Embed Size (px)
Citation preview
I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Obat diuretik adalah sekelompok obat yang dapat meningkatkan laju pembentukan urin.
Ada 5 jenis obat diuretik yaitu diuretik osmotik, inhibitor karbonik anhidrase, loop diuretik
(diuretik kuat), tiazid dan diuretik hemat kalium (potassium sparing diuretik). Diuretik adalah
obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah diuresis mempunyai dua
pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urin yang diproduksi dan yang
kedua menunjukkan jumlah pengeluaran zat-zat terlarut dalam air. Fungsi utama diuretik adalah
untuk memobilisasi cairan udem yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa
sehingga volume cairan ekstrasel menjadi normal.
Proses diuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glomeruli (gumpalan kapiler)
yang terletak di bagian luar ginjal (cortex). Dinding glomeruli inilah yang bekerja sebagai
saringan halus yang secara pasif dapat dilintasi air, garam dan glukosa. Ultrafiltrat yang
diperoleh dari filtrasi dan mengandung banyak air serta elektrolit ditampung di wadah, yang
mengelilingi setiap glomerulus seperti corong (kapsul Bowman) dan kemudian disalurkan ke
pipa kecil. Di sini terjadi penarikan kembali secara aktif dari air dan komponen yang sangat
penting bagi tubuh, seperti glukosa dan garam-garam antara lain ion Na. Zat-zat ini dikembalikan
pada darah melalui kapiler yang mengelilingi tubuli, sisanya yang tak berguna seperti ”sampah”
perombakan metabolisme protein (ureum) untuk sebagian besar tidak diserap kembali. Akhirnya
filtrat dari semua tubuli ditampung di suatu saluran pengumpul (ductus coligens), di mana
terutama berlangsung penyerapan air kembali. Filtrat akhir disalurkan ke kandung kemih dan
ditimbun sebagai urin.
Ginjal merupakan organ yang sangat luar biasa, mengandung sekitar 1,3 juta nefron yang
tersusun dari glomerulus dan tubulus. Glomerulus sebagai unit filtrasi menerima sekitar 25%
darah yang dicurahkan jantung dengan laju filtrasi 100-120 ml/menit. Tubulus sebagai unit
reabsorpsi mampu menyerap sekitar 99% filtrat glomerulus dan hanya 1% yang diekskresikan
sebagai urin.
1.2 Rumusan Masalah
1. Apa saja interaksi obat yang terjadi pada penggunaan obat-obat diuretik
1
II
ISI
2.1 Diuretik
Sebagian besar interaksi dari diuretik muncul secara farmakodinamik, yaitu muncul
karena efek gabungan dari diuretik dan interaksi obat lainnya. Contoh nyata, akan terjadi
hipotensi karena disebabkan oleh penggunaan loop diuretik dan beta blocker, atau hiperkalemia
yang disebabkan oleh inhibitor ACE dan diuretik hemat kalium. Beberapa interaksi yang
diterima secara umum tampaknya jarang didokumentasikan, kemungkinan besar karena
diprediksi menggunakan dua obat dengan aksi serupa secara bersama-sama. 'Tabel 26.1',
(bawah) daftar kelompok obat diuretik utama diklasifikasikan oleh efeknya pada kalium.
Carbonic anhydrase inhibitors termasuk di bawah diuretik kalium-menipis, tetapi perhatikan
bahwa hipokalemia yang disebabkan oleh obat jenis ini dikatakan bersifat sementara dan jarang
bermakna secara klinis.
Eplerenon adalah sebuah aldosteron antagonis yang selektif sama dengan spironolakton,
dimetabolisme oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 dan karena itu dipengaruhi oleh obat lain
yang merupakan inhibitor atau induser enzim ini.
Interaksi yang tercakup dalam bagian ini terutama mereka yang terkena dampak diuretik.
Ada banyak interaksi lain di seluruh publikasi di mana diuretik berpengaruh terhadap aksi obat
lain.
Tabel. 26.1 Diuretik
Kelompok ObatPotassium-depleting diureticsPenghambat karbonik anhidrase
Diuretik Kuat
Diuretik Tiazid
Asetazolamid, Diclofenamide (Dichlorphenamide), methazolamide
Bumetanide, asam Etacrynic, Furosemid, Piretanide, Torasemide
Altizide, Bemetizide, Bendroflumethiazide, Butizide, Chlorothiazide, Chlortalidone, Clopamide, Cyclopenthiazide, Cyclothiazide, Epitizide, Hydrochlorotiazide, Hydroflumethiazide, Indapamide, Mefruside,
2
Methyclothiazide, Metolazone, Polythiazide, Teclothiazide, Trichlormethiazide, Xipamide.
Diuretik hemat kaliumPenghambat Aldesteron
Lainnya
Eplerenon, Kalium canrenoate, Spironolakton
Amiloride, Triamterene
2.2 Interaksi Obat Diuretik dengan Obat Lain
1. Asetazolamid + NSAID
Sebuah kasus gagal ginjal akut telah dilaporkan pada wanita yang menjalani operasi
retinal, yang terjadi pasca operasi setelah menggunakan total dari 2 g acetazolamide, 80 g
manitol dan 700 mg ketoprofen. Tampaknya ada kasus serupa lainnya tentang akibat OAINS
yang meningkatkan risiko gagal ginjal akut.
2. Asetazolamid + Timolol
Penggunaan tablet acetazolamide dengan tetes mata timolol mengakibatkan asidosis pada
pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik.
Bukti klinis, mekanisme, penting dan manajemen.
Seorang pria tua dengan penyakit paru obstruktif kronik diberi 750mg acetazolamide oral
harian dan timolol maleat 0,5 % tetes mata , satu tetes pada setiap mata dua kali sehari, sebagai
premedikasi untuk menurunkan hipertensi okular sebelum operasi glaukoma. Lima hari
kemudian perkembangan sesak napas ia semakin memburuk dan ia diketahui memiliki sesak
napas yang parah, beragam asidosis.
Hal ini tampaknya telah disebabkan oleh efek bahan tambahan dari acetazolamide, yang
terhalang ekskresi ion hidrogen dalam ginjal, dan efek bronchoconstrictor dari timolol, yang
diserap dalam jumlah yang cukup dapat memperburuk obstruksi jalan napas pada pasien ini, dan
dengan demikian mengurangi respirasi. Kasus ini terisolasi menekankan potensi risiko
penggunaan beta blocker, bahkan sebagai persiapan non-sistemik seperti tetes mata, pada pasien
dengan penyakit paru obstruktif. Di catatan acetazolamide sebaiknya digunakan dengan hati-hati
pada pasien dengan obstruksi paru atau emfisema karena peningkatan risiko asidosis. Hal ini,
sebagian karena adanya interaksi obat-penyakit.
3. Cyclothiazide/Pravastatin-triamteren
Bukti klinis, mekanisme, dan pentingnya manajemen3
Seorang wanita 63 tahun yang sudah memakai cyclothiazide / triamteren dan acebutolol
selama 4 tahun, mengalami poliuria dan polidipsia dalam waktu 3 minggu semenjak mulai
menggunakan pravastatin 20 mg per hari yang secara bertahap semakin memburuk. Setelah 4
bulan dia dirawat di rumah sakit karena hiperglikemia, yang diterapi dengan insulin dan
kemudian glibenclamide (glyburide). Cyclothiazide / triamterene dan pravastatin dihentikan dan
secara bertahap gejala-gejala diabetes mulai mereda. Lima minggu setelah masuk rumah sakit dia
tanpa memerlukan untuk setiap pengobatan antidiabetik dengan sepenuhnya diabetes dapat
diatasi. Alasan rinci untuk reaksi ini tidak dipahami, tapi tampaknya bahwa pravastatin
meningkatkan potensi Hiperkalemia dari diuretik thazide pada titik di mana terus terang diabetes
berkembang. Hal ini merupakan kasus khusus dan ada tampaknya akan menjadi alasan normal
untuk menghindari penggunaan obat ini secara bersaman.
