17
1 Aldin MALIGNI LIMFOMI Def: primarne neoplazme limfatičkog sistema, koje se najčešće očituju bezbolnim uvećanjem limfnih čvorova. Postoje dvije grupe malignih limfoma, non-Hodgkin limfomi (B i T ćelijskog porijekla) i Hodgkin limfomi. Postupci za utvrđivanje stepena proširenosti bolesti u bolesnika sa malignim limfomom: Nužne pretrage: - PH dijagnostika - Fizikalni pregled - Utvrđivanje opštih simptoma - Laboratorijske pretrage: SE, KKS, Tr, dif krvna slika, testovi funkcije jetre, testovi funkcije bubrega, LDH, Cu. - radiološke pretrage: RTG pulmo et cor, CT thoraxa, abdomena i zdjelice, Uz abdomena - morfološke pretrage: citološki nalaz koštane srži (mijelogram), biopsija koštane srži, citološka analiza likvora. Dodatne pretrage: biopsija jetre, scintigrafija, eksplorativna laparotomija, endoskopske pretrage, MRI, imunološke pretrage, citogenetsko ispitivanje.

MALIGNI LIMFOMI

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: MALIGNI LIMFOMI

1

AldinMALIGNI LIMFOMI

Def: primarne neoplazme limfatičkog sistema, koje se najčešće očituju bezbolnim uvećanjem limfnih čvorova.

Postoje dvije grupe malignih limfoma, non-Hodgkin limfomi (B i T ćelijskog porijekla) i Hodgkin limfomi.

Postupci za utvrđivanje stepena proširenosti bolesti u bolesnika sa malignim limfomom:

Nužne pretrage:- PH dijagnostika- Fizikalni pregled- Utvrđivanje opštih simptoma- Laboratorijske pretrage: SE, KKS, Tr, dif krvna slika, testovi

funkcije jetre, testovi funkcije bubrega, LDH, Cu.- radiološke pretrage: RTG pulmo et cor, CT thoraxa, abdomena

i zdjelice, Uz abdomena- morfološke pretrage: citološki nalaz koštane srži (mijelogram),

biopsija koštane srži, citološka analiza likvora.

Dodatne pretrage: biopsija jetre, scintigrafija, eksplorativna laparotomija, endoskopske pretrage, MRI, imunološke pretrage, citogenetsko ispitivanje.

Klasifikacija kliničkih stadijuma malignih limfoma (Ann Arbor):

Klinički stadijum Zahvaćeni limfni čvorovi, organi ili područja

I - samo jedna regija limfnih čvorova ili ograničen zahvaćen samo jedan

ekstralimfatični organ ili područje (IE).

Page 2: MALIGNI LIMFOMI

1

II - dvije ili više regija limfnih čvorova sa jedne strane dijafragme (II) ili ograničeno zahvaćen ekstralimfatični organ ili područje i jedan ili više limfnih čvorova sa iste strane dijafragme (II E).

III - limfni čvorovi sa obiju strana dijafragme (II), ograničeno zahvaćen ekstralimfatični organ

ili područje (III E), ili slezena (III S) ili oboje (III ES).

IV - difuzno ili diseminirano zahvaćen jedan ili više ekstralimfatičkih organa ili tkiva sa zahvaćenim limfnim čvorovima ili bez njih ili izolirani ekstralimfatični organ

sa udaljenim (neregionalnim) limfnim čvorovima.

NON-HODGKIN LIMFOMI

Def: su heterogena skupina limfoproliferativnih neoplazmi obilježenih pojavom maligno promijenjenih limfocita u limfnom čvoru,a rjeđe primarno u drugim organima.Bolest se najčešće očituje bezbolnim povećanjem limfnih čvorova,a rjeđe poremećajima u drugim organskim sistemima, zbog limfomske infiltracije organa.

Etiologija: specifični etiološki agens nije poznat.

Page 3: MALIGNI LIMFOMI

1

Međutim, povećan rizik od nastanka NHL, uočen je kod bolesnika sa urođenim i stečenim imunodeficijentnim stanjima, autoimunim bolestima, te u osoba izloženih nekim hemijskim agensima.Ebstein-Barrov virus smatra se uzročnikom Burittova limfoma, ali se povezuje sa nastankom drugih poremećaja limfatičkog sistema, te limfoma nastalih kod bolesnika sa transplantiranim organima.Infekcija želučane sluznice sa Helicobacter pylori povezuje se sa nastankom limfoma želuca, tipa MALT limfoma, pri čemu limfom nastaje zbog hronične antigene stimulacije i jake imunološke reakcije na bakteriju.

