METABOLISMUL LIPIDIC

Lipidele sunt o clasã de compuşi puţin solubili in apã(hidrofobi), solubili in solvenţi organici nepolari şi care reprezintã o sursã importantã de energie pentru organism. Datoritã lipsei lor de solubilitate lipidele din organism sunt transportate in plasmã legate de albuminã sau in asociere cu proteine(lipoproteinele). Dezechilibrele metabolismului lipidic pot duce la apariţia unor afecţiuni majore precum ateroscleroza şi obezitatea.

Lipidele pot fi impãrţite in:

1.acizi graşi R-COOH

2.esteri ai glicerolului cu acizi graşi(mono-,di-,trigliceride)

3.fosfogliceride(fosfatide)-derivaţi ai acidului fosfatidic

4.sfingolipide-derivaţi ai sfingozinei

5.steroizi

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI

Acizii graşi sunt formaţi dintr-o catenã hidrocarbonatã hidrofobã şi o grupare carboxil

(-COOH),care la pH fiziologic este ionizatã şi devine *–COO-* .Aceastã grupare anionicã este hidrofilã conferind acizilor graşi natura amfipaticã(o porţiune hidrofobã şi una hidrofilã).Acizii graşi liberi sunt insolubili in apã şi sunt transportaţi in circulaţie legaţi de albumina.

Acizii graşi pot fi clasificati in doua categorii şi anume:

a. Saturaţi- Acidul butiric(C4) CH3-CH2-CH2-COOH

- Acidul capric(C10)

- Acidul palmitic(C16)

- Acidul stearic(C18)

!!! Acizii graşi saturaţi au catena liniarã.

b. Nesaturaţi-au una(mononesaturaţi) sau mai multe duble legãturi(polinesaturaţi). Formele naturale sunt izomeri*cis*-acidul oleic Δ18

9 sau ω9

-acidul linoleic Δ189,12 sau ω6

-acidul linolenic Δ189,12,15 sau ω3

-acidul arahidonic Δ205,8,11,14 sau ω6-devine esenţial atunci cand dieta este deficitarã in

acid linoleic.Acidul arahidonic este precursor pentru eicosanoizi(tromboxani,prostaglandine, leucotriene).

Acizi grasi esentiali

I. DEGRADAREA ACIZILOR GRAŞI

Acizii graşi supuşi degradãrii provin in principal din trigliceridele de natura exo- şi endogena. Depozitele de trigliceride se gãsesc in ţesutul adipos, de unde sunt mobilizate atunci cand rezervele de glicogen sunt epuizate şi organismul necesitã energie in cantitãţi sporite.

TRIGLICERIDE Glicerol

Acizi graşi CO2,H2O,

Acizii grasi eliberaţi pãrãsesc adipocitul şi legaţi de albumina sunt transportaţi la ţesuturi,in special la ţesutul muscular unde difuzeazã in celule şi sunt degradaţi. Acizii graşi liberi nu pot fi utilizaţi ca sursa de energie de eritrocite (nu au mitocondrie) sau de creier din cauza barierei hemato-encefalice impermeabile.

A. Degradarea acizilor graşi saturaţi cu numãr par de atomi de carbon(acidul palmitic)

Calea principalã de catabolizare a acizilor graşi saturaţi este mitocondrialã, se numeste β-oxidare şi presupune indepãrtarea fragmentelor de 2 atomi de carbon de la capãtul carboxil al acil-CoA, cu producerea de acetil-CoA, NADH si FADH2. Degradarea acizilor graşi presupune parcurgerea a trei etape:

1.Activarea acidului gras in citoplasma - necesitã HSCoA si ATP

2. Transportul Acil-CoA din citoplasmã in mitocondrie

Deoarece β-oxidarea are loc in mitocondrie, acil-CoA trebuie transportat prin membrana mitocondrialã internã care este impermeabilã pentru CoASH. Acest lucru se realizeazã cu ajutorul unui transportor numit carnitina.

