Limfoma Makalah Rev

BAB IPENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Limfoma atau kanker getah bening merupakan bentuk paling umum dari keganasan hematologi, atau "kanker darah", di negara maju. Secara bersama-sama, limfoma merupakan 5,3% dari semua kanker (termasuk sel basal dan kanker sel sederhana skuamosa kulit) di Amerika Serikat, dan 55,6% dari semua kanker darah.Yang dimaksud kanker getah bening atau limfoma adalah kanker ganas yang berkaitan dengan sistem limfatik. Sistem limfatik merupakan bagian penting dari sistem kekebalan tubuh dan bertugas dalam membentuk pertahanan alamiah tubuh melawan infeksi dan kanker. Cairan limfatik sendiri adalah cairan putih menyerupai susu yang mengandung protein lemak dan limfosit yang semuanya mengalir ke seluruh tubuh lewat pembuluh limfatik.Limfoma (kanker kelenjar getah bening) merupakan bentuk keganasan dari sistem limfatik yaitu sel-sel limforetikular seperti sel B, sel T dan histiosit sehingga muncul istilah limfoma malignum (maligna = ganas)Pada abad ke-19 dan abad ke-20, penyakit ini disebut penyakit Hodgkin karena ditemukan oleh Thomas Hodgkin tahun 1832. Terdapat banyak tipe limfoma, dalam garis besar limfoma dibagi dalam 4 bagian, diantaranya limfoma Hodgkin (LH), limfoma non-Hodgkin (LNH), Histiositosis X, dan Mycosis Fungoides. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan LNH, sedangkan Histiositosis X dan Mycosis Fungoides sangat jarang ditemukan.Pada umumnya, pengobatan pada penyakit limfoma baik Limfoma Hodgkin maupun Limfoma non Hodgkin yaitu melalui pemberian secara intravena. Walaupun pada penyakit Limfoma non Hodgkin ada juga yang pemberiannya melalui oral. Nasib obat dalam tubuh yang diberikan pada pasien limfoma melalui intravena ini tidak ada fase absorpsi, obat langsung masuk ke dalam vena, onset of action cepat, efisien, bioavailabilitas 100 %, baik untuk obat yang menyebabkan iritasi kalau diberikan dengan cara lain, biasanya berupa infus kontinu untuk obat yang waktu-paruhnya (t1/2) pendek). Penggunaan obat melalui intravena ini didasarkan atas fasa biofarmasetika, yaitu fase dimana semua hal yang terkait dengan pengaruh-pengaruh pembuatan sediaan terhadap kegiatan terapeutik obat

I.2 Tujuan

a. Untuk mengetahui bagaimana penyakit Limfomab. Untuk dapat membedakan klasifikasi dari penyakit Limfoma, yaitu Limfoma Hodgkin dan Limfoma non-Hodgkinc. Untuk dapat menjelaskan bagaimana biofarmasetik dan farmakokinetik dari kasus yang terjadi pada penyakit Limfoma Hodgkin dan Limfoma non-HodgkinI.3 Manfaat Agar dapat menambah wawasan dan pengetahuan dari segi biofarmasetika dan farmakokinetik kliniknya terhadap pengobatan pada penyakit Limfoma

I.4 Permasalahan

Menangani kasus dari dua kasus yang disajikan yaitu kasus Limfoma Hodgkin dan kasus Limfoma non Hodgkin serta menjelaskan bagaimana biofarmasi dan farmakokinetiknya BAB IITINJAUAN PUSTAKAII.1 Definisi Limfoma

Limfoma maligna (kanker kelenjar getah bening) merupakan bentuk keganasan dari sistem limfatik yaitu sel-sel limforetikular seperti sel B, sel T dan histiosit sehingga muncul istilah limfoma maligna (maligna = ganas). Ironisnya, pada orang sehat sistem limfatik tersebut justru merupakan komponen sistem kekebalan tubuh. Ada dua jenis limfoma maligna yaitu Limfoma Hodgkin (HD) dan Limfoma non-Hodgkin (LNH)II.2 Jenis-jenis Limfoma

II.2.1 Limfoma Hodgkin

Merupakan jenis limfoma yang ditandai dengan pembesaran kelenjar getah bening dan limpa tanpa disertai rasa sakit. Kanker ini sangat progresif pada beberapa jaringan limfoid dan pertumbuhan abnormal sel yang terjadi secara cepat. Pada Limfoma Hodgkin ditemukan adanya sel raksasa yang disebut sel Reed-Sternberg.

Modalitas terapi atau ragam pilihan terapi pada penyakit Limfoma Hodgkin ini terdapat beberapa pilihan, diantaranya kemoterapi, radioterapi, kombinasi kedua terapi tersebut atau bagi kasus yang kambuh-kambuhan dapat menggunakan metode transplantasi stem cell atau cangkok sumsum tulang (National Cancer Institute, 2007).a. EtiologiPenyebab penyakit Hodgkin masih belum dapat dipastikan. Namun ada beberapa faktor yang mungkin berkaitan dengan penyakit ini. Berikut ini adalah hal-hal yang memiliki kaitan dengan penyakit Hodgkin. Adanya kemungkinan penyakit ini disebabkan oleh infeksi virus Epstein-Barr. Sebab beberapa dari penderita Hodgkin diketahui telah terinfeksi virus ini. Sementara itu pada penggunaaan obat, terutama obat imunosupresan untuk kasus transplantasi menunjukkan adanya peningkatan kecenderungan terhadap limfoma Hodgkin (Rotter, 2011).

