L'impiego di Levometadone nella clinica L'impiego di Levometadone nella clinica dei disturbi da uso di oppiaceiDott.ssa Paola Fasciani Dott.ssa Paola Fasciani Dipendenze Patologiche ASL Lanciano Vasto ChietiDipendenze Patologiche ASL Lanciano Vasto Chieti

pazienti già in trattamento metadonicoper i qualinon eravamo soddisfattidei risultati ottenuti

1. C’è un vantaggio nell’uso di levometadone rispetto al metadone? E qual è?

2. Per quali pazienti o in quali situazioni ?L-MetadoneD -Metadone

Metadone e Levometadone hanno la stessa efficacia clinica?Tutti gli studi finora condotti hanno dimostrato che, nel trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi, i due farmaci al dosaggio 2:1 sono sovrapponibili in termini di efficacia.

1. C’è un vantaggio nell’uso di levometadone rispetto al metadone? E qual è?

Metadone e Levometadone danno gli stessi effetti avversi?Levometadone ha un profilo di sicurezza cardiovascolare miglioreDestrometadone può contribuire significativamentead eventi avversi soggettivi

2. Per quali pazienti o in quali situazioni ?• Pazienti con QTc prolungato e concomitanti fattori di rischio cardiovascolare• Pazienti in polifarmacoterapia• Pazienti in trattamento con alti dosaggi (mono o bis in die) che riferivano sintomi soggettivi indesiderati• Pazienti diabetici, obesi

ELEONORAEleonora ha 28 anni torna al servizio nel dicembre 2015 dopo circa 11 anni.Il primo contatto con il nostro servizio era avvenuto quando la paziente era minorenne.In quella occasione era stata posta diagnosi disturbo da Dipendenza da eroina e iniziata una terapia con buprenorfina al dosaggio prima di 12mg/die, che non aveva condotto all’interruzione dell’uso di eroina, e quindi di 24 che, pur avendo aveva condotto all’interruzione dell’uso di eroina, e quindi di 24 che, pur avendo comportato l’interruzione dell’uso di eroina, aveva esacerbato una sindrome cefalalgia tale da rendere necessario riportare il dosaggio a 12mg /die con conseguente ripresa dell’uso di eroina.Si era pertanto optato per un passaggio a metadone ed era in corso una titolazione del farmaco quando, mentre la paziente assumeva 60 mg /die, si era manifestata una perdita di coscienza transitoria (PdCT): sincope ? Assenza?Si era eseguito:ECG (primo): intervallo QTc prolungato 471ms ai limiti ( QTc > 458mmsec).

Metadone e LQT

ELEONORAEEG: nella normae inviata la paziente a valutazione neurologica.Lo specialista concludeva:Obiettività neurologica negativa. L’episodio di assenza riferito non sembra di natura comiziale anche se non è possibile escluderlo del tutto. Tuttavia, trattandosi di un episodio singolo, non si consiglia al momento alcuna terapia. Da rivedere se le “crisi” dovessero ripetersi. Nel frattempo sarebbe opportuno Da rivedere se le “crisi” dovessero ripetersi. Nel frattempo sarebbe opportuno eseguire accertamenti di tipo cardiologico ed eventuale NMR encefalo.La visita cardiologica non aveva evidenziato alcun problema ed aveva consigliato di ripetere ECG.ECG (secondo a distanza di 3 settimane dal primo con invariata terapia metadonica): QTc 460ms, lieve allungamento tratto QTc.La paziente riportava marcato craving e continuava ad usare eroina per cui si era deciso di aumentare il dosaggio del farmaco agonista monitorando costantemente il tratto QTc.

ELEONORA ( continua)

Dopo ulteriori 3 settimane la paziente veniva ricoverata in Pneumologia per “ipossiemia secondaria ad addensamenti polmonari bilaterali (con aspetti alla TAC “a vetro smerigliato)” e prescritta terapia con claritromicina. claritromicina. Concomitantemente assumeva metadone al dosaggio di 75 mg/die. L’ECG durante il ricovero mostrava un QTc di 490ms.

