Lidija Gajski

LIJEKOVI ILI

PRIČA O OBMANI Zašto raste potrošnja lijekova

i kako je zaustaviti

Z a h v a l j u j e m prof. dr. Ant i Č o v i ć u

na pot ica ju i u v i d i m a koji su o m o g u ć i l i

n a s t a n a k o v e knj ige.

Autorica

Đaci moji, s koliko se malo lijekova liječe bolesti!

Đuro A. Baglivi (1668.-1707.)

Rast znanja ovisi isključivo o postojanju neslaganja.

Karl R. Popper (1902.-1994.)

SADRŽAJ

Predgovor ''

UVOD 17

RAST POTROŠNJE LIJEKOVA 1 VISOKI TROŠKOVI FARM AKOT E RAPI JE 19

OBILJEŽJA MODERNIH LIJEKOVA 25

Štetni učinci lijekova 25

(Ne)djelotvornost lijekova 31

Globalno stanje zdravlja i trendovi 32

Pristup prosudbi djelotvornosti lijekova 34

Djelotvornost najčešćih skupina lijekova 36

Antihipertenzivi 36 Hipolipemici 40 Aspirin 44 Antidijabetici (hipoglikemici) 45 Lijekovi za debljinu 49 Hormonsko nadomjesno liječenje 50 Lijekovi za osteoporozu 51 Antidepresivi 53 Antineoplastic! 55 Ostali lijekovi 56

Zaključno o djelotvornosti lijekova 58

(Ne)isplativost lijekova 59

ZAŠTO SE LIJEKOVI PREKOMJERNO PROPISUJU (Stvaranje iluzije o vrijednosti, umjetne potražnje i lake dostupnosti) 63

Znanstvena istraživanja 64

Metodologija i dizajn istraživanja 66 Randomizirani klinički pokus 67 Druga primarna istraživanja 90 Sustavni pregled 94 Smjernice za kliničku praksu 97

Interpretacija i prezentacija rezultata istraživanja 105 Randomizirani klinički pokus i sustavni pregled pokusa 107

Druga primarna istraživanja 123

Recenzija znanstvenih radova 131 Citiranje znanstvenih radova 131

Pristranost 132 Nepouzdanost znanstvenih nalaza i nedostatak uporišta za odluke . . 137

Kontradikcije, nesigurnost i nejasnoća 137

Nepostojanje određenja djelotvornosti i isplativosti 140

Odsutnost evaluacije 143

Primjena znanstvenih spoznaja - »medicina utemeljena na dokazima« 145

Ciljevi i tendencije suvremene medicinske znanosti 153

Širenje indikacija za primjenu lijekova 153

Širenje definicije bolesti - brisanje granice između bolesti i zdravlja . 156

Ekspanzija bolesti i populacije podložne farmakoterapiji 186

Orijentacija prema (medikamentoznoj) prevenciji 189

Stvaranje novih bolesti 194

Predmet istraživanja 198

Nedostatak kreativne snage 206

Gubitak etičkih normi 211

Industrija kao vlasnik znanstvenog istraživanja 213

Komercijalizacija znanosti - znanost kao sredstvo marketinga . . . . 219

Medicinska edukacija 224

Edukacija liječnika 224

Izvori informacija 225 Nevjerodostojnost medicinske edukacije 231

Sadržaj edukacije 248 Industrija kao vlasnik medicinske izobrazbe - edukacija kao marketinški alat 254

Edukacija javnosti i bolesnika 262

Neizravno oglašavanje širokoj javnosti 264

Edukacija bolesnika i udruge oboljelih 270

Odnosi s javnošću -public relations 274

»olitika 289

Regulacijska tijela i registracija lijekova 289

Režim propisivanja 292

Zakonodavstvo 295

Izvršna vlast i pravosuđe 299

Projekti farmaceutske industrije kao politički projekti 302

Farmaceutska industrija kao politički čimbenik 309

Motivi i akteri - sukob interesa 310

Farmaceutska industrija 312

Bolesnici 321

Novinari 322

Liječnici i ljekarnici 324

Stručnjaci 326

Znanstvenici 328

Edukatori 330

Savjelodavci 332

Političari 335

Institucije 336

KAKO SMANJITI IZDATKE ZA LIJEKOVE

(Putovi prema rješenju problema) 341

Politika lijekova 342

Nefarmakološki i alternativni načini liječenja 346

Nefarmakološko liječenje 346

Alternativna (komplementarna) medicina i liječenje 347

Ortomolekularna (stanična) medicina 350

Eliminacija nezdravog načina života i navika 351

Utjecaj loših životnih navika i njihove promjene na zdravlje ljudi . . 352

Pušenje cigareta 353

Tjelesna aktivnost 353

Prehrana 354

Multifaktorske intervencije 357

Kliničke i populacijske preventivne mjere 358

Promjena socijalnih čimbenika bolesti 363

Utjecaj siromaštva i društvene nejednakosti na zdravlje 364

Efekt siromaštva i nejednakosti na zdravlje pojedinca 364

Utjecaj siromaštva i nejednakosti na javno zdravlje 368

Utjecaj siromaštva i nejednakosti na globalno zdravlje 372

Intervencije na području društvenih determinanta bolesti 374

Unaprjeđivanje medicinske znanosti i edukacije 383

Utjecaj privatizacije i tržišta na medicinsku znanost i edukaciju . . . 384

Mjere za korekciju znanstvene i edukacijske prakse 389

Rješavanje sukoba interesa 392

Upravljanje sukobom interesa 394

Eliminacija sukoba interesa 399

Ograničavanje tehnologije, integracija, redefinicija bolesti i liječenja 403

Obilježja suvremene medicine i njihov odraz na bolesnika i društvo . 404

Znanstvcno-tchnička orijentacija i tehnologizacija 404

Specijalizacija 405 Biologizacija 406 Medikalizacija 407 Štetne posljedice tehnologizacije i medikalizacije 409 Institucionalizacija i razvlašćivanje bolesnika (Ivan lllich) 417

Deindustrijalizacija i uspostavljanje autonomije (Ivan lllich) 420

Pluriperspeklivnosl i integracija 422 Pozicija znanosti 423 Pozicija liječnika 427 Afirmacija različitih perspektiva i njihova integracija 430

Stvaranje svijesti o krizi medicine 433

Novi koncept bolesti i liječenja 434

Nova edukacija 437

Nova medicinska znanost 439

UMJESTO ZAKLJUČKA

(Znakovi novog doba) 441

Literatura 445

S u m m a r y 483

Kazalo pojmova i imena 485

Rječnik stručnih izraza i kratica 497

Bilješka o autorici 517

Predgovor

Kao što naslov govori, tema ove knjige su lijekovi. Cilj je knjige rasvijetliti neke važne aspekte moderne farmakolerapije i odgovoriti na bitna pitanja koja su s njome povezana, kako u užem, tako i u širem, civilizacijskom smislu.

Vjerojatno najkonkretnija i najaktualnija od tih pitanja su: zašto raste potrošnja lijekova, odnosno izdaci za lijekove, te kako to zaustaviti. U situaciji u kojoj su društveni resursi ograničeni, rastuća potražnja za lijekovima zaoštrava problem dostupnosti medicinskih usluga, počinje ugrožavati nacionalne proračune i testirali granice socijalne izdržljivosti. Pred nama je vrijeme intenziviranja debate o racionalizaciji zdravstvene potrošnje. Knjiga želi dati prilog toj raspravi.

Kao polazište za analizu i argument za temeljne postavke i zaključke poslužila je farmakoterapija srčanožilnih bolesti, ili točnije rečeno njihova prevencija kroz liječenje povišenog krvnog tlaka, masnoće i šećera u krvi. Kardiovaskularne bolesti najveći su javnozdravstveni problem razvijenog svijeta i na njihovo medikamentozno liječenje i sprječavanje troši se najviše novca. Stoga pojave i tendencije koje su u tom segmentu identificirane i opisane, vrijede za veliko područje medicine. Osim toga, mogu se značajnim dijelom preslikati i na druga kronična oboljenja (osteoporoza, depresija, astma - o čemu će također biti govora), na liječenje malignih bolesti, te na primjenu dijagnostičke i terapijske opreme i aparata u medicini, o čemu bi se, sa sličnom argumentacijom i sličnim zaključcima dala napisati još jedna knjiga. Fenomeni opisani u knjizi mogu se, dakle, u velikoj mjeri generalizirati i percipirali kao obilježja, odnosno trendovi i pravci razvoja suvremene medicine.

U nastojanju da se odgovori na pitanje zašto raste potrošnja lijekova, u knjizi se postupno razotkriva slika o lijekovima koja je daleko od uobičajene predodžbe, ali i slika o suvremenoj medicini koja se uvelike razlikuje od njene percepcije kao humane discipline posvećene dobrobiti bolesnika i društva. Jedna od iznenađujućih i po-ra/avajućih spoznaja bila je ta da su lijekovi koji se najviše koriste u stvari preparati vrlo skromne ili Upitne učinkovitosti. Kako su pojmovi izravne škodljivosti lijekova ili ugroženosti ispitanika u kliničkim istraživanjima razmjerno lako razumljivi i dohvatljivi, zanimljivije je bilo pozabaviti se manje očitom i prepoznatljivom neizravnom štetom od lijekova koja proizlazi iz njihove nedjelotvornosti i neisplativosti. Kategorije djelotvornosti i isplativosti lijekova iznenađujuće su podcijenjene i zanemarene i stvarna evaluacija farmaceutskih preparata često ne postoji. Lijekovi konzumiraju sve veći dio nacionalnih proračuna s nejasnom koristi za pojedinca i društvo. Realna je pretpostavka da masovno propisivanje skupili preparata ne donosi korist, već stvara štetu za zdravlje stanovništva zbog uskraćivanja ograničenih resursa na mjestima gdje su li resursi doista potrebni.

Nakon ovog saznanja, nametnulo se pitanje kako to da se predodžba o farmaceutskim pripravcima toliko razlikuje od stvarnih činjenica. U potrazi za odgovorom uslijedila su nova ra/očaravajuća otkrića. Analizom znanosti o lijekovima identificirane su slabosti u metodologiji istraživanja, te u prezentaciji i interpretaciji rezultata, a nađena su i čvrsta uporišta za tvrdnju o pristranosti. Pokazano je da je medicinska znanost instrument kojim se ostvaruju interesi industrije lijekova i opisano je kako se to odražava na samu prirodu medicine i na koncept bolesti i liječenja. Znanosti izravno ili neizravno vezanoj uz lijekove posvećenje velik prostor u knjizi. Kako se i ovdje radi o značajnom dijelu primijenjene medicinske znanosti, uočene pojave i trendovi mogli bi se preslikati na primijenjenu medicinsku znanost općenito, pa dijelom i na primijenjenu znanost u cjelini. Kvalifikacije i vrijednosni sudovi o znanosti mogu se učiniti jednostranima i neobjektivnima, s obzirom d a j e nemoguće imali uvid u kompletnu znanstvenu produkciju, pa i na užem području. Postavke o znanosti koje se nalaze u knjizi temelje se na informaciji koja je parcijalna i oslanjaju se samo na jedan segment medicinske znanosti. Međutim, upravo ta i samo ta vrsta znanosti dolazi do konzumenata. Na toj se informaciji zasnivaju kliničke odluke i rezultati te znanosti primjenjuju se u praksi. Stoga je legitimno analizirati i vrednovati znanost na temelju upravo toga njezinog dijela. Naravno, postoji i »druga« znanost i »drugi« znanstvenici - oni dolaze do drugačijih nalaza i kritiziraju postojeću znanstvenu praksu i establišment. Za ovom vrstom znanja, međutim, trebalo je aktivno tragali.

Nakon propitivanja znanosti, nametnula se prosudba edukacije, točnije trajne izobrazbe liječnika. Našlo se da nedostaju koncepcija i standardi izvođenja te djelatnosti, te da se ona zloupotrebljava za korporacijske potrebe. Nezaobilazno je bilo, zatim, proučili i opisati kako farmaceutska industrija svojim interesima podređuje pacijente, novinare i političare. Konačno, pokušalo se identificirati temeljne uzroke devijacija i glavne aktere ovih procesa.

Jednom kad je fenomen, odnosno problem ekspanzije farmakoterapije sagledan u cijelosti, i kad su analizirane glavne slabosti u procesu koji završava ispisivanjem recepta, rješenja su se pojavila sama od sebe - od onih ograničenog dometa na razini politike lijekova, pa do onih stvarnih i dalekosežnih koja pretpostavljaju promjenu koncepcije i pristupa bolesti i liječenju, te svjetonazorski i civilizacijski zaokret. Naime, uzroci velike potrošnje lijekova tek se dijelom nalaze unutar medicine. U velikoj mjeri oni su odraz duha vremena u kojem živimo. Priča o lijekovima vrlo je indikativna za ono što nam se općenito događa; ona nam govori o pojavama i trendovima modernog doba. Lijekovi su zahvalna tema za promišljanje čitave naše epohe i to. nažalost, u kontekstu njezine degeneracije. Jedna je od naročito apostrofiranih negativnih pojava komercijalizacija znanosti, tendencija koja ima potencijal ugrožavanja čitave civilizacije. Nadalje, i kroz priču o lijekovima pokaza! će se kako vladavina materijalne vrijednosti nad drugim, poglavito moralnim vrijednostima - jedno od obilježja modernog svjetonazora - dovodi do zastranjenja, gubitka svrhovitosti i učinkovitosti čitavih sustava i grana ljudske djelatnosti.

Problem s lijekovima određenje, dakle, povijesno-civilizacijskim i kulturnim datostima. To, međutim, nije činjenica koja nas treba obeshrabriti. Rad na »popravku« naše epohe mogao bi početi baš s lijekovima i baš s medicinom i uopće nije toliko složen koliko se na prvi pogled čini. Glavni je preduvjet za taj pothvat cjelovito sagledavanje situacije. Upravo to, stvaranje slike o tome što se događa glavna je ideja, namjera i ambicija ove knjige. Neučinkovitost i neisplativost moderne medicinske

12

tehnologije, medikalizacija. degradacija znanosti i edukacije, te erozija kredibiliteta stručnih autoriteta - glavni su negativni fenomeni koji su identificirani. Njihovo je »prepoznavanje« bilo omogućeno tek integralnom percepcijom. Događaji i pojave ne mogu se razumjeti ako ih promatramo izolirano i Iragmentirano; oni dobivaju svoj smisao kad su sagledani sveobuhvatno i u cjelini (posljedica toga je velik obujam knjige). Stoga ova knjiga poziva na holistički pristup i promišljanje jer samo ono jamči razumijevanje i svrsishodna rješenja.

Pri tom se ne treba dati impresionirati i uplašiti dubinom specijalističkog znanja potrebnog za analizu i raspravu. Širina diskursa i sposobnost sintetičkog mišljenja puno su važnije za kvalitetu spoznaje od uskog subspecijalističkog znanja. U knjizi će se pokazali da perspektiva zdravog razuma, osjećaja, utiska, osobnog iskustva i moralnog prosuđivanja često može biti vrednija i konslruklivnija od one subspecijalisličke. Prema lome, legitimno je i ispravno, s pozicija tzv. običnog čovjeka propitivati pojave unutar medicine i društva i »istine« koje nam nude eksperti i specijalizirani stručnjaci za određena uska područja života. Radi se o tome da oni mogu pogriješiti, i to na dva načina - zbog pomanjkanja uvida u problem koji je kompleksniji i širi nego što su oni svjesni, i zbog nedostatka profesionalnog i osobnog morala. Konačno, važan alat za svako plodonosno razmišljanje i analizu je kritički diskurs. Skepticizam je ključ za procjenu valjanosti informacije, bez obzira od kojeg autoriteta dolazila. Ova knjiga želi dati prilog afirmaciji kritičkog načina razmišljanja, koji je neophodan želimo li početi ispravljali globalne negativne trendove s kojima smo suočeni.

Usprkos svemu navedenom, odgovori i putokazi ponuđeni u ovoj knjizi nisu nužno ispravni i ostvarivi. Možda je čak deskripcija i eksplikacija problema promašena. No i u tom slučaju knjiga će imati svoju svrhu. Moći će poslužiti kao temelj za raspravu koja je uvijek dobrodošla, tim više s to je riječ o važnim fenomenima o kojima se u nas vrlo malo govori i o lemi koja još nije otvorena niti u stručnoj niti u širokoj javnosti. U svakom slučaju knjiga je poziv javnosti da se uključi u debatu o kvaliteti i prirodi zdravstvenih usluga, kako to sugeriraju suvremeni pogledi na zdravstvenu politiku. Ona će pružiti mnoštvo podataka i informacija koji rasvjetljavaju pojave i u najmanju ruku navode na razmišljanje. Podaci i tvrdnje o učinkovitosti lijekova podosta će se razlikovati od onih s kojima se obično susrećemo. U tom smislu knjiga predstavlja svojevrsnu kraticu kojom se preskaču službeni kanali prijenosa stručnog znanja i može poslužiti kao alternativni izvor informacija. Pri tom nije namjera davati sveobuhvatnu evaluaciju današnje terapijske prakse, pa niti u segmentu kardiovaskularnih bolesti - to bi bilo suviše pretenciozno. Međutim, za tvrdnje i vrijednosne stavove, koji se poklapaju s razmišljanjima drugih kritičara medicine, ima toliko argumenata i potvrda da ih se može smatrati relevantnima i vjerodostojnima.

Ipak, važnije od širenja objektivne informacije bilo je pokazati i upozoriti na to koliko uhodani, općepriznati sustav za proizvodnju znanja i njegovu distribuciju može biti neadekvatan i nepouzdan. Vjerujem da će liječnici (jer isto se dogodilo meni istražujući ovo područje) biti iznenađeni i zatečeni činjenicom koliko nani je relevantnog znanja sustavno uskraćeno, koliko su informacije koje dobivamo selektivne i koliko se, u konkretnom slučaju, istina o djelotvornosti lijekova razlikuje od predodžbe koja nam se o tome podastire. Priča o lijekovima priča je o obmani, o tome kako sustav slavljen u službu prolila stvara sliku o stvarima i pojavama koja je potpuno drugačija od realne. Mi u to slijepo vjerujemo ne postavljajući nikakva pitanja i ne dovodeći ništa u sumnju. Spoznaja da smo u vezi s farmakolerapijom u velikoj mjeri dezinlor-

13 — —

mirani, može biti poticaj da postavimo pitanje na kojim smo još drugim područjima Života žrtve iluzije i prijevare kreirane od onih koji u tome imaju svoj interes'.'

Knjiga je pisana na način da bude razumljiva širokom krugu čitatelja, iako će laici imati teškoća s razumijevanjem detalja u prvom dijelu knjige (poglavlje o djelotvornosti lijekova i o znanosti o lijekovima). Osim onima koji je budu čitali s pozicija bolesnika i potencijalnih bolesnika, knjiga će biti interesantna i svima onima koje zanimaju fenomeni modernog društva. Kritički orijentiranim znanstvenicima može poslužiti kao polazište i inspiracija jer nudi obilje tema za dalje istraživanje. Nadam se da će privući pozornost zdravstvene administracije. Bilo bi vrijedno kad bi dospjela do novinara, u prvom redu onih koji se bave zdravstvom, s obzirom na važnost koju novinari imaju u stvaranju javne svijesti i formuliranju potreba i zahtjeva javnosti. Ipak, knjiga je poglavito namijenjena liječnicima. Oni su danas, a da sami loga nisu svjesni, slavljeni u poziciju glavnih sudionika i »izvršitelja« projekta koji služi bogaćenju manjine na sletu bolesnika i društva. U knjizi će naći mnogo informacija koje će pomoći da steknu uvid u fenomene i trendove današnje medicine, što će, nadam se, imati posljedica na njihovu kliničku praksu (kao s to je utjecalo na moju). Želja mi je stvoriti situaciju u kojoj će liječnici poželjeti i smatrati opravdanim da manje propisuju lijekove i pretrage i shvatiti da tim jednostavnim i samo naizgled nelogičnim zahvalom u stvari rade na dobrobit svojih pacijenata i društva.

;je i|e jp

Prije početka neće biti na odmet još nekoliko »tehničkih« pojašnjenja i napomena. Terminološki, pod srčanožilnim, odnosno kardiovaskularnim bolestima podrazu

mijevaju se bolesti srca i krvnih žila. Najčešće medu njima su koronarna bolest - srčani infarkt i angina pektoris, le moždani udar i T1A (tranzitorna ishemijska alaka) -prolazni poremećaj moždanih funkcija zbog smetnji cirkulacije. U kardiovaskularne bolesti ubraja se i srčano zatajivanje, bolest perifernih krvnih žila (najčešće je suženje i začepljenje arterija nogu) i neka druga rjeđa stanja (bolesti srčanih zalislaka, aneuriz-me arterija, kardiomiopatije, tromboembolija i si.). Rizični čimbenici kardiovaskularnih bolesti, koji se tretiraju i kao zasebne bolesti su hipertenzija - povišeni krvni tlak. hiperlipidemija - povišena razina masnoće u krvi, odnosno hiperkolesterolemija - po-\ išena vrijednost kolesterola, te dijabetes - povišenje šećera, tj. glukoze u krvi. Šećerna se bolest dijeli na tip I, bolest od koje obolijevaju mladi ljudi i, značajno češći, tip 11 ili tzv. »starački« dijabetes, koji nosi glavninu zdravstvenih problema vezanih uz šećernu bolest. Razmatranja će se odnosili uglavnom na lip II koji je od većeg javno-zđravstvenog značaja. Pod pojmom kroničnih bolesti podrazumijevaju se one koje se ne mogu izliječili i počinju obično kasnije u životu. Tu se ubrajaju kardiovaskularne bolesti, većina malignih bolesti (karcinom), mentalne uključujući demenciju i depresiju, kronične bolesti dišnog sustava (kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), astma), koštano-mišićne bolesti uključujući osleoporozu itd.

Lijekovi koji se u knjizi spominju najčešći su i uobičajeni preparati koji se propisuju u liječničkim ordinacijama. Nažalost, nisu mogla biti korištena tvornička imena lijekova koja bi neprofesionaleima bila bliža, jer to ne dopušta zakon. Danas u razvijenom dijelu svijeta praktički ne postoje razlike u ponudi lijekova, niti u terapijskoj praksi, pa ono što u tom smislu vrijedi za SAD i Europu, vrijedi i /a Hrvatsku. Naj-

M

više će se spominjati lijekovi za snižavanje tlaka - antihipertenzivi, oni /a snižavanje masnoće hipolipemici ili hipokolesterolemici, i preparati za snižavanje šećera u krvi

hipoglikemici ili antidijabetici. Kad je riječ o prvoj skupini, bit će govora o nekoliko glavnih grupa diuretici, beta blokalori, antagonisti kalcija, ACE inhibilori i blokatori AT (angiotenzinskih) receptom. Pod pojmom diuretika uglavnom se misli na tiazide ili na klortalidon. a pod beta blokatorima podrazumijevaju se starije generacije tih lijekova (npr. atenolol). Ove dvije skupine popularno se nazivaju starijim antihiperlenzivima i značajno su jeftinije od potonje tri spomenute klase na koje se odnosi pojam novih antihiperlenziva. Kad se bude govorilo o hipolipemicima, to će se gotovo isključivo odnositi na danas dominantnu skupinu za snižavanje kolesterola - statine. U raspravi 0 kolesterolu, radi jednostavnosti, pojmovi ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola su poistovjećeni (LDL-kolesterol čini većinu ukupnog kolesterola i smatra se glavnom determinantom koronarnog rizika), dok se o I IDL-kolesterolu neće posebno raspravljali.

Kad je riječ o izvorima koji su korišteni u knjizi, citirana su uglavnom relevantna, u smjernicama i preglednim člancima citirana znanstvena istraživanja i članci objavljeni u uglednim svjetskim medicinskim časopisima. Razina kvalitete radova u manjim 1 lokalnim publikacijama je niža i tu bi se moglo naći još obilje materijala u prilog kritici medicinske znanosti i edukacije. Navedene su i neke studije koje su prevedene na hrvatski jezik, pa su podaci provjerijivi i onima koji ne vladaju engleskim. Pretežni je dio citirane literature anglosaksonskog porijekla. To odražava stanje moderne medicinske znanosti koja značajnim dijelom nastaje u tom dijelu svijeta, s tog područja dolaze vodeći medicinski časopisi i dostupnost te literature je najveća. U poglavlju o edukaciji citirani su članci publicirani u stranim i našim stručnim i strukovnim časopisima, a prenesene su i izjave i dijelovi predavanja o kojima ne postoje pisani materijali. U dijelu o informiranju javnosti i o politici dominiraju članci iz domaćih novina.

Imajući u vidu brzi rast i dinamiku na području medicinskog znanja i informacija, treba naglasiti da knjiga odražava, tj. da se odnosi na razinu znanstvenih spoznaja, stručne stavove i društveno-poliličku klimu sredine ovog desetljeća.

U popisu literature imena autora članaka ponegdje su izostavljena jer namjera knjige nije prozivati pojedince, već dati sliku fenomena i polemizirati sa stavovima.

Stručni termini objašnjeni su u Rječniku.

15

Uvod

Medicina i zdravstvo sve nas neminovno dotiču. Njihove učinke osjećamo kao bolesnici, njihova rodbina i prijatelji, kao zdravstveni radnici ili kao pojedinci koji su na neki način zakinuti zbog velikog udjela te vrste potrošnje u državnom proračunu. Unatoč medijskoj slici kojom dominira moderna tehnologija i veličaju se dijagnostički i terapijski dometi, korisnici zdravstvenih usluga uočavaju slabe strane i negativne pojave suvremene medicine, koja ne uspijeva ispuniti njihova očekivanja.

Medicina i zdravstvena zaštita iz godine u godinu postaje sve skuplja. Ta je pojava u neskladu s kvalitetom onoga što se »isporučuje«. Većina pacijenata u nas i u ostatku svijeta nezadovoljna je funkcioniranjem zdravstvene službe. Prema anketi provedenoj 2006. u Hrvatskoj, više od polovice ispitanika zdravstveni sustav smatra uglavnom ili izrazilo lošim, lilemenl kojim su najmanje zadovoljnije dostupnost dijagnostičkih usluga (dostupnost lijekova ocijenjena je znatno bolje) (1). Na preglede, pretrage, kirurške zahvate ili fizikalnu terapiju čeka se predugo i usprkos zdravstvenom osiguranju bolesnik često participira u cijeni usluge ili ju je prisiljen sam platiti. S argumentom da su uskraćeni, pacijenti koji boluju od određenih bolesti osnivaju udruge tražeći svoje pravo na liječenje i pomoć. Zdravstvena usluga ponekad je nezadovoljavajuće kvalitete, kao i komfor, a odnos zdravstvenih radnika prema bolesnicima lišen je topline, strpljenja i razumijevanja. Pacijenti se često žale na neprimjereno ponašanje profesionalaca, a prisutna je i korupcija u odnosima i poslovanju. Liječnici i drugi zdravstveni radnici opterećeni su činjenicom da bolesniku ne mogu ponudili pravovremenu i kvalitetnu skrb. Potplaćeni i često svedeni na tehničke i administrativne radnike, izloženi su trajnom pritisku pacijenata, države, odnosno zdravstvenog osiguranja i javnosti. To ima za posljedicu sve manji interes za liječničko zvanje, pa se sve više govori o globalnoj krizi zdravstvenih radnika. Porast troškova za zdravstvo dosegnuo je razmjere kad već ugrožava ekonomsku stabilnost država i vlasti se nalaze u procjepu između sve većih potreba i očekivanja s jedne, i ograničenih financijskih mogućnosti s druge strane. Svjesni d a j e zdravstvena politika važna odrednica raspoloženja biračkog tijela, najčešće popuštaju i ulaze u nove troškove koji proizvode nova zaduženja i opterećenje za buduće generacije.

Rastući troškovi, neracionalnost, nezadovoljstvo i napetost u sustavima zdravstvene zaštite, evidentni su i bez velike analize. Malo pažljiviji pogled na modernu medicinu otkriva i dublji znak krize, pojavu dilema oko njene učinkovitosti. Još razmjerno nedavno prevladavalo je shvaćanje da postoji ograničen broj bolesti i da će se, pod uvjetom da se liječe, njihova učestalost smanjivati i rashodi za zdravstvenu službu opadati. I danas su mnogi ljudi uvjereni da će se stupanj njihova zdravlja popravljati sia/mjerno novcu koji budu trošili na medicinske usluge, d a j e poželjan što veći broj

intervencija i da liječnici najbolje znaju kakve one moraju biti. Činjenica je , međutim, da usprkos sve većoj potrošnji, medicina ne uspijeva riješiti zdravstvene probleme današnjice. U zadnjih dvadesetak godina pokazatelji raširenosti najčešćih bolesti stagniraju, a broj bolesti se povećao. Prosječni je čovjek danas opterećen brigom za zdravlje, odlazi liječniku više nego ikad, upućuje se na mnoštvo pretraga, ima rastući broj dijagnoza, uzima sve više lijekova i podvrgnut je tegobnim odricanjima vezanim uz preporučeni način života. Ako objektivno i nije bolesniji nego prije, vjerojatno se takvim osjeća. Medicina je u svakom slučaju pridonijela produženju života ljudi, no pitanje je koliko je značajan bio njezin udio i koliki je on danas. Direktne štete od lijekova i medicinske tehnologije rastu i poprimaju zabrinjavajuće razmjere. Neizravne štete, nastale zbog prekomjernih izdataka za tu istu tehnologiju i posljedičnog uskraćivanja na drugim mjestima u zdravstvenim i ukupnim državnim proračunima, vidljive su svuda oko nas. Mjere se izgubljenim životima, oboljenjima koja su mogla biti spriječena i sanirana, smanjenom kvalitetom života zbog nerealiziranih mogućnosti i kroničnim životnim nezadovoljstvom.

A ključ za rješenje, ili barem značajno ublažavanje opisanih slabosti, nadohvat je ruke. Svi koji poznaju zdravstveni sustav slažu se d a j e najvažniji čimbenik rastuće potrošnje, a onda i njezinih nepoželjnih posljedica, uz starenje stanovništva, moderna medicinska tehnologija. Paradoks je u činjenici d a j e toliko problema i sad već evidentnih šteta u sustavu stvoreno nečim što u značajnoj mjeri uopće nije potrebno. U današnjem obimu i uz postojeću učinkovitost, medicinska tehnologija u značajnom je dijelu suvišna. Zadnjih dvadesetak godina u nekim je segmentima dosegla razinu svoje neefikasnosti i neisplativosti. Suvremena farmakoterapija može poslužiti kao ilustracija. Na primjeru lijekova za kronične bolesti dade se pokazati da se bespotrebno propisuju za stanja u kojima imaju minimalan ili upitan učinak, a u situacijama kada djeluju, bez pravog se razloga umjesto jeftinih koriste skuplje varijante. Objektivna evaluacija ne postoji, a privid o djelotvornosti i isplativosti održava se zahvaljujući lažnoj predodžbi koju stvaraju proizvođači lijekova i njihovi pomagači u medicinskoj znanosti i edukaciji.

Jesu li lijekovi koji se danas najviše propisuju doista preparati marginalne djelotvornosti, podcijenjene škodljivosti i upitne isplativosti? Jesmo li žrtve masovne manipulacije koje uopće nismo svjesni? Kako smo se našli u toj situaciji?

Prije nego što krenemo ti potragu za odgovorima na ova pitanja, dobro je imati predodžbu o razmjerima potrošnje, odnosno veličini izdataka za lijekove.

Rast potrošnje lijekova i visoki troškovi farmakoterapije

Zdravstvena potrošnja danas predstavlja veliki teret državama, bez obzira jesu li siromašne ili bogate. Njezin udio u bruto domaćem proizvodu (BDP) razvijenih zemalja iznosi oko 10%, a prednjače SAD s 15%. Hrvatska izdvaja 9 , 1 % BDP-a, s to je procentualno na razini najbogatijih država (2).

Udio lijekova u zdravstvenoj potrošnji razvijenih zemalja iznosi 8-15%, a u zemljama istočne Europe 15-30% (3). Lijekovi više opterećuju ekonomski slabije zemlje i neke na njih troše i polovinu zdravstvenog proračuna (4). U Hrvatskoj je udio lijekova u zdravstvenoj potrošnji oko 2 0 % (3). Za razliku od država zapadne Europe, koje su za lijekove u 2005. godini najčešće odvajale 0,7-1,0% BDP-a, u Hrvatskoj je za tu namjenu potrošeno čak 1,8% BDP-a (5). »Neproporcionalno visoke« i »po općem sudu neopravdane« izdatke za lijekove. Ministarstvo zdravstva RH smatra jednim od glavnih problema u vođenju zdravstvene politike (6).

Najveća je teškoća u vezi sa zdravstvenom potrošnjom u tome što permanentno raste, i to po stopi višoj od stope rasta BDP-a. Tako se na zdravstvo troši sve veći udio nacionalnog dohotka. SAD su u tu svrhu 1962. izdvajale 4 ,5% BDP-a, 1975. godine 8,4%, 2003. godine 14%, a projekcije za 2011. godinu predviđaju 17% BDP-a ili više od 2000 milijarda USD (7,8). Rast zdravstvene potrošnje rezultat je stalnog uvođenja nove tehnike i tehnologije, pri čemu najveći značaj ima povećanje izdatka za lijekove, koji je zadnjih godina premašio ostale troškove u zdravstvu. Dok druge vrste zdravstvenih izdataka rastu oko 5% godišnje, u većini europskih zemalja potrošnja za lijekove povećava se po stopi od 7-10% godišnje, u SAD 12-14%, a u zemljama u razvoju s brzorastućim gospodarstvom poput Indije, i više od 17% (3,9,10). U Velikoj Britaniji za lijekove je 1970. potrošeno 12,5%, a 1996. godine 16,1% zdravstvenog proračuna (11). Još u osamdesetima u Hrvatskoj je na farmakolerapiju trošeno tek 8-10% zdravstvenog proračuna (danas 20%) (12). Iza ovih zbirnih brojki stoje konkretni pokazatelji rasla pojedinih farmaceutskih preparata. U Velikoj Britaniji se broj recepata za antidepresive tijekom devedesetih godina s 9 popeo na 21 milijun, a u SAD se u pet godina na prijelazu u ovo stoljeće potrošnja te grupe lijekova udvostručila (13,14). Propisivanje statina (preparata za snižavanje kolesterola) u Velikoj Britaniji raste svake godine za 3 0 % (15). Za hormonsko nadomjestio liječenje u SAD je 1995. godine izdano 58 milijuna recepata, a 2000. ih je ispisano 92 milijuna (16). Zadnjih godina vlade ulažu veliki napor ne bi li obuzdale rast rashoda za lijekove; uglavnom su uspjele tek usporili stopu tog rasta.

Procjene su da se samo na lijekove koji se izdaju na recept godišnje u svijetu potroši čak 400 milijarda USD (od toga trećina do polovina u SAD) (17). Tome tre-

ba pribrojili velike svote koje se troše za lijekove u bolnicama, domovima za njegu i liječničkim ordinacijama, te za lijekove koji se izdaju bez recepta. U SAD samo na antihipertenzive za osobe starije od 65 godina odlazi 7-15,5 milijarda USD godišnje. Prosječni stariji Amerikanac svake godine potroši na lijekove gotovo 2500 USD (18).

Prema podacima Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (I IZ/O), i/medu 2001. i 2005. godine broj recepata za lijekove u Hrvatskoj povećao se s 29,1 na 34,8 milijuna godišnje (19). Taj broj i dalje raste, pa je 2007. godine iznosio 9,14 recepata po osiguraniku HZZO-a, za razliku od 2004. kad je bio 7,5 po osiguraniku (20,21). Više od broja recepata, međutim, porasla je financijska potrošnja za lijekove na recept koja je u 2001. iznosila 2,1, a u 2005. čak 3,1 milijardu kuna (svake godine odobrena proračunska sredstva prekoračivana su /a oko 700 milijuna kuna). Najveći skok zabilježen je 2003. kad je izdatak za lijekove na recept premašio prethodnu godinu za čak 18,4%. U 2004. i 2005. troškovi su rasli po nižoj stopi, poglavito zbog sniženja cijene lijekova (19). Konačno su zaustavljeni 2007. godine zahvaljujući značajnom padu cijena potkraj 2006. godine. Očekivana ušteda nije ostvarena zbog povećanja potrošnje - u 2007. izdano je skoro 10% više recepata nego 2006. Osim toga, zabilježen je gotovo dvostruki porast izdataka za posebno skupe lijekove (20,22).

Kao i drugdje u razvijenome svijetu, u Hrvatskoj se najviše novca daje za kardiovaskularne lijekove. Jedno istraživanje pokazalo je da se 2005. godine u zagrebačkim ordinacijama opće medicine čak 81,2% novca za lijekove na recept trošilo za liječenje samo triju bolesti - hipertenzije, hiperlipidemije i dijabetesa. Više od polovine ukupnog iznosa za lijekove koji odobrava I Irvalski zavod za zdravstveno osiguranje potroši se na antihipertenzive, dok se statini u nas propisuju čak tri puta češće nego u Francuskoj, Italiji ili Velikoj Britaniji (23). Preparati za snižavanje tlaka i kolesterola doživjeli su zadnjih godina nevjerojatnu ekspanziju. Jedan od antihipertenziva iz skupine antagonista kalcija, lacidipin, u 2004. je zabilježio čak četiri puta veću prodaju nego godinu dana ranije (24). U Hrvatskoj su se statini 1998. propisivali u 42%, a 2003. u 7 1 % koronarnih bolesnika otpuštenih s bolničkih odjela (25). U KBC Split između 1995. i 2001. u pacijenata nakon srčanog infarkta uvođenje ACE inhibitora povećano je s 18,1% na 56,6%, a hipolipemika od 7,5% na 43,9% (26). Zahvaljujući brzom rastu potrošnje, ali i visokoj cijeni, ovi preparati probili su se na vrh liste izdataka. Pojedinačni generički pripravci koji su 2003. najviše stajali zdravstveni sustav bili su antihipertenziv lizinopril s oko 160 milijuna kuna i hipokolesterolemik simvastatin s oko 115 milijuna kuna (27). Liječenje uobičajenom dozom originalnog simvastatina 2005. godine stajalo je mjesečno oko 130 kn, a atorvastatina 145 kn; 2008. godine cijena je u oba slučaja iznosila oko 65 kn (28,29).' Prosječna zagrebačka ordinacija opće medicine trošila je 2005. godine na antihipertenzive više od 111 000. a na statine više od 40 000 kn mjesečno (23). Isti trend prisutan je i drugdje. U Velikoj Britaniji u pet godina na prijelazu stoljeća izdaci za kardiovaskularne lijekove povećali su se za 5 0 % (30). Najviše novca odlazi na slatine na koje je 2006. godine potrošeno 625 milijuna funta (15).