Selain faktor penurunan dan riwayat konsumsi obat, beberapa pendapat menyatakan adanya hubungan antara Limfoma Hodgkin dengan genetik. Pendapat lain mengatakan paparan terhadap karsinogen, khususnya di tempat kerja, dapat meningkatkan risiko limfoma Hodgkin. Polutan lingkungan lainnya seperti pestisida, herbisida dan berbagai virus juga memiliki peran dalam peningkatan insidensi limfoma hodgkin (Rotter, 2011).

b. Klasifikasi Limfoma Hodgkin

Ada lima subtype Limfoma Hodgkin dalam klasifikasi WHO. Sel-sel RS pada subtype sclerosis nodular, selularitas campuran, kaya limfosit dan deplesi limfosit memiliki imunofenotipe yang sama dan semuanya disertai dengan infeksi virus Epstein-Barr. Subtype ini dikelompokkan menjadi satu yaitu Limfoma Hodgkin Klasik untuk membedakannya dari subtype dominan limfosit yang langka. Tipe Sklerosis NodularLimfoma ini secara khas mengenai remaja atau dewasa muda. Tipe ini cenderung mengenai limfonodi servikal bawah, supraklavikular, dan mediastinal. Tipe ini ditandai oleh adanya sel lacunar varian sel RS, pita kolagen yang membagi jaringan-jaringan limfoid menjadi nodul-nodul, serta sel-sel neoplastik yang ditemukan dengan latar belakang polimorf sel-sel T yang kecil, eosinophil, sel-sel plasma dan makrofag (Mitchell et al, 2009). Tipe Selularitas CampuranBentuk ini disebut juga gejala B (demam dan penurunan berat badan) dan berhubungan dengan stadium tumor lanjut. Tipe ini merupakan bentuk khusus yang ditandai dengan menghilangnya limfonodi secara difus oleh infiltrate seluler heterogen, termasuk limfosit kecil, eosinophil, sel plasma dan makrofag beningna yang bercampur dengan sel neoplastic. Sel RS klasik dan variannya biasanya berlimpah pada tipe ini (Mitchell et al, 2009). Tipe Kaya Limfosit (Lymphocyte-Rich)Tipe ini jarang ditemukan.. Limfosit reaktif menyusun sebagian besar porsi non-neoplastik pada infiltrate. Dalam kondisi yang berbeda, tipe ini menyerupai tipe selularitas campuran (Mitchell et al, 2009).

Tipe Deplesi LimfositVarian yang jarang ini paling banyak dijumpai pada pasein dengan imunosupresi, sangat berkaitan dengan EBV, dan mempunyai prognosis yang lebih buruk disbanding subtype lain. Sel RS banyak dijumpai pada tipe ini, sedangkan sel reaktif relative jarang (Mitchell et al, 2009). Tipe Predominansi-LimfositVarian yang jaran gini meliputi 5% dari kasus. Sebagian besar pasien adalah pria, biasanya berusia kurang dari 35 tahun, dengan limfadenopati aksilar atau servikal. Tipe ini ditandai dengan menghilangnya limfonodi akibat infiltrate nodular limfosit kecil yang bercampur dengan berbagai makrofag benigna dan varian sel RS LH, sel RS klasik sangat sulit untuk ditemukan, sel lain seperti eosinophil, neutrophil, serta sel plasma sangat langka atau tidak ada sama sekali, dan terdapat bukti yang minim akan adanya nekrosis atau fibrosis (Mitchell et al, 2009).c. Gejala Klinis

Limfoma Hodgkin secara khas ditemukan dengan pembesaran limfonodi yang tidak terasa nyeri (Mitchell et al, 2009). Limfadenopati ini biasanya memiliki konsistensi rubbery dan tidak nyeri, terkadang ada pasien yang mengalami gejala B (demam dan penurunan berat badan), hepatosplenomegali dan neuropati. Serta bisa juga terdapat tanda-tanda obstruksi seperti edema ekstrimitas, sindrom vena cava maupun kompresi medulla spinalis (Sumantri, 2007). Penentuan stadium secara anatomic memiliki makna yang penting secara klinis. Pasien yang usianya lebih muda dengan tipe histologic yang lebih baik cenderung ditemukan dengan stadium klinis I atau II tanpa manifestasi sistematis. Sedangkan pasien dengan penyakit yang sudah tersebar luas dan tipe selularitas campuran atau deplesi limfosit lebih banyak masuk ke stadium III dan IV serta memilkiki gejala B (Mitchell et al, 2009).d. Penentuan staging

Penentuan staging sangat penting untuk terapi dan menilai prognosis. Staging dilakukan menurut Costwolds (1990) yang dimodifikasi dari klasifikasi Ann Arbor (1971).

Stadium I

Keterlibatan satu region kelenjar getah bening atau struktur jaringan limfoid (limpa, timus, cincin waldeyer) atau keterlibatan 1 organ ekstralimfatik.

Stadium II

Keterlibatan lebih dari sama dengan 2 regio kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang sama (kelenjar hilus apabila terkena pada kedua sisi termasuk stadium II), keterlibatan local 1 organ ekstranodal atau 1 tempat dan kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang sama. Jumlah region anatomi yang terlibat ditulis dengan angka.

Stadium III

Keterlibatan region kelenjar getah bening pada kedua sisi diafragma, dapat disertai lien, atau keterlibatan 1 organ ekstranodal atau keduanya. Stadium III1 artinya dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening splenik, hilar, seliak atau portal. III2 artinya dengan keterlibatan kelenjar getah bening paraaorta, iliaka dan mesenterika.

Stadium IV

Keterlibatan difus/diseminatan pada 1 atau lebih organ ekstranodal atau jaringan dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening.

Keterangan yang dicantumkan pada setiap stadium :

A: Tanpa gejala

B: Demam (suhu >38oC), keringat malam, penurunan berat badan >10% dalam waktu 6 bulan sebelumnya

X: Bulky disease (pembesaran mediastinum >1/3, adanya massa kelenjar dengan diameter maksimal 10cm

E: Keterlibatan 1 organ ekstranodal yang contiguous atau proksimal terhadap region kelenjar getah bening

CS: Clinical stage

PS: Pathologic stage (misalnya ditentukan pada laparotomy)