Klasifikacija non-Hodgkin limfoma:- temelji se na patohistološkom nalazu, te na morfološkim,

kliničkim, imunološkim i genskim obilježjima pojedinih limfatičnih neoplazmi. S kliničkog stanovišta opravdano je grupisanje u skupinu indolentnih limfoma, i skupinu agresivnih limfoma, koji se međusobno razlikuju prema prirodnom toku bolesti, a u liječenju se koriste različite strategije.

Klinička slika

U trenutku postavljanja dijagnoze, najčešći fizikalni nalaz je limfadenopatija, hepatomegalija i spelnomegalija. Limfni čvorovi raspoređeni su najčešće istovremeno ispod i iznad dijafragme, a najrjeđe samo ispod dijafragme. Od opštih simptoma najčešće su prisutni: povišena tjelesna temperatura, noćno znojenje ili gubitak tjelesne težine.Bolest se može očitovati simptomima i znakovima drugih organskih sistema (gastrointestinalni, urogenitalni, centralni nervni sistem itd.).

Dijagnostičke procedure

- patohistološki nalaz limfnog čvora ili drugog limfnog tkiva- laboratorijski nalazi (KKS, SE, ...)

Page 4: MALIGNI LIMFOMI

1

- biohemijske pretrage (AST, ALT, LDH)- radiološke pretrage (RTG p/c, CT thoraxa i abdomena, UZ

abdomena i urotrakta)

Liječenje

U većine bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze, bolest je u uznapredovalom stadijumu proširenosti, pa se većina bolesnika liječi hemioterapijom, a samo mali broj radioterapijom.Bolesnike koji su nakon primjene hemioterapije postigli kompletnu remisiju, dalje opserviramo. One koji tim načinom liječenja nisu postigli kompletnu resmiju, podvrgavamo zajedno sa bliskim srodnicima (braća i sestre) HLA tipizaciji.

HODGKINOV LIMFOM

Def: Hodgkinov limfom (Hodgkinova bolest) je neoplastični poremećaj nepoznate etiologije, koji potječe iz limfatičnog tkiva.Ovisno o broju tih stanica i limfocita, te nalazu fibroze u histološkom preparatu, bolest se klasificira u 4 tipa:

1. limfocitna predominacija2. nodularna skleroza3. mješana celularnost4. limfocitna deplecija

Etiologija: do danas je ostala nepoznata. Danas se sigurno zna da je to maligna neoplastična bolest. Maligna stanica je velika, binuklearna, ili multinuklearna Reed-Sternbergova stanica. Ebstein-Barrov virus, koji je usko povezan sa pojavom Burrkitovog

Page 5: MALIGNI LIMFOMI

1

limfoma, mogao bi biti povezan i sa pojavom Hodgkinovog limfoma. Titar antitijela na taj virus viši je kod oboljelih.

Klinička slika: bolesnik se najčešće obraća ljekaru zbog povećanog limfnog čvora, međutim, povišena tjelesna temperatura, noćno znojenje i mršavljenje mogu biti jedini znakovi bolesti. Limfni čvorovi su najčešće povećani na vratu u oko 70%, u pazuhu u 20% i u preponi u oko 10% bolesnika pri dijagnozi.Medijastinalni limfni čvovrovi zahvaćeni su bolešću u oko 60% bolesnika, a retroperitonealni u oko 25%. Vrlo je rijetka primarna primarna lokalizacija bolesti u ekstralimfatičkim organima i tkivima.Opšte simtpome (mršavljenje, znojenje, povišena tjelesna temperatura) ima kod postavljanja dijagnoze oko ¼ bolesnika, a znak su uznapredovalog stadija i nepovoljnog histološkog tipa. Neki bolesnici imaju jak svrbež kože, tako da dolazi do ogrebotina prilikom češanja, i do čestih kožnih infekcija na tim mjestima.Bolesnici povremeno imaju pravu Pel-Ebstein temperaturu, koja traje 1-2 sedmice, i tada nastupa razdoblje bez povišene tjelesne temperature.Bolešću mogu biti zahvaćeni govoto svi organski sistemi, a najčešće su to pluća, jer se kod obdukcije u 60% slučajeva nađu promjene uzrokovane Hodgkinovim limfomom.Ako je zahvaćena pleura, dolazi do izljeva, ako je zahvaćen perikard, dolazi do pojave perikardnog izljeva, što se može smatrati posljedica širenja bolesti iz medijastinuma, ali mođe nastati kao posljedica zračenja. Jetra je pri dijagnozi zahvaćena u oko 5% slučajeva, ali se kod obdukcije nađe kod 60% slučajeva. Hepatosplenomegalija obično znači uznapredovali stadij. Ascites je vrlo rijetka pojava.Koštana srž je zahvaćena u vrlo malom postotku.

