Liposom parenteral

BAB I

PENDAHULUAN

Tujuan awal pemberian sedian parenteral adalah agar obat dapat bekerja

saecra cepat dan langsung karena obat langsung berada dalam darah. Sediaan

parenteral terdiri dari larutan dan suspensi. Pada prinsipnya dalam suspense obat

dijerat, dibalut, atau disalut dalam partikel kecil (nanopartikel, mikrokapsul, mikrosfer,

liposom). Obat dapat dilepas dari pertikel kecil menurut berbagai cara tergantung

pada pembawa yang digunakan.

Sejak penemuan pada tahun 1950an bahwa hidrasi lapisan lemak kering

membentuk gelembung spheris tertutup atau liposom yang menyerupai miniatur

seluler organel dengan lemak lapis ganda. Penggunaan potensial liposom sebagai

biodegradable atau pembawa obat-obat biokompatibel untuk meningkatkan potensi

dan mengurangi toksisitas terapeutik mulai dikenal. Namun, pemakaian liposom

untuk drug delivery system baru dapat direalisir hingga 30 tahun kemudian.

Liposom atau gelembung lemak adalah partikel koloid dapat dibuat dengan

(turunan molekul, fosfolipid baik dari sumber alam maupun sintesis kimia). Pada

tahun 1960an dan 1970an, berbagai metoda pembuatan liposom dikembangkan

untuk mempelajari proses biologis membran dan ikatan membran protein. Pada

tahun 1970an telah diusulkan sebagai pembawa obat untuk modifikasi indeks

terapeutik obat dengan mengurangi toksisitas atau meningkatkan efikasi (atau

keduanya) obat induk.

Banyak kemajuan penelitian liposom pada akhir 1980an dan awal 1990an,

termasuk pemahaman secara terinci polimorfisme lemak. Mekanisme fisiologis

disposisi liposom in vivo dan lemak-obat dan interaksi protein lemak.

Hasilnya adalah rancangan liposom dengan stabilitas yang lebih baik secara

in vitro dan in vivo, dengan memperbaiki biodistribusi dan waktu tinggal optimal

liposom dalam sirkulasi sistem atau darah. Tujuan penggunaan liposom sebagai

pembawa obat dalam pemakaian farmasi baru direalisasikan pada pertengahan

tahun 1990an.

BAB II

ISI

II.1 Liposom

Liposom adalah vesikel mikroskopik yang dibangun oleh satu atau lebih

bilayer lapis sferis dan megenkapsulasi sejumlah volume air. Bilayer ini dibangun

oleh lipid seperti kolesterol dan lesitin (juga termasuk fosfolipid netral, asam atau

basa). Senyawa seperti ini mempunyai gugusan (bagian) hidrofilik dan hidrofobik

dalam molekulnya. Kedua bagian menunjukkan kelarutan yang saling berlawanan

dan molekul ini secara spontan mengorganisasi diri sendiri untuk membentuk bilayer

atau moleku “doble layer”. Lembaran bilayer menunjukkan konfigurasi energy

minimal dari lipid dalam larutan air. Secara otomatis lembaran tersebut melipat

membentuk vesikel tertutup, menjerat sejumlah fraksi kecil larutan air. Rentang

ukuran liposom adalah dari 0,25µm sampai lebih dari 5µm (ukuran eritrosit berkisar

antara 6,9-8,1µm).

Jika suatu liposom terdiri atas satu bilayer lipid dengan satu kompartemen

yang menjerat air, maka liposom tersebut dinamakan unilamelar. Disebut liposom

multilamelar jika dibangun oleh berbagai kompartemen air dan lapisan lipid.

Kemempuan liposom untuk menjerat dan menahan sejumlah obat secara struktur

yang berubah – ubah merupakan karakteristik potensial dari liposon sebagai alat

untuk untuk mengendalikan kerja obat. Dalam pengobatan diperlukan tingkat

efisiensi yang tinggi ke dalam lipososm. Oleh sebab itu, masalah efisiensi perlu dikaji

sebelum dilakukan pengembangan sediaan liposom.

