MANIFESTĂRI EXTRADIGESTIVE ÎN BOALA DE REFLUX

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GRIGORE T. POPA” IAŞI

MANIFESTĂRI EXTRADIGESTIVE ÎN BOALA DE

REFLUX GASTROESOFAGIAN

Rezumatul tezei de doctorat

Conducător științific:

PROF. UNIV. DR. GHEORGHE BĂLAN

Doctorand:

OANA-BOGDANA LEONTE (BĂRBOI)

2016

1

CUPRINS

LISTA ABREVIERILOR ................................................................................................................ i

INTRODUCERE ............................................................................................................................ ii

PARTEA GENERALĂ

I. DATE GENERALE. ISTORIC. DEFINIȚII .............................................................................. 1

II. EPIDEMIOLOGIE ..................................................................................................................... 3

II.1. Boala de reflux gastroesofagian .......................................................................................... 3

II.2. Boala de reflux gastroesofagian cu manifestări extradigestive ........................................... 5

III. ETIO-FIZIOPATOGENIE ....................................................................................................... 7

III.1. Mecanisme fiziopatogenice ............................................................................................... 7

III.1.1. Incompetența barierei antireflux .................................................................................. 7

III.1.2. Dezechilibrul dintre factorii de agresiune și de apărare a mucoasei esofagiene ......... 9

III.2. Factori etiopatogenici......................................................................................................... 9

III.2.1. Oxidul nitric ................................................................................................................. 9

III.2.2. Factorii comportamentali ............................................................................................. 9

III.2.3. Infecția cu Helicobacter pylori .................................................................................. 10

III.2.4. Stresul psihic.............................................................................................................. 11

III.2.5. Factorii genetici ......................................................................................................... 11

III.3. Boala de reflux gastroesofagian cu manifestări extradigestive ........................................ 11

III.3.1. Boala de reflux gastroesofagian și laringita cronică .................................................. 12

III.3.2. Boala de reflux gastroesofagian și tusea cronică ....................................................... 12

III.3.3. Boala de reflux gastroesofagian și astmul bronșic .................................................... 13

III.3.4. Boala de reflux gastroesofagian și eroziunile dentare ............................................... 13

III.3.5. Boala de reflux gastroesofagian și pseudoangina ...................................................... 13

IV. DIAGNOSTIC ........................................................................................................................ 13

IV.1. Diagnosticul clinic ........................................................................................................... 13

IV.1.1. Boala de reflux gastroesofagian și laringita cronică ................................................. 14

IV.1.2. Boala de reflux gastroesofagian și astmul bronșic .................................................... 15

IV.1.3.Boala de reflux gastroesofagian și tusea cronică ........................................................ 15

IV.1.4. Boala de reflux gastroesofagian și pseudoangina ...................................................... 15

IV.1.5. Boala de reflux gastroesofagian și eroziunile dentare ............................................... 16

IV.1.6. Boala de reflux gastroesofagian și tulburările de somn ............................................ 16

IV.1.7. Alte simptome ........................................................................................................... 16

IV.1.8. Afectarea calității vieții ............................................................................................. 16

IV.2. Diagnosticul paraclinic .................................................................................................... 17

IV.2.1. Tehnici de diagnostic................................................................................................. 17

IV.2.2. Boala de reflux gastroesofagian și laringita cronică ................................................. 24

IV.2.3. Boala de reflux gastroesofagian și astmul bronșic .................................................... 26

IV.2.4. Boala de reflux gastroesofagian și tusea cronică ....................................................... 27

2

IV.2.5. Boala de reflux gastroesofagian și pseudoangina ...................................................... 28

IV.2.6. Boala de reflux gastroesofagian și eroziunile dentare ............................................... 29

V. TRATAMENT ......................................................................................................................... 29

V.1. Modificarea stilului de viață ............................................................................................. 29

V.2. Tratamentul medicamentos ............................................................................................... 30

V.2.1. Antiacide ..................................................................................................................... 30

V.2.2. Alginați ....................................................................................................................... 30

V.2.3. Antagoniști de receptori histaminici H2 ...................................................................... 30

V.2.4. Prokinetice .................................................................................................................. 30

V.2.5. Inhibitori ai pompei de protoni ................................................................................... 31

V.2.6. Agenți noi ................................................................................................................... 31

V.3. Tratamentul endoscopic .................................................................................................... 32

V.4. Tratamentul chirurgical ..................................................................................................... 32

V.5. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociată cu laringita cronică ......................... 32

V.6. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociată cu astmul bronșic ........................... 34

V.7. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociată cu tusea cronică .............................. 35

V.8. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociată cu pseudoangina ............................. 35

V.9. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociată cu eroziunile dentare ...................... 36

VI. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ȘI FIBRILAȚIA ATRIALĂ ...................... 36

VI.1. Mecanisme fiziopatologice .............................................................................................. 37

VI.1.1.Dezechilibrul simpato-vagal ....................................................................................... 37

VI.1.2. Hernia hiatală ............................................................................................................ 37

VI.1.3. Inflamația ................................................................................................................... 38

VI.1.4. Alte mecanisme posibile ........................................................................................... 38

VI.2. Dovezi ale asocierii dintre boala de reflux gastroesofagian și fibrilația atrială ............... 38

VI.3. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagian asociată cu fibrilația atrială ........................ 39

PARTEA PERSONALĂ

VII. MOTIVAȚIA CERCETĂRII PERSONALE. STRUCTURA STUDIULUI PERSONAL.

OBIECTIVELE GENERALE ...................................................................................................... 40

VIII. EVALUAREA PACIENȚILOR CU LARINGITĂ CRONICĂ CU POTENŢIAL

ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN .................................................... 42

VIII.1. Scopul............................................................................................................................ 42

VIII.2. Material și metodă ......................................................................................................... 42

VIII.2.1. Pacienţi ................................................................................................................... 42

VIII.2.2. Protocol de studiu ................................................................................................... 43

VIII.2.3. Prelucrarea statistică ............................................................................................... 46

VIII.3. Rezultate........................................................................................................................ 47

VIII.4. Discuții .......................................................................................................................... 80

VIII.5. Concluzii ....................................................................................................................... 93

IX. EVALUAREA PACIENȚILOR CU ASTM BRONŞIC CU POTENŢIAL ETIOLOGIC

BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN .......................................................................... 95

3

IX.1. Scopul .............................................................................................................................. 95

IX.2. Material și metodă ........................................................................................................... 95

IX.2.1. Pacienţi ...................................................................................................................... 95

IX.2.2. Protocol de studiu ...................................................................................................... 96

IX.2.3. Prelucrarea statistică .................................................................................................. 97

IX.3. Rezultate .......................................................................................................................... 97

IX.4. Discuții ........................................................................................................................... 127

IX.5. Concluzii ........................................................................................................................ 136

X. EVALUAREA PACIENȚILOR CU TUSE CRONICĂ CU POTENŢIAL ETIOLOGIC

BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ........................................................................ 138

X.1. Scopul.............................................................................................................................. 138

X.2. Material și metodă ........................................................................................................... 138

X.2.1. Pacienţi ..................................................................................................................... 138

X.2.2. Protocol de studiu ..................................................................................................... 138

X.2.3. Prelucrarea statistică ................................................................................................. 139

X.3. Rezultate.......................................................................................................................... 139

X.4. Discuții ............................................................................................................................ 167

X.5. Concluzii ......................................................................................................................... 175

XI. EVALUAREA COMPARATIVĂ A MANIFESTĂRILOR EXTRADIGESTIVE

POSIBIL INDUSE DE BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ................................. 176

XI.1. Scopul ............................................................................................................................ 176

XI.2. Material și metodă ......................................................................................................... 176

XI.3. Rezultate ........................................................................................................................ 176

XI.4. Discuții ........................................................................................................................... 183

XI.5. Concluzii ........................................................................................................................ 185

XII. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ŞI FIBRILAŢIA ATRIALĂ .................. 186

XII.1. Scopul ........................................................................................................................... 186

XII.2. Material și metodă ........................................................................................................ 186

XII.2.1. Pacienţi ................................................................................................................... 186

XII.2.2. Protocol de studiu................................................................................................... 187

XII.2.3. Analiza statistică .................................................................................................... 188

XII.3. Rezultate ....................................................................................................................... 188

XII.4. Discuții ......................................................................................................................... 202

XII.5. Concluzii ...................................................................................................................... 206

XIII. DIFICULTĂȚI ȘI LIMITE ALE CERCETĂRII .............................................................. 208

XIV. ORIGINALITATEA STUDIULUI ................................................................................... 208

XV. PERSPECTIVE DESCHISE DE CERCETAREA PERSONALĂ ȘI DIRECȚII

VIITOARE DE STUDIU ............................................................................................................ 209

XVI. CONCLUZII GENERALE ................................................................................................ 211

XVII.REFERINȚE BIBLIOGRAFICE ...................................................................................... 212

4

LISTA ABREVIERILOR

AB - astm bronșic

Ao - aortă

AS - atriu stâng

AVC - accident vascular cerebral

BAP - boală arterială periferică

BCI - boală coronariană ischemică

BRGE - boală de reflux gastroesofagian

CRP - proteina C reactivă

DS - deviația standard

DZ - diabet zaharat

E - peak-ul de velocitate a undei de umplere diastolică precoce a fluxului mitral

Ea - peak-ul de velocitate diastolică precoce a mişcării longitudinale a inelului mitral

EB - esofag Barrett

EDS - endoscopie digestivă superioară

FiA - fibrilație atrială

H pylori - Helicobacter pylori

HH - hernie hiatală

HTA - hipertensiune arterială

IIM-pH - impedanț-pH metrie intraluminală multicanal

IPP - inhibitori ai pompei de protoni

LA - clasificarea Los Angeles a esofagitei

LF/HF - raportul dintre puterea frecvențelor joase/puterea frecvențelor înalte

ORL - oto-rino-laringologie

proBNP - peptidul natriuretic de tip B

RLF - reflux laringofaringeal

RS - ritm sinusal

SAP - probabilitatea asocierii simptomelor

SDNN - deviaţia standard a mediei tuturor intervalelor R-R normale din 24 de ore

SI - indexul simptomelor

VRR - variabilitatea R-R

5

INTRODUCERE

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) reprezintă o condiţie clinică cronică complexă,

recidivantă, multifactorială, cu risc de complicaţii şi morbiditate deloc de neglijat.

Boala de reflux gastroesofagian a devenit, fără îndoială, boala cea mai frecvent

diagnosticată de gastroenterolog în ambulatorul de specialitate, fiind una din cele mai comune

boli ale civilizaţiei moderne. Se consideră că BRGE afectează negativ calitatea vieţii pacientului

în aceeaşi măsură ca evenimentele coronariene acute sau boala artrozică, reprezentând o

problemă de sănătate publică, cu un impact socio-economic şi psihologic considerabil.

Necesitând în multe cazuri terapie de durată, această patologie implică perioade de absenteism,

repetate spitalizări, explorări și tratamente costisitoare, care grevează inutil bugetul sistemului

sanitar.

Boala de reflux gastroesofagian cu manifestări extradigestive rămâne în continuare o

temă controversată în ceea ce priveşte epidemiologia, diagnosticul şi tratamentul, datele din

literatură cu privire la această patologie fiind contradictorii. BRGE cu manifestări extradigestive

reprezintă o problemă importantă de diagnostic și tratament atât pentru gastroenterologi, cât şi

pentru medicii de altă specialitate: ORL, cardiologie, pneumologie, stomatologie, fapt dovedit de

numărul în creştere al pacienţilor cu suspiciunea de boală de reflux care sunt referiţi

gastroenterologilor din aceste servicii. Numeroasele articole publicate în literatura medicală

internațională dedicate acestui subiect reflectă creșterea preocupării științifice a cercetătorilor

asupra acestei patologii, încă incomplet înțeleasă.

Întrucât BRGE a devenit în ultimele decade una din bolile cele mai răspândite în întreaga

lume, un algoritm de diagnostic și de tratament unanim acceptat se impune numaidecât. În pofida

unei game largi de teste de diagnostic disponibile, niciunul nu este considerat până în acest

moment ”standard de aur” în diagnosticul BRGE cu manifestări extradigestive, ceea ce face

dificilă sarcina clinicienilor.

Teza de doctorat conține un număr de 171 de figuri, 52 de tabele și 529 de referințe

bibliografice. Rezumatul tezei păstrează numerotarea originală din text a capitolelor și

subcapitolelor, precum și a figurilor și a tebelelor.

6

PARTEA GENERALĂ

I. DATE GENERALE. ISTORIC. DEFINIȚII

În acest capitol sunt prezentate date generale legate de BRGE, un scurt istoric al evoluției

acestei patologii de-a lungul timpului și definițiile care au fost emise de experți în ultimele

decade pentru a descrie BRGE, respectiv BRGE cu manifestări extradigestive.

II. EPIDEMIOLOGIE

Acest capitol redă datele epidemiologice cunoscute până în acest moment în literatura

medicală internațională și națională cu privire la BRGE, cu și fără manifestări extradigestive.

III. ETIO-FIZIOPATOGENIE

Sunt abordate în această secțiune mecanismele fiziopatologice și factorii etiologici care

intervin în declanșarea BRGE.

IV. DIAGNOSTIC

Este documentat în acest capitol, conform literaturii de specialitate, rolul

simptomatologiei clinice în diagnosticul BRGE cu manifestări extradigestive, precum și aportul

celor mai recente tehnici paraclinice pentru stabilirea unui diagnostic corect.

V. TRATAMENT

Capitolul V prezintă principiile de tratament utilizate în BRGE cu manifestări

extradigestive și răspunsul la diferitele terapii ale pacienților care asociază BRGE și laringită

cronică, astm bronșic, tuse cronică, pseudoangină și, respectiv, eroziuni dentare, conform celor

mai recente studii publicate în literatura de specialitate.

VI. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ȘI FIBRILAȚIA ATRIALĂ

Sunt analizate cele mai relevante și actuale dovezi științifice cu privire la asocierea dintre

BRGE și fibrilația atrială (FiA), în termeni de epidemiologie, diagnostic și tratament.

7

PARTEA PERSONALĂ

VII. MOTIVAȚIA CERCETĂRII PERSONALE

BRGE a progresat în ultimele decade de la statutul de maladie aparent banală la cel de

maladie prevalentă, dominând astăzi patologia diagnosticată în ambulatorul de gastroenterologie.

Creşterea prevalenței ar putea fi explicată de creşterea interesului medical și a gradului

de recunoaștere a BRGE cu manifestări extradigestive nu numai a gastroenterologilor, cât și a

medicilor de altă specialitate, dar şi de creşterea acurateţei şi disponibilităţii metodelor de

diagnostic.

Boală a civilizației moderne, BRGE a devenit o problemă de sănătate publică, cu

implicații socio-economice și psihologice importante, prin faptul că afectează negativ calitatea

vieții populației active, generând perioade de absenteism de la locul de muncă, cu scăderea

productivității și randamentului în câmpul muncii. Nevoia repetată de asistență medicală,

explorările costisitoare efectuate în scopul stabilirii diagnosticului corect și tatonarea mai multor

terapii până la obținerea rezoluției simptomatologiei bolii generează costuri ridicate care

prejudiciază bugetul sistemului sanitar.

Cu toate că acest subiect este larg dezbătut în literatura medicală internațională,

epidemiologia, diagnosticul și tratamentul BRGE cu manifestări extradigestive rămân sub

semnul controversei; ba mai mult, în România datele existente până în acest moment sunt

limitate. Lipsa unui protocol național standardizat de diagnostic și tratament, la care se adaugă

metodele de diagnostic, de multe ori depășite, care sunt disponibile în centrele medicale din țara

noastră fac și mai dificilă sarcina clinicienilor.

Pornind de la aceste premize și având ca repere datele din literatură, mi-am propus să

evaluez prospectiv asocierea dintre BRGE și anumite manifestări extradigestive (laringită

cronică, tuse cronică și astm bronșic) și să analizez posibilitatea încadrării fibrilației atriale ca

manifestare extradigestivă a BRGE.

STRUCTURA STUDIULUI PERSONAL

Secțiunea tezei dedicată contribuției personale a cuprins cinci studii, primele patru

urmărind aceleași obiective și același protocol de studiu, iar cel de-al cincilea studiu având

obiective și un protocol de cercetare diferite.

OBIECTIVELE GENERALE

Obiectivele principale ale acestei cercetări doctorale au fost următoarele:

evaluarea asocierii dintre BRGE și laringită cronică, astm bronșic, și, respectiv, tuse

cronică

evaluarea utilității investigațiilor gastroenterologice la pacienții cu manifestări

extradigestive (laringită cronică, astm bronșic și tuse cronică) posibil induse de BRGE

8

evaluarea efectului tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni asupra manifestărilor

extradigestive (laringită cronică, astm bronșic, tuse cronică) cu potențial etiologic BRGE

evaluarea relației dintre BRGE și fibrilația atrială paroxistică non-valvulară și verificarea

posibilității încadrării fibrilației atriale ca manifestare extradigestivă a BRGE.

