LYMFOMA MALIGNUM

LIMFOMA : - Monoklonal Neoplasma ganas yang berasal dari jar. Limfoid

- Dibagi 2 kelompok besar yaitu :

A.. Peny. Hodgkin + limfoma Hodgkin.

B. Limfoma non Hodgkin.

LIMFOMA NON-HODGKIN ( LNH )

• Tampak sbg limfadenopati lokal/ menyeluruh.• Tidak nyeri.• Menyebar dlm kgb, -> ke kgb lain, -> sebar ke

limpa, hati dan sumsum tulang.• Dapat tumpah ke aliran darah, -> gambaran

seperti leukemia dalam darah tepi.

KLASIFIKASI

• Dalam klinik ada 2 klasifikasi :– A. Klasifikasi Rappaport. Berdasarkan 2 gambaran morfologik:

1. Kriteria sitologik, sel2 dapat diidentifika

si secara morfologik.2. Pola pertumbuhan, sel2 tumor

tersusun nodular atau difus.

• - B.Klasifikasi Lukes- Collins.

Karena limfoma malignum adalah neoplasma sistem imun, maka Lukes-Collins membuat klasifikasi LNH berdasarkan :

1. Asal sel : tumor sel T, sel B atau histiosit.

2. Korelasi pola sitologik sel limfoid neoplastik dan gambaran limfoid normal

setelah terkena antigen.

Pendekatan imunologik secara ilmiah tepat , tapi tidak praktis secara klinik.

Prakteknya digunakan terminologi campuran Rappaport dan Lukes-Collins, sehingga

LNH dibagi menjadi 3 kelompok prognostik ,yaitu :

1. Limfoma derajat keganasan rendah.

2. Limfoma derajat keganasan sedang.

3. Limfoma derajat keganasan tinggi

• 1. LIMFOMA DERAJAT KEGANASAN RENDAH.

Terdiri dari :

a. Limfoma limfositik sel kecil.

b. Limfoma folikular predominan sel kecil berlekuk.

c. Limfoma folikular sel campuran ( sel kecil berlekuk dan sel besar ).

a. Limfoma limfositik sel kecil = Small Lymphocytic Lymphoma ( SLL ).

Morfologi : - Sel sel tersusun padat kecil.

- Inti bulat, hiperkromatik

- Sitoplasma sedikit

- Mitosis jarang

- Atipia sitologik - / sedikit sekali.

- Sumsum tulang terkena.

- Sel tumor masuk dalam darah tepi ( 40% ),-> gambaran seperti

leukemia limfositik kronik. -> sering tumpang tindih dengan leukemia

limfositik kronik, juga dengan makroglobulinemia Waldenstrom.

Ke-3 nya ini merupakan neoplasma limfosit B berdiferensiasi baik.

Gambaran klinik : - Usia penderita lebih tua.

- Terdapat limfadenopati menyeluruh.

- Pembesaran hati dan limpa ringan – sedang.

- Gejala ringan

- Dapat bertahan hidup lama.

Imunofenotip :

- Sel-sel tumor menunjukkan IgM, IgD dan antigen sel pan-B

CD19 pada permukaan.

• Limfoma folikular

Ada 2 subgrup :

1. Limfoma folikular sel kecil berlekuk.

- Tersering ditemukan.

- Sel B di sentrum germinativum

- Sel lebih besar dari limfosit normal

- Inti berlekuk tidak teratur, ditandai lipatan linear.

- Kromatin inti kasar dan padat.

- Anak inti tidak jelas.

- Mitosis jarang

- Dapat ditemukan sel besar berlekuk / tak berlekuk , < 20 %.

2. Limfoma folikular campuran sel kecil berlekuk dan sel besar.

Dipakai bila sel besar > 20 % tapi < dari 50 %.

Merupakan sebagian kecil tumor -tumor folicular center cell.

Gambaran klinik : - Usia penderita lebih tua

- Merupakan 40 % penderita LNH di USA.