4. Eplerenone CYP3A4 inhibitor
Ketokonazol secara nyata meningkatkan AUC eplerenone, dan kontraindikasi
penggunaan bersamaan. Demikian pula, penggunaan bersamaan inhibitor dari CYP3A4 harus
dihindari. Ringan sampai sedang inhibitor CYP3A4 (termasuk diltiazem, flukonazol, saquinavir
dan verapamil) meningkatkan AUC eplerenone hingga hampir tiga kali lipat. Jus jeruk memiliki
efek kecil tapi penting.
Bukti klinis, mekanisme, dan pentingnya manajemen
a) Antasida
Produsen mencatat bahwa aluminium / magnesium yang mengandung antasida tidak
berpengaruh terhadap farmakokinetika eplerenone.
b) siklosporin dan Takrolimus
Tidak ada interaksi farmakokinetik klinis signifikan dicatat ketika eplerenone diberikan
dengan ciclosporin. Namun, di Inggris, negara produsen yang siklosporin dan takrolimus
dapat mengganggu fungsi ginjal dan meningkatkan risiko hiperkalemia. Oleh karena itu,
mereka merekomendasikan bahwa penggunaan bersamaan baik siklosporin atau
takrolimus dengan eplerenone harus dihindari, atau fungsi ginjal dan kalium serum harus
erat monitored.
c) Kontrasepsi Hormonal Gabungan
Eplerenone 100 mg per hari diberikan kepada 24 subjek sehat pada hari 1 sampai 11
siklus 28 hari gabungan hormonal kontrasepsi (etinilestradiol / norethisterone 35
4
mikrogram / 1 mg). Tidak ada perubahan dalam etinilestradiol AUC, tapi ada sedikit
peningkatan 17% dalam norethisterone AUC, yang tidak mungkin secara klinis relevan.
d) Kortikosteroid
Penggunaan bersamaan kortikosteroid dapat mengurangi efek antihipertensi dari
eplerenone karena dapat menyebabkan cairan dan retensi natrium.
e) Digoksin
Dengan stabil kondisi AUC digoksin 200 mikrogram setiap hari meningkat sebesar 16%
bila diberikan kepada orang sehat dengan eplerenone 100 mg sehari. Produsen Inggris
memperingatkan hati-hati yang mungkin diperlukan pada pasien dengan kadar digoksin
mendekati akhir atas kisaran terapeutik. Perhatikan bahwa perubahan ukuran ini berada
dalam variasi diharapkan biasa di AUC digoxin.
f) Obat-obatan yang dapat menyebabkan hipotensi postural
Pendapat produsen bahwa ada risiko peningkatan efek hypoyensive dan / atau hipotensi
postural jika eplerenone diberikan dengan alpha blockers (misalnya prazosin),
antidepresan trisiklik, antipsycothics, amifostine dan baclofen. Mereka menyarankan agar
meningkatkan monitoring.
g) Litium
Tidak ada studi interaksi telah dilakukan dengan lithium dan eplerenone. Litium serum
harus sering dipantau jika eplerenone diberikan dengan litium, meskipun, di Inggris,
produsen menyarankan penghindaran kombinasi. Hal ini karena toksisitas litium telah
terjadi dengan baterai lithium dan 'ACE inhibitor', (p.1112) atau 'diuretik', (p.1122)
h) Midazolam
Sebuah studi farmakokinetik telah menunjukkan tidak ada interaksi farmakokinetik antara
midazolam (sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 substrat) dan eplerenone.
i) Simvastatin
Pada 18 subjek sehat simvastatin 40 mg sekali sehari tidak berpengaruh terhadap
farmakokinetika eplerenone 100 mg sekali sehari. Tingkat maksimum simvastatin
modesly mengalami penurunan sebesar 32%, dan AUC sebesar 14%, tetapi ini tidak
dianggap relevan secara klinis.
j) Tetracosactide
Tetracosactide dapat menggunakan cairan dan retensi natrium dan ini dapat mengurangi
efek antihipertensi dari eplerenone.
k) Warfarin
Eplerenone tidak mengubah farmakokinetik warfarin sampai batas klinis yang signifikan.
5
1,3 Namun, di Inggris manucfaturer masih merekomendasikan hati saat dosis warfarin
dekat batas atas dari kisaran terapeutik.
5. Resin mengikat furosemide + Asam-Empedu
Colestyramine dan colestipol nyata mengurangi penyerapan dan diuretik efek furosemide.
Bukti klinis
Dalam 6 orang sehat colestyramine 8 g mengurangi penyerapan tunggal 40 mg dosis furosemide
oleh 95%. Respon diuretik 4 jam berkurang 77% (ouput kemih berkurang 1510-350 mL).
Colestipol 10 g mengurangi penyerapan furosemide oleh 80% dan respon diuretik 4 jam sebesar
58% (output urin berkurang 1510-630 mL).
Mekanisme
Kedua colestyramine dan colestipol adalah resin pertukaran anion, yang dapat mengikat dengan
furosemide dalam usus, sehingga mengurangi penyerapan dan dampaknya.
Pentingnya manajemen
Sebuah interaksi yang didirikan, meskipun bukti langsung tampaknya terbatas pada studi ini.
Penyerapan furosemide relatif cepat sehingga memberikan 2 sampai 3 jam sebelum baik
colestyramine atau colestipol harus menjadi cara yang efektif untuk mengatasi interaksi ini. Hal
ini perlu konfirmasi. Perhatikan bahwa biasanya dianjurkan obat lain yang diberikan 1 jam
sebelum atau 4 sampai 6 jam setelah colestyramine dan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah
colestipol.
6. Furosemide + Cloralhydrat
Injeksi intravena furosemide setelah pengobatan dengan cloralhidrat menyebabkan berkeringat,
muka memerah, tekanan darah variabel dan takikardia .
Bukti kllinis
Enam pasien di unit perawatan koroner diberikan bolus intravena 40-120 mg furosemide dan
yang telah menerima cloral hidrat selama 24 jam sebelumnya, berkeringat, muka memerah,
tekanan darah variabel dan takikardia. Reaksi ini segera dan berlangsung selama sekitar 15 menit.
Tidak ada perlakuan khusus yang diberikan. Furosemide tidak menyebabkan masalah ketika
diberikan sebelum cloralhidrat.
6
Sebuah studi retrospektif catatan rumah sakit mengungkapkan bahwa, dari 43 pasien yang
telah menerima baik cloralhidrat dan furosemide, satu pasien mengalami reaksi ini dan 2 lain
mungkin dapat mengalaminya pula. Interaksi juga telah dijelaskan pada seorang anak 8 tahun.
Mekanisme
Tidak dapat dijelaskan. Salah satu saran adalah bahwa menggantikan furosemide asam
trikloroasetat (metabolit cloralhidrat) dari situs pengikat protein, yang pada gilirannya
menggantikan levothyroxine atau mengubah pH serum sehingga kadar levothyroxine bebas naik
menuju keadaan hipermetabolik.
Pentingnya dan manajemen
Sebuah interaksi yang tak dapat dipungkiri, tetapi informasi hanya terbatas pada tiga laporan.
Kejadian tidak pasti tapi kemungkinan kurang. Penggunaan bersama tidak perlu dihindari , tetapi
akan lebih baik lagi untuk memberikan furosemide intravena hati-hati jika cloralhidrat telah
diberikan terlebih dahulu ini. Tampaknya mungkin bahwa turunan dari cloralhidrat yang
memecah dalam tubuh untuk melepaskan cloralhidrat (misalnya, dichloralphenazone, cloral
betaine) mungkin berinteraksi sama. Tidak ada bukti secara lisan yang menyatakan bahwa
furosemide atau cloral hidrat diberikan kepada pasien yang menggunakan furosemide
menyebabkan reaksi ini.
7. Furosemide + Fenitoin
Efek diuretik furosemide dapat dikurangi sebanyak 50 % jika fenitoin juga diberikan.
Bukti klinis
Pengamatan bahwa edema dependen dalam kelompok epilepsi lebih tinggi dari yang diharapkan,
dan bahwa respon terhadap pengobatan diuretik tampaknya akan berkurang, mendorong
penelitian lebih lanjut. Pada 30 pasien yang menggunakan fenitoin 200 hingga 400 mg setiap hari
dengan fenobarbital 60-180 mg sehari-hari dieresis maksimal dalam menanggapi furosemide 20
atau 40 mg terjadi setelah 3 sampai 4 jam bukannya 2 jam, dan total dieresis berkurang sebesar
32 % untuk dosis 20 mg dan 49 % untuk dosis 40 mg. Ketika intravena furosemide 20 mg
diberikan, total dieresis berkurang menjadi 50 %. Beberapa pasien juga menggunakan
carbamazepine, pheneturide, ethosuximide, diazepam atau chlordiazepoxide .