e. PenatalaksanaanAda beberapa modalitas terapi dari Limfoma Hodgkin, yaitu, radioterapi dan kemoterapi. Penggunaan dari kedua pengobatan tersebut sangat dipengaruhi oleh stadium penyakitnya sendiri. Pada radioterapi meliputi Extended Field Radiotherapy (EFRT), dan Involved Field Radiotherapy. EFRT merupakan jenis radioterapi yang meradiasi area tubuh secara luas, sedangkan IFRT hanya meradiasi pada bagian yang terlibat Limfoma (Sumantri, 2006). Selain EFRT, terdapat jenis radioterapi yang lain, yaitu Involved Field Radiotheraphy (IFRT). IFRT hanya meradiasi pada bagian yang terlibat Limfoma saja, sehingga diharapkan meminimalkan kejadian efek samping jangka panjang pada penggunaan EFRT. Dengan modalitas terapi yang sama IFRT ditambah kemoterapi regimen MOPP/ABV dibanding dengan EFRT saja menunjukkan angka relaps-free survival atau angka kekambuhannya berbeda secara signifikan. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa kombinasi modalitas terapi adalah baku emas yang baru bagi penderita Limfoma Hodgkin stadium I-II (Diehl et al, 2009).Sedangkan untuk pasien dengan Limfoma Hodgkin stadium lanjut (IIB-IV) terapinya menggunakan kemoterapi. Ada beberapa regimen kemoterapi yang telah digunakan pada pengobatan Limfoma Hodgkin. Pada stadium lanjut dari Limfoma Hodgkin, terapi yang disarankan adalah dengan menggunakan kemoterapi saja. Terdapat beberapa regimen kemoterapi yang telah dipakai sebagai pengobatan dari penyakit ini. Terapi pionir utama adalah MOPP. namun kurang puas dengan hasilnya dan kemudian menemukan obat lain dengan tingkat angka kesembuhan yang lebih baik lagi. Sehingga ditemukanlah regimen kedua kemoterapi yaitu ABVD. Terapi ABVD sebagai alternative terapi dari MOPP. Kemudian teradapat beberapa regimen baru yang telah banyak diteliti, diantaranya adalah Stanford V, BEACOPP-baseline dan BEACOPP-escalated (Diehl et al, 2009).Tabel 2. Regimen Kemoterapi Limfoma Hodgkin

RegimenDosis (mg/m2)PemberianJadwal (hari)Siklus (hari)

MOPP21

Mechloretamine6IV1,8

Oncovin1,4IV1,8

Procarbazine100PO1-14

Prednisone40PO1-14

COPP28

Cyclophosphamide650IV1,8

Oncovin1,4IV1,8


Prednisone40PO1-14

ABVD28

Adriamycin25IV1,15

Bleomycin10IV1,15

Vinblastine6IV1,15

Dacarbazine375IV1,15

Stanford V84

Mechlorethamine6IVMinggu 1,5,9

Adriamycin25IVMinggu 1,3,5,9,11

Vinblastine6IVMinggu 1,3,5,9,11

Vincristine1,4IVMinggu 2,4,6,8,10,12

Bleomycin5IVMinggu 2,4,6,8,10,12

Etoposide60 x 2IVMinggu 3,7,11

Prednisone40POMinggu 1-9, tapering

G-CSF-SCMinggu 10-12

BEACOPP (baseline)

Bleomycin10IV821

Etoposide100IV1-3

Adriamycin (doxorubicin)25IV1

Cyclophospamide650IV1

Oncovin (vincristine)1.4IV8


Prednisone40PO1-14

BEACOPP (escalated)

Bleomycin10IV821

Etoposide200IV1-3





Prednisone40PO1-14

G-CSFSQ8+

BEACOPP-14

Bleomycin10IV821

Etoposide100IV1-3





Prednisone40PO1-14

G-CSFSQ8-13

II.2.2 Limfoma non Hodgkin

Limfoma Non-Hodgkin (LNH) adalah kelompok keganasan primer limfosit yang dapat berasal dari limfosit B, limfosit T dan kadang (amat jarang) berasal dari sel NK (natural killer) yang berada dalam sistem limfe; yang sangat heterogen, baik tipe histologis, gejala, perjalanan klinis, respon terhadap pengobatan, maupun prognosis. LNH merupakan kumpulan penyakit keganasan heterogen yang mempengaruhi sistem limfoid: 80% berasal dari sel B dan yang lain dari sel T. Pada LNH sebuah sel limfosit berproliferasi secara tak terkendali yang mengakibatkan terbentuknya tumor. Seluruh sel LNH berasal dari satu sel limfosit, sehingga semua sel dalam tumor pasien LNH sel B memiliki imunoglobulin yang sama pada permukaan selnya

Non-hodgkins lymphoma (NHL/LNH) adalah suatu keganasan primer jaringan limfoid yang bersifat padat. Sel ganas pada NHL adalah sel limsosit yang berada pada salah satu tingkat diferensiasinya dan berproliferasi secara banyak. Dapat terjadi pada limfosit T maupun limfosit B (Reksidoputro, 1996). Menurut golongan histologisnya limfoma dibagi atas 3 kelompok besar yaitu : LNH derajat keganasan rendah, LNH derajat keganasan menengah, dan LNH derajat keganasan tinggi.

