Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell ... · Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi 261 Le raccomandazioni sono state messe a punto

LAVORO ORIGINALE

Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi

Società Italiana dell'Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro - SIOMMMS

Guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of osteoporosis

S. Adami, F. Bertoldo, M.L. Brandi, C. Cepollaro, P. Filipponi, E. Fiore, B. Frediani, S. Giannini, S. Gonnelli, G.C. Isaia, G. Luisetto, E. Mannarino, C. Marcocci, L. Masi, C. Mereu, S. Migliaccio,

S. Minisola, R. Nuti, G. Rini, M. Rossini, M. Varenna, L. Ventura, G. Bianchi1

Membri del Consiglio Direttivo SIOMMMS;1Presidente della SIOMMMS

Indirizzo per la corrispondenza:Gerolamo BianchiPresidente SIOMMMSDipartimento Apparato LocomotoreU.O. ReumatologiaAzienda Sanitaria GenoveseVia Bertani, 416121 GenovaE-mail: [email protected]

1. INTRODUZIONI E METODOLOGIA

1.1 Metodi

Questo documento include le linee guida dia-gnostiche e terapeutiche per le osteoporosi pri-

mitive (postmenopausale e senile) e secondarie.Esso rappresenta un compendio di un più ampiodocumento ove vengono riassunti e commentatitutti i lavori rilevanti pubblicati (source document).

SUMMARY

The guidelines for the osteoporosis management were first drafted by a working group and then critically evaluatedby the board of SIOMMMS. The most relevant points are:Definition: Osteoporosis is defined as a quantitative and qualitative deterioration of bone tissue leading to increasedrisk of fracture. Postmenopausal and senile osteoporosis are defined as primitive.Diagnosis: The cornerstone for the diagnosis of osteoporosis is the measurement of bone mineral density (BMD) byDXA (dual-energy X-ray absortiometry) at the femoral neck with T-score values <-2.5, following the WHO definition.Other DXA sites or technologies for measuring bone mass are also acceptable when the former is not accessible. ABMD evaluation is recommended to all women above 65 years of age. At younger age or in man the bone assessmentis recommended only in subjects with specific risk factors. A control of bone mass measurement is seldom requiredbefore 2 years. Differential diagnosis: A few biochemical tests such as serum and urinary calcium, protein electrophoresis, serum cre-atinine and ESR are usually sufficient to exclude most secondary types of osteoporosis. The value of the so called boneturnover markers for the diagnosis and follow-up of osteoporosis remains uncertain. Several secondary forms of os-teoporosis require a specific diagnostic and therapeutic management.Prevention: The osteoporosis prevention should be based on the elimination of specific risk factors such as inadequatecalcium and vitamin D intake, smoking and sedendary life. The use of pharmacological agents in subjects with BMDvalues >-2.5 is usually not justified. Pharmacological intervention: The use of drugs registered for the treatment of osteoporosis are recommended whenthe benefits overcome the risk. This is the case only when the risk of fracture is rather high. FRAX™ is recognized asa useful tool for easily estimate the long-term fracture risk. SIOMMMS with these guidelines is committed to validateand further develop this diagnostic tool.

Reumatismo, 2009; 61(4):260-284

Reumatismo, 2009; 61(4):260-284

Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi 261

Le raccomandazioni sono state messe a punto uti-lizzando un processo dimostrabile e riproducibilenella selezione delle referenze bibliografiche, e so-no il risultato di una valutazione ponderata del li-vello di evidenza (vedi tabelle).Le raccomandazioni sono state prima elaborate dauno specifico Gruppo di Studio e, successivamen-te, emendate e condivise con un ampio numero dirappresentanze di medici di medicina generale edesponenti di varie specialità mediche coinvolte nel-la diagnosi e prevenzione dell’osteoporosi (endo-crinologia, fisiatria, geriatria, ginecologia, medici-na di laboratorio, nefrologia, radiologia e reuma-tologia) nonché statistici ed esperti di economiasanitaria.

LIVELLI DI EVIDENZA

Criteri usati per assegnare un livello di evidenzaagli articoliStudi di diagnostica

Livelli di Criterievidenza

1 a) Interpretazione indipendente dei risultati della verifica b) Interpretazione indipendente dello standard

diagnosticoc) Selezione delle persone sospettate (ma non

accertate) di essere affette dalla malattiad) Descrizione riproducibile della verifica

e dello standard diagnosticoe) Almeno 50 persone affette e 50 persone non affette

2 Presenta 4 criteri del Livello 13 Presenta 3 criteri del Livello 14 Presenta 1 o 2 criteri del Livello 1

Studi di trattamento e di interventoNegli ultimi anni sono stati condotti studi registra-tivi di dimensioni considerevoli e numericamentesuperiori a meta-analisi precedenti. Per questa ra-gione si è ritenuto di non dover più introdurre co-me livello di evidenza superiore la meta-analisi dipiù studi.


1 Disamina generale sistematica o meta-analisi di studi controllati randomizzati

2 Studio controllato randomizzato che non risponde ai criteri del Livello 1

3 Studio clinico non randomizzato o studio di coorte

I livelli di evidenza sopra-descritti saranno inte-grati da note individuali che terranno conto di unaserie di analisi post-hoc che, pur nella loro intrin-seca limitatezza, sono risultate particolarmenteconvincenti.

Studi prognostici


1 a) Coorte iniziale di pazienti con l’affezione, ma senza le conseguenze dell’affezione stessa

b) Criteri riproducibili di inclusione ed esclusionec) Controllo di almeno l’80% dei partecipantid) Adeguamento statistico per i fattori confondentie) Descrizione riproducibile delle misurazioni dei

risultati2 Risponde al criterio i e presenta 3 dei 4 criteri del

Livello 13 Risponde al criterio i e presenta 2 dei 4 criteri del

Livello 14 Risponde al criterio i e presenta 1 dei 4 criteri del

Livello 1

Gradi di raccomandazione per le linee guidadella pratica clinica

Grado Criteri

A Richiede la presenza del livello di evidenza 1a o 1b più il consenso*

B Richiede la presenza del livello di evidenza 2 o 2bpiù il consenso*

C Richiede la presenza del livello di evidenza 3più il consenso

D Qualsiasi livello più basso di evidenza più il consenso

*Un adeguato livello di evidenza è stato necessario, ma non sufficienteper assegnare un grado nella raccomandazione; è stato inoltre richiesto

il consenso.

1.2 DefinizioneL’osteoporosi è una malattia sistemica dello sche-letro caratterizzata da una ridotta massa ossea e daalterazioni qualitative (macro e microarchitettura,proprietà materiali) che si accompagnano ad au-mento del rischio di frattura. Vengono definite pri-mitive le forme di osteoporosi che compaiono do-po la menopausa (postmenopausale) o comunquecon l’avanzare dell’età (senile). L’indagine densitometrica consente oggi di misu-rare in modo abbastanza accurato e preciso la mas-sa ossea ed in particolare la sua densità minerale(Bone Mineral Density o BMD) in g/cm2 di super-fice ossea proiettata.

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La BMD è responsabile della resistenza meccani-ca dell’osso per il 60-80%.Per l’OMS la diagnosi densitometrica di osteo-porosi si basa sulla valutazione con tecnica dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) della densi-tà minerale, raffrontata a quella media di sogget-ti adulti sani dello stesso sesso (Picco di massa os-sea). L’unità di misura è rappresentata dalla de-viazione standard dal picco medio di massa ossea(T-score).È stato osservato che il rischio di frattura inizia adaumentare in maniera esponenziale con valori den-sitometrici di T-score <-2.5 SD, che secondol’OMS, rappresenta la soglia per diagnosticare lapresenza di osteoporosi. La densitometria ossea rappresenta quindi il testdiagnostico di osteoporosi e di rischio di fratturacome la misurazione pressione arteriosa serve perdiagnosticare la presenza di ipertensione e quindiil rischio di ictus. Secondo l’OMS, nell’interpreta-re i risultati della BMD si conviene di adottare ledefinizioni seguenti: 1. La BMD normale è definita da un T-score com-

preso fra +2,5 e -1,0 (la BMD del paziente, sicolloca cioè fra 2,5 deviazioni standard (DS) so-pra la media e 1 DS sotto la media di un giova-ne adulto sano dello stesso sesso.

2. L’osteopenia (bassa BMD) è definita ad un T-score compreso tra -1,0 e -2,5 DS.

3. L’osteoporosi è definita da un T-score inferio-re a -2,5 DS.

4. L’osteoporosi conclamata è definita da un T-score inferiore a -2,5 DS con la contemporaneapresenza di una o più fratture da fragilità.

Va tuttavia ricordato che si tratta solo di una dia-gnosi densitometrica che può tradursi in diagnosiclinica solo dopo una valutazione complessiva didiagnostica differenziale.Inoltre la soglia diagnostica in T-score non coinci-de con la soglia terapeutica poiché altri fattori sche-letrici ed extrascheletrici, condizionano sia il ri-schio di frattura del singolo soggetto sia la deci-sione di intraprendere o meno un trattamento. Nel più recente Technical Report della OMS si è

fatta strada una ulteriore evoluzione della defini-zione di osteoporosi, focalizzata anche sul concet-to di rischio di frattura nel tempo (vedi soglia di in-tervento).

1.3 Note epidemiologicheL’osteoporosi rappresenta una malattia di rile-vanza sociale. La sua incidenza aumenta con l’etàsino ad interessare la maggior parte della popola-zione oltre l’ottava decade di vita. Si stima che cisiano oggi, in Italia, circa 3,5 milioni di donne ed1 milione di uomini affetti da osteoporosi. Poichénei prossimi 20 anni la percentuale della popola-zione italiana al di sopra dei 65 anni d’età au-menterà del 25%, ci dovremo attendere un pro-porzionale incremento dell’incidenza dell’osteo-porosi. Il “life time risk” di andare incontro ad una tipicafrattura osteoporotica a carico del polso, corpi ver-tebrali o femore prossimale è del 15% circa perogni sito specifico e del 40% per tutti i siti.Nella popolazione italiana oltre i 50 anni d’età ilnumero di fratture di femore è superiore alle 80.000unità/anno. Alterazioni morfologiche vertebrali so-no state riscontrate in oltre il 20% dei soggetti mag-giori di 65 anni d’età di entrambi i sessi. Le fratture osteoporotiche hanno importanti impli-cazioni sociali ed economiche oltre che sanitarie.I pazienti con frattura del femore prossimale pre-sentano nell’anno successivo alla frattura, un tas-so di mortalità del 15-30%. Tra gli anziani le frat-ture osteoporotiche sono una delle maggiori causedi mortalità, la cui incidenza è sostanzialmente so-vrapponibile a quella per ictus e carcinoma mam-mario e 4 volte superiore a quella per carcinoma en-dometriale. Il 50% delle donne con frattura di fe-more presenta inoltre una consistente riduzione dellivello di autosufficienza e, in circa il 20% dei ca-si, richiede una istituzionalizzazione a lungo ter-mine.

2. FATTORI DI RISCHIO

L’osteoporosi e la frattura osteoporotica hanno unapatogenesi multifattoriale. Alcuni di questi fattoriaumentano il rischio fratturativo mediante la ridu-zione della massa ossea mentre altri lo aumentanocon meccanismi totalmente indipendenti dallaBMD. Tra i numerosi fattori associati in maniera indi-pendente al rischio di osteoporosi e/o di fratture dafragilità, solo alcuni presentano una importante li-

Definizione di osteoporosiL’osteoporosi è una malattia sistemica dello scheletro caratte-rizzata da riduzione e alterazioni qualitative della massa osseache si accompagnano ad aumento del rischio di frattura. Sonoconsiderate “primitive” le forme postmenopausali e senili. LeOsteoporosi “secondarie” sono quelle deterrminate da un am-pio numero di patologie e farmaci.


vello di evidenza come la ridotta massa ossea, unaprecedente frattura da fragilità, l’età e la familiari-tà per fratture da fragilità. Da questa evidenza deriva che la sola valutazionedella massa ossea è adeguata per la diagnosi diosteoporosi (soglia diagnostica) ma non è suffi-ciente per identificare correttamente un soggetto arischio per frattura (soglia terapeutica). Inoltre, poi-chè i vari fattori di rischio presentano un effetto cu-mulativo nella determinazione del rischio frattura-tivo, la loro completa identificazione è fondamen-tale per una corretta quantizzazione del rischio glo-bale di un soggetto.Si possono identificare fattori di rischio di osteo-porosi relativi a:1. Acquisizione del picco di massa ossea.2. Densità - massa ossea in età senile.3. Aspetti strutturali scheletrici (macro e microar-

chitettura, qualità materiali).Assumono un significato clinico diagnostico soloi fattori di rischio facilmente identificabili e quan-tificabili. Per le finalità di queste linee guida ven-gono esaminati solo i fattori di rischio connessi al-la massa ossea di soggetti adulti. Poiché dal puntodi vista clinico l’osteoporosi si traduce in un au-mento del rischio di frattura vanno anche tenuti inconto i fattori di rischio indipendenti dalla quanti-tà-qualità ossea e quasi sempre connessi alla pro-pensione a cadere.

Fattori di rischio di fratture osteoporotiche

Sesso femminileMenopausa prematuraEtà*Amenorrea primaria o secondariaIpogonadismo maschile primitivo o secondarioEtnia europea o asiaticaStoria di fratture atraumatiche*Bassa densità minerale ossea (BMD)Trattamento cortisonico*Elevato turnover osseo*Familiarità per frattura di femore*Scarsa acuità visiva*Basso peso corporeo*Malattie neuromuscolari*Fumo di sigaretta*Eccessivo consumo di alcooliciImmobilizzazione protrattaBasso apprto di calcioCarenza di vitamina D

*Questi fattori aumentano il rischio di frattura anche indipendentementedalla densità minerale ossea.

I fattori di rischio di frattura osteoporotica con li-velli di evidenza possono quindi essere classifica-ti in due categorie:1. fattori di rischio per ridotta massa ossea: ven-

gono in genere utilizzati per identificare i sog-getti da sottoporre a screening densitometrico.

2. fattori di rischio per frattura osteoporotica in-dipendenti dalla massa ossea: possono essereutilizzati per ragioni prognostiche e quindi perdefinire la soglia di intervento terapeutico.