Penelitian lain di 5 subyek sehat yang diberikan fenitoin 100 mg tiga kali sehari selama 10 hari
menemukan bahwa kadar serum maksimum furosemide 20 mg, diberikan secara oral atau
7
intravena, berkurang 50 %.
Mekanisme
Tidak sepenuhnya dipahami. Salah satu saran adalah bahwa fenitoin menyebabkan perubahan
dalam aktivitas pompa natrium jejunum, yang mengurangi penyerapan furosemide, tapi ini bukan
keseluruhan cerita karena interaksi juga terjadi ketika furosemide diberikan intravena. Saran lain,
berdasarkan bukti in vitro adalah bahwa fenitoin menghasilkan sebuah ' membran cair ' , yang
menghambat pengangkutan furosemide ke situs aktif.
Pentingnya dan manajemen
Informasi terbatas tetapi interaksi didirikan . Sebuah respon diuretik berkurang harus diharapkan
dengan adanya fenitoin. Kenaikan dosis mungkin diperlukan.
8. Diuretik Kuat + H2-Antagonis Reseptor
Ranitidin dan Cimetidin dapat menyebabkan cukup peningkatan dalam bioavaiabilitas furosemid
tetapi tidak terakait dengan peningkatan terhadap efek diuretik. Cimetidin muncul tidak untuk
berinteraksi dengan Torasemid.
Bukti Klinis, Mekanisme, Hal Penting dan Penatalaksanaan
a) Furosemid
Dalam studi terhadap 6 subjek yang sehat, dosis tunggal 400 mg Cimetidin meningkatkan AUC
furosemid dengan 1-3, meskipun terdapat jarak yang luas antar pasien yang bervariasi. Namun,
tidak ada perubahan dalam efek diuretik Furosemid atau dalam farmakokinetik Cimetidin dan
sebuah studi terkait yang menggunakan dosis ganda Cimetidin lebih dari 5 hari menemukan
bahwa tidak ada interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik. Sebuah studi yang mirip terhadap
pasien sirosis hati ditemukan bahwa Cimetidin tidak berinteraksi dengan Furosemid.
18 subjek yang sehat diberikan Furosemid oral 40 mg 1 jam sesudah Ranitidin IV 50 mg atau
garam. Ranitidin meningkatkan AUC Furosemid 28% dan meningkatkan kadar serum maksimum
37%. Efek Furosemid mungkin dapat sedikit meningkat oleh Ranitidin tetapi makna klinis dari
ini mungkin kecil. Tidak ada tindakan pencegahan yang tampaknya diperlukan.
b) Torasemid
Pada 11 subjek yang sehat, Cimetidin 300 mg 4 x sehari dalam 3 hari ditemukan bahwa tidak ada
efek farmakokinetik pada dosis tunggal oral 10 mg Torasemid, maupun adanya perubahan pada
volume urin atau ekskresi sodium, potassium atau klorida.
8
9. Loop Diuretik + AINS
Efek anitihipertensi dan diuretik pada diuretik kuat dikurangi oleh AINS, termasuk COx-2
selective inhibitors (Coxibs) meskipun taraf interaksi lebih besar tergantung masing-masing
OAINS. Diuretik meningkatkan resiko induksi-OAINS gagal ginjal akut. Penggunaan bersama
OAINS dengan diuretik kuat dapat memperburuk gagal jantung kongestif dan meningkatkan
resiko rawat inap.
Bukti Klinis
A. Bumetanid
a) Celecoxib dan COxib lainnya
Pasien yang menggunakan celecoxib dengan bumetanid menghasilkan kenaikan kreatinin serum
yang cukup. Pasien lainnya yang menggunakan ACE inhibitor, spironolakton dan bumetanid
menghasilkan kenaikan kreatinin serum yang besar, hiperkalemia, dan gagal jantung kongestif
yang buruk dalam waktu singkat setelah menggunakan celecoxib. Kasus yang mirip terjadi pada
pasien lain yang menggunakan bumetanid selama 8 hari setelah menggunakan rofecoxib.
b) Indometasin
Dalam 2 studi, dosis tunggal 100 mg Indometasin ditemukan turunnya induksi-bumetanid
keluarnya urin, sodium dan klorida (tetapi tidak termasuk potasium) sekitar 25%. Diuresis
menurun sekitar 42% dan diketahui terjadi kenaikan berat badan. Ada pula konfirmasi laporan
mengenai interaksi antara bumetanid dan indometasin, termasuk studi klinis dan laporan pasien
yang mengalami gagal jantung hasil dari interaksi.
c) Sulindac
Studi terhadap 8 subjek sehat ditemukan bahwa dosis tunggal 300 mg Sulindac tidak secara
signifikan menurunkan respon diuretik (pengukuran terhadap volume, sodium, potasium dan
klorida) terhadap dosis tunggal 1 mg bumetanid. Namun, studi yang lain terhadap 9 subjek yang
sehat ditemukan pra-pengobatan dengan sulindac 200 mg 2 x sehari selama 5 hari menurunkan
efek diuretik dosis tunggal 1 mg bumetanid (artinya aliran urin sesudah 2 jam menurun sekitar
21% dan ekskresi kumulatif sodium pada 3 jam menurun sekitar 22%.
d) Asam Tolfenamid
Studi terhadap 8 subjek sehat ditemukan bahwa asam tolfenamid 300 mg menurunkan respon
diuretik terhadap dosis tunggal 1 mg bumetanid sekitar 34% pada 2 jam (pengukuran terhadap
volume urin, sodium, potasium dan klorida).
9
B. Furosemid
a) Azapropazone
10 subjek yang sehat tidak mengalami perubahan dalam ekskresi urin terhadap respon furosemid
40 mg sehari ketika mereka juga diberikan azapropazone 600 mg 2 x sehari. Furosemid tidak
melawan efek ekskresi asam urat dari azapropazone.
b) Celecoxib dan coxib lainnya
Dalam studi kontrol-placebo, 7 pasien dengan sirosis dan asites yang diberikan dosis tunggal IV
40 mg furosemid sebelum dan sesudah menggunakan celecoxib 200 mg 2 x sehari untuk 5 dosis.
Ditemukan bahwa penggunaan jangka pendek celecoxib tidak menurunkan efek natriuretik atau
diuretik furosemid.
2 pasien dengan sejarah gagal jantung kronis, menggunakan furosemid 40 maupun 80 mg sehari,
menghasilkan gagal ginjal akut ketika mereka mulai menggunakan celecoxib 100 maupun 200
mg 2 x sehari. Juga tidak ada pasien yang menunjukkan adanya tanda dekompensasi gagal
jantung yang diterima (yang mana dapat dengan sendirinya menyebabkan gagal ginjal) dan
keduanya mengalami penyembuhan dengan penghentian kombinasi celecoxib dan furosemid. 1
pasien juga menggunakan enalapril, dan kombinasi enalapril dengan furosemid digunakan
kembali tanpa banyak perubahan dan fungsi ginjal. Penulis yang sama juga mengemukakan
bahwa 2 pasien lainnya menggunakan furosemid menghasilkan gagal ginjal ketika mereka mulai
menggunakan rofecoxib. Kasus lainnya terjadi pada pasien yang menggunakan furosemid,
seringkali dengan ACE Inhibitor setelah mereka menggunakan rofecoxib.
c) Diklofenat
Studi terhadap pasien gagal jantung dan sirosis ditemukan bahwa diklofenat 150 mg sehari
menurunkan ekskresi sodium oleh induksi furosemid sekitar 38% tetapi ekskresi potassium
mengalami perubahan.
d) Diflusinal
Studi terhadap 12 subjek yang sehat ditemukan bahwa diflusinal 500 mg 2 x sehari menurunkan
ekskresi sodium dalam respon terhadap furosemid sekitar 59%, tetapi ekskresi potassium tetap
tidak mengalami perubahan. Pada pasien dengan gagal jantung dan sirosis yang menggunakan
furosemid, diflusinal 500 maupun 700 mg sehari meningkatkan ekskresi sodium sekitar 36% dan
ekskresi potassium sekitar 47%. Namun, studi lainnya menemukan tidak adanya interaksi antara
diflusinal dan furosemid.