- Limfadenopati menyeluruh

- Tidak sakit

- Jarang mengenai ektra nodal ( Viseral ).

- Sering kena sumsum tulang

• Perubahan chromosom.• Pada sebagian besar penderita, sel tumor menunjukkan translokasi

t ( 14; 18 ).• Titik putus kromosom 18 melibatkan 18q21, dimana proto-onkogen

bcl-2 yang diduga terpeta.

Prognosis :

- Tumor tumbuh lambat

- Life span 7- 9 tahun tanpa pengobatan

- Tumor lambat laun dapat menjadi jenis histologik difus ( sangat ganas )

ditandai dengan munculnya subclone sel B neoplastik yg agresif dengan

life span < 1 tahun.

Imunofenotip :

Sel tumor menunjukkan Ig permukaan dan antigen sel pan-B CD19.

LIMFOMA DERAJAT KEGANASAN MENENGAH

• Terdiri dari :– 1. Limfoma Folikular, predominan sel besar.

• - Jarang ditemukan, < 15 % dari LNH folikular.• - Sel neoplastik berukuran besar dengan inti berlekuk/tidak berlekuk.• - Mitosis banyak.• - Tumor ini akan berkembang jadi limfoma difus .

Prognosis : Lebih buruk daripada limfoma folikular lain.

• - 2. Limfoma Difus, sel kecil berlekuk.– - Terdiri atas sel kecil berlekuk.– - Pria > wanita– - Lebih agresif.– - Life span 2 – 4 tahun.

• - 3. Limfoma Difus, campuran sel kecil dan sel besar.– - Terdiri atas campuran sel kecil berlekuk dan sel besar berlekuk dan tak berlekuk.– - Inti sel besar berlekuk tak beraturan dan lebih besar drpd inti histiosit normal.

• - 4. Limfoma Difus, sel besar .– - Terdiri atas sel-sel besar berlekuk dan tak berlekuk.– - Limfoma difus sel besar dan limfoma campuran sel kecil mempunyai ekspresi morfologik berbeda

beda, berhubungan erat dengan limfoma sel besar imunoblastik ( sangat ganas ).

-

• LIMFOMA DERAJAT KEGANASAN TINGGI• Terdiri atas : 3 jenis tumor.

– 1. Limfoma sel besar imunoblastik.• - Sel tumor 4 – 5 x lebih besar drpd limfosit kecil.• - Inti besar bulat/ multilobus dan vesikular dengan 1 atau 2 anak inti

yang terletak di tengah.• - Sitoplasma berwarna gelap dan pironinofilik atau jernih.• - Tampak beberapa tumor campuran sel besar yang mengalami trans-

formasi dan limfosit kecil atipik dengan inti yang berubah bentuk.

Gambaran klinik :

- Limfoma sel besar imunoblastik, limfoma difus sel besar dan limfoma

difus jenis sel campuran, merupakan 40 – 50 % LNH dewasa.

• - Pria > wanita.• - Usia sekitar 60 tahun.• - Sering tampak sebagai massa asimtomatik, cepat membesar pada 1 kelenjar

getah bening / ekstranodal ( saluran cerna, kulit, tulang dan otak ).• - Tampak cincin Waldeyer pada 50 % kasus.• - Sel tumor menyerang sumsum tulang, tapi jarang menimbulkan gambaran

leukemik.• Prognosis :

– Ke – 3 limfoma difus ini merupakan tumor yang agresif dan fatal jika tak

diobati.– Dengan kombinasi kemoterapi yang intensif -> - 60 – 80 % remisi lengkap.

- 50 % sembuh.

Imunofenotip :

- Sebagian besar berasal dari sel B.

- Identifikasi imunofenotip ( sel B atau T ) harus melalui penelitian

molekular atau fenotipik.

- Penelitian sulit menemukan korelasi antara subtipe sitologik, fenotip

imunologik dan respon terhadap terapi.