LNH derajat keganasan rendah tidak harus diobati sedangkan LNH derajat keganasan mencngah dan tinggi harus segera diobati karena dapat menimbulkan kematian dalam beberapa bulan saja. Karena itu pcncntuan golongan histologis dan stadium penyakit merupakan hal yang tcrpcnting dalam penatalaksanaan penderita limfoma non-Hodgkin.a. Klasifikasi Limfoma Non-Hodgkin (LNH/NHL)Penggolongan histologis LNH merupakan masalah yang rumit dan sukar, yang kerap menggunakan istilah-istilah yang dimaksudkan untuk tujuan yang berbeda-beda sehingga tidak memungkinkan diadakannya perbandingan yang bermakna antara hasil dari berbagai pusat penelitian. Terdapat lebih dari 20 klasifikasi yang berbeda untuk NHL. NHL derajat rendahIni termasuk penyakit seperti limfoma folikular dan makroglobulinemia Waldenstrm. Biasanya kelainan timbul lambat, dengan progresi yang lambat pula. Kelainan ini biasanya bisa dikontrol dengan kemoterapi oral. Seseorang dengan limfoma derajat rendah, jaringan limfoid terkait mukosa, yang berbatasan dengan lambung, dianggap terkait dengan infeksi Helicobacter pylori dan memberikan respon terhadap antibiotik. Sampai saat ini, belum tersedia penyembuhan limfoma derajat rendah. Harapan hidup median adalah 8 10 tahun, tetapi angka kematian bervariasi. NHL derajat menengah dan tinggiPenyakit-penyakit ini adalah penyakit yang agresif dengan onset dan progresivitas yang cepat. Pasien dengan limfoma derajat sedang, jenis limfositik-nodular, pada awalnya cenderung berada pada stadium yang lebih lanjut, dengan sekitar 60 80 % insiden terkenanya sumsum tulang. Jaringan limfatik tonsilar pada orofaring dan nasofaring (disebut cincin Waldeyer) juga merupakan tempat yang diserang pada 15 30 % pasien. Limfoma Burkitt dan imunoblastik merupakan limfoma derajat tinggi dan mempunyai kecenderungan mengenai SSP. SSP juga merupakan daerah yang sering terkena pada pasien relaps dengan penyakit stadium IV bersama daerah lain yang sebelumnya terkena. Meskipun limfoma derajat sedang dan tinggi sangat agresif dan fatal tanpa pengobatan, limfoma ini berespon terhadap kemoterapi dan berpotensi untuk sembuh. Dengan kemoterapi intensif, 20 40 % pasien berusia < 60 tahun dapat sembuh. Sisanya meninggal karena penyakit ini.b. Etiologi dan Faktor Resiko Limfoma Non-Hodgkin (LNH/NHL)Etiologi (penyebab) LNH tidak diketahui. Namun terdapat beberapa faktor resiko terjadinya LNH antara lain : Imuno Defisiensi: 25% kelainan herediter langka yang berhubungan dengan terjadinya LNH antara lain adalah: severe combined immunodeficiency, hypogammaglobulinemia, common variable immunodeficiency, Wiskott-Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectasia. Limfoma yang berhubungan dengan dengan kelainan-kelainan tersebut seringkali dihubungkan pula dengan Epstein-Barr virus (EBV) dan jenisnya beragam, mulai dari hiperplasia poliklonal sel B hingga limfoma monoklonal. Agen Infeksius: EBV DNA ditemukan pada 95% limfoma Burkitt endemik, dan lebih jarang ditemukan pada limfoma Burkitt sporadik. Karena tidak pada semua kasus limfoma Burkitt ditemukan EBV, hubungan dan mekanisme EBV terhadap terjadinya limfoma Burkitt belum diketahui. Sebuah hipotesis menyatakan bahwa infeksi awal EBV dan faktor lingkungan dapat meningkatkan jumlah prekursor yang terinfeksi EBV dan meningkatkan resiko terjadinya kerusakan genetik. EBV juga dihubungkan dengan posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLDs) dan AIDS-associated lymphomas. Paparan Lingkungan dan Pekerjaan: Beberapa pekerjaan yang sering dihubungkan dengan resiko tinggi adalah peternak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini disebabkan adanya paparan herbisida dan pelarut organik. Diet dan Paparan Lainnya: Resiko LNH meningkat pada orang yang mengkonsumsi makanan tinggi lemak hewani, merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet.c. Gejala Limfoma Non-Hodgkin (LNH/NHL)Gejala awal yang dapat dikenali adalah pembesaran kelenjar getah bening di suatu tempat (misalnya leher atau selangkangan) atau di seluruh tubuh. Kelenjar membesar secara perlahan dan biasanya tidak menyebabkan nyeri. Pada anak-anak, gejala awalnya adalah masuknya sel-sel limfoma ke dalam sumsum tulang, darah, kulit, usus, otak dan tulang belakang; bukan pembesaran kelenjar getah bening. Masulknya sel limfoma ini menyebabkan anmeia, ruam kulit dan gejala neurologis (misalnya kelemahan dan sensasi yang abnormal). Biasanya yang membesar adalah kelenjar getah bening di dalam, yang menyebabkan:

pengumpulan cairan di sekitar paru-paru sehingga timbul sesak nafas

penekanan usus sehingga terjadi penurunan nafsu makan atau muntah

penyumbatan kelenjar getah bening sehingga terjadi penumpukan cairan.

Gejala Limfoma Non-HodgkinGejalaPenyebabKemungkinan timbulnya gejala

Gangguan pernafasan Pembengkakan wajahPembesaran kelenjar getah bening di dada20-30%

Hilang nafsu makan Sembelit berat Nyeri perut atau perut kembungPembesaran kelenjar getah bening di perut30-40%

Pembengkakan tungkaiPenyumbatan pembuluh getah bening di selangkangan atau perut10%

Penurunan berat badan Diare MalabsorbsiPenyebaran limfoma ke usus halus10%

Pengumpulan cairan di sekitar paru-paru (efusi pleura)Penyumbatan pembuluh getah bening di dalam dada20-30%

Daerah kehitaman dan menebal di kulit yang terasa gatalPenyebaran limfoma ke kulit10-20%

Penurunan berat badan Demam Keringat di malam hariPenyebaran limfoma ke seluruh tubuh50-60%

Anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah)Perdarahan ke dalam saluran pencernaan Penghancuran sel darah merah oleh limpa yang membesar & terlalu aktif Penghancuran sel darah merah oleh antibodi abnormal (anemia hemolitik) Penghancuran sumsum tulang karena penyebaran limfoma Ketidakmampuan sumsum tulang untuk menghasilkan sejumlah sel darah merah karena obat atau terapi penyinaran30%, pada akhirnya bisa mencapai 100%

Mudah terinfeksi oleh bakteriPenyebaran ke sumsum tulang dan kelenjar getah bening, menyebabkan berkurangnya pembentukan antibodi20-30%

