66,41

55,57 ±±±± 25,77 0,0096 ROC (AUC=0,774, p=0,0003)

Proteinorahie ≤ 66 mg% sugerează prezenţa

criptococozei meningeale

Page 16: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

16

Sensibilitate = 78,6

Specificitate = 66,7

Durata spitalizare ± SD (zile)

24,61 ± 9,24

(n=21 det.)

18,43 ± 5,91

(n=16 det.)

0,025

Recidive 2 6 0,047 OR = 7,2; RR = 4,88

Meningitele tuberculoase: comparaţie clinico-paraclinică şi evolutivă între pacienţi infectaţi cu HIV şi pacienţi cu apărare indemnă

Principalele elemente de diferenţiere sunt redate în tabelul următor.

Criteriul Pacienţi HIV + (n=26)

Pacienţi HIV –

(n=12)

p

Vârsta medie ± SD (ani) 20,95 ± 8,27 27,38 ± 6,44 0,023

Media nr. leucocite ± SD (cel/mm3)

3687,54 ± 1908,11

8580,3 ± 2737,31 < 0,0001

Media nr. elemente în LCR ± SD (cel./mm3)

119,25 ± 98,31 418,21 ± 207,52 < 0,0001

Proteinorahie medie ± SD (mg%)

102,95 ± 66,41

374,18 ± 287,44 < 0,0001

Consideraţii privind factorii de risc decelaţi în cazul pacienţilor diagnosticaţi cu neuropatii periferice simptomatice asociate infecţiei cu HIV

Difereţele semnificative statistic sunt redate în tabelul următor.

Factor de risc Px cu neuropatie (n=26)

Lot control (n=40)

p

Vârsta ± SD(ani) 31,54 ± 14,65 23,9 ± 12,03 0,024

Raport Px cu transmitere parenterală vs sexuală

13 / 13 28 / 8 0,044

Page 17: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

17

Screening pentru depistarea tulburărilor cognitiv-motorii la pacienţii infectaţi parenteral cu HIV fără manifestări clinice neuropsihice

Studiul este prospectiv, desfăşurat în perioada ianuarie 2007 - martie 2008, în Clinica de Boli Infecţioase Craiova. Din 246 pacienţi seropozitivi infectaţi parenteral în urma accidentului epidemiologic din perioada 1988-1990, fără tulburări neuropsihice decelabile la examenul clinic, au fost selectaţi randomizat pentru screening un număr de 90. Pacienţii au completat chestionarul HIV Dementia Scale (anexa nr. 5) (normal = 12 p; sugestiv pt. HAD < 7 p); funcţie de scorul obţinut pacienţii au fost separaţi în două loturi, cei cu scoruri subnormale, respectiv cei cu scoruri normale. Diferenţele cu semnificaţie statistică sunt prezentate în tabelul următor.

Criteriul Grupul cu scoruri

anormale (n=17)

Grupul cu scoruri normale

(n=73)

Semnificaţia statistică

Nr. mediu al EVC HIV asociate ± SD

21,83 ±±±± 5,11 18,28 ± 2,99 p=0,0003

Media CD4 (celule/mm3) pe durata

observaţională ± SD

341,69 ±±±± 320

(n=166 determinări)

467,48 ± 254,37

(n=502 determinări)

p<0,0001

Media CD4 (celule/mm3) (ultima valoare înaintea testului) ± SD

297,73 ±±±± 375,11 532,42 ± 239,27 p=0,0017

Nr. determinărilor VL cu rezultat sub limita de detecţie

10

(80 determinări)

104

(217 determinări)

p=0,0001

Nr. scheme ARV utilizate pe durata de urmărire ± SD

3,61 ±±±± 1,39

(75 determinări)

2,56 ± 1,34

(184 determinări)

p<0,0001

Durata medie de utilizare a unei scheme (luni)

25,19 ± 22,28

(75 determinări)

32,35 ±±±± 26,55

(184 determinări)

p=0,04

Page 18: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

18

Calitatea vieţii - studiu comparativ între pacienţii seropozitivi cu şi fără suferinţe neuropsihice şi comportamentale

Studiul este unul prospectiv, desfăşurat în perioada ianuarie-decembrie 2008. Un număr de 55 de pacienţi internaţi în acestă perioadă la nivelul Compartimentului pentru Imunodeficienţi aparţinând Spitalului de Boli Infecţioase şi Pneumoftiziologie Craiova, împărţiţi în trei loturi – 12 pacienţi fără tulburări neuropsihice şi/sau comportamentale, utilizaţi drept control (C), 21 pacienţi diagnosticaţi doar cu tulburări psihice şi/sau comportamentale (P) şi 22 pacienţi diagnosticaţi doar cu tulburări neurologice (N) - au acceptat să răspundă la întrebările conţinute în chestionarul Medical Outcome Study HIV – short form 36. Rezultatele sunt prezentate în tabelul următor.