2. Limfoma limfoblastik ( LL).

- Secara klinikopatologik berkaitan erat dengan leukemia limfoblastik

akut sel-T ( T-ALL ).

Morfologi :

- Sel tumor uniform.

- Sitoplasma sedikit.

- Inti agak sedikit lebih besar drpd inti limfosit kecil.

- Kromatin inti halus dan berbintik-bintik halus.- Anak inti tidak ada / tidak jelas.- Tampak lekukan pada membran inti pada sebagian besar kasus.- Banyak mitosis, khas terlihat “Starry sky” (pola langit ber-

bintang), karena adanya makrofag jinak yang tersebar.

Gambaran klinik :

- Pria : wanita = 2 : 1

- Usia banyak < 20 tahun.

- Merupakan < 5 % dari LNH, tapi 40 % limfoma anak-anak.

- Terdapat massa mediastinal pada 50-70 % penderita.

- Penyebaran awal yang progresif dan cepat ke sumsum tulang,

darah dan meningen, sehingga menyerupai gambaran leuke-

mia limfoblastik akut sel –T.

– Prognosis :• - Buruk.• - Akhir-akhir ini dengan menggunakan protokol yang efektif untuk

leukemia limfoblastik akut, hasilnya menggembirakan.

-Imunofenotip :

- Sel tumor menyerupai sel-T dalam timus.

- “Terminal deoxynucleotidyl transferase” (TdT) adalah enzim yang

berkaitan dengan sel limfoid primitif, diekspresikan pada semua

kasus.

- Pada beberapa penderita sel tumor diekspresikan sebagai :

“thermocytes” awal, yaitu; CD2 +, CD5 + dan CD7 +

sedangkan pada yang lainnya : CD4 dan CD8

• 3. Limfoma sel kecil tidak berlekuk = Limfoma Burkitt.– - Terdiri ata sel-sel B Ig permukaan positif.– - Endemik di beberapa bagian Afrika dan sporadik di benua lain.– - Secara histologik, kasus endemik Afrika dan non Afrika identik, walaupun

ada perbedaan klinik dan virologik.

• - - Terdapat hubungan limfoma Burkitt dan virus Epstein- Barr.

• Morfologi :• - Sel-sel monoton• - Ukuran diantara limfosit kecil dan sel-sel besar tak berlekuk.• - Inti bulat / oval, dengan 2-5 anak inti yang nyata.• - Ukuran inti = makrofag jinak dalam tumor.• - Sitoplasma sedang, sedikit basofilik / amfofilik, sangat “pyro

ninophilic” dan sering mengandung vakuol yang berisi lemak.

• - Mitosis sangat berkaitan dengan pola langit berbintang.– Gambaran klinik.

• - Terutama anak-anak dan dewasa muda.

• - Merupakan 30 % dari LNH anak-anak di USA.• - Pada penderita Afrika sering dijumpai pada maksila / mandibula• - Pada penderita USA sering pada abdominal ( usus,retroperitoneum

dan ovarium ).

Prognosis.

Dengan pengobatan terkini , maka life span mencapai 50 %.

• Limfoma non-Burkitt sel kecil tidak berlekuk.– - Terutama orang dewasa (rata-rata 34 tahun).– - Histologik; bentuk dan ukuran inti bervariasi dibanding Burkitt.– - Sebagian besar diobati sebagai limfoma sel besar agresif.

• Tumor tumor yang berasal dari sel-T.– 1.Mycosis fungicoides dan Sindroma Sezary .

• - Merupakan tumor pada kulit ( limfoma sel-T kutaneus ).• - Mycosis fungicoides tampak sebagai peradangan fase premikotik,lalu fase

plaque, kemudian fase tumor.• - Terdapat infiltrasi sel-T neoplastik ke epidermis dan dermis bagian atas.• - Inti berbentuk seperti otak(“cerebriform”) yang tampak sebagai lipatan –

lipatan membran inti.