d. Stadium Limfoma Non-Hodgkin (LNH/NHL)Dokter harus mengetahui tingkatan (tahapan) limfoma non-Hodgkin untuk merencanakan pengobatan yang terbaik. Tahapan ini berdasarkan lokasi tempat sel-sel limfoma ditemukan (di kelenjar getah bening atau di organ atau jaringan lain) dan jangkauan area yang terkena. Tahapan limfoma non-Hodgkin adalah sebagai berikut: Stadium I: Sel-sel limfoma berada dalam satu kelompok kelenjar getah bening (misalnya di leher atau di ketiak). Atau, jika sel-sel abnormal itu tidak berada dalam kelenjar getah bening, tapi hanya pada satu bagian jaringan atau organ tubuh saja (misalnya di paru-paru, tapi tidak di hati atau di sumsum tulang). Stadium II: Sel-sel limfoma berada sekurangnya di dua kelompok kelenjar getah bening, pada sisi diafragma yang sama (baik di atas atau di bawah). Atau, sel-sel limfoma ini berada di organ tubuh dan di kelenjar getah bening di sekitarnya (pada sisi yang sama seperti diafragma) Mungkin ada sel-sel limfoma di kelompok kelenjar getah bening yang lain di sisi diafragma yang sama. Stadium III: Limfoma terdapat dalam kelompok kelenjar getah bening di atas dan di bawah diafragma. Juga dapat ditemukan di organ atau di jaringan di sekitar kelompok kelenjar getah bening ini. Stadium IV: Limfoma ini berada di seluruh satu organ atau jaringan (selain di kelenjar getah bening). Atau, berada dalam hati, darah, atau sumsum tulang.e. Diagnosis Limfoma Non-Hodgkin (LNH/NHL)Diagnosa NHL mengacu pada lebih dari 24 jenis kanker pada sistem getah bening. Untuk menemukan pengobatan yang tepat atau pun memprediksi hasilnya, para dokter pertama-tama harus menemukan sel getah bening mana yang diserang limfoma. Langkah pertama adalah dengan mengambil sampel jaringan (biopsi) yang terkena limfoma untuk dianalisa. Sel itu kemudian diberi pewarna khusus dan diamati melalui mikroskop untuk membandingkan ukuran dan bentuk sel serta penampakan nukleus dan sitoplasmanya. Sel itu digolong-golongkan dalam beberapa tingkatan yaitu: tingkat rendah untuk penyebaran yang lambat, tingkat sedang untuk penyebaran yang agak cepat dan tingkat tinggi untuk penyebaran yang sangat cepat. Diagnosa dikuatkan dengan CT-scan (computerized tomography scan) dan gambar MRI (magnetic resonance imaging).NHL bisa menyerang berbagai organ tubuh. Seseorang dengan HIV berkemungkinan lebih besar mengalami limfoma pada lebih dari satu organ tubuh. Ronsen dada akan memperlihatkan apakah paru-paru juga terkena. Biopsi sumsum tulang berguna untuk mengetahui apakah limfoma itu menjalar ke sumsum tulang, tempat produksi sel darah merah dan sel darah putih caranya ialah dengan mengambil sedikit sumsum tulang, yang kemudian diamati dengan mikroskop untuk melihat ada-tidaknya ketidaknormalan sel. Yang terakhir, gambaran beberapa ronsen khusus dapat berguna untuk melihat struktur kelenjar getah bening yang membengkak dan memeriksa suplai darah dan getah bening pada kelenjar tersebut. Proses ini disebut lymphangiography, memerlukan cairan berwarna biru yang dapat terlihat dengan sinar X. cairan itu disuntikkan pada pembuluh darah di antara jari kaki dan kemudian dengan menggunakan sinar X akan terlihat gambaran kelenjar getah bening ketika cairan itu melewatinya.f. Terapi Limfoma Non-Hodgkin (LNH/NHL)Kemoterapi ialah pengobatan dengan menggunakan obat-obatan. Kemoterapi terutama diberikan untuk limfoma jenis derajat keganasan sedang-tinggi dan pada stadium lanjut.1) Radiasi.Radiasi dosis tingi bertujuan untuk membunuh sel kanker dan mengecilkan ukuran tumor. Terapi radiasi umumnya diberikan untuk limfoma derajat rendah dengan stadium awal. Namun kadang-kadang dikombinasikan dengan kemoterapi pada limfoma dengan derajat keganasan sedang atau untuk terapi tempat tertentu, seperti di otak.Digunakan dua jenis terapi radiasi bagi penderita limfoma: Radiasi eksternal: Sebuah mesin besar akan mengarahkan sinar ke bagian tubuh di mana sel-sel limfoma terkumpul. Terapi ini bersifat lokal karena hanya mempengaruhi sel-sel di area yang diobati saja. Sebagian besar penderita pergi ke rumah sakit atau klinik untuk dirawat 5 hari dalam seminggu, selama beberapa minggu. Radiasi sistemik: Beberapa penderita limfoma akan mendapat suntikan bahan radioaktif yang akan mengalir ke seluruh tubuh. Bahan radioaktif itu akan terikat pada antibodi yang menargetkan dan menghancurkan sel-sel limfoma2) Transplantasi sel indukTerutama jika akan diberikan kemoterapi dosis tinggi, yaitu pada kasus kambuh. Terapi ini umumnya digunakan untuk limfoma derajat sedang-tinggi yang kambuh setelah terapi awal pernah berhasil. Orang dengan limfoma yang kambuh dapat memperoleh transplantasi sel induk (stem cell). Transplantasi sel induk yang membentuk darah memungkinkan orang mendapatkan kemoterapi dosis tinggi, terapi radiasi, atau keduanya. Kemoterapi dosis tinggi ini akan menghancurkan sel-sel limfoma sekaligus sel-sel darah normal dalam sumsum tulang. Kemudian, pasien akan mendapatkan sel-sel induk yang sehat melalui tabung fleksibel yang dipasang di pembuluh darah balik besar di area dada atau leher. Sel-sel darah yang baru akan tumbuh dari sel-sel induk hasil transplantasi ini. Tranplantasi sel induk dilakukan di rumah sakit. Sel-sel induk ini bisa didapatkan dari pasien sendiri 3) ObservasiJika limfoma bersifat lambat dalam pertumbuhan, maka dokter mungkin akan memutuskan untuk observasi saja. Limfoma yang tumbuh lambat dengan gejala yang ringan mungkin tidak memerlukan terapi selama satu tahun atau lebih.4) Terapi biologi.Satu-satunya terapi biologi yang diakui oleh Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat saat ini adalah rituximab. Rituximab merupakan suatu antibody monoclonal yang membantu system imun mengenali dan menghancurkan sel kanker. Umumnya diberikan secara kombinasi dengan kemoterapi atau dalam radioimunoterapi.5) Radioimunoterapi. Merupakan terapi terkini untuk limfoma non-Hodgkin. Obat yang telah mendapat pengakuan dari FDA untuk radioimunoterapi adalah ibritumomab dan tositumomab. Terapi ini menggunakan antibody monoclonal bersamaan dengan isotop radioaktif. Antibodi tersebut akan menempel pada sel kanker dan radiasi akan mengahancurkan sel6) KemoterapiKemoterapi menggunakan obat-obatan untuk membunuh sel-sel kanker. Terapi ini disebut terapi sistemik karena obat akan mengalir di sepanjang aliran darah. Obat dapat mencapai sel-sel kanker di hampir seluruh bagian tubuh.Kemoterapi dapat malalui mulut, melalui pembuluh darah balik, atau di ruang antara sumsum tulang belakang. Pengobatan biasanya berupa rawat jalan, baik di rumah sakit/klinik atau di rumah. Beberapa pasien harus menginap di rumah sakit selama pengobatan untuk mendapatkan pengamatan yang seksama.Jika pasien menderita limfoma di lambung akibat infeksi Helikobaktor, dokter dapat mengobati limfoma ini dengan antibiotika. Setelah infeksi sudah disembuhkan, kanker mulai dapat diobati.Kombinasi sediaan kemoterapi pada Limfoma Non-Hodgkin. SediaanObatKeterangan

Obat tunggalKlorambusil SiklofosfamidDigunakan pada limfoma tingkat rendah untuk mengurangi ukuran kelenjar getah bening & untuk mengurangi gejala