Nakon kardiovaskularnih lijekova, za naše su zdravstvo u 2003. godini najskuplji bili antibiotici, potom su slijedili pšihofarmaci, pa lijekovi s djelovanjem na probavili sustav. Pšihofarmaci čine velik i vrlo propulzivan dio farmaceutskog tržišta. Predstavnik benzođiazepina, uobičajenih preparata za smirenje, godinama je pri samom

Ako nije drugačije navedeno, cijepe lijekova u Hrvatskoj odnose se na 2008. godinu (ref. 29).

vrhu ljestvice najpropisivanijih (troškovi za tu vrstu liječenja su manji jer je cijena pripravaka niža). Brz trend rasta pokazuju antidepresivi iz skupine SSRI (selektivni inhibitor] ponovne pohrane serotonina). Riječ je o jednoj od tri najprodavanije klase lijekova s godišnjom stopom rasta od 20%. Na jedan od tih preparata, paroksetin, britansko je zdravstveno osiguranje 2000. godine potrošilo više nego za bilo koji drugi lijek (13). U nas mjesečna terapija tim antidepresivom stoji oko 120 kn (drugi SSRI su nešto jeftiniji). Potrošnja antipsihotika također raste i predstavnici te skupine lijekova, primjerice olanzapin, penju se na vrh ljestvica najprodavanijih. Lijekovi za želučane bolesti (vrijeđ, gastritis) godinama su medu najpropisivanijima. Mjesečna terapija in-hibitorom prolonske pumpe stoji oko 90-150 kn. Jedna od skupljih skupina lijekova su oni za dišne organe. Standardna i danas uobičajena terapija astme kombiniranim preparatom (salmeterol i llulikazon) stoji mjesečno oko 220 kn. Za liječenje antiie-trovirusnim preparatima za AIDS izdvaja se 4700 kn mjesečno (31). Kad je riječ o lijekovima za zloćudne bolesti, oni su (novi preparati) među najskupljima i bilježe najbrži rast potrošnje financijskih sredstava. Mjesečna doza terapije rituksimabom stoji 13 500 kn, imatinib-mesilatom 18 000 kn, a bevacizumabom 27 000 kn, dok su cijene kompletne terapije sljedeće - šest ciklusa docetaksela iznosi preko 56 000 kn, osam ciklusa paklitaksela gotovo 76 000 kn, osam ciklusa rituksimaba oko 100 000 kn, a lemo-zolomida 80 000 150 000 kn. Za citostatik kapecitabin Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje godišnje plaća 5,5 milijuna kn (32,33). Lijekovi dobiveni biotehnološkim postupcima općenito su skupi. Crilropoetin, koji se danas daje većini pacijenata na dijalizi, mjesečno stoji između 3000 i 7000 kn po osobi (34). Imunomodulatori. primjerice monoklonska antitijela sve se više koriste u liječenju neoplazmi, reumaloidnog artritisa i psorijaze. Jedan ciklus takve terapije ili jednogodišnje liječenje stoji 10 000-20 000 eura. Najskuplji su lijekovi za rijetke (metaboličke i slične) bolesti, čija se cijena mjeri u milijunima kuna godišnje (35).

Izdaci za lijekove umnožak su njihove potrošnje i cijene. Za cijenu novih farmaceutskih preparata općenito se može reći d a j e visoka. Novi pripravci uvijek su višestruko skuplji od prethodnika, neovisno o lome radi li se doista o novitelu, o novoj generaciji preparata iste skupine ili o praktički paralelnom pripravku malo drugačijeg kemijskog sastava. Problem nastaje zbog masovne zamjene starijih preparata predstavnicima nove generacije. Za to nema pravog kliničkog opravdanja jer su stari lijekovi često jednako djelotvorni kao novi. Novom pripravku pripisuje se neko novo bolje svojstvo, no ono je u praksi redovito od minimalnog ili upitnog značaja i ni izdaleka ne opravdava značajno višu cijenu. Uz velik marketinški angažman proizvođača novi se preparati lako probijaju na tržište, dok se stari neopravdano napuštaju.

U osamdesetim godinama, s pojavom novih klasa antihipertenziva, one su počele zamjenjivali stare. U SAD je između 1982. i 1993. udio cl i u rot ika pao s 5 6 % na 27%, dok su istovremeno antagonisti kalcija doživjeli porast s 0,3% na 27%, a ACL inhibitor s 0,8% na 24%. To je rezultiralo povećanjem troškova liječenja hipertenzije za 3,1 milijardu USD (36). Još 1996. procijenjeno je da se u SAD na nedokazano bolje nove antihipertenzive troši dodatnih 2,5 milijarde USD godišnje (37). Ista pojava prisutna je u cijelom svijetu, a naša je zemlja po lakoći prodora skupih lijekova i ispred bogatih država. Financijske posljedice su razmjerne onima u SAD kad se zna da okvirna mjesečna terapija điuretikom u nas stoji oko 15 kn, a ACE inhibitorom oko 65 kn. U međuvremenu je uvedena i sve se više propisuje još novija skupina, blokatori AT recepto-ra, čija je cijena liječenja oko 130 kn (generika oko 40 kn). Spomenuti trend prisutan

je u svim područjima farmakolerapije. Sa starim i novim inzulinima dogodilo se slično kao s anlihiperlenzivima, s tim da su stari pripravci potpuno nestali s tržišta i liječenje novima sada u tipičnom slučaju stoji oko 200 kn mjesečno. Antibiotici širokog spektra iz starije generacije (amoksicilin, cefaleksin), koji se danas rijetko propisuju, stoje 20 30 kn. Za liječenje tipičnim modernim predstavnikom (eeftibuten) treba izdvojiti više od 100 kn. Tipična terapija osteoporoze alendronatom zahtijeva 130 kn mjesečno. Gotovo jednako djelotvoran alendronatu i potpuno ekvivalentan raloksilenu (200 kn) u tretiranju osteoporoze, značajno je jeftiniji vitamin D (38). Noviji antidepresivi iz klase SSRI nekoliko su puta skuplji od tricikličkih antidepresiva. Antipsihotik olan-zapin mjesečno stoji 400-600 kn, višestruko više od ekvivalentnih starijih preparata. Citostatik azalioprin ima bolji dugoročni učinak na multiplu sklerozu, no u mnogim se centrima preferira mnogostruko skuplji interferon. Novi tip interferona, pegilirani interferon u većini protokola za liječenje hepatitisa C zamijenio je znatno jeftiniji konvencionalni. Novi preparati za liječenje raka desetak su puta, a neki i nekoliko stotina puta skuplji od jednako djelotvornih pripravaka starije generacije (39). Mjesečno liječenje tamoksifenom, koji se često propisuje pacijenticama s karcinomom dojke stoji oko 70 kn. Novi lijek sličnog djelovanja, anastrozol, košta više od 800 kn.

Novi su lijekovi skupi stoga što se radi o originalima koji su zaštićeni patentom. Kad isteknu patentna prava prvom proizvođaču, lijek mogu proizvodili i prodavati druge kompanije po nižim cijenama. Takvi su preparati poznati pod imenom generički lijekovi. Interes je velikih proizvođača da na tržište stavljaju uvijek nove originalne preparate i da patente zadržavaju što dulje. Visoku cijenu lijekova pravdaju troškovima proizvodnje, istraživanja i stavljanja u promet. Ono što nerado priznaju jest činjenica da veliki, možda i najveći dio u njenoj strukturi čini marketing. U cijenu lijekova ugrađeni su i troškovi političkog lobiranja2 i rizik štete od lijekova, odnosno izdaci za plaćanje obeštećenja. Cijena suvremenih farmaka nerealno je visoka i velikim je dijelom proizvedena na umjetan način. Lijekovi se prodaju po cijenama koje su nekad i 30 puta veće od osnovnih troškova proizvodnje (40). »Ovi lijekovi nisu skupi zbog troškova njihovog razvoja i proizvodnje ... oni su skupi jer neki od farmaceutskih divova koji ih prodaju zahtijevaju visoke profite«, izjavio je brazilski ministar zdravstva (9). Slično misli i hrvatski ministar; 2005. je smatrao da su lijekovi u nas precijenjeni oko 4 0 % (41). To se potvrdilo 2006. godine kad je novim mjerama na polju politike lijekova država, tj. državni osiguravatelj, uspio prisiliti proizvođače na značajno sniženje cijena. Neki preparati tada su pojeftinili i do 50%. Nadalje, dok cijena ostalih proizvoda, bila to čokolada ili automobil, ne varira od trgovine do trgovine ili od zemlje do zemlje više od 10 ili 20%, cijena lijeka može se razlikovati i deset puta. To govori da su u njeno formiranje uključeni čimbenici koji ne pripadaju zdravoj tržišnoj logici. Cijena jedne doze cjepiva protiv gripe u zimi 2005/2006. stajala je 18,90 kn, a godinu dana kasnije čak 30-68 kn. Poskupljenje je nastalo kao rezultat velike potražnje umjetno stvorene strahom od ptičje gripe (42). Konačno, ono što je u vezi s cijenom lijekova najapsurduije, ona ne odražava njihovu kvalitetu. Često je stvar upravo suprotna - s toje lijek skuplji, to je njegova učinkovitost manja.3

Propisivanje, odnosno kupovanje lijekova ne podrazumijeva samo plaćanje cijene preparata. Ono nosi i neizravne popratne troškove koji povisuju taj iznos za čak

: Vidi str. 298. 3 Vidi str. 73.

30-60%. Neki lijekovi stvaraju potražnju za dodatnom skupom tehnologijom, npr. uz nove inzuline ide pribor za apliciranje i kontrolu Šećera u krvi. Uvođenje lijeka i njegova dugotrajna primjena zahtijeva dodatni rad liječnika zbog nužnosti praćenja učinka lijeka (npr. mjerenje tlaka) i neophodnih pretraga. Masovno uvođenje hormonskog nadomjesnog liječenja u SAD između 1995. i 2001. imalo je za posljedicu porast ukupnog broja ginekoloških pregleda, a udio pregleda radi uvođenja, kontrole i propisivanja tih preparata povećao se s 5% na 2 8 % (16). Dodatne pretrage angažiraju opremu i troše materijal (hematološke i biokemijske pretrage, markeri aktivnosti bolesti, gustoća kostiju). Pravilan odabir terapije zahtijeva dodatnu dijagnostičku obradu. Sveobuhvatni pristup kakav zagovara moderna kardiovaskularna medicina, traži identifikaciju i praćenje različitih čimbenika rizika, što poskupljuje primjenu farmakolerapije. Uvođenje lijekova i liječenja često je danas povezano, odnosno uvjetovano »uvođenjem bolesti«. Pronalaženje novih populacija koje će se medikamenlozno tretirati, a t a j e pojava danas vrlo raširena, vezano je uz velike troškove skrininga, tj. potrage za bolesnicima - laboratorijske pretrage (hiperlipidemija), denzitometrija (osteoporoza), EKG i ergometrija (»nijema« angina pekloris). U Europskoj uniji 3 8 % odrasle populacije barem jednom godišnje kontrolira kolesterol (43). Godišnji troškovi potrage za hiperlipidemijom u skladu s ondašnjim smjernicama i cijenama, svojedobno su u SAD procijenjeni na 10 milijarda USD (44). Svemu spomenutom treba pridodati troškove administriranja oko lijekova, trgovačku maržu, a ne smije se zaboraviti da participira i bolesnik cijenom prijevoza i drugih usputnih izdataka, te potrošenog vremena. Sve veća. i nedovoljno evaluirana šteta od lijekova zasebni je veliki izdatak koji vrlo često zahtijeva nove lijekove koji dodatno troše zdravstveni novac.

Cijena lijekova važna je determinanta financijskog troška vezanog uz farmakote-rapiju, no za njegovu ekspanziju presudna je ipak sve veća potrošnja medikamenata. Ona nastaje zbog rastuće potražnje za lijekovima s jedne, i ograničenih sposobnosti države da limitira, odnosno regulira tu potrošnju s druge strane. Rast potražnje može bili rezultat činjenice da se pojavnost bolesti povećala. U slučaju mnogih kroničnih bolesti statistike govore tome u prilog. Pitanje je, međutim, koliki je dio tog porasta realan, vezan, u prvom redu uz starenje stanovništva, a koliko je na njega utjecala promijenjena prezentacija, prepoznavanje (od strane profesionalaca i od strane pacijenata) i standardi liječenja bolesti. U trošak za lijekove ugrađen je i civilizacijski koncept bolesti i liječenja, dakle općenita percepcija jednog društva i kulture o tome što je bolest i što je liječenje. Moderna medicina uvodi lijekove za stanja koja se prije nisu liječila, npr. hormonsku terapiju za menopauzu, sildenafil za erektilnu đisfunkci-ju, antiresorptivne lijekove za osteoporozu i proizvode biotehnologije za rijetka oboljenja. Bolesti i različita stanja sada se liječe puno ranije i pri vrijednostima bioloških parametara koje su bliže normali (hiperlenzija, hiperlipidemija, dijabetes, anemija) čime se povećava broj ljudi koji se liječe. Konačno, medikamentozne intervencije sve se više okreću preventivi gdje postoje velike mogućnosti plasmana lijekova. Država omogućuje, a nekad i sama potiče prekomjernu potrošnju lijekova kroz neaktivnost i loše poteze u sferi zakonodavstva i izvršne vlasti. Zakoni koji reguliraju proizvodnju, trgovinu, cijenu lijekova, njihov dolazak na liste zdravstvenih osiguranja, režim prodaje, participaciju pacijenata u cijeni, oglašavanje, a naročito oni koji propisuju model zdravstvenog osiguranja i organizaciju zdravstvene zaštite, umjesto ograničavanja nepotrebne potrošnje, mogu je u stvari stimulirati. Nedostatak kontrole nad provedbom propisa, a naročito nepostojanje pravila i nadzora nad medicinskom edukacijom, ta-

koder pridonose povećanoj primjeni lijekova. U prenapregnutim uvjetima u kojima funkcioniraju zdravstveni sustavi, propisivanje tableta nameće se kao rješenje koje zahtijeva najmanje vremena i energije. Neizgrađenosl društvenih institucija, te korupcija u politici, medicinskoj struci i znanosti također pogoduje ovoj pojavi. Ekscesivna potrošnja lijekova rezultanta je svih spomenutih učinaka. Godine 2006. u Europskoj je uniji, kao i u Hrvatskoj, kroničnom liječenju bila podvrgnuta četvrtina odrasle populacije, odnosno gotovo polovina starijih od 55 godina. Od onih koji su bili dugoročno praćeni i liječeni, u 3 6 % je razlog bio povišeni tlak, u 2 4 % reumatske smetnje, u 15% šećerna bolest, u 10% mentalni poremećaji, u 9% astma, u 8% osteoporoza itd. (43) Devedesetih godina u SAD se medikamentozno liječilo više od polovine pacijenata s hipertenzijom, oko četvrtine onih s hiperlipidemijom i oko tri četvrtine dijabetičara (brojke se odnose na prepoznate bolesti) (45). Jedanaest i pol milijuna ili 5,4% odraslog stanovništva u SAD uzima neki od slatina (11). Čak 20 milijuna ili 6 - 9 % ukupne populacije redovito pije aspirin (46). U razdoblju od deset godina svaki osmi Amerikanac se liječi antidepresivima (47). U Njemačkoj je na prijelazu stoljeća hormonskom nadomjesnom terapijom tretirano 4 3 % žena u dobi od 50-70 godina (48). Lizinopril samo jednog proizvođača u Hrvatskoj je 2004. godine uzimalo 180 000 ljudi (21). Godine 2007. po jednom osiguraniku Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje izdano je 9,14 recepata (20). Najpopularniji preparati kao lizinopril ili oksazepam prodaju se u nas u količinama od po više od milijun kutija svake godine. Globalno, riječ je o milijardama pakovanja. Radi li se doista o tako vrijednim i djelotvornim proizvodima?

Obilježja modernih lijekova

Vrijednost lijeka određuju četiri elementa - podnošljivost, sigurnost, učinkovitost i cijena.4 Sveobuhvatna cvaluacija jednog preparata morala bi uzeti u obzir sve te komponente, tj. takozvani omjer koristi i štete, te cijenu, a onda iz tih elemenata izraziti njegovu isplativost u odnosu na druge metode liječenja, odnosno sprječavanja bolesti.

Od ova četiri obilježja, podnošljivost je u domeni »regulacije« pacijenta, pa tu nema većih dilema. Sigurnost nadziru državna tijela za lijekove, prema općem shvaćanju zadovoljavajuće, i ta je problematika, barem formalno, regulirana pravnim propisima. Farmaceutske tvrtke nastoje izbjeći grubu štetu od lijekova radi velikih sudskih odšteta. Usprkos tome, lijekovi su daleko od toga da se mogu smatrati sigurnima i jalrogeni je učinak puno veći nego što o tome postoje saznanja i društvena svijest. Sigurnost lijekova svakako je vrlo relevantna u kontekstu kritičkog razmatranja moderne farmakoterapije. Ipak, izravna škodljivost medikamenata razmjerno se lakše prepoznaje i vrednuje od drugih dviju karakteristika - djelotvornosti i isplativosti. U tom segmentu još nema prave kritičke analize i evaluacije. Da postoji, vrlo bi se vjerojatno došlo do saznanja o marginalnoj učinkovitosti značajnog broja preparata, koja ih uz visoku cijenu čini neisplativima. Nedjelotvornost i neisplativost imaju posredne negativne posljedice koje su zasigurno veće od izravne štete od lijekova, značajnih su razmjera i teško prepoznatljive, te su zbog loga zloćudnije i razornije za društvo. Stoga će tim obilježjima suvremenih lijekova biti posvećeno više prostora. Započnimo ipak najprije s nuspojavama.

ŠTETNI UČINCI LIJEKOVA

Svaki lijek u procesu istraživanja i razvoja mora zadovoljili kriterij neškodljivosti, odnosno sigurnosti i ona je od regulacijskih tijela postavljena kao uvjet za registraciju. Sigurnost lijeka nikad nije apsolutna; ona podrazumijeva određenu prihvatljivu razinu rizika. Štetni učinak lijeka (jatrogeni učinak) pridružuje se djelotvornosti i na temelju omjera koristi i štete (engl. benefit/risk ratio) zaključuje se o vrijednosti preparata.

Popratni nepoželjni učinci lijekova nisu rijetkost. Procjenjuje se da jedan od četiri pacijenta doživi primjetljivu nuspojavu. Lijekovi mogu uzrokovati i ozbiljnu štetu za zdravlje, pa i smrt. Općenito, većina nuspojava nastaje kao posljedica osnovnog ili spo-

"' Jedno od obilježja lijeka je i kakvoća, pod kojom se podrazumijeva ispunjavanje tehničkih zahtjeva vezanih uz kemijski sastav, čistoću, standarde proizvodnje i si., no to ovdje nije predmet interesa.

rednog učinka lijeka, a rjeđe se radi 0 alergijskoj reakciji. U najčešće neželjene efekte s ozbiljnim ishodima ubrajaju se krvarenje iz probavnog sustava, potom druga krvarenja različitih lokalizacija, oštećenje jetre, koštane srži i anaillaktički (alergijski) šok.

Obzirom na grupu lijekova, ozbiljnije nuspojave najčešće su u skupini antireuma-tika i analgetika, uključujući aspirin i korlikosteroide. Oni uzrokuju krvarenja iz probavnog trakta, nerijetko s ozbiljnim posljedicama. Slijede kardiovaskularni lijekovi. U skupini nekih antiaritmika povećana je pojavnost nagle smrti. Digitalis može dovesti do teških trovanja sa smrtnim ishodom. Slatini (lijekovi za snižavanje kolesterola) u rijetkim slučajevima mogu uzrokovati smrtonosnu rabdomiolizu (oštećenje mišića). Lijekovi protiv zgrušavanja krvi, danas vrlo česti u liječenju tromboza, aritmija i stanja nakon operacija na srcu i krvnim žilama, uzrok su ozbiljnim krvarenjima. Antiđi-jabetici, a naročito inzulin, mogu dovesti do prekomjernog pada šećera u krvi s teškim poremećajima zdravlja i fatalnim ishodom. Mnoge skupine lijekova izazivaju jetreno oštećenje koje može biti smrtonosno. Poznate su nuspojave kemoterapije malignih bolesti (anemija, infekcije, krvarenje, povraćanje), koje predstavljaju bolest za sebe, teže podnošljivu od osnovne bolesti i nerijetko latalnu za pacijenta. Psihofarmaci imaju brojne popratne neželjene učinke na živčani sustav. Metilfeniđat, lijek koji se i danas propisuje za poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD) bio je u SAD između 1990. i 2000. godine uzrokom smrti u najmanje 186 djece (49). Antiđepresivi iz skupine SSRI u zadnje su vrijeme na udaru kritičara koji upozoravaju na oštećenja mozga i hipofize, utjecaj na emotivni život, agresivnost i porast samoubojstava u vezi s nekima od tih preparata (50). Neki sustavni pregledi demonstrirali su povezanost uzimanja SSRI i pokušaja suicida (51). Javna debata koja je o tome otvorena u SAD i Velikoj Britaniji imala je za posljedicu da su Američka državna agencija za lijekove (US Food and Drug Administration, FDA) i regulacijske agencije nekih drugih zemalja uvele dodatne sigurnosne mjere.

Nekritička upotreba antibiotika, uz klasične nuspojave, nosi i ubrzani razvoj otpornosti mikroorganizama na lijekove. To dovodi do razvoja smrtonosnih bolničkih sojeva bakterija koje u SAD odnose godišnje 88 000 života (52). Poznat je povijesni primjer sintetičkog estrogena dietilslilbestrola koji je tek u drugoj generaciji doveo do pojave karcinoma rodnice. Teralogenost, tj. štetni učinak na fetus kad lijek uzima trudnica, naročito je problematična nuspojava medikamenata. Taliđomidska tragedija iz šezdesetih godina ostavila je za sobom tisuće unakaženih ljudi. Danas se svi lijekovi testiraju na teratogenost, no prepoznavanje i praćenje ovog fenomena je složeno; otvoreno je pitanje koliko spontanih pobačaja u ranom graviditetu nastaje kao posljedica uzimanja lijekova.

Godine 1998. trojica kanadskih autora objavila su mela-analizu 39 studija koje su istraživale štetne učinke lijekova na pacijentima u bolnicama SAD (53). Zbrojiv-ši nuspojave lijekova koje su se manifestirale u bolnicama i one zbog kojih su pacijenti hospitalizirani, došli su do brojke od 2,2 milijuna štetnih učinaka s ozbiljnim posljedicama (6,7% od ukupno hospitaliziranih) i 106 000 smrti (0,32% od ukupno hospitaliziranih) u 1994. godini. Iz ovog broja isključene su medicinske pogreške (kriva indikacija, doza ili primjena) i propusti bolesnika (nepravilno uzimanje). Radilo se isključivo o nepredviđenim toksičnim učincima lijekova u uobičajenim dozama, ili njihovih kombinacija. Brojka od 106 000 umrlih čini lijekove četvrtim do šestim uzrokom smrti u SAD. Valja naglasiti d a j e ona dobivena sintezom različitih istraživanja koja su aktivno ispitivala ovu problematiku. Kolikogod se činila velika, ona je najvje-

rojatnije realna, puno realnija od podataka u zdravstvenoj statistici SAD ili u statistici bilo koje nacionalne zdravstvene službe koja se temelji samo na nuspojavama koje se pod tom šifrom službeno prijavljuju. Broj oboljelih i umrlih čiji se u/rok obolijevanja ili smrti registrira pod šifrom nuspojava lijekova nerealno je nizak i ne odražava stvarno slanje /bog činjenice da se neželjeni učinci lijekova prijavljuju vrlo površno. Štoviše, broj smrti uzrokovanih farmakoterapijom zasigurno je veći od onog iz kanadskog istraživanja jer mu treba pribrojiti još izvanbolničke smrti zbog lijekova i one zbog grešaka zdravstvenih radnika i bolesnika u vezi s njihovom primjenom. Koliki bi mogao biti taj dodatni broj, vrlo je teško reći jer je izvan bolničkog sustava pojava u potpunosti bez nadzora, a pogreške zdravstvenih radnika se zataškavaju. U svakom slučaju, mortalitet i morbiditet vezan uz lijekove vrlo je velik i njegova godišnja cijena u SAD procjenjuje se od konzervativnih 30 milijarda do čak 130 milijarda USD (9). On, međutim, predstavlja tek dio štete koju proizvode suvremeni medicinski sustavi. Računa se da ukupni broj umrlih u američkim bolnicama zbog jatrogenih uzroka (nuspojave lijekova, medicinske greške, komplikacije nepotrebnih zahvata, hospilalne infekcije i si.) iznosi najmanje 225 000 na godinu (54). Jedna tvrtka koja se bavi praćenjem ishoda bolničkog liječenja došla je do brojke od 195 000 žrtava zdravstvenog sustava godišnje (55).

Kad je riječ o neželjenim učincima lijekova, nameću se dva pitanja. Prvo, kako to da su preparati namijenjeni liječenju toliko škodljivi, odnosno zastoje njihova toksičnost tako velika? Drugo, kako to da se o šteti od lijekova malo zna i govori?

Što se tiče prvog pitanja, postoji nekoliko razloga. Količina preparata u primjeni izrazito je velika. U promet se stavljaju nakon razmjerno kratke i nepotpune provjere. Nuspojave lijekova nedovoljno se istražuju, o njima se nepotpuno izvještava u kliničkim pokusima i kasnije nakon ulaska lijeka u široku primjenu.

Glavni uzrok velikoj šteti od lijekova je porast njihove upotrebe. Danas se lijekovi uvode za bolesti i stanja za koja se ranije nisu davali. Osim toga, kroničnim bolesnicima, primjerice onima od srčanožilnih bolesti, propisuje se više lijekova i oni danas uzimaju u pravilu pet do šest preparata preporučenih od različitih specijalista. Međusobne interakcije farmaka u različitim kombinacijama vrlo su slabo istražene, a da i jesu, nemoguće ih je u svakog pacijenta ponaosob predvidjeti. Premalo se vodi računa o prilagodbi doze u starijih ljudi u kojih se lijekovi sporije izlučuju iz tijela, te se kumuliraju i postaju toksični. Na tržištu je golem broj preparata s različitim tvorničkim imenima - u SAD više od 17 000. U tim okolnostima raste mogućnost zabune i pogrešnog kombiniranja, kako od strane liječnika tako i od strane pacijenta. Neka istraživanja pokazala su loše znanje liječnika o medikaciji njihovih bolesnika (9).

Proces ispitivanja lijekova do trenutka registracije insuficijentan je i prekratak. farmaceutske kompanije vrše pritisak s ciljem što bržeg stavljanja lijeka u promet. Nekritičnost kojom izlaze pred regulaeijsku agenciju nekad je doista nemoguće braniti. Za svoj novi pripravak, testosteronski naljepak, proizvođač je podastro istraživanja od kojih nijedno nije bilo objavljeno u recenziranom časopisu, najdulja su trajala šest mjeseci, a uz minimalni efekt pokazala su zabrinjavajuće nuspojave (56). Kao uvjet za odobrenje stavljanja preparata u promet, kontrolna tijela u većini slučajeva zahtijevaju razmjerno kratkotrajne i male studije. Nekad i ne traže dokaze o stvarnoj, kliničkoj korisnosti preparata, već se zadovoljavaju zamjenskim ishodom (npr. smanjenje razine glukoze u krvi), uz prihvatljiv sigurnosni profil. Registracija lijeka nije jamstvo njegove neškodljivosti. Američka regulacijska agencija, FDA, registrirala je parathormon

za liječenje osteoporoze, no u smjernicama za terapiju osteoporoze može se pročitali: »Iskustvo s parathormonom je ograničeno. Njegovi efekti na druga skeletna i neskelet-na stanja i njegova primjena u kombinaciji s većinom drugih lijekova su nepoznati.« (57) Glitazoni, nova generacija antidijabetika koji zbog svoga djelovanja na ekspresiju brojnih gena imaju različite i složene biološke efekte, registriraju se na temelju učinka na glikemiju. Tako je troglitazon u SAD odobren usprkos rastućem broju doka/a 0 letalnim nuspojavama. Kasnije je morao biti povučen s tržišta. Njegov nasljednik, rosiglitazon, i u nas u širokoj primjeni, 1999. je odobren bez relevantnih kliničkih publikacija (58). Sustavni pregled pokusa s rosiglitazonom, objavljen 2007., pokazao je značajan porast srčanih infarkta i granično značajan porast kardiovaskularne smrtnosti već pri primjeni kraćoj od godinu dana (59). Lijekovi namijenjeni višegodišnjem uzimanju pažljivo se prate tek nekoliko godina ili čak nekoliko mjeseci koliko traju klinički pokusi. Autori sustavnog pregleda antiaslmatičke terapije priznali su da su studije s tim lijekovima trajale prekralko da bi se štetni kardiovaskularni učinci registrirani u opservacijskim istraživanjima (za beta-2 agoniste) mogli primjereno evaluirati (60). Iskustvo iz terapijskih pokusa osteoporoze pokriva razdoblje liječenja od oko 10 godina. »Podaci o nepoželjnim dugoročnim učincima lijekova za osteoporozu na kost i druge organe za sada su nepotpuni«, kažu autori njemačkih smjernica za osteoporozu (61). U tom području postoje velike dileme u vezi s trajanjem antiresorptivne terapije (bisfosfonati). Koštana pregradnja dinamičan je i dvosmjeran proces u kojem se kost naizmjenično razgrađuje i izgrađuje, te se postavlja pitanje ne nosi li medikamentoz-na blokada razgradnje kosti i blokadu njezine kasnije izgradnje, odnosno reparacije (62). Opravdanost tog straha potvrđuje pojava novog kliničkog entiteta, osleonekroze (propadanja koštanog tkiva) čeljusti uz intravensku, ali i peroralnu (tablete) primjenu bisfosfonata (63). Zadnjih godina u kliničku uporabu ulazi nova grupa lijekova, tzv. imunomodulatori ili biologici - etanercept, alefacept, intliksimab i si. Uglavnom se radi o specinćnim prolulijelima ili agensima s učinkom na razini protutijela. To su lijekovi koji mijenjaju imunološki odgovor organizma, dakle jednu od temeljnih bioloških funkcija. Koriste se za bolesti nastale zbog poremećaja loga sustava, kao što su reumatoidni artritis, Crohnova bolest i psorijaza. Nekoliko takvih lijekova već je odobreno na temelju studija relativno kratkog trajanja. Postoji bojazan od posljedica ove vrste liječenja jer potiskivanje obrambenih mehanizama u tijelu potencijalno otvara put teškim infekcijama i zloćudnim bolestima. Slične sumnje postoje u vezi s vakcina-cijom. Nova cjepiva proizvedena bioinženjeringom, naročito kad se primjenjuju u dojenčadi o čijoj imunologiji postoje tek djelomična saznanja, imaju potencijal oštećenja imunog sustava. Dokazi o vezi vakcine protiv hepatitisa B i neuroimunoloških bolesti

1 novorođenačke smrti sve su brojniji. 1T)A je izdala dopuštenje za uporabu log cjepiva na temelju ispitivanja sigurnosti na 653 djece koja su bila promatrana samo 5 dana nakon svakog cijepljenja (64).

Dugoročni učinci lijekova ne mogu se sagledati u kliničkim pokusima. Pravo testiranje počinje tek ulaskom lijeka na tržište. Dostaje kardiovaskularnih lijekova tijekom devedesetih godina doživjelo snižavanje terapijskih doza zbog nuspojava koje su primijećene pošto su lijekovi pušteni u široku primjenu (65). Dug je popis preparata koji su morali biti povučeni iz uporabe, ili su im, nakon što je uočena štetnost za neke podskupine bolesnika, morala biti uvedena ograničenja. Svake se godine, radi nuspojava, s tržišta povuku dva do tri lijeka. Slijede neki od primjera (većina se odnosi na SAD): antihistaminik terfenadin, 13 godina jedan od najprodavanijih lijekova protiv alergije.

povučen je 1997. godine, sedam godina nakon što su identificirane prve ozbiljne kar-đioloksične komplikacije; antidijabetik troglitazon doživio je istu sudbinu 2000., tri godine nakon registracije, zbog fatalnih oštećenja jetre; alosetron, lijek za smanjenje bolova i proljeva u osoba s iritabilnim crijevom povučen je 2000.. devet mjeseci nakon odobrenja za tržište; lijekovi za mršavljenje - deksfenlluramin, fenfluramin i njihova kombinacija zabranjeni su nakon kratkog života na tržištu radi smrtonosnih slučajeva plućne hipertenzije i oštećenja srčanih zalistaka (od 1930-ih godina do danas eksperimentiralo se s čitavim nizom lijekova za mršavljenje koji su imali fatalne posljedice); povlačenje je doživio i cisaprid (i u nas na tržištu) zbog više od stotinu smrti radi aritmije, kao i antihistaminik astemizol i antibiotik grepalloksacin; analgetik bromfenak povučen je zbog fatalne jetrene toksičnosti, a antihipertenziv mibefradil nakon stotinu smrtnih slučajeva /bog interakcija s drugim lijekovima. Čini se da nije loše što lijekovi u Hrvatsku dolaze s kitencijom od nekoliko godina; povlačenja su stoga u nas rjeđa. Ipak, bili smo svjedoci da je 2001. godine povučen cerivastatin, a 2004. rolekoksib.

Klinički pokusi s lijekovima istražuju njihovu djelotvornost i sigurnost, lako postoje pravila koja nalažu obaveznu i preciznu analizu štetnih učinaka, u izvještajima 0 studijama nuspojave se nerijetko prikazuju neadekvatno i površno. Mnogi poznavatelji uvjereni su da lijekovi imaju više štetnih učinaka nego što to klinički pokusi registriraju i nego što se obično misli (15,66). Spomenimo samo dva problematična mjesta u vezi s najpropisivanijim grupama lijekova - statinima i ACE inhibilorima. Najvažnija od »nepoznatih« nuspojava slatina je slatinska demencija - gubitak pamćenja s drugim kognitivnim poremećajima. O njoj javno svjedoči Duane Graveline, liječnik i znanstvenik koji je sam doživio vrlo neugodno iskustvo s atorvastatinom. Lijek je bio uzrokom prolaznog gubitka pamćenja (tranzilorna globalna amnezija), što njegovi liječnici nisu povezali. Kad je svoje iskustvo i sumnju obznanio na internetu. javile su mu se stotine ljudi koji su doživjeli isto (67). Graveline je o tome napisao 1 knjigu. Iako je u literaturi prikazano mnogo slučajeva statinske demencije, ta vrsta škodljivosti nikad nije potvrđena u statinskim studijama, čak niti u slučaju ciljanih istraživanja sigurnosti (68,69). Proizvođači ove grupe lijekova ne priznaju je kao nus-pojavu slatina. Tisuće opisa slučajeva upućeno je Američkoj upravi za hranu i lijekove (FDA), no ona još nije reagirala. Liječnici koji svakodnevno propisuju velike količine slatina o tome ne znaju ništa (67).

ACE inhibitori su postali opće mjesto današnje kardiovaskularne medicine i smatraju se sigurnima. Činjenica je, međutim, da je njihov protektivni učinak na cere-brovaskulamu bolest upitan. Prema teoriji Brown i Browna, angiotenzin II štiti male moždane arterije koje su uobičajeno mjesto rupture prilikom moždanog udara u hi-pertenzivnih bolesnika (70). To bi moglo biti objašnjenje za pojavu da diuretici koji stimuliraju renin-angiotenzinski sustav imaju bolje učinke na eerebrovaskularne ishode nego ACE inhibitori koji ga blokiraju. Neki smatraju da bi to mogao biti razlog za izostanak daljeg smanjivanja smrtnosti od moždanog udara od početka devedesetih godina na ovamo. Plato koji od tada perzistira usprkos značajno boljoj regulaciji tlaka koincidira s uvođenjem u praksu ACE inhibitora na račun diuretika (71).

Klinička iskustva i opisi slučajeva govore da lijekovi dobiveni tehnikama genetičkog inženjerslva, kao humani inzulin i rekombinantni interferon nemaju prednosti, štoviše, da uzrokuju više nuspojava nego životinjski, odnosno prirodni preparati. Opsežna i dugoročna klinička ispitivanja nisu provedena (72).

Razlog za podcijenjenost problema nuspojava u istraživanjima leži u činjenici da danas većinu pokusa s lijekovima financiraju farmaceutske tvrtke, a one zaziru od te

teme. Na nizu primjera s lijekovima koji su se pokazali toksičnima, izašlo je na vidjelo da su kompanije znale i bile svjesne potencijalne štetnosti svojih proizvoda, ali su te informacije zataškavale.3 Takva praksa i dalje je aktualna, o čemu svjedoči primjer COX-2 inhibitora iz 2004. godine. Naznake povećane kardiotoksičnosti celekoksiba i valdekoksiba postojale su već 2000. i 2001. Naložena su nova istraživanja koja su trebala evaluirati srčanožilni rizik, te je preporučen izniman oprez u propisivanju (73). Međutim, proizvođač nije niti započeo ove pokuse, a izostalo je i službeno upozorenje (74). Istraživanje kancerogenosti statina i fibrata na glodavcima pokazalo je da hipo-lipemici mogu uzrokovati rak. »Potrebne su dugoročnije kliničke studije na ljudima i pažljivo postmarketinško praćenje tijekom sljedećih nekoliko desetljeća kako bi se utvrdilo uzrokuju li lijekovi za snižavanje kolesterola karcinom u ljudi«, konstatirali su istraživači i preporučili: »U međuvremenu, rezultati pokusa na životinjama i ljudima ukazuju da liječenje hipolipemicima, posebno fibratima i statinima, treba izbjegavati, osim u pacijenata s visokim kratkoročnim rizikom koronarne srčane bolesti.« (75) Kasnije kliničke studije nisu dokazale kaneerogenost hipolipemika, no trajale su tek nekoliko godina i bile su financirane od njihovih proizvođača. Kad je riječ o izvještavanju o nuspojavama, farmaceutske kompanije u SAD su privilegirane. Za razliku od javnih ustanova koje su dužne prijaviti, odnosno učiniti dostupnima javnosti sve ozbiljne nuspojave lijekova opažene u studijama, za farmaceutske tvrtke kao izvođače istraživanja ta obaveza ne postoji (76).