Categoria p P-C p N-C p N-P

Perceptia generala despre sanatate 0,24 0,49 0,03

Activitatea fizica 0,13 0,08 0,0002

Activitatea lucrativa 0,46 0,56 0,08

Activitatea sociala 0,38 0,24 0,01

Cognitie 0,49 0,02 0,0003

Durere fizica 0,47 0,11 0,0067

Psihic 0,49 0,24 0,54

Vitalitate 0,88 0,30 0,12

Stres datorat starii de sanatate 0,64 0,10 0,01

Calitatea vietii 0,63 0,11 0,02

Evolutia starii de sanatate 0,25 0,43 0,02

Studii de caz – în această secţiune a tezei sunt descrise şase cazuri semnificative din punct de vedere al suferinţelor neuropsihice asociate infecţiei cu HIV, tratate la nivelul Centrului Regional Craiova.

Categorii de persoane la risc pentru apariţia neurosuferinţelor asociate infecţiei cu HIV – predicţii şi criterii pentru screening

Pentru cei 98 de pacienţi diagnosticaţi cu neurosuferinţe HIV asociate au fost alcătuite tabele de contingenţă ce au fost analizate cu ajutorul softului EPI6, stabilindu-se raportul şanselor (OR) de detecţie şi riscul relativ (RR) de apariţie a acestor boli pe paliere de

Page 19: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

19

valori ale media numărului de limfocite CD4 (determinat pe parcursul perioadei observaţionale), nivelului mediu al încărcăturii virale ARN-HIV, duratei medii de tratament antiretroviral, respectiv duratei/schemă a tratamentului specific antiviral. Evidenţierea punctelor de inflexiune este redată grafic în figura următoare.

Page 20: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

20

CONCLUZII FINALE

1. Aproape 40% din pacienţii seropozitivi studiaţi sunt sau au fost diagnosticaţi cu suferinţe neuropsihice şi comportamentale. Procentul depăşeşte 50% dacă se iau în calcul doar bolnavii aflaţi în stadiul de SIDA.

2. Aproape 10% din prezentările la medic, pentru sfaturi medicale sau internare, se datorează condiţiilor neuropsihice şi comportamentale. Procentul ajunge la 12,54% în stadiul de SIDA.

3. După TBC-ul pulmonar şi sindromul caşectizant suferinţele neurologice ocupă poziţia a treia în topul maladiilor semnalizatoare ale retrolentivirozei.

4. Tendinţa temporală a suferinţelor neuropsihice şi comportamentale este de creştere numerică.

5. Numărul deceselor înregistrate în cadrul pacienţilor seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neuropsihice şi comportamentale este important (aproape 25% din totalul deceselor).

6. Determinările neurologice sunt în principal asociate stadiului C3 al infecţiei cu HIV.

7. Suferinţele psihice şi comportamentale reprezintă aproximativ ¾ din totalul suferinţelor neuropsihice decelate în cadrul lotului studiat.

8. Dintre suferinţele neurologice majoritatea (87%) au o localizare cerebrală şi/sau meningeală.

9. Din punct de vedere al tipului de suferinţă se decelează următoarele aspecte: HIVE şi meningitele domină în cazul localizărilor cerebrale şi/sau meningeale; paraparezele, poliradiculonevritele şi mielopatiile sunt principalele determinări medulare; neuropatiile periferice distale senzitive şi paraliziile faciale sunt cele mai frecvente suferinţe ale nervilor cranieni sau periferici.

10. Suferinţele psihice şi comportamentale sunt dominate de tulburările de dispoziţie, urmate de tulburările de adaptare, emoţionale, de comportament, depresie, anxietate şi tulburările de somn.

11. Pacienţii seropozitivi diagnosticaţi cu suferinţe neurologice sunt caracterizaţi astfel: durata mai mică de monitorizare (sugerând detecţia tardivă a infecţiei cu HIV), degradare clinico-imuno-virusologică (număr mai mare de evenimente clinice HIV asociate şi încadrare frecventă în caegoria clinică C, imunodepresie avansată – încadrare frecventă în categoria imunologică 3, încărături virale mai mari), număr mai mare de scheme de tratament, dar cu durată mai mică de utilizare a unei anumite scheme şi un număr mai mare de droguri conţinute în schemele de tratament, sugerând faptul că acest subgrup de pacienţi nu a demonstrat o aderenţă bună la tratament.