Fattori di rischio clinici più comuni con livelli dievidenza

Fattori di rischio Fattori di rischio Fattori di rischioper bassa per fratturamassa ossea

Massa ossea —- 1aEtà 1a 1aFratture da fragilità

dopo 40 anni 2 1aFamiliarità per fratture 2 2Terapia cronica steroidea 1a 1aMenopausa precoce

(<45 anni) 1a 2Peso 1a 2Ridotto apporto di calcio 1a 1aRidotta attività fisica 2 2Fumo 2 1aAbuso di alcolici 2 3Fattori rischio cadute —- 1a

*Il valore diagnostico delle metodiche di misura della massa ossea èdiscusso in dettaglio separatamente.

2.1 Genetica dell’osteoporosiIl patrimonio genetico sembra essere il maggiordeterminante della variabilità interpersonale dellamassa ossea.

Osteoporosi primitive: individuazione dei soggetti a rischioL’osteoporosi e la frattura osteoporotica hanno una patogene-si multifattoriale. Alcuni fattori aumentano il rischio fratturati-vo mediante la riduzione della massa ossea (BMD) (sesso fem-minile, inadeguato apporto di calcio con la dieta, scarsa atti-vità fisica, menopausa precoce). Altri aumentano il rischio o leconseguenze delle cadute (disabilità, abuso di benzodiazepi-ne, fattori ambientali, abuso alcolico). Altri ancora agiscono siasulla massa ossea che sul rischio di cadute (età, fumo, bassopeso corporeo, carenza di vitamina D). I fattori genetici giustificano circa il 30% del rischio di osteo-porosi. Tuttavia la ricerca di polimorfismi genetici correlati aduna bassa massa ossea per l’individuazione di soggetti geneti-camente a rischio appare al momento ingiustificato.

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La propensione all’osteoporosi, al pari di moltealtre condizioni morbose, è attribuibile all’effettocomplessivo e combinato di molti polimorfismigenetici.Attualmente, polimorfismi di geni che codificanoil collagene tipo 1 (COLIA1), il recettore estroge-nico (ER) e quello della vitamina D (VDR), ven-gono proposti come possibili determinanti geneti-ci del rischio osteoporotico. Ognuno di questi polimorfismi spiega solo menodel 30% della varianza della massa ossea ed ancormeno del rischio di sviluppare osteoporosi. L’usodiagnostico e prognostico della determinazione dipolimorfismi genetici appare pertanto ancora in-giustificato.

3. LE OSTEOPOROSI SECONDARIE

L’osteoporosi postmenopausale-senile va sempredistinta dalle forme secondarie di osteoporosi. Numerose sono le condizioni potenzialmente ingrado di provocare la comparsa di osteoporosi.Per le implicazioni diagnostico-terapeutiche stret-tamente connesse alla gestione dell’osteoporosi,verranno qui fornite indicazioni di gestione per al-cune forme più tipiche o frequenti di osteoporosisecondaria.

Elenco delle condizioni associate ad osteoporosi:

Malattie endocrine:• Ipogonadismo• Ipercortisolismo• Iperparatiroidismo • Ipertiroidismo• Iperprolattinemia• Diabete mellito tipo I• Acromegalia• Deficit GH

Malattie ematologiche:• Malattie mielo e linfoproliferative• Mieloma multiplo• Mastocitosi sistemica• Talassemia

Malattie apparato gastro-enterico:• Malattie croniche epatiche• Morbo celiaco• Malattie infiammatorie croniche gastro-intesti-

nali• Gastrectomia• Intolleranza al lattosio• Malassorbimento intestinale• Insufficienza pancreatica

Malattie reumatiche:• Artrite reumatoide• LES• Spondilite anchilosante• Artrite psoriasica• Sclerodermia

Malattie renali: • Ipercalciuria idiopatica renale• Acidosi tubulare renale• Insufficienza renale cronica

Altre condizioni:• Broncopneumopatia cronica ostruttiva• Anoressia nervosa• Emocromatosi• Fibrosi cistica• Malattie metaboliche del collagene (osteogenesi

imperfecta, omocistinuria, Ehlers-Danlos, Mar-fan, ecc.)

• Trapianto d’organo• Alcoolismo• Fumo• Tossicodipendenza

Farmaci (oltre ai cortisonici): ciclosporina, diure-tici dell’ansa, ormoni tiroidei a dosi soppressive inpostmenopausa, anticoagulanti, chemioterapici, an-ticonvulsivanti, agonisti e/o antagonisti del GnRH)Immobilizzazione prolungataGrave disabilità.

3.1 Iperparatiroidismo primario3.1.1 Definizione, epidemiologiaL’iperparatiroidismo primario (IPTP) consiste inun’alterazione del metabolismo fosfo-calcico ca-ratterizzata da una relativa e parzialmente incon-trollata secrezione di paratormone (PTH) da partedi una o più paratiroidi iperfunzionanti. All’esplo-razione chirurgica viene rinvenuto un adenoma sin-golo nell’80-85% dei casi, mentre nel 15-20% èpresente un’iperplasia diffusa; più raramente ven-gono rinvenuti adenomi multipli o carcinomi. Nel10% dei casi si può trattare di forme familiari. L’IPTP è una malattia molto frequente: l’inciden-za della malattia è pari a circa 21 nuovi casi/100.000/anno mentre la prevalenza varia dallo 0,3-0,5% della popolazione generale all’1-3% nellasottopopolazione delle donne in postmenopausa,con un rapporto donne-uomini di 3-4:1.

3.1.2 Diagnosi e diagnosi differenzialeLa diagnosi di IPTP è eminentemente biochimicae si basa sulla presenza di ipercalcemia associata a


livelli di PTH elevati o inappropriatamente nor-mali. Nelle forme lievi di IPTP i livelli calcemicipossono oscillare intorno ai limiti di normalità. Inquesti casi è utile determinare la calcemia in più oc-casioni, correggendola per i valori dell’albumine-mia ed eseguendo il prelievo in assenza di farma-ci potenzialmente influenzanti la calcemia, come idiuretici, i sali di litio, i bisfosfonati. Il ricorso aldosaggio del calcio ionizzato è giustificato solo seeseguito in condizioni tecniche ottimali. Il dosag-gio del PTH “intatto” discrimina molto bene traforme PTH-dipendenti e forme PTH-indipendenti. La localizzazione pre-operatoria non ha indicazio-ne nella fase diagnostica. È controversa la sua im-portanza una volta che è stata posta una chiara in-dicazione chirurgica, mentre viene ritenuta neces-saria in caso di reintervento in pazienti con IPTPpersistente.

3.1.3 Manifestazioni clinicheI casi di nefrolitiasi-nefrocalcinosi e di osteite fi-broso-cistica, manifestazioni tipiche e più gravidella malattia, rappresentano meno del 10% deicasi. La nefrolitiasi è presente in circa il 10% dei pa-zienti con IPTP. La presenza di una franca ipercal-ciuria (>400 mg/24 ore) rappresenta il fattore di ri-schio più importante di calcolosi renale in corso diIPTP ed il trattamento chirurgico riduce del 90%la ricorrenza della calcolosi. La maggior parte dei pazienti non mostra altera-zioni ossee radiograficamente rilevabili. Più fre-quente è il riscontro in corso di IPTP di un impe-gno osseo meno marcato e caratterizzato dalla pre-senza all’indagine densitometrica di osteopenia conprevalente impegno dell’osso corticale. Il rischio difrattura è aumentato nelle forme più severe, men-tre non è dimostrato nell’IPTP lieve. La correzione chirurgica dell’IPTP comporta unrapido miglioramento del trofismo osseo specie alivello dei siti più ricchi in osso trabecolare. In un paziente con osteoporosi è necessario esclu-dere l’IPTP; la determinazione della calcemia, in-fatti, costituisce un’indagine di primo livello nellavalutazione del paziente osteoporotico.

3.1.4 Terapia chirurgicaTutti i pazienti affetti da IPTP sono potenzialmen-te candidati all’intervento chirurgico di paratiroi-dectomia (PTX) che costituisce il trattamento elet-tivo e definitivo dell’IPTP anche nelle forme lievie pauci-sintomatiche. Per le forme più lievi e non evolutive, queste linee

guida recepiscono le più recenti raccomandazioniemerse da un simposio NIH:

Criteri per l’intervento di paratiroidectomia- Nefrolitiasi, nefrocalcinosi, osteite fibroso-cistica- Marcata ipercalcemia (>1 mg/dl rispetto al limi-

te superiore di normalità)- Ipercalciuria (>400 mg/24 ore)- Clearance creatinina ridotta più del 30%- Marcata riduzione della BMD in qualsiasi sito

(T<-2,5)- Età <50 anni- Episodio di ipercalcemia acutaLa PTX è indicata anche in pazienti con scarsacompliance al follow-up, con malattie concomi-tanti che rendono difficile il follow-up o in caso dipreferenza per l’intervento chirurgico.I pazienti che non rispondono ai criteri per la PTXdevono essere informati della necessità di sotto-porsi ai seguenti controlli clinico-strumentali:1. Calcemia ogni anno.2. Creatinina ogni anno.3. Densitometria ogni uno-due anni (tutti e 3 i siti).

3.1.5 Terapia medicaUn trattamento medico (idratazione, diureticidell’ansa, bisfosfonati e.v.) può essere necessarioper il controllo delle ipercalcemie gravi in attesadell’intervento chirurgico.Il trattamento medico conservativo va preso in con-siderazione quando la soluzione chirurgica sia con-troindicata. La terapia con bisfosfonati può essereindicata solo in presenza di osteoporosi. Le donnein postmenopausa vanno valutate per un tratta-mento estrogenico sostitutivo. I pazienti affetti da IPTP debbono evitare l’assun-zione di diuretici tiazidici, la disidratazione, l’im-mobilizzazione e dovrebbero avere un corretto ap-porto di calcio (1000-1200 mg/die) e di vitaminaD (400-600 IU/die).Il cinacalcet è un composto “calcio-mimetico” ingrado di inibire la secrezione paratoroidea Questofarmaco è stato recentemente registrato per il trat-tamento medico dell’IPTP. Il suo utilizzo al mo-mento appare giustificato solo nelle forme più se-vere di IPTP, laddove non sia possibile interventochirurgico.

3.2 Osteoporosi da glucocorticoidi3.2.1 Epidemiologia e clinicaLa terapia protratta con glucocorticoidi (GLC) siassocia a vari effetti collaterali indipendenti dallamalattia di base. La complicanza più severa è l’au-

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mento del rischio di frattura associata a riduzionevariabile della BMD. La perdita di densità minerale è particolarmenterapida a livello trabecolare nei primi 6-12 mesi ditrattamento (fino al 15% annuo). La perdita suc-cessiva a livello corticale è più lenta (3-5% all’an-no). La perdita di massa ossea è influenzata dallamalattia di base e risulta essere dose-dipendente.Circa 1/3 dei pazienti trattati con corticosteroidisviluppa fratture da fragilità dopo 5 anni di tratta-mento. Il rischio di frattura è considerevolmentepiù elevato (sino a 20 volte) di quanto atteso dai va-lori densitometrici.

3.2.2 TerapiaIDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A VA-LUTAZIONE E TRATTAMENTO

Per la maggior parte delle linee guida la dose so-glia di intervento è pari a 7,5 mg/die di predniso-ne. Va tuttavia ricordato che anche dosi compresetra 2,5 e 7,5 mg di prednisone al giorno si associa-no ad un aumento significativo del rischio di frat-tura.L’aumento del rischio di frattura è significativo do-po solo 3 mesi di terapia ma si riduce rapidamen-te alla sua sospensione.La somministrazione nasale ed inalatoria di GLCcomporta una riduzione della densità minerale os-sea. Questi pazienti hanno un aumentato rischio difrattura, legato in parte alla patologia polmonare. La soglia di T-score lombare per la scelta dei pa-zienti da sottoporre a prevenzione e trattamentodell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi si col-loca tra -1.5 e -1.0, in funzione della malattia di ba-se, dell’età e, presumibilmente, della durata dellaterapia. Per queste linee guida il trattamento farmacologi-co di prevenzione delle fratture da fragilità è daraccomandare in soggetti di età superiore a 50 an-ni, a prescindere dai valori densitometrici per dosiprednisone equivalenti >5 mg/die.

TERAPIE CON EVIDENZA DI EFFICACIA

1. Calcio e vitamina D: la supplementazione con1.000 mg /die di Calcio e 500 UI di Vitamina D èin grado di prevenire la perdita di densità minera-le ossea da GLC (Livello 1b). L’assunzione di me-taboliti idrossilati non sembra fornire vantaggi ag-giuntivi rispetto alla vitamina D. Poiché negli stu-di che hanno evidenziato l’efficacia anti-fratturati-va dei bisfosfonati i pazienti assumevano supple-menti di calcio e vitamina D, tali supplementi deb-bono essere raccomandati, a tutti i pazienti in trat-

tamento o in procinto di essere trattati con bisfo-sfonati (Raccomandazione di grado A).2. Terapia ormonale sostitutiva: in numerosi studiclinici di piccole dimensioni è emerso che la tera-pia ormonale sostitutiva è in grado di prevenire laperdita d’osso in donne postmenopausali in GLC(Livello 1b). Pur in mancanza di studi controllati sull’incidenzadi fratture appare ragionevole prendere in conside-razione la terapia ormonale sostituva sia nella don-na che nell’uomo con ipogonadismo (Raccoman-dazione di grado A). 3. Bisfosfonati: i risultati di studi randomizzati econtrollati indicano che alendronato e risedronatosono efficaci sia nella prevenzione sia nel tratta-mento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi(Livello 1a). Pur in mancanza di studi dimensionati per evi-denziare un effetto di prevenzione delle fratture,questo tipo di efficacia si può evincere da analisio meta-analisi post-hoc (Livello 2). Nei casi se-lezionati la terapia con bisfosfonati è sicuramen-te da raccomandare (Raccomandazione di gra-do A).4. Teriparatide: in uno studio di confronto con alen-dronato, teriparatide è risultato più efficace in ter-mini di variazioni densitometriche (end-point pri-mario) ma anche di incidenza di nuove fratture ver-tebrali (end-point secondario). Sulla base di questostudio teriparatide è indicato per il trattamentodell’osteoporosi cortisonica. Il farmaco è prescrivibile a carico del SSN in nota79 per pazienti con due fratture vertebrali modera-te o una severa.5. Altre terapie: esistono studi clinici di piccole di-mensioni per calcitonina e steroidi anabolizzanti. Ilivelli di evidenza di efficacia sono insufficienti an-che per la prevenzione della perdita di massa os-sea. Gli steroidi anabolizzanti sono talora utilizza-ti per l’effetto anche sulla massa muscolare.