Persentasi enkapsulasi adalah jumlah obat yang berasosiasi dengan

lipososm (AL) dibagi jumlah obat yang digunakan selama proses pemuatan (AT) :

(AL/AT x 100%). Parameter lain adalah perbandingan antara konsentrasi obat yang

dienkapsulasi denngan konsentrasi lipid. Parameter ini diacu sebagai efisiensi

enkapsulasi, efisiensi penjeratan diekspresikan sebagai perbandingan volume

enkapsulasi larutan air terhadap jumlah lipid. Liposom unilamelar kecil (small

unilamelar) menunjukkan volume internal lebih kurang 0,5ml/mmol. Sementra itu,

pada liposom multilamelar, volume tersebut berkisar antara 1-7 ml/mmol, tergantung

pada ketebalan bilayer dan jarak antara bilayer yang ditenetukan oleh komposisi

lipid bilayer.

Obat yang akan dimasukkan kedalam liposom dikelompokkan menjadi 3

kelompok :

Kelompok 1: termasuk obat larut air dengan koefisiens partisi minyak / air dan etanol air sangat

rendah.

Kelompok 2: molekul obat yang bersifat amfifatik dengan koefesien partisi miyak/air rendah tetapi

dengan variable tertentu, kadang – kadang nilai kefesien partisi oktanol / air lebih

tinggi. Koefeisen partisi molekul kleompok 2 ini dapat dikontrol dan dimodifikasi oleh

pH medium dan kekuatan ion.

Kelompok 3: molwkul obathidrofobik memiliki kelarutan air kecil, tetapi harga kkoefesien partisi

minyak / air dan oktanol / air besar.

Kemampuan liposom untuk mempertahankan obat yang dijerat tergantung

pada sifat kimia obat, komposisi liposom, muatan dan lingkungan air. Liposom dapat

mempertahankan integritas struktur selama penyimpanan, bahkan pada suhu

dibawah nol atau dapat diliofilisasi tergantung pada pembuatan / preparasi dan

komposisi bilayer, kemudian direkontitusi sebelum digunakan. Liposom harus dibuat

sedemikian rupa sehingga suspensi dapat digunakan untuk injeksi steril dan bebas

pirogen.

Sesudah penyuntikan, liposom diserang oleh lipoprotein plasma berbobot

jenis tinggi yang menghilangkan molekul fosfolipid dari bilayer, yang selanjutnya

akan merusak kontinuitas membrane. Obat yang dijerat bocor keluar menuju

sirkulasi. Tingkat dimana lipoprotein berbobot jenis tinggi menghilangkan molekul

fosfolipid, tergantung pada sifat – sifat komponen bilayer.

Cara pembentukan dan pembutan liposom cukup beragam, antara lain

dengan pengocokan secara manual dan sonifikasi, cara injeksi etanol atau eter,

metode fasa terbalik, dan metode dialysis detergen, sebagai contoh pembuatan

liposom menurut cara pertama. Larutan lipid dalam pelarut organic dikeringkan

dalam gelas piala dengan dasar bundar atau evaporator rotari dalam keadaan

vakum (sampai terbentuk film lipid) (alat vortex). Fasa air dengan obat terlarut

ditambahkan pada lapis tipis (film) lipid-obat dan selanjutnya dikocok secara intensif.

Film lipid akan terkelupas dari permukaan dari permukaan gelas piala (alat vortex)

dan membentuk liosom multilayer dengan ukuran bervariasi (diameter 0,1-5µm).

Ukuran lapisan liposom multilamelar dapat diturunkan secara sonifikasi.

Liposom dapat difraksinasi sesuai dengan ukuran yang diinginkan menggunakan

filtrasi gel (missal gel Sepharosa 2B atau 4B). Pemisahan obat yang tidak terjerat

dari liposom dapat diacapai melalui dialysis, filtrasi gel, ultrasentrifugasi, atau

ultrafiltasi.

Kecepatan keluaran liposom dari sirkulasi diteliti oleh Gregoriodes yang

menggunakan model solute karboksifluorescein yang dijerat dalam liposom.

Pemilihan zat ini sebagai model karena kebocoran zat warna dalam sirkuloasi tidak

ada atau sangat minimal, dan kecepatan keluaran dari karboksifluorescein (dari

liposom)harus sama dengan pembawa liposom. Terlihat bahwa kecepatan keluaran

dari karboksifluorescein yang terjerat dalam liposom, pada saat suntikkan secara iv

pada tikus, setara dengan waktu paruh dengan 0,1 jam (bilayer dari

dilantoifosfatidilkholin dan kolesterol 1:1) sampai mencapai maksimum 16 jam

(bilayer dan sfingomyelin dan kolesterol 1:1).