Bollettino AIFA “Farmaci e Sindrome QT lungo”

Drew et al. JACC Vol. 55, No. 9, 2010 Prevention of Torsade de Pointes in Hospital Settings

ELEONORA ( continua)

Si concordava con i colleghi pneumologi il passaggio ad altra terapia antibiotica e la riduzione del dosaggio di metadone.Contestualmente si concordava con la paziente e i genitori l’avvio, alla dimissione dall’ospedale, di un programma l’avvio, alla dimissione dall’ospedale, di un programma residenziale in comunità terapeutica conclusosi positivamente dopo 12 mesi.La paziente si trasferiva con i genitori in altra città e perdeva quindi i contatti con il nostro servizio.

ELEONORA ( continua)A dicembre 2015Ci racconta di essere andata a convivere da oltre sei anni con un ragazzo che usava cocaina, di aver ripreso ad usare con lui cocaina e quindi eroina e alcol, aveva avuto una bimba e, non riuscendo più a gestire la situazione aveva lasciato entrambi e chiedeva aiuto.Si è confermata la diagnosi di disturbo da uso di eroina a cui è stata associata Si è confermata la diagnosi di disturbo da uso di eroina a cui è stata associata successivamente disturbo Borderline di personalità.Stante la storia passata si è tentata in primis una induzione con buprenorfina e naloxone ma non è stato possibile in quanto la paziente non riusciva ad astenersi dall’uso di eroina per più di 6 ore e non accettava il farmaco memore della cefalea pregressa.Abbiamo quindi iniziato una nuova terapia con metadone, monitorando costantemente ECG e cercando un difficile equilibrio tra dosaggio di metadone da una parte e concomitante uso di eroina, cocaina e alcol.

ELEONORA ( continua)

A tutto questo si andava ad aggiungere un uso incongruo di lassativi per indurre diarrea in quanto la paziente stava “ingrassando” e non voleva prendere peso (perdita di potassio?) Al dosaggio di 90 mg/die di metadone, con un QTc quasi costantemente intorno a 470 mmsec ( ECG mensile) siamo riusciti costantemente intorno a 470 mmsec ( ECG mensile) siamo riusciti ad avere l’interruzione dell’uso di eroina ed un uso sporadico di alcol e cocaina ma la paziente riferiva ancora un notevole craving.Ad ottobre dello scorso anno, quando abbiamo avuto a disposizione il levometadone, è stata la prima paziente che abbiamo trasferito a questo trattamento.

ELEONORA ( continua)

Eleonora da un anno assume 60 mg/die di levometadoneNon ha manifestato alcun effetto indesiderato.Da oltre 14 mesi non usa più eroina e solo saltuariamente cocaina.Il QTc è passato da 470ms a 460ms nel controllo a un mese e tale è rimasto fino all’ultimo controllo.

AndreaAndrea è un paziente maschio di 60 anni con dipendenza da eroina e da alcol da oltre 30 anni ed in trattamento con MMT da circa 20 e con un dosaggio stabile da 2 anni di 80 mg/die.Non usa eroina da oltre 5 anni ma continua ad assumere alcol in modalità binge-drinking.È affetto da una cirrosi mista alcol e HCV correlata con bassi livelli di È affetto da una cirrosi mista alcol e HCV correlata con bassi livelli di protrombina e ascite trattata con diuretici che comporta un equilibrio idroelettrolitico precario e frequenti ricoveri ospedalieri.Il QTc oscilla intorno a valori di 470ms con il valore massimo, nell’anno precedente, di 478ms.

Drew et al. JACC Vol. 55, No. 9, 2010 Prevention of Torsade de Pointes in Hospital Settings

From: Drug-Induced Long QT Syndrome in Injection Drug Users Receiving MethadoneHigh Frequency in Hospitalized Patients and Risk FactorsArch Intern Med. 2006;166(12):1280-1287. doi:10.1001/archinte.166.12.1280

Date of download: 11/6/2017 Copyright © 2006 American Medical Association. All rights reserved.Predictions from a model describing QTc as a function of potassium level, prothrombin level, methadone daily dose, and cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) interaction score based on patient comedication use. The 2 parts illustrate the relationship between QTc and the 4 predictors according to the model in Table 3, in the absence (A) and presence (B) of CYP3A4 inhibitors.Figure Legend:

Predictions from a model describing QTc as a function of potassium level, prothrombin level, methadone daily dose, and cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) interaction score based on patient comedication use. The 2 parts illustrate the relationship between QTc and the 4 predictors according to the model in Table 3, in the absence (A) and presence (B) of CYP3A4 inhibitors.K+ mEq/L