Obiectivele secundare au fost reprezentate de:

determinarea caracteristicilor demografice, clinice, biologice și endoscopice ale

pacienților care asociază BRGE și laringită cronică, astm bronșic slab controlat

terapeutic, tuse cronică și, respectiv, fibrilație atrială paroxistică non-valvulară și analiza

corelațiilor dintre acestea

evaluarea factorilor de risc implicați în asocierea dintre BRGE și laringită cronică, astm

bronșic, tuse cronică sau fibrilație atrială paroxistică non-valvulară

cercetarea impactului BRGE asociată cu laringită cronică, astm bronșic sau tuse cronică

asupra somnului și activităților cotidiene ale pacienților

evaluarea gradului de remodelare structurală, electrică și mecanică a atriului stâng la

pacienții cu BRGE și fibrilație atrială.

Considerații etice

Toți pacienții înrolați în studiu și-au exprimat verbal și în scris consimțământul informat

pentru participarea în studiu, după ce le-au fost explicate detaliile privind scopul și metodologia

studiului, riscurile și beneficiile pe care le implică studiul și după ce li s-au oferit informații

despre confidențialitatea rezultatelor obținute. Studiul doctoral de față a fost aprobat de Comisia

de Etică din cadrul Universității de Medicină și Farmacie "Grigore T. Popa" Iași, precum și de

Comisia de Etică din cadrul Spitalului "Sf. Spiridon" Iași.

9

VIII. EVALUAREA PACIENȚILOR CU LARINGITĂ CRONICĂ CU

POTENȚIAL ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

VIII.1. SCOPUL acestui studiu a fost evaluarea asocierii dintre BRGE și laringita

cronică, pentru a analiza posibilitatea implicării BRGE în etiologia laringitei cronice.

VIII.2. MATERIAL ȘI METODĂ

VIII.2.1. Pacienți

Am efectuat un studiu prospectiv de tip caz-control, desfășurat pe o perioadă de 37 de

luni (1 noiembrie 2012 - 30 noiembrie 2015), la Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie

din cadrul Spitalului „Sf. Spiridon” Iași, în colaborare cu Clinica de Oto-Rino-Laringologie

(ORL) a Spitalului „Sf. Spiridon” Iași.

Criterii de includere:

pacienți cu vârsta peste 18 ani, care au semnat consimțământul informat

pacienți diagnosticați cu laringită cronică și leziuni sugestive de BRGE la examenul

ORL:

edem și eritem de comisură posterioară - aritenoizi și zona interaritenoidiană

edem și eritem de perete posterior al faringelui

granulom aritenoidian

congestie difuză de corzi vocale sau de endolaringe.

Criterii de excludere:

refuzul pacientului/pacient necooperant/cu patologie psihiatrică documentată

prezența formațiunilor laringiene sau a altor leziuni ORL care pot explica laringita

infecții oro-faringiene de cauză bacteriană, virală sau fungică

istoric de chirurgie laringiană sau de manevre de intubație oro-traheală

expunere cronică la factori de mediu toxici sau alergici

pacienți cu simptome de alarmă (scădere inexplicabilă în greutate, hemoragie digestivă

superioară, disfagie)

istoric de chirurgie esofagiană sau gastrică

antecedente personale patologice de tulburări motorii (achalazia cardiei, sclerodermie,

miopatii)

femeile însărcinate sau care alăptau

pacienți în tratament cronic cu medicamente care pot altera funcția motorie a

esofagului și a SEI (anticolinergice, antiinflamatorii nesteroidiene, blocanți ai

canalelor de calciu, beta-blocante, nitrați, barbiturice, progesteron)

pacienți care au urmat tratament cu IPP în ultimele 8 săptămâni anterior includerii în

studiu.

10

VIII.2.2. Protocolul de studiu

Laringita cronică posibil secundară BRGE a fost considerată de către medicul ORL-ist la

pacienții care au prezentat:

clinic: disfonie (în special matinală), globus, hemaj, senzația de corp străin faringian sau

odinofagie, cu o durată de cel puțin 8 săptămâni, cu sau fără simptome tipice de BRGE

(pirozis și/sau regurgitații).

la examenul ORL (care a constat în laringoscopie indirectă și videofibrolaringoscopie):

leziuni sugestive de BRGE - edem și eritem de comisură posterioară (aritenoizi și zona

interaritenoidiană), edem și eritem de perete posterior al faringelui, granulom aritenoidian,

congestie difuză de corzi vocale sau de endolaringe.

Fiecărui pacient inclus în studiu i s-a întocmit o fișă de date în care s-au consemnat

informații legate de: datele personale (nume, vârstă, sex, mediu de provenienţă, IMC),

antecedentele personale si heredocolaterale, date de istoric al afecţiunii, condiții de viață și

muncă (folosirea vocii în scop profesional), comportamente față de mediu: statusul de

fumător/nefumător, consumul de cafea, alcool și medicamente, modul în care simptomatologia

bolii a influențat somnul pacienților și, implicit, activitatea cotidiană a acestora, date biologice

(Ac anti-Helicobacter pylori, colesterol și trigliceride serice).

În clinica noastră, pacienții cu laringită cronică posibil indusă de BRGE au fost evaluați

diferit, în funcție de prezența sau absența simptomatologiei tipice de reflux (pirozis și/sau

regurgitații apărute cu o frecvență de cel puțin 2-3 ori/săptămână și considerate "supărătoare" de

către pacient). Toți pacienții incluși în studiu au fost evaluați clinic la interval de o lună,

respectiv 3 luni, prin Ambulatorul IGH Iași.

Toți pacienții care au acuzat exclusiv manifestări de laringită (adică în absența pirozisului

și/sau regurgitațiilor) au fost evaluați prin endoscopie digestivă superioară (fig.VIII.1). În cazul

în care nu s-au identificat leziuni esofagiene, pacienții au fost în continuare explorați prin

impedanț-pH metrie esofagiană pe durata a 24 de ore, care a tranșat diagnosticul de BRGE, a

caracterizat tipul de reflux și a stabilit o relație temporală între simptomatologia de laringită și

episodul de reflux. Dacă traseul de impedanț-pH metrie a fost în parametri normali, BRGE a fost

exclusă. Pacienții cu leziuni esofagiene au fost tratați cu IPP în doză dublă și monitorizați la cele

2 perioade.

Figura VIII.1. Protocolul evaluării pacienților fără simptome tipice de BRGE

PACIENȚI FĂRĂSIMPTOMATOLOGIE

TIPICĂ DE BRGE

EDS

CU ESOFAGITĂ

TRATAMENT CU IPP ÎN DOZĂ

DUBLĂ

EVALUARE CLINICĂ LA 30 ȘI

90 ZILE

FĂRĂ ESOFAGITĂ

IMPEDANȚ-PHMETRIE

CONFIRMARE BRGE

TRATAMENT CU IPP IN DOZĂ

DUBLĂ

EVALUARE CLINICĂ LA 30 ȘI

90 ZILE

INFIRMARE

BRGE

11

Pacienții care au acuzat manifestări de laringită cronică și simptome tipice de reflux au

fost randomizați în două grupuri în raport de 1:1, după criteriul cronologic, pe măsura înrolării în

studiu (fig.VIII.2). Un subgrup de pacienți a fost investigat prin EDS și mai departe, în funcție de

prezența/absența leziunilor inflamatorii esofagiene, s-a urmat protocolul descris anterior. Celui

de-al doilea subgrup de pacienți s-a administrat testul terapeutic cu IPP în doză dublă (am

utilizat pantoprazolul în doză de 40mgx2/zi) și dignosticul de laringită secundară BRGE a fost

considerat când testul terapeutic a fost pozitiv, adică ameliorarea cu cel puțin 50% (cuantificată

subiectiv de către pacient) a manifestărilor clinice de laringită după 3 luni de tratament.

PACIENȚI CU SMPTOMATOLOGIE

TIPICĂ DE BRGE

TEST TERAPEUTIC

EVALUARE CLINICĂ LA 30

ȘI 90 ZILE

FĂRĂ RĂSPUNS LA

IPP

INFIRMARE

RĂSPUNS LA IPP

EDS

FĂRĂ ESOFAGITĂ

IMPEDANȚ-PHMETRIE

CONFIRMARE BRGE

INFIRMARE BRGE

CU ESOFAGITĂ

TRATAMENT CU IPP IN

DOZĂ DUBLĂ

CONFIRMAREEVALUARE CLINICĂ LA 30 ȘI 90 ZILE

Toți pacienții la care s-a confirmat asocierea dintre BRGE și laringita cronică au fost în

continuare tratați cu pantoprazol în doză dublă, 40 mg x 2/zi, timp de 3 luni. Ameliorarea

semnificativă a fost definită ca ameliorarea simpomatologiei de laringită în proporție de cel puțin

50%, iar ameliorarea ușoară ca ameliorarea manifestărilor de laringită într-un procent mai mic de

50%.

La pacienții la care am identificat infecția cu Helicobacter pylori am administrat tripla

terapie de eradicare (pantoprazol 40 mg x 2/zi, amoxicilină 1g x 2/zi, claritromicină 500 mg x

2/zi), timp de 14 zile. Verificarea eradicării s-a făcut prin antigen Helicobacter pylori fecal la 6

săptămâni de la terminarea acestui tratament.

VIII.2.3. Prelucrarea statistică

Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor statistice din programul SPSS

18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA), la pragul de semnificaţie de 95%. S-au folosit următorii

indicatori derivaţi, descrişi de testul ANOVA: indicatori ai valorii medii (media aritmetică simplă,

mediana, modulul, valorile minime şi maxime); indicatori ai dispersiei (deviaţia standard,

coeficientul de variaţie). Testul 2 - test neparametric calitativ, a comparat distribuţii de

frecvenţă. Testul t-Student - test parametric, a comparat valorile medii înregistrate în 2 grupuri cu

distribuţii normale. Corelaţia Kruskall-Wallis a comparat variabile ordinale din 3 sau mai multe

grupuri. Curba ROC a fost utilizată pentru trasarea balanţei specificitate/sensibilitate.

Figura VIII.2. Protocolul evaluării pacienților cu simptome tipice de BRGE

12

VIII.3. REZULTATE

VIII.3.1. Caracteristicile generale ale lotului de pacienți cu laringită cronică

Au fost incluși în studiu 112 pacienți care au întrunit criteriile de selecție, care s-au

caracterizat prin predominența sexului masculin și a provenienței urbane, având vârste cuprinse

în intervalul 20-83 de ani, cu o medie de vârstă de aproximativ 50 de ani. Majoritatea pacienților

nu au prezentat simptomatologie tipică de BRGE.

VIII.3.2. Protocolul de diagnostic al laringitei cronice posibil BRGE indusă

Urmărind protocolul de diagnostic stabilit, am identificat o prevalență a asocierii dintre

laringita cronică și BRGE de 80,4%, procent care este mult mai mare decât cel raportat de

literatură (fig.VIII.9).

Prin randomizarea pacienților cu laringită și simptome tipice de reflux și investigarea lor

diferită utilizând fie testul terapeutic, fie EDS, am cercetatat sensibilitatea și specificitatea

acestor două tehnici pentru diagnosticul laringitei cu potențial etiologic BRGE. Prin trasarea

curbei ROC am găsit o sensibilitate de 57% și o specificitate de 60% pt EDS și o sensibilitate și

specificitate mult mai scăzute, de numai 42%, respectiv 40% pentru testul terapeutic (fig.

VIII.10).

Figura VIII.10. Balanţa sensibilitate/specificitate pentru

EDS și testul terapeutic în diagnosticul laringitei-BRGE induse

Cu simptome, test terapeutic+

17.9%

Cu simptome, EDS cu esofagită

15.2%

Cu simptome, IIM-pH+

0.9% Fără simpt,

EDS cu esofagită 34.8%

Fără simpt, IIM-pH+ 11.6%

Fără confirmare BRGE 19,6%

Figura VIII.9. Distribuţia cazurilor cu laringită cronică posibil BRGE indusă

Area Under the Curve

.601 .091 .540 .378 .734

.444 .091 .540 .266 .622

Test Result Variable(s)

EDS

TestTerapeutic

Area Std. Errora

Asy mptotic

Sig.b

Lower Bound Upper Bound

Asy mptotic 95% Conf idence

Interv al

The test result variable(s): EDS, TestTerapeutic has at least one tie between the positive actual

state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.

Under the nonparametric assumptiona.

Null hy pothesis: true area = 0.5b.

1.00.80.60.40.20.0

1 - Specificity

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Se

ns

itiv

ity

TestTerapeutic

EDS

Source of the Curve

ROC Curve

13

Dintre toate metodele utilizate în studiul de față, impedanț-pH metria esofagiană a avut cel

mai mare randament de diagnostic, indiferent de prezența sau absența manifestărilor tipice de

reflux, înregistrând o sensibilitate de 100% și o specificitate de 75% (fig. VIII.12).

VIII.3.3. Evaluarea caracteristicilor demografice ale pacienților cu laringită cronică

cu potențial etiologic BRGE

În lotul celor 90 de pacienți la care s-a confirmat asocierea, distribuția pe sexe a pacienților

a fost relativ omogenă, cu o ușoară predominență a sexului masculin, proveniența majoritară a

fost urbană, iar vârstele pacienților au variat între 20 și 76 de ani, cu o vârstă medie de diagnostic

de 50 de ani, reprezentând populația tânără, activă, ceea ce poate avea implicații socio-

economice.

VIII.3.4. Evaluarea factorilor de risc la pacienţii cu laringită cronică și BRGE

Niciuna din variabilele analizate (caracterisitici demografice, obiceiuri comportamentale,

folosirea intensă a vocii, obezitatea, dislipidemia, infecția cu Helicobacter pylori, hernia hiatală)

nu a influențat semnificativ statistic asocierea celor două patologii.

VIII.3.5. Evaluarea caracteristicilor clinice ale pacienților cu laringită cu potențial

etiologic BRGE

În ceea ce privește caracteristicile clinice, doar 42,2% din pacienții studiați au prezentat

manifestările tipice de BRGE. Simptomele tipice de BRGE nu au fost buni predictori pentru

prezența și severitatea esofagitei și a herniei hiatale în studiul nostru, observându-se că esofagita

erozivă a determinat un risc relativ cu 44% mai crescut ca pacienții fără simptome tipice de

reflux să prezinte asocierea dintre BRGE și laringita cronică, rezultat care confirmă datele din

literatură (tabel VIII.5).

1.00.80.60.40.20.0

1 - Specificity

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Sen

sit

ivit

y

ROC Curve

Figura VIII.12. Balanţa sensibilitate/specificitate

pentru impedanț-pH metrie esofagiană în

diagnosticul laringitei-BRGE induse în funcție de

răspunsul terapeutic la 3 luni

14

Tabel VIII.5. Prognosticul patologiei asociate în determinismul simptomatologiei tipice de

BRGE la pacienţii cu laringită cronică

Caracteristici

Cu simptome

(n=38)

Fără simptome

(n=52)

p

OR

Risc

estimat

IC95%

n % n %

H pylori (+) 19 50,0 31 59,6 0,365 0,68 0,80 a)

1,18 b) 0,49-1,29 0,82-1,70

Esofagită 17 44,8 39 75,0 0,007 0,27 0,60 a)

1,44 b)

0,41-0,88

1,01-2,04

Esofagită A 14 36,8 28 53,8 0,167 0,50 0,58 a)

1,34 b)

0,42-1,11

0,93-1,94

Esofagită B 3 7,9 11 21,2 0,157 0,44 0,59 a)

1,34 b)

0,25-1,41

0,93-1,94

Esofag Barrett 1 2,6 2 3,8 0,748 0,68 0,78 a)

1,16 b)

0,16-3,96

0,51-2,64

Hernie hiatală 10 26,3 26 50,0 0,022 0,36 0,54 a)

1,50 b) 0,30-0,96 1,06-2,11

a) risc relativ la pacienţii cu simptome; b) risc relativ la pacienţii fără simptome

VIII.3.6. Evaluarea caracteristicilor biologice ale pacienților cu laringită cu potențial etiologic

BRGE

Rolul Helicobacter pylori în etiopatogenia BRGE este controversat, unele studii

susținând rolul protectiv al bacteriei, în timp ce altele recomandă eradicarea acesteia. În studiul

nostru, infecția cu Helicobacter pylori a fost identificată la aproximativ 56% dintre pacienți, care

s-au caracterizat prin predominența sexului masculin, a vârstei peste 50 de ani, a provenienței

urbane și absenței manifestărilor tipice de reflux. Din analiza statistică s-a observat că acest

parametru nu a influențat în niciun sens (pozitiv sau fie negativ) riscul de asociere a celor două

patologii.

VIII.3.7. Evaluarea caracteristicilor endoscopice ale pacienților cu laringită cu

potențial etiologic BRGE

Cu toate că majoritatea studiilor din literatură indică faptul că leziunile de esofagită

lipsesc până la 85-95% din cazuri, rezultatele studiului nostru contrazic această ipoteză, esofagita

fiind diagnosticată la 62,2% dintre pacienții studiați, cu predominența esofagitei ușoare de grad

A Los Angeles. Nu s-a identificat niciun caz de esofagită severă (grad C sau D), iar esofagul

Barrett a fost confirmat doar în 3 cazuri (fig.VIII.30).