Interes medicinske znanosti za sustavno proučavanje jatrogenih učinaka lijekova je nedostatan. Tek zadnje vrijeme ta tema postaje predmet istraživanja u Europi. U nas nema podataka o medikacijskim pogreškama, niti o trošku liječenja i hospitalizacije zbog nuspojava lijekova (77).

Jedan od glavnih razloga za krivu predodžbu o sigurnosti farmaceutskih preparata leži u činjenici da se nuspojave lijekova ne prijavljuju. Prosječni kliničar rijetko će prijaviti nuspojavu. U SAD se registrira 5-20% nepoželjnih jatrogenih učinaka (78). Zbog štetnog djelovanja digoksina (lijek za srčano popuštanje), u sedam godina u SAD je hospilalizirano 202 000 ljudi, dok FDA godišnje zaprimi samo 82 prijave vezane uz laj preparat (8). Zašto se nuspojave lijekova ne prijavljuju?

Zdravstveni radnici nedostatno su pripremljeni i educirani za medicinske pogreške općenito, pa i za one vezane uz lijekove. Prijavljivanje obeshrabruje i nepostojanje, barem u nas, uređenog sustava osiguranja liječnika od profesionalne pogreške, te velika kritičnost javnosti prema liječnicima. Prema našem Zakonu o lijekovima svaka nuspojava mora se prijavili Agenciji za lijekove. Obveza se odnosi na zdravstvene radnike i na proizvođače. U praksi se to radi vrlo rijetko jer nema kontrole prijavljivanja, niti sankcija za one koji to ne čine. Hrvatska liječnička komora dodjeljuje pola boda liječniku za registraciju nuspojave, no čini se da to nije naročito poticajno (za prisutnost predavanju u kome se taj isti lijek hvali dobiju se četiri boda)/' Međunarodni kodeks proizvođača lijekova prijavljivanje nepoželjnih učinaka postavlja kao prioritet (79). No farmaceutskoj industriji očito nije u interesu adekvatno registrirati tu pojavu, niti u sklopu kliničkih istraživanja, niti nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave lijekova tvrtke smatraju poslovnom tajnom i često ignoriraju zahtjeve regulacijskih

5 Vidi str. 315. 6 Određeni broj bodova uvjet je za obnavljanje dozvole za rad liječnika.

tijela za njihovom evidencijom. Općenito se može reći da zdravstveni sustav, kojim u značajnom dijelu upravlja farmaceutska industrija, ne stimulira registraciju i praćenje nuspojava. Nepoželjni učinci lijekova prijavljuju se na istom mjestu gdje se registriraju, u regulaeijskoj agenciji, gdje uvijek postoji snažan utjecaj proizvođača.

Konačno, treba reći da je jedan od razloga neprimjerene predodžbe o veličini ovog problema u samoj prirodi nuspojava. Smrti od lijekova događaju se na različitim mjestima i percipiraju kao izolirani događaji, nekad teško prepoznatljivi od tijeka i komplikacija osnovne bolesti. I dok su prometne nesreće ili elementarne nepogode (po broju žrtava iza medicinskih) popraćene kamerama i medijskom pompom, od lijekova ljudi umiru daleko od javnosti, medu zidovima bolnica i domova.

Na kraju nije naodmet spomenuti još jednu vrstu štete od lijekova koja još nije široko prepoznata, no u budućnosti će postajati sve aklualnija. Radi se o ekološkom problemu, fone antibiotika izbacuju se kroz kanalizaciju, odakle dospijevaju u vodu i tlo, stvaraju nove ili otporne sojeve mikroorganizama i mijenjaju Horu i faunu. Neka cjepiva (hepatitis), enzimi, kontraceplivi i imunosupresivi dobivaju se danas genetičkom tehnologijom, na biljkama. Kontaminacija vode i zraka stranim genskim materijalom koji ostaje u prirodi već je dokazana.

Podaci i saznanja o štetnim učincima lijekova postavljaju pred nas pitanje: Ne pretvara li se moderni lijek, čije je najhitnije određenje učinak na dobrobit bolesnika, polako u svoju suprotnost? Definicija lijeka dopušta određenu škodljivost, odnosno podrazumijeva lolerabilni omjer koristi i štete, no rezultati istraživanja nuspojava jasno su izvan granica prihvatljivosti i glasno zvone na uzbunu. Zabrinjava i činjenica d a j e to područje nedovoljno ispitano. Jedna je stvar nepobitna - široka primjena lijekova, proizvodeći nuspojave, stvara nove bolesti i poremećaje i time novo tržište za farmaceutske proizvode. Prema nekima, u trošku liječenja malignih bolesti udio preparata za kontrolu nuspojava (antibiotici, lijekovi protiv povraćanja, nadomještanje krvnih stanica, faktori rasta) već premašuje udio samih antineoplastika. LJitropoetin, koji se danas široko koristi u tretiranju anemije bubrežnih bolesnika, u značajnoj mjeri dovodi do porasta krvnog tlaka; tako se stvara novo tržište za anlihipertenzive.

Pogled u budućnost nije ohrabrujući. Jatrogeneza će se povećavati zbog vrlo izvjesnog daljeg rasta potrošnje lijekova, odnosno njihovih kombinacija. Postoji trend primjene sve većih doza lijekova, čime također raste potencijal škodljivosti. S druge strane, na području regulacije, pod pritiskom farmaceutske industrije na djelu su procesi liberalizacije odobravanja lijekova i smanjivanja njihova nadzora.

(NE)DJELOTVORNOST LIJEKOVA

U kontekstu rasprave o učinkovitosti lijekova za početak je korisno oslikati u grubim crtama zdravstvenu sliku svijeta i razmotriti ulogu koju su u njoj mogli odigrati lijekovi. Zarazne su bolesti, po svemu sudeći, uglavnom reducirane neovisno o lijekovima, dok proširenost kroničnih bolesti stagnira ili raste usprkos sve intenzivnijoj farmakoterapiji.

Nakon epidemioloških pokazatelja koji ne govore u prilog lijekovima, prijeći će se na analizu efikasnosti najčešće propisivanih grupa preparata. Vidjet ćemo da su dokazi o djelotvornosti iz istraživanja pripravaka za koje se tvrdi da značajno smanjuju rizik kroničnih bolesti i smrti, u stvari prilično skromni.

Globalno stanje zdravlja i trendovi

Bakterijske /ara/ne bolesti U razvijenom su svijetu danas rjeđe nego što su bile proteklih stoljeća i ne javljaju se više u obliku epidemija. Antibioticima i antituberku-loticima pripisuje se zasluga za značajno smanjenje pobola od te grupe bolesti. Jasno je da su lijekovi odigrali pozitivnu ulogu, kao i cijepljenje koje je. uz bakterijske, pomoglo i u borbi protiv nekih virusnih bolesti poput dječje paralize. Međutim, lijekov i nisu bili bitan činilac uzmicanja infektivnih bolesti. Demonstrirao je to svojim opsežnim istraživanjem britanski epidemiolog Thomas McKeown sedamdesetih godina 20. stoljeća. Ukazao je na to d a j e pobol i smrtnost od tuberkuloze značajno pala već lijekom 19. stoljeća, a naročito u prvoj polovici 20. stoljeća, dakle prije pronalaska anli-luberkulotika. Slično vrijedi za đi/ciitcriju i lil'us. Stopa umiranja od šarlaha. difterije, hripavca i ospica u djece pala je za 9 0 % u sto godina koje su prethodile uvođenju antibiotika i cijepljenja. Kad je utvrđena etiologija zaraznih bolesti i pronađeni specifični lijekovi, one su već bile u velikoj mjeri izgubile na značaju. To se dogodilo zbog poboljšanja ishrane, stanovanja i radnih uvjeta. Morbiđitet se smanjio, a život produžio poglavito zahvaljujući rastu higijensko-sanitarnog standarda i edukacije, a puno manje zbog porasta dostupnosti medicinske skrbi (80). U Trećem svijetu, upravo zbog loših životnih uvjeta, bakterijske i parazitarne bolesti još i danas dominiraju u patologiji i jedan su od vodećih uzroka smrti, /a razliku od bakterijskih, virusne su bolesti i dalje prisutne kao javnozdravstveni problem. Suvremeno doba donijelo j e i nova virusna oboljenja kao što je AIDS, a životinjski virusi prijete prelaskom na ljude.

Kardiovaskularne bolesti vodeći su uzrok smrti širom svijeta. Na njih otpada gotovo polovina ukupnog mortaliteta u Europi i SAD. Koronarna ili ishemična bolest srca (infarkt, kronična ishemična srčana bolest) glavni je uzrok smrti u muškaraca iznad 45. i žena iznad 65. godine života širom Europe. Kad je riječ o morbiditetu i in-cidenciji, tj. broju ljudi koji boluje, odnosno razbolijeva se od kardiovaskularnih (KV) bolesti, on stagnira ili je u porastu, poglavito zbog starenja stanovništva i lo rezultira gubitkom produktivnosti i visokim troškovima zdravstvene zaštite (81). Standardizirana za dob, KV se smrtnost u protekla tri do četiri desetljeća smanjuje u većini industrijaliziranih zemalja. Zadnjih godina trend se ponešto usporio. Mortalitet od moždanog udara koji je u SAD padao tijekom sedamdesetih i osamdesetih godina, od početka devedesetih zadržava se na istoj razini (82). Za razliku od zapadne Europe, njezin srednji i istočni d io i dalje bilježi visoke stope KV i koronarne smrtnosti. Prema Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, od KV bolesti u Hrvatskoj je 2006. umrlo 25 611 ljudi ili 50,84% ukupnog stanovništva (83). Dobno standardizirana stopa KV mortaliteta i u nas je u padu i 2007. godine iznosila je 417,7/100 000. To je, međutim, još uvijek značajno više od prosječne stope u EU koja iznosi 272,7/100 000 (84). Posebno zabrinjava višegodišnja stagnacija mortaliteta od koronarne bolesti (6). Pokazatelji KV morbiditeta i mortaliteta u zemljama u razvoju izrazito su nepovoljni. Stope ubrzano rastu i u tom dijelu svijeta na pomolu je epidemija srčanih bolesti i moždane kapi.

Drugi po učestalosti uzrok smrti u razvijenom svijetu su neoplazme. U Europskoj uniji mortalitet od malignih bolesti u blagom je padu, dok se u SAD nije bitnije promijenio u zadnjih 30 godina. Skromne pomake treba zahvaliti uglavnom edukaciji i uvođenju testova rane dijagnostike u vezi s karcinomom dojke i maternice, te produženju Života u slučaju nekih rjeđih neoplazmi kao što su leukemije, limfomi i karcinom jajnika. Smrtnost od najčešćih tumora poput raka pluća, crijeva, želuca, gušterače, jednjaka ili prostate, stagnira (39,85,86).

Dvije najveće epidemije modernog doba kardiovaskularne bolesti i rak, održavaju se gotovo na istoj razini zadnjih dvadesetak godina. Druge, također česte kronične bolesti kao dijabetes, hipertenzija, astma, kronični opstruktivni bronhitis, alergije, Parkinsonova bolest i reumatizam, u porastu su. Psihijatrijski poremećaji danas su prisutniji nego ikad. Postoje mišljenja i istraživanja koja ukazuju da se. usprkos eksploziji psihofarmaka, broj primitaka na psihijatrijske odjele nije smanjio i da se slika nekih duševnih bolesti i pogoršala (87).

Kronične bolesti općenito, a naročito KV bolesti, multifaktorski su determinirane. Teško je procijeniti značaj pojedinih etioloških čimbenika i specifičnih terapijskih intervencija, npr. larmakoterapije, na njihovu pojavnost i ishod. Čimbenici rizika KV bolesti, među kojima neki vjerojatno nisu niti prepoznati, prisutni su u različitim kombinacijama i dinamici. Bilježi se globalni trend pada krvnog tlaka i kolesterola, kao i pušenja u muškaraca, no debljina i dijabetes se povećavaju, a pušenje u žena stagnira (88). Kad je riječ o pozitivnim tendencijama u kardiovaskularnom, odnosno koronarnom morbiditetu i mortalitetu u zapadnoj Europi i SAD, nema jasnih analiza i tumačenja. Učinak medikamentoznih intervencija na čimbenike rizika (hipertenzija, hiperlipi-đemija, dijabetes), ali i utjecaj samih faktora rizika često se nekritički precjenjuje. Dio uspjeha se vjerojatno može pripisati prevenciji, i to prije nemedikamentoznoj (prestanak pušenja, zdravija prehrana, smanjenje težine, tjelesna aktivnost), nego lijekovima, no posrijedi su i drugi, nedovoljno razjašnjeni razlozi. U prilog lome govori činjenica da se sjeverna i južna Europa značajno razlikuju po proširenosti srčanožilnih bolesti, mada su parametri rizika (tlak, lipidi) i farmakolerapija slični. Povoljni trendovi u SAD započeli su puno prije nego su Amerikanci čuli za vezu kolesterola i KV bolesti i počeli provoditi dijetalne upute. U razdoblju sedamdesetih, kad je stopa smrtnosti od koronarne bolesti najviše padala, hipolipemici još nisu bili u primjeni, a antihiperten-zivi, koji imaju ograničeni učinak na koronarnu bolest, nisu se puno koristili. Smanjenje stope koronarne smrtnosti na polovicu od početka šezdesetih do ranih osamdesetih nikada nije objašnjeno. U tom periodu gotovo da nije bilo promjene u serumskoj razini kolesterola u američkoj populaciji (89). Razlog vjerojatno treba potražili u velikom broju Amerikanaca koji su tada prelazili iz niže u srednju društvenu klasu, trend koji je započeo nakon Drugog svjetskog rata (90). Poznato je da je viši socioekonomski status povezan s nižom stopom kardijalnog mortaliteta. U prilog tome govori činjenica d a j e u razvijenim zemljama poboljšanje slabije izraženo u nižem društveno-ekonom-skom sloju. Razlike u mortalitetu i morbiditetu između istočne i zapadne Europe također bi se dijelom mogle objasniti socioekonomskim razlikama. Osim toga, u novije vrijeme razvijene su i druge metode liječenja KV bolesti (perkutana i kirurška revas-kularizacija) i poboljšana je organizacija zdravstvene skrbi za ove pacijente, s toje također pridonijelo produženju njihova života.

Na porast kroničnih bolesti bitno utječu globalni demografski trendovi. Starenje stanovništva nosi sa sobom veću prevalenciju kroničnih bolesti jer su one češće u starijoj dobi. Pridonosi joj i moderan način života s malo fizičke aktivnosti, nezdravom ishranom, sve većom tjelesnom težinom i porastom pušenja u velikom dijelu svijeta. »Preventivna« farmakoterapija KV bolesti vjerojatno ponešto ublažuje te trendove, no nejasno je koliki je njen stvarni učinak. Medicina i farmakologija uvjeravaju da se efekt antihipertenziva, hipolipemika i anlidijabetika vidi tek nakon više godina i ako ih se bude uporno uzimalo, »teret« bolesti će početi padati. Činjenica je, međutim, da je usprkos intenzivnoj primjeni ovih lijekova u zadnjih petnaestak godina, mortalitet

i morbiđitel od kardiovaskularnih bolesti i dalje visok. On stagnira ili raste i za druge kronične bolesti. Postojeća situacija ne govori u prilog efikasnosti moderne iarma-koterapije, pa se tvrdnje, nerijetko i hvalospjevi o djelotvornosti suvremenih lijekova čine prilično neprimjerenima.

Pristup prosudbi djelotvornosti lijekova

Farmaceutske tvrtke deklariraju svoje proizvode kao lijekove. Lijek je po svojoj definiciji, odnosno prema zakonskom određenju, pripravak dokazano učinkovit u liječenju bolesti i očuvanju zdravlja. Djelotvornost farmaceutskih proizvoda do unatrag dvadesetak godina uopće nije bila upitna. Antibioticima, antituberkulotieima i cjepivima uglavnom se ne osporava učinkovitost u borbi protiv uzročnika infektivnih bolesti. Nepobitno je d a j e primjena hormona kao što su inzulin u tipu I dijabetesa ili hormon štitnjače u hipotireozi, spasila živote brojnih bolesnika i poboljšala im kvalitetu života. Analgetici uspješno smanjuju bol, a antipiretici povišenu temperaturu. Postignuća farmaceutske struke donedavno nitko nije dovodio u sumnju. S promjenom epidemiološke situacije - povećanjem pobola od kroničnih đegenerativnih bolesti, i još važnije, s prelaskom iz terapijske u preventivnu farmakologiju, a sve u kontekstu ekspanzije zdravstvene potrošnje, javljaju se pitanja i dileme u vezi s đjelotvornošću lijekova.

Postoje različiti oblici liječenju, odnosno lijekova. Ftiološki (uzročni) lijekovi u pravom su smislu lijekovi djelujući na uzrok bolesti, oni je eliminiraju i dovode do ozdravljenja; za primjer se mogu uzeti antibiotici. Ako se radi o neizlječivom oboljenju, primjena preparata s djelovanjem na patofiziološki mehanizam (npr. prolutipalni lijekovi) ili onih koji nadomještaju nedostatak u organizmu (hormoni), olakšat će tegobe, spriječiti ili odgoditi komplikacije i nerijetko produžiti preživljenje. Siniplomatski lijekovi ublažavanju samo simptome bolesti (npr. bol ili kašalj), odnosno poboljšavaju kvalitetu života, ne zadirući u uzrok i patoftziologiju bolesti. Učinak navedenih vrsta lijekova moguće je lako i brzo procijeniti. Njihova je djelotvornost jednostavno spo-znatljiva ne samo liječnicima, nego i pacijentima kad je lijek efikasan, slanje se brzo poboljšava; u protivnom tijek bolesti isti je kao bez liječenja. Spomenutim vrstama lijekova koristi se tradicionalna medicina, ona koja se bavi bolesnim ljudima.

Postoje lijekovi koji se daju osobama bez subjektivnih smetnji, onima koje se nalaze u mirnim fazama svojih kroničnih bolesti poput astme ili depresije, ili su preživjele incident, primjerice srčani ili moždani udar. Za te se preparate tvrdi da sprječavaju ili odlažu očekivanu novu epizodu bolesti ili ponovni nepoželjni događaj. Takvo se liječenje naziva sekundarnom međikamentoznom prevencijom. Mada se ovdje radi o prevenciji, lijekovima se ipak tretiraju bolesni ljudi. S druge strane, primarna (me-dikamentozna) prevencija podrazumijeva davanje farmaceutskih preparata zdravim ljudima. Osobama bez prethodnih epizoda bolesti i bez ikakvih smetnji, no s navodnim povećanim rizikom obolijevanja, propisuju se, primjerice, pripravci za snižavanje tlaka, masnoće ili šećera u krvi, s obrazloženjem da će smanjiti šansu bolesti u budućnosti.

Primarna i sekundarna prevencija naročito su se proširile zadnjih dvadesetak godina. Tako su u kardiovaskularnoj medicini u tom razdoblju simptomatski lijekovi, tj. oni za ublažavanje tegoba vezanih uz kardijalne i cerebrovaskularne bolesti, izgubili primat. Na tom se području sve više propisuju preparati s ciljem sprječavanja srčanog infarkta, moždane kapi i s time vezane prerane smrti. Riječ je o antihipertenzivima.

hipolipemicima i lijekovima protiv zgrušavanja krvi (najviše aspirin), a često se u lom kontekstu percipiraju i hipoglikemiei. Ovakav pristup u okladu je s aktualnom teorijom o rizičnim čimbenicima KV bolesti, koja tumači da njihove povišene vrijednosti predisponiraju za nepoželjne kliničke događaje. Suvremene smjernice na području primarne i sekundarne KV prevencije zagovaraju energičnu i dugoročnu primjenu ovih farmaceutskih preparata s obrazloženjem da se konačan povoljni učinak liječenja vidi tek nakon više godina.

Uporišta za te tvrdnje nalaze se u znanstvenim istraživanjima. Naime, kad je riječ o prevenciji, liječnici više nisu u stanju na temelju svoga kliničkog iskustva prosuditi o efektu lijekova. Budućnost u kojoj bi farmaceutski agensi trebali pokazati svoj učinak daleka je i neuhvatljiva, a rizici nepoželjnih događaja su mali. Stoga je na području na kojem medicina »liječi« ljude be/ tegoba, prosudba djelotvornosti lijekova prepuštena znanosti. Središnje mjesto u tom smislu ima randomizirani kontrolirani klinički pokus.7 To je tip znanstvenog istraživanja koji na velikom broju pacijenata i u duljem vremenskom razdoblju, obično nekoliko godina, testira učinkovitost i sigurnost lijekova. Ona se mjeri uspoređivanjem ishoda u sličnim grupama ispitanika od kojih jedna uzima lijek, a druga dobiva placebo (inaktivnu supstanciju ili dotadašnje najbolje liječenje). Kao ishodi u studijama KV lijekova uzimaju se tzv. veliki klinički događaji kao što su smrt, srčani infarkt, moždana kap, ali i hospitalizacije zbog pogoršanja bolesti, revaskularizacijski zahvati i si., što se obično združuje u jedinstven, kombinirani KV ishod. Kad se prosuđuje o značaju kliničkih događaja, treba znali da značajan broj infarkta i inzulta prolazi bez trajnih posljedica i manjina je smrtonosna. Od ukupnog broja infarkta u placebo skupinama velikih studija među zdravim ispitanicima fatalnih je bilo 12%, a među onima s prethodno utvrđenom koronarnom bolešću 18% (91,92). Smrtonosnih inzulta u kontrolnoj skupini HPS studije bilo je 20%, težih 8,7%, a ostalo su činile umjerene i blage forme (93). Najrelevantniji i »najčvršći« ishod i pokazatelj učinkovitosti liječenja je ukupna smrtnost, odnosno produženje života. Svi drugi nalazi iz istraživanja mogu se pravilno interpretirati tek u kontekstu tog podatka.

Liječnici praktičari ne traže sami, niti sami studiraju izvorna istraživanja, već se pouzdaju u tumačenja koja im daju posrednici u procesu medicinske edukacije. Manjina koja poseže za originalnim izvještajima pokusa opet ne analizira izvorne brojčane rezultate, nego se oslanja na interpretaciju koju nude autori istraživanja. Kako je ta interpretacija, kao i medicinska edukacija često nevjerodostojna,8 liječnici nemaju realan uvid u učinkovitost farmaceutskih preparata. Zaobilazeći uobičajene načine interpretacije i ostavljajući po strani postojeće stavove, odnosno predrasude o djelotvornosti najčešćih grupa lijekova, ovdje će biti izloženi i ponuđeni na razmatranje neposredni numerički rezultati istraživanja. Pri tom će se, kad god je to moguće, koristiti sustavni pregledi, odnosno meta-analize, koji predstavljaju sintezu većeg broja, odnosno svih dostupnih istraživanja s jednim preparatom ili grupom preparata. Zanema-rit će se zamjenski, odnosno tehnički ishodi poput sniženja tlaka, masnoće ili šećera, odnosno povećanja gustoće kostiju (lijekovi za osteoporozu) koji se nekad podmeću kao pokazatelji djelotvornosti. Razmatrat će se samo klinički relevantni, »čvrsti« isho-

7 F.ngl. randomised controlled clinical trial (RCCT); kao sinonim za randomizirani pokus u daljem tekstu koristit će se i termini pokus slučajnog odabira, klinički pokus i klinička studija.

x O tome će biti riječi u sljedećim poglavljima.

di - ukupna smrtnost (odnosno produženje života), specifična (npr. kardiovaskularna) smrtnost, infarkt srca, moždani udar i donekle angina pektoris i TIA (tran/itorna ishe-mijska ataka). U slučaju dijabetesa u/.et će se u obzir i sljepoća, lerminalno bubrežno zatajivanje (potreba za hemodijalizom ili transplantacijom bubrega) ili amputacija ekstremiteta, a u slučaju osteoporoze koštani prijelom. Umjesto uobičajenih relativnih brojeva i postotaka, rabit će se apsolutni pokazatelji učinka terapije.9 U studijama trajanja više godina, stopa smanjenja nepoželjnih ishoda u prvoj je godini manja, a prema kraju studije raste; radi jasnije predodžbe redukcija rizika najčešće će biti prikazana kao prosječna godišnja vrijednost.

Valja imali na umu d a j e pojam djelotvornosti lijekova širi, složeniji i sadrži više elemenata nego što ih mjeri klinički pokus, no ovdje ćemo se ograničiti samo na nalaze kliničkih studija. Bit će ponuđeni argumenti za tezu o slaboj učinkovitosti modernih lijekova, pri čemu će se. u nedostatku razrađenih i sveobuhvatnih kriterija evaluaeije njihove djelotvornosti, kao uporište za prosudbu koristiti zdravi razum.

Djelotvornost najčešćih skupina lijekova

Ako je suditi prema tvrdnjama koje dolaze od zdravstvenih osiguranja, većina pripravaka na tržištu lijekova bez dokazane je učinkovitosti (94). Njemački osiguravatelji navode brojku od 24 000 suvišnih farmaceutskih preparata (95). Istina je da je medu njima mnogo onih koji nisu na listama zdravstvenih osiguranja. No činjenica da se lijek dobiva na recept, također nije jamstvo njegove djelotvornosti.

Antihipertenzivi

Još šezdesetih godina tzv. Veteranska studija u SAD. a potom i brojna druga op-servacijska istraživanja, dokazala su povezanost između međikamentoznog snižavanja krvnog tlaka i pada KV pobola i smrtnosti. Kasnije, s pojavom ranđomiziranih pokusa, antihipertenzivi su postali najčešći predmet istraživanja. Danas su to preparati s vrha ljestvice najprođavanih lijekova i nitko ne sumnja u njihovu korisnost. Kolika je ona u stvari i u kojim se kliničkim stanjima očituje?

U ljudi s povišenim krvnim tlakom antihipertenzivi smanjuju učestalost moždanog udara. Kako se radi o čestoj bolesti, korist od ovih lijekova očituje se upravo kroz efekt na inzult. Antihipertenzivi preveniraju i srčano zatajivanje, no ono je rjeđe od moždane kapi, a u koronarnoj bolesti koja je česta, efekt liječenja je slabije izražen. Bubrežno oštećenje i zatajivanje je rijetko, pa se učinak u tom području može zanemariti.

Podaci koji govore o općenitoj djelotvornosti antihipertenziva dobivaju se sabiranjem rezultata metodološki različitih ranđomiziranih studija na velikom broju različitih pacijenata, te ne mogu biti egzaktan, nego tek orijentacijski pokazatelj učinkovitosti liječenja. U pravilu se izražavaju postocima smanjenja rizika nepoželjnih događaja nakon više godina liječenja (prosječno oko pet) u odnosu na neliječenie. Antihipertenzivi tako u globalu smanjuju šansu za moždani udar za 29-42%, koronarnu bolest za 14-21%, srčano popuštanje za 29-50%, te rizik smrti za oko 10-14% (96 101).

9 Vidi str. 109.

Međutim, relativni brojevi govore malo o djelotvornosti lijekova.1 0 Da bi se ona mogla realno procijeniti, učinak treba prikazati u apsolutnim brojevima, što se onda može svesti na sljedeće: liječenjem 1000 hiperloničara, godišnje se može spriječiti 5 do 10 velikih KV događaja (100-200 liječenih za prevenciju jednog incidenta) (98,102). Riječ je. dakle, o manje od 1% »koristi« godišnje (/a razdoblje od oko 5 godina). Kad se radi o spriječenim smrtnim ishodima, odnosno sačuvanim životima, to je još bitno manje.

U ovoj uprosječenoj slici mogu se, s obzirom na dob, prateće bolesti, odnosno čimbenike KV rizika i spol, diferencirali populacije u kojima su lijekovi za sniženje tlaka više ili manje djelotvorni. S j e d n e su strane stariji ljudi, KV bolesnici, rizična i muška populacija, a s druge strane osobe mlađe dobi, bez vaskularne bolesti, niskog KV rizika i ženskog spola.

Kad je riječ o razlikama s obzirom na dob, jedna je meta-analiza za razdoblje od pet godina pokazala d a j e potrebno liječiti 1000 hiperloničara starije dobi kako bi se spriječilo prosječno 11 KV događaja godišnje (91 liječeni za jedan incident). U slučaju mlađe populacije brojke su bile 2-4 puta manje, dakle 4 KV događaja na 1000 liječenih (oko 250 liječenih za jedan incident) (103). Do sličnih rezultata došla je i druga meta-analiza u kojoj je na svakih 1000 liječenih starijih hipertoničara godišnje bilo 9 inzulta i 4 velika koronarna događaja manje nego u grupi bez terapije. U mladih ispitanika s blagom do umjerenom hipertenzijom korist od liječenja svela se na svega jedan moždani udar na 1000 liječenih godišnje (104).

lako je korist od antihipertenziva općenito veća u starijoj populaciji, u određenim skupinama starijih ljudi rezultati su kontradiktorni. Dok neka istraživanja pokazuju skromnu korist i u izoliranoj sistolićkoj hipertenziji, druga ukazuju da pretjerani pad dijastoličkog tlaka u lom slučaju može dovesti do porasta učestalosti KV događaja i na činjenicu da iznad osamdesete godine života antihipertenzivi nemaju efekta, odnosno da smrtnost počinje rasti (100,105,1 Od).

Učinkovitost lijekova za spuštanje tlaka veća je u skupinama vaskularnih bolesnika ili onih opterećenih s više čimbenika KV rizika i visokim vrijednostima tlaka. AC 1 • inhibitori i beta blokatori postigli su uvjerljive rezultate na pobol i smrtnost u težih bolesnika sa srčanim zatajenjem, te u rizičnih bolesnika nakon infarkta. Broj spašenih života na 1000 liječenih godišnje iznosio je u nekima od tih studija i 20-25 (40-50 liječenih za prevenciju jedne smrti). Zbog uvjerljivog učinka ti su klinički entiteti proglašeni indikacijama za ove klase lijekova i neovisno o hipertenziji. Kad je riječ o osobama s više čimbenika rizika ACE inhibitor je na 1000 bolesnika spriječio 9,2 KV događaja, odnosno 6.5 smrti godišnje. Trebalo je liječiti 109 pacijenata za prevenciju jednog KV incidenta, odnosno 153 njih za prevenciju jedne smrti godišnje (107). Jedno je istraživanje pokazalo da u hipertoničara s KV bolešću ili dodatnim čimbenicima rizika antihipertenzivi tijekom 10 godina mogu spriječiti jednu smrt na 90-110 osoba godišnje (108). Općenito su testiranja ove skupine lijekova pokazala da u osoba s višim ukupnim rizikom KV događaja (oko 3% na godinu) sprječavaju oko 3 infarkta i 10 inzulta na 1000 liječenih godišnje (77 liječenih za jedan prevenirani događaj) (98). Kad se radi o hipertoničarima bez drugih čimbenika KV rizika i onima s blago povišenim vrijednostima tlaka, djelotvornost antihipertenziva je minimalna. Na tisuću osoba sa šansom KV događaja oko 1% godišnje, antihipertenzivi će na godinu spriječili 1

Vidi str. 110.

koronarni događaj i 3 inzulta (250 liječenih za jedan incident). Usporedba efekta anti-hipertenzivne terapije u pacijenata s teškom i umjerenom u odnosu na one s blagom hipertenzijom, pokazala je da je u prvom slučaju trebalo liječiti 65, a u drugom 835 osoba godišnje za prevenciju jednog inzulta (razdoblje praćenja od pet godina) (109).

Obzirom da žene imaju niži rizik nepoželjnih KV događaja u odnosu na muškarce, korist od antihipertenziva je u njih manja. Za razliku od muškaraca u kojih su rezultati antihiperlenzivne terapije usporedivi s rezultatima u skupini višeg rizika ili Starije dobi, dakle prisutan je efekt na moždani i srčani udar i skroman učinak na produženje života, petogodišnje liječenje žena pokazalo je korist jedino u vezi s moždanom kapi, dok značajnijeg smanjenja srčanog morbiditeta i produženja života nije bilo (98).

Nakon ovih podataka, teško je opravdali masovno, rutinsko i neselektivno propisivanje antihipertenziva i osobama s višim KV rizikom, a pogotovo zdravim ljudima mlade dobi s blaže povišenim tlakom. Jedan je kritičar, analizirajući 19 velikih studija koje su usporedile preparate za snižavanje tlaka i placebo, izračunao d a j e tridesetogodišnje uzimanje antihipertenziva produžilo život za 12 dana. Ne bez cinizma konstatirao je d a j e to otprilike toliko vremena koliko je potrošeno na uzimanje tableta (110). Ipak, korist od antihipertenziva, prema općoj predodžbi uopće nije upitna. Nili unutar stručne javnosti 0 tome nema većih dilema. Ono oko čega postoje prijepori jest pitanje je li korist od liječenja samo rezultat sniženja tlaka ili na ishod utječe i tip preparata koji se primjenjuje. U proteklih pola stoljeća razvijeno je nekoliko većih skupina antihipertenziva. Razmjerno su dugo na tržištu tzv. »stari« preparati - tiazidski diuretici i beta blokatori. Antagonisti kalcija, alfa blokatori, ACE inhibitori i blokatori AT re-ceptora (»novi« antihiperlenzivi) novijeg su datuma. Razlika u cijeni između starih i novih lijekova je velika (i do deset puta) i stoga nije nevažno koji se antihipertenziv primjenjuje.

Pregledni tekstovi o hipertenziji uvijek naglašavaju da korist od antihipertenziva dolazi od sniženja tlaka po sebi, neovisno o klasi lijekova ( I I I ) . Tvrdnja se oslanja na nalaze velikih sustavnih pregleda koji su sintetizirali podatke iz brojnih ranđonu-ziranih pokusa. Oni do đan-đanas nisu uspjeli dokazati razliku u kliničkim ishodima (ukupna smrtnost, KV smrtnost i KV morbiditet) između starih (naročito diurctika) i novih lijekova (112-115,99). Psatyjeva meta-analiza iz 2003. usporedila je različite antihipertenzive iz 42 pokusa na gotovo 200 000 ispitanika. Za sve ishode - koronarnu bolest, srčano zatajivanje, moždani udar, KV događaje, KV smrtnost i ukupnu smrtnost, diuretici su se pokazali ekvivalentni ili superiorni drugim klasama antihipertenziva. »Diuretici u malim dozama najdjelotvornija su terapija prve linije za sprječavanje pojave kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta«, glasio je zaključak te velike studije (99). Sustavni pregled Staessena i suradnika iz iste godine na 15 pokusa i više od 120 000 ispitanika potvrdio je ove nalaze. Autori su zaključili: »Hipoteza da novi antihipertenzivni lijekovi, kao antagonisti kalcija, alfa blokatori, ACE inhibitori i blokatori AT receptora mogu utjecati na kardiovaskularnu prognozu iznad i više od svog antihipertenzivnog učinka ostaje nedokazana.« (115) I meta-analiza iz 2005. u potpunosti se uklopila u ove nalaze (116). Od pojedinačnih pokusa koji su demonstrirali superiornost diuretika, spomena je vrijedna velika studija ALLMAT koja je na 33 357 hipertoničara praćenih gotovo pet godina došla do zaključka da ACE inhibitor, antagonist kalcija i alfa blokator nisu smanjili učestalost koronarne bolesti i ukupnu smrtnost U pdnosU na klortalidon (diurelik). Lizinopril je bio čak slabije efikasan u redukciji inzulta i u srčanom popuštanju (sniženje tlaka u ispitanika na li/inoprilu bilo je

nešto manje). Istraživači su zaključili: »Tiazidi i njima slični diuretici nadmoćni su u Sprječavanju jednog ili više glavnih oblika kardiovaskularne bolesti i jeftiniji su. Treba ih koristili kao početnu terapiju za liječenje povišenog krvnog tlaka.« (117) Unatoč tome što podaci ne ukazuju na speci lične prednosti novih antihipertenziva, uporno se nastavlja s istraživanjima na tu temu. Razlike koje se postižu su marginalne. Studija ASCOT-I3PLA objavljena 2005. našla je da se s amlodipinom i perindoprilom u odnosu na atenolol i tiazid dobiva jedan prevenirani KV događaj na 185 liječenih, odnosno jedna spriječena smrt na 625 liječenih godišnje (118).

Usprkos nedostatku dokaza da su u jednostavnoj hipertenziji (bez dodatnih bolesti ili posebnih stanja) nove klase antihipertenziva bolje od diuretika, u procesu medicinske edukacije i kroz promidžbu uporno ih se pokušava prikazati djelotvornijima. Tvrdi se da imaju neke metaboličke prednosti, npr. ne utječu na porast gl i kemije ili lipide-mije kao što to čine diuretici i beta blokatori. Taj argument ne stoji jer se učinkovitost antihipertenziva ne mjeri laboratorijskim, već kliničkim ishodima, a u njima usprkos metaboličkim efektima nije bilo razlike. Na primjedbu d a j e diuretik povećao razinu glikemije, autori studije ALLHAT odgovorili su da se radi o minimalnom povećanju (oko 0,2 imnol/L) koje za trajanja studije nije imalo nikakvog značaja na stvarne kliničke ishode. Nosi li s tijazidima povezani dijabetes istu prognozu kao inače, treba tek utvrdili, no veza s hipokalemijom sugerira benignu prognozu (119). Novim lijekovima pripisuje se poseban zaštitni ili poželjni učinak na pojedine ciljne organe ili procese u tijelu, koji nadilazi efekt na tlak. Mada ni za to nema dokaza u kliničkim pokusima, na tome se gradi promidžba ovih preparata stoje dovelo do situacije da su novi anlihiper-tenzivi danas uvelike zamijenili stare.

Kad uz povišeni krvni tlak postoje druge prateće bolesti, preporučuje se antihipertenziv koji se u tim slanjima pokazao najboljim (iako američke smjernice navode da se i u tom slučaju tiazidi mogu razmatrati kao lijekovi prve linije (120)). No, i takav se stav može problematizirati, ne samo zbog ekonomskih razloga, nego i zbog činjenice da /a neke antihipertenzive koji su proglašeni lijekovima izbora u posebnim kliničkim stanjima, za to nema čvrstih znanstvenih dokaza. ACE inhibitori su, primjerice, pozicionirani kao antihipertenzivi izbora u dijabetičara. Međutim, prednosti u smislu KV ishoda u odnosu na druge antihipertenzive nisu dokazane, a suprotno općem uvjerenju, nema niti potvrde da su bolji u zaštiti bubrežne funkcije (121). U bubrežnih bolesnika bez šećerne bolesti ACE inhibitori su pokazali izvjesne prednosti, no u tim istraživanjima nije bilo jasno radi li se o specifičnom efektu ili nižem krvnom tlaku koji je postignut u skupini nefropata (122,111). Slična dilema postoji i u vezi s reno-protektivnim potencijalom blokatora AT receptora. Kad je riječ o KV događajima, ova skupina također se nije pokazala boljom od starih antihipertenziva (123,124). Ostaje konstatacija da se ACE inhibitorima i blokalorima AT receptora bez pravih doka/a o prednosti danas liječi velik dio dijabetičke populacije i većina nefropata, uz značajne financijske posljedice.