Lipaza hormon sensibila

E

Reglare:

Malonil-CoA inhibã CAT I(carnitin-acil-transferaza I) impiedicand intrarea acidului activat in mitocondrie. Malonil-CoA este precursor(produs de plecare) in sinteza acizilor graşi, care are loc in citosol. Inhiband CAT I acidul gras nou format nu poate fi transferat in mitocondrie şi degradat.

Deficitul genetic de CAT I afecteaza ficatul, determina scaderea ţesutului hepatic de a sintetiza glucoza in timpul unei perioade de post (hipoglicemie severa,coma).

Deficienţa de CAT II este intalnitã mai ales in muşchiul cardiac şi scheletic, ducand la slãbiciune muscularã şi mioglobinemie dupã efort fizic prelungit.

Carnitina provine din alimentaţie(mai ales produsele de carne) sau poate fi sintetizatã din aminoacizii lizina şi metionina (ficat şi rinichi). Deficienţa de carnitina are ca rezultat capacitatea scazutã a ţesuturilor de a utiliza acizii graşi drept combustibil.

3. β-oxidarea propriu-zisã- constã intr-o serie de 4 reacţii al carui rezultat este scurtarea lanţului cu 2 atomi de carbon.Aceste patru reacţii se repetã la acizii graşi saturaţi de (n D 2-1) ori.

*n *-reprezintã numãrul atomilor de carbon

Fiecare ciclu genereazã o moleculã de NADH, una de FADH2 şi un radical acetil.In urma clivajului tiolitic final sunt produse 2 grupãri acetil.

Deficienţa de acil-CoAdehidrogenaza impiedicã β-oxidarea ceea ce duce la hipoglicemie severã (ţesuturile sunt nevoite sa foloseascã glucoza).

B. Oxidarea acizilor graşi cu numar impar de atomi de carbon

-decurge identic cu β-oxidarea celor cu numãr par, dar produsul final este propionil-CoA.Acest compus este metabolizat la un intermediar al ciclului Krebs şi anume succinil-CoA.

Deficitul vitaminei B12 poate duce la creșterea concentrației metilmalonil-CoA, care crește

sinteza acizilor grași cu catena laterală ramificată.Aceștia intră in structura substanței albe

avand drept consecința afectarea sistemului nervos central. Aşa se explică manifestările neurologice in insuficiența de vitamina B12.

Lipsa vitaminei B12 poate duce la apariţia propionatului şi metil malonatului in urinã(acidoza,retardare mintală).

C.β-oxidarea acizilor graşi nesaturaţi

-furnizeazã o cantitate mai micã de energie decat a celor saturaţi

Decurge identic cu β-oxidarea acizilor graşi saturaţi cu excepţia necesitãţii unei enzime 3,2 enoil CoA izomeraza,care converteşte derivatul 3 cis in 2 trans( ex. acidul oleic) şi a unei enzime denumitã CoA reductaza, NADPH dependentã la acizii graşi polinesaturaţi.

II. BIOSINTEZA ACIZILOR GRAŞI

O cantitate insemnatã de acizi graşi folosiţi de organism este furnizatã prin alimentaţie.Glucidele,proteinele provenite din alimentaţie,dar care depãşesc nevoile organismului pot fi transformate in acizi graşi şi stocaţi sub forma de trigliceride.La adulţi sinteza acizilor graşi are loc in special la nivelul ficatului şi a glandelor mamare şi intr-o masurã mai micã la nivelul ţesutului adipos.

Sinteza acizilor graşi are loc in citosol şi este un proces care cuprinde douã etape distincte:

I. Etapa de sinteza a acidului palmitic

II. Etapa de modificare a acidului palmitic in vederea obţinerii acizilor graşi superiori sau nesaturaţi(excepţie facand acizii linoleic şi linolenic).Etapa de modificare constã in procese de elongare,desaturare şi hidroxilare.