Esofagită A

46,7%

Esofagită B

15,6%

Esofag Barrett 3,3%

Fără esofagită

34,4%

Figura VIII.30. Distribuția cazurilor cu esofagită erozivă în lotul de studiu

15

Hernia hiatală, care a fost identificată la 40% dintre pacienți, s-a corelat semnificativ

statistic cu prezența esofagitei de reflux, inducând un risc de asociere a laringitei cronice cu

BRGE erozivă cu 67% mai mare, rezultat care concordă cu datele din literatura medicală.

VIII.3.8. Evaluarea impactului bolii asupra somnului și activității cotidiene a

pacienților cu laringită cronică și BRGE

Referitor la impactul bolii asupra somnului și activității cotidiene a pacienților, 56,7%

dintre pacienți au declarat tulburări de somn, care le provoacă o stare de oboseală intensă,

influențându-le negativ și activitatea zilnică, cei mai afectați fiind pacienții cu meserii ce impun

folosirea vocii în mod intens (profesori, cântăreți de operă, actori, preoți sau dascăli), rezultat

care concordă cu datele din literatura medicală (fig.VIII.39).

Figura VIII.39. Afectarea somnului și activității cotidiene în funcţie de folosirea profesională a

vocii

VIII.3.9. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu IPP a pacienților cu BRGE și

laringită cronică

În ceea ce privește răspunsul la tratamentul cu IPP al pacienților cu laringită de reflux, la

o lună au răspuns 91% dintre pacienții studiați, dintre care 54,4% au prezentat o ameliorare

semnificativă a manifestărilor de laringită, 36,7% au declarat o ameliorare uşoară, iar

aproximativ 9% nu au răspuns deloc. La 3 luni de tratament cu IPP în doză dublă, rata de răspuns

a fost mai mare, de aprox. 97%, 76% dintre pacienţi prezentând ameliorare semnificativă a

manifestărilor ORL, 21% au avut o ameliorare uşoară a acestora, în timp ce doar 3,3% au rămas

non-responsivi.

Comparând ratele de răspuns de la o lună cu cele de la 3 luni, s-a remarcat că prelungind

durata tratamentului cu IPP, crește rata de răspuns. Acest rezultat confirmă datele din literatură,

pacienții cu BRGE și laringită necesitând un tratament mult mai agresiv, cu o doză mai mare de

IPP și pe o perioadă mai lungă de timp.

Nu s-au remarcat diferențe semnificative statistic între cele 3 categorii de răspuns în ceea

ce privește datele demografice, biologice sau clinice, însă s-a observat că toți pacienții obezi și

dislipidemici au răspuns la tratamentul cu IPP și că răspunsul terapeutic a fost invers

proporțional cu gradul severității leziunilor inflamatorii esofagiene, cel mai prost răspunzând cei

cu esofag Barrett sau esofagită grad B, rezultat care confirmă datele din literatura de specialitate

(fig.VIII.48).

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cu afectare Fără afectare

21,6 5,1

Nu

Folosireaprofesională a vocii

16

Figura VIII.48. Raportul răspunsului la 3 luni în funcţie de comorbiditatea asociată

VIII.4. DISCUȚII

Relația dintre BRGE și laringita cronică continuă să fie un subiect de dezbatere între

gastroenterologi și ORL-iști. Cu toate că dovezile asocierii celor două patologii există, o relație

de tip cauză-efect între acestea nu a putut fi stabilită clar nici până la momentul actual. Este

foarte dificil de evaluat dacă BRGE induce manifestările de laringită sau dacă aceste afecțiuni

coexistă independent una de cealaltă, întrucât până în acest moment nu există un gold standard

de diagnostic al laringitei de reflux.

În studiul nostru, pe baza protocolului de diagnostic stabilit, am găsit o asociere a BRGE

cu laringita cronică în 80,4% din cazuri, procent care este mult mai mare decât cel raportat de

literatură. O posibilă explicație ar putea fi legată selecție riguroasă a pacienților incluși în acest

studiu, întrucât am selectat doar pacienții care au prezentat manifestări clinice și leziuni

laringoscopice considerate de majoritatea studiilor ca fiind cele mai comune și înalt sugestive pt

BRGE și am exclus pacienții cu alte patologii care ar fi putut explica laringita.

Cu toate că endoscopia digestivă superioară a avut parametri de performanță superiori

testului terapeutic la pacienții cu laringită care au asociat și simptome tipice de reflux, nici

această tehnică diagnostică nu a constituit un predictor bun pentru diagnosticul de laringită de

reflux, necesitând investigații suplimentare. Acest rezultat contrazice datele din literatură, care

indică testul terapeutic cu IPP ca o metodă sensibilă și specifică, fiind primul pas în diagnosticul

laringitei de reflux cu simptome tipice de BRGE. EDS s-a dovedit totuși utilă în selecția

pacienților care au necesitat evaluare prin impedanț-pH metrie. Impedanț-pH metria esofagiană

a fost singura metodă care s-a concretizat ca bun predictor, furnizând informațiile necesare unui

tratament adecvat tipului de reflux, dar are dezavantajul costurilor mari, ceea ce îi limitează

utilizarea.

Procentul crescut al esofagitei de reflux identificat pe cazuistica studiată ar putea fi

explicat, pe de o parte, de faptul că granița de detecție a esofagitei de grad A față de aspectul

normal al mucoasei esofagiene este destul de fină, pentru creșterea acurateței diagnostice utilă ar

fi fost EDS cu magnificație de înaltă rezoluție, iar pe de altă parte de o toleranță bună a acestor

pacienți la refluxat.

Răspunsul la tratament obținut de noi a fost mult superior celui raportat de literatură. Ar

trebui luată în discuție aici posibilitatea efectului placebo, întrucât în studiul prezent nu am

aplicat o metodă obiectivă de cuantificare a acestui răspuns (examen laringoscopic, chestionar

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Fumat

Alcool

Cafea

H pylori (+)

Esofagită A/B

Esofagită A

Esofagită B

Esofag…

Hernie hiatală

Gastrită

Dislipidemie

Obezitate

Ameliorareuşoară

Amelioraresemnificativă

Fără răspuns

17

validat), gradul de ameliorare a simptomatologiei de laringită fiind apreciat subiectiv de către

pacient. În plus, acest studiu nu a fost un trial dublu-orb placebo-controlat.

VIII.5. CONCLUZII

Stabilirea diagnosticului de laringită secundară BRGE reprezintă o sarcină dificilă,

necesitând o colaborare interdisciplinară strânsă între gastroenterolog și ORL-ist. Procentul

crescut identificat al asocierii dintre BRGE și laringita cronică reflectă importanța evaluării

gastroenterologice la pacienții cu laringită cronică fără o etiologie evidentă. Contrar datelor

raportate de cercetări anterioare, studiul prezent nu a indicat testul terapeutic cu inhibitori ai

pompei de protoni ca fiind o metodă sensibilă și specifică pentru diagnosticul laringitei de reflux

cu simptome tipice de BRGE. Impedanț-pH metria esofagiană s-a dovedit un instrument de

diagnostic important la pacienții cu laringită și endoscopie normală; a identificat și caracterizat

tipul de reflux, tranșând un diagnostic corect, a furnizat informațiile necesare unui tratament

adecvat tipului de reflux și a stabilit o relație temporală între episodul de reflux și manifestarea

extradigestivă. Totuși, impedanț-pH metria rămâne o metodă greu accesibilă spitalelor teritoriale

din România.

Infecția cu Helicobacter pylori nu a influențat riscul de asociere, rolul Helicobacter

pylori în etiopatogenia BRGE cu manifestări ORL rămânând în continuare controversat.

Leziunile de esofagită au fost obiectivate într-un procent mult mai mare decât cel raportat

de literatură, toate cazurile fiind cu esofagită ușoară. Simptomele tipice de BRGE, identificate la

mai puțin de jumătate din cazuri, nu au fost buni predictori pentru prezența și severitatea

esofagitei și a herniei hiatale în studiul nostru.

BRGE cu manifestări de laringită cronică a avut consecințe negative asupra pacienților,

prin dezvoltarea tulburărilor de somn și, secundar acestora, prin alterarea activității lor cotidiene,

pacienții cu profesii ce impun folosirea vocii în mod intens (profesori, cântăreți de operă, actori,

preoți sau dascăli) fiind cu predilecție afectați, rezultat care concordă cu datele din literatura

medicală.

Rezoluția simptomelor de laringită cronică BRGE-indusă necesită un tratament cu IPP

mult mai agresiv, cu o doză mai mare și pe o perioadă de timp mai lungă. Răspunsul terapeutic

la IPP a fost invers proporțional cu gradul severității leziunilor esofagiene, rezultat confirmat de

numeroase studii din literatura de specialitate.

IX. EVALUAREA PACIENȚILOR CU ASTM BRONȘIC CU

POTENȚIAL ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

IX.1. SCOPUL celui de-al doilea studiu a fost evaluarea asocierii dintre astmul bronșic

slab controlat/necontrolat terapeutic și BRGE, întrucât o condiție clinică o poate induce pe

cealaltă.

IX.2. MATERIAL ȘI METODĂ

IX.2.1. Pacienți

Am efectuat un studiu prospectiv de tip caz-control, desfășurat pe o perioadă de 37 de

luni (1 noiembrie 2012 - 30 noiembrie 2015), la Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie

din cadrul Spitalului „Sf. Spiridon” Iași, în colaborare cu Spitalul de Pneumologie Iași.

18



pacienți diagnosticați cu astm bronșic conform ghidului GINA 2015 (Global Initiative

for Asthma) de cel puțin 6 luni și cu reversibilitate semnificativă la bronhodilatatoare

inhalatorii (FEV1(volumul expirator forțat într-o secundă) > 200 ml și > 12%)

pacienți cu astm bronșic necontrolat sau parțial controlat terapeutic cu doze maximale de

corticosteroizi inhalatori (CSI) și beta2-agoniști cu durată lungă de acțiune (BDLA)

tratament cu CSI și/sau BDLA inițiat cu cel puțin 3 luni anterior includerii în studiu

pacienți care au avut minim un episod de exacerbare a simptomatologiei de astm în

ultimul an.



tuberculoză activă sau altă infecție acută de tract respirator inferior

bronșită cronică sau neoplazii pulmonare

utilizarea de corticosteroizi orali cu 30 de zile anterior înrolării în studiu

pacienți cu simptome de alarmă (scădere inexplicabilă în greutate, hemoragie digestivă



antecedente personale patologice de tulburări motorii (achalaza cardiei, sclerodermie,

miopatii)

femeile însărcinate sau care alăptau

pacienți în tratament cronic cu medicamente care pot altera funcția motorie a esofagului

și a SEI (anticolinergice, antiinflamatorii nesteroidiene, blocanți ai canalelor de calciu,

beta-blocante, nitrați, barbiturice, progesteron)

pacienți care au urmat tratament cu IPP în ultimele 8 săptămâni.

IX.2.2. Protocolul de studiu

Au fost incluși în acest studiu pacienți diagnosticați la Spitalul de Pneumologie Iași cu

astm bronșic, conform criteriilor GINA 2015, cu cel puțin 6 luni anterior.

Diagnosticul de astm bronșic secundar BRGE a fost considerat în următoarele condiții:

istoric pozitiv pentru simptome respiratorii (în special nocturne sau postprandiale):

wheezing, dispnee expiratorie, senzația de constricție toracică.

alterarea funcției respiratorii obiectivată la spirometrie prin scăderea FEV1 (volumul

expirator forțat într-o secundă) și a raportului FEV1/FVC (capacitatea vitală forțată) și care a fost

reversibilă la administrarea de bronhodilatatoare inhalatorii.

lipsa controlului terapeutic sau control terapeutic parțial al astmului bronșic cu doze

maxime de tratament antiastmatic corespunzător.

indiferent de prezența sau absența simptomelor tipice de reflux (pirozis și/sau

regurgitații).

Pacienții cu astm bronșic posibil indus de BRGE au fost investigați după același protocol

ca în studiul anterior (fig.VIII.1 și VIII.2) și urmărind aceiași parametri.

19

IX.2.3. Prelucrarea statistică

Rezultatele au fost centralizate într-o bază de date SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA)

şi prelucrate cu funcţiile statistice la care acestea se pretează, la pragul de semnificaţie de 95%.

În analiza statistică s-au utilizat atât metode descriptive, cât şi analitice.

IX.3. REZULTATE

IX.3.1. Caracteristicile generale ale lotului de pacienţi cu astm bronşic

Studiul prezent a inclus 44 de pacienţi diagnosticaţi cu astm bronşic la care s-a suspectat

BRGE ca substrat etiologic și care s-au remarcat prin predominenţa clară a sexului masculin și a

provenienței urbane, cu vârste cuprinse între 18 și 77 de ani, cu o vârstă medie de aprox. 50 de

ani. Majoritatea pacienților nu au acuzat simptome tipice de BRGE.

IX.3.2. Protocolul de diagnostic al astmului bronșic cu potențial etiologic BRGE

Urmărind același protocol de diagnostic ca și în cazul laringitei cronice, am identificat o

prevalență a asocierii dintre BRGE și astmul bronșic de 88,6%, care se încadrează în plaja de

variație a prevalenței raportată de literatura internațională, dar este net superioară celei raportate

la noi în țară (fig.IX.7).

Figura IX.7. Distribuţia cazurilor cu astm bronşic posibil BRGE-indus

Prin trasarea curbei ROC, s-a constatat că atât testul terapeutic, cât și EDS sunt metode

ineficiente pentru stabilirea diagnosticului de astm-BRGE indus. EDS a avut o sensibilitate de

55% şi o specificitate de 45%, în timp ce testul terapeutic a prezentat o sensibilitate şi o

specificitate mai scăzute, de numai 50% respectiv 40%, dar comparabile cu EDS (fig.IX.8).

Cu simptome,

test terapeutic+

17.9%

Cu simptome,

EDS cu esofagită

15.2% Cu simptome,

IIM-pH+ 0.9%

Fără simpt, EDS cu

esofagită 34.8%


Fără confirmare

BRGE 10,4%

1.00.80.60.40.20.0

1 - Specificity

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Sen

sit

ivit

y

TestTerapeutic

EDSSource of the Curve

ROC Curve


.545 .088 .606 .374 .717

.455 .088 .606 .283 .626


EDS

TestTerapeutic

Area Std. Errora

Asy mptotic

Sig.b



Interv al





Figura IX.8. Balanţa

sensibilitate/specificitate pentru

EDS şi testul terapeutic în

diagnosticul asocierii dintre

BRGE cu astm bronșic

20

Doar 3 pacienți au fost testaţi prin impedanț-pH metrie esofagiană. Dintre aceştia, la 2

pacienţi s-a stabilit asocierea dintre BRGE și astmul bronșic.

IX.3.3. Evaluarea caracteristicilor demografice ale pacienților cu astm bronșic cu

potențial etiologic BRGE

În lotul celor 39 de pacienţi cu astm bronşic necontrolat sau parțial controlat terapeutic și

BRGE s-a remarcat ponderea uşor mai crescută a persoanelor de sex masculin și predominența

clară a mediului de proveniență urban.Vârstele pacienților au variat între 23 şi 77 de ani, cu o

valoare medie de 51 ani per total grup de studiu.

IX.3.4. Evaluarea factorilor de risc la pacienţii cu astm bronşic şi BRGE

Dintre toți factorii de risc analizați, doar consumul de alcool și hernia hiatală au indus un

risc semnificativ statistic de asociere a BRGE cu astmul bronșic.

IX.3.5. Evaluarea caracteristicilor clinice ale pacienţilor cu astm bronşic


Majoritatea pacienților cu astm și BRGE nu au prezentat simptomatologie tipică de

reflux. Simptomele tipice de reflux nu s-au corelat semnificativ statistic cu prezența sau cu

severitatea leziunilor de esofagită; în prezența leziunilor esofagiene, riscul relativ de asociere a

AB cu BRGE fără manifestări tipice a fost de 5,68 ori mai mare, riscul cel mai crescut fiind dat

de esofagita de grad A (tabel IX.4). Acest rezultat susține datele din literatură.