e) Flupirtine
10
Sebuah studi terhadap subjek yang sehat menemukan bahwa dosis tunggal 200 mg flupirtine
tidak memberikan efek keseluruhan diuresis furosemid, teteapi efek diuretik sedikit terhambat.
f) Flurbiprofen
Studi terhadap 7 subjek sehat ditemukan bahwa peningkatan pembersihan tekanan osmotik ginjal
terhadap muatan air standar dalam respon terhadap furosemid oral 40 mg maupun 20 mg IV
menurun dari 105% menjadi 19% dan dari 140% menjadi 70%, masing-masing, setelah diberikan
flurbiprofen 100 mg. Studi dosis tunggal terhadap 10 subjek sehat ditemukan bahwa flurbiprofen
100 mg menurunkan volume urin, sodium urin dan potassium urin sekitar 10%, 9% dan 12%,
masing-masing, dalam respon terhadap furosemid oral 80 mg.
g) Ibuprofen
Seorang pria paruh baya dengan gagal jantung menggunakan digoxin, ISDN dan furosemid 80
mg sehari, menghasilkan simptomatik gagal jantung kongestif dengan asites ketika diberikan
ibuprofen 400 mg 3 x sehari. Urea serum dan kadar kreatininnya wangi dan tidak adanya
diuresis, bahkan ketika dosis furosemid dilipatgandakan. 2 hari setelah penghentian ibuprofen,
diuresis cepat mengambil tempatnya, fungsi ginjal kembali normal dan kondisinya berangsur
membaik. Pasien paruh baya lainnya hampir sama mempunyai respon buruk terhadap furosemid
(dan selanjutnya terhadap metolazone juga) sampai dia menghentikan penggunaan ibuprofen 600
mg sehari dan setidaknya 2 aspirin sehari (untuk sakit kepala). Ini dikarenakan hiponatremik
hipovolemia yang disebabkan oleh kombinasi obat.
Dalam studi kecil mengenai kontrol placebo terhadap 8 subjek sehat, ibuprofen 400 mg dan 800
mg 3 x sehari dalam 3 hari secara signifikan menurunkan tingkat filtrasi glomerulus dan produksi
diuresis dengan dosis tunggal IV 20 mg furosemid tetapi tidak mengubah ekskresi sodium.
h) Indometasin
Studi terhadap 4 subjek sehat dan pasien dengan gagal jantung kongestif diberikan furosemid
ditemukan bahwa indometasin 100 mg menurunkan pengeluaran urin sekitar 53% dan juga
menurunkan eksresi sodium, potassium dan klorida sekitar 64%, 49% dan 62%, masing-masing.
Sebuah studi terhadap 14 pasien dengan asites kedua ke sirosis hati ditemukan bahwa
indometasin 50 mg setiap 6 jam dalam 2 dosis secara signifikan menurunkan volume urin dan
respon natriuretik furosemid sekitar 82% dan 69%, masing-masing tetapi produksinya hanya
kecil, tidak secara signifikan menurunkan pembersihan kreatinin. Studi lainnya ditemukan bahwa
indometasin menurunkan pengeluaran urin dalam respon terhadap furosemid 20 sekitar 30%.
Ada pula laporan kasus lainnya dan konfirmasi studi mengenai interaksi diantara furosemid dan
indometasin.
11
i) Ketoprofen
Sebuah studi terhadap 12 subjek sehat yang diberikan furosemid 40 mg sehari ditemukan bahwa
ketoprofen 100 mg sehari menurunkan pengeluaran urin 6 jam sekitar 67 ml, dan pengeluaran
urin 24 jam sekitar 651 ml pada pengobatan hari pertama. Namun, tidak adanya perbedaan
signifikan yang terlihat setelah 5 hari pengobatan.
j) Ketorolac
12 subjek sehat yang diberikan ketorolac oral 30 mg 4 x sehari dan dosis tunggal intamuskular
ketorolac 30 mg 30 menit sebelum dosis IV furosemid 40 mg. Tidak adanya perubahan yang
berarti, tetapi kadar serum maksimum furosemid, efek diuretik tersebut, dan kehilangan elektrolit
dikatakan menurun secara signifikan oleh ketorolac. Studi lainnya terhadap subjek paruh baya
yang sehat ditemukan ketika mereka menggunakan ketorolac oral 120 mg kemudian di hari yang
sama menggunakan ketorolac intramuskular 30 mg diikuti 30 menit kemudian furosemid 40 mg,
pengeluaran urin menurun 16% dan pengeluaran sodium menurun 26% stelah 8 jam ketika
dibandingkan dengan furosemid sendiri.
k) Lornoxicam
Studi terhadap 12 subjek sehat ditemukan bahwa lornoxicam 4 mg secara signifikan melawan
efek diuretik dan natriuretik furosemid tetapi ini tidak bisa dijamin.
l) Meloxicam
Meloxicam 15 mg sehari dalam 3 hari tidak menunjukkan efek signifikan dalam farmakokinetik
furosemid 40 mg terhadap 12 subjek sehat. Furosemid menyebabkan diuresis tidak mengalami
perubahan dan meskipun kumulatif ekskresi elektrolit urin sedikit lebih rendah tetapi ini tidak
dihitung sebagai secara klinis signifikan. Studi yang hampir sama terhadap pasien dengan gagal
jantung yang menggunakan ACE Inhibitor ditemukan juga tidak adanya perubahan secara klinis
interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik diantara furosemid dan meloxicam.
m) Metamizole Sodium (Dipyrone)
Studi terhadap 9 subjek sehat ditemukan bahwa metamizole sodium 3 g sehari dalam 3 hari
menurunkan pembersihan furosemid IV 20 mg dari 175 menjadi 141 ml tetapi efek diuretik
furosemid tidak mengalami perubahan.
n) Mofebutazone
Studi terhadap 10 subjek sehat ditemukan bahwa mofebutazone 600 mg tidak memberikan efek
terhadap efek diuretik furosemid 40 mg. Voloume urin dan ekskresi sodium, potassium dan
klorida tidak berubah.
12
o) Naproxen
2 wanita paruh baya dengan gagal jantung kongestif tidak memberikan respon terhadap
pengobatan dengan furosemid dan digoksin sampai naproxen yang mereka gunakan dihentikan.
Studi dosis tunggal terhadap pasien dengan gagal jantung ditemukan bahwa volume urin yang
diekskresi dalam respon terhadap furosemid diturunkan sekitar 50% oleh naproxen. Studi kontrol
placebo, 6 pasien dengan sirosis dan asites diberikan dosis tunggal 40 mg furosemid sebelum dan
sesudah penggunaan naproxen 500 mg 2 x sehari dalam 5 dosis. Ditemukan bahwa penggunaaan
jangka pendek naproxen menurunkan tingkat filtrasi glomerulus dan natriuretik dan efek diuretik
fureosemid.
p) Nimesulide
Studi terhadap 8 subjek sehat ditemukan bahwa nimesulide 200 mg 2 x sehari menurunkan efek
furosemid 40 mg 2 x sehari. Subjek yang mengalami penurunan berat badan ketika menggunakan
furosemid mengalami kenaikan berat badan, diuresis sedikit menurun dan tingkat filtrasi
glomerulus menurun.
q) Piroxicam
Seorang wanita 96 tahun dengan gagal jantung kongestif tidak cukup merespon furosemid
sampai dosis piroxicam yang dia gunakan diturunkan dari 20 menjadi 10 mg sehari. Dalam satu
studi mengenai pasien hipertensi dengan klirens kreatinin kurang dari 60 ml/menit, yang
menggunakan furosemid, piroxicam 20 mg sehari dalam 3 hari menghasilkan reduksi signifikan
dalam efek natriuretik dan kaliuretik dalam penambahan dosis tunggal 40 mg furosemid. Namun,
dalam 13 pasien lainnya, dengan pembersihan kreatinin yang lebih dari 60 ml/menit, yang
menggunakan diuretik thiazid, piroxicam tidak menurunkan efek dosis tuggal 40 mg furosemid.