12. Subgrupul de pacienţi infectaţi cu HIV şi diagnosticaţi cu suferinţe psihice şi comportamentale este astfel caracterizat: durată mare de monitorizare, un status clinic, imunologic şi virusologic mai bun (număr mai mic de evenimente clinice asociate retrolentivirozei, încadrare frecventă în categoria clinică B, încadrare mai frecventă în

Page 21: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

21

categoria imunologică 2, încărcături virale mai mici), număr mai mare de scheme comparativ cu grupul de control, dar cu un număr mai mic de droguri/schemă şi cu o durată mai mare de utilizare a unei anumite scheme comparativ cu subgrupul pacienţilor cu suferinţe neurologice.

13. Prezenţa cefaleei şi febrei, respectiv proteinorahia mai pronunţată se asociază cu meningita bacilară.

14. Meningita criptococozică apare de regulă intr-un context de imunodepresie marcată.

15. Un nivel de sub 79 limfocite CD4/mm3, respectiv proteinorahia sub 67 mg% diferenţiază optim meningita criptococozică de cea bacilară.

16. Durata de spitalizare este mai mare în cazul infecţiilor meningeale micobacteriene, în schimb recidivele sunt mai numeroase în cazul meningitelor fungice.

17. Vârsta pacienţilor seropozitivi diagnosticaţi cu meningite bacilare este semnificativ mai mică decât a celor cu apărare indemnă, dar acest lucru trebuie interpretat în contextul imunodepresiei profunde secundare retrolentivirozei.

18. Numărul de leucocite în sângele periferic şi LCR, dar şi nivelul proteinorahiei sunt semnificativ mai mici în cazul persoanelor infectate cu HIV, reflectând o intensitate scăzută a reacţiei inflamatorii.

19. În ceea ce priveşte evoluţia meningitelor bacilare nu s-au înregistrat diferenţe semnificative statistic între pacienţii seropozitivi, respectiv neinfectaţi cu HIV.

20. În cazul lotului studiat nu există o omogenitate în ceea ce priveşte factorii implicaţi în patogenia neuropatiei periferice asociate retrolentivirozei.

21. Vârsta (singurul factor de diferenţiere cu semnificaţie statistică) de peste 29 de ani diferenţiază grupul pacienţilor cu, respectiv fără neuropatie periferică HIV asociată (sensibilitate 50%, specificitate 80%).

22. Pacienţii adulţi, cu transmitere sexuală a HIV, sunt mai numeroşi în grupul pacienţilor diagnosticaţi cu neuropatie periferică.

23. La nivel individual pot fi aduse argumente pentru implicarea d-drogurilor, a regimurilor antibacilare sau a CMV în apariţia neuropatiei periferice.

24. HIV Dementia Scale, în conjuncţie cu analiza clinică, imunologică, virusologică şi terapeutică, poate fi un test util pentru screeningul şi identificarea pacienţilor ce necesită investigaţii suplimentare neuropsihice.

25. Un procent de 18,88% din pacienţii fără simptome neuropsihice evidente clinic au scoruri subnormale la testul de evaluare a funcţiilor cognitiv-motorii.

26. Cea mai mare parte a tulburărilor decelate sunt cel mai probabil încadrabile în conceptele de ANI şi, respectiv MND; doar un pacient (1,1%) a fost depistat cu scor sugestiv pentru HAD.

Page 22: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

22

27. Se ridică problema aderenţei scăzute la tratamentul antiretroviral a pacienţilor depistaţi cu scoruri subnormale la testul HIV Dementia Scale şi a consecinţelor acesteia, factorul cel mai probabil implicat în apariţia acestor tulburări.

28. Calitatea vieţii pacienţilor seropozitivi din lotul studiat, diagnosticaţi cu suferinţe psihice şi comportamentale o depăşeşte pe cea a pacienţilor din lotul de control, în timp ce calitatea vieţii pacienţilor infectaţi cu HIV şi decelaţi cu diferite suferinţe neurologice este sub ea a lotului de control, fără a se atinge însă pragul de semnificaţie statistică (probabil datorită numărului mic de cazuri studiate).

29. Există o diferenţa semnificativă statistic între calitatea vieţii pacienţilor diagnosticaţi cu suferinţe psihice şi comportamentale şi cea a celor cu suferinţe neurologice.

30. Pacienţii infectaţi cu HIV, ce prezintă diferite tulburări psihice şi comportamentale şi demonstrează o calitate a vieţii mai bună faţă cu cei decelaţi cu maladii neurologice, demonstrează, comparativ cu aceştia din urmă, statusuri clinic şi respectiv imunologic mai bune şi o durată mai mare de tratament antiretroviral.

31. Nivelul mediu al limfocitelor CD4, media duratei totale de TARV, respectiv media duratei de TARV/schemă pot fi folosite pentru predincţii în ceea ce priveşte apariţia neurosuferinţelor HIV asociate, utilizabile pentru screening-ul pacienţilor la risc.