Tabel IX.4. Prognosticul patologiei asociate în determinismul simptomatologiei tipice de BRGE

la pacienţii cu astm bronşic

Caracteristici

Cu simptome

(n=16)

Fără simptome

(n=23)

p

OR

Risc

estimat

IC95%

n % n %

H pylori (+) 10 62,5 13 56,5 0,708 1,28 1,16 a)

0,90 b)

0,53-2,54

0,54-1,52

Esofagită 9 56,3 22 95,7 0,002 0,06 0,33 a)

5,68 b)

0,18-0,61

0,90-36,0

Esofagită A 6 37,5 14 60,9 0,086 0,32 0,51 a)

1,61 b)

0,23-1,14

0,90-2,88

Esofagită B 2 12,5 5 21,7 0,452 0,51 0,65 a)

1,27 b)

0,19-2,25

0,73-2,22

Esofagită C/D 1 6,3 3 13,0 0,776 0,70 0,80 a)

1,14 b)

0,15-4,15

0,49-2,66

Esofag Barrett 2 12,5 5 21,7 0,452 0,51 0,65 a)

1,27 b)

0,19-2,25

0,73-2,22

Hernie hiatală 6 37,5 15 65,2 0,050 0,32 0,51 a)

1,61 b)

0,23-1,14

0,90-2,88

Gastrită 6 37,5 10 43,5 0,708 0,78 0,86 a)

1,11 b)

0,39-1,89

0,66-1,86

Dislipidemie 6 37,5 7 30,4 0,646 1,37 1,20 a)

0,88 b)

0,56-2,57

0,49-1,58

Obezitate 4 25,0 7 30,4 0,709 0,76 0,85 a)

1,11 b)

0,35-2,07

0,64-1,93


21

IX.3.6. Evaluarea caracteristicilor biologice ale pacienţilor cu astm bronşic


Infecția cu Helicobacter pylori a fost obiectivată serologic la 59% dintre pacienții

studiați; vârsta peste 50 de ani și consumul de alcool au indus un risc de infecție cu aproximativ

30% mai crescut. Infecția cu Helicobacter pylori s-a corelat semnificativ statistic cu leziunile de

esofagită și hernie hiatală. În prezența esofagitei, riscul relativ de infecție este de 2,71 ori mai

mare, rezultat care contravine datelor raportate de studii anterioare, potrivit cărora infecția cu

Helicobacter pylori ar juca rol protectiv la pacienții cu BRGE erozivă.

IX.3.7. Evaluarea caracteristicilor endoscopice ale pacienţilor cu astm bronşic


Leziunile esofagiene au fost identificate la 79,5% dintre pacienți, ponderea cea mai mare

având-o esofagita ușoară. Procentul obținut de noi este de peste 2-3 ori mai mare decât cel

raportat de literatură (fig.IX.25).

Figura IX.25. Distribuţia cazurilor cu esofagită de reflux în lotul de studiu

În peste 50% din cazuri am identificat endoscopic hernie hiatală. Acest rezultat este în

consens cu datele din literatură, care indică hernia hiatală ca fiind o condiție comună la pacienții

cu astm și/sau BRGE.

IX.3.8. Evaluarea impactului bolii asupra somnului şi activităţii cotidiene a

pacienţilor cu BRGE şi astm bronşic

BRGE asociată cu astmul bronșic a determinat un impact negativ asupra somnului și

activităților cotidiene la mai mult de jumătate dintre pacienți. Pacienții de sex feminin (fig.IX..33

și cei care au acuzat simptomatologie tipică de BRGE au fost mult mai afectați din acest punct de

vedere.

Esofagita A

51,3%

Esofagita B

17,9%

Esofagita C

7,7% Esofagita D

2,6% Esofag Barrett 17,9%

Fără esofagită

2,6%

22

IX.3.9. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu IPP a pacienţilor cu BRGE şi astm

bronşic

Lao lună de tratament cu IPP în doză dublă au răspuns 82% dintre pacienţii cu BRGE şi

astm bronşic; 43,6% dintre ei au prezentat o ameliorare semnificativă a simptomatologiei de

astm bronşic, în timp ce 38,5% au declarat o ameliorare uşoară și aproximativ 18% dintre

pacienți nu au răspuns după o lună.

Rata de răspuns după o lună de IPP a pacienților cu BRGE și astm analizați în studiul de

față a fost similar celei raportate de literatură.

După 3 luni de tratament cu IPP în doză dublă, rata de răspuns semnificativ a fost mai

crescută, de 56,4% și doar 12,8% au rămas non-responsivi. Ca și în cazul laringitei, creșterea

perioadei de tratament a determinat creșterea ratei de răspuns la IPP, confirmând astfel că și

pacienții cu BRGE și astm bronșic necesită doze mai mari și timp mai îndelungat pentru

controlul simptomelor de astm.

Profilul pacienților care au prezentat ameliorare semnificativă după 3 luni de IPP s-a

conturat astfel: bărbat, cu simptomatologie tipică de BRGE, consumator de cafea, cu leziuni de

esofagită severă sau esofag Barrett; în timp ce femeile de vârstă tânără, fără simptome tipice de

BRGE, fumătoare, cu leziuni de esofagită ușoară au fost mai predispuse să nu răspundă la IPP

(tabel IX.12, fig.IX42).

Tabel IX.12. Răspunsul la tratamentul cu IPP în doză dublă la 3 luni Răspuns la 3 luni Ameliorare uşoară

(n=12)

Ameliorare

semnificativă

(n=22)

Fără răspuns

(n=5)

Kruskal Wallis test

p

Sex

Masculin 6 (50,0%) 14 (63,6%) 2 (40,0%) 0,979

Feminin 6 (50,0%) 8 (36,4%) 3 (60,0%)

Grupa de vârstă

< 50 ani 8 (66,7%) 11 (50,0%) 4 (80,0%) 0,948

≥ 50 ani 4 (33,3%) 11 (50,0%) 1 (20,0%)

Mediul de provenienţă

Urban 9 (75,0%) 19 (86,4%) 3 (60,0%) 0,788

Rural 3 (25,0%) 19 (13,6%) 2 (40,0%)

Simptomatologie tipică de BRGE

Da 2 (16,7%) 12 (54,5%) 2 (40,0%) 0,146

Nu 10 (83,3%) 10 (45,5%) 3 (60,0%)

0

30

60

90

Masculin Feminin < 50 ani > 50 ani Urban Rural

33,3

66,7

28,6

71,4 76,2

23,8

83,3

16,7

55,6

44,4

83,3

16,7

%

Cuafectare

Fărăafectare

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cu afectare Fărăafectare

57,1

22,2

Fără simptometipice de BRGE

Cu simptometipice de BRGE

Figura IX.33. Afectarea somnului şi activităţii cotidiene în funcţie

de datele demografice

Figura IX.35. Afectarea somnului şi activităţii

cotidiene în funcţie de prezenţa simptomatologiei

tipice de BRGE

23

Figura IX.42. Raportul răspunsului la 3 luni în funcţie de comorbiditatea asociată

IX.4. DISCUȚII

Studiul prezent a identificat o prevalență a asocierii BRGE cu astmul bronșic slab

controlat terapeutic (cu tratament maximal) de 88,6%, procent care se încadrează în plaja de

variație a prevalenței raportată de literatura internațională, dar este net superior celui raportat la

noi în țară.

Diagnosticul de astm bronșic indus de BRGE este foarte provocator, în special când

simptomatologia tipică de BRGE este absentă. Un caz de astm bronșic dificil de controlat cu

doze maximale de terapie specifică trebuie să ridice suspiciunea unui astm secundar BRGE,

limitând șansa de eroare diagnostică și terapeutică. De aici rezidă importanța abordării

interdisciplinare a acestei patologii, care poate salva vieți sau cel puțin poate îmbunătăți calitatea

vieții pacienților afectați.

Deși ghidurile actuale indică testul terapeutic cu inhibitori ai pompei de protoni ca primă

treaptă de diagnostic la pacienții cu astm bronșic posibil secundar BRGE, în studiul prezent

testul cu IPP nu s-a dovedit a fi o tehnică eficientă de diagnostic la pacienții cu simptome tipice

de reflux. Parametrii de performanță ai EDS au fost superiori celor ai testului terapeutic cu IPP,

dar conformi cu datele din literatură, reafirmând că EDS nu este o metodă suficient de eficientă

pentru diagnosticul astmului indus de BRGE la pacienții cu simptomatologie tipică de reflux.

Impedanț-pH metria esofagiană este tehnica diagnostică ce poate stabili o relație temporală între

simptomele de astm și producerea episodului de reflux, acid sau non-acid. Din păcate, numărul

de pacienți care au fost evaluați prin impedanț-pH metrie în lotul nostru de studiu a fost foarte

mic și nu a permis calcularea parametrilor de performanță pentru această metodă.

Studiile arată că prezența esofagitei nu este obișnuită la pacienții cu BRGE și astm

bronșic. Studiul de față contrazice acest rezultat, identificând o proporție de 2-3 ori mai crescută

a leziunilor de esofagită, cu preponderența esofagitei ușoare. O posibilă explicație ar fi similară

celei din cazul laringitei cronice.

Controverse multiple au fost raportate de literatură și în cazul eficacității tratamentului cu

IPP la pacienții cu astm bronșic-BRGE indus. Pe cazuistica noastră, rata de răspuns la IPP a

pacienților cu BRGE și astm a fost similară celei raportate de literatură. Prelungind durata de

tratament la 3 luni s-a observat creșterea ponderei pacienților care au declarat ameliorarea

manifestărilor de astm bronșic.

0% 50% 100%

Fumat

Alcool

Cafea

H pylori (+)

Esofagită

Esofagită A

Esofagită B

Esofagită C

Esofagită D

Esofag…

Hernie…

Gastrită

Dislipidemie

Obezitate

Ameliorareuşoară


Fără răspuns

24

IX.5. CONCLUZII

Stabilirea unei relații de tip cauză-efect între BRGE și astmul bronșic reprezintă o sarcină

extrem de dificilă, în condițiile în care nu există o metodă gold standard de diagnostic, care să

dovedească sensul legăturii între evenimente în această relație cu dublu sens sau dacă cele două

condiții clinice coexistă independent una de cealaltă. Prevalența asocierii dintre astmul bronșic și

BRGE s-a încadrat în plaja de variație a prevalenței raportată de literatura internațională, dar a

fost superioară celei raportate la noi în țară. Pacienții cu astm bronșic necontrolat/parțial

controlat terapeutic cu tratament maximal antiastmatic necesită evaluare gastroenterologică după

excluderea altor factori posibili de exacerbare a simptomatologiei de astm, esențială fiind

abordarea interdisciplinară. Atât testul terapeutic, cât și EDS sunt metode ineficiente pentru stabilirea diagnosticului

de astm bronșic-BRGE indus. Cu toate că numărul foarte redus de pacienți evaluați prin

impedanț-pH metrie esofagiană nu a permis calcularea parametrilor de performanță pentru

această metodă, impedanț-pH metria esofagiană a avut un rol important în tranșarea

diagnosticului și a stabilirii unei relații temporale între episodul de reflux și manifestările de astm

bronșic la pacienții fără marca endoscopică a BRGE.

Din punct de vedere demografic, pacienții cu BRGE și astm bronșic s-au caracterizat prin

predominența sexului masculin și a provenienței urbane, înregistrând o vârstă medie care

reprezintă segmentul de populație activă în câmpul muncii, cu repercursiuni socio-economice

deloc de neglijat.

Simptomele tipice de BRGE au fost absente la peste jumătate din cazuri, sugerând rolul

important al refluxului silențios și nu s-au corelat cu prezența sau severitatea leziunilor de

esofagită, rezultat care concordă cu literatura medicală.

Mai mult de jumătate dintre pacienți au declarat tulburări de somn și scăderea

randamentului socio-profesional din cauza manifestărilor bolii, pacienții de sex feminin și cei

care au acuzat simptomatologie tipică de reflux fiind mult mai afectați.

Răspunsul la terapia cu IPP a pacienților a fost similar răspunsului raportat de literatură,

fiind necesare doze mai mari și un timp mai îndelungat pentru rezoluția simptomelor de astm.

X. EVALUAREA PACIENȚILOR CU TUSE CRONICĂ CU POTENȚIAL

ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

X.1. SCOPUL celui de-al treilea studiu a fost evaluarea asocierii dintre tusea cronică și

BRGE, pentru a analiza posibilitatea implicării BRGE în etiologia tusei cronice.

X.2. MATERIAL ȘI METODĂ

X.2.1. Pacienți

Studiu prospectiv de tip caz-control, desfășurat pe o perioadă de 37 de luni (1 noiembrie

2012 - 30 noiembrie 2015), la Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie din cadrul Spitalului

„Sf. Spiridon” Iași, în colaborare cu Spitalul de Pneumologie Iași.

25



pacienți diagnosticați cu tuse cronică (tuse neproductivă, cu durată de minim 8

săptămâni), fără o etiologie evidentă.



tuberculoză activă sau altă infecție acută de tract respirator

istoric de astm bronșic, bronșită cronică sau neoplazii pulmonare

sindrom de hipersecreție nazală posterioară șau rinosinuzită

fumători activi

expunere cronică la factori de mediu toxici sau alergici

tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

istoric de insuficiență ventriculară stângă sau stenoză mitrală

simptome de alarmă (scădere inexplicabilă în greutate, hemoragie digestivă



antecedente personale patologice de tulburări motorii (achalaza cardiei, sclerodermie,

miopatii)

femeile însărcinate sau care alăptează

pacienți în tratament cronic cu medicamente care pot altera funcția motorie a esofagului

și a SEI (anticolinergice, antiinflamatorii nesteroidiene, blocanți ai canalelor de calciu,

beta-blocante, nitrați, barbiturice, progesteron)

pacienți care au urmat tratament cu IPP în ultimele 8 săptămâni.

X.2.2. Protocolul de studiu

Studiul prezent a inclus pacienți cu tuse cronică, la care s-au exclus posibilele etiologii

respiratorii (examen clinic, radiografie toracică, spirometrie și examenul sputei normale), ORL

(laringoscopie indirectă și directă fără modificări), alergice (testelor cutanate de alergie negative)

și cardiace (ecocardiografie normală, în absența unei terapii cu inhibitori ai enzimei de conversie

a angiotensinei).

După ce aceste cauze de tuse cronică au fost excluse, pacienții au fost evaluați în serviciul

nostru, urmărind același protocol de diagnostic, tratament și monitorizare ca în studiile anterioare

(fig.VIII.1 și VIII.2) și BRGE a fost considerată conform acelorași criterii.

X.2.3. Prelucrarea statistică

In analiza statistică s-au utilizat metode descriptive și analitice.

Datele au fost centralizate în baza de date SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) şi

prelucrate la pragul de semnificaţie 95% (CI 95%).

26

X.3. REZULTATE

X.3.1. Caracteristicile generale ale lotului de pacienţi cu tuse cronică

Lotul de studiu a cuprins 35 pacienţi diagnosticaţi cu tuse cronică la care s-a suspectat

BRGE, care s-au caracterizat prin predominența sexului masculin și a mediului de proveniență

urban, vârsta pacienţilor cu tuse cronică variind larg, cu extreme de 28 și 81 de ani și cu o medie

de aproximativ 48 de ani. Spre deosebire de manifestările extradigestive prezentate anterior,

pacienții cu tuse incluși în studiu au prezentat în majoritatea lor simptome tipice de reflux.

X.3.2. Protocolul de diagnostic al tusei cronice posibil BRGE indusă

Conform protocolului de studiu stabilit, am găsit o asociere dintre BRGE și tusea cronică

în 85,7% cazuri, procent care este superior celui estimat de literatură (fig.X.7).

Figura X.7. Distribuţia cazurilor cu tuse cronică și BRGE

Comparând parametrii de performanță a EDS versus testul terapeutic, prin trasarea curbei

ROC s-a constatat că ambele metode sunt puţin sensibile pentru stabilirea diagnosticului de

BRGE ca substrat etiologic al tusei cronice. Pentru EDS am obținut o sensibilitate de 53% şi o

specificitate de 50%, în timp ce testul terapeutic a prezentat o sensibilitate şi o specificitate uşor

mai scăzute, de numai 45% respectiv 50% (fig. X.8).

Evaluați prin impedanț-pH metrie au fost 3 pacienţi, dintre care numai la unul singur de

sex masculin, 54 de ani, din mediul urban, s-a confirmat diagnosticul de BRGE.

Cu simptome, test terapeutic+

17.9%

Cu simptome, EDS cu

esofagită 15.2%

Cu simptome, IIM-pH+

0.9%

Fără simpt, EDS cu

esofagită 34.8%


Fără confirmare

BRGE 14,3%

1.00.80.60.40.20.0

1 - Specificity

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Se

ns

itiv

ity

TestTerapeutic

EDS

Source of the Curve

ROC Curve


.527 .103 .794 .325 .730

.473 .103 .794 .270 .675


EDS

TestTerapeutic

Area Std. Errora

Asy mptotic

Sig.b



Interv al





Figura X.8. Balanţa

sensibilitate/specificitate pentru

EDS vs testul terapeutic în

diagnosticul BRGE asociată cu

tusea cronică

27

X.3.3. Evaluarea caracteristicilor demografice ale pacienţilor cu tuse cronică


În lotul celor 30 de pacienţi la care s-a confirmat asocierea dintre tusea cronică și BRGE

s-a remarcat preponderența clară a sexului masculin și a provenienţei urbane. Vârstele pacienţilor

au variat între 29 şi 81 ani, cu o valoare medie de aproximativ 47 ani per total grup de studiu.

X.3.4. Evaluarea factorilor de risc la pacienţii cu tuse cronică şi BRGE

Dintre factorii de risc analizați, consumul de cafea, obezitatea și dislipidemia au indus un

risc crescut semnificativ statistic de asociere a BRGE cu tusea cronică, rezultate care sunt în

consens cu datele raportate de o serie de studii anterioare.

X.3.5. Evaluarea caracteristicilor clinice ale pacienţilor cu tuse cronică


Simptomele tipice au fost prezente la peste jumătate din pacienți, încadrându-se în plaja de

valori raportată de literatură. S-a observat aceeași relație inversă între simptomele tipice de reflux

și prezența esofagitei, ca și în cazul celorlalte manifestări extradigestive (tabel X.4).