U skupinu antihipertenziva svrstavaju se različiti lijekovi. Neki se od njih, iako sniznju i tlak, uvode u nekim drugim indikacijama, npr. beta blokatori i ACE inhibitori za kronično zatajivanje srca, naročito nakon infarkta. Tu su, kako je ranije navedeno, preventivni učinci ovih preparata uvjerljivi. S druge strane, antihipertenzivi se daju i kad se radi o visokim vrijednostima tlaka koje stvaraju subjektivne smetnje. U tom slučaju treba ih smatrati simplomalskim lijekovima. 1 u jednoj i u drugoj situaciji njihova djelotvornost i primjena nije upitna. Tu se nalazimo na području bolesti. Problem

se javlja kad se antihipertenzivima tretiraju zdravi ljudi; u tom slučaju njihova učinkovitost je niska ili zanemariva, pa primjena postaje vrlo problematična.

Hipolipemici Mipolipemici su lijekovi koji snizuju razinu masnoća kolesterola i triglicerida

u krvi. Veliku većinu propisivanih pripravaka ove skupine čine statini, lijekovi s djelovanjem na kolesterol, kako na ukupni, tako na LDL-kolesterol, njegovu aterogenu (patogenu) frakciju. Statini su skupina od nekoliko preparata koji imaju vrlo sličan učinak. U nas ih je registrirano pet - lovastalin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin i [liivastalin, čemu odgovara petnaestak tvorničkih preparata.

Prvi statin, lovastalin, odobrenje u SAD 1987. Već u devedesetima doživjeli su procvat koji se nastavio do današnjih dana, te su zadnjih godina najprođa\anija, odnosno najprofilabilnija grupa lijekova. Gotovo da posjeduju status čudotvornih pripravaka i ne samo da pune medicinske časopise, nego i naslovnice najtiražnijih svjetskih tjednika.

Statini su u početku propisivani pacijentima s visokim vrijednostima kolesterola i srčanom bolešću s ciljem smanjenja šanse za budući infarkt. S vremenom su se počeli davati zdravim osobama za prevenciju vaskularnih bolesti općenito. To je obrazloženo antiaterosklerotskim, tj. protuupalnim, antioksidaeijskim i antitrombocilnim učinkom statina. Danas se statini propisuju svim koronarnim bolesnicima i dijabetičarima, čak i bejz hiperkolesterolemije, potom velikom broju osoba s poremećajem moždane cirkulacije (nakon inzulta i si.), zdravim osobama s povećanim KV rizikom, pa čak i onima bez većeg KV rizika, samo s blagom hiperkolesterolemijom.

Opravdava li učinkovitost statina njihovu enormnu potrošnju i popularnost? Za razliku od antihipertenziva čiji je najvažniji učinak vezan uz moždani udar, efekti statina dolaze do izražaja uglavnom u prevenciji koronarnih događaja - srčanog infarkta i angine pektoris. Učinak na sprječavanje moždane kapije zanemariv - u zdravih ljudi ga nema, u onih koji su već preboljeli inzult istraživanja nisu dovršena, a u osoba s koronarnom bolešću i onima s povišenim KV rizikom učinak je marginalan kompilacija devet slalinskih studija pokazala je redukciju od 0,9% u razdoblju od pet godina, odnosno 555 liječenih za jedan spriječeni inzult godišnje (125,126). Učinak je ograničen na ishemijski moždani udar, dok je pitanje veće učestalosti hemoragijskog udara uz statine još uvijek otvoreno (127).

I za slatine vrijedi da im je općeniti učinak na razini populacije kojoj se propisuju skroman. U značajnijoj mjeri prisutan je tek u pacijenata od koronarne bolesti, i to poglavito muškog spola. Za ostalu populaciju, dakle za žene. te za muškarce bez srčano-žilnih bolesti ili značajnijeg KV rizika, kojoj se tako široko i nekritički uvode, nema podataka o djelotvornosti u smislu produženja života ili značajnijeg smanjenja morbi-diteta. Štoviše, primjena statina tijekom duljeg razdoblja u osoba s nižim razinama KV rizika, mogla bi biti povezana s porastom ukupne smrtnosti (128).

Od 1994. dovršeno je više statinskih studija primarne i sekundarne prevencije. Prosječno su trajale oko pet godina, a neke su po objavljivanju osnovnih rezultata nastavljene i analizirane opet nakon nekoliko godina {post hoc analize). Potvrdile su nalaze iz temeljnih studija, odnosno efekt lijekova se uglavnom nastavio na sličnoj liniji, osim s to je interpretacija otežana činjenicom da su i ispitanici iz placebo skupina prešli na uzimanje slatina. Više-manje sve statinske studije došle su do zaključka da u raz-

dobiju od 4 do 5 godina statini reduciraju rizik koronarnih događaja (infarkt, epizode jakog bola u prsima u sklopu angine pektoris, revaskularizacijski zahvati) za oko 30%. To izgleda upečatljivo, no radi se opet o relativnoj redukciji rizika koja sama za sebe ne govori ništa o stvarnom učinku međikacije. Meta-analiza koja je uključila statinske pokuse iz devedesetih, prosječnog trajanja 5.4 godine, našla je da su statini sprječavali oko 6,6 koronarnih događaja i oko 3 smrti godišnje na 1000 pacijenata (129). Na stotinu ljudi, isto kao u slučaju antihipertenziva, manje od jednog događaja na godinu.

1 za statine vrijedi da se rezultati razlikuju u pojedinim grupama ispitanika. Najhitnija determinanta učinka je postojanje ili nepostojanje koronarne bolesti, odnosno radi li se o sekundarnoj ili primarnoj prevenciji.

Kad je riječ o sekundarnoj prevenciji, najbolji i nikad poslije dosegnuli učinak statina demonstriranje u 4S studiji (Scandinavian Simvastatin Survival Study) publiciranoj 1994. godine, kasnije prozvanoj čuvenom i slavnom (130). Testiranje simvastatin tijekom 5,4 godine na osobama većinom muškog spola, s preboljelim srčanim infarktom ili s anginom pektoris i umjereno povišenim kolesterolom. 4S je bio jedini statinski pokus u kojem je godišnja stopa preveniranih koronarnih događaja prešla 1%, točnije iznosila je oko 16 spriječenih događaja na 1000 ljudi u godinu dana (63 liječena za jedan incident). Broj preveniranih cerebrovaskularnih događaja iznosio je oko 3 na 1000 ispitanika. Smanjenje mortaliteta - 6 na 1000 pacijenata godišnje (162 liječena za

jednu smrt) ipak je oslalo značajno ispod 1%. Sa srčanim bolesnicima s prosječnim razinama kolesterola potom se eksperimentiralo u studijama CARE i LIPID (pravastatin) u kojima su postignuti slabiji rezultati, naročito u CARli gdje nije bilo efekta na ukupnu smrtnost (92,131). Nakon 2000. godine objavljeno je još nekoliko pokusa sekundarne prevencije čiji je zbirni rezultat oko 200 liječenih za jedan spriječeni smrtni ishod godišnje (132). Najpoznatija među tim studijama, HPS (Heart Protection Study) iz 2002. godine sa simvastatinom, proglašena je prekretnicom i zbog njenih su rezultata promijenjene indikacije za liječenje i ciljne vrijednosti kolesterola. Radilo se o mješovitom uzorku ispitanika u kojem su uz koronaropale bili zastupljeni dijabetičari, bolesnici s perifernom arterijskom bolešću i oni koji su preboljeli moždanu kap, a razina kolesterola kretala se u prosječnim vrijednostima. Nalazi su bili na razini studija iz devedesetih kombinirani koronarni ishod smanjio se za oko 6,2 događaja na 1000 liječenih godišnje (ako se pribroje inzulti, ukupno oko 9 događaja manje, dakle 0,9%), a broj smrtnih slučajeva reduciranje za oko 3,6 (0,36%), što znači da treba liječiti oko 280 ljudi za prevenciju jedne smrti godišnje (93).

Dok se rezultati pokusa sa srčanim bolesnicima, kakav je 4S, mogu prihvatiti kao argument za raspravu o korisnosti statina. istraživanja sa zdravim ljudima puno su manje uvjerljiva. Sustavni pregledi primarne prevencije utvrdili su marginalnu korist na području KV, odnosno koronarne bolesti - prevenciju nekoliko KV događaja na 1000 ispitanika (muškarci), tj. 250-280 liječenih da bi se spriječio jedan događaj godišnje. Smanjenje smrtnosti, odnosno produženje života nije se uspjelo demonstrirati. Autori su zaključili da statini nisu pokazali dobrobit u pokusima primarne prevencije (133-135). S obzirom da su ovi podaci i zaključak u kontradikciji s činjenicom da se statini masovno propisuju zdravim ljudima, odnosno populaciji bez srčane bolesti, nije naodmet kratko provjeriti te nalaze na pojedinačnim istraživanjima.

WOSCOPS studija objavljena 1995. i vođena na zdravim muškarcima s povišenim vrijednostima kolesterola tijekom 4,9 godina, pokazala je oko 4 manje koronarnih događaja godišnje na 1000 ispitanika koji su uzimali pravastatin u odnosu na one koji

nisu, odnosno oko 220 liječenih za jedan spriječeni infarkt. Podaci o ukupnom mortalitetu bili su zbog malog broja nepouzdani (136). U istraživanju AFCAPS/TexCAPS objavljenom 1998. na zdravim ispitanicima s urednim vrijednostima kolesterola rezultati su bili gotovo identični. Lovastatin je za 5,2 godine smanjio broj koronarnih događaja za oko 3,8 na 1000 pacijenata godišnje (263 liječena za jedan incident), a bitne razlike u koronarnoj, kardiovaskularnoj i ukupnoj smrtnosti u odnosu na kontrolnu populaciju nije bilo (137). Studija ASCOTT-LAA istraživala je učinak atorvastalina uglavnom na osobama bez vaskularne bolesti, no s prisutnim KV čimbenicima rizika (hipertenzija, dijabetes) i s prosječnim ili nižim vrijednostima ukupnog kolesterola. Nakon 3,3 godine redukcija koronarnih događaja iznosila je 3,4, a moždanog udara 2 na 1000 bolesnika godišnje, dakle nešto više od 0,5% (185 liječenih za jedan događaj). Kardiovaskularna i ukupna smrtnost uz atorvaslatin se nije značajnije promijenila (138). Dio velike ALLHAT studije mjerio je učinak pravastatina pretežno u zdravih ljudi s faktorima rizika za koronarnu bolest; manjina su bili koronaropati. Našlo se da nema razlike u ukupnoj smrtnosti i koronarnim događajima (ovoj studiji zamjerene su neke metodološke slabosti) (139).

Lipidni profil dijabetičara ne čini se prikladnim za liječenje statinima (češće hiper-trigliceridemija nego hiperkolesterolemija), a i njihovi učinci na dijabetičarima bili su neuvjerljivi. Ipak, danas su statini poslali uobičajeni dio terapijske sheme šećerne bolesti, s ciljem primarne prevencije nepoželjnih vaskularnih događaja. CARDS studija hvaljena je kao prva koja je na »čvrstim« ishodima dokazala djelotvornost slatina u dijabetičara. Njeni nalazi ne odudaraju, međutim, od skromnih rezultata drugih istraživanja sa statinima. Učinak atorvastalina na mortalitet u 4 godine nije dosegao statističku pouzdanost, koronarni ishod bio je manji za oko 5 događaja na 1000 pacijenata godišnje, a posebno naglašavani učinak na smanjenje inzulta iznosio je tek nešto više od 3 događaja na 1000 pacijenata u godini dana. Ukupni godišnji efekt na morbiditet, dakle, bio je oko 0,8%, odnosno 125 liječenih za jedan nesmrtonosni događaj godišnje (140).

Slatini se ženama propisuju na isti način, odnosno za iste indikacija kao i muškarcima. Međutim, prema dosadašnjim podacima, od te skupine lijekova u žena nema koristi ili je ona nejasna. Izgleda nevjerojatno, no to je zaključak meta-analize koja je obradila rezultate na ženskom dijelu populacije statinskih studija. Niti u sekundarnoj, niti u.primarnoj prevenciji, dakle niti u žena sa srčanožilnom bolešću, niti u onih zdravih, statini nisu produžili život. Kad se radilo o ženama s koronarnom bolešću, koronarni ishodi, uključujući koronarnu smrtnost bili su nešto sniženi, no to u kontekstu nedoslalka produženja života ne mora predstavljati dobrobit. Štoviše, može značiti da žene koje uzimaju statin imaju malo manji rizik infarkta, no da istovremeno imaju malo veću šansu za rak ili hemoragijsku moždanu kap. Riječ je, dakle, o relativnom porastu kompetitivnih uzroka smrti, no precizni podaci nisu bili dostupni i ova se mogućnost u spomenutoj meta-analizi nije mogla niti dokazali niti isključiti. U zdravih žena statini nisu smanjili niti ukupnu, niti koronarnu smrtnost, dok su manifestacije koronarne bolesti, uključujući infarkt, bile nešto rjeđe, no statistički nedovoljno pouzdano, što onemogućuje jasan zaključak (141). Učinci slatina u žena, slično kao u slučaju antihipertenziva, skromniji su od onih u muškaraca zbog niže apsolutne stope koronarnih događaja u žena. U slučaju primarne prevencije, za isti je ishod potrebno liječiti dvostruko više žena nego muškaraca. Osim u dijabetičarki, koronarna bolest u žena nastupa desetak godina kasnije nego u muškaraca. Stoga je u statinskim studija-

ma broj ishoda u žena u pravilu premalen da bi statistika omogućila pouzdane zaključke. Tamo gdje je analiza bila moguća, korist nije zabilježena.

Obzirom da teza o nedjelotvornosti statina u žena zvuči doista nevjerojatno, vrijedi i nju provjerili na pojedinačnim studijama. U 4S (19% žena) i kasnijoj podstudiji broj smrtnih ishoda je bio statistički premalen za zaključke o ukupnom mortalitetu, bez čega se demonstrirano smanjenje koronarnih događaja ne može interpretirati (ukupna smrtnost u žena na statinu bila je u stvari viša, no ispod razine značajnosti). Studija CARE (14% žena) jedina je u kojoj su žene imale bolji koronarni ishod nego muškarci, no to je poništeno porastom učestalosti karcinoma dojke. LIPID studija (17% žena) i AFCAPS/TexCAPS (15% žena) - bez učinka, odnosno premalo ishoda za analizu. HPS ( 2 5 % žena) - učinci na ženskoj populaciji bili su manji nego na muškoj i nisu primjereno statistički izraženi i komentirani. Veći udio žena uključila je PROSPER studija (52%), no i na 3000 žena korist od pravastatina nije se mogla dokazali (142). ASCOT-LLA ( 1 9 % žena) - bez učinka (broj nepoželjnih ishoda u grupi na alorvaslati-nu čak nesigniiikantno veći).

Neučinkovitost statina u žena demonstrirale su i druge analize. Jedna učinjena na gotovo 11 000 žena zaključila je da u primarnoj prevenciji statini ne nose nikakvu korist (135). Uzimajući u obzir nalaze navedenih istraživanja, kritični liječnici postavljaju pitanje zašto se ženama uopće propisuju statini (15,135,76). Također primjećuju da su žene u statinskim pokusima neproporcionalno slabo zastupljene. U neke studije, npr. WOSCOPS, uopće nisu bile uključene. Osim toga, nisu uvijek analizirane kao podgrupa ili je ta raščlamba nepotpuna. Nedostatak interesa za žene potječe iz činjenice da one imaju niži apsolutni koronarni rizik u usporedbi s muškarcima iste dobi, te se djelotvornost statina u njih teže može pokazati. Zlobni promatrač rekao bi da studije ne uključuju više žena kako ne bi »pokvarile« ionako slabašne rezultate dobivene na muškarcima. Da se radi o dosljednoj i sustavnoj, a ne slučajnoj pojavi, dokazuju i najnovija istraživanja sa statinima u kojima je broj ispitanika ženskog spola i dalje neprimjereno nizak - u TNT studiji iz 2005. opet svega 19% (143).

Kad je riječ o osobama starije dobi, korisni učinak stalina zabilježen je u populaciji KV bolesnika. Efekt je opet bio najveći u 4S studiji - za jednu preveniranu smrt trebalo je liječiti oko 87. a za jedan veliki koronarni događaj oko 55 ljudi (144). U drugim istraživanjima sekundarne prevencije rezultati su bili slabiji, dok ih u studijama primarne prevencije nije bilo. Autori koji su proučili djelotvornost statina u ljudi starijih od 69 godina bez KV bolesti, zaključili su da se toj populaciji ovi lijekovi ne bi trebali propisivati (135). PROSPER je studija koja je eksperimentirala isključivo na populaciji starijoj od 70 godina, a ispitanici su bili KV bolesnici ili su imali povećani KV rizik. Usprkos zvučnom imenu i rezultatima koji su izloženi kao pozitivni, studija nije dokazala da uzimanje pravastatina tijekom 3,2 godine može produljili život. Nije se smanjila niti šansa za infarkt. Uspjelo se tek nešto reducirali koronarnu smrtnost, no na račun povećanog mortaliteta od moždanog udara i karcinoma (142).

Statini se danas sve više primjenjuju u akutnom koronarnom sindromu, odnosno neposredno nakon akutnog infarkta ili epizode bola u prsima kao manifestacije nestabilne angine pektoris (Europske smjernice za KV prevenciju i one za akutni infarkt iz. 2003. još uvijek su suzdržane (81,145)). Autoriteti ih preporučuju s obrazloženjem da u ranom Kizdoblju nakon infarkta ili epizode nestabilne angine, kad pacijenti imaju razmjerno veliku šansu ponovljenih ishemijskih događaja, statini značajno smanjuju njihovu učestalost. Dokaz - u studiji MIRACL tijekom 16 tjedana po akutnom koro-

narnom događaju, atorvastatin je za 2,6% smanjio šansu ponovljene ishemije uglavnom na račun opetovane epizode angine pektoris. Bitnijeg učinka na vjerojatnost ponovnog infarkta, niti na ukupnu smrtnost nije bilo (140).

MIRACL studija jedna je od onih koje su eksperimentirale s visokim dozama slatina. Dokazali korist od visokih do/a glavni je predmet interesa najnovijih statinskih istraživanja, na temelju čega onda primjena visokih doza ulazi u kliničke preporuke. U TNT studiji tijekom 5 godina 80 mg atorvastatina u odnosu na standardnih 10 mg, u koronarnih je bolesnika smanjilo pojavnost KV događaja za 4,5 godišnje na 1000 liječenih (222 liječena visokom dozom za jedan spriječeni incident). Mali pad u KV smrtnosti bio je poništen porastom ne-KV mortaliteta, te je duljina života obiju skupina ispitanika ostala ista (143). U studiji PROVE IT na bolesnicima nakon akutnog koronarnog sindroma, visoka doza atorvastatina u odnosu na standardnu dozu prava-statina smanjila je šansu KV događaja za 19 na 1000 liječenih godišnje (53 za jedan događaj), s granično značajnim učinkom na ukupnu smrtnost (147). Veća učinkovitost 80 mg atorvastatina u usporedbi s 20 mg simvastatina na primarni koronarni ishod u pacijenata nakon infarkta nije dokazana (148), kao niti prednost ranog uvođenja visokih doza simvastatina u odnosu na odloženo uvođenje standardnih doza log preparata (149). Učinci visokih doza statina postignuti su uz cijenu značajno češće pojave oštećenja jetre i uz učestalije prekidanje terapije zbog nuspojava.

Osim statina, na tržištu hipolipemika u nas nalazi se i gemfibrozil. U praksi se daje osobama s hipertriglieeridemijom (ili niskim 1 IDL-koleslerolom), često zdravim muškarcima i ženama. Dokazi o učinkovitosti gemlibrozila još su slabiji nego za statine. Helsinška studija eksperimentirala je na zdravim muškarcima s dislipidemijom i nakon pet godina uzimanja gemfibrozila pokazala smanjenje od 2,8 infarkta na 1000 pacijenata godišnje, odnosno 355 liječenih za jedan spriječeni infarkt, bez učinka na produljenje života (91). Novija studija s istim lijekom, opet samo na muškarcima, koronaropatima, pokazala je skroman učinak na združene KV događaje, dok efekt na koronarnu i ukupnu smrtnost nije dosegnuo razinu statističke pouzdanosti (150). Nije zgorega spomenuli da su Ubrati (skupina u koju spada gemfibrozil) u jednoj meta-analizi bili povezani s porastom nekoronarne i ukupne smrtnosti (151). Autori Europskih smjernica za prevenciju KV bolesti nisu bili uvjereni u djelotvornost librata jer kažu: »Prave indikacije za uporabu librata trebaju sloga bili definirane u studijama koje su u tijeku...« (81)

U lijekove koji smanjuju razinu masnoća u krvi klasificiraju se i omega-3 masne kiseline, te ezetimib. To su pripravci koji su u novije vrijeme dospjeli na liste zdravstvenih osiguranja. Registrirani preparat omega-3 masnih kiselina u nas se trenutno nalazi na dopunskoj listi 1 IZZO-a, no slični se pripravci široko primjenjuju jer su u režimu prodaje bez recepta. Sustavni pregled 48 ranđomiziranih pokusa i 41 studije kohorti (vrsta opservacijskog istraživanja) s omega-3 masnim kiselinama nije pokazao smanjenje smrtnosti i kombiniranih KV događaja, kako u vaskularnih bolesnika, tako u osoba s povišenim KV rizikom i u općoj populaciji (152). Za ezetimib, koji je registriran za neke urođene hiperlipidemije, nema dokaza da sam ili u kombinaciji sa slatinom predstavlja ikakav terapijski napredak (153).

Aspirin

Širom svijeta milijuni vaskularnih bolesnika, ali i zdravih ljudi uzimaju aspirin (acetilsalieilna kiselina). Pokazao se djelotvoran u liječenju akutnog srčanog intarkta.

a u sekundarnoj prevenciji korist mu je više-manje na razini statina, uz češće nuspojave (krvarenje). Uvid u prevencijski potencijal u zdravih ljudi dala je velika flOT studija na dobro reguliranim hipertoničarima. Pokazala je da treba liječiti 1000 pacijenata godišnje da bi se preveniralo 1,3 infarkta (770 za jedan infarkt). Povoljnog učinka na moždanu kap. koronarnu, KV i ukupnu Smrtnost nije bilo, a krvarenje je medu ispitanicima na aspirinu bilo gotovo dvostruko češće nego među onima koji ga nisu uzimali (102). Kasniji sustavni pregledi primarne prevencije koji su ovoj studiji dodali i druge na istu temu, potvrdili su njezine rezultate (154,46). Zbirni učinak aspirina mogao bi se sažeti u ovoj rečenici: Na svakih 1000 pacijenata s umjerenim rizikom srčanog infarkta, u sljedećih pet godina aspirin će spriječiti osam infarkta, ali će uzrokovati jedan hemoragijski moždani udar i tri veća krvarenja u probavnom traktu. I u istraživanjima s aspirinom žene su bile slabo zastupljene. U sklopu primarne prevencije od aspirina nisu imale nikakve koristi (155).

A ntidijabetici (hipoglikemici)

Šećerna bolest se dijeli na tip I ili tzv. mladenački dijabetes i tip 11 ili »starački« dijabetes. Potonji je puno češći (90%), pa ima i teže posljedice za društvo. Dijabetes tipa II, odnosno povišena razina šećera u krvi, smatra se bolešću zbog svojih potencijalnih akutnih i kroničnih komplikacija. Mimo toga, osim u bolesnika u kojih su razine glukoze značajnije povišene, dijabetes uglavnom ne stvara subjektivne smetnje. Glavni teret te bolesti vezanje uz kronične komplikacije koje se javljaju nakon više godina - prema britanskoj statistici, devet godina od postavljanja dijagnoze 2 0 % dijabetičara ima makrovaskularne, a 9% mikrovaskularne komplikacije (156).

Kronične komplikacije šećerne bolesti dijele se na makrovaskularne i mikrovaskularne. Pod makrovaskularnim komplikacijama podrazumijevaju se srčanožilne bolesti, poglavito srčani infarkt i periferna arterijska bolest koja može imati za posljedicu amputaciju ekstremiteta. KV bolest 2 4 puta je češća u dijabetičara nego u općoj populaciji i ima lošiji tijek i ishod. Oko 65-70% bolesnika umire od makrovaskularnih komplikacija i one su odgovorne za većinu morbiditeta i prijevremene smrti u dijabetičara. U mikrovaskularne komplikacije šećerne bolesti ubrajaju se retinopatija (bolest mrežnice koja može završiti oštećenjem vida ili sljepoćom), nefropatija (bolest bubrega koja u rjeđim slučajevima dovodi do bubrežnog zatajenja) i polineuropatija (oštećenje živaca, uglavnom na nogama). Kad je riječ o dijabetesu tipa II. mikrovaskularne komplikacije su rjeđe od makrovaskularnih. Njihova učestalost može se vidjeti iz podataka UKPDS studije, tj. iz njezine kontrolne populacije koja je bila liječena na uobičajeni način (156). Iz nje j e vidljivo da na mikrovaskularne komplikacije nakon deset godina od otkrivanja dijabetesa otpada tek nešto više od četvrtine svih komplikacija. Pri tom je riječ gotovo isključivo o morbiditelu. Mortalitet od mikrovaskularnih komplikacija u dijabetičara je zanemariv - u prvih 10 godina na 1000 konvencionalno liječenih dijabetičara s osrednje reguliranom glikemijom (HbAlc 7,9%) od bubrežne bolesti umiru manje od dvije osobe. Ostatak do 113 smrti povezanih s dijabetesom otpada na kardiovaskularne uzroke. Kad je riječ o morbiditetu, vezano uz nefropatiju, svega je 8 dijabetičara na njih 1000 u 10 godina razvilo bubrežno zatajivanje s kreati-ninom u serumu iznad 250 mmol/L (incidencija 0,08% godišnje; nepoznato je koliko je od njih trebah) dijalizu). Što se tiče retinopatije. od 1000 dijabetičara, nakon 10 godina njih 33 je oslijepilo na jedno oko. Dijabetička polineuropatija rijetko ima težu

kliničku sliku i vjerojatno nema učinka na smrtnost od dijabetesa (može pridonijeli gangreni noge). Navedeni podaci govore 6 razmjerno maloj kliničkoj važnosti mikro-vaskularnih komplikacija u šećernoj bolesti tipa II. Ova vrsta komplikacija dolazi do kliničkog izražaja tek nakon dugog vremenskog razdoblja, pa je u dijabetesu koji se javlja u starijoj dobi irelevantna. Veću važnost ima u lipu I šećerne bolesti koji se javlja u mladosti, no i tu se pokazalo da nakon 20 godina od postavljanja dijagnoze, dijalizu, odnosno transplantaciju bubrega treba 2,2%, a nakon 30 godina 7,8% bolesnika (157). Na mali značaj mikrovaskularnih komplikacija bilo je važno ukazati stoga što se tzv. uspješnost antidijabetičke medikamentozne terapije temelji na efektu na mikro-vaskularne, a ne na makiovaskularne komplikacije.

Podatke o djelotvornosti antidijabetika u tipu 11 šećerne bolesti treba tražiti u najvećoj, najduljoj i do danas u stvari jedinoj relevantnoj studiji s kliničkim ishodima - UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) (156). To je istraživanje, provedeno između 1977. i 1997. u Velikoj Britaniji, imalo za cilj utvrditi nosi li intenzivno medi-kamentozno snižavanje šećera u krvi dugoročnu korist u odnosu na manje agresivno liječenje, temeljeno uglavnom na dijeti. Uključeni su dijabetičari s novootkrivenom bolešću i praćeni su prosječno deset godina. Grupa na intenzivnoj terapiji (dijeta, tablete, inzulin) postigla je bolju regulaciju glikemije - H b A l c (pokazatelj glikemije) iznosio je 7,0%. Kontrolna grupa, većinom samo na dijeti (u 42%> ispitanika kasnije je dodan hipoglikemik), imala je vrijednost HbAlc od 7,9%. Kad su uspoređeni ishodi u obje skupine, pri čemu je ishod mjeren kao zbroj svih nepoželjnih događaja vezanih uz dijabetes, našlo se da je razlika između dviju skupina jedva dosegla razinu statističke pouzdanosti koja omogućuje zaključivanje. Prednost medikamentozne terapije dobivena je na račun mikrovaskularnih, a ne makrovaskularnih komplikacija. Kardiovaskularni pobol nije se smanjio. Redukcija broja srčanih infarkta dosegla je tek granični značaj. Nije smanjena pojavnost moždanog udara, niti amputacija zbog periferne vas-kularne bolesti (periferna bolest arterija u dijabetičara ne reagira niti na druge lijekove poput hipolipemika, antihipertenziva i aspirina (158)). Što se tiče smrtnosti vezane uz dijabetes, kao i ukupne smrtnosti, niti tu nije bilo razlike - inzistiranje na snižavanju šećera lijekovima nije produljilo život. Učinak hipoglikemika na temelju kojeg je UKPDS proglasila njihovu djelotvornost (25%-tna redukcija relativnog rizika) dobiven je na mikrovaskularnim komplikacijama, i to ne na onim bitnim, nego uglavnom na umjetnim, uz tehnologiju vezanim ishodima. Sljepoća i zatajivanje bubrega nisu se smanjili. Nakon 12 godina nije bilo razlike među grupama u broju pacijenata slijepih na oba oka, i onih s ležim oštećenjem vida. Broj osoba s bubrežnim zatajenjem, odnosno umrlih od bubrežne bolesti bio je jednak u obje grupe. Čak je i postotak bolesnika s gubitkom reileksa, kao odrazom polineuropatije, i onih s impotencijom bio isti u obje grupe. Efekt na mikrovaskularne ishode dobiven je na račun manjeg broja rctinalnih folokoagulacija (laserski zahvali na mrežnici o k a ) - 3 3 3 intenzivno liječena za jedan spriječeni zahvat godišnje, te granično manjeg broja ekstrakcija očne mrene -555 liječenih za jednu ušteđenu operaciju. Laserska folokoagulacija i operacija mrene ishodi su vezani uz tehnologiju, ne predstavljaju prave kliničke kategorije i smatraju se manje vrijednim ishodima." Sve u svemu, studija na kojoj je utemeljena moderna stategija liječenja šećerne bolesti pokazala je da se tim pristupom na dvjestotinjak pacijenata godišnje sprječava jedan od ishoda vezanih uz dijabetes, većinom laserska

folokoagulacija mrežnice ili operacija mrene. Uz ove, više nego skromne pozitivne učinke liječenja, zabilježeni su značajni negativni. Klinički relevantna hipoglikemija (pad šećera u krvi) bila je bitno češća u grupi na anlidijabeticima, naročito uz inzulin, a prosječni dobitak na tjelesnoj težini iznosio je 3,1 kg u odnosu na kontrolnu skupinu. Za postizanje zadane ciljne glikemije (šio je prema kraju studije postajalo sve teže), trošena je velika količina lijekova čije su doze kontinuirano rasle. Pozitivni učinak na bitne kliničke ishode (uključujući ukupnu i uz dijabetes vezanu smrtnost) pokazao se tek s jednim oralnim preparatom, metforminom, u jednoj od podstndija na pretilim dijabetičarima (159).

Analizirajući slabu učinkovitost antidijabetika, moglo bi se primijetiti da se prosječna razina šećera u krvi u kontrolnoj i eksperimentalnoj grupi nije puno razlikovala. Glikemija u intenzivnoj terapijskoj skupini, gdje je cilj liječenja bio održavali vrijednost nalašle ispod 6 mmol/l, i nije bila puno niža od grupe na dijeti gdje se tolerirala glikemija natašte do 15 mmol/l. Radi se, međutim, o tome da se bolja glikemija, usprkos naporima, u duljem razdoblju nije mogla postići. To su bili maksimalni dometi hipoglikemijske terapije. Svim kliničarima koji se bave ovim područjem poznato je da intenziviranje terapije (uvođenje tableta, dizanje doze, dodavanje drugih vrsta tableta, te inzulina) često ne dovodi do željenog snižavanja glikemije (zbog slabe dijete, pretilosti ili iscrpljivanja gušterače potpomognutog lijekovima). U tom se slučaju sve veće i veće količine oralnih hipoglikemika i inzulina apliciraju besmisleno i održavaju godinama unatoč visokoj glikemiji, a uz velike financijske izdatke i psihičko opterećenje pacijenata.

Prema podacima iz UKPDS, inzistiranje na striktnoj medikamentoznoj regulaciji glikemije, u usporedbi s osrednjom regulacijom uz dijetu, ne nosi u dijabetičara tipa II praktički nikakav dobitak. Jedan od analitičara UKPDS studije imao je dojam da »intenzivna terapija inzulinom i sulfonilurejom u pretilih dijabetičara nije bolja od dijete u smanjivanju vjerojatnosti bilo kojeg većeg ishoda.« (160) Pretili inače čine većinu dijabetičke populacije. Poneki objektivni stručnjak, kojeg se povremeno može susresti na dijabelološkim kongresima, npr. 2003. godine u Parizu, reći će da nema čvrste potvrde o učinkovitosti medikamenloznih intervencija u dijabetičara; postoje samo slutnje i osjećaj da treba snižavati glikemiju. Je li doista moguće d a j e ogromna industrija inzulina, tableta za snižavanje šećera i opreme za nadzor glikemije, koja konzumira velike zdravstvene resurse i nameće silne obaveze pacijentima, stvorena samo na slutnji povoljnog učinka hipoglikemika? Čini se apsurdno, ali je vrlo vjerojatno istina.

Nekoliko godina prije UKPDS, objavljeno je slično istraživanje na tipu I šećerne bolesti, poznata DCCT studija (Diabetes Control and Complications Trial) (161). Ne dovodeći u pitanje činjenicu da je u ovom tipu dijabetesa inzulin neophodan i predstavlja lijek u pravom smislu riječi, posebni, intenzivirani režim inzulinske terapije nije pokazao značajniju prednost u odnosu na konvencionalni. U 6,5 godina trajanja pokusa razlike u mortalitetu i KV ishodima nije bilo (što je donekle razumljivo jer se ovdje radilo o mlađoj populaciji). Pozitivni učinak intenzivirane terapije, koja se sastojala u višekratnim dnevnim aplikacijama i višim dozama inzulina u odnosu na kontrolnu skupinu, s posljedičnom nižom glikemijom, i ovdje je demonstriran na mi-krovaskularnim komplikacijama. No niti u ovoj studiji nije bilo dokaza za promjene u bitnim kliničkim ishodima - relevantnoj bubrežnoj bolesti (zatajivanje bubrega) i oštećenju vida; oni nisu čak niti spomenuti. Razlika u mikrovaskularnim komplikacijama (39-76%-tno smanjenje u odnosu na kontrolnu populaciju) demonstrirana je

na fotografijama očne pozadine za relinopatiju, na mikroalbuminuriji i albuminuriji (bjelančevine u mokraći) za bubrežno oštećenje (funkcija bubrega bila je na kraju jednaka u obje skupine), te na temelju nalaza kliničkog pregleda i EMNG pretrage za polineuropatiju, i to u uvjetima nepotpunog blindinga}2 DCCT studija dokazala je, dakle, da intenzivirano liječenje inzulinom u razdoblju od 6,5 godina poboljšava samo laboratorijske i tehničke parametre, a ne i funkcionalno stanje organizma. Po uvođenju pojačane terapije došlo je do prolaznog pogoršanja retinopatije uočenog i u drugim pokusima. Teške hipoglikemije bile su 2-3 puta (200-300%) češće i 6 2 % pacijenata godišnje, u odnosu na 19% u konvencionalnoj skupini, trebalo je pri tom tuđu pomoć. Za pet godina pacijenti u eksperimentalnoj skupini udebljali su se 4,6 kg više od onih u kontrolnoj.

UKPDS i DCCT temeljna su i relevantna istraživanja koja pružaju uvid u djelotvornost suvremenog modela terapije dijabetesa. U vrijeme kad su se pojavila, već su postojale slične manje studije s istim slabašnim rezultatima na laboratorijskim ili tehničkim ishodima (162,163). Neke su pokazale potpuni nedostatak učinka pojačane terapije ili njezinu škodljivost (164,165). Ispitanici iz temeljnih studija kasnije su dalje praćeni, no interpretacija rezultata bila je otežana činjenicom da su i pripadnici kontrolne skupine prešli na intenzivirano liječenje. U svakom slučaju, ti nalazi nisu donijeli ništa bitno novo. Učinak na mikrovaskularne komplikacije i dalje je upitne kliničke relevantnosti, a onaj na makrovaskularne dan-danas je ispod razine statističke pouzdanosti ili je tek prešao njezin prag, kao u pacijenata s tipom 1 nakon 17 godina praćenja, no uz. jasne ograde istraživača (mali broj kliničkih događaja, tehnički ishodi, moguća pristranost zbog nedostatka h/inc/inga) (166-169).

Svi ovi više nego skromni rezultati ipak su uzeti kao potvrda djelotvornosti hipo-glikemijskih preparata. Iako su se autori UKPDS ogradili od učinka na KV ishode i na mortalitet i u sažetku izvještaja o studiji jasno ukazali na kojim je ishodima dobiven efekt (»Većina redukcije rizika u bilo kojem združenom ishodu vezanom uz dijabetes nastala je zbog 25%-tnog smanjenja rizika u mikrovaskularnim ishodima, uključujući potrebu za fotokoagulacijom mrežnice.« (156)), ova je studija od tada tisućama puta citirana kao glavni i više-manje jedini argument za korist od snižavanja glikemije. Gotovo sva znanstvena istraživanja ili pregledni radovi na temu dijabetesa tipa II započinju navođenjem ove (i uglavnom samo ove) studije. Upravo je nevjerojatno da je UKPDS glavno uporište i temelj na kojem je izgrađen općeprivaćeni terapijski pristup šećernoj bolesti tipa 11 - onaj koji naglašava regulaciju glikemije, odnosno održavanje glukoze u krvi što bliže vrijednostima u zdravih i nalaže u tu svrhu obilnu primjenu međikamentozne terapije. Isti je slučaj s DCCT studijom za dijabetes tipa I. Budući da su autori tog istraživanja preporučili većini bolesnika s inzulin-ovisnim dijabetesom liječenje intenziviranim režimom kao dokazano korisnim, takav je agresivni način terapije, potkrijepljen tek mršavim dokazima o dobrobiti, postao standard u liječenju dijabetičara tipa I širom svijeta.