Pada umumnya liposom yang kaya dengan kandungan kolesterol

memperthankan integritasnya selama sirkulasi. Sesudah pemberian injeksi

intraperitonial, liposom yang kaya kolesterol memasuki sirkulasi secara kuantitaif

dalam bentuk utuh, barangkali memlalui system limfatik. Ada hubungan antara

kecepatan keluaran dan dari karakteristik fisiko kimia dari komponen fosdolipid

bilayer. Perlu diactat bahwa obat yang dijerat dalam vesikel fosfolipid (liposom)

akibat akumulasi selktif pada beberapa jaringan dapat memainkan peranan penting

dalam obat bersasaran (targeting DDS).

II.2 Tinjauan Teknologi Gabungan Liposom Pada Sistem Penghantaran Obat

Khusus

(A Review on Composite Liposomal Technologies for Specialized Drug

Delivery)

Maluta S. Mufamandi, Viness Pillay, Yahya E. Choonara, Lisa C. Du Toit, Girish

Modi, Dinesh Naidoo, dan Valence M.K. Ndesendo

II.2.1 Pendahuluan

Selama puluhan tahun liposom telah digunakan sebagai sistem penghantaran

senyawa aktif dalam suatu produk farmasi. Hal ini karena liposom memiliki

kemampuan dalam menggabungkan senyawa dalam obat yang bersifat hidrofilik dan

hidrofobik, memiliki biokompabilitas yanag baik, toksisistas rendah, dan tidak

memberi pengaruh banyak terhadap sistem imun tubuh, dan memiliiki kemampuan

baik dalam sisitem penghantaran senyawa bioaktif menuju loka aksi. Selain itu

liposom jugamampu mengatur ukuran partikel senyawa obat yang dibutuhkan dalam

mikrometer sampai nanometer serta permukaan polimernya mampu berkonjugasi

secara fungsional dengan peptida, protein, dan antibodi.

Selain memiliki keistimewaan tertentu, liposom juga juga memiliki kekurangan,

seperti : beberapa sediaan liposom memiliki degradasi yang cepat pada sisitem

retikuloendotelial, dan tidak mampu mencapai keseimbangan penghantaran pada

obat sustained release. Untuk mengatasinya, telah dikembangkan dua modifikasi

dalam teknologi liposom ini. Pertama dengan modifikasi permukaan liposom dengan

polimer hidrofilik, seperti Polietilen Glikol (PEG), dan peningkatan pra-enkapsulasi

liposoom dalam sistem polimer depot. Hal ini memberikan keuntungan baik pada

basis liposom maupun pada basis polimer. Misalnya pada basis liposom dapat

meningkatkan stabulitas, waktu paruh dan mengurang kecepatan klirens obat dalam

tubuh. Sedangkan pada basis polimer menjadi lebih stabil dan meningkatkan

penghantaran obat sustained-released. Adanya teknologi penggabungan ini akan

meningkatkan kestabilan liposome, peningktan pengaturan pelepasan obat pada

obat sustained released, dan meninkatkan bioaktivitas obat.

II.2.2 Teknologi Berbasis Liposom

Liposom adalah gelembung (vesikel) kecil yang berisi sebuah inti aqueous yang

terjerat dalam satu atau lebih fosfolipida alami yang memiliki bentuk bilayer tertutup.

Liposom digunakan pada sisitem penghantaran senyawa aktif obat. Komponen

utama dari liposom adalah turunan fosfatidilkolin. Liposom berperan sebagai carrier

pada obat hidrofilik dan lipofilik. Molekul obat terikat pada tempat yang berbeda pada

liposom, tergantung kelaruutan dan koefisien partisinya. Obat lipofil umumnya

terpernagkap dalam bagian lipid bilayer liposom, dan obat hidrofil akan terikat pada

inti aquoeus liposom. Liposom dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok menurut

rentang ukurannya, yakni : 1) vesikel unilamellar yang tersusun dari bilayer tunggal

dengan ukuran 50 – 250 nm, dan 2) Vesikel multilamellar yang tersusun dari lipid

bilayer dengan ukuran 500 -5000 nm.

II.2.2.1 Liposom Konvensional

Merupakan jenis liposom pertama yang dimanfaatkan dalam bidang farmasi.

Formulasinya tersusun dari fosfolipad alami seperti 1,2.diatearoril-sn-glisero-3-

fosfatidilkolin (DSPC), sfingomielin, fostatidilkolin telur, dan monosialogangliosida.