Tabel X.4. Prognosticul patologiei asociate în determinismul simptomatologiei tipice de

BRGE la pacienţii cu tuse cronică

Caracteristici

Cu simptome

(n=17)

Fără simptome

(n=13)

p

OR

Risc

estimat

IC95%

n % n %

H pylori (+) 12 70,6 9 69,2 0,936 1,07 1,03 a)

0,96 b)

0,52-2,05

0,40-2,33

Esofagită 10 58,8 12 92,3 0,030 0,12 0,52 a)

4,36 b)

0,31-0,88

0,67-28,4

Esofagită A 5 29,4 4 30,8 0,936 0,94 0,97 a)

1,04 b)

0,49-1,94

0,43-2,51

Esofagită B 4 23,5 4 30,8 0,658 0,69 0,85 a)

1,22 b)

0,39-1,84

0,52-2,88

Esofagită C 1 5,9 2 15,4 0,391 0,34 0,56 a)

1,64 b)

0,11-2,87

0,65-4,11

Esofagită D 0 0 2 15,4 0,060 NC 2,55 b) 1,61-4,03

Esofag Barrett 3 17,6 3 23,1 0,713 0,71 0,86 a)

1,20 b)

0,36-2,04

0,47-3,04

Hernie hiatală 7 41,2 6 46,2 0,765 0,82 0,92 a)

1,12 b)

0,48-1,74

0,50-2,54

Gastrită 8 47,1 6 46,2 0,961 1,04 1,02 a)

0,98 b)

0,54-1,90

0,43-2,23

Dislipidemie 7 41,2 4 30,8 0,556 1,58 1,21 a)

0,77 b)

0,65-2,24

0,31-1,92

Obezitate 6 35,3 4 30,8 0,794 1,23 1,09 a)

0,89 b)

0,57-2,08

0,36-2,19


NC-not computed (necalculat)

28

X.3.6. Evaluarea caracteristicilor biologice ale pacienţilor cu tuse cronică


Infecția cu Helicobacter pylori a fost obiectivată serologic la 70% din pacienții studiați. Ca

o particularitate a lotului, sexul feminin s-a corelat semnificativ statistic cu infecția cu

Helicobacter pylori, determinând un risc de 4,63 ori mai mare de infecție.

X.3.7. Evaluarea caracteristicilor endoscopice ale pacienţilor cu tuse cronică


Prevalența leziunilor esofagiene identificate pe cazuistica studiată a fost foarte crescută în

raport cu datele din literatură, predominând esofagita ușoară, explicația putând fi aceeași ca și în

cazul celorlalte manifestări extradigestive (fig.X.24).

Riscul de esofagită a fost mai crescut la pacienții tineri și cu proveniență urbană și la cei

care au asociat hernie hiatală și/sau gastrită cronică.

O cincime din pacienții studiați au prezentat metaplazia Barrett, rezultat care este similar

cu valoarea raportată de literatura de specialitate la pacienții cu BRGE, iar la 43,3% dintre

pacienți afost identificată hernie hiatală, care nu a indus un risc semnificativ de asociere a BRGE

cu tusea cronică.

Figura X.24. Distribuţia cazurilor cu leziuni esofagiene în lotul de studiu

X.3.8. Evaluarea impactului bolii asupra somnului şi activităţii cotidiene a pacienţilor

cu BRGE şi tuse cronică

Tulburările de somn și afectarea activității diurne au fost raportate de două treimi din

pacienți, care s-au caracterizat prin predominența sexului masculin, vârsta mai înaintată și mediul

urban. De asemeni, pacienții cu esofagită sau esofag Barrett au avut un somn mai slab calitativ

comparativ cu BRGE non-erozivă, susținând datele din literatură.

Esofagită A

30,0%

Esofagită B

26,7%

Esofagită C

10,0%

Esofagită D

6,7%

Esofag Barrett 20,0%

Fără esofagită

6,7%

29

X.3.9. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu IPP a pacienţilor cu BRGE

şi tuse cronică

După o lună de tratament cu IPP în doză dublă, au răspuns 80% dintre pacienţi, 40%

prezentând ameliorare semnificativă a manifestărilor de tuse cronică, 40% ameliorare ușoară și

20% nu au prezentat răspuns. La 3 luni, rata de răspuns a fost mai crescută, dar similară cu cea

prezentată de literatură; 76,7% dintre pacienţi au prezentat ameliorarea semnificativă a tusei,

13,3% au avut o ameliorare uşoară, iar 10% nu au răspuns la IPP. Atât la o lună, cât și la 3 luni,

rata de răspuns la tratament a fost invers proporțională cu severitatea esofagitei, cu alte cuvinte

esofagita severă a avut cel mai slab răspuns terapeutic. Dintre toate variabilele analizate,

obezitatea și dislipidemia au determinat procentul cel mai crescut de răspuns la terapia cu IPP,

după 3 luni toți pacienții obezi și/sau dislipidemici fiind responsivi (fig.X.38, fig.X.41).

Figura X.38. Raportul răspunsului la o lună

în funcţie de comorbiditatea asociată

X.4. DISCUŢII

Similar celorlalte manifestări extradigestive expuse anterior, și în diagnosticul BRGE

asociate cu tusea cronică testele uzuale folosite pentru depistarea BRGE tipice sunt mai puțin

utile, întrucât simptomele clasice sunt prezente doar la un sfert din pacienții cu tuse de reflux, iar

esofagita este descoperită endoscopic la mai puțin de 20% dintre pacienți (120).

Procentul asocierii dintre BRGE și tusea cronică găsit de noi este superior celui estimat

de literatură. Acest lucru se poate datora metodologiei studiului, selecția pacienților pentru

includerea în studiu fiind foarte riguroasă. Am exclus cele mai comune posibile etiologii care ar

fi putut să explice tusea cronică, precum și factorii care ar fi putut influența asocierea dintre

BRGE și tuse. De asemeni, acest procent reflectă prevalența asocierii dintre BRGE și tuse și nu

relația temporală dintre acestea, care a fost stabilită prin impedanț-pH metrie esofagiană,

conform protocolului stabilit, numai la un singur pacient. În fața unui pacient cu tuse cronică

neexplicată, medicul curant trebuie să suspicioneze BRGE ca substrat etiologic al tusei și să

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Alcool

Cafea

H pylori (+)

Esofagită

Esofagită A

Esofagită B

Esofagită C

Esofagită D

Esofag…

Hernie…

Gastrită

Dislipidemie

Obezitate

Ameliorareuşoară


Fără răspuns

0% 50% 100%

Alcool

H pylori (+)

Esofagită A

Esofagită C

Esofag…

Gastrită

Obezitate

Ameliorareuşoară


Fără răspuns

Figura X.41. Raportul răspunsului la 3 luni în

funcţie de comorbiditatea asociată

30

refere pacientul gastroenterologului pentru evaluarea corespunzătoare și stabilirea conduitei

terapeutice.

Comparând parametrii de performanță a EDS versus testul terapeutic, s-a constatat că

ambele metode sunt puţin sensibile pentru stabilirea diagnosticului de BRGE ca substrat

etiologic al tusei cronice.

Ca o particularitate a cazuisticii noastre, sexul feminin a crescut riscul de infecție cu

Helicobacter pylori la pacienții studiați. Explicația acestei diferențe poate fi doar speculată,

posibil să se datoreze statusului hormonal diferit al celor două sexe, cunoscându-se faptul că

oxitocina are un rol important în evacuarea gastrică.

Tratamentul tusei cronice suspectate a fi secundară BRGE rămâne în continuare un

subiect controversat în literatura de specialitate, cu toate că a fost larg studiat în numeroase

trialuri clinice. Rezultatele raportate de acestea sunt variate și multe inconsistente, din cauza

limitărilor importante și problemelor legate de metodologie, cele mai frecvente fiind numărul

redus de pacienți incluși și lipsa grupului de control cu placebo.

La 3 luni, rata de răspuns a fost mai crescută decât cea de la o lună, dar similară cu cea

prezentată de literatură. Răspunsul la IPP a fost invers proporțional cu severitatea esofagitei, cu

alte cuvinte esofagita severă a avut cel mai slab răspuns terapeutic. Dintre toate variabilele

analizate, obezitatea și dislipidemia au determinat procentul cel mai crescut de răspuns la terapia

cu IPP, după 3 luni toți pacienții obezi și/sau dislipidemici fiind responsivi.

X.5. CONCLUZII

Tusea cronică-BRGE indusă reprezintă o adevărată provocare diagnostică, testele uzuale

folosite în mod obișnuit pentru depistarea BRGE tipice fiind mai puțin utile în acest caz; testul

terapeutic cu IPP și EDS nu s-au dovedit suficient de performante pentru diagnosticul tusei de

reflux. Asocierea dintre BRGE și tusea cronică a fost identificată pe cazuistica noastră la o

pondere crescută de pacienți, subliniind importanța evaluării gastroenterologice a pacienților cu

tuse cronică la care s-au exclus alte cauze (ORL, respiratorii, alergice sau cardiace). Sexul masculin, vârsta medie sub 50 de ani și proveniența urbană au caracterizat

majoritatea pacienților analizați.

Consumul de cafea, obezitatea și dislipidemia sunt factori care au indus un risc crescut de

asociere a BRGE cu tusea cronică, rezultate care sunt în consens cu datele raportate de o serie de

studii anterioare. Simptomele tipice au fost prezente la peste jumătate din pacienți, încadrându-se în

intervalul de valori raportat de literatură. S-a remarcat o relație inversă între simptomele tipice

de BRGE și prezența esofagitei de reflux. Infecția cu Helicobacter pylori a fost obiectivată la o pondere crescută de pacienți, sexul

feminin crescând riscul de infecție, ceea ce constituie o particularitate a lotului studiat. Prevalența leziunilor esofagiene a fost foarte crescută în raport cu datele din literatură,

majoritatea cazurilor încadrându-se în gradele de esofagită ușoară. Riscul de esofagită a fost mai

crescut la pacienții cu vârstă tânără, proveniență urbană sau hernie hiatală.

Tulburările de somn și afectarea activității diurne au fost declarate de două treimi din

pacienți, majoritatea fiind de sex masculin, vârstă mai înaintată și proveniență urbană. De

asemeni, pacienții cu esofagită sau esofag Barrett au avut un somn mai slab calitativ comparativ

cu BRGE non-erozivă. Tratamentul cu IPP a fost urmat de o rată crescută de răspuns la 3 luni, similară cu datele

prezentate de literatură. Prelungind durata tratamentului cu IPP până la 90 de zile crește rata de

31

răspuns a pacienților studiați. Rata de răspuns la tratament a fost invers proporțională cu

severitatea esofagitei, esofagita severă având cel mai slab răspuns terapeutic, în timp ce

obezitatea și dislipidemia au determinat procentul cel mai crescut de răspuns la terapia cu IPP.

XI. EVALUAREA COMPARATIVĂ A MANIFESTĂRILOR

EXTRADIGESTIVE POSIBIL INDUSE DE BOALA DE REFLUX

GASTROESOFAGIAN

XI.1. SCOPUL acestui studiu a fost analiza comparativă din punct de vedere

demografic, clinic, biologic, endoscopic și terapeutic a pacienților cu manifestări extradigestive

(laringită cronică, astm bronșic și, respectiv tuse cronică) presupus induse de BRGE.

XI.2. MATERIAL ȘI METODĂ

Am efectuat un studiu prospectiv descriptiv de tip caz-control, care a comparat pacienții

cu manifestări extradigestive la care s-a confirmat diagnosticul de BRGE conform protocolului

stabilit anterior. Pacienții au fost analizați din punct de vedere al datelor demografice, clinice,

biologice, endoscopice și al răspunsului terapeutic.

Analiza astatistică

Datele au fost centralizate și analizate statistic utilizând o bază de date SPSS 18.0 (SPSS

Inc., Chicago, IL, SUA), testul F ANOVA și corelaţia Kruskall-Wallis.

XI.3. REZULTATE

Loturile de studiu au fost constituite astfel:

Lot I - 90 pacienţi cu BRGE și laringită cronică, care reprezintă 80,4% din cei 112

pacienți la care s-a suspectat BRGE ca substrat etiologic al laringitei

Lot II - 39 pacienți, care reprezintă 88,6% din cei 44 de pacienţi cunoscuţi cu astm

bronşic la care s-a confirmat suspiciunea de BRGE

Lot III - 30 pacienți, care reprezintă 85,7% din cei 35 de pacienţi cunoscuţi cu tuse

cronică la care s-a confirmat suspiciunea de BRGE.

Caracteristici demografice

Distribuţia pe sexe a evidenţiat omogenitatea loturilor de studiu, înregistrându-se

frecvența ușor mai crescută a pacienților de sex masculin în toate grupurile.

Cu o variaţie amplă, vârstele pacienţilor cu laringită cronică au variat în intervalul 20-76

ani, înregistrând o valoare medie de 49,94±14,36 ani şi o mediană de 50 de ani. La grupul de

pacienţi cu astm bronşic, vârsta medie a fost uşor mai crescută (51±13,43 ani), cu o mediană de

50 de ani. La pacienţii cu tuse cronică, vârsta a variat de la 28 la 81 ani, înregistrând o mediană

de 49 ani şi o valoare medie de 47,37±13,06 ani, care a fost ușor mai redusă comparativ cu

celelalte loturi de studiu (p=0,546) (tabel XI.1).

32

Tabel XI.1. Indicatori statist,ci descriptivi ai vârstei (ani) pe loturi de studiu

Grup de

studiu N

Medie

Deviaţie

Std.

Eroare

Std.

Interval de încredere Min Max

p

FANOVA

test - 95%CI +95%CI

Lot I 90 49,94 14,36 1,51 46,94 52,95 20 76

0,546 Lot II 39 51,00 13,43 2,15 46,65 55,35 23 77

Lot III 30 47,37 13,06 2,38 42,49 52,24 28 81

Total 159 49,72 13,87 1,10 47,54 51,89 20 81

În funcţie de mediul de provenienţă, structura loturilor a fost omogenă, predominând

provenienţa urbană în toate grupurile (74,4%; 79,5% respectiv 76,7%; p=0,694).

Caracteristici clinice

În funcţie de prezenţa simptomatologiei tipice de BRGE, structura loturilor a fost relativ

omogenă, totuşi trebuie remarcat faptul că în lotul cu BRGE și tuse cronică, manifestările tipice

de reflux au fost mai frecvente (p=0,337) (fig. XI.5).

Figura XI.5. Structura loturilor în funcţie de prezenţa simptomatologiei tipice de BRGE

Ponderea fumătorilor a fost relativ redusă în loturile cu laringită și astm bronșic, în timp

ce în lotul cu tuse cronică fumatul a fost un criteriu de excludere din lot (23,3%; 17,9%;

respectiv 0% p=0,490). Proporția pacienților consumatori de cafea a fost crescută în toate

grupurile de studiu, fără diferențe semnificative statistic (55,6%; 59%; respectiv 68,7% p=0,296).

Obezitatea a fost semnificativ mai frecvent întâlnită la pacienții cu tuse cronică versus

pacienții din celelalte grupuri (15,6%; 28,2% respectiv 33,3%; p=0,025).

Caracteristici biologice

Infecția cu Helicobacter pylori a fost obiectivată în procentul cel mai crescut (70%) la

pacienţii cu tuse cronică; diferențele între loturi nu au atins pragul de semnificație statistică

(55,6% respectiv 59%; p=0,184) (fig.XI.10).

Figura XI.10. Distribuţia pacienţilor cu Helicobacter pylori pe loturi de studiu

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Lot I Lot II Lot III

42,2 41 56,7

57,8 59 43,3

fără simptome BRGE

cu simptome BRGE

0

20

40

60

80

55,6 59

70

%

Lot I

Lot II

Lot III

33

Distribuţia cazurilor cu dislipidemie a evidenţiat o pondere de 36,7% la pacienţii cu tuse

cronică, însă ponderea nu a fost semnificativ mai crescută în comparaţie cu cea înregistrată la

lotul cu laringită (26,7%) sau astm bronşic (33,3%) (p=0,260).

Caracteristici endoscopice

Esofagita a fost mai frecvent remarcată la pacienţii cu tuse cronică (73,3%), însă

diferenţele procentuale nu au fost semnificative în comparaţie cu celelalte loturi de studiu

(62,2%, respectiv 71,5%) (p=0,154) (fig.XI.12).

Figura XI.12. Distribuţia pacienţilor cu esofagită pe loturi de studiu

Esofagul Barrett s-a remarcat la 20% dintre pacienţi cu tuse cronică și la 17,9% la cei cu

astm bronșic slab controlat terapeutic, frecvență semnificativ mai crescută comparativ cu lotul de

laringită cronică (p=0,002). Hernia hiatală a fost mai frecvent remarcată la pacienţii cu astm

bronșic (53,8%), însă diferenţele procentuale nu au fost semnificative statistic în comparaţie cu

celelalte loturi de studiu (40,0%, respectiv 43,3%) (p=0,094).