Osim ovih dviju studija kojima je bio glavni cilj pokazati općeniti učinak međikamentozne regulacije glikemije na kliničke ishode, postoje i one koje su testirale pojedine preparate. Od brojnih anliđijabetika, bilo u formi tableta ili inzulina, učinkovitost na kardiovaskularne ishode demonstrirana je samo za metformin i akarbozu, no ti rezultati, prema konsezusu američkog i europskog đijabelološkog društva, zahtijevaju

potvrdu (159.170.171). Neki od preparata iz klase sulfonilureje, metformin i inzulin, pokazali su skroman učinak na mikrovaskularne komplikacije u UKPDS (u jednom starijem radu sulfonilureja je povećala KV mortalitet (172), no u UKPDS to nije dokazano). Noviji hipoglikemici, međutim, posjeduju tek dokaze o efektu na glikemiju, pri čemu se pretpostavlja da njezino snižavanje donosi kliničku korist. Djelovanje pojedinih preparata na kliničke ishode slabo je istraženo, razlike medu njima nisu identificirane i autori spomenutog američko-europskog konsenzusa o terapiji dijabetesa tipa 11 priznaju da su se u preporukama rukovodili tek sposobnošću regulacije glikemije i nuspojavama (171). Činjenica je da se nove tablete i novi inzulini registriraju i nude liječnicima bez dokaza o ublažavanju kroničnih komplikacija ili produljenju života, već samo na temelju sniženja glikemije ili drugih zamjenskih i nebitnih ishoda poput smanjenja inzulinske rezistencije, dvojnog djelovanja na inzulinski odgovor ili ni/e učestalosti hipoglikemije, odnosno ujednačenog 24-salnog profila djelovanja. Potonje se naglašava ne samo zbog manje nuspojava, nego i zbog tobožnje sposobnosti takvih preparata da glikemiju snize više nego je to uspjelo u UKPDS, što bi trebalo značiti manje kroničnih komplikacija. No, to je tek pretpostavka; stvarna potvrda o sposobnosti smanjivanja tereta šećerne bolesti za većinu novih antidijabetika koji se pojavljuju na tržištu, nije dostupna.

Vrijednost inzulina u liječenju dijabetesa tipa I nije upitna - radi se o lijeku u pravom smislu riječi, o preparatu koji doslovno spašava život. Koliko se isplati stroga regulacija i inzistiranje na niskim vrijednostima glikemije, međutim, drugo je pitanje i o eventualnoj koristi takvog pristupa dalo bi se raspravljali. U dijabetesu tipa II korist od hipoglikemika u simptomatskom smislu, kad se radi o visokim vrijednostima glikemije, također je nesporna. Međutim, u situaciji u kojoj se ovi lijekovi najčešće daju, a to je asimptomatskim osobama zbog osrednje ili blaže povišenih vrijednosti šećera u krvi, a u svrhu prevencije kasnih komplikacija, naročito ako se radi o ljudima starije dobi. oni su praktički bezvrijedni. U istraživanjima nisu pokazali učinak na duljinu života, niti na srčanožilne bolesti, a što se tiče mikrovaskularnih komplikacija, zbog njihove manje učestalosti, manjeg kliničkog značaja i minimalnog učinka lijekova, i ta je argumentacija za njihovu primjenu pod velikim znakom pitanja.

Lijekovi za debljinu

Učinak lijekova za mršavljenje također bi trebalo procjenjivati na temelju njihove sposobnosti da produlje život ili smanje šansu za bolesti, poglavito kardiovaskularne, koje su češće u pretilih ljudi. Takvih dokaza, međutim, nema. Ovi su lijekovi istraživani samo s obzirom na gubitak tjelesne težine. To je obično praćeno redukcijom glukoze, lipida i tlaka, no o eventualnom učinku tih promjena na relevantne kliničke ishode može se samo spekulirati.

Na svjetskom tržištu registrirana su dva lijeka za debljinu - orlistal i sibutramin (u Hrvatskoj su trenutno na dopunskoj listi državnog zdravstvenog osiguranja). Oba imaju vrlo ograničen učinak - u kombinaciji s dijetom postižu oko 10% gubitka težine, uz nezanemarive nuspojave (173,174). Kad se uzimanje prekine, težina ponovo raste, no, što je još važnije, ona u duljem razdoblju rasle i usprkos terapiji. Grupa pretilih ispitanika na orlistalu i dijeti smanjila je težinu za oko 10,2% u godinu dana, no i grupa koja je bila samo na dijeti smanjila je težinu za 6,1%. Neto efekt orlislata, dakle, samo je oko 4% (4 kg u osobe od 100 kg). U narednom razdoblju od godinu dana dio kilogra-

ma sc vratio, te su ispitanici na orlistatu nakon dvije godine imali svega 8% kilograma manje (grupa na dijeti oko 4% manje) (173). Još jedno »uspješno« istraživanje našlo je d a j e nakon dvije godine najmanje 5% gubitka težine uz orlistat uspjelo zadržati tek 3 4 % ispitanika; u placebo skupini takvih je bilo 2 4 % (175).

Lijekovi za mršavljenje mogu se donekle smatrati simplomatskim lijekovima jer smanjuju smetnje vezane uz pretilost (teško podnošenje napora, lokomotome tegobe, znojenje). Obzirom na skroman uspjeh u skidanju kilograma, i ovaj simptomatski učinak je zanemariv.

Hormonsko nadomjestio liječenje

Ako je neka vrsta liječenja, u smislu prevencije srčanožilnih bolesti doista nedjelotvorna, onda su to estrogeni, odnosno hormonsko nadomjestio liječenje (HNL). U početku su korišteni kao vrijedna simptomatska terapija u žena s klimakteričnim (me-nopauzalnim) smetnjama poput valova vrućine i znojenja. Za prevenciju KV bolesti lansirani su u devedesetima kad su opservacijska istraživanja pokazala korisne učinke u smanjivanju koronarne bolesti i smrtnosti. Preporučivani su i za sprječavanje osteoporoze, odnosno prijeloma kosti. Estrogenima su pripisivana i mnoga druga svojstva, od poboljšanja mentalnih funkcija i raspoloženja, do blagotvornog djelovanja na kožu, i neki su ih gotovo poistovjećivali s eliksirom mladosti. U lom razdoblju enormno je porasla njihova potrošnja, pa je u razvijenome svijetu početkom milenija više od 4 0 % žena iznad 50. godine koristilo I1NL u SAD 42%, u Njemačkoj 4 3 % (16,48). Hormone je uzimao velik broj žena bez ikakvih klimakteričnih smetnji, a značajan broj korisnica bio je stariji od 60 godina.

Rezultati randomiziranih pokusa koji su se pojavili nakon opservacijskih istraživanja, bacili su sasvim drugačije svjetlo na ovu vrstu liječenja. Godine 1998. i 2002. objelodanjeni su rezultati studije HERS na ženama starije dobi s koronarnom bolešću. Bilo je vidljivo da nakon 4,1, odnosno 6,8 godina, žene na HNL nisu imale nikakve koristi u smislu sekundarne prevencije koronarnog morbiditeta, te koronarne i ukupne smrtnosti. Osim toga, u toj je grupi bilo više trom boem bo lij a i bolesti žučnoga mjehura. Autori su zaključili: »Postmenopauzalna hormonska terapija ne bi se smjela koristiti za redukciju rizika koronarnih događaja u žena s koronarnom bolešću.« (176,177) No ono s to je doista uzdrmalo stručne krugove bili su rezultati VVHI (Women's Health Initiative) studije na uglavnom zdravim ženama objavljeni 2002. godine. Istraživanje je prekinulo ranije (nakon 5,2 godine) jer je u pokusnoj skupini u odnosu na kontrolnu učestalost koronarnih ishoda narasla za 29%, karcinoma dojke za 26%, inzulta za 41%> i tromboembolija za 111%. Šteta je bila veća od koristi, koja se očitovala u manje karcinoma debelog crijeva za 37%, karcinoma maternice za 17% i osteporotičnih fraktura za 34%. I mada su ovi relativni brojevi odgovarali tek »višku« od oko 2 tromboem-bolije, jednog infarkta i jednog inzulta (i prevenciji jednog karcinoma i 4 frakture) na 1000 pacijentica na HNL-u godišnje, pri čemu nije bilo skraćenja života, bilo je jasno da od estrogena u zdravih žena, osim učinaka na klimaklerične tegobe, nema druge koristi. Zaključak istraživača je glasio: »Profil rizika i koristi nađen u ovom pokusu u neskladu je sa zahtjevom za intervencijom u primarnoj prevenciji kroničnih bolesti i rezultati ukazuju da ovaj režim ne bi trebalo započinjati ili nastavljali za primarnu prevenciju koronarne bolesti.« (178) Sustavni pregled iz iste godine popisu štetnih učinaka dodao je i upalu žučnog mjehura* odnosno žučne kamence (179), a druga istraživa-

nj a i meta-analize više-manje su potvrdili ove rezultate. U nastavku Will studije dalje su praćeni i analizirani različiti klinički ishodi, pa i oni vezani uz mentalne funkcije. Hormoni ne samo da nisu poboljšali kognitivne sposobnosti, nego je broj žena koje su razvile demenciju u grupi koja je uzimala HNL bio dva puta veći (180).

Nakon ovih nalaza uslijedila je stručna debata širokih razmjera u kojoj su neki eksperti osporavali nalaze iz kliničkih pokusa. Konačno, stručna su društva uglavnom promijenila smjernice za primjenu HNL. Većina ih se ogradila od rutinske uporabe tih preparata u prevenciji kroničnih oboljenja. Srčanožilne bolesti, prije smatrane gotovo indikacijom za hormone, postale su konlraindikacija, a što se tiče osteoporoze, ponegdje su ostavljeni kao alternativna terapijska opcija. Estrogeni se danas uglavnom preporučuju ženama s većim menopauzalnim smetnjama i to u što manjim dozama i što kraće vrijeme. Svedeni su, dakle, na razinu simptomatske terapije gdje imaju svoje mjesto. Zadnjih godina korištenje hormona se smanjilo. U SAD je broj propisanih recepata pao sa 61 milijun 2001. godine na 18 milijuna 2005. godine (181). 1 3 Ipak, zbog neznanja, inercije ili inzistiranja liječnika, i dalje ih uzima značajan broj žena bez klimakteričnih tegoba. Mali dio njih doživjet će štetu, no najveću štetu trpe društva koja su za beskorisnu namjenu potrošila, i još uvijek troše, ogromne količine novca.

Lijekovi za osteoporozu

Osteoporoza (postmenopauzalna) se definira kao stanje karakterizirano malom koštanom masom i propadanjem mikroarhitektonike koštanog tkiva, što dovodi do povećane lomljivosti kostiju i sklonosti prijelomima. Slično kao što su povišeni krvni tlak ili lipidi vezani uz veći rizik KV bolesti, tako ovdje smanjena mineralna gustoća kostiju nosi veću šansu za koštane frakture. Relevantan klinički ishod koji se razmatra u terapiji osteoporoze je, dakle, koštani prijelom, točnije rečeno osteoporotični koštani prijelom, pod kojim se podrazumijeva fraktura uz malu traumu jer je prijelom uz traumu većeg intenziteta očekivan i pri normalnoj gustoći kosti. Na pitanje koliko je prijeloma, od njihova ukupnog broja, uzrokovano osteoporozom, nije moguće odgovoriti jer o lome ne postoji dovoljno znanja (61). Naime, teško je standardizirati što se podrazumijeva pod prijelomom uz lakšu traumu. S druge strane, osteoporoza velikim dijelom nije evaluirana. Istraživanja u različitim sredinama i lokalni parametri ne postoje, nego se nekritički preuzimaju podaci koji uglavnom dolaze iz SAD, zajedno s tvrdnjom da je osteoporoza jedan od vodećih javnozdravstvenih problema.

Kad se govori o osteoporotičnim frakturama, važno je naglasiti da sve frakture nemaju isti značaj. Svaki prijelom nosi povećani morbiditet i troškove, no značajnije i dugoročnije narušavanje kvalitete života i porast mortaliteta vezanje uz prijelom kuka i klinički evidentan prijelom kralješka (182). Prijelomi kralješka (vertebralni prijelomi) su česti i u dvije trećine slučajeva prolaze neprepoznato, te se eventualno otkriju slučajno na rcntgcnskim snimkama kralješnice. Neprepoznati prijelomi ne nose rizik komplikacija i smrti, već su vezani uz bolove u leđima i, ako se ponavljaju, vode u de-formitel kralješnice i pogrbljenost. Preostala trećina nosi povećanje mortaliteta, no ono je uglavnom vezano uz druge prateće bolesti (183). Jedini doista relevantan nepoželjni klinički ishod osteoporoze, u smislu morbiditeta i mortaliteta, je fraktura vrata bedrene kosti, tj. fraktura kuka. Kad je riječ o frakturi kuka, treba razlikovati onu vezanu uz

13 Od 2003. u S A D se bilježi značajno smanjenje ineidencije karcinoma dojke i to se dovodi u vezu s padom primjene IINL (181).

tzv. staračku (senilnu) osteoporozu i onu koja se javlja u sklopu postmenopauzalne osteoporoze, dakle u žena mlade dobi. Prva je česta i ima ozbiljne posljedice - rizik smrti nakon prijeloma kuka u starijih osoba povećava se gotovo sedam puta. 20 2 5 % pogođenih umire u prvih šest mjeseci nakon frakture, a značajan dio ostalih postaje ovisan o tuđoj pomoći (182). Međutim, glavnina terapijskog napora u vezi s osteopo-rozom danas je usmjerena na postmenopauzalnu osteoporozu, što znači na relativno mlađe žene iza pedesete godine. U toj populaciji prijelom kuka je rijedak (prosječni rizik prijeloma u postmenopauzi iznosi oko 0,4% ili jedna od 233 žene godišnje), a i prognoza je znatno bolja (57,184). Dakle, prije no što se počnu razmatrati lijekovi za osteoporozu, valja voditi računa o značajkama prijeloma koji su predmet njihove prevencije. Osim činjenice da sve frakture u osoba s osteoporozom nisu osteoporo-tične (neke bi nastale i bez osteoporoze), treba znati da oni prijelomi koji su češći, a to su prijelomi kralješka i drugi prijelomi osim kuka. imaju razmjerno malen klinički značaj, a fraktura kuka koja ima ozbiljniju prognozu, u postmenopauzalnih je žena rijetka.

Glavni je cilj lijekova za osteoporozu spriječili koštane prijelome, a posredno, na što se često pozivaju njihovi promotori, smanjiti uz to vezani mortalitet. Ovi preparati povećavaju mineralnu gustoću kostiju. U primjeni je nekoliko skupina od kojih su najpotentniji i najčešće primjenjivani bisfosfonati. a među njima se najviše koristi alendronat. rivo kakav je njegov terapijski potencijal - nakon dvije godine uzimanja alendronat smanjuje broj fraktura kuka u žena s postmenopauzalnom osteoporozom za 0,4% (s 0,86% na 0,46%) (184,38). Svedeno na godinu dana, treba, dakle, liječiti oko 475 žena da bi se spriječio jedan prijelom. Niti u smislu statističke pouzdanosti, niti u smislu kliničke relevantnosti, alendronat u prevenciji frakture kuka ne bi zadovoljio kriterije djelotvornosti. Oni su bili ispunjeni tek kad je ovome pribrojen učinak na ostale prijelome, no kako je prije navedeno, njihov je klinički značaj malen. Nije nevažno napomenuli da se u pokusima s alendronatom i drugim lijekovima za osteoporozu nije istraživala redukcija stope smrtnosti. To je jasno jer ju je uz ovakve pokazatelje učinkovitosti nemoguće demonstrirali. Niti za jedan lijek za osteoporozu nije dokazano da smanjuje stopu smrtnosti, odnosno da produljuje život (185).

Iz sustavnog pregleda terapije postmenopauzalne osteoporoze vidljivo je da su drugi lijekovi koji se daju u ovoj bolesti još manje učinkoviti od alendronata (38). To vrijedi za druge bisfosfonate, kao i za raloksifen koji nema efekta na frakturu kuka i druge nevertebralne prijelome. Hormonsko nađomjesno liječenje kao terapija osteoporoze nije u spomenutom pregledu tijekom dvije godine pokazalo djelotvornost koja bi bila statistički pouzdana. U drugim pokusima i mela-analizama demonstrirana je (skromna) redukcija stope fraktura, no istovremeno je zbog drugih učinaka ukupna šteta od tih lijekova bila veća od koristi (178,179). Vitamin D pokazao je terapijsku vrijednost gotovo jednaku bisfosfonatima za prijelome kralješka, ali manju u ostalim prijelomima, tj. bio je ekvivalentan raloksifenu. Kalcij sam za sebe, nasuprot uvriježenom vjerovanju i reklami, u pokusima, a i u opservacijskim studijama nije dosegao značajan učinak na prevenciju koštanih fraktura (38).

Slično kao u KV terapiji, učinci lijekova za osteoporozu veći su u slučaju manifestne bolesti - kad su žene već doživjele prijelom kao posljedicu značajno smanjene gustoće kostiju. U populaciji bez frakture učinkovitost ovih pripravaka je zanemariva. Usprkos lome i unatoč činjenici da spadaju medu najskuplje preparate za kroničnu terapiju, danas ih uzima velik broj žena.

Antidepresivi

Depresija je psihijatrijski poremećaj čija su obilježja gubitak zadovoljstva, tuga, strah, bespomoćnost, umor, te narušena radna sposobnost i komunikacija s ljudima. Cesto se manifestira u obliku epizoda pogoršanja i poboljšanja, a nosi povećanu stopu samoubojstva.

Lijekovi protiv depresije - antidepresivi, u primjeni su već dulje vrijeme (MAO inhibitory triciklički antidepresivi). Međutim, s pojavom skupine selektivnih inhibi-tora ponovne pohrane serotonina (SIPPS, engl. SSRI) krajem osamdesetih, nastao je na tom području pravi »bum«. Fluoksetin je postao najprodavaniji lijek u SAD i doživio je neviđeni publicitet. Kasnije je razvijeno više sličnih preparata i SSRI su postali jedna od najpropisivanijih grupa lijekova. Istisnuli su druge antidepresive i danas se njima liječi 9 5 % bolesnika s depresijom. U nas je na tržištu šest preparata, koji s još nekoliko njima srodnih čine više od 20 tvorničkih proizvoda.

Antidepresivi se mogu smatrati simptomatskim lijekovima jer ublažavaju tegobe vezane uz bolest. Međutim, pripisuju im se i preventivna svojstva - tvrdi se da sprječavaju ponovne epizode depresije, a stvorena je i predodžba da mogu zaštititi od samoubojstva. Nažalost, djelotvornost ove skupine lijekova također je upitna. U stručnim krugovima predmet su kontroverza već godinama, kako u pitanju učinkovitosti, tako i štetnosti.

Ako krenemo od »čvrstih« kliničkih ishoda, a takav je svakako samoubojstvo, niti za SSRI, niti za tricikličke antidepresive nema dokaza o manjoj stopi suicida u osoba koje ih uzimaju. Analiza ranđomiziranih pokusa s antidepresivima iz baze podataka FDA, koja je uključila gotovo 20 000 pacijenata s depresivnim poremećajem, nije pokazala razliku između antidepresiva i placeba u broju samoubojstava i pokušaja samoubojstva (186). Ponovljena nekoliko godina kasnije, 2003., na više od 48 000 ispitanika s depresivnim poremećajem, opet nije našla razliku u stopi suicida između skupine na SSRI, skupine na drugim antidepresivima i skupine na placebu (187). Do istog zaključka došla su i europska istraživanja (188). Iako su neki psihijatri skloni pad stope samoubojstava u nekim zapadnim zemljama pripisivati rastućoj uporabi antidepresiva (za što nema osnove), ima stručnjaka koji upozoravaju da bi sami antidepresivi mogli imati suicidalni potencijal, a u tom smislu govore i neka istraživanja (50,51). Autori preglednog članka na temu antidepresiva i samoubojstava nisu našli jasnu pozitivnu, niti negativnu povezanost (189).

Što se tiče simptoma depresije, učinkovitost antidepresiva evaluira se uz pomoć standardiziranih upitnika, odnosno ljestvica procjene depresije. Pritom je neobično važno ukazali na činjenicu da je pozitivna placebo reakcija prisutna čak u oko 4 0 % depresivniu bolesnika. Neto učinak antidepresiva u stvari je samo ono što se postiže povrh toga. Irving Kirsch i suradnici napravili su analizu kratkoročne učinkovitosti šest najčešće propisivanih SSRI registriranih u SAD od 1987. do 1999. 1 oni su se poslužili kliničkim studijama priloženim zahtjevima za registraciju regulacijskoj agenciji (FDA); riječ je o bazi podataka koja pruža najbolju mogućnost evaluacije lijekova jer uključuje i neobjavljene studije. Testirani su pacijenti s težom slikom depresije tijekom prosječno šest tjedana, a ishod je procjenjivan pomoću jedne od najčešće primjenjivanih ljestvica procjene depresije. Na toj ljestvici koja ima 17 stupnjeva razlika između lijekova i placeba bila je 2 stupnja i SSRI su bili oko 2 0 % bolji od placeba (lluokseim samo 11%). s t o j e po mišljenju istraživača, ali i stručnjaka FDA, razlika »od upit-

nog kliničkog značaja« (190). Do sličnih rezultata došla su i druga istraživanja na ovu temu. Pretpostavka da prosječno mala djelotvornost možda prikriva značajniji učinak U nekoj od podskupina nije se pokazala točnom (191). Rezultati su bili nedosljedni i prisutni u svega polovine do dvije trećine studija (87). Identificirano je selektivno publiciranje (negativni rezultati rjeđe su objavljivani) i metodološke slabosti studija u smjeru povećavanja učinka, pa su ionako skromni efekti demonstrirani u pokusima dodatno dovedeni u pitanje. Sasvim je moguće da mala prednost koju su ovi preparati pokazali u usporedbi s inaktivnim placebom, u stvari predstavlja metodološki artefakt (47,191).

Tvrdnju o nedjelotvornosti antidepresiva najjasnije je iznio spomenuti I. Kirsch u studiji objavljenoj 2008. godine koja je imala veliki medijski odjek (i u nas). Na sličan način kao u prethodnom istraživanju napravio je sustavni pregled efikasnosti četiriju najpopularnijih antidepresiva, s tim da je u analizi primijenio kriterije poznatog britanskog instituta za procjenu kvalitete u kliničkoj medicini - NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Pokazalo se da su ti antidepresivi nedjelotvorni, odnosno bezvrijedni u svim slučajevima depresije, osim onih najtežih. »Uzimajući u obzir ove podatke, čini se d a j e malo dokaza koji podupiru propisivanje antiđepresiv-nih lijekova bilo kome, osim najteže depresivnim bolesnicima«, stoji u izvještaju te studije (192).

() učinkovitosti antidepresiva moglo bi se, dakle, govoriti samo u kontekstu teške depresije. U blagim poremećajima, u kojima se SSRI danas sve više propisuju, oni nemaju baš nikakve prednosti u odnosu na placebo. Prema smjernicama spomenutog instituta NICE, u blažim depresijama djelotvornost SSRI je nedokazana, a šteta se ne može isključiti, te se stoga ne preporučuju (193,194).

Razmatrajući dugoročne učinke antidepresiva, oni se mogu mjeriti učestalošću re-lapsa koji slijedi iza inicijalnog poboljšanja, i s druge strane, u kvaliteti kontinuiranog odgovora na terapiju. Studije koje su pratile dugoročne učinke antidepresiva došle su do sličnih rezultata kao i kratkoročne, isključujući time mogućnost da su efekti antidepresiva veći tijekom duljeg uzimanja (191). Činjenica je da učinak i antidepresiva i placeba slabi s vremenom i, suprotno uvriježenim uvjerenjima, brže u slučaju aktivnih lijekova nego u slučaju placeba. Još jedan fenomen koji relativna korist od psiholar-makaje sindrom ustezanja, tj. pogoršanje bolesti ili relaps nakon prekida terapije. Kad se to dogodi, konačni ishod liječenja može biti gori nego neliječenje (87).

U literaturi, naravno, ima meta-analiza, preglednih članaka i smjernica koje nalaze da su SSRI učinkoviti i korisni lijekovi. Ipak, znakovito je da autori sustavnog pregleda iz najcjenjenije baze podataka, Cochrane Collaboration, navode da su efekti antidepresiva vjerojatno precijenjeni, dok uvodničari uglednog medicinskog časopisa uzimaju u obzir mogućnost »da SSRI ne djeluju mnogo bolje od placeba« (195,194). U svakom slučaju, ako i imaju učinka, on je ekvivalentan starijoj generaciji znatno jeftinijih tricikličkih antidepresiva. Naime, i medu antidepresivima postoje »stari« (triciklički antidepresivi, MAO inhibitori) i »novi« (uglavnom SSRI) preparati, medu kojima postoji razlika u cijeni. Slično kao u slučaju antihipertenziva. djelotvornost tih grupa je podjednaka (196-198). Ipak se novi sve više primjenjuju jer je o njima stvorena Određena predodžba. »Općenito, kliničari vjeruju da su noviji antidepresivi. posebno SSRI, efikasniji, da imaju dobroćuđniji profil nuspojava i da su podnošljiv ij i za pacijente«, navode američki stručnjaci i dokazuju da je učinkovitost novih i starih skupina podjednaka, a što se tiče nepoželjnih učinaka, stariji pripravci jesu nešto slabije

podnošljivi, no nova generacija tricikličkih antidepresiva, još uvijek značajno jeftinija od SSRI, po intenzitetu nuspojava se od njih ne razlikuje (197).

Pokazalo se d a j e depresija čimbenik rizika za koronarnu bolest, kako za nastanak, tako za prognozu. Međutim, u pokusima antidepresivi nisu smanjili koronarni morbiditet i mortalitet, niti su to dokazala opservacijska istraživanja u kojima je uz tricikličke antidepresive pojava infarkta bila i nešto učestalija nego u kontrolnoj grupi (199-202). Prema tome. nema osnove za dovođenje antidepresiva u kontekst prevencije ili liječenja KV bolesti.

Nakon svega izloženog, opet se nameće pitanje kako to da se antidepresivi tako masovno propisuju. Znanstvenog i stručnog opravdanja za ekspanziju potrošnje kakvu vidimo zadnjih desetak godina jednostavno nema. Jedan od odgovora, odnosno razloga, je u lome da se naprosto koristi njihov placebo efekt. Nekoliko pojava govori tome u prilog. Kad se u studijama, s t o j e rijedak slučaj, primijeni aktivni placebo (placebo s nuspojavama), razlika između lijeka i placeba postaje praktički beznačajna (195). S povećanjem doze lijeka ne dobiva se veći učinak, što govori protiv kemijskog, a za psihološki, odnosno placebo efekt antidepresiva (190). U skladu s placebo učinkom bilo bi i zapažanje da stopa općenitog terapijskog odgovora na SSRI (a i na placebo) u populaciji tijekom godina raste. Obzirom da se sastav lijekova nije promijenio, to se očito dogodilo zbog nekih drugih razloga. Možda zbog širenja informacija (ili dezinformacija) o čudesnom učinku novih preparata (191).

Ako se djelovanje antidepresiva doista može svesti na placebo, moglo bi se pomisliti d a j e i taj učinak vrijedan, da antidepresivi lime ne gube svoja ljekovita obilježja i da ih treba primjenjivali. Zaboravlja se, međutim, da postoji mnogo jeftiniji placebo. To može biti gospina trava koja je djelotvorna i nema nuspojava (197), ali i drugi pripravci koji se mogu pripremiti na način da je njihova cijena značajno niža od SSRI.

A ntineoplastici

(iodine 1992. u jednoj sveobuhvatnoj analizi 3000 članaka, njemački biostatisti-čar Ulrich Abel evaluirao je učinke kemoterapije na uznapredovale oblike najčešćih karcinoma. Utvrdio je da nema izravnog dokaza da lijekovi povećavaju preživljenje u slučaju proširenog oblika raka prostate, želuca, crijeva, dojke i pluća; u jednom rjeđem tipu karcinoma pluća i u karcinomu jajnika terapijski je učinak bio skroman (203). Abelova istraživanja nastavio je Ralph Moss, danas jedan od vodećih autoriteta na području kritike konvencionalne terapije raka i na području alternativnog liječenja malignih bolesti. U svojoj knjizi Propitivanje kemoterapije analizirao je pozitivne i negativne sirane antineoplastika i došao đo zaključka da se radi o vrlo toksičnim, skupim i minimalno učinkovitim preparatima čija primjena zahtijeva temeljitu reviziju (204). Nema naznaka da situacija kreće na bolje. Godine 2002. talijanski su autori analizirali antineoplastike odobrene u EU između 1995. i 2000. godine. Radilo se o svega 12 preparata, uglavnom za rijetke oblike malignoma, a zaključak je bio da nijedan nije pokazao veću djelotvornost ili manju toksičnost u odnosu na postojeće lijekove. Autori su konstatirali da novi antineoplastic! »ne ispunjavaju očekivanja stvorena povećanjem temeljnog znanja« i »ne opravdavaju obećanja dana javnosti« (39). Iz opisa novoodobrenih lijekova protiv raka u Hrvatskoj može se razabrati da se radi o preparatima minimalne učinkovitosti - temozolomid produžuje život s 12,1 na 14,6 mjeseci, gemcitabin (u kombinaciji) s 5,9 na 6,4 mjeseci, a eetuksimab (u kombinaciji) odgađa rast tumora za 4,1 mjesec (32).

U jednom novijem članku Ralph Moss upozorava da su se zadnji hitniji iskoraci u farmakoterapiji neoplazmi (leukemije, Hodgkinova bolest) dogodili još prije trideset godina. »Stalno se odobravaju novi lijekovi, i premda je istina da mnogi od njih mogu dovesti do privremenog smanjenja tumora, tek za vrlo mali broj se pokazalo da će trajno eliminirali neki karcinom.« (85) Mossov stav o kemoterapiji podržavaju i drugi stručnjaci na ovom području. J. Bailar i E. Smith kažu: »35 godina intenzivnih i rastućih napora za poboljšanjem liječenja raka nije u konačnici imalo mnogo efekta na temeljni klinički ishod - smrt.« A. Braverman tvrdi da nema solidnog tumora neizlječivog 1976. koji bi bio izlječiv danas, te navodi: »Došlo je vrijeme da se reduciraju klinička istraživanja novih kemoterapijskih protokola za rak i baci kritički pogled na način na koji se danas primjenjuje antineoplastičko liječenje.« (86)

Kad bi trebalo izdvojiti uspješnije lijekove protiv malignih bolesti, tu bi se mogli ubrojiti citostatici za terapiju hematoloških neoplazmi i raka testisa, no na te bolesti otpada tek 2 - 4 % svih malignoma (86). U slučaju raka dojke koji je čest, tamoksifen produžuje desetogodišnje preživljenje za 6 - 1 1 % (39). Paklitaksel u kombinaciji povećava petogodišnje preživljenje žena s rakom jajnika za 30%; kemoterapija u trećem stadiju ove bolesti čini se da produžava život za oko 18 mjeseci (32,86). U jednom tipu karcinoma pluća (karcinom malih stanica) citostatici pružaju možda šest dodatnih mjeseci (86). Za većinu drugih čestih tumora, kao što su rak crijeva, želuca, česti karcinomi pluća, rak jednjaka i gušterače, kemoterapija nema gotovo nikakvog efekta (85,86). Kad je riječ o karcinomima probavnog sustava, u posljednjih se pet godina nije pojavio niti jedan preparat koji bi značajno poboljšao izglede oboljelih (32). Nerijetko se citostatici uporno daju beznadno bolesnim, terminalnim pacijentima u kojih pouzdano nemaju nikakav koristan učinak (205). U nedostatku produljenja života, zagovornici antineoplastičke terapije opravdavaju njenu primjenu poboljšanjem kvalitete života. Uz poznate nuspojave, pitanje je koliko je la kvaliteta doista bolja.

Ostali lijekovi

Antiastmatici

Lijekovi koji se primjenjuju za liječenje astme i kroničnog opstruktivnog bronhitisa (KOPB) djeluju simplomatski, tj. olakšavaju disanje i smanjuju kašalj. Tvrdi se da reduciraju ponavljanje nove epizode bolesti (egzacerbaciju). Niti za jedan od tih preparata nije dokazano da zaustavlja pogoršanje plućne funkcije i da produljuje život. Pretpostavka je da bi se to dogodilo da su ispitanici dulje praćeni (sve studije su trajale relativno kratko), no isto je tako moguće da bi se u lom slučaju ispoljili i štetni kardiovaskularni učinci registrirani u opservacijskim istraživanjima (beta-2 agonisti) (60,206).

Drugi kardiovaskularni lijekovi

U kardiologiji se, osim prije navedenih, koriste i drugi, većinom simptomatski lijekovi, primjerice nitrati, digitalis i antiaritmici. Ti preparati također ne produljuju život. Iznimke su neki noviji lijekovi iz skupine beta blokalora i ACE inhibitora koji su u kardijalnoj dekompenzaciji ili nakon infarkta pokazali značajniji učinak na bitne kliničke ishode.

Ostali psihijatrijski lijekovi

Uz antidepresive, u psihijatriji se koriste i druge grupe lijekova, kao što su sedativi, anksiolilici i anlipsiholici. Ne treba posebno obrazlagati tvrdnju da ne liječe - o s n o v n a bolest i problem koji ju je uzrokovao ostaju nedirnuti. Ovo su simptomatski lijekovi koji pacijentima ublažavaju smetnje, iako se i tu vode polemike o učinkovitosti i nužnosti današnje široke primjene, naročito skupih novih pripravaka kakav je primjerice olanzapin, čija prodaja vrtoglavo raste u cijelom svijetu, bez pravih dokaza o prednosti nad starijim psihofarmacima (207).

Analgetici i an ti reuma tic i

Lijekovi protiv bolova i reumatizma (nesleroiđni anlireumatici, NSAR) tipični su simptomatski lijekovi koji kratkoročno smanjuju tegobe. Smatra se da dugoročno, zbog uklanjanja zaštitnog mehanizma bola dovode do ubrzanog propadanja zglobne hrskavice, čije oštećenje neki iz te grupe preparata uzrokuju i izravno. Opioidni analgetici, poglavito u obliku naljepaka, danas se preporučuju u malignoj, ali i u nemalig-noj boli, iako su klinička iskustva pokazala problematičnu djelotvornost i značajne nuspojave.

Antibiotici

Antimikrobni lijekovi nesporno su učinkoviti i potrebni u dobro indiciranim slučajevima. Međutim, daju se mnogo češće nego s to je potrebno i u takvim su situacijama beskorisni.

Akutne upale gornjih dišnih putova vodeći su razlog za primjenu antibiotika. U nas se one liječe antibiotikom u oko 6 6 % slučajeva. Za akutnu upalu sinusa liječnik obiteljske medicine u 90% slučajeva propisuje antibiotik, iako je ta bolest najčešće uzrokovana virusima i u dvije trećine bolesnika prolazi bez liječenja (208). 7 0 % bolesnika s upalom ždrijela u SAD dobiva antibiotik, a streptokok je uzročnik samo u 10-20% slučajeva; ostalo su virusne infekcije na koje antibiotici ne djeluju (209). U slučaju težih simptoma i dužeg trajanja bolesti, što upućuje na bakterijsku infekciju, antibiotici su indiciram i pokazalo se da su starije i jeftinije klase uglavnom jednako djelotvorne kao nove i skupe. Primjerice, u težim oblicima sinusitisa jednako su učinkoviti trimetoprim/sulfametoksazol ili eritromicin, u usporedbi s višestruko skupljim amoksiklavom ili cefuroksimom, odnosno azitromicinom (208). Ipak, većinom se propisuju novi preparati. U nas se, više nego u zapadnim zemljama, uobičajilo davanje skupih antibiotika širokog spektra, umjesto jeftinog i djelotvornog penicilina.

Rezultat ovakve prakse nije samo nepotreban financijski izdatak, opterećivanje pacijenata i nuspojave, već i mnogo dalekosežnija pojava stvaranja otpornosti bakterija. Razvoj rezistencije na antibiotike zahtijeva potragu za novim lijekovima i predstavlja prijetnju mogućeg gubitka kontrole nad zaraznim bolestima.

Antivirus ni lijekovi

Dometi farmakologije u borbi protiv virusnih bolesti, počevši od gripe, pa do me-ningoencefalitisa, vrlo su ograničeni. Za vrlo skupe lijekove koji se koriste u liječenju hepatitisa C, primjerice, nije utvrđeno da smanjuju potrebu za presađivanjem jetre ili produljuju preživljenje (210). Skraćenica terapijske sheme za liječenje AIDS-a nosi

naziv I1AART, u prijevodu - vrlo djelotvorno antiretroviralno liječenje. Liječnici oduševljeno govore o »dojmljivim« rezultatima tog liječenja koje je »posve promijenilo naš pogled na tijek zaraze HlV-om«, naglašavajući da ono zaustavlja napredovanje bolesti, poboljšava kvalitetu života i produljuje život (211). Ne bi bilo zgorega malo više realnosti i suzdržanosti, jer činjenica je da se tom terapijom virus ne može eliminirati iz organizma, dakle da nema izliječenja, a za održavanje nemjerljive razine virusa u krvi potrebno je doživotno svakodnevno uzimanje kombinacije nekoliko iznimno skupih lijekova koji imaju neugodne nuspojave i podliježu brzom razvoju virusne otpornosti.

Cjepiva

Čitav niz znanstvenika i liječnika sumnja ili su uvjereni da cijepljenje ne pridonosi prevenciji bolesti zbog kojih se primjenjuje. Ukazuju na činjenicu da dokazi o djelotvornosti vakcina, a onda i utemeljenje za rutinsko cijepljenje zdravih ljudi uglavnom ne postoji (212). Svjedoci smo uvođenja novih obaveznih cjepiva za bolesti koje ne predstavljaju veće javnozdravstvene probleme ili se mogu rješavati na učinkovitije i racionalnije načine (hepatitis B, HPV infekcija) (64,213).