Karena formulasinya hanya tersusun dari fosfolipid, sediaan liposomal memiliki

banyak kendala, seperti kurang stabil di dalam plasma sehingga menghasilkan

waktu paruh yang lebih singkat. Salah satu upaya untuk mengatasi masalah ini

adalah dengan manipulasi membran lipid, misalnya dengan penambahan kolesterol

pada formulasi konvensional sehingga dapat menurunkan kecepatan pelepasan

enkapsulasi senyawa bioaktif ke dalam plasma. Contoh sediaan yang menggunakan

teknologi liposom konvensional adalah : Ambisone, Myocet, Daunoxome, dan

Daunorubicin.

II.2.2 Stealth Liposom

Teknologi stealth liposom paling sering dipakai sistem penghantaran molekul

aktif berbasis liposom. Cara ini dikembangkan untuk mengatasi permasalahan yang

muncul dari teknologi liposom konvensional, yakni ketidakmapuan menghalau

pengaruh sistem imun, toksisitas, toksisitas, rendahnya waktu paruh dalam sirkulasi

darah, dan stabilitas sterik. Teknologi stealth liposom dilakukan secara sederhana

dengan memodifikasi permukaan membran liposom dengan konjugasi polimer

hidrofilik seperti Polietilenglikol (PEG), chitosan, silk fibroin, dan Polivinil Alkohol

(PVA). Keuntungan menggunakan teknik in adalah meningkatkan biokompabilitas,

bersifat nontoksik, serta rendahnya imunogenisitas dan antigenitas. Kelemahan

teknologi ini adalah penghantaran molekul aktif oleh lipososom dapat menyebar ke

sel yang sensitif bukan hanya pada sel yang abnormal saja. Contoh sediaan farmasi

dari stealth liposom adalah : PEGylated liposomal doxorubicin (DOXIL/Caelyx).

(a)  (b) (c)

Gambar 1. Skema representasi sistem basis liposom. (a) liposom konvensional, (b)

stealth liposome yang dilapisi polimer konjugat seperti PEG, (c) Stealth liposom yang

berpasangan dengan ligan fungsional.

II.2.2.3 Targeted Liposom

Teknologi ini dirancang setelah konvensional stealth liposom dianggap gagal

dalam menghalau pengambilan molekul aktif oleh sel normal yang sensitif atau

target in-vivo non-spesifik. Pada Targeted Liposom, site spesifiknya memiliki fungsi

yang berbeda tergantung jenis gugusan yang terikat, seperti : antibodi, peptida,

glikoprotein, oligopeptida, polisakarida, asam folat, growth factor, karbohidrat dan

reseptor.

II.2.2.4 Liposom Tipe Lain

II.2.2.4.1 Virosome dan Stimuli-Responsive Liposome

Merupakan jenis liposome yang dikembangkan untuk meningkatkan

pengataran molekul bioaktif ke sitoplasma melalui endosom. Faktor yang

mempengaruhi mekanisme ini diantarany : PH, cahaya, temperatur dan gelombang

ultrasonik. Virosome terbentuk dari ikatan non kovalen liposome dan amplop viral

fusogenik. Sedangkan Stimuli-Responsive Liposome merupakan jenis liposom yang

sangat bergantung pada kondisi lingkungan dalam memicu obat, protein dan

pengantaran gen. Sebuah penelitian yang dilakukan Liu dkk menunjukkan liposom

yang diisi gas perflourocarbon ke gelombang ultrasonik dapat memicu penghantaran

obat dan gen ke sitoplama sel target melewati pori membran sel.

Gambar 2. Liposom yang dipenuhi gas perflourocarbon

II.2.2.5 Liposom Berbasis Gen

Ditujukan untuk pengobatan yang berhubungan dengan terapi gen, seperti

kanker, arteriosklerosis, cystic fibrosis, hemofilia, sickle cell anemia dan penyakit

gen lainnya. Liposom telah terbukti efisien dalam menghantarkan DNA secara

intrasellular. Liposom terbentuk dari fosfolipida dengan amin hidrofilik. Amin tersebut

dapat berupa amin kuartener, primer, sekunder atau tersier, dan liposom yang

digunakan berupa liposom kationik yang memiliki muatan positif pada PH fisiologis.

Menurut penelitian Felgner dkk kompleks liposom-gen akan meningkatkan

pengambilan gen oleh sel secara in-vitro, sehingga dapat memfasilitasi transfer DNA

ke sel hidup mamalia. Kelemahan dari teknologi ini adalah penurunan kecepatan

klirens liposom kationik.