Pada kelompok ketiga terhadap 8 subjek sehat dosis yang sama dari piroxicam menurunkan efek
natriuretik tetapi tidak terhadap efek kaliuretik dari dosis tunggal 40 mg furosemid.
r) Sulindac
Studi terhadap 5 subjek sehat ditemukan bahwa pra pengobatan dengan 2 dosis 150 mg sulindac
menurunkan volume urin dan sodium urin diikuti dengan furosemid IV 80 mg sekitar 25% dan
37,5%, masing-masing. Pada pasien dengan sirosi dan asites, sulindac 150 mg menurunkan
volume urin, sodium urin dan potassium urin diikuti dosis furosemid IV 80 mg sekitar 38%,
52%, dan 8% masing-masing. Pada studi kontrol placebo lainnya, terhadap 15 wanita sehat,
sulindac 200 mg 2 x sehari dalam 5 hari menghasilkan hasil yang hampir sama tetapi sedikit
lebih kecil reduksi dalam efek natriuretik dari dosis tunggal IV 40 mg furosemid, ketika
dibandingkan dengan indometasin.
13
s) Tenoxicam
Studi terhadap 12 pasien ditemukan bahwa tenoxicam 20 menjadi 40 mg sehari tidak
menunjukkan hasil yang signifikan terhadap eksresi urin oleh sodium maupun klorida yang
disebabkan oleh furosemid 40 mg sehari dan tekanan darah, detak jantung dan berat badan juga
tidak dipengaruhi.
C. Pretanide
a) Indometasin
Sebuah studi yang sebanding dalam mekanisme pokok farmakologi tentang cara obat-obat
mengganggu aksi diuretik kuat, menemukan bahwa indometasin 50 mg 2 x sehari dalam 2 hari
menurunkan kadar puncak ekskresi sodium dalam respon terhadap dosis tunggal 6 mg piretanid.
Kepentingan klinis dari perubahan ini tidak dipelajari.
b) Piroxicam
Sebuah studi yang sebanding dalam mekanisme pokok farmakologi tentang cara obat-obat
mengganggu aksi diuretik kuat, menemukan bahwa piroxicam 20 mg 2 x sehari dalam 2 hari
tidak mempengaruhi kadar puncak sodium dalam respon terhadap dosis tunggal 6 mg piretanid
D. Torasemid
Sebuah studi terhadap subjek sehat mengemukakan bahwa indometasin tidak mempengaruhi efek
natriuretik torasemid tetapi dasar dari studi selanjutnya, pekerja yang sama mengemukakan
faktor patologi dalam pasien yang mungkin menerima interaksi yang hampir sama dengan hal
tersebut yaitu indometasin dan furosemid yang terjadi.
Mekanisme
Tidak pasti dan rumit. Ini seperti menunjukkan perbedaan mekanisme yang menjadi seperti
sebuah permainan. Salah satu permasalahan mekanisme yang melibatkan sintesis ginjal
prostaglandin, yang mana terjadi ketika diuretik kuat menyebabkan ekskresi sodium. JIka sintesis
ini dihalangi dengan obat-obatan seperti OAINS, maka aliran darah ginjal dan diuresis akan
berubah. OAINS menyebabkan retensi cairan dan garam, yang mana akan melawan efek
produksi oleh diuretik.
Hal yang penting dan Penatalaksanaan
OAINS dapat menyebabkan kerusakan ginjal, terutama pada pasien dimana prostaglandin
memainkan peran yang sangat penting dalam memelihara fungsi ginjal. Seperti pasien termasuk
14
yang menggunakan diuretik, lanjut usia, dan orang dengan kondisi komplikasi seperti gagal
jantung kongestif dan asites. Oleh karena itu kombinasi diuretik dan OAINS dapat menyebabkan
nefrotoksisitas dari OAINS.
Efek antihipertensi dan diuretik dari diuretik kuat diturunkan oleh OAINS. Interaksi ini
dibuktikan dengan baik antara furosemid dan indometasin dan kepentingan klinis, dimana kurang
diketahui tentang interaksi dengan OAINS lainnya, meskipun interaksi harus diantisipasi dengan
semuanya. Penggunaan alternatif analgesik non OAINS haruslah dipertimbangkan jika
memungkinkan.Namun, dalam kasus dimana penggunaan bersama tidak bisa dihindari, dosis
diuretik kuat mungkin dapat ditingkatkan (berdasarkan respon klinik), tetapi efek pada fungsi
ginjal dan elektrolit, sama seperti keberhasilannya harus diawasi. Pasien dengan resiko yang
sangat besar dari efek samping interaksi termasuk lanjut usia dan pasien dengan sirosis, gagal
paru-paru dan atau kerusakan ginjal dan OAINS harus selalu digunakan dengan peringatan
terhadap pasien kelompok pasien tersebut diperhatikan berdasarkan penggunaan bersama
diuretik. Perhatikan bahwa analisis retrospektif terhadap laporan pasien yang menggunakan
diuretik (thiazid, diuretik kuat dan atau hemat potassium) dengan OAINS ditemukan 2 kali lipat
peningkatan dalam resiko masuk rumah sakit untuk gagal jantung kongestif dalam penggunaan
bersama. OAINS yang paling umum digunakan oleh kelompok pasien ini adalah diklofenat,
ibuprofen, indometasin dan naproxen.
Paling kurang diketahui tentang interaksi OAINS dan bumetanid, dan bahkan lebih kurang
tentang piretanid dan torasemid, tetapi bukti menunjukkan bahwa mereka mungkin berinteraksi
dengan cara yang sama seperti furosemid dan indometasin. Itu mungkin meskpiun kelihatannya
harus hati-hati dengan interaksi dengan OAINS manapun yang berinteraksi dengan furosemid.
Lihat juga 'Diuretik kUat dan ASpirin' untuk diskusi interaksi antara aspirin dan bumetanid atau
furosemid.
Beragam studi yang luas mengenai epidemiologi dan meta-analisis tentang studi klinis menuntun
ke penetapan efek OAINS pada tekanan darah pada pasien dengan pengobatan antihipertensi
termasuk diuretik dan penemuan ini tercantum dalam tabel 23.2.
10. Diuretik Kuat dan Probenesid
Probenesid mengurangi klirens ginjal oleh furosemid, tetapi tidak menurunkan keseluruhan efek
diuretik. Probenesid menurunkan efek natriuretik piretanid tetapi hubungan klinis ini tidak
diketahui. Probenesid tidak secara signifikan mempengaruhi diuresis bumetanid.
15
16
Bukti klinis, mekanisme, hal yang penting dan penatalaksanaan
a) Bumetanid
Probenesi 1 g tidak mempengaruhi 8 subjek sehat terhadap respon 500 mcg maupun 1 mg
bumetanid IV. Studi lainnya melaporkan penurunan natriuresis dan klirens bumetanid tetapi ini
hal klinis yang minimal.
b) Furosemid
Penggunaan bersama furosemid dan probenesid telah diteliti dengan jelas untuk mengidentifikasi
mekanisme farmakologi ginjal dari diuretik kuat. Salah satu studi pada pasien yang diberikan
furosemid 40 mg sehari menemukan bahwa penambahan probenesid 500 mg 2 x sehari dalam 3
hari menurunkan ekskresi sodium pada urin sekitar 36% (dari 56,3 menjadi 35,9 mmol sehari).
Studi lainnya juga menemukan beberapa perubahan dalam keseluruhan diuresis (penurunan,
peningkatan, dan tidak adanya perubahan dalam studi lainnya) dan reduksi 35 menjadi 80%
dalam klirens ginjal furosemid. Sala satu studi menemukan bahwa probenesid 1 g meningkatkan
setengah kerja furosemid sekitar 70% dan menurunkan klirens oral sekitar 65%. Hasil yang
hampir sama juga ditemukan pada studi lainnya. Kepentingan klinis dari perubahan ini tidak
pasti tetapi kemungkinan kecil.
c) Piretanid
Sebuah studi yang sebanding dalam mekanisme pokok farmakologi tentang cara obat-obat
mengganggu dengan aksi diuretik kuat, menemukan bahwa probenesid 1 g menurunkan kadar
puncak produksi ekskresi sodium oleh 6 mg dosis oral piretanid sekitar 65%. Studi lainnya juga
mengkonfirmasi bahw probenesid menurunkan efek natriuretik piretanid. Kepentingan klinis dari
perubahan tersebut tidak diteliti
11. Kalium-sparing diuretik + NSAID
Penggunaan bersamaan triamterene dan indometasin telah, dalam beberapa kasus, dengan cepat
menyebabkan gagal ginjal akut. Sebuah kasus yang terisolasi dari gangguan ginjal dengan
diklofenak telah dilaporkan pada pasien mengambil triamterene ditambah thiazide. Sebuah kasus
latihan-diinduksi gagal ginjal akut juga telah dilaporkan dalam paten mengambil ibuprofen
dengan triamterene ditambah thiazide. Indometasin mengurangi efek diuretik spironolactone.