Zaključno o djelotvornosti lijekova

»Medicini ne polazi za rukom izliječiti kardiovaskularne poremećaje, većinu malignih bolesti, artritis, odmaklu cirozu jetre, pa čak ni običnu prehladu«, pisao je početkom sedamdesetih godina 20. stoljeća Ivan lllich (214). Očigledno se od tada ništa nije promijenilo. Usprkos silnoj ekspanziji farmakoterapije koja se dogodila u međuvremenu, njeni su dometi i danas većim dijelom ograničeni na akutne, poglavito bakterijske bolesti i na ublažavanje simptoma, dok najčešćim patološkim slanjima, u prvom redu srčanožilnim i malignim bolestima i dalje ne uspijeva odgovoriti. Djelotvornost mnogih lijekova je minimalna, a najupitnija je upravo za najčešće propisivane preparate, one koji predstavljaju najveći teret za zdravstvene sustave. To su lijekovi za prevenciju nepoželjnih kardiovaskularnih događaja. U razdoblju od nekoliko godina koliko se obično testiraju, redukcija neželjenih događaja je vrlo mala, naročito za zdrave i niskorizične osobe. Skupine koje se smatraju visokorizičnima, a to su npr. stariji muškarci s preživjelim infarktom ili dijabetičari pušači s hiperlenzijom, uz pomoć statina ili antihipertenziva smanjit će šansu KV događaja s oko 4% na oko 2,5-3% godišnje, što znači da ih treba liječili stotinjak ili nešto manje godišnje za prevenciju jednog neželjenog događaja. Da bi se spriječila jedna smrt bit će potrebno liječiti dvjestotinjak, pa i do nekoliko stotina takvih osoba (osim za neke preparate u izabranim skupinama bolesnika). Niskorizična populacija, primjerice zdravi ljudi srednje dobi s umjereno povišenim tlakom, pušači s blagom hiperlipidemijom ili osobe sa značajnijom hiperkolesterolemijom bez drugih faktora rizika, uz terapiju će reducirati godišnji rizik neželjenog događaja tek s oko 0,8% na 0,5%, a žene i manje, s to je ekvivalentno liječenju nekoliko stotina takvih ljudi godišnje za jedan infarkt ili inzult, bez učinka na produljenje života. Ista situacija postoji u praksi kad je bolesnicima različitim medicinskim intervencijama KV rizik već smanjen na razinu ili gotovo na razinu zdravih ljudi (215,216). Stabilnim koronaropatima nakon revaskularizacije, uz antihipertenziv i aspirin, uvođenje statina (ili obrnuto) vrlo vjerojatno ne donosi nikakvu dodatnu korist.

Neobično je važno ukazati na neke odrednice koje dodatno umanjuju, odnosno relativiraju efekte preventivne farmakoterapije. Prvo, skromni kakvi jesu, rezultati istraživanja još uvijek su precijenjeni jer dolaze od proizvođača lijekova koji u značajnoj mjeri financiraju terapijske pokuse. Pristranost u kliničkim istraživanjima je dobro dokumentirana i vrlo je značajna. 1 4 Učinkovitost lijekova je objektivno manja i stoga što su njeni pokazatelji dobiveni u strogo kontroliranim uvjetima i malo je vjerojatno da se mogu ponoviti u stvarnom svijetu kliničke prakse. Pretpostavke, pa i tvrdnje promotora ovih preparata da će oni u duljem razdoblju primjene imati veći korisni učinak, obzirom da efekt s godinama raste, predstavljaju tek spekulaciju koja može i ne mora biti točna (moguća je i kasna pojava nekog neželjenog svojstva). Priznajući da su u određenim slanjima i za određene populacije preventivni lijekovi korisni i potrebni, kad bi se općenito trebalo izjasniti o učinkovitosti preventivnih kardiovaskularnih (i nekih drugih) preparata, formulacija najbliža istini bila bi da su »možda slabo djelotvorni«. »Slabo« zbog svog realno skromnog učinka, a »možda« zbog pristranosti koja je ugrađena u istraživanje lijekova.

Konačno, kad se govori o djelotvornosti lijekova, treba imati na umu da se radi o kompleksnoj i višedimenzionalnoj kategoriji koju nije jednostavno definirati. Osim toga, djelotvornost ne egzistira izolirano i kao apsolutna kategorija. O njoj se može suditi tek u kontekstu cijene određenog preparata i usporedbe s djelotvornošću i cijenom drugih medicinskih i nemedicinskih intervencija koje imaju isti zdravstveni ishod. Riječ je, dakle, o isplativosti, koja uz istu djelotvornost može varirati od niske do visoke, odnosno od krajnje neprihvatljivog do vrlo racionalnog i poželjnog načina liječenja.

(NE)ISPLATIVOST LIJEKOVA

O cijenama i isplativosti lijekova liječnicima i javnosti govori se vrlo rijetko s pozicija znanosti i struke. Zavod za zdravstveno osiguranje povremeno će upozoriti liječnike opće medicine na rastrošnost ili će im ograničiti izdatke za farmakolerapiju. Novine će objaviti podatke o povećanju izdataka za lijekove, a ministarstvo zdravstva najaviti mjere za njihovo ograničavanje. Međutim, sustavni pristup ovome problemu u praksi se ne primjećuje. To ne treba čuditi ako imamo na umu nekoliko stvari. Prvo, oduvijek je bilo na neki način neprimjereno, pa i neetično, spominjati novac u kontekstu zdravlja i liječenja. Drugo, problem troškova farmakoterapije eskalirao je i postao aktualan tek u najnovije vrijeme, od kad se približio razini nepodnošljivosti za društvo. I konačno, proizvođačima lijekova koji imaju velik utjecaj na medicinsku znanost, edukaciju, politiku i medije, problematiziranje ove leme nije u interesu.

Međutim, cijena farmaceutskog preparata, odnosno liječenja itekako je realna kategorija i vrijednost lijeka nemoguće je procijeniti bez podatka o koštanju. Poznavanje troška određene farmakoterapijske intervencije neophodan je element njezine evalu-acije, neovisno radi li se o olakšanju zdravstvene tegobe, izlječenju bolesti ili o prevenciji nepoželjnog kliničkog događaja u budućnosti, gdje je potonje naročito važno jer se tretira velika populacija tijekom dugog vremenskog razdoblja, što ima značajne financijske posljedice. Ekonomska analiza potrebna je i onda kad nam nisu poznati eventualni alternativni postupci, a nezaobilazna je u situaciji u kojoj oni postoje i

u Vidi str. 132.

kad je usporedba medikamentoznih i nemedikamenoznih procedura s istim ili sličnim ishodom uvjet bez kojeg nema racionalnog odlučivanja na području liječenja i prevencije. Začuđujuće, ali ne slučajno, kad se radi o isplativosti lijekova nemamo se na što osloniti. Za velik broj lijekova nema ekonomske evaluacije. Za neke ona postoji, i to u formi farmakoekonomske analize. Međutim, farmakoekonomika, nova interdici-plinarna grana koja bi nam trebala pružiti ekonomske parametre i orijentaciju za odlučivanje o ekonomičnosti određene farmakološke intervencije, sasvim je mlada i još nerazvijena znanstvena disciplina. Metodologija kojom se koristi iznimno je složena, neprecizna i ne omogućuje realan uvid u isplativost medikamentozne terapije.1:1 Rabe se složeni modeli koji uzimaju u obzir izravne i neizravne troškove bolesti i premda barataju teško financijski izrazivim kategorijama poput izgubljene godine života ili izgubljene kvalitetne godine života, i ne uspoređuju alternativne postupke, farmakoekonomske analize često se hrabro upuštaju u eksplicilne tvrdnje o isplativosti skupih preparata, između ostaloga i onih za prevenciju bolesti.

Zaobilazeći i ovdje prevladavajući pristup procjeni isplativosti lijekova, na jednostavniji će se i eksplicitniji način (koji koriste i neki istraživači u ovom području), pokušati pokazati kolika je ekonomičnost liječenja nekima od danas najpopularnijih preparata'. Kad se radi o lijekovima za prevenciju, financijski izdatak po osobi za određeni preparat u definiranom vremenskom razdoblju pomnožit će se s brojem osoba koje je u tom roku potrebno liječiti za sprječavanje jednog incidenta. Tako će se dobiti novčani iznos koji treba platiti da bi se, u okolnostima iz kliničkih studija i u skladu s njihovim rezultatima, spriječio jedan nepoželjni klinički događaj. Pri tom treba uzeti u obzir d a j e trošak u stvarnosti veći jer uz samu cijenu lijeka podrazumijeva i dodatne izdatke koji idu uz liječenje, a valja voditi računa i o činjenici da su rezultati kliničkih pokusa precijenjeni zbog pristranosti. Tako je sprječavanje jedne osteoporotične frakture alendronalom koji je testiran u pokusima industrijskog porijekla i čija primjena podrazumijeva i trošak dijagnostike i nadzora, značajno skuplje od umnoška cijene lijeka i broja liječenih. Ako se ipak uzmu u obzir samo ta dva parametra, računajući s cijenom iz 2008. godine, ovaj preparat koji danas uzima velik broj žena s utvrđenom osteoporozom u poslmenopauzi, u razdoblju od dvije godine prevenira frakturu po cijeni višoj od 50 000 kn (do 2007. godine 90 000 kn) (38,184). Veliku većinu tih prijeloma čine oni bez većeg kliničkog značaja.

Kad je riječ o terapiji statinima, kao osnova za računanje može se uzeti jedna od najvažnijih studija primarne prevencije, ASCOT-LLA. Tijekom 3,3 godine atorvasta-tinom (10 mg) su tretirani hipertoničari, od kojih su jedna četvrtina bili i dijabetičari. Prema tom istraživanju, uz 185 liječenih za jedan KV događaj godišnje, i uz cijenu atorvastalina iz 2008., jedan bi nesmrlonosni infarkt ili inzult stajao oko 145 000 kn (do 2007. - 320 000 kn), lo je , dakle, okvirna cijena koju hrvatsko zdravstvo plaća, ili je plaćalo, da bi se spriječio jedan takav događaj u uvjetima koji su opisani u studiji. Kad se radi o vaskularnim bolesnicima, odnosno onima s većom šansom KV događaja kakvi su bili u HPS studiji, uz petogodišnje liječenje, 111 bolesnika za jedan događaj godišnje i cijenu 40 mg simvastatina, izdatak za jedan infarkt ili inzult od kojih je svaki treći bio fatalan, iznosi oko 150 000 kn (do 2007. - 290 000 kn).

Znajući da antihipertenzivi u skupini sa srednjim KV rizikom na oko 150 liječenih sprječavaju jedan incident godišnje, primjenom najpopularnijeg antihipertenziva,

lizinoprila, za jedan prevenirani inzult ili infarkt plaćamo vjerojatno oko 120 000 kn. Ako se radi o liječenju osoba srednje dobi s blago ili osrednje povišenim tlakom bez drugih čimbenika rizika, cijena spriječenog događaja je gotovo 200 000 kn. Ovdje treba naglasiti da u istim okolnostima uz izbor jeđnakovrijeđnog. a višestruko jeftinijeg klortalidona (diuretik), jedan spriječeni događaj stoji vjerojatno oko 30 000, odnosno oko 50 000 kn. Na ovom primjeru jasno se vidi da cijena lijeka bitno određuje njegovu isplativost i da odluka o uvođenju farmakoterapije presudno ovisi o tome na koji preparat pri tome mislimo. Najneracionalnija je strategija tretiranja niskorizičnih pacijenata skupim lijekovima. U takvim okolnostima, primjerice, uvođenje perindoprila dobro zbrinutim i stabilnim koronaropatima, kako to preporučuje EUROPA studija i stručni autoriteti, proizvodi trošak od oko 300 000 kn po jednom preveniranom KV događaju.

Ove velike brojke, o kojima nikad nitko ne govori ni liječnicima ni javnosti, nisu nimalo preuveličane. Slični podaci mogu se naći u literaturi. Tom Marshall je 2003. godine napravio analizu i usporedbu isplativosti različitih medikamentoznih intervencija za prevenciju koronarne bolesti (217). Računao je na primjeru osoba s petogodišnjim rizikom koronarnih događaja od 10% (npr. muškarac nepušač i nedijabetičar s tlakom 160/98 mm Hg i kolesterolom 6,5 mmol/l), u kojih je prema tekućim britanskim smjernicama za prevenciju koronarne bolesti indicirali aspirin, antihiperlenziv i statin. Usporedio je sljedeće terapijske opcije: 1. aspirin, 2. tiaz.iđ (diuretik) i atenolol (početna antihipertenzivna terapija). 3. tiaziđ, atenolol i enalapril (pojačana antihiper-tenzivna terapija), 4. simvastatin i 5. klopidogrel (antitrombocitni agens). Za svaku od spomenutih varijanti uzeo je u obzir cijenu i potencijal smanjenja šanse za infarkt, novonastalu anginu pekloris i srčanu smrt. Došao je do zaključka da aspirin sprječava koronarni događaj po cijeni od 3500 britanskih funta, početna antihipertenzivna kombinacija po cijeni od 12 500 funta, pojačana 18 300 funta, klopidogrel 60 000 funta, te simvastatin (40 mg) po cijeni od 61 400 funta. Zamjena ili dodatak skupljih antihipertenziva. npr. antagonista kalcija, povisujc cijenu antihipertenzivnog režima do razine cijene statina.

Autor je pošao i dalje i uz pomoć modela koji uzima u obzir porast koristi liječenja u odnosu na porast troškova (engl. incremental cost effectiveness), pokazao je kako raste cijena po koronarnom događaju kad se lijekovi, odnosno navedene terapijske opcije kombiniraju. Naime, dodavanje svakog novog lijeka sve manje pridonosi prevenciji bolesti, dok se cijene linearno zbrajaju. Aspirin sprječava 3 2 % srčanih događaja kad se primjenjuje sam. a samo 5% kad se uvede povrh antihipertenziva, statina i folne kiseline (218). Kad se aspirinu doda inicijalna terapija hipertenzije, cijena preveniranog događaja penje se na 12 000 britanskih funta. Doda li se tome enalapril. trošak po događaju raste na 33 900 funta. Ako se uz to uvede simvastatin, dolazi se tlo cijene od 122 400 funta (!) po infarktu ili novonastaloj angini pekloris. Pod uvjetom da se u cijeloj shemi aspirin zamijeni klopidogrelom, cijena jednog događaja iznosit će ni manje ni više nego 527 200 funta (!). Ovi enormni iznosi rezultat su činjenice da dodatak novog agensa pridonosi vrlo malo daljnjem smanjenju rizika koji je već reduciran primjenom prethodnih lijekova. Autor istraživanja zaključio je da su statini i klopidogrel neisplativi u prevenciji koronarne bolesti čak i u visokorizičnih pacijenata u usporedbi s aspirinom i jeftinim antihiperlenzivima. Racionalna strategija za medi-kamentoznu prevenciju koronarne bolesti, po njegovu mišljenju, sastoji se u primjeni aspirina, diuretika i beta blokatora (217).

U natjecanju u neisplativosti preventivne larmakoterapije, anlidijabetici bi bili najozbiljniji kandidat za pobjednika. Imajući u vidu njihovu nisku učinkovitost i visoku cijenu (naročito inzulina), trošak spriječenog događaja, npr. infarkta ili laserske fotokoagulacije mrežnice u tipu 11 šećerne bolesti, još je skuplji od onog po kojem KV događaje preveniraju slatini i antihipertenzivi. Dodavanje lijekova, koje je uobičajena praksa u liječenju dijabetičara, proizvodi ovdje enormne troškove kojima treba pridodati i one za liječenje nuspojava, a sve zajedno često s minimalnim ili nepostojećim efektom na glikemiju i na kliničke ishode.

Kad se analizira isplativost KV lijekova, u obzir treba uzeti cijenu usporedivih nemeđikamentoznih intervencija kao što su prestanak pušenja, tjelesna aktivnost, dijela, smanjen unos soli, redukcija težine itd. U takvom razmatranju, a to se naročito odnosi na prestanak pušenja, već i aspirin, a kamoli blokator AT receptora i statin, postaju ne samo neisplativi, nego biva jasno da ta skupa farmakoterapija predstavlja veliku rastrošnost. U vezi s prijelomima kostiju, za tjelesnu aktivnost i mjere prevencije pada u starijih osoba vrlo vjerojatno bi se dala demonstrirati veća isplativost nego za bisfosfonate. Kad je riječ o placebu, nema sumnje da bi tablete s brašnom bile ekonomičnije od antidepresiva koji proždiru milijarde dolara godišnje. I za puno manje od 38 000 USD, koliko se uglavnom bespotrebno troši na kemoterapiju u zadnjoj godini života bolesnika s rakom (205), dali bi se organizirati programi podrške koji bi mnogo više značili za kvalitetu njihova života i života njihovih obitelji.

Slijedom rasprave o djelotvornosti preventivnih lijekova, i ovdje bi se moglo ustvrditi da su oni isplativi i d a j e njihova primjena opravdana u skupinama bolesnika i vrlo ugroženih zdravih ljudi, uz uvjet da je cijena preparata niska. Isplativost lijekova pada što je populacija korisnika zdravija i što je cijena pripravka viša. Za skupe lijekove na ovom području općenito se može reći da su neisplativi. Njihovo masovno propisivanje predstavlja neekonomičnost golemih razmjera i pridonosi neefikasnosti zdravstvenog sustava. Rastrošnost u farmakoterapiji rezultat je činjenice da se cijena, odnosno isplativost lijekova u znanosti zaobilazi, prikazuje na pogrešan način ili se u studijama djelotvornosti implicira i sugerira bez ikakvih argumenata. Još je važnije da se ta tema u medicinskoj edukaciji sustavno prešućuje i o njoj se ne otvara argumentirana stručna rasprava. Pri kupnji svakog proizvoda cijena je jedan od osnovnih elemenata u odlučivanju, no liječnici, naročito specijalisti, stavljeni su u poziciju da propisujući, odnosno »kupujući« lijek o tome uopće ne razmišljaju. Kao što se zdravo za gotovo uzima da su statini ili mpoglikemici djelotvorni, tako se podrazumijeva i da su isplativi. Liječnici samo slijede apriorni i paušalni stav struke po kojem »je dokazano da pol i farmakološka terapija smanjuje rizik u bolesnika s vrlo visokim rizikom, te (da) je ona nužna za postizanje maksimalnog smanjenja rizika« (81) i pravilo po kojem »osobe liječene u rutinskoj praksi moraju biti podvrgnute svim načinima liječenja, uvedenim za stanje koje se liječi« (219). To u praksi dovodi do toga da kliničari rutinski uvode statine i automatski dodaju antihipertenziv na antihipertenziv i hipoglikemik na hipoglikemik, ne posjedujući nikakvo znanje niti svijest o tome da proizvode silne troškove za društvo i da su aktivni sudionici velike rastrošnosti čiji je rezultat uskraćivanje zdravstvenih usluga pacijentima u potrebi i nizak iznos vlastitih plaća.

Zašto se lijekovi prekomjerno propisuju

(Stvaranje iluzije o vrijednosti, umjetne potražnje i lake dostupnosti)

U prethodnom poglavlju opisana su obilježja proizvoda koje nudi farmaceutska industrija. Velike skupine lijekova koje nam u novije vrijeme isporučuje, u prvom redu one za kronične bolesti, općenito imaju slabu djelotvornost, potencijalno su škodljivi i prilično skupi.

Pivo pitanje koje se s tim u vezi postavlja je kako to da u modernome svijetu gdje su znanost i tehnologija riješile mnoge probleme ljudskog roda i bitno mu olakšale život, na tako važnom području vezanom uz život i zdravlje nemamo kvalitetniji odgovor na problem bolesti i patnje. Zašto nedostaju stvarno djelotvorni lijekovi koji bi mogli eliminirali ili značajnije reducirati najčešće bolesti današnjice? Odgovor, ili jedan od odgovora, kolikogod zvuči banalno i nevjerojatno, ipak će biti taj da se proizvođačima lijekova to jednostavno ne isplati. Time bi ukinuli tržište za svoje proizvode.

Drugo pitanje, na koje se može odgovoriti s puno većom sigurnošću i boljom argumentacijom je kako to da postojeći proizvodi farmakoindustrije, s karakteristikama koje imaju, posjeduju imidž vrlo kvalitetne robe? Na koji je način i među liječnicima i među pacijentima stvoreno uvjerenje da statin produžuje život, inzulin spašava vid i bubrege, antihipertenziv odgađa infarkt, a alendronat smanjuje broj prijeloma i smrti, kad je istina prilično daleko od toga? »Kako se dogodilo da antidepresive smatramo moćnim, čak •'spasonosnim' liječenjem usprkos tako slabim znanstvenim nalazima?«, pitaju se kritičari (47). Doista, u čemu je tajna uspjeha farmaceutske industrije koja bilježi izvanrednu prodaju i vrtoglave profite, iako u stvari proizvodi lošu i nerealno skupu robu?

Odgovor je sljedeći - farmaceutski kompleks, uz pomoć instrumentalizirane i svom interesu podređene znanosti i edukacije, promišljeno izgrađuje, za površnog promatrača neprepoznatljiv sustav stvaranja percepcije o djelotvornosti, sigurnosti i isplativosti svojih proizvoda. Usporedno s tim, kreira umjetnu potražnju za lijekovima i, poglavito u sferi politike, povoljne uvjete za njihov plasman. Ova promišljena strategija, koja uključuje različite tehnike i brojne aktere, olakšana je činjenicom da stvarna i objektivna evaluacija farmakoterapije (poglavito preventivne) još uvijek ne postoji.

Razvoj i plasman lijeka započinje znanstvenim istraživanjem i završava ispisanim receptom. Na tom putu postoji mnogo stepenica na kojima se, zahvaljujući sustavnim slabostima, ali još važnije, uz pomoć različitih promišljenih zahvata, preparat može prikazati boljim i potrebnijim nego što objektivno jest. Kako bismo argumentirali tezu o obmani, slijedit ćemo put lijeka počevši od znanosti, preko medicinske edukacije do

kliničke prakse. Bil će analizirane tehnike i metode, a nakon toga adresirani motivi i akteri postojeće prakse. Pri tom će se razotkriti i općeniti fenomeni koji obilježavaju suvremenu znanost, medicinu i kulturu općenito.

ZNANSTVENA ISTRAŽIVANJA

Lijekovi su proizvod medicinske znanosti, temeljne, kao i primijenjene, koja proučava njihovu konkretnu uporabu. Vodi li spoznaja da raspolažemo lijekovima nezadovoljavajuće vrijednosti i kvalitete pretpostavci da je takva i medicinska znanost koja se bavi lijekovima i liječenjem?

Vrsnoća znanosti višedimenzionalan je pojam i uključuje valjanost metodologije, provedbe i analize istraživanja, potom kvalitetu interpretacije i izvještavanja i konačno reievantnost pitanja koje postavlja i hipoteza od kojih polazi. Mnogo toga ukazuje na to da je kvaliteta znanosti vezane uz lijekove u svakom od ovih elemenata daleko od zadovoljavajuće. To bi onda bilo objašnjenje za postavku da rezultat, odnosno nalaz te znanosti - tvrdnja o terapijskim svojstvima farmakoloških preparata, ima upitnu vrijednost i kredibilitet i da pruža mogućnost prikazivanja medikamenata boljima nego što stvarno jesu. Takav zaključak, odnosno analiza koja do njega dovodi, znanost vezanu uz lijekove razotkriva u značajnoj mjeri kao nepouzdanu, podložnu pristranostima i nevjerodostojnu, dakle kao slab oslonac za odlučivanje, kako u kliničkoj praksi, tako i u zdravstvenoj politici. Zbog neinventivnosti i irelevantnosti pitanja koje postavlja i predmeta koje istražuje, u svom velikom dijelu znanost je besplodna i nedostatnog kapaciteta da odgovori na bitna medicinska pitanja i da služi svojoj svrsi i osnovnoj zadaći - liječenju bolesti i čuvanju zdravlja. Komercijalizirana i orijentirana beskorisnoj, u društvenom smislu štetnoj skupoj tehnologiji, moderna se primijenjena medicinska znanost prikazuje kao djelatnost čija je primarna zadaća stvaranje profita, odnosno koristi za manjinu koja je s tim ciljem njome ovladala.

Većina današnje znanosti vezane uz lijekove financira se iz privatnih izvora. Istraživanja naručuju i plaćaju profitne organizacije, najčešće tvrtke koje proizvode lijekove. Oko 7 0 % kliničkih pokusa publiciranih u uglednim časopisima naručeno je i plaćeno od komercijalnih subjekata (220). Pokusi s najprodavanijim lijekovima uglavnom su financirani od njihovih proizvođača. Osim toga, ta vrsta znanosti, u usporedbi s istraživanjima plaćenima iz drugih (najčešće javnih) izvora, puno lakše dolazi do korisnika; moglo bi se reći da se prosječni konzument gotovo isključivo susreće sa znanstvenim istraživanjima sponzoriranima od medicinske industrije. Stoga će se većina ilustracija, argumenata i teza koje će biti izložene odnosili na znanost financiranu iz privatnih izvora.

Prije nego se krene u obrazlaganje spomenutih postavki, neće biti na odmet opisati vrste medicinskih istraživanja o kojima će bili riječi. U medicini postoje različiti tipovi istraživanja. Temeljna ispitivanja povećavaju znanje bez izravne namjere da njihovi rezultati budu konkretno iskoristivi u medicinskoj praksi. S druge strane, primijenjena istraživanja imaju izravnu praktičnu vrijednost i primjenjivost u sprječavanju, otkrivanju i liječenju bolesti. Epidemiološke studije promatraju i mjere neku pojavu u populaciji, najčešće zastupljenost (prevalenciju) ili pojavnost (incidenciju) bolesti, odnosno smrtnost. Eliološka istraživanja traže uzroke bolesti, dijagnostička najbolje metode za dijagnostiku. Prognostička istraživanja bave se prognozom bolesti,

a ekonomska isplativošću, tj. odnosom cijene i djelotvornosti medicinskih intervencija. Epidemiološka, etiološka i prognostička istraživanja spadaju u skupinu opažajnih (opservacijskih) ispitivanja. U njima istraživač prikuplja podatke o postojećem stanju i ne upliće se u proces, koji ide svojim tokom. Nasuprot tome nalaze se eksperimentalna istraživanja, gdje eksperimentalor intervenira u prirodu - ispitanici su podijeljeni u grupe od kojih se jedna izlaže određenoj terapijskoj ili dijagnostičkoj intervenciji, a druga ne. Rezultati (ishodi) u jednoj i drugoj skupini se uspoređuju i donosi se sud o učinkovitosti ili škodljivosti ispitivanog postupka. Glavni predstavnik ove vrste istraživanja je randomizirani klinički pokus ili pokus slučajnog odabira.

Općenito je shvaćanje da opservacijska istraživanja imaju manju dokaznu snagu od eksperimentalnih. Zahvaljujući vrsnoći metodologije i dizajna vrhuncem pouzdanosti smatraju se randomizirani pokus i. još ispred njega, sustavni pregled ranđomiziranih pokusa (meta-analiza). Rođen sredinom prošlog stoljeća, klinički pokus razvijao se lijekom sedamdesetih i osamdesetih godina kada su uspješno izvedene prve veće studije, a u zadnja dva do tri desetljeća postao je široko prihvaćen kao standardna metodologija za stjecanje medicinskog znanja. Proglašenje zlatnim standardom u prosudbi učinkovitosti zdravstvenih intervencija i predstavlja glavno uporište kliničke prakse i zdravstvene politike. »Pojava kontroliranih kliničkih pokusa, tijekom 20. stoljeća donijela je revoluciju u kliničkoj medicini ... kontrolirani klinički pokus je primarno fenomen, na različite načine sinonim kvalitete medicinskog istraživanja druge polovice 20. stoljeća.« (221) Zadnjih petnaestak godina evidentna je prava eksplozija pokusa slučajnog odabira, koji se provode na tisućama ispitanika, multicentrično, tijekom više godina. Financirani su većinom od farmaceutske industrije.

Jedan jedini terapijski pokus s određenim preparatom, ma koliko velik bio, ne smatra se dovoljno pouzdanim da bi mogao predstavljati oslonac za terapijske odluke. I državna regulacijska tijela traže više od jednog pokusa za registraciju lijeka. Kako redovito, a zadnje vrijeme taj broj ubrzano raste, postoji više sličnih istraživanja s istim preparatom, uveden je koncept sustavnog pregleda (engl. systematic review), odnosno meta-analize. Sustavni pregled ranđomiziranih pokušaje sekundarno istraživanje koje pronalazi, sažima i kritički prosuđuje rezultate svih dostupnih primarnih pokusa slučajnog odabira na određenu temu. Postoje i sustavni pregledi epidemioloških i drugih vrsta primarnih istraživanja. Meta-analiza je statistička metoda združivanja i analize podataka u sklopu sustavnog pregleda, no nekad se upotrebljava u širem smislu kao sinonim za sustavni pregled. Sustavni pregledi postaju sve popularniji jer su kao sinteza znanja danas neophodni za snalaženje u velikoj količini znanstvenih informacija, a omogućuju i nadilaženje nekih slabosti pojedinačnih pokusa, između ostaloga povećavaju statističku snagu. Smatra se da daju najpouzdaniji odgovor na određeno kliničko pitanje, odnosno da imaju najveću dokaznu snagu, te se preporučuju kao uporište za donošenje kliničkih odluka i za izradu smjernica za kliničku praksu.

Posebnu pozornost u kontekstu rasprave o lijekovima zaslužuje farmakoekonom-ska studija. To je vrsta primarnog istraživanja srodna ispitivanjima procjene tehnologije i odnosi se na ekonomsko vrednovanje. Njezin je cilj istražiti ekonomski aspekt, odnosno isplativost neke intervencije, najčešće medikamentoznog liječenja. Naročita potreba za farmakoekonomskom analizom pojavila se sa širokom primjenom preventivnih preparata u kroničnim bolestima jer to predstavlja velik financijski teret za društvo. Farmakoekonomika bi trebala dali odgovor na pitanje isplati li se liječiti ili prevenirati neko patološko slanje i ako je odgovor pozitivan, koji su preparati najeko-nomičniji.

Kako je već rečeno, znanost je početni i vrlo bitan element izgrađivanja lažne predodžbe o učinkovitosti i sigurnosti lijekova. U poglavlju koje slijedi pokušat će se dokazati d a j e znanost vezana uz lijekove, u prvom redu klinički pokus, ali i druge vrste istraživanja, metodološki još uvijek nedorađena, u interpretaciji pristrana, a u kliničkom smislu u značajnoj mjeri nerelevantna i usmjerena ciljevima koji ne vode boljitku društva.

Najprije će biti riječi o metodologiji i dizajnu studija s lijekovima.

Metodologija i dizajn istraživanja16

Način na koji je osmišljeno istraživanje, postupci koji su pri tom primijenjeni i neposredna izvedba projekta, elementi su koji u velikoj mjeri određuju vrsnoću znanstvenog rađa i valjanost njegovih rezultata. Loš dizajn i metodologija istraživanja vodi nevjerodostojnosti nalaza i, ako je riječ o ispitivanju lijekova, mogućoj krivoj procjeni efikasnosti, sigurnosti i isplativosti farmaceutskog preparata.

Postupak znanstvenog istraživanja od početka planiranja do publiciranja podložan je čitavom nizu identificiranih i dobro opisanih pogrešaka, iskrivljenja i pristranosti. Pristranost ili iskrivljenje (engl. bias) nepoželjna je pojava sustavne pogreške tijekom istraživanja. Ona može biti nenamjerna i dogoditi se zbog nedovoljnog poznavanja postupka istraživanja ili zbog nedostatnog iskustva. Međutim, podložnost greškama koja je svojstvena znanstvenom radu otvara vrata i namjernom i promišljenom iskorištavanju te mogućnosti u svrhu manipulacije.

Metodologija kliničkih pokusa tijekom godina se usavršila i stručnjaci s tog područja barataju sada preciznijim definicijama i jasnijim opisima metodoloških obilježja i postupaka. Ipak, stanje je još daleko od zadovoljavajućeg, a kad se radi o drugim vrstama primarnog istraživanja te o meta-analizama, metodološki standardi još su lošije definirani i slabije se poštuju. Manjkavosti u metodologiji znanstvenih radova potvrđuje činjenica da slična ispitivanja daju različite rezultate i da se s vremenom neke prihvaćene znanstvene »istine« moraju mijenjati stoga što su ih nova istraživanja demantirala. Postoje brojni empirijski dokazi o postojanju grešaka, a ciljana istraživanja vrsnoće metodologije znanstvenih radova upućuju na to da je ona nezadovoljavajuća i da otvara mogućnost za »proizvodnju« krivih informacija (223-226). Unutar znanstvene zajednice evidentna su nastojanja da se greške analiziraju i nađu načini za njihovu eliminaciju.

Poteškoća u ocjeni metodologije i dizajna kliničkih istraživanja sastoji se u tome što se o njima sudi na temelju izvještaja o pokusu, tj. članka o znanstvenom radu koji je objavljen u medicinskom časopisu. Usprkos usvojenim pravilima o izvještavanju (227,228), ispitanici, postupci, tijek istraživanja i primijenjena statistička analiza i dalje se nepotpuno opisuju. Često nisu precizno navedeni kriteriji za uključivanje i isključivanje ispitanika, a metode randomizacije 1 7 i blindinga18 opisane su površno (225). Jedan pregled 122 pokusa koji su valorizirali efekt SSRI u depresiji, našao je samo jedan rad koji je primjereno opisao proces randomizacije (229). Autori koji su analizirali

16 Kao oslonac za pisanje ovoga poglavlja poslužila je knjiga Uvod u znanstveni radu medicini M.

Marušiea i suradnika, rel". 222. 1 7 Vidi str. 73. 18 Vidi str. 74.

234 izvještaja o kliničkom pokusu objavljena u uglednim časopisima tijekom 2002. godine, u 2 6 % njih nisu našli jasan opis postupka prikrivanja razvrstavanja1 9 (230). U izvještajima se često ne mogu naći neki važni podaci, npr. o dodatnim lijekovima ili 0 placebu; nekad se čitatelje upućuje na ranije objavljene protokole studija (93,146). Manjkavo se izvještava o ishodima, a naročito o štetnim učincima. 2 0 Prezentacija metodologije drugih primarnih istraživanja i meta-analiza je slična ili još lošija.

Nepotpuno izvještavanje može značiti samo nepotpuno izvještavanje, no iza toga se mogu kriti i slabosti metodologije i dizajna. Jedno od drugoga nemoguće je odvojiti. Manjkav opis može biti smišljen s ciljem da se onemogući procjena valjanosti studije i njenih rezultata. Danas se smatra da nepotpun opis postupaka ukazuje na manjkavu metodologiju znanstvenog uratka, tj. da ono što nije izloženo, nije niti bilo učinjeno (225,227,228).

Ipak, i detaljan opis metodologije znanstvenog istraživanja ne mora bili jamstvo da je ono na taj način i provedeno. Manipuliranje s postupcima i podacima u znanstvenim istraživanjima odavno je znana pojava. U kliničkim pokusima u kojima su nalazi često granično značajni, izbacivanje nekoliko ispitanika ili dodavanje samo jednog kliničkog događaja može dovesti do praga statističke pouzdanosti i do poželjnog rezultata. Varanje s podacima teško je izravno dokazati, no glavna indicija je tajnost, a ona često prati kliničke studije.2 1 Sponzor redovito istraživačima ograničava pristup podacima. Kad su se u jednom istraživanju s bisfoslbnatom ispitivači naknadno izborili za kompletan uvid u studiju, mogli su vidjeti da 4 0 % izvornih podataka nije bilo uključeno u analizu, stoje dovelo u pitanje zaključak čitavog istraživanja (231). Dokaz da i potpuni falsifikati prolaze »filter« najuglednijih časopisa pružio je rad objavljen 2005. u časopisu Lancet. Riječ je o istraživanju koje je demonstriralo blagotvoran učinak protuupalnih lijekova na pojavu raka usne šupljine. Kasnije se pokazalo da je bilo kr ivotvoreno-autor je jednostavno izmislio pacijente i njihove povijesti bolesti (232). Pojava je lako objašnjiva. Urednici medicinskih časopisa nemaju načina da provjere točnost podataka u studiji i nemaju drugog izbora nego da vjeruju istraživačima. A oni, kao što kaže urednica JAMA-e, »(a)ko žele lagati, to i mogu« (233). Pojava prepravljanja, izmišljanja i plagiranja u predlaganju, provođenju, recenziji i prikazivanju istraživanja i njihovih rezultata, isključujući poštene pogreške i razlike u stavovima 1 promišljanjima, naziva se znanstvenim nepoštenjem (engl. scientific misconduct). Ono je danas prepoznato kao ozbiljan problem i znanstvena zajednica razrađuje i uvodi mehanizme s ciljem njegova nadzora.

Falsificiranje podataka, odnosno propusti u tehničkoj izvedbi istraživanja, najbanalnija su razina »pogreške« u znanstvenom radu. Slijedi opis onih koje nastaju kao rezultat slabosti u osmišljavanju i metodologiji istraživanja.

Randomizirani klinički pokus

Randomizirani klinički pokus, kako je ranije navedeno, danas je najrašireniji tip istraživanja terapijskih i preventivnih postupaka. Smatra se najpouzdanijim sredstvom za testiranje medikamentoznih intervencija, poglavito zbog vrsnoće metodologije. Pri-

19 Vidi str. 74. 20 Vidi str. 108. 21 Vidi str. 212.

pisuje mu se najmanji stupanj iskrivljenja, te mogućnost istraživanja različitih ishoda i tumačenja uzročne povezanosti.

Pokus slučajnog odabira izvodi se na način da sc i/ populacije oblikuje uzorak, a onda se ispitanici nasumično raspodijele u dvije skupine, što se naziva randomiza-cijom (engl. randomisation). Eksperimentalna skupina podvrgava se postupku koji se istražuje, primjerice novom lijeku. Druga, kontrolna skupina prima placebo (neaktivnu tvar ili standardnu metodu liječenja, odnosno lijek). Obje se grupe prate tijekom definiranog razdoblja i na kraju se registriraju ishodi. Razlika u ishodima između pokusne i kontrolne skupine smije se pripisati utjecaju ispitivanog čimbenika (lijeka). Ako je ona dovoljno velika, lijek se proglašava učinkovitim, odnosno učinkovitijim od postupka (lijeka) s kojim je uspoređen. Osim utvrđivanju djelotvornosti, randomi-zirana studija služi i registriranju štetnosti medicinske intervencije. Njeno provođenje predstavlja 111 lazu u kliničkom ra/voju lijeka, odnosno osnovu za njegovu registraciju i stavljanje u promet. 2 2 Veličina i trajanje pokusa varira ovisno o kliničkoj problematici. Studije sa simptomatskim lijekovima, antineoplasticima i preparatima za rijetke bolesti manje su i kraće, dok one s lijekovima za kronične bolesti, naročito ako se radi

0 prevenciji, traju više godina i uključuju tisuće ispitanika. Svaki klinički pokus polazi od pitanja na koje želi odgovoriti, odnosno od hipote

ze koju želi dokazati. Na nju se nadovezuje izbor terapijske intervencije (lijek), populacije na kojoj Će se eksperimentirati, ishoda koji će se mjeriti, duljine trajanja studije 1 si., što sve čini dizajn pokusa. Nakon toga slijedi određivanje metoda istraživanja. Stoljetno iskustvo znanstvenog rada iznjedrilo je postupke kojima je cilj ostvarivanje što veće objektivnosti i pouzdanosti nalaza. Glavnim uvjetima za metodološki dobro postavljen terapijski pokus danas se smatraju randomizacija, uz mjere za osiguranje njezine tajnosti, potom kontrola placebom. blinding svih relevantnih grupa (trostruko prikrivanje), te primjena načela namjere liječenja s minimalnim gubitkom ispitanika.