II.3 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Produk Alami

II.3.1 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Collagen

Collagen merupakan komponen protein alamai pada mamalia yang dihasilkan

dari glisin-prolin-(hidroksi)-prolin yang membentuk struktur molekular triple

helix.Collagen secara luas dimanfaatkan dalam bidang farmasi terutama pada

sistem penghantaran obat, karena memiliki biokompabilitas yang baik, antigenisitas

rendah, dan mampu berdegradasi selama implantasi. Collagen merupakan polimer

alami pertama dalam sistem penghantaran obat dan jaringan. Teknologi kombinasi

liposom dan sistem collagen dilakukan dengan cara enkapsulasi obat dan zat

bioaktif pada liposom dan ditanam ke dalam depot sistem collagen. Teknologi

kombinasi ini dapat meningkatkan stabilitas penyimpanan, memperpanjang waktu

pelepasan obat, dan meningkatkan efek terapeutik.

II.3.2 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Gelatin

Gelatin merupakan polimer alami atau protein yang secara normal dihasilkan

dari denaturasi collagen. Banyak dimanfaatkan dalam bidang farmasi karena

memiliki sifat biodegrabilitas, biokompabilitas baik dan antigenitas yang rendah.

Gelatin merupakan polimer alami yang digunakan sebagai bahan pendukung dari

sistem penghantaran gen, kultur sel dan jaringan. Sistem berbasis gelatin ini dapat

mengontrol pelepasan zat bioaktif seperti obat, protein, dan dual growth factor.Ch

II.3.3 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Chitosin

Chitosin merupakan polimer bio-poliaminosakarida alami yang diperoleh dari

N-deasetilasi chitin. Banyak diaplikasikan di bidang farmasi terutama dalam metode

penghantaran molekul bioaktif atau sebagai depot carrier. Cytarabine yang telah

dienkapsulasikan dalam liposom kemudian digabungkan dalam hidrogel chitosan

terbukti cocok sebagai model penghantaran obat sustained-released secara in-vivo

pada suhu tubuh.

II.3.4 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Fibrin

Fibrin merupakan polimer hasil biodegradasi yang terrbentuk melalui

polimerisasi fibrinogen yang terdapat pada enzim trombin. Kombinasi teknologi fibrin

dan liposom meningkatkan waktu pelepasan zat bioaktif.

II.3.5 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Alginat

Alginat merupakan polisakarida alami yang diekstraksi dari rumput laut, alga,

dan bakteri. Alginat dan turunannya digunakan secara luas dalam bidang farmasi

karena memiliki sifat biodegradabilitas, toksisitas rendah, non-immunogenisitas, larut

dalam air, harga relatif lebih murah, dapat membentuk gel, zat penstabil, dan

viskositasnya tinggi dalam larutan aqueous. Sistem berbasis alginat dapat

digunakan sebagai matriks pada enkapsulasi stem sel dan mengatur pelepasan

protein, gen, dan obat. Selain itu dapat berfungsi sebagai depot dari senyawa aktif

yang dimapatkan ke dalam liposomuntuk obat yang dilepaskan secara lambat (slow

drug released).

II.3.6 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Dextran

Dextran merupakan polimer alami dari glukosa. Dextran disintesis dari

sukrosa oleh bakteri asam laktat Leuconostoc mesenteroides dan Streptococcus

mutans. Dalam bidang farmasi, dextran dimanfaatkan dalam penghantaran obat

yang memiliki karakteristtik khas dibandingkan jenis polisakarida lainnya. Pada

sebuah penelitian yang dilakukan Liptay dkk ditemukan bahwa DNA rekombinan

yang mengandung chloramphenicol asetiltransferase dienkapsulasikan ke dalam

liposom kationik dan diintegrasikan dalam dextran. Sistem ini dilaporkan cocok

sebagai sistem penghantaran karena dapat menghentikan transfeksi dalam didnding

epitelium usus.

II.4 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Polimer Sintetis

II.4.1 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis karbopol

Formulasi hidrogel karbopol merupakan hidrogel sintetis yang berasal daari

turunan asam poliakrilat. Karbopol dapat mengembang secara cepat didalam airdan

melekat pada mukosa ususkarena memiliki rantai asam karboksilat sehingga dapat

membentuk jembatan hidrogen yang dapat berinterpenetrasi pada mukosa usus.

Karena strukturnya tersebut karbopol dapat menghambat aktivitas enzim pada

saluran pencernaan. Beberapa obat seperti ciprofloxacin dan galifloxacin telah

menggunakan sistem ini, pertama zat dienkapsulasi dalam liposom dan

diintegrasikan ke dalam depot sementara sistem berbasis karbopol ini. Pada

beberapa penelitian diketahui liposom yang terintegrasi ke dalam sistem berbasis

karbopol cocok sebagi penghantar obat pada kelainan okular maupun vaginal.