Impactul bolii asupra somnului și activității cotidiene a pacienților

Ponderea afectării somnului şi implicit a activității cotodiene a fost crescută în toate

grupurile de studiu (56,7%; 53,8%; respectiv 66,7% p=0,531).

Răspunsul la tratamentul cu IPP

Răspunsul la o lună a fost în general același în loturile analizate, fiind dominat de

ameliorarea semnificativă cu ponderi cuprinse între 40% la pacienții cu tuse cronică și 54,4% la

cei cu laringită (p=0,519). După 3 luni de tratament cu IPP s-au remarcat ameliorări

semnificative la 75,6% dintre pacienții cu laringită și la 76,7% din cei cu tuse cronică, frecvențe

ușor mai crescute comparativ cu ponderea din lotul cu astm bronșic, unde ameliorarea

semnificativă s-a observat numai la 56,4% dintre pacienți; distribuțiile procentuale însă nu au

prezentat diferențe semnificative din punct de vedere statistic.

XI.4. DISCUȚII

Comparând procentele de confirmare a BRGE la pacienții cu manifestări extradigestive,

s-a observat că ponderea cea mai crescută s-a înregistrat în lotul pacienților cu astm bronșic,

urmat de lotul cu tuse cronică, lotul de pacienți cu laringită cronică având cea mai scăzută rată de

confimare diagnostică.

0

30

60

90

62,2 71,5 73,3

%

Lot I

Lot II

Lot III

34

În funcție de prezența simptomelor tipice de BRGE, lotul cu laringită și astm au fost

omogene, cu predominența pacienților fără manifestările clasice de BRGE, dar lotul cu tuse

cronică s-a remarcat printr-un procent mai crescut al pacienților care au acuzat pirozis și/sau

regurgitații. Poate și din această cauză rata de confirmare diagnostică a BRGE la pacienții cu tuse

a fost mai crescută, diagnosticul fiind relativ mai facil.

Leziunile de esofagită au fost identificate endoscopic cu frecvența cea mai crescută în

lotul pacienților cu tuse cronică, urmat de lotul cu astm și în cele din urmă lotul pacienților cu

BRGE și laringită. Raportându-ne la severitatea esofagitei, s-a observat că esofagita ușoară a fost

găsită în proporția cea mai crescută la pacienții cu astm bronșic, respectiv laringită, în timp ce

esofagita severă a fost semnificativ mai frecventă în lotul cu tuse cronică.

Dacă în grupul cu laringită prevalența esofagului Barrett a fost mai redusă decât cea

raportată de literatură, în celelalte două grupuri ponderea acestei complicații a BRGE s-a situat

peste valoarea indicată de datele altor studii. Se pare așadar că pacienții cu BRGE și tuse cronică

sunt mai predispuși să dezvolte leziuni severe de esofagită și esofag Barrett, comparativ cu

pacienții prezentând una din celelalte manifestări extradigestive.

Hernia hiatală a fost cel mai frecvent diagnosticată la pacienții cu BRGE și astm bronșic

versus cei cu BRGE și tuse, respectiv BRGE și laringită, dar diferențele procentuale nu au fost

semnificative din punct de vedere statistic, rezultat care concordă cu date publicate anterior în

literatură.

Peste 50% din pacienții tuturor celor trei loturi au declarat un somn prost calitativ și

implicit o afectare a activității lor zilnice din cauza oboselii cronice. În lotul cu tuse cronică s-a

remarcat cel mai mare procent al pacienților afectați, tusea fiind așadar manifestarea

extradigestivă care a determinat cele mai frecvente treziri din somn, cu consecințe socio-

profesionale mai importante.

Ratele de răspuns după o lună de tratament cu IPP ale pacienților din cele trei loturi

studiate au fost comparabile. Cea mai crescută rată de ameliorare semnificativă s-a remarcat la

pacienții cu laringită cronică, iar cea mai mare pondere a pacienților non-responsivi au prezentat

BRGE și tuse cronică. Pacienții cu BRGE și laringită, cât și cei cu BRGE și tuse au înregistrat

cele mai mari procente de ameliorare semnificativă (peste 75%) după 3 luni de terapie cu IPP.

XI.5. CONCLUZII

Manifestările extradigestive asociate BRGE au fost frecvente și în general omogene în

studiul nostru; similar datelor din literatură, loturile s-au remarcat prin predominența sexului

masculin. Cu toate că lotul de pacienți care au asociat BRGE și tuse cronică a înregistrat cea mai

mare pondere de tineri, iar grupul cu astm bronșic a cuprins cei mai mulți pacienți vârstnici, toate

cele trei categorii de manifestări extradigestive au afectat cu predilecție segementul tânăr, activ al

populației. Diagnosticul de BRGE cu manifestări extradigestive s-a stabilit mult mai precoce la

sexul masculin versus cel feminin. Asemeni datelor din literatură, am identificat o prevalență

crescută a pacienților cu BRGE și manifestări extradigestive care au provenit din mediul urban.

Simptomele tipice de BRGE s-au întâlnit cu predilecție la pacienții cu BRGE și tuse

cronică, spre deosebire de cei cu BRGE și laringită sau astm bronșic care au fost în marea lor

majoritate asimptomatici din punct de vedere digestiv.

Obiceiurile comportamentale (consumul de alcool, cafea, tutun) nu au determinat

diferențe semnificative între loturile de studiu, în timp ce obezitatea a fost mai frecventă la

35

pacienții cu BRGE și tuse comparativ cu celelalte loturi. De asemeni, infecția cu Helicobacter

pylori și dislipidemia s-au remarcat cu cele mai crescute ponderi în lotul cu tuse cronică.

Frecvența cea mai crescută a leziunilor esofagiene per total, precum și a celor mai severe

dintre acestea (esofagită grad C și D, esofag Barrett) a fost găsită în lotul cu tuse cronică, iar cea

mai scăzută în lotul cu laringită cronică. Hernia hiatală a fost întâlnită în special la pacienții cu

BRGE și astm, iar gastrita cronică la cei cu BRGE și tuse.

Deși mai mult de jumătate din pacienții din fiecare lot a declarat un somn prost calitativ

și o afectare a activității socio-profesionale, pacienții cu BRGE și tuse au fost cei mai afectați.

Dacă după o lună de tratament cu IPP în doză dublă pacienții cu BRGE și tuse cronică au

prezentat cea mai redusă rată de ameliorare semnificativă, la 3 luni acești pacienți au avut cel

mai crescut procent de îmbunătățire semnificativă sau rezoluție completă a simptomatologiei

extradigestive. Dintre toate manifestările extradigestive studiate, astmul bronșic a răspuns cel

mai la slab la terapia cu IPP.

XII. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ȘI FIBRILAȚIA

ATRIALĂ

XII.1. Scopul acestui studiu a fost evaluarea asocierii dintre BRGE și fibrilația atrială

paroxistică non-valvulară, pentru a cerceta dacă fibrilația atrială poate fi încadrată ca manifestare

extradigestivă a BRGE.

XII.2. MATERIAL ȘI METODĂ

Am efectuat un studiu clinic prospectiv de tip caz-control, cu includerea consecutivă a

pacienților pe o perioadă de 13 luni (1 iulie 2014 - 31 iulie 2015), la Institutul de

Gastroenterologie și Hepatologie Iași, în colaborare cu Clinica a III - a Medicală a Spitalului "Sf.

Spiridon" Iași.

XII.2.1. Pacienți

Includerea pacienților în studiu a fost efectuată de o echipă mixtă: gastroenterolog și

cardiolog, pe baza criteriilor de includere și excludere stabilite de comun acord.


Am inclus pacienți cu vârsta peste 18 ani, diagnosticați cu FA paroxistică non-valvulară

la Clinica a III-a Medicală din cadrul Spitalului „Sf. Spiridon” Iași, la care am confirmat

(BRGE+FiA) sau infirmat (non-BRGE+FiA) ulterior diagnosticul de BRGE, la Institutul de

Gastroenterologie și Hepatologie din cadrul Spitalului „Sf. Spiridon” Iași, precum și pacienți fără

FiA, dar cu diagnostic de BRGE (BRGE+RS) sau fără BRGE (non-BRGE+RS), care și-au dat

acordul liber consimțit pentru includerea în studiu.


pacienți cu vârsta sub 18 ani

FA valvulară documentată

36

FA persistentă sau permanentă

pacienți instabili hemodinamic, cu sindrom coronarian acut/disecție de aortă, boală de

nod sinusal, pericardite, miocardite, endocardite, boli cardiace congenitale, chirurgie

cardiacă, pace-maker cardiac sau defibrilator, sindromul de preexcitație Wolff-Parkinson-

White

cord pulmonar cronic, tromboembolism pulmonar, pneumonie

tulburări endocrine (hipertiroidie, feocromocitom)

diselectrolitemii (hipopotasemie, hipomagnezemie, hipocalcemie)

neoplazii

patologie psihiatrică și neurologică (hemoragie subarahnoidiană)

istoric de chirurgie esofagiană

abuz de alcool sau alți stimulanți (cocaina)

femei însărcinate sau care alăptează

pacienți necooperanți/care au refuzat includerea în studiu

tratamnt cu IPP în ultimele 8 săptămâni.

XII.2.2. Protocolul de studiu

Toți pacienții au fost investigați de cardiolog prin anamneză și examen clinic, EKG de

repaus, Holter EKG, ecocardiografie și dozări biologice și de gastroenterolog, prin anamneză,

examen clinic și EDS. FiA paroxistică non-valvulară a fost definită, conform ghidurilor în

vigoare, ca fiind FiA paroxistică (prezența pe EKG a trei elemente: intervale R-R neregulate,

absența undelor P și activitate atrială neregulată, cu o frecvență de 400-600/minut, cu remitere

spontană sau sub medicație antiaritmică în mai puțin de 7 zile), în absența stenozei mitrale

reumatismale severe sau moderate, a protezelor valvulare sau a reparării valvei mitrale (475).

Diagnosticul de BRGE s-a stabilit pe baza simptomatologiei clinice (conform Consensului de la

Montreal) (7): pirozis și/sau regurgitații de cel puțin 2-3 ori/săptămână, percepute ca

"supărătoare" de către pacient.

Fiecărui pacient inclus în studiu i s-a întocmit o fișă de date în care s-au consemnat

informațiile legate de parametri evaluați: clinici, biologici, endoscopici, electrocardiografici și

ecocardiografici.

Parametri clinici: vârstă, sex, indicele de masă corporală. prezența comorbidităților:

hipertensiunea arterială, dislipidemia, boala coronariană ischemică, insuficiența cardiacă, boală

arterială periferică (BAP), diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral în antecedente,

ateromatoza aortică, infarctul de miocard cronic.

Parametri biologici. La intrarea în studiu, tuturor pacienților li s-au recoltat probe de

sânge pentru dozarea: colesterolului și trigliceridelor. proBNP (brain natrium peptide),

troponinei I, CRP și Ac anti-Helicobacter pylori.

Parametri endoscopici: leziuni de esofagită, esofag Barrett și hernie hiatală.

Parametri ecocardiografici: aria și volumul atriului stâng în apical 4 și 2 camere,

expresie a disfuncției diastolice de ventricul stâng, apreciată prin tipul patternului mitral evaluat

în Doppler pulsat și tisular (E/A, E/Ea).

Parametrul electrocardiografic urmărit prin monitorizarea Holter EKG pe 24 de ore a

fost variabilitatea R-R folosind parametrii din domeniul timp (SDNN - deviaţia standard a

mediei tuturor intervalelor R-R normale din 24 de ore) și din domeniul frecvență (raportul LF/HF

- puterea frecvențelor joase/puterea frecvențelor înalte).

37

Medicația antiaritmică nu s-a sistat pe perioada derulării studiului.

XII.2.3. Prelucrare statistică

Analiza statistică a fost efectuată cu un program SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA),

la pragul de semnificaţie de 95%. S-au folosit următorii indicatori derivaţi, descrişi de testul

ANOVA: indicatori ai valorii medii (media aritmetică simplă, mediana, modulul, valorile minime

şi maxime) și indicatori ai dispersiei (deviaţia standard, coeficientul de variaţie), precum și testul

2 și testul t-Student.

XII.3. REZULTATE

Studiul de față a inclus 135 de pacienți, dintre care 61 de pacienți (45,2%) au prezentat

BRGE și 74 nu au avut BRGE (54,8%). Loturile de studiu constituite sunt ilustrate în figura

XII.1.

Figura XII.1. Distribuţia pacienților pe loturi de studiu

În urma analizei statistice, am constatat că ponderea pacienților cu FiA a fost mai

crescută la pacienții cu BRGE față de pacienții non-BRGE, dar diferența nu a atins pragul de

semnificație statistică (59% vs 47,3%; p=0,575).

Parametri clinici

Pacienții cu BRGE și FiA s-au caracterizat prin predominența sexului feminin, vârsta

medie de peste 60 de ani și un status supraponderal.

În ceea ce privește comorbiditățile, insuficiența cardiacă a fost semnificativ mai

prevalentă la pacienții cu BRGE și FiA, comportând un risc estimat de asociere de 1,65 ori mai

mare. La pacienții cu FiA, ateromatoza de aortă a crescut semnificativ statistic riscul relativ de

BRGE, cu 42%, ceea ce face ca ateromatoza aortică să poată să fie incriminată ca factor de risc

pentru asocierea celor 2 patologii.

Parametri biologici

Pe cazuistica studiată am găsit cele mai crescute valori medii ale proBNP la pacienții cu

FiA, indiferent de prezența BRGE.

Analizând relația dintre valoarea medie a troponinei I și prezența FiA la pacienții cu

BRGE, am constatat că remodelarea structurală a atriului stâng prin fibroza atrială nu a fost

influențată de prezența BRGE.

0% 20% 40% 60% 80% 100%

36 25 39 35

BRGE+FiA

BRGE+RS

non-BRGE+FiA

non-BRGE+RS

Loturi

38

Nu am identificat diferențe semnificative statistic între pacienții cu BRGE și FiA versus

celelalte loturi de studiu în ceea ce privește valoarea CRP.

Deși datele din literatură indică faptul că infecția cu Helicobacter pylori crește riscul de

asociere a BRGE cu FiA, studiul nostru nu a confirmat această ipoteză.

Dislipidemia, ca factor de risc pentru FiA și BRGE, a crescut riscul de asociere doar pe

baza hipertrigliceridemiei, relație care nu a putut fi stabilită și în cazul colesterolului seric.

Parametri endoscopici

Jumătate din pacienții cu BRGE+FiA au prezentat leziuni de esofagită la examinarea

endoscopică, riscul ca pacienții cu BRGE să dezvolte FiA în prezența esofagitei fiind de 2,5 ori

mai mare (tabel XII.7).

Hernia hiatală a fost găsită într-un procent redus la pacienții cu BRGE+FiA și fără

diferență semnificativă față de lotul cu FiA și fără BRGE.

Tabel XII.7. Parametri endoscopici pe loturi de studiu

Rezultat

endoscopic

BRGE+FiA non-BRGE+FiA χ

2 p RR IC95%

n % n %

Esofagită 18 50,0 3 7,7 17,88 0,001 2,57 1,70-3,90

Esofag Barrett 2 5,6 1 2,6 0,44 0,506 1,41 0,61-3,26

Hernie hiatală 7 19,4 6 15,4 0,22 0,643 1,15 0,65-2,03

Parametri ecocardiografici

Dintre toți parametrii ecocardiografici analizați, aria și volumul mediu ai AS, ca markeri

de remodelare structurală a AS, și parametrii de velocitate, E/A și E/Ea, ca markeri ai disfuncției

diastolice de ventricul stâng, numai în cazul volumului AS s-a înregistrat o valoare medie mai

crescută la pacienții cu BRGE+FiA față de celelalte grupuri de studiu, dar diferențele nu au atins

pragul de semnificație statistică (fig.XII.14).

Figura XII.14. Valori medii ale volumului AS pe loturi de studiu

Parametri electrocardiografici

Valorile medii ale SDNN au fost semnificativ mai crescute la grupul non-BRGE+FiA în

comparaţie cu grupul BRGE+FiA (182,14 vs 109,33; p=0,024), precum şi la grupul BRGE+FiA

faţă de BRGE+RS (109,33vs 69,60; p=0,05), aspect care se remarcă şi între grupurile cu RS

şi/sau BRGE (123,56 vs 69,6; p=0,043) (fig.XII.17). Acest fapt semnifică o variabilitate R-R mai

redusă în prezenţa BRGE, indiferent de existenţa FiA sau a RS.

0

20

40

60

45,2 43,61 43,59 42,34 BRGE+FiA

BRGE+RS

non-BRGE+FiA

non-BRGE+RS

39

XII.4. DISCUȚII

Asocierea BRGE cu FiA reprezintă un subiect care continuă să stârnească controverse în

literatura de specialitate. Există evidențe ale acestei asocieri publicate sub forma studiilor de caz,

precum și a unor studii observaționale (419-422, 424, 462-464). Dar aceste dovezi sunt

inconsistente, parte din studii fiind retrospective și cu limitări importante legate de modul în care

s-a stabilit diagnosticul de BRGE.