3.3 Osteoporosi da farmaciNumerosi agenti farmacologico (oltre ai gluco-corticoidi) possono determinare una perdita dimassa ossea in tempi più o meno rapidi. Il tra-pianto di organi (vedi sotto) comporta l’utilizzodi farmaci immuno-soppressori potenzialmenteosteopenizzanti.La ciclosporina A è implicata nella perdita di mas-sa ossea, ma il suo uso permette di effettuare tera-pie con dosaggio di glucocorticoidi più basso. Ilmicofenolato è un utile immunosoppressore chenon sembra avere effetti sul metabolismo osseo.


3.3.1 Il metotressatoIl metotressato è un farmaco usato per il tratta-mento di numerose patologie neoplastiche e reu-matologiche. Alle dosi utilizzate in oncologia sembra avere uneffetto fortemente osteopenizzante. Alle dosi uti-lizzate in reumatologia l’effetto è controverso an-che perché il suo uso consente spesso la riduzionedella terapia corticosteroidea, che esercita effettideleteri più accentuati.

3.3.2 Analoghi del GnRHGli analoghi del GnRH (Gonadotropin-releasinghormone) somministrati in maniera non pulsatileper il trattamento dell’endometriosi, leiomiomi ute-rini e nel carcinoma prostatico, sopprimono la pro-duzione di gonadotropine e determinano una con-dizione di ipogonadismo ipogonadotropo. Ciò si associa ad una importante perdita di massa os-sea peraltro reversibile con l’interruzione della tera-pia. Non esistono dati sull’incidenza di fratture.

3.3.3 Farmaci utilizzati per il carcinoma dellamammella e della prostataIl marcato ipogonadismo indotto in donne con car-cinoma della mammella e in maschi con carcino-ma della prostata dalla terapia ormonale adiuvan-te induce una importante accelerazione della per-dita di massa ossea ed aumenta il rischio frattura-tivo in entrambi i sessi.Le donne con menopausa precoce indotta da trat-tamento per carcinoma della mammella (chemio-terapia/soppressione ovarica), le donne in postme-nopausa in trattamento adiuvante con inibitoridell’aromatasi ed i maschi in blocco androgenicoper carcinoma della prostata vanno indagati circail loro profilo di rischio fratturativo. Per le donnecon carcinoma della mammella ma che mantengo-no una adeguata funzione ovarica dopo il tratta-mento per la neoplasia e le donne in postmeno-pausa oltre i 45 anni che non richiedono terapia or-monale o in trattamento adiuvante con tamoxifene,non sono necessarie raccomandazioni o procedurediverse da quelle indicate per la popolazione sanadi pari età. Gli aminobisfosfonati (a breve sarà di-sponibile anche il denosumab che presenta datimolto interessanti in questo setting di pazienti) rap-presentano la categoria di farmaci di prima scelta.Non vi sono studi specifici sul loro effetto anti-fratturativo in questi pazienti. Inoltre nessun bi-sfosfonato presenta oggi l’indicazione per la pre-venzione o terapia di questa specifica forma diosteoporosi. Tuttavia non vi sono oggi ragioni per

considerare questo particolare tipo di osteoporosiuna condizione biologicamente diversa dall’osteo-porosi postmenopausale. L’utilizzo dei bisfosfona-ti si è dimostrato efficace nella prevenzione dellaperdita di massa ossea nella donna con carcinomadella mammella. Lo zoledronato (4 mg ogni 6 me-si) rappresenta il bisfosfonato con evidenze più for-ti soprattutto se utilizzato all’inizio della terapiacon inibitori dell’aromatasi o della soppressioneovarica. Vi sono dati suggestivi di efficacia nellaprevenzione anche per risedronato ed ibandronato. Nel maschio con carcinoma della prostata il rise-dronato ma soprattutto l’acido zoledronico (4mg/anno) si sono dimostrati efficaci nel prevenireed aumentare la BMD in corso di blocco androge-nico.

3.3.4 AltriLa somministrazione di medrossiprogesterone ace-tato depot determina una inibizione della secre-zione di gonadotropine con soppressione della pro-duzione ovarica di estrogeni. Donne che fanno usodi tale molecola hanno bassi livelli di estrogeni cir-colanti con conseguente perdita di massa ossea.L’uso cronico di anticonvulsivanti, specialmentefenitoina e barbiturici, riduce i livelli circolanti di25 idrossivitamina D3 . Inoltre, farmaci quali la fe-nitoina e la carbamazepina hanno un effetto diret-to sul metabolismo osseo. Il rischio di fratture delfemore in donne sottoposte a terapia cronica conantiepilettici è doppio rispetto a quello delle don-ne che non fanno uso di tali molecole.La somministrazione di tiroxina a dosi soppressi-

Le osteoporosi secondarie L’osteoporosi postmenopausale-senile va sempre distinta dalleforme secondarie di osteoporosi. Le principali condizioni po-tenzialmente in grado di provocare la comparsa di osteoporo-si sono: • Malattie endocrino metaboliche (ipogonadismo, ipercorti-

solismo, iperparatiroidismi, ipertiroidismo, anoressia men-tale).

• Malattie mielo e linfoproliferative• Condizioni associate a malassorbimento intestinale• Malattie reumatiche (artrite reumatoide e psoriasica, LES)• Malattie renali ( ipercalciuria idiopatica, insufficienza rena-

le cronica)• Malattie metaboliche del collageno (osteogenesi imperfetta)• Trapianto d’organo. L’osteoporosi può conseguire all’uso di molti farmaci. Tra que-sti il più rilevante è rappresentato dall’uso di dosi medio ele-vate di glucocorticoidi. Possono avere un ruolo rilevante an-che gli immunosoppressori e la terapia cronica con eparina.

268 S. Adami et al.

ve l’ormone tireostimolante (TSH) determina unincremento del riassorbimento osseo ed un au-mentato rischio di fratture. I diuretici dell’ansa sono farmaci che possono sti-molare la calciuresi e quindi potenzialmente osteo-penizzanti. I diuretici tiazidici hanno un effetto op-posto sulla escrezione di calcio urinario ed il lorouso cronico è stato associato ad una riduzione delrischio di fratture osteoporotiche.L’eparina esercita un effetto negativo diretto sulmetabolismo osseo con un apparente aumento delrischio di frattura. Questo effetto negativo noncompare con l’uso di eparina a basso peso mole-colare.L’uso di chelanti del fosforo a base di alluminio adalte dosi e per periodi prolungati può contribuire al-lo sviluppo di malattia adinamica dell’osso, osteo-malacia e aumento del rischio di frattura nei pa-zienti con malattia renale cronica.Orlistat è una molecola che interferisce con l’as-sorbimento dei grassi a livello intestinale e poten-zialmente può ridurre l’assorbimento di vitamina Do altre vitamine liposolubili. L’uso di alcuni farmaci retrovirali è stato associa-to ad un peggioramento del trofismo osseo.

3.4 L’osteoporosi da trapianto d’organoLe fratture da fragilità sono tra le più frequenti com-plicanze dei trapianti d’organo. L’osteoporosi può es-sere presente in molti pazienti già prima del trapiantoa causa degli effetti negativi della malattia di base sultessuto osseo. Dopo il trapianto, la percentuale di pa-zienti con osteoporosi cresce in modo drammatico. Laperdita di massa ossea è massima nel primo anno do-po l’intervento, ma può persistere, sebbene ad un rit-mo più lento, anche nei periodi successivi. Le frattu-re scheletriche interessano il 10% dei soggetti sotto-posti a trapianto renale e circa il 30% dei soggetti sot-toposti a trapianto di fegato, polmone e cuore. Il prin-cipale fattore di rischio per frattura è costituito dallaterapia immunosoppressiva e cortisonica in particola-re, che viene somministrata a dosi inizialmente moltoelevate e, nella maggioranza dei pazienti per una du-rata indefinita. Altri rilevanti fattori di rischio sonol’età, ed il sesso femminile (almeno nel lungo termi-ne). Fattori intrinseci alla malattia d’organo possonoessere determinanti nello sviluppo dell’osteoporosi.

RaccomandazioniUna densitometria ossea va eseguita in tutti i sog-getti sottoposti a trapianto d’organo nell’immedia-to post-operatorio e quindi con cadenza annuale(Raccomandazione di grado A). Un radiogram-

ma del rachide per la identificazione di fratture ver-tebrali va eseguito ogni anno almeno per i primi 2-3 anni dopo il trapianto (Raccomandazione digrado A).Per nessun farmaco vi sono sufficienti evidenzesull’efficacia anti-frattura nell’osteoporosi da tra-pianto. Alendronato, pamidronato, ibandronato ezolendronato hanno dimostrato di aumentare lamassa ossea, in assenza di eventi avversi di rilievoed, in particolare, senza indurre alcuna alterazionedella funzione renale (A).

4. DIAGNOSI

4.1 Diagnosi bioumoraleUna idonea valutazione ematochimica è racco-mandata, soprattutto nei pazienti con forme diosteoporosi o anche di osteopenia più pronunciatea quanto atteso per l’età.Il laboratorio è da considerarsi un utile comple-mento nella diagnostica dell’osteoporosi in quanto: • può consentire una diagnosi differenziale con al-

tre malattie che possono determinare un quadroclinico o densitometrico simile a quello dell’steo-porosi;

• può individuare possibili fattori causali, consen-tendo una diagnosi di osteoporosi secondaria equindi, dove possibile, un trattamento etiologico.

La normalità dei semplici esami bioumorali di I°livello esclude nel 90% dei casi altre malattie oforme di osteoporosi secondarie (Raccomanda-zione di grado A). Talvolta per sospetti clinici mi-rati bisogna procedere con indagini di laboratoriodi II° livello più specifiche.

I markers specifici del turnover osseoI markers specifici del turnover osseo, dosabili nelsiero o nelle urine, si dividono in marker della neo-formazione (isoenzima osseo della fosfatasi alca-lina, osteocalcina, propeptidi del procollagene di ti-po I) ed in marker di riassorbimento osseo (piridi-nolina, desossipiridinolina, telopeptidi N o C ter-minali del collagene di tipo I).

Iter diagnostico per escludere forme secondarie di osteoporosiL’osteoporosi può essere secondaria a molte patologie. La nor-malità degli esami di I livello esclude nel 90% dei casi altre ma-lattie o forme di osteoporosi secondaria.La scelta delle indagini per escludere forme secondarie di osteo-porosi è spesso irrazionale (molti esami costosi del tutto inuti-li) e non efficacemente orientata alle forme secondarie più co-muni e per altro verso asintomatiche.


In soggetti adulti l’aumento dei marker del turno-ver scheletrico al di sopra dei valori di normalitàsuggerisce un’accelerata perdita di massa ossea ol’esistenza di altre patologie scheletriche primitiveo secondarie. In studi di popolazione, particolar-mente nelle donne anziane in postmenopausa, imarker del turnover osseo possono essere di utili-tà per la stima del rischio di frattura (Livello 2), an-che indipendentemente dalla BMD. I marker sonoindici complessivi di turnover osseo e possono ri-velarsi utili nel monitoraggio della terapia. Vi so-no evidenze che indicano l’utilità dell’impiego deimarker di turnover osseo nel verificare la rispostaterapeutica e la compliance al trattamento. Da questo punto di vista, il vantaggio dei markerrispetto alla densitometria è la riduzione dei tempidi attesa necessari per verificare, nel singolo indi-viduo, l’efficacia della terapia anti-riassorbitiva ocon PTH.Le tipiche utilizzazioni dei marker (valutazione delrischio di frattura e monitoraggio terapeutico) so-no condizionate dall’ampia variabilità di dosaggio e biologica. Ulteriori studi sono necessari per confermare il lo-ro uso nei singoli pazienti. Con il miglioramentodelle tecniche di dosaggio e una migliore com-prensione della variabilità biologica è presumibileun loro sempre più ampio utilizzo nella gestioneroutinaria del paziente osteoporotico. Al momentotuttavia i markers del turnover osseo non possonoessere utilizzati per una valutazione clinica routi-naria.

ESAMI DI I LIVELLO

• VES• Emocromo completo• Protidemia frazionata• Calcemia• Fosforemia• Fosfatasi alcalina totale• Creatininemia• Calciuria 24 h

ESAMI DI II LIVELLO

• Calcio ionizzato• TSH• Paratormone sierico

• 25-OH-vitamina D sierica• Cortisoluria 24 ore• Testosterone libero nei maschi• Immunofissazione sierica e/o urinaria• Anticorpi anti-transglutaminasi• Esami specifici per patologie associate

(es.: ferritina, triptasi, ecc.).

4.2 Diagnosi strumentale 4.2.1 Densitometria osseaLa massa ossea in termini di densità scheletrica(BMD) può essere valutata con varie tecniche ge-nericamente definibili come densitometria ossea (oMineralometria Ossea Computerizzata, MOC).L’indagine densitometrica consente oggi di misu-rare in modo abbastanza accurato e preciso la mas-sa ossea e rimane il miglior predittore del rischiodi fratture osteoporotiche. La refertazione densito-metrica di osteoporosi si basa sul confronto fra ilvalore di BMD del soggetto esaminato, espresso indeviazioni standard (DS) ed il valore medio diBMD di giovani adulti sani (picco di massa ossea)dello stesso sesso. Il valore di BMD può anche es-sere espresso in raffronto al valore medio di sog-getti di pari età e sesso (Z-score). Va ricordato chela soglia OMS per diagnosticare la presenza diosteoporosi (T-score <-2.5 DS) è applicabile oggisolo ai valori densitometrici ottenuti con tecnicaDXA (vedi sotto).