CVP (COP)Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) PrednisonDigunakan pada limfoma tingkat rendah & beberapa limfoma tingkat menengah untuk mengurangi ukuran kelenjar getah bening & untuk mengurangi gejala. Memberikan respon yang lebih cepat dibandingkan dengan obat tunggal

CHOPSiklofosfamid Doksorubisin (adriamisin) Vinkristin (onkovin) PrednisonDigunakan pada limfoma tingkat menengah & beberapa limfoma tingkat tinggi

C-MOPPSiklofosfamid Vinkristin (onkovin) Prokarbazin PrednisonDigunakan pada limfoma tingkat menengah & beberapa limfoma tingkat tinggi Juga digunakan pada penderita yang memiliki kelainan jantung & tidak dapat mentoleransi doksorubisin

M-BACODMetotreksat Bleomisin Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) DeksametasonMemiliki efek racun yg lebih besar dari CHOP & memerlukan pemantauan ketat terhadap fungsi paru-paru & ginjal Kelebihan lainnya menyerupai CHOP

ProMACE/CytaBOMProkarbazin Metotreksat Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Etoposid bergantian dengan Sitarabin Bleomisin Vinkristin (onkovin) MetotreksatSediaan ProMACE bergantian dengan CytaBOM Kelebihan lainnya menyerupai CHOP

MACOP-BMetotreksat Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Prednison BleomisinKelebihan utama adalah waktu pengobatan (hanya 12 minggu) Kelebihan lainnya menyerupai CHOP

BAB III

PEMBAHASAN

III.1 Kasus 1 Penyakit Limfoma HodgkinLaki-laki, umur 29 tahun, datang dengan keluhan benjolan di leher kiri yang diketahui 3 bulan sebelum masuk Rumah Sakit. Pasien mengaku bahwa awalnya benjolan sebesar telur puyuh, makin lama dirasakan makin membesar. Benjolan ini tidak nyeri. Pasien juga mengeluhkan sulit menelan sejak 3 bulan sebelum masuk rumah sakit. Sebelumnya, pasien berobat ke Poli THT dan oleh Dokter didiagnosa sementara dengan Karsinoma Nasofaring. Oleh dokter, kepada pasien disarankan untuk dilakukan biopsi (FNAB). Seminggu kemudian, pasien kontrol ulang dan membawa hasil biopsi, dengan kesimpulan suatu Hodgkin Limfoma. Kemudian, disarankan untuk dilakukan trakeostomi. Mual dan muntah tidak dikeluhkan. BAB tidak ada keluhan. Berkeringat malam tidak ada. Riwayat kejang dan demam disangkal. Riwayat merokok dan minum alkohol disangkal. Riwayat penurunan berat badan disangkal.

Dari pemeriksaan fisik didapatkan ada benjolan di leher kiri ukuran 9x6x2 cm, terpasang trakeostomi. Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan dalam batas normal. Dari hasil FNAB a.r Colli Sinistra didapatkan kesimpulan suatu Hodgkins Lymphoma stadium III BMedikamentosa

Kemoterapi kombinasi dengan ABVD

Nama obatDosis

Adriamycin (Doxorubicyn)25 mg/m2

Blenamax10.000 unit/m2

Vinblastine6 mg/m2

Dakarbazine375 mg/m2

Biofarmasetika dan Farmakokinetik klinik

Obat(sediaan obat)BiofarmasiFarmakokinetikPembahasan

Doxorubicin (iv)

25 mg/m2Injeksi iv bekerja secara lambat dengan dosis 25 mg/m2 selama 1-15 hari. Dosis 20 sampai 25 mg per m2 diberikan setiap hari selama 3 hari setiap 3 minggu. Rejimen 20 mg per m2 sebagai satu dosis mingguan dapat digunakanSetelah injeksi intravena, doxorubicin dibersihkan dari darah dengan cepat , dan didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh termasuk paru-paru, hati , limpa , dan ginjal. Terjadi metabolisme di hati untuk yang aktif termasuk metabolite doxorubicinjika nyeri vena adalah masalah selama pemberian dacarbazine, cobalah

memperlambat infus (memberikan obat selama periode 60 - 120 menit) dan

persiapan volume saline yang lebih besar untuk program berikutnya.

Blenamax (iv)i.v bolus lambat atau infus cepat dalam 100 ml 0,9% NaCl dengan dosis 10.000 unit/m2 i.v selama hari ke 1 sampai hari ke 15. Sebagian besar dari dosis yang dikeluarkan bleomycin sebagian besar tidak berubah dalam urin , pengurangan dosis dan harus menjadi pertimbangan pada pasien dengan gangguan ginjaPlasma mengikat protein. Enzim bleomycin terjadi degradasi, terutama dalam plasma, hati dan organ lainnya , dan untuk tingkat yang jauh lebih kecil di kulit dan paru-paru. Ini berarti menghilangkan biphasic: half-lives 0,5 dari awal dan terminal 4 jam dan telah dilaporkan secara berturut-turut setelah melalui bolus .Setelah sebelumnya mungkin lebih lama dan terus menerus berarti infus intravena half-lives 1,3 dan 9 jam secara berturut-turut telah melaporkan .Sekitar dua-pertiga dari dosis yang dikeluarkan tidak berubah dalam urin; tingkat ekskresi ditentukan oleh fungsi ginjal. Konsentrasi obat dalam csf masih tergolong rendah .Bleomycin melintasi plasenta .pengurangan dosis bleomycin juga

harus dipertimbangkan jika CrCl berada di bawah 50 mL / menit.