Predictions from a model describing QTc as a function of potassium level, prothrombin level, methadone daily dose, and cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4) interaction score based on patient comedication use. The 2 parts illustrate the relationship between QTc and the 4 predictors according to the model in Table 3, in the absence (A) and presence (B) of CYP3A4 inhibitors.K+

From: Drug-Induced Long QT Syndrome in Injection Drug Users Receiving MethadoneHigh Frequency in Hospitalized Patients and Risk FactorsArch Intern Med. 2006;166(12):1280-1287. doi:10.1001/archinte.166.12.1280

Date of download: 11/7/2017 Copyright © 2006 American Medical Association. All rights reserved.

QTc values with and without methadone use in 13 patients. QTc values are displayed for each patient receiving methadone treatment and after opioid rotation or discontinuation (Wilcoxon test, P = .002). The bold dashed line represents the median values.Figure Legend:

QTc values with and without methadone use in 13 patients. QTc values are displayed for each patient receiving methadone treatment and after opioid rotation or discontinuation (Wilcoxon test, P = .002). The bold dashed line represents the median values.

Andrea continua

Abbiamo sostituito il metadone con 40 mg di Levometadone.Il QTc è rimasto pressoché invariato, circa 470 ms, anche durante i ricoveri ospedalieri.Non si sono verificati eventi avversiIl paziente mantiene una sufficiente condizione di stabilità farmacologica e clinica

ManuelManuel è un paziente di 24 proveniente da un altro SerD in terapia con 120 mg di metadone e che continuava ad usare costantemente eroina. La relazione del SerD di provenienza descriveva un allungamento dell’intervallo QTc oltre i valori di 500ms in concomitanza con un dosaggio di metadone di 160 mg/die che aveva portato i curanti a ridurre il dosaggio di metadone fino a quello attuale anche se questo aveva comportato la ripresa dell’uso di eroina.aveva comportato la ripresa dell’uso di eroina.Manuel non aveva ECG precedenti di confronto (LCQT?) non riferiva eventi cardiovascolari acuti. Il QTc a questo dosaggio si manteneva intorno a 480-490 ms. Il paziente chiedeva di aumentare nuovamente il dosaggio di metadone e diceva di preferire il rischio di una aritmia fatale piuttosto che vivere nella costante condizione di craving. Non accettava il passaggio a buprenorfina.

Manuel continua

Quando si è reso disponibile il levometadone abbiamo operato lo switch.Abbiamo somministrato 60 mg7die di levometadone e abbiamo cominciato ad incrementare settimanalmente il dosaggio di 5 mg monitorando parallelamente l’intervallo QTc.monitorando parallelamente l’intervallo QTc.In due mesi abbiamo raggiunto il dosaggio di 90 mg/die che ha quasi azzerato il craving e ridotto sensibilmente l’uso di eroina a fronte di un QTc che si è mantenuto stabilmente intorno a 480ms.Tale quadro persiste a tutt’oggi.

LorenzoLorenzo un paziente di 33 anni dipendente da eroina e cocaina da 10 anni e affetto da una infezione da HIV e HCV.È in trattamento con paroxetina, antiretrovirali, omeprazolo, sinvastatina e metadone al dosaggio di 200 mg/die diviso in due somministrazioni da quando ha introdotto in terapia l’Efavirenz.ha introdotto in terapia l’Efavirenz.Tra i farmaci assunti vi sono sia induttori che inibitori degli isoenzimi PYP450. L’Infezione da HIV/AIDS è correlata al prolungamento del QTc.Di fatto il QTc si è mantenuto sempre intorno a valori di confine 440-450ms ma i risultati dei trattamenti antiretrovirali e il compenso psichico non erano soddisfacenti.

Lorenzo continuaCi si è domandati se le interazioni farmacologiche, avrebbero potuto condizionare i livelli plasmatici efficaci di tutti i farmaci che il paziente assumeva.Per ridurre i principi attivi somministrati si è ritenuto opportuno eliminare dalla terapia il destrometadone che di fatto non contribuiva all’effetto terapeutico ma interferiva comunque sul sistema dei citocromi epatici.terapeutico ma interferiva comunque sul sistema dei citocromi epatici.I parametri infettivologici, viremia e Cd4, nell’ultimo anno sono migliorati così come la sintomatologia depressiva.