Kunz et al. (424) au găsit că BRGE induce un risc relativ de 1,39 ori mai mare de

fibrilație atrială. Rezultatele celui mai larg studiu epidemiologic condus până în acest moment

(1.000.000 de subiecți analizați) au arătat că pacienții cu BRGE comportă un risc semnificativ

mai crescut de a dezvolta FiA decât cei fără BRGE; ba mai mult, BRGE se asociază independent

cu un risc crescut de FiA (464).

Studiul de față a identificat o pondere mai mare a FiA la pacienții cu BRGE față de cei

fără BRGE, dar diferența nu a atins pragul de semnificație statistică. Acest studiu este al doilea

din literatură, după studiul lui Bunch et al. (423), la care nu s-a confirmat această asociere.

Rezultatele studiului nostru nu pot fi extrapolate la populația generală, fiind valabile doar la lotul

de pacienți selectat funcție de criteriile specifice de includere în studiu.

Deși nu este clar stabilit dacă legătura dintre BRGE și FiA este una de tip cauză-efect sau

de asociere, există evidențe că cele două entități clinice au căi fiziopatologice comune și sunt

favorizate de aceiași factori predispozanți (456-460).

O serie de studii publicate în literatură susțin ideea că inflamația locală este implicată atât

în fiziopatogenia BRGE, cât și a FA (442, 443). Inflamația poate fi evaluată prin măsurarea

nivelului seric de proteină C reactivă. În studiul prezent nu am identificat diferențe semnificative

statistic între pacienții cu BRGE și FiA versus celelalte loturi de studiu în ceea ce privește

valoarea CRP. Rezultatele noastre nu confirmă așadar rolul CRP ca marker de inflamație la

pacienții cu BRGE și FiA, fiind necesară dozarea CRP-înalt sensibile (hs-CRP), care este un

parametru biochimic cu acuratețe superioară pentru aprecierea inflamației din bolile cardio-

vasculare.

proBNP este o proteină-hormon produsă de miocitele cardiace ca răspuns la creșterea de

volum și supraîncărcarea de presiune a cavităților cordului, fiind cel mai puternic predictor

pentru dezvoltarea FiA. Pe cazuistica studiată am găsit cele mai crescute valori medii ale

proBNP la pacienții cu FiA, indiferent de prezența BRGE. Acest rezultat se traduce prin faptul că

asocierea BRGE la pacienții cu FiA nu influențează semnificativ remodelarea structurală a

atriului stâng (prin presiunile crescute care duc la secreția de proBNP).

0

100

200

109,33

69.6

182,14

123,56 BRGE+FiA

BRGE+RS

non-BRGE+FiA

non-BRGE+RS

Figura XII.17. Valori medii ale SDNN pe loturi de studiu

40

Troponina I reprezintă în FiA marker de remodelare structurală a atriului stâng.

Analizând relația dintre valoarea medie a troponinei I și prezența FiA la pacienții cu BRGE, am

constatat că remodelarea structurală a atriului stâng prin fibroza atrială (troponina fiind corelată

cu distrucția miocardului atrial și respectiv apariția fibrozei) nefiind influențată de prezența

BRGE.

Helicobacter pylori, bacterie Gram negativă cunoscută în principal pentru tropismul

gastric, se pare că se asociază și cu patologia cardio-vasculară, fiind implicată în inflamația

cronică atrială, care reprezintă substratul pentru dezvoltarea FiA. Rezultatele studiului nostru

sunt similare acestora din urmă, întrucât nu am găsit nicio relație semnificativă statistic între FiA

și infecția cu Helicobacter pylori.

După cum am amintit, inflamația cronică este unul din mecanismele principale implicate

în fiziopatogenia asocierii dintre BRGE și FiA. Chiar dacă nu am reușit să demonstrăm rolul

inflamației în patogeneza asocierii BRGE cu FiA prin intermediul CRP, mecanismul de tip

inflamator este susținut de prezența leziunilor de esofagită într-o proporție mai crescută la

pacienții diagnosticați cu ambele patologii.

Dezvoltarea FiA este strâns legată de remodelarea atrială structurală, electrică și

mecanică a atriului stâng. Dilatarea atriului stâng, ca marker de remodelare structurală, este

puternic asociată cu apariţia FiA și este totodată şi un marker al severităţii şi cronicităţii

disfuncţiei diastolice (489).

Dintre toți parametrii ecocardiografici analizați, aria și volumul mediu ai AS, ca markeri

de remodelare structurală a AS, și parametrii de velocitate, E/A și E/Ea, ca markeri ai disfuncției

diastolice de ventricul stâng, numai în cazul volumului AS s-a înregistrat o valoare medie mai

crescută la pacienții cu BRGE+FiA față de celelalte grupuri de studiu, dar diferențele nu au atins

pragul de semnificație statistică. Aceste rezultate nu susțin însă ipoteza că dilatarea atriului stâng

(ca rezultat al disfuncţiei diastolice de ventricul stâng) prin efect mecanic ar putea modifica

presiunile la nivelul joncțiunii esofago-gastrice și implicit ar favoriza apariția BRGE.

Dezechilibrul simpato-vagal este considerat unul din mecanismele principale suspectate a

fi implicate în asocierea dintre BRGE și FA. Variabilitatea ciclurilor R-R este un instrument non-

invaziv util pentru evaluarea echilibrului dintre cele 2 componenete ale sist nervos autonom:

simpatic și parasimpatic, și pt aprecierea vulnerabilității și aritmogenicității atriale. VRR scade

când există o predominență a activității simpaticului și invers, crește când predomină

parasimpaticul, o valoare a VRR mai scăzută semnificând o creștere a vulnerabilității atriale și a

aritmogenicității.

Potrivit Societății Europene de Cardiologie, cele mai utilizate metode pentru

determinarea VRR sunt cele în domeniul timp și frecvență la monitorizarea Holter EKG. În

domeniul timp am analizat parametrul SDNN (deviaţia standard a mediei tuturor intervalelor R-

R normale din 24 de ore), iar în domeniul frecvență am calculat raportul dintre puterile

frecvențelor joase și înalte, LF/HF. Diferențe semnificative statistic am obținut doar în cazul

variabilei din domeniul timp. Valoarea SDNN a fost statistic semnificativ mai mică la pacienții

cu BRGE comparativ cu cei fără BRGE, indiferent de prezența FiA. Acest fapt atestă o

aritmogenicitate mai mare dată de BRGE și susține teoria dezechilibrului sistemului autonom, ca

mecanism de asociere a BRGE cu FiA.

41

XII.5. CONCLUZII

Fibrilația atrială a fost mai frecvent întâlnită la pacienții cu BRGE, dar fără diferență

statistic semnificativă față de pacienții fără BRGE. Cercetarea de față constituie cel de-al doilea

studiu care nu demonstrează o relație de asociere semnificativă statistic între BRGE și FiA.

O particularitate a eșantionului studiat a fost predominența sexului feminin la pacienții cu

BRGE și FiA, contrar datelor raportate de majoritatea studiilor publicate până în prezent, fapt ce

ar putea sugera că populația feminină din regiunea de N-E a României este mai predispusă să

dezvolte această asociere. Criteriile de includere în acest studiu ar putea însă crea bias-uri de

interpretare a datelor. Similar datelor din literatură, vârsta medie a pacienților cu BRGE și FiA

incluși în studiul nostru a fost peste 60 de ani, fapt ce indică vârsta înaintată ca fiind factor

favorizant pentru asocierea celor două patologii.

Statusul supraponderal nu s-a dovedit a fi factor de risc pentru asocierea BRGE cu FiA,

însă o particularitate a studiului este absenţa obezităţii la pacienţii din lotul studiat. Dislipidemia

pe baza hipertrigliceridemiei s-a corelat în studiul nostru cu prezența BRGE și FiA.

În ceea ce privește comorbiditățile asociate, insuficiența cardiacă a indus un risc crescut

de dezvoltare a paroxismului de FiA la pacienții cu BRGE, în timp ce ateromatoza aortică a

crescut riscul de apariție a BRGE la pacienții cu FiA, rezultate care concordă cu literatura.

Infecția cu Helicobacter pylori nu s-a dovedit a fi factor de risc pentru asocierea dintre

BRGE și FiA.

Teoria inflamației ca mecanism fiziopatologic implicat în asocierea dintre BRGE și FiA a

fost susținută în studiul nostru de prezența leziunilor de esofagită identificate într-o pondere mai

mare la pacienții cu BRGE și FiA, dar nu a putut fi susţinută de CRP, ca marker biologic de

inflamație a atriului stâng. Teoria efectului mecanic al dilatării atriului stâng asupra esofagului

nu s-a dovedit a fi unul din mecanismele fiziopatologice implicate în asocierea celor două

patologii prin prisma parametrilor biologici sau ecocardiografici analizați. Pacienții cu BRGE au

prezentat o variabilitate a ciclurilor R-R mai redusă, indiferent de prezența FiA, ceea ce atestă o

aritmogenicitate crescută dată de BRGE și susține teoria dezechilibrului sistemului autonom ca

mecanism de asociere a BRGE cu FiA.

42

XVI. CONCLUZII GENERALE

1. Studiul nostru a relevat o pondere crescută a asocierii dintre BRGE și manifestările

extradigestive, subliniind importanța evaluării gastroenterologice la pacienții cu laringită

cronică, astm bronșic slab controlat terapeutic și, respectiv, tuse cronică, cu potențial

etiologic BRGE.

2. Stabilirea diagnosticului de BRGE cu manifestări extradigestive a reprezentat o sarcină

extrem de dificilă, provocatoare, în condițiile în care, la ora actuală nu există o metodă gold

standard care să demonstreze cauzalitatea acestor condiții clinice.

3. Dintre toate metodele de diagnostic utilizate în studiul prezent, impedanț-pH metria

esofagiană s-a dovedit instrumentul cu cel mai bun randament de diagnostic, fiind un bun

predictor indiferent de prezența sau absența simptomatologiei tipice de reflux.

4. Infecția cu Helicobacter pylori a fost neutră în studiul nostru din punct de vedere al

riscului de asociere a BRGE cu manifestările extradigestive.

5. Simptomele tipice de BRGE s-au întâlnit cu predilecție la pacienții cu BRGE și tuse

cronică, spre deosebire de cei cu BRGE și laringită sau astm bronșic care au fost în marea lor

majoritate asimptomatici din punct de vedere digestiv și nu au fost buni predictori pentru

prezența și severitatea esofagitei de reflux și a herniei hiatale.

6. Pe cazuistica noastră, leziunile de esofagită au fost identificate într-un procentaj mult mai

crescut decât cel raportat de literatură, predominând esofagita ușoară. Prezența herniei hiatale

s-a asociat semnificativ statistic cu BRGE și astm bronșic, respectiv BRGE și laringită, în

timp ce gastrita cronică a fost statistic semnificativă mai frecvent asociată cu BRGE și tuse.

7. BRGE cu manifestări extradigestive a determinat un impact negativ asupra somnului și,

implicit, asupra activităților cotidiene, prin scăderea randamentului profesional și a

productivității muncii, motiv pentru care BRGE reprezintă la ora actuală o importantă

problemă de sănătate publică, care grevează bugetul de stat.

8. Rata de răspuns favorabil la tratamentul cu IPP în doză dublă a fost crescută la pacienții

cu BRGE, indiferent de manifestarea extradigestivă, iar prelungirea duratei terapiei la 3 luni

a determinat creșterea responsivității la tratament. Răspunsul terapeutic la IPP a fost invers

proporțional cu gradul severității leziunilor de esofagită.

9. Fibrilația atrială a fost o condiție clinică mai frecventă la pacienții cu BRGE, dar

asocierea nu a atins pragul de semnificație statistică.

10. Rezultatele studiului nostru au confirmat teoria inflamației implicate ca mecanism

fiziopatologic în asocierea dintre BRGE și FiA și pe cea a dezechilibrului sistemului nevos

autonom, dar nu au susținut teoria efectului mecanic al dilatării atriului stâng asupra

esofagului.

43

XVII. REFERINȚE BIBLIOGRAFICE SELECTIVE

1. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, American Gastroenterological Association Institute,

Clinical Practice and Quality Management Committee. American gastroenterological

association institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease.

Gastroenterol 2008; 135: 1392-1413.

7. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of

gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol

2006; 101: 1900-1920.

8. Kahrilas PJ, Jonsson A, Denison H et al. Impact of regurgitation on health-related quality of

life in gastro–oesophageal reflux disease before and after short-term potent acid suppression

therapy. Gut 2014; 63: 720–726.

10. Ford CN. Evaluation and management of laryngopharyngeal reflux. JAMA 2005; 294(12):

1534-1540.

14. Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based

clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(1 Suppl.): 80S–94S.

15. Yuksel ES, Vaezi MF. New developments in extraesophageal reflux disease. Gastroenterol

Hepatol (N Y) 2012; 8(9): 590–599.

18. Madanick RD. Management of GERD-related chronic cough. Gastroenterol Hepatol (N Y)

2013; 9(5): 311–313.

31. Oh TH.Atypical Manifestation of Gastroesophageal Reflux Disease: A Disease With a

Thousand Faces. J Neurogastroenterol Motil 2014; 20: 64-73.

39. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al. Update on the epidemiology of gastro-

oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2014; 63: 871–880.

54. Weijenborg PW, Bredenoord AJ. How reflux causes symptoms: reflux perception in

gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27(3): 353-364.

55. Jaspersen D, Kulig M, Labenz J et al. Prevalence of extraoesophageal manifestations in

gastro-oesophageal reflux disease: an analysis based on the ProGERD Study.

AlimentPharmacol Ther 2003; 17:1515–1520.

56. Angelescu G, Popescu E, Bălan H. Evidențierea manifestărilor extraesofagiene în boala de

reflux gastroesofagian - studiu clinic si endoscopic efectuat în Spitalul Clinic Județean de

Urgență Ilfov. Med Intern 2010; 7(1): 9–19.

57. Vaezi MF. Sensitivity and specificity of reflux-attributed laryngeal lesions: experimental and

clinical evidence. Am J Med 2003;115(suppl 3A): 97S–104S.

61. Vaezi MF, Hicks DM, Abelson TI, Richter JE. Laryngeal signs and symptoms and

gastroesophageal reflux disease (GERD): a critical assessment of cause and effect

association. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1(5): 333-344.

62. Koufman JA, Stern JC, Bauer MM. Dropping Acid: The Reflux Diet Cookbook & Cure. New

York: Midpoint Distributors, 2010.

63. El-Serag H, Becher A, Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton

pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther

2010; 32(6): 720-737.

64. Koufman JA. Low-Acid Diet for Recalcitrant Laryngopharyngeal Reflux: Therapeutic

Benefits and Their Implications. Ann Otol Rhinol Laryngol 2011; 120: 281-87.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kahrilas%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18801365

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shaheen%20NJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18801365

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vaezi%20MF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18801365

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20Gastroenterological%20Association%20Institute%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical%20Practice%20and%20Quality%20Management%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abelson%20TI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15017651

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Richter%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15017651

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15017651

44

65. Altman KW, Stephens RM, Lyttle SC, Weiss KB. Changing impact of gastroesophageal

reflux in medical and otolaryngology practice. Laryngoscope 2005; 115: 1145-1153.

66. Vilkman E. Occupational safety and health aspects of voice and speech professions. Folia

Phoniatr Logop 2004; 56(4): 220-253.

69. Cobzeanu MD, Rusu D, Drug V et al. The implications of gastroesophageal reflux in ENT

inflammatory pathology with involvement related to voice quality of professional singers.

Proceedings of the 5th European Congress of Otorhino-laryngology Head and Neck

Surgery, 2004, 433- 437.

82. Qi J, Shang S, Li Zet al. The relationship between idiopathic pulmonary fibrosis

and gastroesophageal reflux disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2015; 54(8): 695-698.

91. Bor S, Kitapcioglu G, Solak ZA et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in

patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Gastroenterol Hepatol

2010; 25(2): 309–313.

99. Paraschiv C, Gavrilescu C, Cotea I et al. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal

reflux disease with implications for oral cavity. Rom J Oral Rehabil 2013; 5 (2): 26-32.

100.Picoș AM, Poenar S, Opriș A et al. Prevalence of dental erosions in GERD: a pilot study.

Clujul Med 2013; 86(4): 344-346.

101.Sîmpălean DS, Ghiga Dana, Petrişor M et al. The frequency of dental caries in adult patients

with gastroesophageal reflux disease. Acta Medica Marisiensis 2015; 61(2): 124-127.

102.Vaezi MF. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease. Clin

Cornerstone 2003(a); 5: 32–33.

108. Lee YY, McColl KE. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res

Clin Gastroenterol 2013; 27(3): 339-335.

109.Farre R. Pathophysiology of gastro-esophageal reflux disease: a role for mucosa integrity?

Neurogastroenterol Motil 2013; 25(10): 783-799.

120.Baldi F, Cappiello R, Cavoli C et al. Proton pump inhibitor treatment of patients with

gastroesophageal reflux-related chronic cough: A comparison between two different daily

doses of lansoprazole. World J Gastroenterol 2006; 12: 82–88.

130.Hopper AD. Improving the diagnosis and management of GORD in adults. Practitioner

2015; 259(1781): 27-32.

