FARMACOLOGIELucrarea practică nr. 12-14

FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA

Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei, ce studiaza efectele (reactiile)

adverse produse de medicamente, precum si patologia medicamentoasa.

Reactiile adverse, conform OMS: sunt reactiile nedorite, daunatoare, ce apar la dozele eficace

terapeutic.

Factori favorizanti:

numarul ridicat de medicamente asociate (polimedicatia)

doze eficace mari

tratament prelungit

stari fiziologice particulare(sarcina, varsta inaintata)

stari patologice (insuficiente renala si/sau hepatica)

alti factori (malnutritia, alcoolul, tabac)

RA se pot manifesta sub forma unor tulburari cu incidenta si gravitate variabila, denumite “boli

iatrogene”(boli produse de medic prin medicamente), ce constituie o adevarata patologie medicamentoasa.

1. Efecte secundare

Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirecta a ctiunilor farmacodinamice secundare ale

medicamentelor. Exemple:

uscaciunea gurii si constipatia date de atropina (antispastic parasimpatolitic) sunt consecinte ale

actiunilor secundare, respectiv hiposalivatie si scaderea tonusului si peristaltismului normal

intestinal;

convulsii tonico-clonice, uneori pana la coma, provocate de anestezicele locale administrate i.v.,

sunt consecinta actiunii farmacodinamice secundare excitanta SNC.

2. Efecte toxice

Sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o

parte din indivizii tratati in conditii similare. Pot fi usoare sau grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la

nivelul tuturor tesuturilor si organelor.

La nivelul SNC: apar tulburari psihice si neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predispus, si

anume: manifestari psihotice si halucinatii, produse de unele AINS (indometacin, ibuprofen).

La nivelul aparatului cardiovascular: pot sa apara aritmii produse de unele antibiotice si

chimioterapice, antidepresive.

La nivel sanguin: pot sa apara: hipercoagulabilitate pana la tromboze; ex. contraceptivele orale;

anemie megaloblastica; ex. antiepilepticele (fenitoin).

1

La nivelul aparatului digestiv apar: efecte functionale (varsaturi, diaree, colici) sau morfologice

(ulcere)

La nivelul ficatului apar numeroase RA, unele foarte grave: citoliza hepatica, produsa de multe

medicamente; ex. rifampicina, paracetamol; icter care poate dura luni de zile, steatoza, hepatita cronica

activa si ciroza, adenom (contraceptivele orale).

La nivelul rinichiului: po aparea: nefropatii (fenacetina, peniciline), cristaluria cu iritatia tubilor

renali; ex. metabolitii acetilati ai sulfamidelor antimicrobiene, greu solubile la pH-ul acid al urine.

La nivelul aparatului respirator pot aparea: tuse seaca provocata de antihipertensive IEC (captopril,

enalapril) prin mecanism alergic, astm bronsic.

La nivelul urechii unele medicamente provoaca RA ototoxice. Factorii ce cresc riscul sunt: dozele

mari si tratamentul indelungat, asocierea de medicamente ototoxice si insuficienta renala. Farmacoterapia cu

medicamente ototoxice se face sub control audiometric periodic. Ototoxicitatea se manifesta ca toxicitate

cohleara (tulburarea auzului pana la surditate) sau toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij).

La nivelul ochiului s-au inregistrat urmatoarele efecte adverse: unele medicamente utilizate in doze

mari, timp indelungat, se depoziteaza si pigmenteaza irisul, corneea si retina (depozite galben-brune), cu

atrofia retinei, ireversibila, si tulburari de vedere; de ex. antimalaricele (clorochina si hidroxiclorochina)

administrate in doze mari si timp foarte indelungat (cca 3 ani), in tratamentul poliartritei reumatoide si

lupusului; se mai pot produce cataracta, nistagmus, diplopie provoaca fenitoina

La nivelul muschilor si tesutului pot aparea tulburari musculare de tip: tremor, sindrom miastenic,

miopatii si neuropatii insotite sau nu de mialgii, rabdomiolize (distructii musculare).

La nivelul pielii: efectele adverse toxice, la nivelul pielii, sunt de la cele mai usoare (eruptii

cutanate), la cele mai grave, uneori cu sfarsit letal. Contraceptivele orale provoaca un numar insemnat de

tipuri de efecte toxice cutanate (prurit, eruptie acneiforma, alopecie).

3. Efecte adverse cancerigene

Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au un foarte lung timp de

latenta al fazei tumorale, adesea de 20-30 de ani. Ex.: aminofenazona in cancerul gastric, datorita

nitrozaminelor aparute in stomac, prin biotransformarea aminofenazonei in prezenta HCl.

4. Efecte adverse mutagene

Constau in alterarea mesajului genetic. Modificarile in genotip determina afectarea fenotipului.

Agentii incriminati sunt: fizici (radiatii) sau chimici (substante mutagene). Exemple de medicamente

mutagene: citostatice alchilante, toxicele fusului de diviziune celulara (colchicina), fungicide.

5. Intoleranta

Este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament, deviat de la efectele

farmacodinamice ale medicamentului, ce apare numai la o parte din populatie si este de 2 tipuri: intoleranta

2

congenitala sau dobandita.