Page 6: MALIGNI LIMFOMI

1

Može biti praćen različitim kožnim promjenama, koje su iznimno rijteko povezane sa infiltracijom kože bolešću. Herpes zoster se javlja u oko 30% bolesnika. Periferna neuropatija obično je posljedica citostatske terapije.

Dijagnoza

Svi laboratorijski nalazi mogu biti normalni, iako je bolest prisutna. U oko polvine bolesnika pri dijagnozi je ubrzana sedimentacija eritrocita. Leukocitoza sa granulocitozom se javlja u oko ¼ bolesnika. Često se nalazi eozinofilija i monocitoza, a limfopenija na početku bolesti može upućivati na viši stadij proširenosti bolesti i nepovoljan histološki tip. Anemija hronične bolesti prisutna je u oko 10% bolesnika, a nastaje zbog poremećaja mobilizacije željeza iz makrofaga. U manjeg broja bolesnika može se pojaviti autoimuna hemolitička anemija, a pozitivan COOMBS test nalazi se u oko 10% bolesnika. Anemija također može biti uzrokovana infiltracijom koštane srži ili hipoplazijom nakon hemioterapije ili zračenja. Broj trombocita u krvi je normalan, ali može biti prisutna trombocitoza ili trombocitopenija. Serumski bakar, haptoglobin, alfa2 globulini i fibrinogen, često su povišeni. Alkalna fosfataza u serumu može biti povišena zbog infiltracije kosti, infiltracije jetre i pritiska na žučne vodove. Obično se nađe poliklonalna gamapatija, a moguća je i pojava M komponente. U manjem broju slučajeva može biti povišena vrijednost LDH, hipoalbuminemija, cink u serumu obično je snižen.

Histološki tip Učestalost % RS stanice Ostalo Prognoza

limfocitnaPredominacija 2 – 10 % rijetke predominacija odlična

limfocita

nodularna skleroza 40 – 70 % često tračci veziva vrlo dobra lakunarne

Page 7: MALIGNI LIMFOMI

1

mješana celularnost 30 – 50 % brojne pleomorfna dobra infiltracija

limfocitna deplecija 2 – 15 % brojne malo limfocita loša (bizarne) (fibroza)

Liječenje

Provodi se:

1. Radioterpijom2. Polihemioterapijom3. Transplantacija koštane srži

Za izbor optimalnog terapijskog pristupa, potrebno je sprovesti precizni dijagnostički postupak, jer o kliničkom stadiju bolesti i histološkom tipu ovisi prognoza.

Prognoza

Primjenom savremene radioterapije, polihemioterapije, ili jednog i drugog u kombinaciji, postiže se veliki postotak kompletnih remisija, čak i u bolesnika sa uznapredovalim stadijima bolesti.

MYELOMA MULTIPLEX

Def: multipli mijelom najčešća je neoplazma plazma ćelija, a nastaje zbog nekontrolisane monoklonske proliferacije plazma ćelija, koje luče imunoglobuline G, A, D, E ili lake lance.

Page 8: MALIGNI LIMFOMI

1

Kao posljedica djelovanja tumora ili produkata, nastaju osteolitička žarišta, bol u kostima, frakture, hiperkalcemija, oštećenje funkcije bubrega, insuficijencija mijelopoeze, hiperviskokzini sindrom i poremećaji koagulacije.

Etiologija: uzrok nastanka multiplog mijeloma je nepoznat, ali je opaženo više predisponirajućih faktora, kao što su iradijacija, genska predispozicija i hronična antigena stimulacija.

Klinička slika: multipli mijelom ima progresivan tok. Pojavi izražene kliničke slike može predohidit asimptomatsko razdoblje, koje se otkriva slučajno nalazom ubrzane SE eritrocita i monoklonskog proteina u serumu i/ili urinu. Najčešći simptomi koji dovode bolesnika ljekaru jesu posljedice bolesti skeleta (bolovi, patološke frakture, simptomi hiperkalcemije), te opšti simptomi nastali zbog insuficijencije mijelopoeze i imunopoeze (slabost, umor, bljedilo, krvarenje te česte infekcije).