131.Bor S, Lazebnik LB, Kitapcioglu G. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in

Moscow. Dis Esophagus 2016; 29(2): 159-165.

133.Kim J, Oh SW, Myung SK et al. Korean Meta-analysis (KORMA) Study Group.

Association between coffee intake and gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Dis

Esophagus 2014; 27(4): 311-317.

136.Kubo A, Block G, Quesenberry CP Jr et al. Dietary guideline adherence

for gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol 2014; 14: 144.

137.Cobzeanu MD, Drug VL, Palade OD et al. The role of environmental factors and

gastroesophageal reflux in professionals' dysphonia. Proceedings of the 2012 International

Conference and Exposition on Electrical and Power Engineering (EPE 2012), 2012, 645-

649.

138.Chirilă I, Morariu ID, Bărboi OB, Drug VL. The role of diet in the overlap

between gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia. Turk J

Gastroenterol 2016; 27(1): 73-80.

141.Rubenstein JH, Chen JW. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol

Clin North Am 2014; 43(1): 1-14.



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qi%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26674625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shang%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26674625

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26674625


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hopper%20AD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26529827


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bor%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25604401

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lazebnik%20LB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25604401

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kitapcioglu%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25604401


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kim%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23795898

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oh%20SW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23795898

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Myung%20SK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23795898

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Korean%20Meta-analysis%20(KORMA)%20Study%20Group%5BCorporate%20Author%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kubo%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25125219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Block%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25125219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quesenberry%20CP%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25125219


http://www.umfiasi.ro/Cercetare/sr/Publications/Pages/sp2012.aspx

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chirila%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morariu%20ID%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barboi%20OB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Drug%20VL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864



45

142.Richter JE. Gastroesophageal reflux disease and obesity: not as simple as we may think. Dig

Dis Sci 2012; 57(7): 1748-1750.

144.Kubo A, Cook MB, Shaheen NJ et al. Sex-specific associations between body mass index,

waist circumference and the risk of Barrett’s oesophagus: a pooled analysis from the

international BEACON consortium. Gut 2013; 62: 1684-1691.

147.Asanuma K, Iijima K, Shimosegawa T. Gender difference in gastro-esophageal reflux

diseases. World J Gastroenterol 2016; 7; 22(5):1800-10.

148. Xu Q, Zhang W, Zhang T et al. Zero-inflated models for identifying relationships between

body mass index and gastroesophageal reflux symptoms: a nationwide population-based

study in China. Dig Dis Sci 2016; 61(7): 1986-1995.

162.Papaghiuc C, Drug VL, Cobzeanu MD et al. Boala de reflux gastro-esofagian și componenta

psihosomatică. Rev Med Chir 2006; 110(1): 18-22.

169.Yuksel ES, Vaezi MF. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease:

cough, asthma, laryngitis, chest pain. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13544.

170. Vaezi MF. Therapy Insight: gastroesophageal reflux disease and laryngopharyngeal reflux.

Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005: 595–603.

171.Irwin RS, Zawacki JK, Wilson MM et al. Chronic cough due to gastroesophageal reflux

disease: failure to resolve despite total/near-total elimination of esophageal acid.

Chest 2002; 121(4): 1132-1140.

172.Koufman JA. Laryngopharyngeal reflux is diffrent from classic gastroesophageal reflux

disease. Ear Nose Throat J 2002; 81:1-5.

177.Campagnolo AM, Priston J, Thoen RH et al. Laryngopharyngeal reflux: diagnosis, treatment

and latest research. Int Arch Otorhinolaryngol 2014; 18: 184-191.

180.Sifrim D, Dupont L, Blondeau K et al. Weakly acidic reflux in patients with chronic

unexplained cough during 24 hour pressure, pH, and impedance monitoring. Gut 2005; 54:

449-454.

188.Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of

gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013; 108(3): 308-328.

192.Trifan A, Stanciu OG, Stanciu C. The extraesphageal manifestations of gastroesophagial

reflux disease: pathophysiology, diagnostic and treatment. Rev Med Chir 2000;14: 21-24.

194.Park JH, Lee DH, Kim JY et al. Gastroesophageal reflux disease with laryngopharyngeal

manifestation in Korea. Hepatogastroenterol 2012; 59(120): 2527-2529.

197.Oranu AC, Vaezi MF. Noncardiac chest pain: gastroesophageal reflux disease. Med

ClinNorth Am 2010; 94: 233-242.

198.Picoș A, Chisnoiu A, Dumitrașcu DL.Dental erosion in patients with gastroesophageal

reflux disease. Adv Clin Exp Med 2013; 22(3): 303–307.

200.López-Alvarenga JC, Orr W, Vagas-Romero JA et al. Relief of night-time symptoms

associated with gastroesophageal reflux disease following 4 weeks of treatment with

patoprazole magnesium: the Mexican gastroesophageal reflux disease working group. J

Neurogastroenterol Motil 2014; 20: 64-73.

201. Men RT, Yi ZH, Yang ZB et al. Comparison of clinical features between gastroesophageal

reflux diseases with atypical and typical symptoms. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue

Ban 2014; 45(3): 484-488.

202.Gerson LB, Kahrilas PJ, Fass R. Insights into gastroesophageal reflux disease-associated

dyspeptic symptoms. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 824–833.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Asanuma%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26855539

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Iijima%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26855539

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shimosegawa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26855539


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xu%20Q%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26993823

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26993823

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26993823


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Irwin%20RS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11948043

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zawacki%20JK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11948043

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wilson%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11948043


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Park%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23178619

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lee%20DH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23178619


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Men%20RT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24941824

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yi%20ZH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24941824

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yang%20ZB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24941824



46

207. Min YW, Shin YW, Cheon GJ et al. Recurrence and its impact on the health-related quality

of life in patients with gastroesophageal reflux disease: A prospective follow-up analysis. J

Neurogastroenterol Motil 2016; 22(1): 86-93.

210.Vakil N. The initial diagnosis of GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27(3):

365-371.

219. Ronkainen J, Agréus L. Epidemiology of reflux symptoms and GORD. Best Pract Res Clin

Gastroenterol 2013; 27(3): 325-337.

220.Bredenoord AJ, Hemmink GJM, Smout AJPM. Relationship between gastro-oesophageal

reflux pattern and severity of mucosal damage. J Neurogastroenterol Motil 2009; 21(8):

807–812.

229. Cotruța B, Gheorghe C, Băncilă I. Magnifying endoscopy with narrow-band imaging or

confocal laser endomicroscopy for in vivo rapid diagnostic of Barrett's esophagus.J

Gastrointestin Liver Dis 2009; 18(2): 258-259.

236.Sifrim D, Castell D, Dent J et al. Gastro-oesophageal reflux monitoring: review and

consensus report on detection and definitions of acid, non-acid, and gas reflux. Gut 2004;

53: 1024–1031.

248.Țuțuian R, Mainie I, Agrawal A et al. Nonacid reflux in patients with chronic cough on acid-

suppressive therapy. Chest 2006; 130: 386.

251.Țuțuian R, Castell DO. Combined multichannel intraluminal impedance and

manometryclarifies esophageal function abnormalities. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1011-

1019.

252.de Bortoli N, Martinucci I, Bertani L et al. Esophageal testing: What we have so far. World J

Gastrointest Pathophysiol 2016; 7(1): 72-85.

255.Mainie I, Țuțuian R, Shay S et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent

symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory

impedance-pH monitoring. Gut 2006; 55: 1398-1402.

256. Savarino E, Zentilin P, Țuțuian R et al. Impedance-pH reflux patterns can differentiate non-

erosive reflux disease from functional heartburn patients. J Gastroenterol 2012; 47: 159-

168.

258.Bredenoord AJ, Weusten BL, Timmer R et al. Addition of esophageal impedance

monitoring to pH monitoring increases the yield of symptom association analysis in patients

off PPI therapy. Am J Gastroenterol 2006; 101: 453–459.

260.Țuțuian R, Vela MF, Shay SS, Castell DO. Multichannel intraluminal impedance in

esophageal function testing and gastroesophageal reflux monitoring. J Clin Gastroenterol

2003; 37(3): 206-215.â

261.Yuksel ES,Higginbotham T, Slaughter JC et al. Use of direct, endoscopic-guided

measurements of mucosal impedance in diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Clin

Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1110 -1116.

262.Ates F, Yuksel ES, Higginbotham Tet al.Mucosal impedance discriminates GERD from

non-GERD conditions. Gastroenterology 2015; 148(2): 334-343.

263.Bardhan KD, Strugala V, Dettmar PW. Reflux revisited: advancing the role of pepsin. Int J

Otolaryngol 2012; 2012: 646901.

264.Samuels TL, Johnston N. Pepsin as a marker of extraesophageal reflux. Ann Otol Rhinol

Laryngol 2010; 119: 203-208.

267. Hayat JO, Gabieta-Somnez S, Yazaki E et al. Pepsin in saliva for the diagnosis of gastro-

oesophageal reflux disease. Gut 2015; 64: 373-380.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Min%20YW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26486229

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shin%20YW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26486229

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cheon%20GJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26486229



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cotruta%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19565070

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gheorghe%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19565070

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bancila%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19565070



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Higginbotham%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Slaughter%20JC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ates%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yuksel%20ES%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Higginbotham%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ates+F%2C+Yuksel+ES%2C+Higginbotham+T%2C+Slaughter+JC%2C+Mabary+J%2C+Kavitt+RT%2C+Garrett+CG%2C+Francis+D%2C+Vaezi+MF.+Mucosal+impedance+discriminates+GERD+from+non-GERD+conditions.+Gastroenterology+2015%3B+148+(2)%3A+3+34-43.

47

273. Mazzoleni G, Vailati C, Lisma DG et al. Correlation between oropharyngeal pH-monitoring

and esophageal pH-impedance monitoring in patients with suspected GERD-related extra-

esophageal symptoms. Neurogastroenterol Motil 2014; 26(11): 1557-1564.

287. Rafii B, Taliercio S, Achlatis S et al. Incidence of underlying laryngeal pathology in

patients initially dignosed with laryngopharyngeal reflux. Laryngoscope 2014; 124(6):

1420-1424.

288. Sulica L. Hoarseness misattributed to reflux: sources and patterns of error. Ann Otol Rhinol

Laryngol 2014; 123(6): 442-445.

301.Bortoli N, Nacci A, Savarino E et al. How many cases of laryngopharyngeal reflux

suspected by laryngoscopy are gastroesophageal reflux disease-related? World J

Gastroenterol 2012; 18: 4363–4370.

302.Han MS et al. 24-h multichannel intraluminal impedance-pH monitoring may be an

inadequate test for detecting gastroesophageal reflux in patients with mixed typical and

atypical symptoms. Surg Endosc 2015; 2(7): 1700-1708.

303.Ocak E, Kubat G, Yorulmaz İ. Immunoserologic pepsin detection in the saliva as a non-

invasive rapid diagnostic test for laryngopharyngeal reflux. Balkan Med J 2015; 32(1): 46-

50.

304.Naik RD, Vaezi MF. Extra-esophageal gastroesophageal reflux disease and asthma:

understanding this interplay. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9(7): 969-982.

305.Kavitt RT, Yuksel ES, Slaughter JC et al. The role of impedance monitoring in patients with

extraesophageal symptoms. Laryngoscope 2013; 123(10): 2463-2468.

354.Cho YK, Choi MG, Park EY et al. Effect of mosapride combined with esomeprazole

improves esophageal peristaltic function in patients with gastroesophageal reflux disease: a

study using high resolutionmanometry. Dig Dis Sci 2013; 58(4): 1035–1041.

359.JainD, Singhal S. Transoral Incisionless Fundoplication for Refractory Gastroesophageal

Reflux Disease: Where Do We Stand? Clin Endosc 2016; 49(2): 147–156.

376.Fass R, Noelck N et al. The effect of esomeprazole 20 mg twice daily on acoustic and

perception parameters of the voice in laryngopharyngeal reflux. Neurogastroenterol

Motil 2010; 22: 134–141, e44–e45.

377.Guo H, Ma H, Wang J. Proton Pump Inhibitor Therapy for the Treatment

of Laryngopharyngeal Reflux: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin

Gastroenterol 2016; 50(4): 295-300.

378.Savarino E, de Bortoli N, Zentilin P et al. Alginate controls heartburn in patients with

erosive and nonerosive reflux disease. World J Gastroenterol 2012; 18: 4371–4378.

397.Da Silva APC, Tercioti Jr. V, Lopes LR et al. Laparoscopic antireflux surgery in patients

with extra esophageal symptoms related to asthma. Arq Bras Cir Dig 2014; 27: 2.

400. Hu Z, Wu J, Wang Zet al. Outcome of Stretta radiofrequency and fundoplication for

GERD-related severe asthmatic symptoms. Front Med 2015; 9(4): 437-443.

423.Bunch TJ, Packer DL, Jahangir A et al. Long-term risk of atrial fibrillation with

symptomatic gastroesophageal reflux disease and esophagitis. Am J Cardiol 2008; 102(9):

1207-1211.

424.Kunz JS, Hemann B, Atwood JE et al. Is there a link between gastroesophageal reflux

disease and atrial fibrillation? Clin Cardiol 2009; 32(10): 584-587.

428.Reddy YM, Singh D, Nagarajan D et al. Atrial fibrillation ablation in patients with

gastroesophageal reflux disease or irritable bowel syndrome-the heart to gut connection! J

Interv Card Electrophysiol 2013; 37 (3): 259-265.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mazzoleni%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208949

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vailati%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208949

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lisma%20DG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208949


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rafii%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155128

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Taliercio%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155128

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Achlatis%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155128



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ocak%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25759771

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kubat%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25759771

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yorulmaz%20%C4%B0%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25759771


http://www.tandfonline.com/author/Vaezi%2C+Michael+F

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jain%20D%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Singhal%20S%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Guo%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25906028

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ma%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25906028

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25906028


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hu%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26566608

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wu%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26566608

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26566608


48

429.Chen MC, Chang JP, Liu WH et al. Increased inflammatory cell infiltration in the atrial

myocardium of patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2008; 102(7): 861-865.

438.Guo Y, Lip GYH, Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol

2012; 60(22); 2263: 2270.

439. Hu YF, Chen YJ, Lin Y-J, Chen S-A. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation.

Nat Rev Cardiol 2015; 12: 240-243.

442.Velagapudi P, Turagam MK, Leal MA, Kocheril AG. Atrial fibrillation and acid reflux

disease. Clin Cardiol 2012; 35(3): 180-186.

445.Malouf JF, Kanagala R, Al Atawi FO et al. High sensitivity Creactive protein: a novel

predictor for recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion. J Am Coll

Cardiol 2005; 46(7): 1284-1287.

450.Bamimore A, Budzikowski AS. Gastroesophageal reflux disease: another risk factor for

atrial fibrillation? Cardiology 2011; 120(4): 185-186.

454.Kubota S, Nakaji G, Shimazu H et al. Further assessment of atrial fibrillation as a risk factor

for gastroesophageal reflux disease: A multicenter questionnaire survey. Intern Med 2013;

52(21): 2401-2407.

471.Callanan D. Long term gastroesophageal reflux after atrial fibrillation ablation. Heart

Rhythm 2010; 7(3): e1.

472.Roman C, des Varannes SB, Muresan L et al. Atrial fibrillation in patients with

gastroesophageal reflux disease: A comprehensive review. World J Gastroenterol 2014; 28;

20(28): 9592-9599.

473.Cuomo R, De Giorgi F, Adinolfi L et al. Oesophageal acid exposure and altered

neurocardiac function in patients with GERD and idiopathic cardiac dysrhythmias. Aliment

Pharmacol Ther 2006; 24: 361-370.

485.Wang D-Z, Tang Q, Li S-J. The Relationship between Helicobacter pylori Infection and

Different Types of Atrial Fibrillation in a Chinese Population. Intern Med 2014; 4:151.

496.Nakamura K et al. Sensitivity and Specificity of the PPI Test in the Diagnosis of

Laryngopharyngeal Reflux Disease (LPRD). Nihon Kikan Shokudoka Gakkai Kaiho 2012;

63(2): 211-215.

500.Yilmaz T, Bajin MD, Gunaydin RO et al. Laryngopharyngeal reflux and Helicobacter

pylori. World J Gastroenterol 2014; 20(27): 8964-8970.

507.Becker V, Grotz S, Schlag C et al. Positive predictors for gastroesophageal reflux disease

and the therapeutic response to proton-pump inhibitors. World J Gastroenterol 2014;

20(14): 4017–4024.

512.Sharifi A, Ansarin K.Effect of gastroesophageal reflux disease on disease severity and

characteristics of lung functional changes in patients with asthma. J Cardiovasc Thorac Res

2014; 6(4): 223-228.

526.Klitorakis I, Stanciu C. Prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with

gastroesophageal reflux disease. Rev Med Chir 2010; 114(1): 80-84.

https://www.researchgate.net/journal/0029-0645_Nihon_Kikan_Shokudoka_Gakkai_Kaiho

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Becker%20V%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grotz%20S%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schlag%20C%5Bauth%5D


Documents

MANIFESTĂRI EXTRADIGESTIVE ÎN BOALA DE REFLUX