Tecniche di valutazione del trofismo osseoDXA. La densitometria ossea valutata con tecnicaDXA è da considerarsi la tecnica di elezione nellavalutazione della massa ossea. La densitometria

Valutazione del trofismo osseo: tecnica DXAIl trofismo scheletrico viene oggi valutato con diverse tecniche.La densitometria ossea valutata con tecnica DXA è da consi-derarsi la tecnica di elezione nella valutazione della massa os-sea. Questa tecnica consente di misurare la BMD in tutti i sitischeletrici. Una buona stima del rischio di frattura in donne in postmeno-pausa può essere ottenuta dalle valutazioni DXA a livello di ra-dio, calcagno, colonna e femore prossimale. La valutazionedensitometrica “total body” non ha sufficienti documentazio-ni di predittività del rischio di frattura. Per ogni variazione diuna deviazione standard (circa il 10%) il rischio di frattura inogni sito aumenta di 1.5-3 volte. In generale ogni sito misurapiù accuratamente il rischio di frattura per quel sito. Tuttavia ivalori densitometrici da soli non risultano al momento suffi-cienti per identificare una soglia di trattamento; essi vanno cor-relati con altri dati clinici e con fattori di rischio.

Il dosaggio dei marker del turnover osseo non appare al mo-mento giustificato per una valutazione clinica routinaria.

270 S. Adami et al.

ossea è oggi eseguita quasi esclusivemente con latecnica a doppio raggio X (DXA). Questa tecnicaconsente di valutare il Bone Mineral Content(BMC, g/cm di segmento osseo) ed la Bone Mine-ral Density (BMD, g/cm² di segmento osseo) vir-tualmente su ogni segmento scheletrico.I siti più frequentemente misurati sono la colonnalombare, il femore prossimale, il radio prossimalee distale, il calcagno ed il “total body” per ogni ri-duzione di una DS (circa il 10%) il rischio di frat-tura in ogni sito aumenta di 1.5-3 volte.In generale la misura di un sito stima più accura-tamente il rischio di frattura per quel sito. L’accuratezza del risultato densitometrico è dimi-nuita da numerose possibili condizioni interferen-ti che devono essere considerate da chi referta oesegue la misurazione. La valutazione densitome-trica lombare è spesso poco accurata dopo i 65 an-ni per l’interferenza di manifestazioni artrosiche,calcificazioni extra-scheletriche o fratture verte-brali. Per queste ragioni la valutazione densitome-trica femorale può essere preferibile dopo questaetà. QCT. La tomografica computerizzata quantitativa(Quantitative Computerized Tomography, QCT)consente di misurare oltre che BMC e BMD anchela densità vera (g/cm3 di tessuto) a livello di sub-strutture ossee (ad esempio componente trabecola-re o corticale) e l’area sezionale. La tecnica DXA è stata sinora preferita alla QCTvertebrale per precisione, tempi di scansioni piùbrevi, calibrazione più stabile, minore dose di ra-diazioni e di costi. Esiste anche una strumentazione QCT dedicata al-lo studio di segmenti ossei periferici (p-QCT) mala diffusione e le esperienze cliniche con questametodica sono ancora limitate.QUS. È stato ampiamente dimostrato che i para-metri ultrasonografici sono in grado di predire il ri-

schio di fratture osteoporotiche (femorali, verte-brali, non vertebrali) in maniera non inferiore allaDXA lombare o femorale sia nelle donne che negliuomini. L’uso combinato dei parametri ultrasono-grafici e dei fattori di rischio migliora la predizio-ne del rischio di frattura. Risultati discordanti fra lavalutazione ultrasonografica e quella DXA non so-no infrequenti e non indicano necessariamente unerrore, quanto piuttosto che i parametri QUS sonopredittori indipendenti del rischio di frattura. Ancheper questa ragione la QUS non può essere utilizza-ta per la diagnosi di osteoporosi secondo i criteriOMS (T-score <-2.5). Un limite importante dellaQUS è rappresentato dall’eterogeneità delle appa-recchiature che danno valori non sempre correlabi-li fra loro. La QUS è particolarmente utile quandonon è possibile una valutazione DXA lombare o fe-morale e può essere raccomandata per indagini epi-demiologiche e screenings di primo livello, consi-derandone i costi relativamente bassi, la facile tra-sportabilità e l’assenza di radiazioni.

4.2.2 Capacità predittiva del rischio di fratturaEsistono evidenze di I livello che la DXA forniscela migliore stima per il rischio di frattura in donnein postmenopausa. Il rischio relativo di frattura au-menta di 1,5-3 volte per ogni deviazione standarddi riduzione del valore della densità minerale os-sea (unità di T score). Le valutazioni densitometriche su radio, calcagno,colonna e femore prossimale sono in grado di pre-dire il rischio di ogni tipo di frattura, anche se ognisito densitometrico predice meglio il rischio di frat-tura per quello specifico sito. La valutazione den-sitometrica “total body” non ha ancora sufficientidocumentazioni in termini di predittività del rischiodi frattura. Alcuni indici ultrasonografici dell’ossosono risultati predittivi del rischio di frattura sianelle donne in menopausa che negli uomini ultra-sessantacinquenni in maniera non inferiore allaDXA. Pertanto, nell’impossibiltà di una valutazio-ne DXA, un basso valore ultrasonografico in pre-senza di altri fattori di rischio clinici per frattura, èritenuto adeguato per definire la soglia di inter-vento terapeutico, mentre un valore ultrasonogra-fico elevato in assenza di fattori di rischio indicauna bassa probabilità di fratture osteporotiche sen-za necessità di ulteriori indagini.

4.2.3 Monitoraggio La valutazione delle variazioni della massa osseanel tempo possono essere utili sia per monitorarel’efficacia della terapia, sia per individuare sog-

Valutazione del trofismo osseo: ultrasonografia e TACOltre alla DXA sono disponibili altre due tecniche di valuta-zione della massa ossea: l’indagine ultrasuonografica (QUS)fornisce due parametri (velocità ed attenuazione) che sono in-dici indiretti di massa e integrità strutturale ossea ed è misura-ta prevalentemente in due siti, le falangi ed il calcagno; la To-mografia computerizzata quantitativa (QCT) consente di misu-rare oltre che BMC e BMD anche la densità vera (g/cm3 di tes-suto) a livello di substrutture ossee (ad esempio componente tra-becolare o corticale) e l’area sezionale. La QCT non ha ancora sufficienti documentazioni in terminidi predittività del rischio di frattura perciò il suo utilizzo dia-gnostico non è giustificato.


getti che stanno perdendo osso ad una velocità ec-cessiva. La perdita annua di massa ossea nelle don-ne in postmenopausa è dello 0.5-2% e la maggiorparte delle terapie incrementano la BMD dell’1-6%all’anno. Queste variazioni vanno commisurate conil cosiddetto “least-significant change” (LSC) ov-vero con la variazione minima rilevabile dalla tec-nica utilizzata non attribuibile alla variabilità insi-ta nella tecnica impiegata. Il LSC può variare a seconda del sito e tecnica dal2 al 4% per cui un controllo dell’indagine è gene-ralmente giustificato solo dopo 1,5-2 anni e co-munque mai prima di un anno. Sono comparabilisolo le indagini densitometriche eseguite con lostesso strumento in centri sottoposti a controlli diqualità.

Eventuale controllo densitometrico non giustifica-to prima di:

DXA SPINA 1 annoDXA FEMORE 1,5-2 anniDENSITOMETRIE PERIFERICHE a raggi X o ad US (polso, calcagno, falangi) >2 anni

La densitometria della colonna lombare è più sen-sibile alle modificazioni longitudinali ed è quindipreferita nel monitoraggio della massa ossea, pur-chè vadano escluse eventuali condizioni concomi-tanti che ne compromettono la precisione. Le densitometrie periferiche (a raggi X o a ultra-suoni) e la DXA totalbody sono attualmente pocoutili per il monitoraggio terapeutico perché per evi-denziare variazioni significative nel singolo pa-ziente, si richiedono intervalli di tempo troppo lun-ghi.Anche se alcuni studi hanno dimostrato un signifi-cativo incremento dei parametri ultrasonografici, inparticolare quelli del calcagno, in pazienti trattaticon farmaci antiriassorbitori, non esiste a tutt’og-gi la possibilità di raccomandare l’ultrasonografia

Individuazione dei soggetti a cui eseguire la densitometria osseaQuesta indagine è ritenuta utile nelle donne oltre i 65 anni. Neimaschi e nelle donne di età inferiore l’indagine può essere diutilità solo in presenza di determinati fattori di rischio o con-dizioni come: menopausa precoce (< 45 anni), magrezza (<57kg), tabagismo, uso di farmaci osteopenizzanti, condizioni mor-bose potenzialmente in grado di provocare osteoporosi.

Tecniche di misurazione della massa ossea con livelli di evidenza e raccomandazione d’uso

Sito/tecnica Rischio frattura Rischio frattura Monitoraggio Raccomandazione vertebrale non vertebrale terapeutico impiego diagnostico

BMD colonna/DXA 1a 1a 1b ABMD collo femore/DXA 1a 1a 1b ABMD polso/DXA 1a 1a 1b ABMD calcagno/DXA 1b 1a 2 A/BUltrasuoni calcagno 1a 1b 2 A/BUltrasuoni (altri) 2 1b 3 B

Accuratezza diagnostica di siti di misurazione della massa ossea per la predizione del rischio di frattura. Il valore esprime l’aumento del rischiorelativo (con intervallo di confidenza al 95%) per ogni calo del valore di una deviazione standard (T- score).

Siti di misurazione della densità ossea Rischio Relativo di fratturaAvambraccio Femorale Vertebrale Tutte

DXA Radio prossimale 1.8 (1.5-2.1) 2.1 (1.6-2.7) 2.2 (1.7-2.6) 1.5 (1.3-1.6)

DXA Radio distale 1.7 (1.4-2.0) 1.8 (1.4-2.2) 1.7 (1.4-2.1) 1.4 (1.3-1.6)

DXA Femore 1.4 (1.4-1.6) 2.6 (2.0-3.5) 1.8 (1.1-2.7) 1.6 (1.4-1.8)

DXA Lombare 1.5 (1.3-1.8) 1.8 (1.2-2.2) 2.3 (1.9-2.8) 1.5 (1.4-1.7)

DXA Calcagno 1.6 (1.4-1.8) 2.0 (1.5-2.7) 2.4 (1.8-3.2) 1.5 (1.3-1.8)

Ultrasuoni calcagno* 2.2 (1.8-2.7) 1.8 (1.5-2.2) 1.5 (1.4-1.7)

*L’ultrasonografia ossea non rappresenta una misura diretta della densità ossea

272 S. Adami et al.

ossea per il monitoraggio terapeutico del singoloindividuo.L’indicazione all’esecuzione di un esame succes-sivo è proporzionale all’entità del rischio di frattu-ra precedentemente rilevato, tenendo conto che ilfine più importante dell’indagine, è la predizionedel rischio di frattura. L’intervallo di tempo può essere quindi più bre-ve in determinate condizioni fortemente osteo-penizzanti (ad esempio, terapia cortico-steroideaad alte dosi, neoplasie maligne, iperparatiroidi-smi primitivi e secondari, immobilizzazione pro-lungata).

4.2.4 Indicazioni per la indagine densitometricaSecondo tutte le linee guida internazionali l’inda-gine densitometrica è raccomandata a tutte le don-ne oltre i 65 anni. Per donne di età inferiore o nei maschi l’indagineè raccomandata solo in presenza di fattori di ri-schio. Questi ultimi includono le forme secondarie diosteoporosi (patologie ostepenizzanti e farmaci,vedi sopra) oltre a magrezza (<57 kg), menopausaprecoce e disturbi nutrizionali.

4.3 La morfometria vertebraleIdentificazione delle fratture vertebrali da fragilitàLe fratture vertebrali da fragilità possono esserediagnosticate con il metodo semiquantitativo (SQ)(vedi figura) o quantitativo, cioè con la morfome-tria vertebrale.

Il metodo SQ si basa su una prima fase di valuta-zione visiva delle immagini radiografiche del ra-chide per la diagnosi differenziale delle deformitàvertebrali e, quindi, sulla gradazione visiva dellafrattura vertebrale osteoporotica in lieve, modera-ta o grave.La morfometria vertebrale è la misurazione dellealtezze dei corpi vertebrali al fine di accertare lapresenza di una nuova frattura vertebrale sulla ba-se di una riduzione del valore soglia di 4 mm oddel 15% di riduzione di una delle altezze del cor-po vertebrale.La morfometria viene eseguita sulle immagini delrachide dorsale e lombo-sacrale ottenute con la ra-diologia convenzionale (MRX) o con la metodicaDEXA (MXA).In ogni caso la morfometria vertebrale non puòprescindere da una precedente analisi qualitativadelle radiografie per poter escludere cause di de-formità diverse dall’osteoporosi.

Monitoraggio dell’indagine densitometricaLa valutazione delle variazioni della massa ossea può essere uti-lie per monitorare l’efficacia di alcune terapie o per individua-re soggetti che stanno perdendo osso ad una velocità eccessi-va. In considerazione della imprecisione delle metodiche, la ri-petizione dell’indagine è raramente giustificata prima di 2 an-ni per l’indagine DXA. La QUS è ancora ritenuta non idonea al monitoraggio del tro-fismo osseo.

Metodo di valutazione Sensibilità Specificità Impiego Diagnostico “Follow-up”

Semiquantitativo Rx +++ +++ A A

Semiquantitativo DXA ++- +— C C

Morfometria Rx (MRX) +++ +— B A

Morfometria DXA (MXA) ++- +— B B

Normal

Anterior MiddleMild Fracture

Posterior

Anterior MiddleModerate Fracture

Posterior

Anterior MiddleSevere Fracture

Posterior


Osteoporosi maschile - Valutazione della massa ossea e diagnosi di osteoporosi.