Simptomi i znakovi: bol u kostima je najčešći simptom bolesti, i pojavljuje se kod oko 70% oboljelih. Najčešće se javlja u donjem dijelu leđa i rebrima, pojačava se pri hodu. Nagli nastanak jakog bola u kostima najčešće je uzrokovan kolapsom pršljenja ili spontanom frakturom klavikule, rebra, kosti zdjelice ili druge kosti.Simptomi kao što su slabost, umor, palpitacije te znakovi kao bljedilo, radna dispneja mogu biti posljedica anemije.U 30-50% bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze, prisutna je infekcija, a više od 2/3 bolesnika obolijeva od infekcije tokom svoje bolesti, najčešće su to pneumonia i pyelonephritis.Sklonost infekcijama nastaje zbog istodobne neutropenije, hipogamaglobulinemije i, što je najvažnije, poremećaja funkcije imunoglobulina.

Od ostalih simtpoma i znakova u bolesnika sa multiplim mijelomom mogu biti prisutni:

Page 9: MALIGNI LIMFOMI

1

- trombocitopenija, odnosno znaci hemoragijske dijateze (purpura, epistaxe, i obilno krvarenje prilikom ozljede)

- hiperviskozni sindrom, očituje se purpurom, ecchimozama, epistaxom, GIT-krvarenjem itd.

- neurološki simptomi čiji su uzroci hiperkalcemija, hiperviksoznost krvi, kompresija kičmene moždine, mijelomska meningeoza itd.

- azotemija je prisutna u 1/3 do ½ bolesnika. Oštećenje bubrežne funkcije može biti hronično ili akutno – „mijelomski bubreg“.

Klinički stadiji u multiplom mijelomu

Stadij Kriteriji Broj mijelomskih ćelija

I 1. Hgb >100g/L <0,6 2. Ca u serumu <3 mmol/L (mala masa) 3. RTG kosti uredan ili samo Solitarna lezija

4.Mala vrijednost M komponenete: IgG<50g/L IgA<30g/L Bence-Jones<4g/24 satnom urinu (svi moraju biti prisutni)

II ne uklapa se ni u stadij I ni u stadij II 0,6-1,2 (umjerena masa)

III 1. Hgb <85g/L >1,2 2. Ca u serumu >3 mmol/L (velika masa) 3. opsežne osteolitičke lezije 4. visoka vrijednost M komponente: IgG>70g/L IgA>50g/L Bence-Jones>12 g/24-satnom urinu (najmanje jedan mora biti prisutan !)

Page 10: MALIGNI LIMFOMI

1

Svaki stadij se obzirom na funkciju bubrega dijeli na:A. kreatinin < 177 µmol/LB. kreatinin > 177 µmol/L

Kriteriji za dijagnozu multiplog mijeloma:

1. Citološki kriterijiA. morfologija koštane srži. Više od 10% plazma ćelija ako

se analizira najmanje 1000 stanicaB. plazmocitom dokazan biopsijom kosti ili u nekom tkivu

2. Klinički i laboratorijski kriteriji

A. mijelomski protein (M-komponenta) dokazan imunoelektroforezom proteina plazme B. mijelomski protein (M-komponenta) dokazan

imunoelektroforezom proteina urinaC. radiološki dokaz osteolitičkih žarišta.

Generalizirana osteoporoza postaje kriterij ako sržsadržava više od 30% plazma ćelija.

D. pojava mijelomskih stanica u najmanje dva razmazaperiferne krvi.

Dijagnoza multiplog mijeloma postavlja se ako su prisutni ovi kriteriji:

A. prisutna oba citološka kriterija (1a + 1b)B. prisutan jedan od citoloških kriterija (1a ili 1b),

zajedno sa jednim od kliničkih laboratorijskih kriterija(bilo 2a, 2b, 2c ili 2d).

Liječenje: ciljevi terapije su potisnuti proliferaciju neoplastičkih plazma stanica, pospješiti funkciju mijelopoeze, smanjiti bol, odgovarajućim mjerama spriječiti nastanak te liječiti ili ublažiti komplikacije. Antineoplastička terapija provodi se najčešće:

- citostaticima- kortikosteroidima

Page 11: MALIGNI LIMFOMI

1

- i/ili radioterapijom- transplantacijom matične ćelije hematopoeze (auto / allo)

Bolesnici sa solitarnim i ekstramedularnim plazmacitomom liječe se lokalnom radioterapijom (doza oko 40Gy), kojom se postiže dugotrajno preživljavanje bez znakova bolesti.