Definiranje populacije

Istraživanje mora jasno definirati na kojoj će populaciji eksperimentirati, kako bi se znalo na koga se odnose dobiveni rezultati. Ispitanici mogu biti uključeni ako zadovoljavaju kriterije uključenja i isključenja (obilježja osnovne bolesti, popratna stanja, način liječenja, dob, spol, osobine i stil života itd.). Često je teško prikupiti dovoljno velik uzorak koji zadovoljava sve postavljene kriterije, pa se eksperimentira s heterogenom populacijom. Nekad se promišljeno uzimaju raznorodni pacijenti. Na takvom »mješovitom« uzorku nalazi mogu imati ograničenu valjanost i pouzdanost.

Uzorkovanjc

/ b o g nemogućnosti eksperimentiranja na cijeloj populaciji, istraživanje se temelji na uzorku (engl. sample). Da bi zadovoljio kriterij pouzdanosti nalaza, uzorak mora biti reprezentativan i dovoljno velik.

22 Razvoj novog lijeka uključuje nekoliko faza. U pretkliničkoj fazi eksperimentira se u laboratoriju i na životinjama. Potom slijedi kliničko ispitivanje koje je u fazi I ograničeno na zdrave dobrovoljce, u fazi II da manji broj. a u fazi III na veći broj bolesniku. Ako se na kraju ove faze preparat pokazao boljim ili ekvivalentnim u odnosu na kontrolni postupak, proizvođač podnosi zahtjev nadzornom tijelu za puštanje lijeka na tržište. Završna. IV faza predstavlja praćenje lijeka u širokoj primjeni, laj dio nema vremensko ograničenje i njime se testira učinkovitost i sigurnost lijeka u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

• Reprezentativnost uzorka

Uzorak mora biti odabran tako da predstavlja određenu populaciju. To znači da mora biti jednak ili vrlo sličan populaciji na koju se istraživanje, odnosno njegov rezultat odnosi i kojoj će se preparat propisivali. Ujednačavanje uzorka i populacije viši se prema definiranim karakteristikama, od dobi, spola, tjelesne težine i visine, načina života (pušenje, tjelovježba), do trajanja i obilježja osnovne bolesti i drugih popratnih stanja, medikacije, te demografskih karakteristika i značajki socijalnog okruženja. Samo u slučaju kad uzorak odgovara populaciji, zaključak istraživanja smije se poopćiti na populaciju. Drugim riječima, lijek je u dokazanoj mjeri djelotvoran samo za populaciju s obilježjima koje je imao uzorak. U onoj koja se u većoj ili manjoj mjeri razlikuje od ispitivane, rezultati više ne vrijede. Ako je liječenje testirano na muškarcima srednje dobi, njegov je učinak u starijih žena nepoznat. Ekslrapolacija rezultata na neku drugu grupu ili populaciju u cjelini vrlo je problematična i smatra se nedopustivom.

Proces oblikovanja reprezentativnog uzorka vrlo je osjetljiv i otvara mogućnost za jednu od najčešćih pogrešaka u metodologiji istraživanja. Riječ je o grešci uzor-kovanja (engl. sampling error), odnosno grešci selekcije ili pristranosti odabira (engl. selection bias). Selekcijska pristranost je iskrivljenje u procjeni ishoda nastalo zbog načina na koji su ispitanici izabrani u studiju. Pri tom nije riječ o razlici među grupama koje se u pokusu uspoređuju na to se odnosi postupak randomizacije. Ovdje se radi o tome da se cijela populacija koja ulazi u istraživanje po nekim karakteristikama razlikuje od opće populacije (izabrani imaju različite osobine od onih koji nisu izabrani). Pod tim okolnostima moguće je da lijek u izabranom uzorku ima različit učinak od onoga među prosječnim bolesnicima ili u drugom uzorku opće populacije i onda rezultati istraživanja ne vrijede za opću populaciju ili drugi uzorak. Kao i drugdje, do greške selekcije može doći nesvjesno ili namjerno. Postoji mogućnost da se za pokus smišljeno izabere grupa u kojoj lijek postiže bolje rezultate. Sljedeći primjeri ukazat će na veliku učestalost pogreške selekcioniranja u terapijskim pokusima, koja teško može biti slučajna.

Obilježja grupe kao što su tip, stadij ili intenzitet bolesti, te popratna stanja mijenjaju učinak lijeka. Nije svejedno u kojoj se fazi bolesti testira populacija. Trajanje dijabetesa, vrijeme proteklo od infarkta miokarda ili stabilna, odnosno nestabilna faza neke kronične bolesti koja se manifestira ciklusima poboljšanja i pogoršanja, može imati utjecaj na terapijski odgovor. Realna je pretpostavka da testiranje antihipertenziva u populaciji hipertoničara daje različite terapijske efekte u grupama s drugačijim prosječnim vrijednostima tlaka, pa i u onima s različitom distribucijom vrijednosti tlaka. Slično vrijedi za dijabetičare s različitim razinama glikemije (234). Činjenica da su u neko istraživanje uključeni pacijenti s određenom vrijednošću tlaka, kreatinina ili proteinurije, dakle s određenom konstelacijom kliničkih nalaza, popratnih bolesti i komplikacija, ne mora uopće biti slučajna. Moguće je d a j e izabrana baš takva populacija stoga što se u njoj očekuju najbolji efekti liječenja. Tijekom preliminarnih istraživanja daju se prepoznati podgrupe u kojima je odgovor na lijek najbolji. U slučaju antihipertenziva to su mullimorbidni ili oni s više čimbenika rizika - hiperloničari s dijabetesom, s koronarnom bolešću ili zatajen jem bubrega. U općenitom uzorku hipertoničara njihov se udio može povećati, što onda podiže učinak lijeka za cijelu skupinu do razine značajnosti, iako efekt u zdravijem dijelu skupine ne mora bili prisutan. Lijek se proglašava djelotvornim za populaciju hipertoničara u cjelini, u kojoj inače

prevladavaju nekomplieirani i niskorizični pacijenti. U pokusima s antihiperlenzivi-ma uočena je tendencija odabira visokorizičnih bolesnika na račun nekompliciranih i niskorizičnih.

Kad je riječ o studijama sa statinima. primijećena je obrnuta tendencija. Izbjegavaju se teže bolesni ispitanici, multimorbidni i oni koji uzimaju mnogo lijekova. Uzorak je, dakle, zdraviji od uobičajene populacije kojoj se lijek propisuje. Iz studije MIRACL isključeni su pacijenti koji su imali, ili su bili predviđeni za perkutanu koronarnu intervenciju, oni s blokom lijeve grane i ventrikulskom aritmijom, te uzna-predovalim zatajenjem srca. Stoga je pitanje mogu li se rezultati studije primijeniti na sve pacijente s akutnim koronarnim sindromom kako to autori navode u sažetku i zaključku studije (146). U pokuse sa statinima ne uključuju se bolesnici sa srčanim popuštanjem. Mada je učinak te klase lijekova potpuno nepoznat u loj podskupini bolesnika, oni im se u praksi propisuju jer se rezultati istraživanja ekstrapoliraju na sve pacijente (235). I sami istraživači priznat će ponekad da u ispitivanje ulazi populacija relativno zdravija od prosječne. Autori PROVE-IT studije navode da su njihovi ispitanici bili »pažljivo izabrani«, te dodaju: »Bolesnici u kliničkoj praksi općenito imaju više popratnih stanja nego što su imali naši pacijenti i moguće je da lošije toleriraju visoke doze statina u odnosu na naše pacijente. Sloga kliničari moraju uzeti u obzir ove čimbenike kad rezultate našeg pokusa primjenjuju u kliničkoj praksi.« (147) 1 sudionici pokusa s bisfosfonatima u osteoporozi zdraviji su od opće populacije s osteoporozom. Između ostalog, iz ispitivanja se isključuju žene s peptičkom bolešću želuca i dvanaestnika (čir) i one s bolešću jednjaka (184).

Jedan rad koji je proučavao metodologiju pokusa s antidepresivima zaključio je d a j e poopćivost rezultata tih pokusa slaba (229). Istraživanja u psihijatriji sve se više izvode na osobama s razmjerno blagim poremećajima i visokim stopama spontane remisije (194). Umjetno se pogoršavaju ulazni podaci, odnosno početno stanje na ljestvici depresije (191). Eksperimentira se sa selekcioniranim uzorkom koji se razlikuje od svakodnevne psihijatrijske prakse u pokusima s antidepresivima uključuju se bolesnici s homogenim simptomima, a isključuju oni s višestrukim i preklapajućim poremećajima, koji prevladavaju u tipičnoj populaciji s depresijom. Efekt lijekova na tom selekcioniranom uzorku bolji je nego u šarolikoj populaciji depresivnih bolesnika koja prevladava u praksi (47). Studije s opioidnim analgeticima u pacijenata s nemalignim kroničnim bolom pate od selekcijske pristranosti koja bitno ograničava njihov značaj (236).

Kad biraju razmjerno zdraviju populaciju, autori pokusa to pravdaju tvrdnjama da pridružena stanja i komplikacije otežavaju tumačenje rezultata, slično kao i dodatna, često obilna farmakoterapija. Osim toga, teži bolesnici imaju veću šansu smrti, što znači gubitak ispitanika u pokusu. Činjenica je, međutim, da toksičnost lijekova u multimorbidnih i drugom medikacijom opterećenih bolesnika raste, što kvari rezultate pokusa, a kad se primijene manje, netoksične doze, s njima je teže demonstrirati učinkovitost. U svakom slučaju, relativno zdraviji uzorak ne reflektira uobičajenu populaciju kojoj se lijek daje i rezultati primjene terapije u tom su slučaju neizvjesni.

Primjeren odnos ženskog i muškog spola u uzorku na kojem se istražuje neobično je bitan za vjerodostojnost rezultata. Lijekovi se uglavnom podjednako propisuju ženama i muškarcima, HQ njihova farmakokinetika i farmakodinamika se razlikuju. Jedna novija njemačka studija potvrdila je ono s to je bilo poznato iz ranijih istraživanja, tj. d a j e djelotvornost KV lijekova u žena manja, a toksičnost veća. Slatini su slabije

učinkoviti nego u muškaraca, aspirin je u primarnoj prevenciji bez efekta, a korist od ACL inhibitora u kardijalnom zatajivanju također se Sini manja. Žene imaju 50-70% veću šansu za nuspojave, pa je mortalitet uz digoksin i uz neke anliaritmike značajno veći, štetni učinci statina su češći, a uz ACE inhibitore kašlje 1,5-2 puta više žena nego muškaraca (155). Žene su, u odnosu na muškarce, slabije zastupljene u kliničkim istraživanjima općenito (237). To vrijedi i za pokuse na području farmakoterapije KV bolesti. Udio žena je često premalen za pouzdanu analizu ishoda, a raščlamba po spolu provodi se rijetko (155). Djelomična slika sklapa se tek od nedavno post hoc i meta-analizama (141). Iz toga slijedi da se ženama KV lijekovi propisuju na temelju nalaza dobivenih na studijama koje su većinom uključivale muškarce, dakle da se radi o klasičnoj pogrešci selekcije uzorka. Koincidencija dviju spomenutih činjenica manje zastupljenosti žena u pokusima i manje koristi od KV lijekova u žena, navodi na sumnju da se ne radi o slučajnoj pojavi. Greška selekcije ovdje bi mogla biti namjerna s ciljem umjetnog povećanja djelotvornosti farmaka. Učinak lijekova demonstriran uglavnom na muškarcima generalizira se na ukupnu, dakle i na žensku populaciju u kojoj je realno manji. Studije sa statinima dobra su ilustracija za navedeno. 2 3 Dobiva se dojam d a j e u uzorak uvijek uključen upravo toliki udio žena (15-20%) koji neće ugroziti ishod istraživanja (postignut na račun većeg efekta u muškaraca), a da se istodobno može reći da su i žene bile zastupljene. Problema ne bi bilo kad bi se u zaključku i daljem prenošenju ovih studija naglašavalo da su rezultati dobiveni uglavnom na muškarcima i da se poglavito odnose na njih. To, međutim, nije slučaj.

Obzirom da je dob važno obilježje koje utječe na učinak i škodljivost lijekova, moguće je pretpostaviti da manipulacije s dobnom strukturom ispitanika u uzorku mogu imati efekte na ishod terapijskih pokusa. U studijama s lijekovima protiv bolova redovito se eksperimentira s mlađom populacijom, iako se zna da ove preparate uglavnom koriste stariji. Jedan kanadski rad pokazao je da su pokusi s anlireumatici-ma uključili samo 2 , 1 % starijih od 65 godina, te manje od 0 ,1% starijih od 75 godina. Razlog bi mogao bi biti u činjenici da su nuspojave ovih lijekova značajno češće u starijoj populaciji. Isto istraživanje našlo je nedostatak reprezentativnosti uzoraka u istraživanjima Alzheimerove bolesti i AIDS-a (237). Kad se u onkologiji uspije izvesti randomizirani pokus, on obično uključuje prosječno mlade ljude od onih koji se inače podvrgavaju liječenju, jer stariji imaju slabiji odgovor na kemoterapiju i lošije je toleriraju (238).

Neki antihipertenzivi razlikuju se u učinkovitosti ovisno o rasi. ACE inhibitori imaju slabiji efekt u crnoj populaciji nego u bijeloj. ALLHAT studiji koja je dokazala ravnopravnost diurelika s ostalim antihipertenzivima, kritičari su zamjerili uključivanje neproporcionalno velikog broja crnih ispitanika, s t o j e relativno povećalo učinak diurelika.

Pojam reprezentativnosti ne odnosi se samo na uzorak ispitanika, već i na prostor, vrijeme i druge okolnosti izvođenja pokusa. Rezultati istraživanja na jednoj lokaciji ne bi se smjeli automatski preslikavati na drugu. Čak i unutar iste sredine nalazi pokusa izvedenih u akademskim centrima i kliničkim bolnicama razlikuju se od onih koji su dobiveni u bolnicama »nižeg« ranga. Ako je lijek namijenjen širokoj populaciji, osoblje i uvjeti davanja zdravstvene usluge u istraživanju trebali bi odgovarati onima koje ima većina populacije; u protivnom se u svakodnevnoj primjeni neće dobiti efekti iz

pokusa. Ako je riječ o općenitoj primjenjivosti, pokus i/veden najednom mjestu, npr. u jednom centru ili samo najednom odjelu manje je reprezentativan od tzv. multicen-tričnog istraživanja koje se može odvijati i na različitim kontinentima.

U pokusima s cjepivima, kad se radi o virusima koji se iz sezone u sezonu mijenjaju, kao s to je slučaj s gripom, djelotvornost cjepiva ovisit će o podudarnosti vakci-ne i virusa. Ako se za istraživanje izabere godina u kojoj se cjepivo poklopilo s virusom (ili se ona odabere za prikaz), dobit će se veća učinkovitost vakcine, dok u nekoj drugoj sezoni cijepljenje može biti gotovo beskorisno. Rezultati će se razlikovati i u ovisnosti o tome cijepi li se populacija po prvi puta ili je već procijepljena (239).

Postoji još čitav niz karakteristika ispitanika i okruženja koje mogu djelovati na terapijska svojstva lijeka. One koje smanjuju njegovu učinkovitost moguće je na različite načine eliminirati. Neke studije (npr. sa statinima) uvele su tzv. prerando-mi/acijski uvodni dio istraživanja u kojem pacijente koji zadovoljavaju kriterije /a uključivanje, dodatno, putem placeba, testiraju na surađljivosl ili neku drugu karakteristiku, npr. kognitivne sposobnosti (142). U tom razdoblju moguće su manipulacije s uzorkom ako nema primjerenog blindinga. U nekim studijama, npr. HPS. prije randomizacije davana je i aktivna supstancija. Pacijenti su tijekom 4-6 tjedana dobivali statin i procjenjivan je odgovor na preparat u smislu nuspojava i smanjenja LDL-ko-lesterola. Na temelju toga isključeno je čak 3 6 % »problematičnih« ispitanika, a ostali su tek nakon toga podvrgnuti random izacij i. Kritičar ove studije smatrao je da se zbog toga njezini rezultati ne mogu koristiti za predviđanje sigurnosti i podnošljivosti sim-vastatina u općoj populaciji (132). Do sličnog zaključka došao je i analitičar TNT pokusa. U tom je istraživanju nakon nekoliko tjedana promatranja ispitanika na nižoj dozi statina, isključeno njih 5429, i to zbog kliničkih događaja, nuspojava, slabe suradnje i si. Tako je u studiju ušla selekcionirana populacija, različita od one u kliničkoj praksi (66). Wash-out period ili razdoblje »ispiranja« prethodne terapije prije početka istraživanja, također je problematično mjesto kliničkih pokusa. U HPS-u, primjerice, nije bilo \vash-out<\. U studijama psihijatrijskih lijekova wash-out povećava učinak lijeka na račun placeba. Tijekom tog postupka isključuju se s j e d n e strane ispitanici koji vrlo pozitivno reagiraju na placebo, a s druge sirane oni koji ne reagiraju na lijek (47). Pogreške, odnosno manipulacije ovog tipa uočene su i u onkološkim pokusima. Jedna meta-analiza liječenja uznapredovalog karcinoma dojke usporedila je učinak kemoterapije visokim dozama citostatika uz transplantaciju koštane srži s učinkom konvencionalne kemoterapije. Našla je više metodoloških propusta u primarnim istraživanjima. Pacijenticama je prije početka pokusa davana probna viša doza citostatika i samo one koje su dobro reagirale selekcionirane su za agresivniji režim liječenja. Pokazalo se da su iz izračuna mortaliteta isključeni slučajevi smrti 30 dana od uvođenja agresivnijeg režima terapije, što je lažno povećalo stope prcživljenja uz ovu metodu liječenja (240).

Zanimljiv zahvat na razini selekcioniranja ispitanika, odnosno formuliranja njihovih grupa, zamijetili su John Abramson i Jim Wright kad su analizirali nalaze Cholesterol Treatment Trialist's grupe. To je skupina istraživača koja periodički analizira učinkovitost statina koristeći podatke pojedinih ispitanika iz relevantnih statinskih studija. Umjesto oblikovanja čiste grupe sekundarne (bolesnici) i primarne (zdravi) prevencije, CTT istraživači formiraju skupinu vaskularnih bolesnika i onu »bez koronarne bolesti«. Potonja uključuje ispitanike S drugim KV bolestima u kojih su se slatini pokazali korisnima, čime se učinkovitost lijekova u loj grupi povećava. Na ovaj način.

tvrde Abramson i Wright, u stvari se izbjegava formiranje skupine prave primarne prevencije i onemogućava jasan uvid u nedjelotvornost statina u zdravih ljudi (135).

• Veličina uzorka

Uzorak ispitanika u pokusu mora biti dovoljno velik da bi se rezultati mogli primijeniti na cijelu populaciju. Planiranje studije započinje stoga kalkulacijom snage, tj. broja ispitanika i trajanja studije (broj bolesnik/godina). To se danas određuje matematičkim jednadžbama i sastavni je dio programa za statističku obradu podataka. Snaga studije definira se u ovisnosti o učestalosti mjerenih ishoda u populaciji.

U medicinskim časopisima mogu se naći izvještaji o pokusima različitih veličina, pa i razmjerno male studije s nepouzdanim rezultatima. Pokusi s lijekovima za maligne ili rijetke bolesti eksperimentiraju na malom broju ispitanika. Istraživanja s antidepre-sivima nerijetko nemaju dovoljnu statističku snagu (229). Ona koja su dokazala učinak SSRI u tzv. premenstrualnom disforičkom poremećaju testirala su dvjestotinjak žena (241,242). Manje studije su podložnije greškama i pristranostima nego velike i u rezultatima se od njih mogu razlikovati. Male studije raloksifena pokazale su bitno veće redukcije relativnog rizika koštanih prijeloma u usporedbi s velikim studijama (38).

Veću zabrinutost od malih studija pobuđuje rast veličine studija. Suvremeni terapijski pokusi postaju sve veći i zadnjih su godina dosegnuli brojke od dvadeset i više tisuća ispitanika (118,243,244). Razlog lome nije u prestižu i reputaciji, nego je to nužnost želi li se demonstrirali efekt preparata za prevenciju. Naime, broj kliničkih ishoda u zdravoj ili lakše bolesnoj populaciji je malen i da bi razlika medu grupama bila u statističkom smislu pouzdana, neophodno je više godina pratiti velik broj ispitanika. Autori meta-analize učinkovitosti alendronata u prevenciji osteoporoze, koja je uključila tisuće žena, konstatiraju da je broj fraktura još uvijek bio premalen da bi se moglo zaključivati o djelotvornosti (184). CHARISMA studija nije niti na 15 600 bolesnika nakon gotovo 2.5 godine dokazala prednost testirane terapije (245). Autorima T N T studije na 10 000 ispitanika ni nakon pel godina nije uspjelo demonstrirali produljenje života. Za to bi, prema glavnom istraživaču, trebalo uključili 35 000 ljudi (143). Što je klinički događaj u ispitivanoj populaciji rjeđi, a lijek manje učinkovit, to veći mora biti uzorak kako bi se demonstrirala djelotvornost. S lijekovima značajne djelotvornosti razlika u odnosu na placebo može se lako demonstrirati i na razmjerno maloj populaciji bolesnika; to nani je poznato iz iskustva. Kako su velika klinička islraživanja vrlo skupa, njihovi ih naručitelji ne rade bez potrebe. Stoga se velika dimenzija pokusa može uzeli kao pokazatelj slabe učinkovitosti lijeka, dakle, što veći pokus, lo je manja terapijska vrijednost ispitivanog lijeka.

Randomizacija

Randomizacija je postupak kojim se omogućuje da odabir jedinke u jednu od skupina - pokusnu ili kontrolnu, bude nasumičan, odnosno temeljen na slučajnosti. Na taj se način u studijama koje eksperimentiraju na većem broju ispitanika dobiva podudarnost dviju skupina po dobi, spolu, načinu života, antropometrijskim i biokemijskim karakteristikama, kliničkom statusu, komorbiditetu, medikaciji, različitim utjecajima iz okoliša itd. Randomizacija bi trebala poništili razlike između eksperimentalne i kontrolne grupe, kako poznate lako i nepoznate, te postići da skupine odgovaraju jedna drugoj u svemu osim u lijeku koji se testira. Ako se igrom slučaja dogode razlike

u nekim obilježjima lako formiranih grupa, one se uzimaju u obzir u kasnijoj analizi. Postupak randomizaeije, proveden na adekvatan način, trebao bi ukinuli mogućnost pristranosti u raspoređivanju ispitanika. Kao takav, postavljenje kao jedan od ključnih i kritičnih uvjeta za vrsnoću pokusa.

Primjereno osmišljena randomizaeija uključuje prikrivanje raspodjele ispitanika ili tajnost razvrstavanja2 4 i izbor dobre tehnike randomizaeije. Dolazi u obzir bacanje novčića, kocke, postupak sa zatvorenim omotnicama, tablica slučajnih brojeva, a danas sve češće računalne tehnike.

Usprkos korektno zamišljenoj randomizaciji, provedba ne mora biti s time u skladu. Greške i pristranosti u randomizaciji su moguće, kako u prikrivanju razvrstavanja, tako i u izvedbi tehničkog dijela. Kuverte se, pokazalo se, mogu otvarati ili se mogu osvijetliti kako bi se otkrio sadržaj (225). Analiza pokusa s rekombiniranim aktivato-rom tkivnog plazminogena (rl-PA) u akutnom inzultu pokazala je da su, usprkos randomizaciji, u eksperimentalnu grupu uključeni pacijenti s blažim oblikom inzulta. Bolji ishod u skupini koja je dobila rt-PA mogao je imali veze s tom činjenicom (246).

Prikrivanje (blinding)

Prikrivanje ili tajnost (engl. blinding, masking) postupak je koji onemogućuje sudionicima u pokusu saznanje o lome kojoj su skupini pripali pokusnoj ili kontrolnoj, odnosno o tome jesu li podvrgnuti intervenciji ili nisu. I b j e definicija jednostrukog blindinga koji se odnosi samo na ispitanike. Kad niti liječnik, odnosno istraživač koji očitava ishod ne zna što ispitanici uzimaju, pokus je dvostruko »slijep«. Ako ni osoba koja obrađuje podatke (statističar) nema saznanje o lome u kojoj je skupini proveden postupak, riječ je o trostrukom prikrivanju, a eventualno četverostruko prikrivanje odnosi se na osobe koje pišu izvješće o istraživanju.

Blinding ima za cilj eliminirati objektivne i subjektivne pristranosti u dodjeljivanju terapije i mjerenju ishoda. U vezi s postupcima blindinga i randomizaeije u izboru ispitanika rabi se i pojam »prikrivanje razvrstavanja« (engl. allocation concealment), što znači da istraživač koji bira ispitanike ne zna kojoj će grupi ispitanik pripasti. Osoba koja uključuje ispitanike mora biti odvojena od one koja alocira terapiju, a i postupak randomizaeije mora biti proveden od nezavisne treće osobe. Prikrivenost razvrstavanja jedan je od najvažnijih uvjeta za nepristranost u prosudbi ishoda, odnosno za valjanost studije. U situaciji kad im je podatak o terapiji poznat, sudionici istraživanja mogu svjesno ili nesvjesno utjecati na procjenu učinka. U tom slučaju govorimo o iskrivljenju ili pristranosti detekcije. Uvjerenje o tome da se dobiva aktivna supstancija u pravilu povećava učinak lijeka, a saznanje da se prima placebo umanjuje učinak placeba, te je neto efekt aktivne terapije lažno bolji, isto se događa kad je razvrstavanje terapije poznalo ispitivačima i analitičarima.

Dvostruko prikrivanje danas je standard u izvođenju terapijskih pokusa. Međutim, nekad ga ne provode niti nove. velike studije (243). U nekim situacijama g a s e ne smije prakticirati. Etički je neprihvatljiv blinding ispitivača kad se radi o mogućoj opasnosti za ispitanika, npr. potencijalno vrlo toksičnom preparatu. S druge strane, prikrivanje često nije moguće zbog obilježja same terapije. Ako se u onkologiji uspoređuje citostatik sa zračenjem, tehnički nije moguće provesti blinding. Kad se lijek i placebo

2 4 Vidi dalje.

primjenjuju intravenski, aktivna supstancija može češće izazivati hematom (246). U DCCT studiji nije bilo moguće provesti adekvatno prikrivanje j e r je eksperimentalna grupa primjenjivala inzulin više puta dnevno ili koristila inzulinsku pumpu, za razliku od kontrolne skupine (161). Nekad se popratne karakteristike aktivne supstancije razlikuju od placeba. U tom slučaju i liječnici i pacijenti znat će o kojoj je vrsti terapije riječ. Nemoguće je izvesti dvostruko slijepo ispitivanje ako lijek ima prepoznatljive nuspojave kao s to je to slučaj s citostaticima. Antidepresivi imaju više popratnih učinaka u usporedbi s placebom. Analiza dvostruko slijepog pokusa s antidepresivima pokazala je da su pacijenti u 78%, a liječnici u 87% slučajeva točno razlikovali placebo od aktivne medikacije (247).

Blinding je često puta manjkav. Potpuno i kvalitetno prikrivanje teško je postići i u uvjetima najobjektivnijeg istraživanja jer uključuje mnogi) različitih sudionika - osim pacijenta i ispitivača tu su i drugi davaoci skrbi (medicinske sestre), osobe koje skupljaju podatke o ishodima, ostali kliničari i dijagnostieari (npr. radiolozi) koji očitavaju ishode, članovi odbora za ocjenu ishoda i oni koji provode analizu podataka. Prikrivenost razvrstavanja bila je, prema istraživanju koje je analiziralo 234 rando-mizirana pokusa objavljena tijekom 2002., neprimjerena u 18%, a nejasna u dodatnih 26% studija (230). Od 57 pokusa s hormonskom nadomjesnom terapijom u osteoporozi, svega 5 je poštivalo tajnost razvrstavanja (38). Vezano uz pojmove randomizaeije i blindinga, ispitivanja su otkrila i priličnu dozu konfuzije u istraživača. Pokazalo se da se i kliničari i epiđemiolozi razlikuju u svojoj interpretaciji jednostrukog, dvostrukog i trostrukog blindinga (38).

Jasno je da teškoće i propusti u shvaćanju i provedbi prikrivanja, koji stvaraju uvjete za nastanak pogreške detekcije, predstavljaju ozbiljnu slabost metodologije kliničkih istraživanja i da se na tom mjestu otvaraju mogućnosti zlouporabe.

(Comparator (placebo)

Izbor preparata S kojim se testirani lijek uspoređuje važan je element u dizajnu pokusa. Učinak lijeka najbolje se može ocijeniti ako kontrolna grupa dobiva placebo u pravom smislu riječi, dakle preparat bez aktivnog djelovanja. Tada razlika učinka između grupe na placebu (psihološki učinak) i pokusne skupine predstavlja čisti farmakološki efekt lijeka. Suvremeni standardi izvedbe istraživanja, međutim, motivirani etičkim razlozima, ne dopuštaju da se kontrolnoj skupini uskraćuje do tada dokazano djelotvorno liječenje. Tako danas placebo skupina u pravilu dobiva tzv. zlatni standard, tj. najbolju postojeću terapiju, s kojom se onda uspoređuje novi preparat. Ta situacija komplicira procjenu učinka novog lijeka. Ako postoje dvojbe o djelotvornosti standardnog liječenja, dakle nesigurnost u vezi s efektom komparatora, nije moguće objektivno ocijeniti novi preparat. To je slučaj u psihijatriji. Regulacijske agencije smatraju da su za objektivnu ocjenu učinkovitosti novih antidepresiva neophodni kratkotrajni pokusi kontrolirani neaktivnim placebom. Etički odbori, međutim, ne dopuštaju takve pokuse (194). Inače, učinak lijeka općenito se lakše dokazuje primjenom inaktivnog placeba, nego standardnog liječenja.

Kad se testira novi agens, za usporedbu je moguće izabrati preparat koji se u preliminarnim ili prethodnim istraživanjima već pokazao inferiornim, Hukonazol, pripravak za liječenje gljivičnih infekcija u pacijenata s AlDS-om, uspoređen je s nistatinom za koji se od ranije znalo d a j e nedjelotvoran u tih bolesnika. U istom pokusu kompa-

rator je bio i amfotericin B koji je učinkovit, ali je bio primijenjen na neadekvatan način (peroralno umjesto inlravenski). Na taj način dobivena je lažna terapijska prednost llukonazola (248).

Izbor komparatora bitan je i kad se testira sigurnost lijeka. Meta-analiza je pokazala da i roi'ekoksib i eelekoksib povećavaju rizik KV događaja u odnosu na uobičajene antireumatike. Prethodno je to u pokusu pokazano samo za rofekoksib, dok se eelekoksib činio sigurnim. Međutim, dva su lijeka komparirana s različitim preparatima - j e d a n s naproksenom, a drugi s ibuprofenom, a oni se razlikuju u profilu KV rizika (73).

Izbor komparatora prilagodava se i zahtjevima agencije koja vrši registraciju novog lijeka. Kad se radi o preparatima za mršavljenje, europska nadzorna agencija traži određenu redukciju težine u odnosu na ishodišnu, a američka određenu razliku u odnosu na placebo. U prvom slučaju »dizajnira« se placebo s većim efektom na redukciju težine (jer se dodaje učinku lijeka), a u drugom onaj sa slabijim uspjehom u skidanju kilograma (jer se mjeri razlika) (249).

Manipulacija s dozom preparata za usporedbu pruža mogućnost podešavanja rezultata. Komparator se primjenjuje subdoziran, što ga čini manje djelotvornim. To je dokazano u testiranju antireumatika (250). Druga je mogućnost da se doza komparatora poveća, čime rastu njegove nuspojave, pa se novi lijek prikazuje sigurnijim. Neadekvatno doziranje placebo preparata dokumentirano je u eksperimentima s psihijatrijskim lijekovima (229,251).

U najnovije vrijeme razlika između placeba. odnosno terapije koju dobiva kontrolna grupa i one na kojoj je eksperimentalna, postaje sve manja i nejasnija. U istraživanjima s antihipertenzivima i jednoj i drugoj skupini često se dodaju lijekovi kako bi se postigao ciljni tlak. Namjera studije INVEST bila je usporediti verapamil i beta blokator (243). Međutim, 60-80% pacijenata obiju skupina, u sklopu protokola studije na kraju je dodatno uzimalo ACE inhibitor i diuretik. a mimo protokola i druge antihipertenzive. Na kraju je studija zapravo bila usporedba dviju kombinacija triju lijekova. U tim okolnostima nemoguće je donijeli zaključak o lome koliki je doprinos pojedinog lijeka ukupnom terapijskom učinku (219). U studiji SCOPE skupina na kandesartanu (blokator AT receptora) uspoređivana je s onom u kojoj su pacijenti nekontrolirano uzimali različite druge antihipertenzive (252). Dodavanjem lijekova u placebo skupini, odnosno njihovim različitim kombiniranjem moglo bi se utjecati na ishod istraživanja. U pokusima s hipoglikemicima koriste se različite kombinacije inzulina i tableta u različito vrijeme. Prosudba učinka testiranog preparata u takvim je okolnostima nesigurna, a namjerno podešavanje rezultata ne može se isključiti.

Načelo namjere liječenja i gubitak ispitanika

Tijekom svakog kliničkog pokusa dio ispitanika iz različihih razloga napusti istraživanje. Najčešći razlozi odustajanja su nuspojave, egzacerbacija bolesti radi koje se liječe, prosudba da im lijek ne pomaže ili odluka ispitivača. Riječ je često o populaciji u kojoj je lijek pokazao manju korist. Njezinim isključivanjem iz raščlambe, odnosno analizom samo one populacije koja je ostala do kraja istraživanja, dobiva se umjetno veća korist ispitivane intervencije. Postoji i mogućnost da se ispitanici isključuju po nekom sustavu, odnosno namjeri, dakle da se radi o svjesnoj manipulaciji s ciljem umjetnog poboljšanja terapijskih svojstava pripravka.

Zbog navedenog, danas je kao jedan od zahtjeva metodološke vrsnoće pokusa postavljeno uvažavanje načela »namjere liječenja« (engl. intention to treat). To načelo nalaže uključivanje u analizu svih ispitanika koji su započeli liječenje, bez. obzira jesu li ga dovršili ili ne, pa čak i onih koji su prošli proces randomizacije neovisno o tome jesu li se podvrgnuli terapiji. Valja navesti koliko je bolesnika odustalo i zašto, te ih svrstati u skupinu koja nije reagirala na lijek (postoje i druge varijante intention to treat postupka). Novije studije sve više poštuju ovaj princip, no stanje je još daleko od zadovoljavajućeg. Samo jedna od 15 dostupnih studija s kalcijem, te 4 od 30 s kalcitoninom u osteoporozi, analizirale su podatke prema namjeri liječenja (38). U jednom istraživanju s troglilazonom od 77 ispitanika u eksperimentalnoj grupi, 28 ih je isključeno zbog nuspojava ili neučinkovitosti, a analiza prema namjeri liječenja nije provedena (58). U slučaju kad se intention to treat načelo zanemari, stvaraju se uvjeti za pogrešku praćenja ili iskrivljenje zbog gubitka ispitanika (engl. follovv-up bias), jednu vrstu greške, odnosno pristranosti u odabiru ispitanika (koja slijedi nakon, a ne prije randomizacije). Do nje dolazi kad se obrade samo sudionici koji su ostali do kraja istraživanja, a oni se istovremeno sustavno razlikuju od onih koji su izgubljeni. Veličina greške ovisi o broju isključenih bolesnika. Gubitak ispitanika, općenito je, i neovisno o intention to treat postupku, nepoželjna pojava u pokusima. Kad više od 2 0 % populacije ne dovrši studiju, gubi se na cjelovitosti i snazi izvornog postava studije i njena kvaliteta i valjanost je dovedena u pitanje. To, nažalost, nije rijedak slučaj. Prema analitičarima, gubitak velikog broja ispitanika bio je najveća metodološka slabost studija s lijekovima za osteoporozu (38). U pokusima kratkoročne djelotvornosti antidepresiva koji su bile podastrti EDA radi registracije preparata, tek nešto više od 6 0 % pacijenata dovršilo je studiju (agencija je tražila barem 70%) (190). U istraživanju lijeka za mršavljenje sibutramina pokus je zaključilo tek 5 6 % ispitanika (174).

Trajanje istraživanja

Pokusi s lijekovima općenito traju prekratko. To naročito vrijedi za preparate koj ima je cilj prevencija nepoželjnih događaja, gdje očekivana primjena iznosi i 20-30 godina. U najboljem slučaju pokusi s tim agensima traju 4 5 godina, a često i kraće. Kratko vrijeme ispitivanja opasno je radi toga što pripravak u tom razdoblju ne mora ispoljiti nepoželjne popratne efekte. Sloga se lijekovi za dugoročnu primjenu i nakon registracije dalje prate i istražuju. Primjer su lijekovi za osteoporozu, bisfosfonati, odobreni na temelju eksperimenata koji su trajali svega nekoliko godina. Zna li se da osteoklasti (stanice koje razgrađuju kost) koje ovi lijekovi blokiraju, tijekom vremena prelaze u osleoblasle (slanice koje ju izgrađuju), osnovna je dilema bila hoće li bisfosfonati s vremenom ugroziti regeneraciju kosti i uzrokovali pad njene čvrstoće s posljedičnim prijelomima (62). D a j e oprez bio na mjestu pokazale su nuspojave koje se opisuju zadnjih godina (63).