Vinblastin (iv)Injeksi iv secara lambat dengan dosis 6 mg/m2 i.v selama hari ke 1 sampai hari ke 15.Antara 5 dan 20% obat yang aktif hilang dari larutan saat 3micrograms/ml larutan vinblastine sulfat dalam injeksi glukosa 5% yang disimpan 48 jam dalam jarak pembuluh darah diberikan, kehilangan tertinggi dari selulosa propinat dan terendah dari yang terbuat methacrylate butadiene styrene

Bekerja cepat setelah disuntikan melalui darah dan didistribusikan ke jaringan yang sakit dan akan berkonsentrasi pada keping-keping darah. Ini adalah protein yang terikat secara luas .Vinblastine terjadi metabolisme dalam hati , sitokrom oleh p450 isoenzymes dari subfamili cyp3a , untuk secara aktif metabolite desacetylvinblastine, dan dikeluarkan dalam faeces melalui saluran empedu, dan dalam urin; ada yang dikeluarkan sebagai obat tidak berubah. Waktu yang dilaporkan adalah sekitar umur 25 jamVinblastine dapat menyebabkan neuropati perifer

Dakarbazine (iv)Dacarbazin diberikan dari rute iv. Injeksi mungkin diberikan setelah 1-2 menit. Penyusunan ulang larutan dapat diencerkan dengan 300 ml 5% glukosa atau 0.9% sodium klorida dan berikan infus 15-30 menit kemudian. Dengan dosis 375 mg mg/m2 i.v hari 1 dan 15

Pada injeksi intravena ini adalah awal plasma yang tersebar dengan cepat dengan waktu sekitar 20 menit dari terminal; waktu paruh yang dilaporkan adalah sekitar 5 jam .Volume distribusi adalah kandungan air yang lebih besar dari tubuh, menyarankan localisasi di beberapa jaringan tubuh, mungkin sebagian besar hati. Hanya sekitar 5 persen terikat ke protein plasma.Yang terlintas di darah otak penghambat untuk batas tertentu dalam konsentrasi. Dacarbazine metabolised secara luas dalam hati oleh sitokrom p450 isoenzymes cyp1a2 dan cyp2e1 ( dan mungkin dalam jaringan yang aktif dengan cyp1a1 ) untuk metabolite 5- ( 3-methyl- 1-triazeno ) imidazole-4-carboxamide ( mtic ) , yang secara spontan terurai menjadi yang paling utama metabolite 5- aminoimidazole-4-carboxamide ( aic ). Sekitar setengah dari dosis tidak berubah dalam urin yang dikeluarkan oleh pengeluaran tubulardapat menyebabkan nyeri pada vena selama pemberian infus sehingga kadang-kadang dapat dikurangi dengan pemberian salin dalam volume besar. Alasan pemberian dalam 1 L (0,9% NaCl) dan atau untuk meningkatkan waktu infus menjadi 60-120 menit

Pembahasan : Limfoma sangat sensitif terhadap kemoterapi, dan lisis tumor besar

kemungkinan terjadi pada awal kemoterapi. Hal ini dapat menghasilkan

sejumlah besar asam urat yang tidak larut,yang mampu mempercepat dalam

ginjal, menyebabkan kerusakan ginjalSaran : Untuk mencegah hal ini, dapat diberikan Allopurinol 300 mg sekali sehari harus dimulai sehari sebelum memulai terapi sitotoksik danterus selama ada beban tumor signifikanIII.2 Kasus 2 Penyakit Limfoma non HodgkinSeorang pasien laki-laki 40 tahun yang disajikan dengan riwayat pembengkakan perlahan-lahan tumbuh di batas lateral kanan lidah 2 bulan lamanya. Dia tidak memiliki gejala lainnya seperti penurunan demam, keringat malam, berat badan. Pemeriksaan setempat mengungkapkan 5cm x 4cm jejas nodular melibatkan perusahaan batas lateral bagian kanan lidah (Gambar 1). Bagian lain dari rongga mulut, orofaring, dan leher normal. Pemeriksaan sistemik termasuk pernapasan, sistem jantung, saraf perut dan tengah normal. Investigasi: Hb 12.4gm%, TLC 8,2 x 103 / uL, DLC trombosit L P-80% 20% dari 2,17 x 106 / uL. Dada radiograf, kepala, leher dan perut tomografi komputer normal. Pemeriksaan CSF biasa-biasa saja.

Pemeriksaan histopatologi jelas lidah mengungkapkan sel bulat discretely ditempatkan dengan hiperkromik tidak teratur inti, nukleolus mencolok, hanya sedikit sampai sedang jumlah sitoplasm. Immuno-histokimia evaluasi positif untuk LCA dan CD 20. dan negatif untuk cytokeratin (CK), CD-3, Vimentin, S-100 sugestif dari tipe B Non Primer Besar Hodgkin Limfoma sel. Ia dipentaskan sebagai IE. Dia mengenakan CHOP (cyclophosphamide, vincristine, adriamisin, prednisolon) kemoterapi. Posting siklus pertama kemoterapi, lesi sepenuhnya menghilang.Obat(sediaan obat)BiofarmasiFarmakokinetikPembahasan

Siklofosfamid

75 mg/m2

(IV)

IVdalamregimenkombinasi250-500mg/m2q3-4 minggu. IV dalam dosis tinggi rejimen interment ( termasuk jaringan tulang 50 mg/kg di berikan Pertama atau lebih 2-5 hari, di ulang 2-4 minggu, dalam dosis ini tidak ditoleransi secara oral. Dosis iv dapat diberikan dalam beberapa volume yang sesuai 5mg/kg. selama terapi berlanjut, dosis harus individualis.Siklofosfamid diabsorbsi dari jalur gastrointestinal dengan bioavailabilitas lebih besar dari 75 %. Ini secara luas didistribusi dalam jaringan dan melewati sawar darah otak. Dia mengalami aktivasi melalui pencampuran fungsi sistem oksidasi dalam hati. Metabolit pertama adalah 4-hidroxicisiklifosfamid dan tautomer asicliknya, alfosfamid, yang keduanya mengalami metabolisme; aldofosfamid dapat mengalami perubahan non enzimatik menjadi aktif fosforamid mustard. Acrolien juga dihasilkan dan mungkin bertanggung jawab untuk toxicitas saluran kemih. Siklofosfamid secara utama diekskresi di urin, sebagai metabolit dan beberapa tidak mengubah obat. Dia melewati plasenta dan ditemukan di ASIAlopecia dapat terjadi sekitar 20% dari pasien yang diberikan pada dosis rendah dan tentunya pada pemberian dosis tinggi. Perontokan rambut terjadi setelah 3 minggu dari pengobatan tetapi dapat tumbuh kembali biasanya kelihatan jelas setelah 3 bulan, bahkan dengan melanjutkan pengobatan. Hiperpigmentasi pada kulit, biasanya yang terdapat pada teelapak tangan dan lidah, serta kuku telah dilaporkan.