Bukti klinis
(A) Spironolakton dengan indometasin
17
sebuah studi pada subyek sehat menemukan bahwa indometasin 150 mg sehari mengurangi efek
natriuretik dari spironolactone 300 mg setiap hari oleh 54%!
(B) triamterene dengan Diklofenak
Seorang pasien yang menerima triamterene 100 mg ditambah trichlormethiazide 2 mg sehari
diberikan intramuskular diklofenak 75 mg sebelum masuk ke rumah sakit dengan nyeri payudara.
Pada penerimaan kreatinin serum adalah 91 mikromol / L dan setelah 2 hari itu meningkat
menjadi 248 mikromol / L dan setelah 2 hari itu meningkat menjadi 248 mikromol / L, tetapi
kembali normal lebih dari 2 minggu. Diklofenak lisan selanjutnya tidak menghasilkan efek
samping. Diamati penurunan fungsi ginjal ini disebabkan interaksi antara triamterene dan
diklofenak.
(C.) Disflunisal tidak memiliki efek terhadap farmakokinetika triamterene pada subyek sehat,
tapi AUC plasma dari metabolit aktif, p-hydroxytriamterene adalah subyek sehat, tapi AUC
plasma dari metabolit aktif p-hydroxytriamterene telah meningkat lebih dari empat kali lipat .
(D) pasien 37 tahun mengalami gagal ginjal akut setelah latihan berat saat mengambil
hydrochlorotiazide / triamterene 50/75 mg sehari dan ibuprofen (800 mg 12 jam dan 2 jam
sebelum latihan dan 800 mg 24 jam setelah). Biopsi ginjal menunjukkan nekrosis tubular akut.
(E) triamterene dengan indometacine
Sebuah studi di 4 subyek sehat menemukan bahwa indometasin 150 mg sehari diberikan dengan
triamterene 200 mg sehari selama 3 hari mengurangi bersihan kreatinin dalam 2 mata pelajaran
sebesar 62% dan 72%, masing-masing. Fungsi ginjal kembali normal setelah satu bulan.
Indometacine sendiri tidak menyebabkan perubahan konsisten dalam fungsi ginjal. Tidak ada
efek samping yang terlihat pada 18 mata pelajaran lain diperlakukan dengan cara yang sama
dengan indometasin dan furosemide, hidroklorotiazid atau spironolactone. Lima pasien
dilaporkan telah berkembang pesat gagal ginjal akut setelah menerima indometacine dan
triamterene, baik secara bersamaan atau berurutan.
Mekanisme
Salah satu saran adalah triamterene yang menyebabkan iskemia ginjal, yang ginjal
mengkompensasi dengan meningkatkan prostaglandin (PGE2), ada dengan menjaga aliran darah
ginjal. Indometasin menentang ini dengan menghambat sintesis prostaglandin, sehingga efek
merusak dari triamterene pada ginjal terus dicentang. Peningkatan metabolit aktif secara
farmakologi dari triamterene dapat terjadi karena persaingan untuk jalur ekskretoris ginjal tetapi
signifikansi klinis tidak pasti.
18
Sebagai prostaglandin dapat berkontribusi terhadap efek natriuretik dari spironolactone, NSAID
dapat mengerahkan efek mereka dengan menghalangi sintesis prostaglandin.
Pentingnya dan manajemen
Informasi terbatas pada laporan tersebut, tetapi interaksi dengan indometasin yang estabilised.
Kejadian tidak pasti. Karena gagal ginjal akut ternyata dapat mengembangkan tak terduga dan
sangat cepat itu akan tampak bijaksana untuk menggunakan triamterene dan indometasin hati-
hati, atau menghindarinya sama sekali. Para penulis laporan dengan diklofenak menunjukkan
hati-hati dengan penggunaan setiap NSAID dengan triamterene. Latihan berat dapat mengurangi
aliran darah ginjal, dan penulis laporan kasus dengan catatan ibuprofen bahwa meskipun gagal
ginjal sekunder langka ini, pasien yang memakai obat yang juga mengurangi aliran darah ginjal
lebih beresiko komplikasi ini. Sebuah analisis retrospektif dari catatan pasien yang memakai
diuretik (tiazid, lingkaran dan / atau hemat kalium) dan NSAID ditemukan dua kali lipat
peningkatan risiko rawat inap untuk gagal jantung kongestif pada penggunaan bersamaan,
meskipun risiko relatif (1,4) dengan kalium -sparing diuretik kurang dari itu bila dikombinasikan
dengan thiazide. NSAID yang paling umum diambil oleh kohort pasien ini adalah diklofenak,
ibuprofen, indometasin dan naproxen. The European Society of Cardiology (ESC) Task Force
dan American College of Cardiology gabungan / American Heart Association pedoman tentang
pengelolaan gagal jantung kronis keduanya merekomendasikan bahwa NSAID, termasuk coxib,
harus dihindari, jika mungkin, dengan antagonis aldosteron (seperti eplerenone atau
spironolactone) karena hal ini meningkatkan risiko mengembangkan hiperkalemia dan gagal
ginjal. Untuk pembahasan tentang interaksi spironolactone dengan aspirin.
Berbagai studi epidemiologi besar dan meta-analisis studi klinis telah dilakukan untuk menilai
efek NSAID terhadap tekanan darah pada pasien yang diobati dengan antihypersensitives,
termasuk diuretik dan temuan ini disimpulkan dalam 'Tabel 23,2 (p.862)
12. Diuretik hemat kalium + senyawa Kalium
Penggunaan bersamaan spironolactone atau triamterene dan suplemen kalium dapat
menyebabkan hiperkalemia berat dan bahkan mengancam jiwa. Amilorid dan eplerenone
diharapkan untuk berinteraksi sama. Pengganti garam yang mengandung kalium dapat sebagai
berbahaya sebagai suplemen kalium.
Bukti klinis
Dalam Analisis retrospektif dari pasien rawat inap yang telah menerima spironolactone,
hiperkalemia telah dikembangkan pada 5,7% pasien yang memakai spironolactone sendirian dan 19
dalam 15,4% dari mereka juga mengambil suplemen kalium klorida. Invidence adalah 42% pada
mereka dengan azotaemia parah diberikan Spironolakton dan kalium klorida. Sebuah survei
retrospektif kelompok lain dari 25 pasien yang memakai spironolactone dan lisan suplemen
kalium klorida mendirikan bahwa separuh dari mereka telah mengembangkan hiperkalemia.
Pasien lain dikembangkan hiperkalemia berat dan kardiotoksisitas sebagai akibat dari pengobatan
dengan spironolactone dan suplemen kalium. Tiga pasien yang memakai furosemide dan
spironolactone menjadi hyperkalaemic karena mereka mengambil kalium yang mengandung
pengganti garam (Tidak Garam dalam satu kasus). Dua aritmia jantung berkembang.
Alat pacu jantung dari pasien gagal karena hiperkalemia yang disebabkan oleh penggunaan
bersamaan triamterene / hidroklorotiazid (Dyazide) dan kalium klorida (lambat-K).
Mekanisme
Efek dari diuretik hemat kalium dan senyawa kalium adalah aditif, yang dapat menyebabkan
hiperkalemia.
Pentingnya dan manajemen
Interaksi dengan spironolactone didirikan dan penting secara klinis. Sebuah kasus juga telah
dilaporkan dengan triamterene, amilorid dan eplerenone akan diharapkan untuk berperilaku
sama. Hindari senyawa kalium pada pasien yang memakai diuretik hemat kalium kecuali dalam
kasus deplesi kalium ditandai dan di mana efek dapat dimonitor. Peringatkan pasien tentang
risiko pengganti garam yang mengandung asupan kalium dengan 50 sampai 60 mmol setiap hari.