II.4.1 Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Polivinil-alcohol (PVA)

PVA polimer hidrofilik sintetis yang memiliki kelarutan tinggi di dalam air. PVA

digunakan secara luas dalam industri farmasi, karena memiliki kelebihan seperti sifat

toksisitasnya yang rendah, pembentuk film yang baik, kemampuan biodegradasi

yang baik, emulsifier, biokompabilitas dan sifat adhesi yang baik. Penggunaan

sistem penghantaran berbasis PVA ini dapat meningkatkan viskositas liposom,

meningkatkan kestabilan dan menguranggi sifat permeablilitas, sehingga

menghasilkan penghantaran sustained release yang baik.

Kombinasi sistem liposom dan sistem berbasis polimer membentuk sediaan

sustained released cukup berhasil dilakukan melalui cara ini. Keberhasilan

kombinasi sistem penghantaran obat ini banyak dipengaruhi pada efikasi

enkapsulasi dan profil pelepasan obat yang diperoleh. Adanya pengikatan liposom

dengan sistem berbasis polimer memperbaiki sifat sediaan seperti : 1) Peningkatan

waktu pelepasan obat sustained released, 2) Peningkatan viskositas, 3)

Meningkatkan kestabilan liposom, 4) serta meningkatkan waktu paruh obat dan

liposom. Liposom memiliki biokompabilitas yang lebih baik saat berikatan dengan

bahan polimer. Walaupun memiliki beerapa keuntungan, kendala dan kelemahan

juga tetap ditemukan, penggabungan pelarut organik yang toksik atau penggunaan

panas yang tinggi selama proses pembuatan dapat menghambat aktivitas molekul

bioaktif seperti protein.

II.5 Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl) liposom

(Ben Venue Laboratories, Inc.2003. Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl). Bedford)

Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl) liposom merupakan enkapsulasi

doksorubisin HCl dalam liposom STEALTH® yang digunakan secara intravena.

Catatan: enkapsulasi Liposoma secara substansial dapat mempengaruhi sifat

fungsional obat terhadap formulasi encapsulasi. Selain itu produk obat berbeda

liposomal mungkin berbeda satu sama lain dalam kimia komposisi dan bentuk fisik

dari liposom. Perbedaan tersebut dapat secara substansial mempengaruhi sifat

fungsional produk obat liposomal.

Doxorubisin HCl dengan nama (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6- trideoxy-α-L-

lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11- trihydroxy-1-methoxy-

5,12-naphthacenedione hydrochloride dengan struktur :

Dengan rumus molekul C27 H29 NO11·HCl dan bobot molekul 579,99

Doxil® disediakan sebagai liposomal merah dispersi, steril tembus, dalam 10-

mL atau 30-mL kaca vial. Setiap botol mengandung 20mg atau 50mg doxorubicin

HCl pada konsentrasi 2mg/mL dan pH 6,5. Liposom pembawa STEALTH® terdiri dari

N-(karbonil-methoxy poly ethylene glikol 2000)-1,2-distearoyl-snglycero-3-phospho

ethanolamine garamnatrium (MPEG-DSPE), 3,19mg/mL; sepenuhnya terhidrogenasi

fosfatidilkolin kedelai (HSPC), 9,58mg/mL; dan kolesterol, 3,19mg/ml. ML masing-

masing juga mengandung ammoniumsulfat, sekitar 2mg, histidin sebagai buffer;

asam hidroklorida dan/atau sodium hidroksida untuk kontrol pH, dan sukrosa untuk

mempertahankan isotonicity. Lebih dari 90% obat dirumuskan dalam STEALTH ®

liposom.

Farmakologi klinis

Mekanisme Aksi

Bahan aktif Doxil® adalah doxorubicinHCl. Mekanisme kerja dari doksorubisin

HCl diduga terkait dengan kemampuannya untuk mengikat DNA dan menghambat

sintesis asam nukleat. Studi struktur sel telah menunjukkan penetrasi sel yang cepat

dan mengikat peri nuklear kromatin, penghambatan aktivitas mitosis yang cepat dan

asam nukleat sintesis, dan induksi mutagenesis dan penyimpangan kromosom.