I.Sinteza acidului palmitic

- are loc in citosol şi este un proces in care acidul palmitic rezulta prin legarea cap-coada a unitãţilor de 2 atomi de C furnizate de acetil-CoA.

Procesul are nevoie de:

1. Acetil-CoA-unitatea repetitivã

2. Malonil-CoA- sinteza acestui produs este etapa limitantã de vitezã a procesului3. NADPH-echivalenţi reducãtori(obţinuţi pe calea pentoz-fosfaţilor,reacţia catalizatã de

izocitratdehidrogenaza, conversia malatului in piruvat proces catalizat de malic enzima).

4. Sistemul enzimatic

1. Sinteza de acetil-CoA citosolicã

Acetil-CoA mitocondriala poate fi produsã prin:

-oxidarea piruvatului

-catabolizarea acizilor graşi

-catabolismul corpilor cetonici

-catabolizarea unor aminoacizi

Transferul ei din mitocondrie in citosol se realizeazã prin intermediul citratului, conform schemei:

2.Sinteza malonil-CoA

- este etapa cheie in sinteza acidului palmitic

Enzima care catalizeaza procesul este acetil-CoA carboxilaza, necesitã biotina, ATP şi CO2.

Reglarea acetil-CoA carboxilazei:

3.Sinteza acidului palmitic este realizatã de un complex multienzimatic numit acid gras sintetaza.Acest complex este un dimer format din doua subunitãţi, fiecare

monomer avand 7 domenii cu activitate enzimatica diferita plus un domeniu care leaga restul *acil*, de aceea şi denumirea de ACP(acyl carrier proteine).Domeniul ACP conţine o molecula de 4 fosfopanteteina(CoASH) şi un rest de cisteina.

Complexul acid gras sintetaza formeazã acidul palmitic in mod invers β-oxidãrii(schema).

II Etapa de modificareOrganismul sintetizeaza toti acizii graşi de care are nevoie plecand de la acidul palmitic, excepţie facand acizii graşi esenţiali:linoleic si linolenic.Pentru sinteza celorlalţi acizi graşi, acidul palmitic suferã procese de elongare, desaturare si hidroxilare.a) Elongarea poate avea loc in:

- Reticulul endoplasmatic cand se foloseşte ca sursa de 2 atomi de C malonil CoA, procesul fiind catalizat de enzime diferite de complexul acid gras sintetaza

- Mitocondrial- care foloseşte doar acetil-CoA intr-un şir de reacţii inverse β-oxidãrii.b) Desaturarea- o proporţie importantã din acizii graşi prezenți in lipidele

membranare cuprind una sau mai multe legãturi nesaturate. Enzimele prezente in reticulul endoplasmatic sunt responsabile pentru desaturarea acizilor graşi(introducerea de legaturi duble *cis*). Acestea sunt denumite oxidaze cu funcţii mixte iar reacţia de desaturare necesitã NADH si O2.Organismul uman posedã C-9,6,5 si 4 desaturaze şi nu are capacitatea de a introduce legãturi duble de la C10 pana la capatul ω al catenei.Acesta este motivul pentru care acizii graşi linoleic şi linolenic sunt esenţiali.

Comparație intre sinteza şi degradarea acizilor graşi

SINTEZA DEGRADARE

Procesul metabolic este mai intens

După o masă bogată in glucide

Inaniție

Localizare la nivel celular

Citosol Mitocondrie

Cel mai important țesut unde se desfaşoara procesul

Ficat MuşchiFicat

Transportul radicalilor acil/acetil

Citrat Mitocondrie→Citosol

CarnitinaCitoplasma→mitocondrie

Coenzime ale oxidării/reducerii

NADPH (reducere) NAD+, FAD (oxidare)

Activator Citrat ―

Inhibitori Acil-CoA Malonil-CoA

Produsul obținut Acid Palmitic Acetil-CoA

Etape repetitive CondensareReducereDeshidratareReducere

DehidrogenareHidratareDehidrogenareTioliză