LuigiLuigi ha 40 anni e una dipendenza da eroina dall’età di 23 anni ma ha deciso di rivolgersi al servizio solo da 2 anni.Ha un lavoro stabile, è un turnista in una fabbrica metalmeccanica, vive con la famiglia di origine, da sei mesi solo con la madre poiché il padre è deceduto per un infarto. È in terapia metadonica da quasi 2 anni, e da circa 1 anno, dopo un periodo in cui non ha accettato dosaggi superiori a 40 mg/die, sta periodo in cui non ha accettato dosaggi superiori a 40 mg/die, sta assumendo un dosaggio stabile di metadone di 160 mg/die.Luigi non assume più droghe illegali di nessun tipo ma riferisce un malessere che non sa spiegare bene, caratterizzato da una stanchezza e una tensione continue a cui si aggiunge talora una confusione mentale e un umore cupo. Pensa che sia dovuto alla terapia in corso e chiede insistentemente di ridurre i dosaggi.

Luigi continuaConcordiamo con lui che una parte della sintomatologia poteva essere spiegata dal recente lutto e dal maggior impegno nell’impresa agricola familiare conseguente a questo evento e che mal si accorda con i pressanti turni di lavoro.Gli proponiamo comunque il passaggio a levometadone e la frequenza di un gruppo di automutuoaiuto per uscire frequenza di un gruppo di automutuoaiuto per uscire dall’isolamento.Condividiamo di riconsiderare la sua richiesta di scalaggio a distanza di 3 mesi.I sintomi soggettivi indesiderati riferiti dal paziente sono andati progressivamente attenuandosi e alla rivalutazione del terzo mese persisteva solo una stanchezza che il paziente riferiva sufficientemente tollerabile.Luigi non ha più richiesto fino ad oggi una riduzione del dosaggio del farmaco.

Accepted risk factors for QT prolongation and Tdp are low K+, Mg++, or Ca++ concentrations, diabetes mellitus, thyroid or pituitary insufficiency, cardiomyopathy, recent myocardial infarction (MI), sinus bradycardia, certain drugs, toxins (organophosphates, insecticides, and heavy metals), (organophosphates, insecticides, and heavy metals), female gender, older age, subarachnoid hemorrhage, starvation, genetic susceptibility, obesity, alcoholism, and cirrhosis (Bednar et al., 2001[14]; Gupta et al., 2007[53]; John et al., 2010[65]; Kobek et al., 2009[76]; Laqueille et al., 2012[88]; Pasquier et al., 2012[113]; Raschi et al., 2009[126]; Schmidt, 2005[137]; Vieweg et al., 2013[156]; Viskin et al., 2003[158]).

� Creare l’attesa del nuovo farmaco cercando di sottolineare quegli aspettifarmacologici che lo rendevano desiderabile per quella singola persona;� Dare una informazione “sicura” sulla parità di efficacia del levometadone ad un dosaggio dimezzato rispetto al metadone;

Strategie

ad un dosaggio dimezzato rispetto al metadone;� Far precedere lo switch da una rivalutazione sanitaria completa;� Porre una speciale attenzione ad aggiustamenti anche minimi dei dosagginei primi 15 gg.

Risultati� La transizione da metadone a levometadone è stata fattibile e ben tollerata� Dopo lo switch i pazienti non hanno lamentato sintomi di astinenza,variazioni di efficacia della terapia. � Non abbiamo ricevuto richieste di aumento della dose dopo la titolazioneiniziale� Tutti i pazienti sono rimasti in trattamento tranne uno che è tornato alla terapia precedente;� Non ci sono stati riferiti particolari effetti collaterali

Rischi� Errori e confusione nella prescrizione, preparazione, somministrazione� Non diffusa disponibilità del farmaco nei servizi e nei reparti conconseguenti transizioni dall’una all’altra terapia� Errori di conversione � Iperdosaggio in pazienti che acquisiscono i farmaci nel mercato illegale per confusione tra i due � possibile aumento del rischio iniettivo data la minore volemia

Proposte� analisi costo-benefico per meglio valutare l’impatto del levometadone su morbosità/ mortalità e costi� introduzione di forme farmaceutiche diverse dallo sciroppo� associazione con naloxone�confezioni a diversi dosaggi� …

Grazie