Lokalni anestetiki

• LA prehodno blažijo občutenje bolečine na omejenih delih telesa

• LA zmajšujejo občutljivost senzoričnih nevronov za bolečinske

dražljaje in preprečijo prenos bolečinskega dražljaja po aferentnih

nevronih

• Tipi lokalne anestezije: površinska lokalna anestezija (npr. tetrakain)

infiltracijska lokalna anestezija (npr. lidokain)

prevodnostna lokalna anestezija (npr. prokain)

• KOKAIN prvi lokalni anestetik (iz Erythroxylon coca)

- 1860 Niemann

- 1884 Koller prvi uporabi pri operaciji na očesu

- 1898 Willstätter določi strukturo, sinteza

Prijemališča učinkovin, ki vplivajo na

občutenje bolečine

Kokain

• metilni ester O-benzoilekgonina

• LA tudi etilni, propilni ester

• samo (-) izomer lokalni anestetik

• vazokonstriktorno delovanje (ostali LA v kombinaciji z adrenalinom)

• samo še za specialne indikacije na očesu

• prepoved parenteralne aplikacije (toksikomanogena snov; 50 mg per os)

• spojina vodnica za razvoj lokalnih anestetikov

v atropinu derivat 3-tropanola

• antiholinergiki

atropin

Atropa belladonna

Hyoscyamus niger

Datura stramonium

L-hiosciamin

skopolamin

Scopolia carniolica

Mandragora sp.

N

O O

CH3

OH

O

N

O

O

CH3

OH

N

O

O

OCH3

O

CH3

H

NCH3

kokain

tropan

S

Tropanski alkaloidi

Estri 4-aminobenzojske kisline

• vinilogni uretani

• uvedba bazičnega alkohola (pKa 7.7-9.0 tvorba nevtralnih soli)

- prokain (Einhorn, 1905); > nizka toksičnost, termostabilen (sterilizacija !!!)

> razgrajujejo ga esteraze v plazmi

> ni vazokonstriktor

dietilaminoetanol: stimulira delovanje srca

v visokih dozah niža krvni tlak

površinska LA

infiltracijska LA

Prevodnostna LA

površinska LA

Acilanilidi

• počasnejša razgradnja v telesu

• lidokain je tudi antiaritmik

• jakost LA delovanja sorazmerna toksičnosti

• substituenti na aromatskem obroču in na verigi vplivajo na metabolizem

• lipofilni derivati npr. bupivakain se uporabljajo za dolgotrajnejšo lokalno anestezijo

• kiralni LA se uporabljajo v obliki racemata

• metabolizem: oksidativno dealkiliranje

*

*

Acilanilidi

*

*

Drugi lokalni anestetiki

Mehanizem delovanja

lokalnih anestetikov

• blokada ionskih kanalov za Na+ in K+ , zmanjšanje permeabilnosti membrane

za te ione, preprečitev depolarizacije, zmanjšana vzdražnost

• intrakcija bazičnih LA z receptorjem v notranjosti membrane

Mehanizem delovanja

lokalnih anestetikov

Zveza med strukturo in

delovanjem lokalnih anestetikov

• lipofilni aromatski obroč

• elektrondonorska skupina v položaju 4 (N, O)

• vmesna polarizirana skupina (-NH-CO-, -COO-)

• alifatska stranska veriga

• hidrofilna bazična skupina

• na trajanje učinka vplivata substitucija na mestih 2,6 in na bazičnem dušiku

Splošni anestetiki

Splošna anestezija (narkoza)

• stanje brez čutnih zaznav z izgubo zavesti

• izklopljeni obrambni mehanizmi, občutenje bolečine, mišični tonus

• živjenjsko pomembni centri v meduli oblongati (dihalni center,

vazomotorni center) neprizadeti

• 1845 Wells uporabi N2O pri ekstrakciji zob

• 1842 Long uporabi Et2O

• 1847 Simpson uporabi CHCl3

Delitev splošnih anestetikov

• inhalacijski anestetiki

• parenteralni anestetiki

• stadij analgezije (zmanjšano občutenje bolečine, zavest omejena)

• stadij ekscitacije (stadij omejene zavesti, občutenje bolečine zmanjšano,

pospešeno dihanje, povišana srčna frekvenca, široke zenice)

• stadij tolerance ( zavrti centri v možganih, hrbtenjači, izklopljeno občutenje

bolečine, mišice so relaksirane, zenice zožene;

v tem stadiju kirurg izvede operacijo

• stadij asfiksije ( pri prekoračitvi primerne doze: plitvo dihanje, široke zenice,

krvni pritisk pade, zaradi depresije dihalnega centra,

zastoja srca lahko nastopi smrt)

Terapevtska širina splošnih anestetikov = doza (asf.)/doza (tol.)