Livelli di evidenza

Sito/tecnica Rischio frattura Rischio frattura Monitoraggio Raccomandazione vertebrale non vertebrale terapia impiego diagnostico

BMD Colonna/DXA 1a 1a 1b ABMD collo femore/DXA 1a 1a 1b ABMD calcagno DXA 2b 2b ND BUS calcagno 1b 1b 3 B

5. L’OSTEOPOROSI NEL MASCHIO

L’osteoporosi rappresenta un problema di salute pub-blica anche nei maschi. Circa il 20% di tutte le frattu-re di femore si verifica nel sesso maschile e l’inciden-za di fratture vertebrali è circa la metà rispetto a quel-le nella femmina. Tuttavia mortalità e morbilità perfrattura di vertebra e femore sono più elevate rispettoalla femmina. La forma più comune di osteoporosinel maschio è quella secondaria prevalentemente adipogonadismo, alcoolismo, mieloma multiplo, iper-paratiroidismo, malassorbimento ed uso di corticoste-roidi. Nei maschi con pregresse fratture da traumi mi-nimi l’indagine densitometrica serve a confermare ildubbio diagnostico di osteoporosi. Nei maschi senzafrattura la misurazione della massa ossea mediantetecnica DXA rimane il metodo di scelta per la defini-zione di rischio di frattura (Livello 1). Una valutazio-ne mediante DXA della massa ossea è giustificata neimaschi di qualunque età, se in presenza di un fattoredi rischio maggiore; anche dopo i 60 anni in presenzadi 2 o più fattori di rischio minori. (Livello 2). Attual-mente i criteri densitometrici per la diagnosi di osteo-porosi nel maschio non si basano su livelli di eviden-za pari a quelli per la femmina. Per il momento si uti-lizza come cut-off diagnostico il T-score < -2.5 DS ri-spetto al soggetto giovane adulto maschio (Livello 2).Per l’utilizzo della tecnica ad ultrasuoni (QUS) i datirelativi alla popolazione maschile sono simili a quelliottenuti nella popolazione femminile, ma non sonoancora conclusivi (Livello 2). L’utilizzo della QUSper monitorare gli effetti della terapia non è consi-gliato (Livello 3). L’alendronato e il risedronato sonoin grado di aumentare la massa ossea a livello verte-brale e femorale e di ridurre il rischio di fratture ver-tebrali nell’osteoporosi primitiva ed in quella indottada glucocorticoidi del maschio (Livello 1). Non vi so-no dati sulle fratture non vertebrali (Livello 1). Il teri-paratide è in grado di incrementare significativamen-te la BMD alla colonna e femore nel maschio e di ri-durre le fratture vertebrali medio-severe. (Livello 1).Non vi è evidenza di trattamenti che nel maschio ri-ducano il rischio di fratture non vertebrali.

RACCOMANDAZIONI GENERALI

• L’osteoporosi maschile è frequentemente secon-daria (circa due/terzi nei maschi contro un/terzonelle donne) per cui vanno sempre escluse con-dizioni patologiche associate all’osteoporosi.

• Nel maschio è raccomandato un controllo dellaBMD nei soggetti con almeno un fattore di ri-schio maggiore o in soggetti di età superiore ai60 con fattori di rischio minori. (Raccomanda-zione di grado A).

• I principali fattori di rischio sono sovrapponibi-li a quelli riscontrati nel sesso femminile, comela presenza di frattura da fragilità, storia familiaredi frattura osteoporotica, terapia corticosteroi-dea, patologie osteopenizzanti. (Raccomanda-zione di grado A).

• Si suggerisce di utilizzare come cut-off diagnosti-co densitometrico DXA per la definizione di osteo-porosi nel maschio il livello il T-score <-2.5 DS ri-spetto al soggetto giovane adulto maschio (Rac-comandazione di grado B). Vi è sempre maggiorevidenza che ad un simile valore assoluto di BMDcorrisponda un simile rischio di frattura per cui èpossibile una evoluzione di questo punto.

• Vi è sempre maggior evidenza che l’effetto anti-fratturativo dei bisfosfonati (alendonato e rise-dronato) e del teriparatide sia simile nel maschioa quelli meglio documentati nella femmina (Rac-comandazione di grado A).

• In Italia per l’osteoporosi maschile idiopatica esecondaria a corticosteroidi sono indicati e rim-borsati due amino-bisfosofonati orali, l’alendro-nato ed il risedronato (Raccomandazione digrado A). Per la forma idiopatica maschile è inoltre indi-cato e rimborsato il teriparatide (20 mgc sc/die)nelle forme di osteoporosi severa (come defina-ta dalla Nota 79) o in presenza di nuove fratturevertebrali o femorali in corso di trattamento conbisfosfonati (Grado A). Per tutte queste terapieva garantita una adeguata supplementazione dicalcio (1000 mg/die) e vitamina D (colecalcife-rolo 800-1000 UI /die).

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6. OSTEOGENESI IMPERFETTA

Il termine Osteogenesi Imperfetta (OI) raggruppauna serie di patologie ereditarie a trasmissione qua-si sempre autosomica dominante, caratterizzatenell’80-90% dei casi da mutazioni a carico di unodei due geni responsabili della produzione del col-lagene tipo I (COL1A1 e COL1A2), con conse-guenti alterazioni qualitative e quantitative. L’inci-denza stimata è di 1 caso ogni 25.000 nati ma, inrealtà, la patologia nelle forme meno severe è pro-babilmente sottodiagnosticata. L’OI può infatti ave-re un’espressione clinica molto variabile. Sono sta-ti sinora identificati 8 tipi, anche se molti casi spo-radici non sono sempre facilmente inquadrabili. Iltipo I è il più comune e si caratterizza per la pre-senza di sclere blu. L’incidenza di fratture è parti-colarmente elevata prima della pubertà e dopo lamenopausa nelle donne. Molte forme di osteopo-rosi ad esordio giovanile possono essere inquadra-te nosologicamente come forme di osteogenesi im-perfetta. Il tipo 3 di OI (con la sua variante tipo 4)è la seconda forma per frequenza ed è caratteriz-zata da fratture ricorrenti specie delle ossa lunghecon conseguenti deformità anche severe che con-dizionano la qualità e l’attesa di vita.Non esiste un trattamento eziologico per la OI, tut-tavia la terapia con bisfosfonati si è dimostrata ingrado di migliorare il decorso della malattia in ter-mini di variazioni densitometriche, incidenza difratture e qualità di vita.Il neridronato è l’unico farmaco registrato per iltrattamento della OI. Le dosi raccomandate sono di 2 mg/kg sino ad un massimo di 100 mg, infusi en-dovena ogni 3 mesi.

7. TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSIINTERVENTI NON FARMACOLOGICI

La prevenzione dell’osteoporosi consiste nelle mi-sure tese ad impedire o rallentare la comparsadell’osteoporosi. Per trattamento si intendono in-vece i provvedimenti rivolti ai soggetti già osteo-porotici, con o senza fratture preesistenti, ad ele-vato rischio di prima o ulteriore frattura. I provve-dimenti non farmacologici di prevenzione e tratta-mento sono tuttavia sovrapponibili.

7.1 Alimentazione 7.1.1 Apporto di calcio e vitamina DL’introito medio giornaliero di calcio nella popo-lazione italiana risulta insufficiente, specie in età

senile. Ancora più drammatica è l’incidenza di ipo-vitaminosi D specie tra gli anziani.Queste carenze alimentari contribuiscono ad au-mentare il rischio di osteoporosi, fratture osteopo-rotiche e morbilità generale. Non esistono studisulla efficacia di un incremento dietetico di calcioe vitamina D, anche per l’impossibilità pratica dicondurli. In realtà in caso, ad esempio, di grave ca-renza di vitamina D, è più corretto consigliare sup-plementi che incoraggiare diete ricche di grassi ani-mali o l’esposizione eccessiva al sole. Il fabbisogno quotidiano di calcio varia a secondadell’età e di determinate condizioni.

Fabbisogno di calcio mg/die

1-5 anni 8006-10 anni 800-120011-24 anni 1200-150025-50 anni 1000In gravidanza o allattamento 1200-1500Donne in postmenopausa in trattamento

estrogenico - Uomini di 50-65 anni 1000Donne in postmenopausa senza trattamento

estrogenico - Uomini di età superiore ai 65 anni 1500

Le dosi consigliabili di supplementi di calcio van-no commisurate al grado di carenza alimentare (ingenerale tra 500 e 1.000 mg/die). La sola supplementazione con calcio si è dimo-strata capace di produrre modesti incrementi den-sitometrici in soggetti con apporto carente ed inmenopausa da oltre 5 anni.Con la somministrazione di solo calcio (con un in-troito giornaliero complessivo di 1.200 mg o più) èstata riportata una lieve riduzione del rischio di frat-ture, in particolare negli anziani, ma la documenta-zione più convincente di efficacia è disponibilequando somministrato in associazione con vitaminaD, la quale riduce anche il rischio di cadute. L’effi-cacia della supplementazione con calcio e vitamina

Prevenzione dell’osteoporosiLa prevenzione dell’osteoporosi consiste nelle misure tese adimpedire o rallentare la comparsa dell’osteoporosi, e si attuamediante la correzione dei fattori di rischio. Interventi non far-macologici (dieta, attività fisica, adeguato apporto di calciocon la dieta) o la eliminazione di fattori di rischio modificabi-li (fumo, abuso di alcool, rischi ambientali di cadute) possonoessere consigliati a tutti. Una dieta adeguata con giusto appor-to di vitamina D, ma anche equilibrata come contenuto di pro-teine, carboidrati e lipidi possono essere utile per ottimizzareil picco di massa ossea anche in età giovanile. L’utilizzo di farmaci per la prevenzione dell’osteoporosi non èquasi mai giustificata.


D nel prevenire le fratture è inoltre proporzionale al-la severità e frequenza della carenza di queste so-stanze nell’ambito della popolazione trattata. In Ita-lia la supplementazione con vitamina D (vitamina D2

o D3) si è rivelata utile persino in prevenzione pri-maria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomanda-zione grado A). Le dosi consigliabili di supplementidi calcio vanno commisurate al grado di carenza ali-mentare (in generale tra 500 e 1.000 mg/die). L’“in-tervallo terapeutico” per la vitamina D è molto am-pio e questa vitamina può essere anche sommini-strata in boli. In caso di comprovata carenza di vi-tamina D (es.: livelli di 25OHvitamina D <20 ng/mlo 50 nmol/l) è raccomandabile la somministrazionedi un bolo di vitamina D (da 100.000 sino a1.200.000 UI) al fine di ripristinare i depositi segui-ta da una dose di mantenimento (da 800 a 1.200UI/die in dosi giornaliere o refratte). La farmacoci-netica della vitamina D (non quella dei metaboliti at-tivi) consente la somministrazione di boli settima-nali, mensili, trimestrali o addirittura annuali, conpotenziali benefici in termini di aderenza e di prati-cabilità per interventi preventivi.L’uso dei metaboliti attivi della vitamina D (es.calcitriolo) non è indicato per la prevenzionedell’ipovitaminosi D, presenta maggiori rischi diipercalcemia ed ipercalciuria ed è attualmente giu-stificato solo in casi selezionati (grave insufficien-za renale od epatica, grave malassorbimento inte-stinale, ipoparatiroidismo). La supplementazione con calcio (specie se si supe-rano i 1.000 mg/die) è controindicata in presenza dicondizioni associate a rischio di ipercalcemia (es.iperparatiridismo primitivo, granulomatosi croniche,insufficienza cortico-surrenale, ipotiroidismo) e nel-le ipercalciurie idiopatiche. Qualche cautela va an-che osservata in caso di terapia concomitante con tia-zidici o in presenza di insufficienza renale. In tutti i trials terapeutici condotti sinora sull’atti-vità anti-fratturativa dei farmaci (bisfosfonati,SERMS, teriparatide, PTH 1-84 e ranelato di stron-zio) sia ai pazienti in placebo che quelli in tratta-mento attivo veniva raccomandato un adeguato ap-porto di calcio e vitamina D, quasi sempre con sup-plementi contenenti 500-1.000 mg di calcio e 400UI di vitamina D. È stato dimostrato che inadegua-ti apporti di vitamina D riducono gli effetti tera-peutici dei farmaci per la terapia dell’osteoporosi.

7.1.2 Altri nutrientiL’aumento dell’apporto proteico in soggetti coninadeguato introito riduce il rischio di fratture delfemore in entrambi i sessi (Livello 3).

Un adeguato apporto proteico è necessario permantenere la funzione del sistema muscolo-sche-letrico, ma anche per ridurre il rischio di compli-canze dopo una frattura osteoporotica.

7.2 Attività fisicaÈ noto che periodi anche brevi di immobilizzazio-ne sono particolarmente deleteri per la massa os-sea ed è quindi importante mantenere un minimogrado di attività fisica. Più incerto appare il ruolodi un programma di attività fisica sulla prevenzio-ne dell’osteoporosi. L’impatto di tali programmiappare variare in funzione della frequenza, durata,intensità del programma e dell’età di inizio. Inol-tre il suo impatto è maggiore per la sede scheletri-ca sottoposta a carico.Un’attività fisica esasperata agonistica in giovanidonne può comportare alterazioni ormonali e nu-trizionali che possono essere deleterie per l’osso. I vari tipi di attività fisica sono fondamentalmenteclassificabili in due categorie:1. Attività aerobica o d’impatto o comportanti ca-

rico (es. jogging, calcio, pallacanestro, palla-

Il ruolo di un corretto apporto di calcio e vitamina DL’introito medio giornaliero di calcio nella popolazione è in-sufficiente, specie in età senile e ciò si associa ad aumentatorischio di osteoporosi e di fratture osteoporotiche. Nel caso in cui l’apporto di calcio e vitamina D siano insuffi-cienti, i supplementi sono in grado di ridurre significativamen-te il rischio di frattura. Le dosi consigliabili di supplementi dicalcio vanno commisurate al grado di carenza alimentare (ingenerale tra 500 e 1.000 mg/die). La supplementazione con cal-cio (specie se si superano i 1.000 mg/die) è controindicata inpresenza di condizioni associate a rischio di ipercalcemie o dicalcolosi renale. È quasi sempre utile una supplementazione con 800-1.000UI/die di vitamina D. Negli anziani, in condizioni di inadeguatoapporto di calcio e d’inverno sono spesso necessari dosaggi su-periori, e tali da ottenere livelli sierici di 25OHD superiori a75 nmol/l (30 ng/ml). La vitamina D può essere somministrataanche in dosi settimanali (4000-14.000 UI) o in boli mensili(25.000-50.000 UI), trimestrali (50.000-300.000 UI), semestraliod annuali (600.000 o più). Un adeguato apporto di calcio e vitamina D rappresenta lapremessa ineludibile per qualsiasi trattamento farmacologicospecifico. La carenza di calcio e/o vitamina D è la causa piùcomune di mancata risposta alla terapia farmacologiadell’osteoporosi.L’uso dei metaboliti attivi della vitamina D non è indicato perla prevenzione dell’ipovitaminosi D, presenta maggiori rischidi ipercalcemia ed ipercalciuria ed è giustificato solo in casi se-lezionati (grave insufficienza renale od epatica, grave malas-sorbimento intestinale, ipoparatiroidismo).