Intoleranta congenitala de grup (idiosincrazia) se manifesta ca deviatie de raspunsul normal la

medicament, deviatie ce poate fi de ordin calitativ sau cantitativ. Apare la scurt timp de la inceperea

tratamentului sau chiar la prima doza. Se datoreaza unor anomalii genetice ce duc la sinteza unor enzime

anormale sau la lipsa unor enzime. Sunt 2 tipuri de idiosincrazii:

A. idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice:

deficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) enzima ce mentine normala

cantitatea de glutation redus (GSH) in eritrocite. In lipsa acestei enzime, substantele

oxidante (nitrofurantoina, dapsona) pot produce hemoliza datorita scaderii cantitatii

de GSH in eritrocite.

hemoglobinopatii: constau in sinteza unor hemoglobine anormale si in acest caz unele

medicamente oxidante pot produce accidente hemolitice.

deficienta de UDP-glucuronil transferaza duce la aparitia icterului nuclear la

administrarea unor substante cum sunt barbituricele, morfina sau analgezicele-

antipiretice.

acatalazia consta in reducerea sau in lipsa catalazei, enzima ce descompune peroxidul

de hidrogen.

deficienta de NADH-methemoglobin reductaza.

inductia de gama-ALA-sintetatza.

B. idiosincrazii cu manifestari farmacocinetice:

deficienta de pseudocolin transferaza.

tulburari de acetilare datorate polimorfismului N-acetil transferazelor.

polimorfismul oxidazelor microzomale ce produc tulburari de oxidare.

Intoleranta dobandita apare in timpul vietii si este temporara sau permanenta si reprezinta de fapt o

alergie la medicament instalata printr-un mecanism imunologic.

6. Efecte adverse imunosupresive

Constau in deprimare sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare a organismului, cea mai grave

fiind agranulocitoza care poate fi produsa de: cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, carbamazepina,

fenitoina etc.

7. Toleranta

Consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale medicamentului. Poate fi

congenitala (de specie sau de grup) sau dobandita.

Tahifilaxia este toleranta dobandita acuta. Consta in diminuarea progresiva a intensitatii efectului,

prin administrarea substantei repetat la intervale scurte de timp. Se caracterizeaza prin faptul ca se instaleaza

la scurt timp dupa inceperea tratamentului, poate fi completa (pana la disparitia efectului), este reversibila si

3

de scurta durata dupa intreruperea tratamentului. Tahifilaxia apare la antiastmatice adrenomimetice, efedrina

etc. La baza producerii ei stau doua mecanisme: epuizarea (saturarea) unor receptori sau a unor factori

intermediari in mecanismul de actiune, sau mecanismul de desensibilizare a receptorilor (“down-reglarea”).

Obisnuinta este toleranta cronica la un medicament, si consta in diminuarea progresiva a unor

efecte ale medicamentului in urma administrarii lui repetate. O forma speciala de obisnuinta este

mitridatismul care reprezinta capacitate unui organism de a suporta, fara simptome deosebite, doze toxice

dintr-o substanta: nicotina, morfina.

Obisnuinta se caracterizeaza prin fapul ca se instaleaza lent, nu este completa, este reversibila, cu

durata variabila dupa intreruperea administrarii si se poate instala cu intensitati diferite pentru diferitele

efecete ale unui medicament, cum se intampla in cazul morfinei, cand apare obisnuinta pentru efectul

analgezic al acesteia, dar nu si pentru efectul constipant.

La baza obisnuintei stau doua tipuri de mecanisme:

mecanism farmacocinetic: diminuarea absorbtiei, cresterea vitezei de metabolizare prin

instalarea inductiei enzimatice sau cresterea eliminarii;

mecanism farmacodinamic: desensibilizarea receptorilor sau a celulelor.

8. Farmacodependenta

Este o stare psihica si/sau fizica, caracterizata prin modificari de composrtament si alte reactii,

incluzand nevoia de a lua o anumita substanta periodic sau continuu pentru a resimti efectele psihice ale ei

sau pentru a evita suferinta provocata de privatiune.

9. Toxicomania

Este o stare de intoxicatie cronica, ce totalizeaza trei tipuri de efecte adverse: farmacodependenta

fizica, farmacodependenta psihica si obisnuinta.

10. Reactii adverse ce apar la intreruperea brusca a tratamentului

Efectul de ricoseu (“de rebound”): este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu

antagonisti farmacologici (blocante ale receptorilor): antihistaminice H2 (cimetidina), beta-blocante

(propranolol), anticolinergice centrale (trihexifenidil-antiparkinsonian) etc. Se manifesta clinic prin

revenirea bolii tratate cu simptome exacerbate. La baza lui sta procesul de sensibilizare a receptorilor prin

externalixarea lor (“up reglarea”).