Doxil® adalah doxorubicin HCl dikemas dalam liposom STEALTH®. Liposom

adalah vesikel mikroskopis terdiri dari lapisan ganda fosfolipid yang mampu

mengencapsulasi obat aktif. Liposom STEALTH® dari Doksorubisin diformulasikan

dengan permukaan yang terikat methoxy polyethylene glikol (MPEG), proses yang

sering disebut sebagai pegilasi, untuk melindungi liposom dari deteksi oleh

mononuklear fagosit sistem (MPS) dan untuk meningkatkan waktu sirkulasi darah.

Representasi liposom STEALTH®:

Berarti inti dengan terperang kapdoxorubicin HClMPEG-DSPE lapisan

Liposom albilayer STEALTH® liposom memiliki waktu paruh sekitar 55jam pada

manusia. Mereka stabil dalam darah, dan pengukuran langsung dari doxorubicin

liposomal menunjukkan bahwa pada sedikit 90% dari obat (alattes yang digunakan

tidak dapat mengukur kurang dari 5-10% gratis doxorubicin) tetap liposom-

encapsulated selama sirkulasi.

Hal ini diduga bahwa karena ukurannya yang kecil (sekitar 100nm) dan

ketekunan dalam sirkulasi, pegilasi liposom Doxil® mampu menembus dan sering

mengganggu pembuluh darah tumor. Hipotesis ini didukung oleh studi

menggunakan koloid emas yang mengandung liposom STEALTH®, yang dapat

divisualisasikan pada mikroskopis. Bukti penetrasi liposom STEALTH® dari

pembuluh darah dan mereka masuk dan terakumulasi pada tumor telah terlihat pada

tikus dengan C-26 karsinoma usus besar dan tumor pada tikus transgenik dengan

sarcoma like Kaposilesi. Setelah itu liposom STEALTH® mendistribusikan ke

kompartemen jaringan, yang dienkapsulasi doxorubicin HCl.

Farmakokinetik

Farmakokinetik plasma Doxil® dievaluasi pada 42 pasien dengan AIDS

related Kaposi sarcoma (KS) yang menerima dosis tunggal 10 atau 20mg/m2

dikelola oleh infus 30-menit. Dua puluh tiga dari pasien ini menerima dosis tunggal

kedua 10 dan 20mg/m2 dengan seminggu 3-cuci-out periode antara dosis. Nilai

parameter farmakokinetik. Doxil®, diberikan untuk total doxorubicin (kebanyakan

terikat liposom), disajikan dalam tabel berikut.

Doxil® menampilkan farmakokinetik linear diatas rentang 10 sampai

20mg/m2. Disposisi terjadi dalam dua tahap setelah pemberian Doxil®, dengan relatif

pendek fase pertama (≈5jam) dan tahap kedua berkepanjangan (≈55jam) yang

merupakan mayoritas dari daerah dibawah kurva (AUC).

Farmakokinetik Doxil® dengan dosis 50mg/m2 dilaporkan menjadi nonlinier.

Didosis ini penghapusan paruh Doxil® diharapkan akan lebih lama dan izin rendah

dibandingkan dengan dosis 20mg/m2. Pemaparan (AUC) dengan demikian

diharapkan akan lebih dari proporsional dengan dosis 50 mg/m2 bila dibandingkan

dengan dosis lebih rendah.

Distribusi: Berbeda dengan farmakokinetik doxorubicin, yang menampilkan

volume distribusi besar, mulai 700-1100L/m2, kondisi volume distribusi kecil

menunjukkan bahwa Doxil® terbatas sebagian besar kevaskular cairan volume.

Plasma protein pengikatan Doxil® belum ditentukan; protein plasma mengikat

doksorubisin sekitar 70%.

Metabolisme: Doxorubicinol, metabolit utama dari doxorubicin, terdeteksi di

sangat rendah tingkat (rentang: dari0,8-26,2ng/mL) dalam plasma pasien yang

menerima 10 atau 20mg/m2 Doxil®.

Ekskresi: Jarak plasma Doxil® adalah lambat, dengan nilai rata-rata

0,041L/h/m2 dengan dosis 20mg/m2 Hal ini berbeda dengan doxorubicin, yang

menampilkan nilai plasma izin berkisar 24-35L/h/m2.

Karena izin yangl ambat, AUC dari Doxil®, terutama yang mewakili

peredaranl iposom-encapsulated doxorubicin, sekitar dua sampai tiga lipat lebih

besar dari AUC untuk dosis serupa konvensional doksorubisin HCl seperti yang

dilaporkan dalam literatur.