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volo, baseball, sport con la racchetta, ginnasti-ca).

2. Attività di resistenza o di forza (pesistica, bodybuilding, nuoto, bicicletta o cyclette, uso di stru-menti per esercizi statici).

Gli studi, per lo più caso-controllo e non rando-mizzati, che hanno valutato gli effetti dell’attivitàfisica sulla densità minerale ossea vanno distinti aseconda dell’età.In ragazzi prepuberi o in giovani adulti solo gliesercizi che comportano carico scheletrico risulta-no efficaci (Livello 2A). Al momento non ci sonosufficienti evidenze per raccomandare tali eserciziné in prevenzione primaria né secondaria.In donne in postmenopausa l’attività fisica con ca-rico è in grado di prevenire l’1% della perdita mi-nerale ossea annuale. Il beneficio maggiore è sta-to riportato sulla colonna vertebrale e con gli eser-cizi d’impatto (Livello 1). Sono disponibili solo studi epidemiologici di cor-relazione tra attività fisica e minor rischio di frat-tura. La raccomandazione di svolgere un minimodi attività fisica (camminare >30 minuti al dì) mal-grado l’inadeguatezza della documentazione di ef-ficacia sulla massa ossea, appare condivisibile perl’effetto sul rischio di caduta e per quello indirettosui livelli di vitamina D.

7.3 Interventi sul rischio di cadutaBuona parte delle fratture, specie di femore, sonoda collegare a cadute, i cui fattori di rischio (disa-bilità motoria, disturbi dell’equilibrio, patologieneuromuscolari, deficit visivi, patologie cardiova-scolari, cadute anamnestiche, trattamenti farmaco-logici, deficit cognitivi) sono spesso modificabili inun contesto di interventi multidisciplinari.L’attività fisica, in particolare esercizi personaliz-zati di rinforzo muscolare e di rieducazioneall’equilibrio ed alla deambulazione, hanno mo-strato di ridurre negli anziani sia il rischio di cadute(Livello 1A) che di traumi correlati (Livello 2A).Un impatto positivo hanno anche test di valutazio-ne individuale delle condizioni di rischio di cadu-ta associati a raccomandazioni sulla loro preven-zione (Livello 2A). Ad esempio il minor uso dipsicofarmaci si è associata ad una diminuzione delrischio di cadute. Una strategia di prevenzione del-le cadute in soggetti anziani che includa un ade-guato apporto di vitamina D, esercizi fisici ed edu-cazione sui rischi ambientali, soprattutto in casa(tappeti, cera, illuminazione inadeguata, etc) è al-tamente raccomandabile (Raccomandazione digrado A).

7.4 ProtettoriUna strategia alternativa o meglio integrativa per ri-durre il rischio di frattura è quella di attenuare laforza d’impatto sul segmento scheletrico utiliz-zando dei “protettori”. L’uso di questi protettori hadato risultati non univoci per cui per ora il loro im-piego è consigliato solo in casi specifici (altissimorischio di caduta).

8. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

8.1 Soglia di interventoIl trattamento dell’osteoporosi deve essere finaliz-zato alla riduzione del rischio di frattura. I provve-dimenti non farmacologici (dieta, attività fisica) ola eliminazione di fattori di rischio modificabili(fumo, igiene di vita) dovrebbero essere racco-mandati a tutti. Al contrario l’utilizzo di farmaci specifici è condi-zionato dalla valutazione del rapporto rischio/be-neficio. Questo rapporto può essere facilmente dedotto pergrandi gruppi omogenei di persone che hanno par-tecipato a trial clinici, utilizzando parametri sem-plici come “Number Needed to Treat” (NNT) o il“Number Needed to Harm” (NNH): ovvero il nu-mero di persone che debbo trattare per prevenire undeterminato evento o far emergere un particolareeffetto collaterale.Il problema risulta più complesso per il singolo in-dividuo, per cui sino ad ora si è fatto ricorso a com-promessi e semplificazioni ritenute universalmen-te ragionevoli. I valori del T-score della BMD, sono stati utilizza-ti dalla OMS per stabilire soglie diagnostiche (pre-senza di osteoporosi per T-score <-2.5) ed ampia-mente utilizzati anche come soglia di interventofarmacologico; ad esempio: <-2.0 negli USA e<-2.5 in generale in Europa.L’utilizzo della soglia diagnostica ai fini della iden-tificazione della soglia di intervento non appare ac-cettabile. Infatti il rischio di frattura espresso solodal dato densitometrico ignora altri importanti fat-tori che concorrono a determinare il rischio frattu-rativo, indipendentemente dalla BMD, come l’età,la terapia cortisonica, il fumo, la magrezza, ecc.,chiamati in generale “fattori di rischio clinici”.Fattori di rischio come la storia di precedenti frat-ture osteoporotiche o la terapia cortisonica croni-ca per dosi >5 mg/die, prednisone equivalenti, so-no associati ad un rischio di frattura così elevatoche la decisione di avviare una terapia farmacolo-


gica può prescindere dai valori densitometrici.Questo concetto è stato recepito dalla Nota 79 sindal 2006, che, infatti, non prevedeva l’acquisizio-ne del dato densitometrico. La stima del rischio e quindi della soglia di inter-vento farmacologico debbono basarsi sia sul valo-re densitometrico che su fattori di rischio clinico.La quantificazione di questo rischio fornisce undato “istantaneo” che deve essere ri-stimato in ter-mini di “life-time risk” o, più convenientemente, in“10 year fracture risk” (10YFR). Questo calcolo è reso complesso dalla necessità ditener conto della attesa di vita e del peggioramen-to dei fattori di rischio (sia BMD sia fattori di ri-schio clinico) che in gran parte dei casi tenderan-no a comparire o ad aggravarsi nei successivi 10anni. In una recente pubblicazione della OMS (WHOTechnical Report 2008) sono state riportate nume-rose tabelle in cui veniva correlato il rischio di frat-tura (per siti multipli o per il femore) a 10 anniverso età, BMI (peso kg/ altezza m2), T score al col-lo femorale, ed altri fattori di rischio clinici più co-muni. Elaborando questi dati è stato sviluppato un algo-ritmo predittivo di libero utilizzo via internet de-nominato FRAX®, disponibile “on line” su:http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?locationVa-lue=11).L’algoritmo non viene rivelato ed anzi è coperto dabrevetto. La sezione dell’algoritmo che analizza la relazio-ne tra rischio con età, T-score e BMI, è sostanzial-mente in linea con i risultati di numerosi studi epi-demiologici. Più critica appare invece la validità del FRAX perquanto attiene il peso aggiuntivo sul rischio di frat-ture (gradienti o fattoriali) legati ai “fattori di ri-schio clinico”. I limiti principali sono:

1. Le variabili sono spesso dicotomiche (es: cor-tisone SI/NO quando è nota l’importanza delladose; fumo SI/NO, ecc).

2 Sono escluse malattie chiaramente osteopeniz-zanti solo perché rare. Così viene inclusa l’ar-trite reumatoide, mentre non vengono riportatepatologie di pari impatto anche se più rare (iper-paratiroidismo primitivo, connettiviti, M. Cu-shing, ecc).

3. L’impatto della familiarità appare sovra-stimataper il rischio di frattura di femore. Questo fattore di rischio potrebbe essere meraespressione di una favorevole predisposizionegenetica alla longevità (solo chi sopravvive oltregli 80 anni ha elevate probabilità di fratturarsi ilfemore).

4. Il FRAX aggiusta convenientemente il rischioper le principali etnie europee fattorizzando ilrischio di frattura di femore Svedese per quel-lo riscontrato in altri paesi (per l’Italia ca. 0.65sia per fratture cliniche sia per fratture di fe-more). Quando la predizione del rischio vieneutilizzata per l’identificazione della soglia ditrattamento farmacologico, non si può prescin-dere dalle norme nazionali che regolano la rim-borsabilità dei farmaci.In Italia la Nota 79 identifica come soggetti adalto rischio pazienti già incorsi in una fratturavertebrale o di femore o in terapia con dosi dicortisonici >5 mg (prednisone equivalente)/die:in algoritmi di stima del rischio applicati allapopolazione italiana questi pazienti non do-vrebbero essere inclusi. Va anche ricordato co-me in questi casi il rischio sia sufficientementeelevato da poter prescindere da altri fattori di ri-schio, inclusa la BMD.

Per ovviare a questi limiti, le tabelle del WHO Tec-nical Report sono state ri-analizzate (per un totaledi 364 set di casi) al fine di identificare un algorit-mo basato sulle stesse variabili continue del FRAX:età, Tscore del femore e BMI. Il rischio di frattura a 10 anni è stato aggiustato perla diversa incidenza di fratture tra Svezia (paesed’origine principale delle tabelle WHO) utilizzan-do lo stesso fattoriale del FRAX: per l’Italia pari a0.65.Queste variabili sono state inserite in modelli dianalisi multivariata (step-wise e step-down) comenumeri naturali, esponenti, logaritmi e potenze, in-serendo solo i valori che davano un contributo si-gnificativo alla correlazione. Gli algoritmi così ot-tenuti sono riportati nelle tabelle.

Prevenzione e trattamento dell’osteoporosiLa prevenzione dell’osteoporosi consiste nelle misure tese adimpedire o rallentare la comparsa dell’osteoporosi. Per tratta-mento si intendono invece i provvedimenti rivolti ai soggetti giàosteoporotici, con o senza fratture preesistenti, ad elevato ri-schio di prima o ulteriore frattura. I provvedimenti di preven-zione e trattamento sono sovrapponibili. La prevenzionedell’osteoporosi (in soggetti quindi ancora a basso rischio difrattura) si deve basare su provvedimenti di igiene di vita ed inprimo luogo eliminazione del fumo, attività fisica, correzionedell’apporto di calcio e vitamina D. L’utilizzo di farmaci per laprevenzione dell’osteoporosi non è quasi mai giustificata conl’eccezione dell’uso cronico di cortisone.

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Gli algoritmi così ottenuti sono stati testati in dueampie coorti di soggetti osteoporotici senza fatto-ri di rischio “clinici” verso il FRAX con una coin-cidenza quasi totale dei risultati (R=0.98).In una seconda fase, un gruppo di esperti ha iden-tificato dei nuovi fattoriali di rischio che includo-no variabili dicotomiche (pregresse fratture diver-se da femore e colonna; presenza di artrite reuma-toide o altre connettiviti) e graduate (fumo, dose di

cortisonico), basandosi sui dati riportati nella let-teratura (vedi capitolo sui fattori di rischio di que-ste linee guida).Nelle tabelle sono elencati i fattoriali di rischio uti-lizzati da FRAX e nel nuovo algoritmo.La disponibilità degli algoritmi e dei fattoriali haconsentito lo sviluppo di un nuovo strumento di sti-ma del rischio di frattura denominato da ora “De-rived Fracture Risk Assessment” o DeFRA.

Stima del rischio includendo l’indagine DXAIn rischio di frattura di femore a 10 anni = 0.121 età -0.000455 età2 -1.512 Tscore -0.162 Tscore2

-0.0045 Tscore3 -7.538 In rischio di fratture cliniche a 10 anni = (-0.001 età3/1000) +0.050 età -0.246 Tscore +0.032 Tsco-re2 +0.003 Tscore3 +0.012 BMI -1.75

Stima del rischio senza indagine DXAIn rischio frattura di femore a 10 anni = 0.218 età -0.008 età3/1000 -0.082 BMI -9.227 In rischio fratture cliniche a 10 anni = -0.003 età3/1000 +0.099 età -0.026 BMI -2,925 Il valore ottenuto va convertito in numero naturale e moltiplicato per ciascun fattoriale in base aifattori di rischio presenti L’algoritmo si riferisce a donne con un normale apporto di calcio e vitamina D (livelli sierici di25 OH vitamina D >12 ng/ml). Si assume che la paziente non abbia avuto pregresse fratture vertebrali o di femore e non sia in te -rapia cortisonica cronica (Nota 79). L’algoritmo può essere utilizzato solo per valori di T score <0.0ed una età <90 anni.

Fattoriali di rischio DeFRA

Frattura di femore Fratture Cliniche

Storia familiare Frattura femore 1.6 1.2Fuma <10 sigarette 1.3 1.0Fuma >10 sigarette 1.9 1.5Cortisonici (>5 mg prednisone EQ)* 4.5 4.0Immunosoppressori e Ipertiroidismo iatrogeno 1.3 1.3Cortisonici <5 mg >2 mg prednisone Eq 2 1.7Alcool (>3 unità die) 1.5 1.2Una pregressa frattura vertebrale o di femore 2.2 2.2Più pregresse fratture vertebrali o di femore 4.0 4.0Pregresse fratture non traumatiche (non femore o vertebre*) 1.4 1.4Artrite reumatoide e altre connettiviti 1.3 1.2

*Algoritmo non applicabile; *= connettiviti, terapie immunosoppressive, ipertiroidismo iatrogeno.