• - Sindroma Sezary : adalah keadaan yang berkaitan dimana keter-

libatan kulit bermanifestasi klinik sebagai eritroderma eksfoliatif

generalisata yang berkaitan pula dengan leukemia sel-sel Sezary

yang juga mempunyai inti cerebriform.

Imunofenotip.

Ke -2 kelainan ini disebabkan proliferasi klonal limfosit T pasca

thymic CD4 +.

Prognosis.

Life span rata-rata 8 – 9 tahun.

. -Limfoma / Leukemia sel-T dewasa.

Disebabkan oleh infeksi HTLV-1 retrovirus.

Endemik di Jepang Selatan, lembah sungai Karibia, sporadik di Amerika

Serikat bagian Tenggara.

– Klinis.• Lesi kulit• Limfadenopati menyeluruh.• Hepatosplenomegali• Hiperkalsemia.• Lekosit meningkat dengan limfosit multilobulus.• Sel tumor CD4+.

- Prognosis.

. Sangat agresif dan life span rata-rata 8 bulan.

• Diagnosis dan Penentuan Stadium LNH.– Dari gambaran klinik.– Gambaran histologik ( konfirmasi ).

• Penentuan suatu limfoma asal sel-T atau sel-B adalah dengan :

-- Melakukan pemeriksaan imunofenotip.

-- Analisa susunan gen reseptor-T dan B.

PENYAKIT HODGKIN- Neoplasma jaringan limfoid.

- Bentuk keganasan tersering pada dewasa muda.

- Usia rata-rata 32 tahun.

- PERBEDAAN dengan LNH :

- Morfologik tampak sel Reed-Stenberg (RS) dan sel-sel radang.

- Sering mempunyai gambaran klinik sendiri.

- Sel target transformasi neoplastik harus diidentifikasi pasti.

Klasifikasi : Rye membagi dalam 4 subtipe :

1. Limfosit predominan = Lymphocyte predominance = LP.

2. Selularitas campuran = Mixed Cellularity = MC.

3. Penurunan limfosit = Lymphocyte Depletion = LD.

4. Sklerosis nodula = Nodular Sclerosis = NS.

Sel REED-STERNBERG (RS).

- Sel besar ( diameter 15 – 45 mm ).

- Berinti dua / berlobus dua / berinti banyak.

- Sitoplasma banyak dan amphophilic.

- Anak inti yang mencolok, besar seperti badan inklusi = seperti mata

` burung hantu ( “Owl Eyed”), dikelilingi halo yang jernih.

- Varian sel RS : - Sel berinti satu.

- Nukleoli yang jelas.

- Sel lakunar.( sel besar dengan satu inti hiperlobus,

berisi banyak inti kecil dan banyak sitoplasma pucat.

- Pada fiksasi formalin, sitoplasma sel ini mengkerut,

sehingga tampak sel terletak pada ruang jernih/lakuna.

- Sel RS dan variannya dianggap komponen neoplastik pada peny. Hodgkin.- Identifikasi sel-sel ini perlu, tapi tak cukup untuk diagnosis peny. Hodgkin

karena sel-sel yang identik/menyerupai sel RS, banyak ditemukan pada

keadaan lain ( Mononukleosis infektiosa, LNH dan kanker jar. padat ).

Morfologi.

Gambaran morfologi yang dapat membedakan ketiga subgrup (limfosit

predominan, selularitas campuran dan penurunan limfosit) adalah

frekuensi sel RS relatif terhadap elemen reaktif yang diwakili oleh

limfosit kecil.

Subgrup keempat (sklerosis nodular ), menunjukkan ekspresi penyakit

yang khusus ; Jaringan limfoid dipisah2kan oleh pita2 kolagen sehingga

menjadi nodul-nodul yang berbatas jelas.

• Limfosit Predominan

Tampak : - infiltrat limfosit matang difus/ samar2 nodular bercampur histiosit.

- sel RS tersebar sedikit di antara sel-sel limfosit.

- penderita usia < 35 tahun.

- prognosis baik.