Tanda-tanda dan gejala hiperkalemia termasuk kelemahan otot, kelelahan, parestesia, flaccid
paralysis dari ekstremitas, bradikardia, shock dan kelainan EKG, yang dapat berkembang secara
perlahan dan diam-diam.
13. Diuretik hemat kalium + Nutrisi parenteral total
Asidosis metabolik terjadi pada dua pasien yang menerima nutrisi parenteral total, yang
disebabkan oleh penggunaan triamterene atau amilorine.
Bukti klinis, mekanisme, penting dan manajemen
Asidosis metabolik dikembangkan dalam dua pasien yang menerima nutrisi parenteral total yang
terkait dengan penggunaan bersamaan triamterene atau amilorid. Kasus-kasus yang rumit oleh
sejumlah patologis dan faktor lainnya, tapi itu menyarankan agar walikota alasan asidosis adalah
20
karena diuretik mencegah ginjal dari biasanya menanggapi dengan beban asam. Perhatian
dianjurkan selama penggunaan bersamaan.
14. Spironolactone + Aspirin
Efek antihipertensi dari spironolactone pada pasien dengan hipertensi yang tidak terpengaruh
oleh dosis anti-inflamasi aspirin dalam satu penelitian kecil, meskipun ada bukti bahwa dosis
aspirin mengurangi spironolactone diinduksi hilangnya natrium dalam urin.
Bukti klinis
a) Efek pada tekanan darah
Lima pasien-renin rendah hipertensi esensial, terkontrol dengan baik selama 4 bulan atau lebih
dengan spironolactone 100 sampai 300 mg sehari, mengambil bagian dalam studi crossover.
Aspirin 2,4-4,8 g sehari diberikan selama periode 6 minggu tidak memiliki efek pada tekanan
darah, elektrolit serum, berat badan, darah urea nitrogen atau kegiatan rennin plasma.
b) Efek pada natriuresis
Sebuah studi di 10 subyek sehat yang diberikan tunggal 25-50 dan 100-mg dosis spironolactone,
menemukan bahwa satu 600-mg dosis aspirin mengurangi ekskresi natrium dalam menanggapi
spironolactone. Dalam sebuah studi lebih lanjut di 7 mata pelajaran ini, efektivitas dari
spironolactone berkurang sebesar 70% dan ekskresi natrium semalam berkurang sepertiga ketika
mereka diberi spironolactone 25 mg empat kali sehari selama satu minggu diikuti oleh 600
tunggal - mg dosis aspirin. Pengurangan natrium excreation dijelaskan dalam penelitian lain dari
interaksi ini. Dalam salah satu ekskresi natrium yang dibawa oleh spironolactone benar-benar
dihapuskan ketika aspirin diberikan 90 menit setelah spironolactone tetapi ketika obat diberikan
dalam urutan terbalik penghambatan ekskresi natrium, yang disebabkan oleh aspirin, tidak benar-
benar terbalik dengan spironolactone.
Dalam studi lain dalam 7 pasien dengan asites karena sirosis hati, pra-pengobatan dengan dua
dosis aspirin 900 mg mengurangi efek natriuretik dari spironolactone 300 mg setiap hari sebesar
33%. Namun, tidak ada perubahan signifikan dalam output urin.
Mekanisme
Ada bukti bahwa sekresi aktif canrenone (metabolit aktif spironolactone) diblokir oleh aspirin,
tetapi arti dari hal ini tidak sepenuhnya jelas.
Pentingnya dan manajemen
21
Sebuah interaksi memadai tapi tidak luas didokumentasikan. Meskipun hasil penelitian yang
menunjukkan efek natriuretik berkurang, studi kecil pada pasien hipertensi menunjukkan bahwa
efek penurun tekanan darah spironolactone kurang dari yang diharapkan mungkin tidak akan
terpengaruh oleh dosis anti-inflamasi aspirin. Secara umum, penggunaan bersama tidak perlu
dihindari, tetapi jika respon diuretik spironolactone untuk kurang dari yang diharapkan
menganggap interaksi ini sebagai penyebab.
Tak satu pun dari studi ini melihat mempengaruhi aspirin dosis rendah pada spironolactone.
Namun demikian, ada kemungkinan bahwa terbukti pelindung manfaat kardiovaskular aspirin
dosis rendah pada pasien dengan hipertensi dan / atau penyakit arteri koroner biasanya akan lebih
besar daripada kemungkinan penurunan kemanjuran spironolactone. Namun, perhatikan bahwa,
ketika spironolactone digunakan untuk gagal jantung kongestif, Masyarakat Kardiologi Eropa
(ESC) dan American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) pedoman
gagal jantung mengatakan bahwa penggunaan profilaksis aspirin pada pasien dengan gagal
jantung tidak terbukti kecuali pasien telah mendasari penyakit jantung iskemik dan harus
dihindari pada pasien dengan rawat inap berulang untuk gagal jantung yang memburuk. Lihat
juga "diuretik kalium-sparing + NSAID, p.952, untuk pembahasan interaksi spironolactone
dengan NSAID.
15. Spronolactone + Colestyramine
Sebuah laporan kasus telah dijelaskan hyperchloramine asidosis metabolik, yang dikaitkan
dengan penggunaan colestyramine dan spironolactone.
Bukti klinis
Empat laporan kasus menggambarkan perkembangan asidosis metabolik hiperkloremik pada
pasien dengan sirosis hati mengambil colestyramine (sampai sekitar 25 g sehari), yang juga
mengambil spironolactone 75 mg atau 100 mg sehari. Satu pasien mengalami hiperkalemia
signifikan (kalium 8 mmol / L), dan 2 pasien mengembangkan gangguan ginjal ringan. Satu
pasien baru saja pulih dari infeksi saluran pernapasan, yang penulis menyarankan mungkin telah
berkontribusi terhadap asidosis. Asidosis diselesaikan ketika colestyramine dihentikan.
Mekanisme
Bikarbonat telah ditunjukkan untuk bersaing secara in vitro dengan asam empedu untuk situs
mengikat resin colestyramine. Ion-ion klorida dalam resin colestyramine dapat menyebabkan
pertukaran anion tidak hanya garam empedu seperti niat, tetapi juga bikarbonat dalam usus kecil.
22
Ini penghapusan bikarbonat dari tubuh dapat mempengaruhi terhadap perkembangan asidosis
metabolik hiperkloremik dan hiperkalemia. Ini mungkin diperburuk oleh efek bikarbonat-
kehilangan dan hyperkalaemic spironolactone.
Pentingnya dan manajemen
Dalam subyek sehat dengan fungsi ginjal normal, asidosis tidak biasanya terjadi, karena ginjal
memperbaikinya dengan meningkatkan ekskresi klorida dan produksi bikarbonat. Namun, pada
pasien dengan gangguan ginjal deplesi volume (misalnya sekunder untuk diuretik) atau kondisi
bersamaan yang mempengaruhi untuk asidosis, interaksi ini mungkin signifikan. Telah
menyarankan bahwa elektrolit harus dimonitor ketika pasien yang berada pada risiko interaksi
mengambil colestyramine dan spironolactone meskipun catatan bahwa interaksi tampaknya
menjadi langka.
16. Diuretik thiazide + resin mengikat empedu-asam
Penyerapan hidroklorotiazid (dan mungkin chlorothiazide) dapat dikurangi dengan lebih dari
sepertiga jika colestipol diberikan bersamaan. Colestyramine juga mengurangi penyerapan
hidroklorotiazid oleh lebih dari dua pertiga.
Bukti klinis
Dalam 6 subyek sehat tingkat plasma hidroklorotiazid telah berkurang sekitar dua pertiga oleh
colestyramine 8 g, diambil 2 menit sebelum dan 6 dan 12 jam setelah tunggal 75 mg dosis oral
hidroklorotiazid. Ekskresi urin Total hidroklorotiazid turun 83%. Dalam sebuah penelitian paralel
dengan colestipol 10 g, tingkat darah hidroklorotiazid turun sekitar 14% dan ekskresi urin total
yang turun 31%. Sebuah studi lebih lanjut menemukan bahwa memberikan colestyramine 4 jam
setelah hidroklorotiazid mengurangi efek dari interaksi tetapi penyerapan masih mengurangi efek
dari interaksi tetapi penyerapan masih dikurangi dengan sepertiga. Dalam colestipol studi lain,
diberikan secara bersamaan atau satu jam setelah chlorothiazide, mengurangi ekskresi
chlorothiazide sebesar 58% dan 54%, masing-masing.