Populasi Khusus: farmakokinetik Doksorubisin® belum terpisah dievaluasi

pada wanita, dalam anggota kelompok etnis yang berbeda, atau pada individu

dengan insufisiensi ginjal atau hati.

Interaksi Obat: Pasien saat ini berada di berbagai interaksi obat-obat antara

Doxil® dan obat lainnya, termasuk obat antivirus, belum dievaluasi.

Sarkoma Kaposi dan biopsi lesi kulit normal diperoleh pada 48 dan 96 jam

postinfusion dari 20mg/m2 Doxil® pada 11 pasien. Konsentrasi Doxil® pada lesi KS

adalah rata-rata 19 (kisaran,3-53) kali lebih tinggi dari pada yang kulit normal pada

48 jam pasca-pengobatan, namun, ini tidak dikoreksi untuk kemungkinan perbedaan

isi darah antar lesi KS dan kulit normal. Para dikoreksi rasio mungkin terletak antara

1 dan 22 kali. Jadi, konsentrasi yang lebih tinggi Doxil® adalah dikirim lesi KS dari

pada kulit normal.

Studi Klinis

Karsinoma ovarium

Doxil (doksorubisin HCl) injeksi liposom dipelajari dalam tiga open-label,

kelompok tunggal, uji klinis dari 176 pasien dengan karsinoma ovarium metastatik.

145 dari pasien refrakter terhadap paclitaxel-baik dan berbasis platinum kemoterapi

regimen. Kanker ovarium tahanap ini didefinisikan sebagai perkembangan penyakit.

Selama diobati, atau kambuh dalam waktu 6 bulan menyelesaikan pengobatan.

Pasien dalam studi ini menerima Doksorubisin pada 50mg/m2 diinfuskan selama

satu setiap jam 3 atau 4 minggu untuk 3-6 siklus atau lebih lama jika tidak ada dosis

yang membatasi toksisitas atau perkembangan penyakit.

AIDS Terkait Kaposi Sarkoma Doxil® dipelajari dalam label terbuka,

kelompok tunggal, studi multi center memanfaatkan Doxil® pada 20mg/m2 dengan

infus intravena setiap tiga minggu, umumnya sampai perkembangan atau intoleransi

terjadi. Dalam analisis sementara, sejarah pengobatan 383 pasien telah diperiksa,

dan kelompok dari 77 pasien adalah secara retrospektif diidentifikasi memiliki

perkembangan penyakit pada kombinasi sistem sebelumnya kemoterapi (minimal 2

siklus rejimen yang mengandung setidaknya dua dari tiga perawatan: bleomycin,

vincristine atau vinblastine, atau doxorubicin) atau sebagai tidak toleran terhadap

terapi tersebut. Empat puluh sembilan dari 77 (64%) pasien telah menerima

sebelumnya doxorubicin HCl.

DOXIL® (doksorubisinHCl) injeksi liposom diindikasikan untuk:

1.     Pengobatan karsinoma metastasis dari ovarium pada pasien dengan penyakit yang

adalah refrakter terhadap regimen kemoterapi paclitaxel baik berbasis platinum.

Penyakit yang sulit disembuhkan didefinisikan sebagai penyakit yang telah

berkembang saat pengobatan, atau dalam waktu 6 bulan menyelesaikan

pengobatan.

2.     Pengobatan sarkoma terkait AIDS Kaposi pada pasien dengan penyakit yang

telah berkembang pada kemoterapi kombinasi sebelumnya atau pada pasien yang

tidak toleran terhadap terapi tersebut.

Kontraindikasi

Doxil® (doksorubisin HCl) injeksi liposom merupakan kontraindikasi pada

pasien yang memilik iriwayat reaksi hipersensitifitas terhadap formulasi konvensional

doxorubicin HCl atau komponen Doxil®.

Doxil® dikontraindikasikan pada ibu menyusui. Peringatan toksisitas jantung

perhatian khusus harus diberikan untuk kerusakan miokard yang mungkin terkait

dengan dosis kumulatif dari doksorubisin HCl. Kegagalan ventrikel kiri akut dapat

terjadi dengan doxorubicin, terutama pada pasien yang telah menerim akumulatif

total dosis doxorubicin melebihi batas saat ini direkomendasikan dari 550mg/m2.

Lebih rendah (400mg/m2) dosis tampak menyebabkan gagal jantung pada pasien

yang memiliki menerima radio terapi untuk daerah mediastinum atau terapi

bersamaan dengan lainnya berpotensi kardiotoksik agen seperti siklofosfamid.