Selularitas campuran .

- merupakan bentuk penyakit Hodgkin yang sering terjadi.

- banyak ditemukan sel RS yang khas dengan sedikit limfosit.

- terdapat infiltrat selular heterogen, eosinofil, sel plasma dan histiosit jinak.

- prognosis di antara Limfosit predominan dan Penurunan limfosit.

• - Penurunan limfosit.

- Jarang

- Limfosit sedikit, sel RS relatif banyak (variasi pleomorfik).

- Morfologik ada 2 bentuk :

- fibrosis difus : - kgb hiposelular, diganti jar. Ikat tak teratur

dan nonbirefringent.

- histiosit pleomorfik

- RS tipikal dan atipikal

- limfosit tersebar di jaringan fibril.

- varian retikular: - selular.

- sel RS anaplastik dan atipik.

- usia penderita lebih tua.

- prognosis sangat buruk.

- Slerosis nodular.

- Jar. limfoid dipisah oleh pita kolagen halus/padat -> nodul-nodul.

- Proporsi sel lakunar dan limfosit bervariasi.

- Sel RS klasik jarang.

- Penderita remaja putri.

- Prognosis baik.

Gambaran klinik.

- Peny. Hodgkin sering pada laki-laki.

- Pembesaran pok kgb, -> meluas ke kgb sebelahnya.

- Tidak nyeri.

- Stadium anatomis peny. Hodgkin penting bagi klinik.

• Perbedaan klinik antara limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin.– Peny. Hodgkin : - Lebih sering setempat pada sekelompok kgb aksial

( servikal, mediastinal, para-aorta ).

- Tersebar secara teratur melalui kontak.

- Jarang mengenai kgb mesenterik/ cincin Waldeyer.

- Jarang mengenai ekstranodal.

- Non-Hodgkin : - Lebih sering pada banyak kgb perifer.

- Tersebar tidak secara berhubungan.

- Sering mengenai kgb mesenterik/ cincin Waldeyer.

- Sering mengenai ekstranodal.

• Stadium klinik limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin

( Klasifikasi Ann Arbor ).

- Stadium I : Terkenanya satu daerah kgb atau terkenanya satu daerah/organ

ekstralimfatik.

- Stadium II : Terkenanya dua/lebih daerah kgb pada sisi diafragma yang sama

atau dengan organ ekstralimfatik berdekatan yg terbatas.

- Stadium III : Terkenanya daerah2 kgb pada ke-2 sisi diafragma, dapat ter-

masuk limpa dan/organ/daerah ekstralimfatik berdekatan yang

terbatas.

- Stadium IV : Mengenai banyak fokus yang tersebar pada satu/lebih jaringan

atau organ ekstralimfatik dengan/tanpa keterlibatan limfatik.

• Semua stadium dibagi lagi lebih lanjut berdasarkan tidak ada ( A ) atau • Adanya ( B ) gejala sistemik berikut :

- Demam yang nyata.

- Keringat malam

- Hilang berat badan lebih dari 10 % daripada berat badan normal yang

sebabnya tidak jelas.

Prognosis.

-Dengan kemajuan terapi sekarang ini, maka 5 year survival rate penderita

stadium I dan stadium II A mendekati 100 %, dan banyak yang sembuh.

-Stadium IV A dan IV B, 5 year survival ratenya dapat 50 %.

- Setelah kemoterapi dan radioterapi penderita masih mempunyai risiko

mendapat kanker lainnya, seperti; leukemia limfositik akut, kanker paru,

limfoma non-Hodgkin, kanker lambung dan melanoma malignum.

• Etiologi dan Patogenesis.- Asal sel RS tidak jelas, konsensus sel RS berasal dari limfosit ( B dan T ).- Bukan berasal dari fagosit mononukleus.- Penyebab penyakit Hodgkin diduga karena infeksi virus Epstein Barr.- Etiologi pasti masih belum diketahui.

S E K I A N

Terima Kasih