Mekanisme
Hydrochlorothiazide menjadi terikat dengan resin penukar anion non-diserap dalam usus, dan
kurang tersedia untuk penyerapan.
Pentingnya dan manajemen
Didirikan interaksi penting secara klinis. Jadwal dosis terbaik akan muncul menjadi memberikan
hidroklorotiazid 4 jam sebelum colestyramine untuk meminimalkan pencampuran dalam usus.
23
Meski begitu, penurunan sepertiga dalam penyerapan thiazide terjadi dan kemungkinan interaksi
ini harus dipertimbangkan pada pasien yang memakai colestyramine atau colestipol yang
memiliki respon berkurang menjadi thiazide diuretik. Optimum waktu interval colestipol belum
diselidiki tapi akan masuk akal untuk mengambil tindakan pencegahan yang sama. Informasi
tentang thiazides lain yang kurang meskipun tampaknya mungkin bahwa mereka akan
berinteraksi sama. Perhatikan bahwa biasanya direkomendasikan bahwa obat lain yang diberikan
1 jam sebelum atau 4 sampai 6 jam setelah colestyramine dan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah
colestipol.
17. Diuretik Tiazid + Kalsium dan / atau Vitamin D
Hiperkalsemia dan mungkin metabolik alkalosis dapat berkembang pada pasien yang diberi dosis
tinggi vitamin D dan / atau jumlah besar kalsium jika mereka juga diberikan diuretik seperti
tiazid, yang dapat mengurangi ekskresi kalsium. Satu kasus hiperkalsemia telah dilaporkan pada
pasien dengan menggunakan takalsitol kekuatan tinggi topikal dengan diuretik thiazide.
Bukti klinis
a. Kalsium dan Vitamin
Seorang wanita tua mengambil hidroklorotiazid 25 mg dan 50 mg per hari triamterene menjadi
bingung, disorientasi dan dehidrasi 6 bulan setelah mulai mengonsumsi vitamin D2 50000 unit
dan kalsium 1,5 gram sehari (sebagai kalsium karbonat) untuk osteoporosis. Tingkat kalsium
serum nya telah meningkat menjadi sekitar 3,5 mmol / L (kisaran normal sekitar 2-2,6 mmol / L).
Seorang wanita muda dengan osteoporosis mengambil 3 mg vitamin D2 dan kalsium 2 g sehari
(sebagai laktat) menjadi hypercalcaemic 3 hari setelah mulai mengambil chlorothiazide 500 mg
setiap 6 jam.
b. Kalsium karbonat
Seorang pria 47 tahun itu dirawat di rumah sakit mengeluh pusing dan kelemahan umum, yang
telah dimulai 2 bulan sebelumnya. Dia mengambil chlorothiazide 500 mg sehari untuk hipertensi,
tiroid 120 mg sehari untuk hipotiroidisme dan kalsium karbonat 7,5-10 g sehari untuk sakit maag.
Pada pemeriksaan ia ditemukan memiliki alkalosis metabolik dengan mengkom-pensasikan
pernapasan, total konsentrasi kalsium serum 3,4 mmol / L (kisaran diberikan sebagai 2,15-2,6
mmol / L) dan EKG abnormal. Dia didiagnosis mengalami sindrom susu-alkali. Recover adalah
cepat ketika thiazide dan kalsium karbonat telah ditarik dan infus natrium klorida, furosemide
dan lisan fosfat diberikan.
24
Seorang wanita tua dengan fungsi ginjal normal mengambil hidroklorotiazid 50 mg sehari
dikembangkan hiperkalsemia sekitar 3 minggu setelah peningkatan nya dosis kalsium karbonat
dari 2,5 g setiap hari untuk 7,5 g sehari.
Dalam kedua kasus thiazide diuretik yang dianggap terlibat sebagai tingkat konsumsi kalsium
berada di wilayah dosis biasanya dianjurkan.
c. Oral Vitamin D
Dalam kelompok 12 pasien yang dirawat karena hipoparatiroidisme dengan vitamin D
(dihydrotachysterol atau ergocalciferol), 5 pasien menjadi hypercalcaemic ketika mereka
mengambil
Bendroflumethiazide atau methyclothiazide. Kenaikan yang signifikan pada tingkat kalsium
plasma terjadi pada 7 pasien yang diberi vitamin D dan methyclothiazide atau chlorothiazide, dan
hiperkalsemia dikembangkan dalam 3 dari mereka. Sebuah studi di 12 anak yang memakai
calcitriol (31 nanogram / kg sehari) menemukan bahwa penambahan hidroklorotiazid (1 sampai 2
mikrogram / kg sehari) mengurangi ekskresi kalsium disebabkan oleh calcitriol tersebut. Studi
lain dalam 7 pasien dengan vitamin D menginduksi ekskresi kalsium karena calcitriol ke tingkat
yang lebih besar daripada hidroklorotiazid sendiri. Selain itu, penambahan amilorida membantu
untuk mencegah merugikan mempengaruhi yang terkait dengan penggunaan hidroklorotiazid,
seperti hipokalemia dan alkalosis.
d. Topikal D analog vitamin
Sebuah kasus hiperkalsemia gejala telah dilaporkan pada pasien mengambil trichlormethiazide 6
mg setiap hari dan menggunakan 10 g salep takalsitol kekuatan tinggi topikal (20 mikrogram / g)
setiap hari untuk psoriasis sebagai bagian dari studi klinis. Tingkat kalsium Nya mencapai
puncak 3,55 mmol / L 28 hari setelah memulai salep takalsitol dan jatuh kembali ke dalam
kisaran normal dalam waktu 7 hari untuk menghentikan salep.
Mekanisme
Diuretik thiazide (dan triamterene) dapat menyebabkan retensi kalsium dengan mengurangi
ekskresi urin nya. Ini, ditambahkan ke peningkatan asupan kalsium, mengakibatkan tingkat
kalsium yang berlebihan. Alkalosis (sindrom susu-alkali, terkait dengan hiperkalsemia, alkalosis
dan gangguan ginjal) juga dapat terjadi pada beberapa individu karena thiazide membatasi
excreation bikarbonat.
25
Pentingnya dan manajemen
Interaksi terjadinya kejadian ini diketahui namun laporan yang dikutip menunjukkan bahwa hal
itu dapat cukup jika asupan vitamin D dan kalsium yang tinggi. Penggunaan bersama tidak perlu
dihindari, tiazid telah digunakan secara klinis untuk mengurangi vitamin-D diinduksi
hiperkalsiuria, kadar kalsium rum harus dipantau secara berkala untuk memastikan bahwa
mereka tidak menjadi berlebihan. Pasien harus diperingatkan tentang konsumsi jumlah yang
sangat besar kalsium karbonat (tersedia tanpa resep) jika mereka mengambil diuretik thiazide.
Kasus hiperkalsemia dengan penggunaan topikal vitamin D analog langka dan kekuatan
penyusunan takalsitol yang digunakan adalah lima kali lipat lebih tinggi dari persiapan berlisensi
saat ini 4 mikrogram / g (Curatoderm). Namun, perlu diketahui hal ini harusnya pasien
mengambil tiazid dengan topikal vitamin D analog dikembangkan hiperkalsemia.
26
III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Sebagian besar interaksi dari diuretik muncul secara farmakodinamik, yaitu muncul
karena efek gabungan dari diuretik dan interaksi obat lainnya. Contoh nyata, akan terjadi
hipotensi karena disebabkan oleh penggunaan loop diuretik dan beta blocker, atau hiperkalemia
yang disebabkan oleh inhibitor ACE dan diuretik hemat kalium. Beberapa interaksi yang
diterima secara umum tampaknya jarang didokumentasikan, kemungkinan besar karena
diprediksi menggunakan dua obat dengan aksi serupa secara bersama-sama.
27