Mual dan muntah secara umum terjadi, dan dapat dikurangi dengan profilaktis antiemetik. Mukositis dapat juga terjadi.

doxorubicin

50 mg/m2 day 1

(IV)

Injeksi iv bekerja secara lambat dengan dosis 25 mg/m2 selama 1-15 hari. Dosis 20 sampai 25 mg per m2 diberikan setiap hari selama 3 hari setiap 3 minggu. Rejimen 20 mg per m2 sebagai satu dosis mingguan dapat digunakanDoxorubicin terikat pada protein plasma dan jaringan jika tersebar luas. Waktu paruh eliminasi 3 jam dan sekitar 30 jam. Pengambilan obat ini terjadi dengan cepat di jantung, ginjal, paru-paru , hati dan limpa. Proses ekskresi terjadi melalui metabolisme hati dan empedu. Secara keseluruhan sekitar 40 % dari dosis yang tersebar diseluruh tubuh, diekskresikan melalui empedu. Sekitar 42% obat yang diekskresikan melalui empedu adalah doksorubisin, 22 % Doksorubisinol, dan 36% metabolit lain. jika nyeri vena adalah masalah selama pemberian dacarbazine, cobalah

memperlambat infus (memberikan obat selama periode 60 - 120 menit) dan

persiapan volume saline yang lebih besar untuk program berikutnya.

Vincristine

1,4 mg/m2 day 1

(IV)

Pemberian secara intra vena Dosis sering diberikan 2 mg. Tetapi hal ini mungkin akan mengurangi efektifitas terapi dan tidak direkomendasikan. Tergantung protokol individu.

Distribusi: Vd: 163-165 L/m2; penetrasi buruk ke dalam cairan serebrospinal, secara cepat dipindahkan dari aliran darah menuju ikatan dengan jaringan, sedikit melewati penetrasi sawar darah otak.Setelah intravena vincristine didistribusikan dengan cepat di berbagai jaringan, konsentrasi yang lebih tinggi dari sel-sel saraf, jarang melalui darah. konsentrasi cairan serebrospinal dari konsentrasi plasma 1/30 sampai 1/20. imetabolisme di hati, konsentrasi tertinggi dalam empedu, terutama dengan empedu, feses 70%, ekskresi urin dari 5% sampai 16%Depresi SSP, kebingungan, paralisis saraf kranial, demam, sakit kepala, insomnia, kesulitan motorik, seizure.Intratekal vinkristin seragam menyebabkan kematian; vinkristin tidak boleh diberikan melalui rute ini.1>10%: dermatologi : alopesia (20% - 70%).

prednison

100 mg day 1

(oral)

Dosis bertahap, dosis awal 100 mg sehari, kemudian di turunkan jika mungkin menjadi 20-40 mg sehari.,analogsintetiknya (pilokarpin) pada pemberian oral di absorbsi cukup baik.

Prednisone digunakan dalam pengelolaan kondisi peradangan atau penyakit dimana system kekebalan tubuh memainkan peran penting.

Penekanan jangka pendek peradangan di mata.Mual, dyspepsia, malaise, cegukan, reaksi hipersensitif termasuk anafilaksis.

Pembahasan : Pengobatan dengan regimen tersebut menghasilkan angka remisi sempurna berkisar antara 40 sampai 60%, 30-50% di antara yang mengalami remisi sempurna bertahan hidup dalam jangka waktu yang lebih lama.BAB IV

PENUTUP

1. Kesimpulan

Limfoma merupakan bentuk keganasan dari sistem limfatik yaitu sel-sel limforetikular seperti sel B, sel T dan histiosit. Ada dua jenis limfoma maligna yaitu Limfoma Hodgkin (HD) dan Limfoma non-Hodgkin (LNH) Nasib obat dalam tubuh yang diberikan pada pasien limfoma melalui intravena ini tidak ada fase absorpsi, obat langsung masuk ke dalam vena, onset of action cepat, efisien, bioavailabilitas 100 % Limfoma sangat sensitif terhadap kemoterapi, dan lisis tumor besar kemungkinan terjadi pada awal kemoterapi. Hal ini dapat menghasilkan sejumlah besar asam urat yang tidak larut,yang mampu mempercepat dalam ginjal, menyebabkan kerusakan ginjalDAFTAR PUSTAKAKara, Murat, Murat Ozkan dan Serpir Dizbay Sak, Primary Pulmonary Non-Hodgkins Lymphoma. Jurnal of Ankara Medical School Vo. 24, No.4, 2002. Mansjoer A, Triyanti, Savitri R, et al. Kapita selekta kedokteran. Jilid I. Edisi ketiga. Jakarta:Media Aesculapius FKUI, 1999.Park YM., et al, 2007, Non-Hodgkins Lyphoma of The Sphenoid Sinus Presenting As Isolated Oculomotor Nerve Palsy. World Journal of Surgical Oncology.Patte C. 1997 , Non Hodgkins Lymphoma. Dalam Pinkerton CR and Plowman PN penyunting. Paediatric Oncology. Edisi ke-2. London; Chapman & Hall Medical;: 278-295Price SA, Wilson LM. 1995. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. EGC, Jakarta.Reksidoputro H., 1996, limfoma Malignum Non-Hogkin in Ilmu penyakit Dalam, Balai Penerbit FKUI , Jakarta.Santoso M, Krisifu C. Diagnostik dan Penatalaksanaan Limfoma Non-Hodgkin. Jakarta: Dexa Media, 2004; 143-146.Shike M (1996): Nutrition therapy for the Cancer Patient. In: Hamatology / Oncology Clinic of North America 10 Number 1, pp 221 334.Soeparman, Waspadji S. Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 1990.Sumantri, Rachmat. 2006. Penyakit Hodgkin dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Jakarta : Interna Publishing.

Rotter, Kimberly. 2011. Hodgkin's Disease Causes: Genetic & Viral.

Mitchell, Richard N. Kumar, Vinay. Abbas, Abul K. Fausto, Nelson. 2009. Robbins & Cotran Buku Saku Dasar Patologis Penyakit Edisi 7. Jakarta : EGC.

Kumar, Vinay. Cotran, Ramzi S. Robbins, Stanley L. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins Volume 2 Edisi 7. Jakarta : EGC.

National Cancer Institute. 2007. What You Need To Know About Lymphoma Hodgkin. Rockville : National Institute of Health.

Batlevi, Connie Lee. Younes, Anas. 2013. Novel Therapy for Hodgkin Lymphoma. New York : American Society of Hematology.

Diehl, Voker. Klimm, Beate. Re, Daniel. 2009. Hodgkin Lymphoma : Clinical Manifestations, Staging and Therapy in Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia : Churchill Livingstone Elsevier.

Biofarmasi dan FarmakokinetikPage 34

Documents

Limfoma Makalah Rev