Fattoriali FRAX con BMD Fattoriali FRAX senza BMDFratture femore Fratture cliniche Fratture femore Fratture cliniche

Pregressa frattura 1.55 1.5 2.1 2Storia familiare di frattura 2.12 1.64 2.1 1.7Fumo 1.63 1.15 1.4 1.15Cortisonici 1.80 1.58 2,1 1.7Artrite reumatoide 1.42 1.28 1.7 1.4Osteoporosi secondaria 1 1 1.7 1.4Alcool 1.50 1.25 1.4 1.2


L’ampio utilizzo del DeFRA consentirà l’imme-diata possibilità di garantire un razionale ed omo-geneo approccio diagnostico e terapeuticodell’osteoporosi. Il DeFRA dovrà essere validatoda uno studio di grandi dimensioni condotto sullapopolazione italiana e basato proprio sui dati rac-colti in tutti i centri collaboranti tramite l’utilizzodi DeFRA. DeFRA deve quindi essere considera-to uno strumento in continuo divenire. Infatti sial’algoritmo che i fattoriali dei singoli fattori di ri-schio clinico potranno essere modificati in itineresulla base proprio dei dati raccolti con il DeFRA oderivanti da nuovi dati o meta-analisi della lettera-tura scientifica.

Va ricordato che gli algoritmi di stima del rischiodebbono essere sempre utilizzati in maniera flessi-bile tenendo conto di vari aspetti:1. Farmaco-economia. Una soglia di intervento

basata su concetti di farmaco-economia non tie-ne conto dell’intervallo terapeutico (rapportorischi - benefici) ottimale di ogni singolo far-maco ed è sempre diversa da quella indiretta-mente emergente, ad esempio dalle “indicazio-ni” riportate sul foglietto illustrativo.

2. Valutazione individuale. Un determinato rischiodi frattura a 10 anni ha un significato enorme-mente diverso per una persona in perfetta salu-te di 50 anni e per un’altra con altri gravi pro-blemi di salute.

3. Valutazione soggettiva. Contrariamente al ri-schio di cancro o di infarto il rischio di fratturapuò venir percepito da taluni, se non molto ele-vato, come accettabile.

4. Farmaco proposto. La soglia di intervento far-

macologica è più facilmente valutabile per far-maci che agiscono solo sull’osso come bisfosfo-nati, PTH o lo stronzio ranelato. La soglia menoconservatrice è intuitivamente quella in cui il ri-schio di frattura è superiore per incidenza e gra-vità a quello di effetti collaterali a lungo termi-ne. La soglia di intervento per farmaci come laterapia ormonale sostitutiva (TOS) o i SERMs èassai più complessa dovendo tener conto di unaserie di effetti extra-scheletrici sia in positivo chein negativo.

FARMACI APPROVATI PERIL TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI

8.2 BisfosfonatiI bisfosfonati sono composti sintetici in grado difissarsi elettivamente sulle superfici ossee sottopo-ste a rimodellamento. In queste sedi sono in gradodi bloccare l’attività osteoclastica con un mecca-nismo d’azione diverso in funzione della presenzao meno di un gruppo aminico. Tutti i bisfosfonatisviluppati sinora per il trattameto delle malattie fo-cali scheletriche o dell’osteoporosi riducono in ma-niera dose-dipendente il turnover osseo con incre-menti proporzionali della densità ossea. I bisfo-sfonati sono assorbiti solo per il 0.5-5% dal trattogastro-intestinale. I bisfosfonati registrati attual-mente in Europa per il trattamento dell’osteoporo-si sono: etidronato, clodronato, alendronato, rise-dronato, ibandronato e zoledronato.

Finalità del trattamento dell’osteoporosi e individuazione deisoggetti da trattare farmacologicamenteIl trattamento dell’osteoporosi deve essere finalizzato alla ri-duzione del rischio di frattura. I provvedimenti non farmacologici (dieta, attività fisica) o la eli-minazione di fattori di rischio modificabili (fumo, igiene di vi-ta) debbono essere raccomandati a tutti. L’utilizzo di farmaci specifici appare giustificato quando il ri-schio di frattura a 10 anni è particolarmente elevato, come adesempio in pazienti con precedenti fratture osteoporotiche o interapia cortisonica (almeno per dosi >5 mg/die, prednisoneequivalenti assunti cronicamente). In questi ultimi due casi ilrischio di frattura è così elevato che la decisione di avviare unaterapia farmacologica può prescindere dai valori densitometri-ci. In altri casi si deve ricorrere agli algoritmi di stima del ri-schio, già disponibili anche se soggetti ad un continuo processodi validazione.

I BisfosfonatiL’alendronato, risedronato, ibandronato e zoledronato sono ibisfosfonati con sicura documentazione di efficacia nel ridur-re il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali (femore, pol-so, ecc). L’assunzione di alendronato e risedronato può pro-vocare lesioni ulcerative esofagee specie in pazienti con di-sturbi del transito esofageo o quando assunti in maniera im-propria. Questi composti debbono quindi essere usati con cau-tela in soggetti con disturbi esofagei o con una storia di malat-tia peptica. I risultati di studi randomizzati e controllati indi-cano che alendronato e risedronato sono efficaci sia nella pre-venzione sia nel trattamento dell’osteoporosi indotta da glu-cocorticoidi. Per etidronato e clodronato l’efficacia anti-fratturati-va è stata documentata in studi non conclusivi e limitatamente al-le fratture vertebrali. Sono farmaci di seconda scelta che hanno tro-vato utilizzo nella prevenzione primaria per il loro basso costo.Alendronato, risedronato e zoledronato sono i bisfosfonati ap-provati per il trattamento dell’osteoporosi maschile.Il neridronato è l’unico farmaco approvato per il trattamentodella osteogenesi imperfetta.

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L’etidronato ed il clodronato nelle donne in me-nopausa aumentano la densità vertebrale e man-tengono stabile quella a livello del collo femorale(Livello 1). Il clodronato si è dimostrato efficacenel ridurre le fratture cliniche alla dose di 800mg/die per os. Il dosaggio più comunemente uti-lizzato in Italia è di 100 mg/settimana I.M.. Assu-mendo un assorbimento intestinale del clodronatopari al 2% questo dosaggio sarebbe equivalente aquello con comprovata attività anti-fratturativa, an-che se mancano studi comparativi fra forma oralee i.m. rispetto agli incrementi della BMD ed allariduzione del turnover che confermano tali pre-supposti farmacocinetici. Il dosaggio utilizzato e raccomandato di etidrona-to è sempre stato sub-ottimale per evitare difetti dimineralizzazione ossea. Etidronato e clodronatorappresentano quindi farmaci di seconda scelta chehanno trovato utilizzo specie nella prevenzione pri-maria per il loro minor costo.L’alendronato e il risedronato sono in grado di au-mentare la densità ossea vertebrale in 3 anni del 10-6% rispettivamente. Entrambi hanno una ampia do-cumentazione di efficacia per la prevenzione dellefratture vertebrali e non vertebrali (incluse quelle difemore) ridotte di circa il 40-50% in 3 anni. Il rise-dronato e l’alendronato si sono confermati effica-ci anche nel ridurre le fratture vertebrali nell’osteo-porosi cortisonica (vedi tabella sinottica). L’ibandronato è stato registrato sulla base di studicondotti utilizzando un dosaggio di 2.5 mg/die. Aquesto dosaggio il farmaco è efficace nel ridurre so-lo il rischio di fratture vertebrali. L’ibandronato èstato tuttavia successivamente commercializzatoad un dosaggio di 150 mg/mese o 3 mg I.V./3 me-si, ovvero a dosaggi cumulativo-biodisponibili dop-pi rispetto a quelli utilizzato negli studi registrati-vi. Questo dosaggio si è rivelato in grado di ridur-re il rischio di fratture non-vertebrali quando raf-frontato a 2.5 mg/die/os.Lo zoledronato (5 mg/I.V./anno) è stato registratoper il trattamento dell’osteoporosi sulla base di unostudio che documenta in maniera chiara un effettosul rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e difemore. In uno studio ancillare il farmaco si è di-mostrato in grado di ridurre il rischio di nuove frat-ture cliniche quando somministrato 2 settimane do-po una frattura di femore. Con zoledronato è stataanche dimostrata, per la prima volta, una riduzio-ne della mortalità globale. Alendronato, risedronato e zoledronato sono statiregistrati per il trattamento dell’osteoporosi ma-schile.

Il neridronato è l’unico bisfosfonato indicato peril trattamento della Osteogenesi Imperfetta. Appa-re legittimo assimilare alla Osteogenesi Imperfet-ta ogni forma di osteoporosi idiopatica ad esordiogiovanile senza dover far ricorso a costosissimi epoco accessibili valutazioni genetiche.

PROFILO DI SICUREZZA DEI BISFOSFONATI

- Tollerabilità gastro-intestinale: gli amino-bisfo-sfonati (ma non clodronato ed etidronato) quandoassunti per os possono causare erosioni esofageeanche severe. La disponibilità di formulazioni adosaggio settimanale o mensile accanto alla stret-ta osservanza delle norme di assunzione del far-maco ha ridotto drasticamente l’incidenza di que-sti effetti collaterali.- Osteonecrosi delle ossa del cavo orale (Osteone-crosis of the Jaw - ONJ): la terapia con bisfosfo-nati per malattie maligne (metastasi ossee, iper-calcemia maligne, ecc.) con dosi decine di volte su-periori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteo-porosi, si associa ad un aumentato rischio (sino al1%) di sviluppo di una sindrome definita osteone-crosi delle ossa del cavo orale (ONJ). In verità è sta-to successivamente osservato trattarsi di una osteo-mielite quasi sempre legata ad una infezione daActinomiceti. Questo effetto collaterale dei bisfosfonati si verifi-ca molto più raramente in pazienti in trattamentoper l’osteoporosi con un rischio aumantato in con-comitanza ad interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo.Una regolare igiene orale in questi pazienti è unaefficace e sufficiente misura di prevenzionedell’ONJ. Tuttavia qualora si rendesse necessarioun intervento odontoiatrico invasivo di qualsiasinatura deve essere consigliato l’utilizzo di antiset-tici locali e antibiotici (es: beta lattamici o tetra-cicline) nei giorni antecedenti l’intervento e per 5-6 giorni dopo. Una breve sospensione del bisfo-sfonato (per esempio 2 settimane prima e 2 setti-mane dopo l’intervento) è probabilmente non ne-cessaria, ma comunque ininfluente sull’esito dellaterapia per l’osteoporosi. La SIOMMMS e l’ANDI (Associazione Naziona-le Dentisti Italiani) hanno definito un documentodi consenso “Raccomandazioni relativeall’osteonecrosi della mascella/mandibola asso-ciata a terapia con bisfosfonati in pazienti conosteoporosi”, che è stato sottoscritto da una seriedi Società Scientifiche. Il documento è disponibi-le sul sito della Società (www.siommms.it).- Fratture sub-trocanteriche (o stress-fracture): in


pazienti in trattamento da anni con bisfosfonati èstata segnalata la comparsa di fratture atipiche (tra-sversali) sub-trocanteriche femorali. L’incidenza èmolto bassa ma chiaramente collegata alla duratadella terapia. I dati disponibili non consentono diformulare raccomandazioni EBM: potrebbe esse-re raccomandabile una sospensione del trattamen-to di 6-12 mesi in pazienti a basso rischio frattura-tivo ed in terapia con bisfosfonati da più di 5-10 an-ni (massima durata della terapia sinora studiata).- Risposta di fase acuta: La somministrazione diamino-bisfosfonati I.V. (ma anche di bisfosfonatiorali a dosi elevate) si può associare ad un quadroclinico simil-influenzale della durata di 1-3 giornie caratterizzato da febbre e dolori muscolo-schele-trici diffusi. Questi episodi sono più frequenti e se-veri dopo la prima somministrazione del farmaco.In rari casi la sindrome è molto più accentuata eprotratta. In questi casi può essere consigliabile te-rapia steroidea per 2-3 giorni.

8.3 Altre terapie non ormonaliHanno documentazioni dirette o indirette di effi-cacia sulla massa ossea vari altri farmaci “non or-monali”: calcitonina (sia parenterale che per spraynasale), ipriflavone, fluoruri, diuretici tiazidici.Nessuno di questi farmaci è oggi registrato-rim-borsato in Italia per il trattamento dell’osteoporosi.

8.4 ParatormoneLa somministrazione sotto-cute di ormone parati-roideo stimola l’attività osteoblastica con un effet-to anabolizzante osseo. Sono stati registrati allaEMEA per la terapia dell’osteoporosi postmeno-pausale severa due farmaci: il frammento 1-34 (te-riparatide) e la molecola intatta 1-84. Gli incrementi osservati sui valori di BMD sononettamente superiori a quelli ottenuti con i bisfo-sfonati solo sull’osso trabecolare. La BMD dellacolonna aumenta dopo 18 mesi di 9.7% e 6.5% conteriparatide e PTH 1-84, rispettivamente. Entrambi i farmaci riducono drasticamente il rischio

di fratture vertebrali mentre uno studio idoneo a do-cumentare l’effetto sul rischio di fratture non-verte-brali è stato condotto solo con teriparatide. L’associazione PTH - bisfosfonati determina va-riazioni densitometriche inferiori a quelle ottenutecon il solo ormone. Per il loro elevato costo questeterapie sono riservate ai pazienti a più elevato ri-schio (3 fratture vertebrali o di femore) o “non-re-sponsivi” ai farmaci anti-riassorbitivi (estrogeni,SERM o bisfosfonati). Teriparatide è prescrivibilea carico del SSN per pazienti con due fratture ver-tebrali moderate o una severa in pazienti in terapiacortisonica cronica.La terapia con entrambe le formulazioni si associaa frequenti disturbi di minor entità (nausea, cram-pi agli arti inferiori) e ad aumentata incidenza diipercalcemia, peraltro del tutto asintomatica.