Kombinacija splošnih anestetikov

- skrajšanje stadija ekscitacije

- zmanjšanje stranskih učinkov

Stadiji narkoze

Inhalacijski splošni anestetiki• N2O (didušikov oksid; smejalni plin)

- v kombinaciji s kisikom za krajše kirurške posege (po 10’ se kvant. izloči)

- ni gorjiv, ni eksploziven

• Et2O (dietilni eter)

- (4% zmes z zrakom; za odraslo osebo 50 do 60 mL, izloči se skozi pljuča)

- nevarnost depresije dihalnega centra

Halogenirani ogljikovodiki in etri

• halotan - 3-4 krat močnejši narkotik od etra

- povzroča hipotonijo

- v kombinaciji z N2O

- za preprečitev bradikardije: atropin

enfluran - v kombinaciji z N2O

- dobra kontrola anestezije

- lahko povzroči krče v subnarkotičnem območju

•Izofluran - ni hepato- in nefrotoksičen pri pogosti uporabi

- registriran v Sloveniji

F

F

F

H

Br

Cl

O

F

H

F

F

FF

H Cl

O

F

H

F

H

ClF

F F

• sevofluran - v kombinaciji z N2O

- registriran v Sloveniji

- 2 do 5% se ga metabolizira

O

H

CF3

CF3

H

HF

Mehanizem delovanja

splošnih anestetikov

Splošni anestetiki so strukturno nespecifične učinkovine

Teorija Overtona, Meyerja (1901): Jakost narkotičnega delovanja je sorazmerna

lipofilnosti učinkovine

Traube (1935): Spološni anestetiki se vgradijo v hidrofobna področja

celične membrane, na hidrofobne površine proteinov

Parenteralni splošni anestetiki

• N-metilbarbiturne kisline

• tiobarbiturne kisline

• takojšen nastop učinka

• metabol. do acetureidov

COOEt

COOEt

R1

R2

H2N

H2N

O+

NH

NH

R1

R2

O

O

O

Barbiturna kislina

*

* *

Hidroliza

N-metilbarbituratov

N

N-

R2

R1

O

O

O

Me

NHNH

R2

R1

O

OO

MeOH

NHNH

R2

R1

OO

Me

OH

R2

R1

O

Na+

OH- -CO2

acetureidderivat ocetne kisline

narava substituentov

vpliva na stabilnost v

alkalnem mediju

Ketamin, etomidat, midazolam

NHCH3

O

Cl

CH3

NN

EtOOC

N

N

Cl

F

CH3

(S)-(+)-ketaminantagonist

NMDA receptorja

(R)-etomidat midazolam

• splošni anestetiki za injiciranje

• za kratke kirurške posege

NMDA = N-Me-D-asparaginska kislina

Propofol

OH

• a short-acting intravenous nonbarbiturate sedative agent

• used for the induction of general anesthesia for adults and children

• maintenance of general anesthesia, and sedation in medical contexts

such as intensive care unit (ICU) sedation for intubated, mechanically ventilated adults, and

procedures such as colonoscopies and endoscopies and dental surgery

• several mechanisms of action

• potentiation of GABA-A receptor activity, thereby slowing the channel closing time

• a sodium channel blocker

• modulator of the endocannabinoid system

Nevroleptanalgezija• metoda splošne anestezije pri kateri se uporablja kombinacija nevroleptika in

analgetika

• kombinacija opioidnega analgetika fentanila in nevroleptika butirofenonskega

tipa npr. droperidola

• manj škodljivega vpliva na življenjsko pomembne funkcije

• postoperativna analgezija

N

NCOOEt

N

O

F

N

NH

O

fentanil droperidol

alfentanil

kratkotrajnejši

učinek