32. În legătură cu predicţia de apariţie a neurosuferinţelor HIV asociate cele mai bune rezultate, exprimate prin valorile sensibilităţii şi specificităţii, sunt obţinute prin analiza duratei medii de tratament/schemă.

Page 23: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

23

Lucrări ştiinţifice prezentate sau publicate anterior finalizării tezei, avănd ca temă manifestările neuropsihice asociate infecţiei cu HIV

Articole

1 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C., Romanescu A., Marinescu L. - Suferinţa neurocognitivă în infecţia HIV/SIDA, Revista Română de Boli Infecţioase (CNCSIS B+), 2010, XIII, 2, 85-91

2 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C. – Place and importance of the neuropsychiatric HIV-associated conditions in Romanian patients, Acta Medica Marisiensis (CNCSIS B), 56, 4, 2010, 399-402

3 L. Giubelan, A. Cupşa, I. Diaconescu, Florentina Dumitrescu, Amalia Romanescu, AA. Jadan - Particularităţile meningitei tuberculoase la persoanele cu infecţie HIV/SIDA, Revista Română de Boli Infecţioase (CNCSIS C la momentul apariţiei, B+ în prezent), 2007, vol. X, nr. 1, 57-61

Rezumate. Comunicări

1 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu F., Stoian A., Niculescu I., Romanescu A., Marinescu L. – Elemente de diferenţiere între meningitele bacilare şi cele cu Cryptococcus neoformans la pacienţii infectaţi cu HIV, Conferinţa Naţioală de Boli Infecţioase, Timişoara, mai 2011, abstract (prezentată oral)

2 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu F., Stoian A., Niculescu I., Marinescu L., Romanescu A – Screening pentru depistarea tulburărilor cognitiv-motorii la pacienţii infectaţi parenteral cu HIV, fără manifestări clinice neuropsihice, Conferinţa Natională de Boli Infecţioase cu participare internaţională, septembrie 2010, Cluj, abstract (prezentată oral)

3 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C. – Place and importance of the neuropsichiatric HIV-associated conditions in Romanian patients, The 3rd Conference of PhD students in Medicine and Pharmacy, iulie 2010, Târgu-Mureş, abstract (prezentată oral)

4 Florentina Dumitrescu, A. Cupşa, Amalia Romanescu, Liliana Marinescu, Irina Niculescu, L.Giubelan, Andreea Cristina Stoian - Toxoplasmoză cerebrală la o pacientă HIV pozitivă cu aderenţă scăzută – prezentare de caz, Volum rezumate „Zilele U.M.F. din Craiova 40 de ani de învăţământ medical superior”, p.286

5 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu Florentina, Niculescu Irina, Marinescu Liliana, Romanescu Amalia, Stoian Andreea - Meningite HIV asociate, Volum rezumate „Zilele U.M.F. din Craiova 40 de ani de învăţământ medical superior”, p.279

Page 24: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei

24

6 Dumitrescu Florentina, Marinescu Liliana, Cupşa A., Giubelan L., Poajgă Tereza, Niculescu Irina – Impactul psihic al lipodistrofiei la adolescenţii cu infecţie HIV/SIDA, Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2007 (apărut 2008), vol. XI, nr. 3-4, 83

7 Giubelan L., Cupşa A., Dumitrescu Florentina, Niculescu Irina, Marinescu Liliana, Romanescu Amalia – Consideraţii privind meningitele întâlnite la pacienţii infectaţi cu HIV, Clujul Medical, 2008, vol. LXXXI, supliment, 276 - 277, ISSN 1222-2119

8 L.Giubelan , A.Cupşa, Florentina Dumitrescu, Liliana Marinescu , Tereza Poajgă - Manifestări psihice la pacienţii HIV pozitivi, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova, 9–10.06.2006

9 L. Giubelan, A. Cupşa, I. Diaconescu, Florentina Dumitrescu, Amalia Romanescu et al. - Particularităţile meningitei tuberculoase la persoanele cu infecţie HIV/SIDA, Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2006, X, supl. Nr. 3, 59

10 Liliana Marinescu, Florentina Dumitrescu, A.Cupşa, Tereza Poajgă, L.Giubelan - Consilierea psihologică în infecţia cu HIV, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova, 9–10.06.2006

11 Dumitrescu F., Cupşa A, Poajgă T., Giubelan L. - Acute meningitis in HIV-1 horizontally infected children and adolescents, 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment in Rio de Janeiro, Brazil 24-27 July 2005, Abstracts

12. Dumitrescu, F., Cupşa, A., Poajgă, T., Giubelan, L., Chiurtu, A., et al. – Toxoplasmoza la pacienţii infectaţi cu HIV, Craiova Medicală, 2004, vol. 6, supl. 3, pag. 163-164

Page 25: manifestări neuropsihice în infecţia cu virusul imunodeficienţei