8.5 Ranelato di stronzioLa terapia con ranelato di stronzio è efficace per ri-durre il rischio di fratture vertebrali, non vertebra-li e di femore in donne con osteoporosi posteme-nopausale. La componente attiva del farmaco è rap-presentata dallo stronzio che si adsorbe in manie-ra labile ai cristalli di idrossiapatite dell’osso. Il ra-nelato di stronzio è stato valutato in due trials cli-nici della durata di 5 anni con analisi principale a3 anni che hanno coinvolto più di 7.000 donne. Irisultati a 3 anni hanno dimostrato che il farmacoha ridotto del 41%, del 16% e del 36% il rischio di

I farmaci che promuovono la neoformazione osseaIl frammento 1-34 del paratormone (teriparatide) e la moleco-la intera 1-84) sono rimborsati per la terapia dell’osteoporosipostmenopausale grave (fratture severe multiple o non rispostaagli anti-riassorbitivi). Teriparatide è anche rimborsato perl’osteoporosi cortisonica e maschile nelle sue forme severe. Laterapia con questi farmaci determina i maggiori incrementi del-la massa ossea trabecolare, mentre l’effetto sull’osso corticaleè lievemente inferiore a quello dei bisfosfonati. Sono in gradodi ridurre drasticamente il rischio di fratture vertebrali mentrel’effetto su quelli non vertebrali è stato documentato solo conteriparatide. La terapia con ranelato di stronzio (2 g./die) è sta-ta recentemente approvata per la prevenzione delle fratturevertebrali e di femore. Il ranelato di stronzio riduce il rischio difratture vertebrali e non vertebrali (incluso il femore in donnead alto rischio) con evidenze di efficacia dimostrata in studi ran-domizzati e controllati di durata fino a 5 anni. Gli incrementidensitometrici (BMD) osservabili in corso di terapia con stron-zio sono in parte legati al maggior peso dello stronzio incor-porato nel tessuto osseo anche se e’ dimostrata una correlazionetra variazioni della BMD e riduzione del rischio di frattura ver-tebrale e dell’anca.

Altri farmaci proposti per il trattamento dell’osteporosiI farmaci studiati nell’osteoporosi includono: calcitonina (sia pa-renterale che per spray nasale), ipriflavone, flavonoidi (o fitoe-strogeni), fluoruri, diuretici tiazidici, calcitriolo.Sulla base dei dati oggi disponibili nessuno di questi farmacipuò essere raccomandato per il trattamento dell’osteoporosi operché scarsamente studiati (calcitonina parenterale, vitaminaK, calcitriolo, diuretici tiazidici) o perché rivelatisi poco efficaci(calcitonina spray nasale) o perché rivelatisi inefficaci (fluoro,fitoestrogeni).

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fratture vertebrali, non-vertebrali e del femore (inun sottogruppo ad alto rischio) rispettivamente. I ri-sultati a 5 anni hanno confermato i risultati osser-vati nei primi tre anni. Il farmaco incrementa mo-destamente i markers di neoformazione ossea (ca.15%) e riduce nel contempo quelli di riassorbi-mento osseo (10-15%); per tale motivo è stato po-stulato un duplice meccanismo d’azione con sti-molazione dell’attività osteoblastica ed inibizionedi quella osteoclastica. Gli incrementi densitome-trici osservabili in corso di terapia sono legati peril 50% al maggior peso dello stronzio. Recente-mente è stata dimostrata una correlazione diretta trala BMD e riduzione del rischio di frattura verte-brale e dell’anca. La terapia con ranelato di stron-zio provoca una modesta alterazione dell’alvo; siassocia ad un lieve aumento del rischio trombo-embolico e a rarissimi casi di sindrome di DRESS(grave sindrome di ipersensibilità).

8.6 Terapia ormonale sostitutivaLa somministrazione di estrogeni, soli o in combi-nazione con progestinici (Terapia Ormonale Sosti-tutiva o TOS) o il tibolone sono in grado di au-mentare la massa ossea. Lo studio WHI ha dimo-strato che la terapia con estrogeni coniugati riduceil rischio di ogni tipo di frattura osteoporotica. L’effetto positivo sulle fratture, a cui si aggiunge lariduzione del rischio di carcinoma colon-rettale ècontrobilanciato dall’aumentato rischio di carci-noma della mammella, ictus, cardiopatia ischemi-ca, ed eventi trombo-embolici, con un rapporto ri-schio/beneficio sfavorevole specie per trattamentidi lunga durata e dove sussista la necessità della te-rapia combinata con progestinico (donne non-iste-rectomizzate). Per questi dati la terapia estrogeni-ca o estro-progestinica non ha più l’indicazione perla terapia o la prevenzione della osteoporosi. Per donne sofferenti di sindrome climaterica, so-prattutto se ancora entro i 50-55 anni di età, la som-ministrazione temporanea (uno-tre anni) di estro-geni o di estro-progestinici (a seconda che sianoisterectomizzate o meno), può essere considerata inqualche modo fisiologica e quindi ancora proponi-bile, anche per la prevenzione dell’osteoporosi.

8.7 Modulatori selettivi del recettore estrogenico(SERMs)I modulatori selettivi del recettore estrogenico(SERMs) sono composti sintetici in grado di legarsial recettore per gli estrogeni e produrre effetti ago-nistici a livello osseo ed epatico e antagonistici alivello di mammella ed apparato genito-urinario.

In commercio sono disponibili due SERMs, il ta-moxifene ed il raloxifene, e vari SERMs sono in fa-se di studio.Il tamoxifene ha effetti ossei, ma non è stato stu-diato adeguatamente per il trattamento dell’osteo-porosi. L’unico SERMs attualmente approvato inItalia per prevenzione e trattamento dell’osteopo-rosi è il raloxifene. Il raloxifene previene la perdi-ta ossea dei primi anni dopo la menopausa e de-termina un incremento del 2-3% della densità os-sea in donne con osteoporosi. L’efficacia antifratturativa del raloxifene è stata va-lutata in un solo studio di grandi dimensioni (MO-RE). Dopo 3 anni, il raloxifene alla dose di 60mg/die ha ridotto l’incidenza di nuove fratture ver-tebrali sia nelle donne con fratture vertebrali pree-sistenti (30%) sia nelle donne senza precedenti frat-ture (-50%).Nel corso dello studio MORE si è osservata una ri-duzione significativa dell’incidenza di carcinomadella mammella invasivo mentre incerto apparel’effetto sul rischio cardio-vascolare.Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentatida un aumento dei fenomeni vasomotori e di cram-pi agli arti inferiori. Il raloxifene, al pari della TOSsi associa ad aumentato rischio di eventi trombo-embolici, per cui non è consigliabile in pazientiche hanno già lamentato o ad alto rischio di trom-bosi venosa.

8.8 Farmaci in via di approvazione per iltrattamento dell’osteoporosiDue nuovi SERMs, il basedoxifene ed il lasofoxi-fene sono stati recentemente approvati dalla FDAe dalla EMEA. Il basedoxifene sarà commercia-lizzato in associazione ad un estrogeno per l’im-piego in donne ancora giovani a rischio di osteo-porosi postmenopausale. Un nuovo SERMs, l’ar-zoxifene, potrebbe essere sottoposto a breve a FDAed EMEA. In un prossimo futuro potrà essere di-sponibile un nuovo farmaco per il trattamento

Il raloxifeneIl raloxifene è un legante del recettore estrogenico in grado diprodurre effetti agonistici a livello osseo ed epatico ed antago-nistici per mammella ed apparato genito-urinario.L'efficacia antifratturativa del raloxifene è stata documentata perle fratture vertebrali, mentre manca la documentazione di effi-cacia per quelle non-vertebrali. Il raloxifene, al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa adaumentato rischio di eventi tromboembolici e può accentuarei fenomeni vasomotori postmenopausali.


dell’osteoporosi: il denosumab. Si tratta di un an-ticorpo-monoclonale in grado di bloccare l’attivi-tà RANKL e quindi il processo di maturazione de-gli osteoclasti. Alla dose di 60 mg S.C./6 mesi denosumab riducesignificativamente il rischio di frattura vertebrale,non-vertebrale e di femore.

9. VERTEBROPLASTICA O CIFOPLASTICAPERCUTANEA

Le fratture vertebrali sono spesso accompagnateda dolore improvviso o rapidamente ingravescen-te, avvertito anche a riposo e che si accentua ulte-riormente col movimento o il carico. Il trattamento dell’episodio acuto include misureconservative come il riposo, busti o corsetti, anal-gesici minori e maggiori. Il dolore di solito iniziaad attenuarsi entro 1-3 settimane e scompare deltutto solo dopo uno o più mesi. Tuttavia in qualchecaso può protrarsi per mesi per la progressione oinstabilità della frattura.

L’iniezione di cemento (metilmetacrilato) all’in-terno del corpo collassato (vertebroplastica) fa im-mediatamente scomparire il dolore acuto. Più re-centemente è stata sviluppata una nuova tecnica diespansione del corpo vertebrale, mediante intro-duzione di un palloncino, da alcuni considerata piùsicura ed efficace. La vertebroplastica comporta l’iniezione percuta-nea, guidata in scopia o con TAC, di cemento (po-limetilmetacrilati con aggiunta di bario) da uno oentrambi i lati del corpo vertebrale. Il rischio mag-giore è la fuoriuscita di cemento nel canale midol-lare o nei forami vertebrali o embolie polmonari.La cifoplastica si basa sull’inserimento nel corpovertebrale di un palloncino la cui espansione a for-za può consentire un certo ripristino del volumevertebrale. Nello spazio creato dal palloncino vie-ne immediatamente iniettato cemento per stabiliz-zare il risultato. La vertebroplastica o la cifoplastica possono esse-re raccomandati per pazienti con un dolore intrat-tabile da settimane. Un trattamento teso a ricostruire il corpo vertebra-le è giustificato solo nei casi in cui la riduzionedello spazio toracico possa compromettere le ca-pacità vitali del pazienti. I rischi connessi alle pro-cedure sconsigliano ogni utilizzo in pazienti pau-ci-sintomatici. A tuttoggi mancano studi controllatisia a breve che a lungo termine. È comunque fortemente raccomandato, nei pazientisottoposti a tali procedure, un trattamento farma-cologico appropriato anche al fine di evitare chel’eccessivo carico sui corpi vertebrali sopra e sot-to-stanti determini ulteriori fratture.

Vertebroplastica in caso di frattura vertebralePer le fratture vertebrali accompagnate da dolore intollerabileè stato proposta l’iniezione di cemento (metilmetacrilato) all’in-terno del corpo collassato (vertebroplastica). Più recentemen-te è stata sviluppata una nuova tecnica di espansione del cor-po vertebrale, (cifoplastica). La vertebroplastica o la cifoplastica possono essere raccoman-dati solo per pazienti con un dolore intrattabile da settimane,visti i rischi connessi alle procedure ed agli incerti benefici nel-lungo termine.

10. TABELLE SINOTTICHE

OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALEViene qui indicata solo la evidenza di tipo 1 associata a commenti caso per caso.

Bisfosfonati (per le formulazioni in commercio registrate per il trattamento dell’osteoporosi):

Livelli di evidenza

Intervento farmacologico Obiettivo terapeuticoBMD Fx -vert Fx- non vert Fx- Femorali

alendronato 1 1 1 1clodronato 800 mg/die/os 1 1 1 –etidronato 1 1 – –ibandronato 1 1 1* –risedronato 1 1 1 1zoledronato 1 1 1 1

* = Evidenza derivata da studi post hoc o da meta-analisi (vedi testo)

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Altre terapie


teriparatide 1 1 1 –PTH 1-84 1 1 – –stronzio ranelato 1§ 1 1 1*terapia ormonale sostitutiva° 1 1 1 1raloxifene 1 1 – –

§= influenzata dal maggior peso molecolare dello stronzio; * = Evidenza derivata da studi post hoc (vedi testo); °= Per i suoi effetti collaterali non è piùindicata per la terapia dell’osteoporosi.

OSTEOPOROSI MASCHILELivelli di evidenza


alendronato 1 2 – –risedronato 1 2 – –zoledronato 1 2 – –teriparatide 1 2 – –

OSTEOPOROSI CORTISONICALivelli di evidenza


alendronato 1 1a – –risedronato 1 1ab – –clodronato 1c 2c – –teriparatide 1 1 – –

a = non “primary end-point”; b = Emerge solo da meta-analisi di 2 trials; c = studio randomizzato non in cieco, monocentrico, a 100 mg i.m./settimana;non ha indicazione in scheda tecnica.

RIASSUNTOLe linee guida su diagnosi e terapia dell’osteoporosi sono state stese da un gruppo di lavoro e reviste criticamente daparte del direttivo della SIOMMMS nel corso di più incontri pubblici. I punti salienti del documento sono:Definizione: L’osteoporosi è identificata come un’alterazione quali e quantitativa del tessuto osseo che si associa adaumentato rischio di frattura. L’osteoporosi postmenopausale e senile sono definite come primitive. Diagnosi di osteoporosi: La BMD (bone mineral density) misurata con tecnica DXA (dual X-ray absorptiometry) delcollo femorale è il paramentro di elezione per la diagnosi di osteoporosi secondo i criteri OMS ovvero per un T-sco-re <-2.5. Altri siti DXA o altre tecniche di stima della massa ossea possono essere utilizzate qualora la prima indagi-ne non sia disponibile. Un’indagine DXA di screening è raccomandata per tutte le donne dopo i 65 anni. In donne piùgiovani e nei maschi l’esame è giustificato solo in presenza di un fattore di rischio. La ripetizione dell’indagine den-sitometrica è raramente giustificata ad intervalli inferiori a 2 anni.Diagnosi differenziale: La esclusione di forme secondarie di osteoporosi può essere fatta con pochi esami di primo li-vello tra cui: calcemia, fosforemia, creatininemia, calciuria, proteine frazionate sieriche e VES. Il valore diagnosticodei markers di turnover osseo è modesto anche per il monitoraggio terapeutico. Molte forme secondarie di osteoporo-si comportano percorsi diagnostici e terapeutici specifici.Prevenzione: La prevenzione dell’osteoporosi si basa prevalentemente sulla correzione di fattori di rischio come ina-deguato apporto di vitamina D e calcio, sospensione del fumo e attività fisica. L’utilizzo di farmaci non appare giu-stificato in assenza di osteoporosi.Terapia medica: L’utilizzo dei farmaci registrati in Italia per il trattamento dell’osteoporosi deve essere riservato aipazienti con un rischio di frattura sufficientemente elevato da giustificare costi e svantaggi della terapia. Il FRAX®

rappresenta uno strumento idoneo per la stima del rischio di frattura basato su BMD e altri fattori di rischio. Le lineeguida identificano un percorso di validazione di questo strumento diagnostico.

Il testo di queste linee guida rappresenta il sunto di un documento più dettagliato con bibliografia perti-nente reperibile nel sito web della SIOMMMS (www.siommms.it)

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Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell ... · Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi 261 Le raccomandazioni sono state messe a punto