Prognoza: medijan očekivanog preživljavanja iznosi 24 do 30 mjeseci, a 10-to godišnje preživljavanje iznosi 3%.Veličina tumorske mase predstavlja jasan nepovoljan prognistički znak, a neovisno o njoj zatajenje bubrega.

POREMEĆAJI HEMOSTAZE

Nasljedni poremećaji hemostaze:

To su klasična hemofilija A, von Willebrandova bolest, zatim hemofilija B i hemofilija C.

HEMOFILIJA A

To je nasljedna bolest, koja je posljedica nedostatka molekularnog faktora VIII. Recesivan je poremećaj vezan za X hromozom, koji se javlja kod muškaraca, dok su kćerke prenosioci defektnog faktora VIII.Osnovna simptomatologija je prekomjerno krvarenje u različite djelove tijela. Najkarakterističniji su hematomi i krvarenja u zglobove. Krvarenja u mišić mogu dovesti do kontraktura i atrofije mišića. Može biti zahvaćen bilo koji zglob, ali najčešće su to koljena, lakat i rameni zglob. Glavni znaci krvarenja u zglob su otok, ograničenost kretnji i toplina. Najteža komplikacija je deformacija zgloba. Najopasnija su krvarenja u centralni nervni sistem, dok su vrlo česta i krvarenja iz digestivnog trakta.Laboratorijski se dijagnostikuje produženim aktiviranim tromboplastinskim vremenom, normalnim vremenom krvarenja i

Page 12: MALIGNI LIMFOMI

1

protrombinskim vremenom, dok se definitivna dijagnoza postavlja na osnovu specifičnog testa za faktor VII.Liječenje:u fazi krvarenja terapija je supstituciona sa derivatima plazme. Najčešće se daje SSP i krioprecipitat. Antifibrinolitici se koriste u liječenju hemofilije A, ali samo kao dodatno sredstvo kod krvarenja iz sluznice, menoragija i nakon stomatološkog zahvata. Nasljedni deficit faktora VIIC danas se uspješno koriguje sa transplantacijom jetre.

HEMOFILIJA B

To je spolno vezana, recesivna bolest, koja je posljedica smanjene ili odsutne koagulacione aktivnosti faktora IX. Nasljeđuje se kao hemofilija A.Klinička slika je ista kao kod hemofilije A.Laboratorijski se dijagnostikuje normalnim protrombinskim vremenom i produženim parcijalnim tromboplastinskim vremenom, normalnim vremenom krvarenja, dok je za definitvnu dijagnozu potrebno odrediti nivo faktora IX u plazmi.Osnovna terapija je supstitucijska sa derivatima krvi. Kod blažeg oblika to je SSP, dok se kod težeg oblika hemofilije B terapija sprovodi sa koncentratom faktora IX.

VON WILLEBRNADOVA BOLEST

Nasljedni poremećaj primarne hemostaze. Predstavlja heterogenu skupinu poremećaja krvarenja, koji su posljedica promjena von Willebrandovog faktora. Zajednička karakterisitka kod svih oblika je, da se genetski poremećaj prenosi autosomno.Najčešći simptomi su mukokutana krvarenja, koja se javljaju u obliku epistaksi,posebno u djetinjstvu,koje se postepeno smanjuje u pubertetu, a mogu se javiti i hematomi, menoragije, gingivoragije, dok su hematurije i gastrointestinalna krvarenja vrlo rijetka.

Page 13: MALIGNI LIMFOMI

1

Dijagnoza se postavlja na osnovu anamnestičkih i familijarnih podataka, te koagulacionih testova. Laboratorijski se nalazi produženo vrijeme krvarenja u teškim oblicima, dok u blagih oblika može biti normalno. Dalje se određuje broj trombocita, APTV, aktivnost faltora VIII, antigen V WF. Ovi testovi običnu bivaju patološki, mada mogu biti i uredni.Razlikujemo više tipova VW bolesti: tip I, tipI S, tip II A, tip II B, psuedo ili trombocitni tip, te stečenu von Willebrandovu bolest.Liječenje ovisi o težini i tipu vW bolesti. Primjenjuju se krioprecipitati, SSP, infuzija koncentrovanih trombocita i inhibitori fibrinolize.