Sindromul de retragere (“withdrawal”) este declansat la intreruperea unui tratament de lunga

durata cu agonisti ai receptorilor dintr-un sistem modulator sau inhibitor: morfinomimetice (agonisti ai

receptorilor opioizi), barbiturice si benzodiazepine (agonisti ai receptorilor GABA-ergici). Se manifesta

clinic prin simptome somatice sau psihice, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale

medicamentului a carui administrare este oprita. De exemplu, intreruperea brusca a unui tratament de lunga

durata cu fenobarbital (anticonvulsivant) poate declansa o criza convulsiva.

4

Insuficienta functionala apare la intreruperea brusca a unui tratament cronic cu substante de

substitutie: glucocorticoizi (insuficienta cortico-suprarenale).

5

ANTIDOTISMUL FARMACODINAMIC

Antidotismul farmacodinamic se bazează pe administrarea consecutivă a unor medicamente care

acţionează în sens contrar. El poate fi direct ( când substanţele acţionează în sens contrar pe acelaşi substrat

morfologic) sau indirect (când substanţele acţionează în sens contrar pe substraturi morfologice diferite).

ANTIDOTISMUL FARMACODINAMIC DIRECT LA BROASCĂ

Materiale:

patru broaşte

soluţie de sulfat de stricnină 0,25 ‰

soluţie pentetrazol 10 %

soluţie fenobarbital 10 %

soluţie de eter etilic

Mod de lucru:

Se verifică starea iniţială a celor patru animale, reflectivitatea, motilitatea şi comportamentul, poziţia

corpului, după care la două dintre ele se administrează în sacii limfatici câte 0,25 ml din soluţia de stricnină

iar la celelalte doua câte 0,1 ml din soluţia de pentetrazol.

La primele manifestări ale creşterii reactivităţi, unuia dintre animalele căruia i s-a administrat

stricnina i se administrează în sacii limfatici 0,25 ml din soluţia de fenobarbital, iar unul dintre animalele

tratate cu pentetrazol se introduce într-un mediu cu eter.

Animalele rămase se consideră martor.

Rezultate:

Animalele carora li s-a administrat stricnina sau pentetrazol prezintă o creştere progresivă a

reflectivităţii şi motilităţii, convulsii caracteristice tonico-tetanice pentru stricnina respectiv tonico-clonice

pentru pentetrazol.

Animalele cărora li s-au administrat substanţele antidot prezintă: revenirea la normal a reflectivităţii

(urmată chiar de o hiporeflectivitate), adinamie şi somnolenţă în cazul fenobarbitalului sau anestezie

generală în cazul eterului etilic.

Discuţii:

Asocierea stricnina – fenobarbital respectiv pentetrazol – eter elitic reprezintă un antidotism

farmacodinamic direct.

Substanţele acţionează în sens contrar pe acelaşi substrat morfologic stricnina şi pentetrazolul fiind

excitante ale SNC, fenobarbitalul şi eterul etilic deprimante SNC.

Concluzii:

Antidotismul farmacodinamic are la baza relaţia de antagonism.

Antagonismul şi antidotismul pot fi utile în intoxicaţii.

6

Pe de alta parte, antagonismul poate constitui sursa unor interacţiuni medicamentoase nedorite în

terapie.

Antidotisnum farmacodinamic direct presupune utilizarea unor substanţe cu acţiune contrară la

nivelul aceluiaşi substrat morfologic.

ANTIDOTISMUL FARMACODINAMIC INDIRECT LA BROASCĂ

Materiale

doua broaşte

soluţie de sulfat de stricnină 0,25 ‰

soluţie de D – tubocurarina 1 ‰

Metode:

Se verifică starea iniţială a celor doua animale, reflectivitatea, motilitatea şi comportamentul, poziţia

corpului, după care se injectează în sacii limfatici 0,25 ml din soluţia de sulfat de stricnin4. La primele

semne de hiperreflectivitate provocată, uneia dintre broaşte i se administrează 1 ml de D – tubocurarina,

cealaltă broască fiind considerată martor.

Rezultate:

La martor apar succesiv efectele sistemice ale sulfatului de stricnină: agitaţie motorie şi creşterea

reflexivitati, contracţii musculare izolate care apoi se generalizează, convulsii tonice şi tetanice, posibil

moartea animalului.

La animalul care a primit pe lângă stricnină şi soluţia de D – tubocurarină se observă: diminuarea

hiperreflexivitatii, împiedicarea apariţiei convulsiilor, scăderea gradată a reflexivităţii şi motilităţii care se

finalizează cu paralizia generală de tip flasc.

Discuţii:

Stricnina, excitant al SNC contractă musculatura striată. D- tubocurarină, curarizant antidepolarizant,

relaxează musculatura striată actionând la nivelul joncţiuniii neuro-musculare striate.

Între cele doua substanţe se stabileşte astfel un antidotism farmacodinamic indirect.

Concluzii:

Antidotismul farmacodinamic are la bază relaţia de antagonism. Antagonismul, respectiv

antidotismul pot fi utile în intoxicaţii medicamentoase. Pe de altă parte antagonismul poate constitui sursa

unor efecte nedorite în terapie.

Antidotismul farmacodinamic indirect presupune utilizarea unor substanţe cu acţiune contrară la

nivelul unor substraturi morfologice diferite.

7