Osim što kratke studije ne mogu otkriti štetne učinke farmaka, i njihova djelotvornost u kraćem razdoblju može biti veća nego u duljem. Iako pokusi prevencije s vremenom često pokazuju povećanje učinka lijekova, ekstrapolacija je nezahvalna i zaključivanje o dugoročnoj dobrobiti nedopustivo zbog mogućnosti nepredviđenih promjena parametara koji utječu na ishod. Učestalost ishoda je varijabilna u vremenu, pa istraživanje (namjerno) prekinulo u različito vrijeme može dati različite rezultate. Studija HERS s hormonskom nađomjesnom terapijom u prvom je razdoblju pokazala tendenciju većem koronarnom morbiditetu u skupini na HNL. Potom se u 4. i 5. go-

dini taj trend promijenio i činilo se da će produžetak studije imati za posljedicu korist od hormona. Očekivanja se, ipak, nisu ostvarila (176,177). Studija TRACE je 1995. godine, nakon 2-4 godine praćenju, izvijestila o 2 2 % manjoj smrtnosti u populaciji na ACE inhibitoru u odnosu na kontrolnu populaciju (253). U nastavku, nakon 10-12 godina, razlika u smrtnosti bila je 11%, s to je tek nešto iznad granice statističke značajnosti (254). COX-2 inhibitor! pokazali su se manje škodljivi od drugih antireumalika u razdoblju praćenja od 6 mjeseci. Nakon 12 i 15 mjeseci razlika se izgubila (255). U istraživanju lijekova postoji rastući trend prekidanja, tj. ranijeg zaključivanja kliničkih studija zbog očitih i neočekivanih povoljnih rezultata. Broj iz tog razloga prekinutih pokusa od 1990. do danas više se nego udvostručio. Upozorava se na neprimjerenost takve prakse jer je u tim pokusima učinak lijekova bio neprihvatljivo velik. »Skraćeni pokusi sustavno preuveličavaju efekte terapije«, konstatiraju istraživači koji su analizirali ovaj fenomen (256).

U slučaju simptomatskih lijekova ispitivanja traju naročito kratko, iako se ljudi njima liječe godinama. Psihofarmaci se testiraju nekoliko mjeseci do godinu dana. Istraživanja s metilfenidatom većinom su trajala svega nekoliko tjedana, najdulje 7 mjeseci, a djeca u SAD uzimaju ih puno dulje. Kratkoročno subjektivno poboljšanje ne može biti mjerilo korisnosti lijekova. Svojedobno su bili u primjeni određeni pozitivni inotropni agensi davani za jačanje srca u stanjima kurdijalnog popuštanja. Oni su kratkoročno dovodili do poboljšanja subjektivne simptomatologije, no kasnije se pokazalo da su povećali mortalitet (37). Uobičajeno kratko trajanje ispitivanja antias-tmatika ne može dati pravi uvid u terapijski kapacitet tih lijekova, naročito kad se zna da su dulja opservacijska istraživanja pokazala njihovu KV toksičnost (60). Opioidni analgetici (lijekovi protiv bola na bazi morima), do nedavno rezervirani za bolesnike s rakom, ubrzano se probijaju u liječenje nemalignog kroničnog bola. Pri tom se tvrdnja da nema stvaranja ovisnosti, niti drugih nuspojava temelji na studijama trajanja nekoliko mjeseci. »Velika je pogreška akademske zajednice to što uopće nemamo dugotrajnih studija tako da ne znamo što se događa već nakon godinu dana«, izjavio je jedan od vodećih stručnjaka na ovom području (236).

•

Mjerenje, laboratorijske i statističke metode Mnoge ulazne i izlazne varijable u kliničkim pokusima teško se mjere, odnosno

izražavaju brojčano jer im je priroda kvalitativna. Intenzitet bola u prsima u angini pektoris, stupanj srčanog zatajenja, težina astmatičnog napadaja ili depresivnog raspoloženja ovisi o subjektivnoj procjeni pacijenta i ispitivača. Jedan od zahtjeva koji se postavlja u pokusima danas je taj da se kvalitativne varijable kvanliliciraju koliko god je moguće. U tom smislu izrađene su standardizirane tablice koje pomoću stupnjevanja opisuju težinu bolesti, odnosno tegoba. Takav način mjerenja ima ozbiljnih ograničenja. On rijetko može »izmjerili« i sveobuhvatno procijenili opće slanje i funkcioniranje osobe, odnosno kvalitetu života. Obzirom da je bolest, odnosno tegoba složen pojam i da uključuje različite aspekte, ovaj pristup pruža mogućnost izbora samo nekih aspekata, a zanemarivanje drugih, te mogućnost arbitrarnog postavljanja grani-ea. što sve može utjecati na ishod istraživanja. Tablice karakterizira nepreciznost, jer kolikogod standardizirane bile, nalazi pokazuju velike fluktuacije i nekonzistentnost. Lijekovi imaju različite efekte na različitim vrstama ljestvica (87).

Kad je riječ o kvantitativnim pokazateljima, danas su tehnike mjerenja i uređaji standardizirani i propisani. Ipak, pogreške, odnosno iskrivljenje mjerenja ne mogu

se isključiti, naročito u istraživanjima koja se izvode multicentrično. Poznato je d a j e mjerenje krvnog tlaka nepouzdano. Također, mjerenje je neprecizno i problematično kad se radi o malim dimenzijama kakve su debljina aterosklerotskog plaka ili promjer koronarne arterije. Studije regresije ateroskleroze donijele su zaključke o anliatero-sklerotskom učinku lijekova na razlici debljine stijenke arterija (engl. inlima-međia thickness, 1MT), koja se kretala u mikroskopskim veličinama. Razlika u debljini inti-me-medije karotidne arterije na temelju koje je agresivna statinska terapija proglašena boljom od konvencionalne iznosila je 0,067 mm, lacidipin je u tom smislu bio bolji od atenolola za 0,025 mm, a u grupi na diuretiku debljina stijenke karotidne arterije »značajno se povećala« za 0,01 mm godišnje u odnosu na grupu na statinu i ACE inhibitoru (257-259). Evaluatori ove metode upozoravaju: »Zbog toga, od najveće je važnosti preciznost mjerenja i to u submilimelarskome rasponu, što postavlja visoke zahtjeve na instrumente i na liječnike.« (81) Slično je s mjerenjem promjera koronarnih arterija

i tu se razlike kreću na razini 0,05 mm (260). Sugerirano je da se tako malim angio-grafskim promjenama ne može objasnili klinički efekt lijekova (261). Mjerenje mineralne gustoće kostiju (denzilomelrija) u testiranju lijekova za osteoporozu može dati različite vrijednosti na različitim aparatima, a na uočene varijacije utječu i osobine populacije koja služi za usporedbu (262). Za mjerenje C-reaktivnog proteina (CRP), biokemijskog parametra koji se danas intenzivno istražuje, u Hrvatskoj se koristi relativno gruba metoda koja ne omogućuje kvalitetno mjerenje i tumačenje (263).

Da bi bila usporediva, istraživanja moraju koristiti standardizirane metode mjerenja parametara. Standard za mjerenje glikoziliranog hemoglobina (HbAlc) je onaj primijenjen u DCCT studiji. Prema metodi koja se široko primjenjuje u Europi, gornja granica referentnog raspona za H b A l c je 5 ,1% što odgovara 5,9% DCCT standarda. Takva diskrepanca bitno mijenja ishode i onemogućuje usporedbu (264).

U kliničkim pokusima postoji mogućnost izbora tehnike i načina mjerenja. Nije isključeno da istraživači odabiru ono što im najviše odgovara za poželjan ishod. Kad se tlak mjeri kontinuirano, ambulalornom metodom, dobivaju se niže vrijednosti nego klasičnim mjerenjem. Ako se O G T T (test oralnog opterećenja glukozom) radi u dva navrata, dobije se manja incidencija dijabetesa nego kad se radi samo jednom (234).

U biomedicinskim istraživanjima rabe se statistički testovi za obradu podataka i rezultata. Za izbor i primjenu zadužen je statističar, a od istraživača se očekuje da razumije logiku testiranja kako bi statističke metode mogao pravilno tumačiti. Valja imati svijest o ograničenjima tih postupaka i potencijalu iskrivljenja. U studiji CAME-LOT, primjerice, amlođipin je reducirao učestalost primarnog ishoda u odnosu na placebo, a enalapril nije (učinak je bio ispod razine značajnosti). Usporedba amlodipina i enalaprila pokazala je, međutim, da između ta dva lijeka nije bilo bitne razlike (265). Greške u izboru statističkih testova događaju se, a nastaju zbog nepoznavanja njihovih karakteristika i načina uporabe, te namjere u svrhu dobivanja poželjnih rezultata.

Ishodi

Ishod (engl. outcome) je ono što se mjeri na kraju istraživanja. Kvalitetan pokus slučajnog odabira ima ishod koji je dobro definiran, specifičan, objektivan, prihvaćen kao mjera uspjeha intervencije, mjeren prospektivno i dugoročno i uz kontrolu tzv. zbunj uj uć ih. Čin? ben i ka.

Klinička istraživanja u kardiovaskularnoj i internoj medicini analiziraju različite ishode. To mogu biti: 1. smrtnost, i to ukupna i specifična (npr. koronarna, karđiovas-

kulama), 2. klinički događaji (srčani infarkt, novonastala angina pcktoris, moždani udar ili cerebrovaskularni incident (T1A), nastup periferne arterijske bolesti, srčano zatajivanje, otkazivanje bubrega, gubitak vida, koštani prijelom), 3. subjektivne tegobe (učestalost i intenzitet bolova u prsima u angini pekloris ili aslmaličnih epizoda), 4. patoanatomska slanja (hipertrofija srčane klijetke, suženje arterija), 5. metabolički parametri (glukoza, kolesterol, kalij, CRP, pokazatelj koagulacije), 6. tehnički parametri (arterijski krvni tlak, EKG, mineralna gustoća kostiju) i 7. terapijski zahvati i hospitalizacije (revaskularizacijske procedure - perkutane i operativne, druge vrste operacija, laserski zahvati na oku, hospitalizacije zbog pogoršanja bolesti i si.).

Prva i druga skupina smatraju se klinički relevantnim ishodima koji daju stvarni uvid u učinkovitost i sigurnost lijekova. Treća grupa je klinički relevantna, no kako je podložna subjektivnoj prosudbi i ne mora imali ozbiljnih posljedica, smatra se »mekšom« vrslom ishoda. Paloanatomski parametri obično se svrstavaju u inlermeđijarnc ili prijelazne ishode i u načelu se promatraju kao vrsta zamjenskih ishoda. Metabolički i tehnički parametri predstavljaju zamjenske ili surogatne ishode. Oni nisu kliničke kategorije, nego mogu imati utjecaj na kliničke događaje ili biti njihov predskazatelj. Terapijski zahvati i hospitalizacije, osim u kliničkom, važni su i u ekonomskom kontekstu jer podrazumijevaju financijske izdatke.

Izbor ishoda, odnosno njihove kombinacije, kl jučanje element dizajna studije i vrlo je važan za prosudbu njene kvalitete i značaja, odnosno vrijednosti njezinih rezultata. On može bitno utjecati, odnosno odrediti rezultat istraživanja. Ako nije znanstveno korektan, ono važno u istraživanju učinit će neprepoznatljivim, pozornost skrenuti na nebitno i u konačnici dati pogrešnu sliku o djelotvornosti i sigurnosti testiranog preparata.

• Izbor ishoda

a) Klinički ishodi ( 1 . , 2. i 3.)

Stvarni, klinički relevantni ishodi u pokusima u kardiovaskularnoj medicini su mortalitet (dužina, odnosno produljenje života) i drugi ozbiljni događaji i bolesti koji imaju značaj za pacijenta jer mu trajno ili prolazno bitno smanjuju kvalitetu života (266,37). Takvi ishodi najbolje govore o terapijskom potencijalu i sigurnosti lijekova. Ipak, pokusi s ovim »čvrstim« ishodima još uvijek se ne izvode onoliko koliko bi trebalo. Razlog je u tome što ih regulacijske agencije nekad ne postavljaju kao uvjet za registraciju lijeka, potom zato što im je cijena visoka, te stoga s to je na taj način učinak lijeka teže dokazati nego korištenjem zamjenskih ishoda.

Smanjenje ukupnog mortaliteta, odnosno odgađanje smrti, »najtvrđi« je i najrelevantniji ishod, zlatni standard među ishodima jer ima najveću važnost i ne može bili različito formuliran i interpretiran, U pokusima koji mjere kliničke ishode, totalni mortalitet gotovo nikad ne predstavlja primarni, nego tek sekundarni ili tercijarni ishod. To je indikativno i znači da kliničkim pokusima nije primarni cilj testiranim preparatom dokazati produljenje života. Ono se doista s pripravcima za prevenciju rijetko kad uspije demonstrirati. Klinička istraživanja zadovoljavaju se efektom na neku od specifičnih smrtnosti, najčešće kardiovaskularnu ili koronarnu koja se dade lakše dokazali. Specifični mortalitet daje podatak o broju umrlih zbog nekog određenog uzroka odnosno grupe bolesti. Oslanjanje samo na jedan tip specifične smrtnosti u dokazivanju korisnosti lijeka i zanemarivanje ukupnog mortaliteta može biti vrlo opasno.

NO

Naime, moguće je da u kliničkom pokusu lijek smanji koronarnu ili KV smrtnost, a da istodobno poveća neki drugi specifični mortalitet, npr. onaj od malignih bolesti. U tom slučaju totalni mortalitet uz terapiju može ostati isti ili čak biti veći. Interpretacija specifičnog mortaliteta moguća je samo u kontekstu, odnosno uz podatak o ukupnoj smrtnosti, a nikako bez loga. Totalni mortalitet ima u sebi ugrađenu i ukupnu štetu od lijekova, što nije slučaj sa specifičnom mortalitetom.

U nekim pokusima s preventivnim KV lijekovima demonstriranje određeni pad KV ili koronarne smrtnosti, no ukupna je smrtnost ostala ista. To znači da su ispitanici više umirali od nekih drugih bolesti koje nisu kardiovaskularne. Takav je slučaj bio s anlihiperlenzivhna i statinima u ljudi starije dobi (106,142). Uz mali pad koronarne smrtnosti, u nekim statinskim studijama evidentiran je porast kompelitivnih uzroka smrti u žena, na račun čega je ukupni mortalitet na statinima ostao isti kao u placebo skupini (141). Slično je demonstrirano kad su uspoređivane visoke i uobičajene doze slatina (143). Problem u ovakvim studijama nastaje u interpretaciji nalaza, kad se kao ishod izabere samo koronarni ili KV mortalitet i na njegovoj redukciji temelji tvrdnja

0 korisnosti preparata.

Osim mortaliteta, u istraživanjima lijekova promatra se i mjeri morbiditet, odnosno broj nepoželjnih kliničkih događaja. U kardiovaskularnoj medicini to su najčešće srčani i moždani udar. Ti. tzv. veliki KV događaji, mogu se definirali na različite načine. Infarkt srca obično se definira pomoću kombinacije kriterija koji uključuju kliničke simptome, laboratorijske pokazatelje i nalaz elektrokardiograma. U takvo određenje ulazi čitav spektar stanja koja se razlikuju po intenzitetu i posljedicama. Srčani udar može u svom intenzitetu varirati od kratkotrajne, lakše bolesti koja prolazi bez ikakvih posljedica, ili čak bez ikakvih smetnji (asimptomatski ili nijemi infarkt), pa do teške forme koja je vezana uz dužu onesposobljenost i trajne posljedice na kvalitetu života.

1 dok se u istraživanjima fatalni infarkt klasificira u kategoriju KV ili koronarne smrtnosti. s\ i ostali infarkti iz cijelog spektra te bolesti uvrštavaju se u ishod označen kao nefatalni infarkt. Nedostatak distinkcije između klinički relevantnog i nerelevantnog infarkta može sliku koristi od terapije učiniti manje jasnom. Slično vrijedi za moždani udar.

U ostale klinički značajne ishode ubrajaju se izražena periferna vaskularna bolest s eventualnom potrebom za amputacijom noge, sljepoća, terminalno zatajivanje bubrega i srčano zatajivanje. U mjerenju potonjeg ishoda ograničenje predstavlja činjenica da je teško precizno definirati kriterije za dijagnozu. Novonastala angina pektoris može bili klinički važna, no smatra se »mekim« ishodom i rjeđe se analizira.

Prijelom kosti u studijama liječenja osteoporoze klinički je bitan ishod. Međutim, s njim u vezi postoje brojne nejasnoće i nepreciznosti. Prvo, ishod u ovim istraživanjima nisu frakture općenito, nego one osteoporotične (uz malu traumu), a tu distinkcija nije jasno definirana. Drugo, miješaju se postmenopauzalne i senilne osteoporotične frakture, što također nije isto. Konačno, pojam koštanog prijeloma uključuje čitav niz entiteta od različitog kliničkog značaja, od frakture palčane kosti do frakture ktika. na koju od svih postmenopauzalnih osteoporotičnih fraktura otpada tek oko 7,5% (38,184). Istraživanja ih izjednačavaju ili nedovoljno distingviraju. U slučaju kad se pravi razlika između prijeloma, oni se dijele na vertcbralne (frakture kralješka) i ne-verlcbralne (sve ostale), a u toj podjeli fraktura kuka ostaje skrivena, pa se ne vidi koliko je u stvari rijetka i koliko je u kliničkom smislu učinak terapije minoran (38).

81

U testiranju lijekova za bolesti koje su vezane uz subjektivnu simplomatologiju, procjenjuje se intenzitet smetnji ili učestalost egzacerbacija (angina pektoris, astma, K.OPB). Ponekad se (primjerice u onkologiji) različitim parametrima mjeri »kvaliteta života«. Ovi ishodi tretiraju se kao »meki« ishodi jer se smatra da su im klinički značaj i pouzdanost manji. Već je ukazano na to da kvalitativni ishodi izmiču mogućnostima mjerenja koje ne može obuhvatili sve njihove komponente, da fluktuiraju u vremenu i da postoji mogućnost podešavanja. Osim toga, ublažavanje tegoba kao mjera koristi od lijeka može biti upitna i na drugi način. Antireumatici smanjuju bol, no eliminirajući taj prirodni zaštitni mehanizam konačno mogu imati štetni učinak na stanje zglobova. Obzirom da ishemija stimulira rast kolateralnih žila u srčanom mišiću, lijekovi protiv bola u angini pektoris mogli bi dugoročno štetili srčanom krvoloku (266).

b) Zamjenski i prijelazni ishodi (4., 5. i 6 . ) 2 5

Prema američkoj nadzornoj agenciji nadležnoj za lijekove (FDA), zamjenski (su-rogatni) ishod ili marker (engl. surrogate endpoint) je laboratorijski nalaz ili fizikalni znak koji se u terapijskim pokusima koristi kao zamjena za klinički značajan ishod, tj. izravnu mjeru onoga kako se pacijent osjeća, kako djeluje i preživljava, i od njega se očekuje da predviđa učinak liječenja. Zamjenski marked nemaju klinički korelat; to su biokemijski i patoliziološki parametri dobiveni mjerenjem. Učinak na surogata! ishod nema sam po sebi nikakvu vrijednost za bolesnika i nije stvarni pokazatelj korisnosti ispitivane intervencije. Značajan je samo u mjeri u kojoj uzrokuje ili predviđa poboljšani klinički ishod. Primjeri zamjenskih markera su krvni tlak za moždani udar, kolesterol za srčani infarkt, glukoza u krvi za oštećenje vida, albuminurija (bjelančevine u mokraći) za bubrežno zatajivanje, broj ekstrasistola (preuranjeni srčani otkucaji) za naglu srčanu smrt, mineralna gustoća kostiju za koštanu frakturu i čitav niz tumorskih biljega za malignome.

Markeri kao što su veličina lijeve srčane klijetke, debljina arterijske stijenke (aterosklerotske naslage, 1MT), promjer koronarnih arterija, promjene očne pozadine (izgled fundusa), veličina moždanog infarkta, veličina tumorske mase, nekad i proteini u urinu, što sve predstavlja morfološke varijable i može govoriti o oštećenju organa, pretežno se shvaćaju kao prijelazni ili intermedijarni ishodi, bliži kliničkom događaju. U intermedijarne ishode često se svrstavaju i mjere funkcije kao što su nalaz er-gometrije, ejekcijska srčana frakcija ili pokazatelji prohodnosli dišnih puteva - FEV (forsirani ekspiracijski volumen) i FVC (forsirani vitalni kapacitet). Iako su prijelazni ishodi relevantni za kliničku praksu jer mogu nagovještavati kliničke događaje i nekad govore o kvaliteti života bolesnika, ipak imaju ulogu surogata.

Zamjenski i intermedijarni ishodi često se koriste kao mjere učinkovitosti lijekova i kao temelj za njihovu registraciju. Velik broj farmaceutskih preparata uopće nije testiran u studijama s relevantnim kliničkim ishodima, već je samo mjereno koliko smanjuju, primjerice, tlak ili glikemiju. Učinak na zamjenski biljeg poistovjećuje se s djelotvornošću jer se te biljege smatra čimbenicima rizika za bolesti, vjeruje se da vode prema kliničkom ishodu i da će efekt na surogatne markere dovesti do smanjenja pobola i smrtnosti. U vezi s korištenjem zamjenskih markera, odnosno ishoda, postoje, međutim, velike teškoće. Njihova valjanost nerijetko nije rigorozno utvrđena; ona bi

25 Rasprava o zamjenskim ishodima u značajnoj se mjeri oslanja na ref. 37, 266 i 267.

podrazumijevala potpuno poznavanje kauzalnih putova u procesu bolesti, kao i sve učinke intervencije. Takav uvid većinom ne postoji. Surogatni bilježi ne moraju biti valjani pređskazatelji bitnih zdravstvenih ishoda, jer su upitni i kao njihovi čimbenici rizika.2'' Oni mogu bili u korelaciji s kliničkim događajima, ali ne i uzročno s njima povezani - dokazi kauzalnosti uglavnom su neizravni i spekulativni. Da povezanost nije isto što i uzročnost može se jednostavno ilustrirati leukocitozom (povećanje broja bijelih krvnih slanica) kao zamjenskim ishodom. Ona prati upalu pluća, ali liječenje citostatikom koji smanjuje broj leukocita neće poboljšati stanje pacijenta s pneumo-nijom. Primjer izgleda apsurdan samo zato što razumijemo patofiziologiju infekcije. Daljnji je problem s pouzdanošću zamjenskog markera u tome što on može odražavati samo jedan aspekt kompleksnog kliničkog odgovora. Osim toga, odnos surogata prema kliničkom ishodu može se s vremenom mijenjati. Nadalje, intenzitet povezanosti s kliničkim događajem morao bi biti značajan, a to često nije slučaj. Konačno, u praksi se dokazuje da intervencija s učinkom na surogatni marker ne ostvaruje dobrobit koju bismo očekivali. Jedan dio objašnjenja leži u potencijalnoj štetnosti medikamenata. Ona može smanjiti ili poništiti učinak viđen na zamjenskom ishodu.

Kad je riječ o surogatnim biljezima, odnosno ishodima u istraživanju i registraciji KV lijekova, njihova pouzdanost u skladnje s vjerodostojnošću koju imaju kao čimbenici rizika KV bolesti. 2 7 Povišeni krvni tlak može se smatrati primjerenim zamjenskim markerom KV bolesti, u prvom redu moždane kapi, pa onda i prihvatljivim ishodom u istraživanjima. Smanjenje tlaka postignuto različitim anlihiperlenzivima reflektira se u manju KV i ukupnu smrtnost, poglavito u sklopu sekundarne prevencije. Status ostalih zamjenskih KV markera vrlo je nesiguran. Značaj kolesterola kao faktora rizika koronarne, a naročito KV bolesti prilično je upitan, pa je upitan i kao zamjenski ishod. Kad se ističu značajna smanjenja vrijednosti kolesterola (30-^10%) do kojih u istraživanjima dovodi primjena statina, treba znati da iza toga stoji puno manji apsolutni učinak na kliničke ishode. Kad je riječ o glikemiji kao surogatnom biljegu KV bolesti, problem je još veći. Iz UKPDS i DCCT studije vidjeli smo d a j e korist od me-đikamenloznog snižavanja glikemije za KV ishode minimalna. Glikemija se stoga ne može smatrati vjerodostojnim i pouzdanim ishodom u istraživanjima i prema njoj se ne može procjenjivali učinkovitost hipoglikemika na smanjenje srčanožilnih bolesti. Upitno je koliko je ona valjana i u odnosu na mikrovaskularne komplikacije, obzirom da se u spomenutim studijama učinak sniženja glikemije manifestirao tek na tehničkim i prijelaznim ishodima (fotokoagulacija mrežnice, operacija mrene, fotografije očne pozadine, vodljivost živaca, bjelančevine u mokraći) (156,161). Međutim, istraživanja novih lijekova u dijabetologiji, tableta, kao i inzulina, i dan-danas su uglavnom ograničena na mjerenje zamjenskog ishoda - sniženja glikemije.

Učinkovitost antiaritmika svojedobno je istraživana pomoću zamjenskog ishoda učestalosti ventrikulskih ekstrasistola, jer je prethodno utvrđeno da povećanje nji

hova broja predskazuje porast karđijalnog mortaliteta. Na temelju smanjenja učestalosti ekstrasistola »proglašena« je korisnost nekih od tih preparata (1c grupa) i tri su registrirana u SAD za pacijente nakon srčanog infarkta. S uvjerenjem da će reducirati stopu smrtnosti, u jednom ih je razdoblju uzimalo 200 000 bolesnika. Kad su terapijska svojstva tih lijekova testirana na kliničkim ishodima, utvrdilo se da su 2,5 puta po-

-!" Vidi sir. 158. 2 7 Isto.

većali stopu smrtnosti. Jedan drugi antiarilmik. kiniđin, koristio se za održavanje normalnog ritma nakon konverzije atrijske librilacije. U tome je uspijevao u većoj mjeri nego placebo, no povećao je mortalitet 3,5 puta. Aritmija, odnosno nalaz I .K( i. pokazao se kao krajnje nepouzdan zamjenski ishod jer nije prepoznao druge vrste toksičnosti ovih lijekova. Danas se u kardiologiji primjenjuje više preparata s dobrim efektom na aritmiju (npr. propafenon), a bez učinka na duljinu života.

Ono što je rečeno za zamjenske ishode vrijedi i za intermedijarne. Uz uvažavanje činjenice da su smješteni »kasnije« u pretpostavljenom uzročno-posljedičnom lancu (u odnosu na laboratorijske biljege), dakle d a j e kauzalna veza vjerojatnija, lijek s efektom na prijelazni ishod ipak ne mora nositi kliničku korist. U brojnim studijama antihipertenzivi se proglašavaju djelotvornima jer smanjuju hipertrofiju (zadebljanje) lijeve srčane klijetke. Ona ima prcđiklivnu vrijednost za KV događaje, no pitanje je prati li, odnosno dovodi li smanjivanje 1ILK i do poboljšanja srčanožilnih ishoda, a ako da, je li to posredovano redukcijom I ILK ili nečim drugim. Na području atero-skleroze postoje dva glavna intermedijarna markera - I. debljina žilnog zida (debljina intime-medije, IMT) karotidnih arterija, za čije se mjerenje koristi neinvazivni postupak ultrazvučnog mjerenja, i 2. promjer koronarnih arterija - koji se mjeri invazivnim postupkom koronarne angiografije. Prvi marker je na temelju opservacijskih istraživanja prihvaćen kao vjerodostojan zamjenski biljeg sistemske ateroskleroze. odnosno njezinih kliničkih posljedica. Danas postoji mnoštvo istraživanja, nazvanih studijama regresije ateroskleroze, kojima je uglavnom potvrđen učinak nekih grupa lijekova (statina, antagonista kalcija) na usporavanje napredovanja ili čak povlačenje ateroskle-rolskog plaka. Takvi lijekovi nazvani su »antiaterosklerolskima«. Međutim, u studiji ELSA lacidipin je usporio rast aterosklerotske naslage u odnosu na placebo, no to se nije reflektiralo u manji broj KV događaja ili u dulje preživljenje (258). Analitičari konstatiraju: »Nizak omjer stope rizika u muškaraca ukazuje d a j e snaga predviđanja u slučaju mjerenja 1MT ograničena.« (81) Naime, ako je povezanost lijeka i posrednog ishoda relativno slaba, a povezanost posrednog ishoda s kliničkim isto slaba ili nesigurna, pitanje je s koliko pouzdanosti možemo zaključivati. Isto vrijedi za drugi spomenuti marker ateroskleroze - promjer koronarnih arterija, za koji neki smatraju da nije primjeren kao prijelazni ishod (261 ).

Bilježi, odnosno ishodi koji opisuju funkciju, također se često koriste u istraživanju lijekova. 1 tu je u prošlosti bilo pogrešaka. Minutni volumen i ejekcijska srčana frakcija, ergometrijski nalaz, te simptomatsko poboljšanje, procjenjivani su u testiranju pozitivnih inotropnih lijekova poput milrinona i pokazali su njegov dobar učinak. Kasnije se pokazalo da je u konačnici smrtnost bila veća nego na placebu. Iako je poboljšanje navedenih parametara vezano uz dulje preživljenje pacijenata sa srčanim zalajenjem, medikamentozna intervencija koja popravlja ove nalaze ne jamči povoljan učinak na preživljenje. To dokazuju i iskustva s đigitalisom i diureticima. Spirometrij-ski parametri prohodnosti dišnih putova, odnosno plućne funkcije (FEV, FVC) mjere se u pokusima s bronhodilatalorima. Dobar su pokazatelj subjektivnog stanja bolesnika, no slabo koreliraju s dugoročnim ishodom bolesti; njihova veza sa smrtnošću za sada je nepoznata.

U pokusima s antineoplastičkim lijekovima često se rabi prijelazni, odnosno surogatu i ishod - smanjenje tumorske mase i koncentracije tumorskog markera. Smanjenje tumorske mase obično se verificira nekom od tehnika prikaza, kao što su rentgen, ultrazvuk, CT ili MR i izražava kao kompletni odgovor (tumor se ne vidi), parcijalni

84

odgovor (redukcija mase tumora) ili bez promjene, odnosno progresija bolesti. Nažalost, tumorski odgovor nije pouzdan marker povećanog preživljenja. Mnogi pokusi koji su utvrdili pozitivan efekt lijekova na ovaj ishod nisu pokazali produljenje života, dijelom i zbog toksičnih učinaka kemoterapije. U testiranju lijekova protiv AIDS-a kao uobičajeni zamjenski ishod koristi se broj CD4 stanica. On predviđa učinak liječenja na kliničke ishode - progresiju kliconoštva u bolest, te produljenje života - s točnošću od oko 50%, stoje ravno čistoj slučajnosti.

c) Terapijski zahvati i hospitalizacije (7.)

Operativni i perkutani revaskularizacijski zahvati na koronarnim i drugim arterijama, te broj hospitalizacija zbog pogoršanja bolesti sve se češće analiziraju kao ishodi u terapijskim istraživanjima u kardiologiji. Laserske fotokoagulacije mrežnice i operacije očne mrene mjere se u dijabetologiji. Ovi ishodi mogu predstavljati klinički relevantne događaje jer iza njih obično stoji pogoršanje bolesti, a važni su i zbog toga što povećavaju zdravstvenu potrošnju. Međutim, i tu postoje problemi. Da bi ovi događaji imali kliničku važnost, oni moraju biti u značajnoj i kvantificiranoj vezi s kliničkim ishodima. Ako intervencija minimalno produžava život, malo reducira broj infarkta i slabo sprječava sljepoću, pitanje je kakvu korist nosi njezino smanjivanje. Drugi problem koji se s tim u vezi javlja je činjenica da spomenuti ishodi ovise o lokalnoj situaciji - razvijenosti tehnologije i njenoj dostupnosti, te običajima sredine. Obzirom da se indiciraju od strane liječnika uključenih u studiju, ovom vrstom ishoda moguće je manipulirati. »(N)eki od kardiovaskularnih ishoda, kao što je potreba za revaskula-rizaeijom, ovisni su o prosudbi kliničara i podložni pristranosti primjene«, ukazali su autori jednog istraživanja na ograničenja vlastitog rada (169).

UKPDS, temeljna studija terapije šećerne bolesti tipa TI, pratila je u sklopu mikrovaskularnih ishoda broj folokoagulacija mrežnice i operacija očne mrene (156). Folokoagulacija je oftalmološka procedura koja se radi kad se na temelju pregleda očne pozadine (smetnje viđa redovito još nisu prisutne) procijeni da prijeti oštećenje vida i ima za cilj njegovo sprječavanje. Što se tiče odstranjenja mrene, tu se postavlja pitanje je li svaka mrena u dijabetičara uzrokovana dijabetesom, a u kontekstu kliničkog značaja te bolesti valja napomenuti da se nakon zahvata vid uglavnom restituira. Folokoagulacija i operacija mrene su elektivni terapijski postupci, za koje se indikacija postavlja arbitrarno i u ovisnosti o lokalnim navikama i mogućnostima. »Kirurški zahvati koji se indiciraju kliničkom prosudbom ne bi trebali biti ključni ishodi u otvorenoj studiji«, smatrali su neki od analitičara UKPDS (268). Izbor spomenutih ishoda ima u konkretnom slučaju posebnu težinu jer su odlučujuće pridonijeli razlici između eksperimentalne i placebo skupine, na temelju čega je pojačana hipoglikemijska terapija proglašena korisnom u liječenju šećerne bolesti. 2 8

Pozitivni rezultat s amlođipinom u studiji C A M E L O T dobiven je zahvaljujući smanjenju broja hospitalizacija zbog angine pekloris i broja koronarnih revaskulari-zacija. Razlike u drugim sastavnicama kombiniranog ishoda - infarktu, inzultu i KV smrtnosti, te u ukupnom mortalitetu nisu bile statistički pouzdane. Studija je zaključila da »davanje amlodipina bolesnicima s koronarnom bolešću i normalnim krvnim tlakom dovodi do smanjenja učestalosti neželjenih srčanožilnih zbivanja.« (265) Istina je, međutim, da je efekt na srčanožilna zbivanja dobiven uglavnom na »tehnološkim«

2K Vidi str. 46.

8.5

ishodima ovisnima o stupnju razvoja zdravstvene službe i da rezultati tog pokusa provedenog u sjevernoj Americi i zapadnoj Europi ne vrijede u nekoj drugoj, posebice u manje razvijenoj sredini. Gotovo isti nalaz pružila je studija PROVE 1T koja je eksperimentirala sa slatinom (147). Riječ je o novijim studijama u kojima, u skladu s razvojem zdravstvene službe i moderne tehnologije, ova vrsta ishoda postaje sve do-minantnija.

Kao što smo vidjeli, uz surogatne, prijelazne i »tehnološke« ishode u istraživanjima, vezane su značajne slabosti i dileme. Oni nisu zamjena za prave kliničke ishode. Oslanjanje na njih ne mora voditi kliničkoj dobrobiti, već može značili prihvaćanje beskorisne ili čak štetne terapije. Pokusi sa surogatima mogu pružili orijentaciju i usmjerili dalja istraživanja, no ne bi smjeli biti dostatni i presudni za donošenje kliničkih odluka. Znanstvena i stručna javnost svjesna je toga i veliki medicinski časopisi teže objavljivanju studija s relevantnim kliničkim ishodima, odbori za izradu kliničkih smjernica nastoje ih temeljiti na toj vrsti istraživanja, a nadzorne agencije lijekove odobravati na toj vrsti uporišta. Međutim, broj kliničkih događaja u populaciji općenito je relativno malen, pa je za pokus, da bi u statističkom smislu bio pouzdan, potrebno dugotrajno praćenje velikog broja ispitanika. To zahtijeva vrijeme i velike troškove. Stoga se pribjegava pokusima sa zamjenskim ishodima obzirom d a j e njih lako mjeriti i dostupni su mnogo ranije nego pravi klinički ishodi. Pokus koji dokazuje da pripravak snižava šećer, tlak ili kolesterol može se izvesti na malom broj ispitanika i dovršili za nekoliko tjedana ili mjeseci. Regulaeijska tijela često se zadovoljavaju studijama tog lipa i na temelju njih registriraju lijekove. Glavni argument za takvu praksu je laj da ona omogućava primjenu korisnih lijekova godinama prije nego što bi to inače bilo slučaj.

Osim ovih praktičnih razloga za eksperimentiranje na zamjenskim ishodima, iza njega se mogu krili i problematični motivi. Možda se surogati koriste jer se se na kliničkim ishodima nije mogao demonstrirati učinak. Djelotvornost pripravka argumentira se uz pomoć zamjenskog ishoda u odsutnosti dokaza o njegovom utjecaju na mor-biditet i mortalitet. Stvar olakšava činjenica da ima puno privlačnosti i za liječnike i za pacijente u jednostavnosti procjenjivanja učinka lijeka prema padu tlaka, kolesterola ili glukoze. Pri tom se lako gubi iz vida da krajnji cilj terapije nije spuštanje tehničkog ili laboratorijskog parametra, već smanjenje šanse smrti i bolesti. Zbog potencijala iskrivljenja i zavaravanja, izbor zamjenskih ishoda u istraživanju treba promatrati i kao vrstu greške u dizajnu i metodologiji istraživanja.

• Kombiniranje ishoda

Klinički ishodi u studijama s lijekovima mogu se promatrati zasebno, no češće se kombiniraju. Tako se dobivaju zbirni ishodi. Mogu se združiti po dva, tri ili više ishoda zajedno u različitim kombinacijama. Na primjer infarkt i angina pektoris promatraju se zajedno kao očitovanje koronarne bolesti, ili se uključi i moždana kap, odnosno TIA, pa se dobije kardiovaskularni događaj. Pri tom se nesmrtonosni i smrtonosni događaji mogu promatrati odvojeno ili objedinjeno. Sve češće se pridružuju i revaskula-rizacijski perkutani ili operacijski zahvati, te hospitalizacije.

Kad lijek doista djeluje, kao s to je slučaj u selekcioniranim skupinama bolesnih ljudi, njegov se učinak dade doka/ati i na pojedinačnom kliničkom ishodu, u nekim slučajevima i na ukupnoj smrtnosti (107). Problem je u tome što su takva stanja s

prilično jasnim indikacijama za terapiju relativno rijetka. U želji da se prošire indikacije za lijek, studije traže nove ishode, no na njima je terapijski efekt teže dokazati - razlika između grupe na preparatu i na placebu je ispod granice statističke pouzdanosti. U tim okolnostima pribjegava se formuliranju kombiniranog ishoda jer taj zahvat proizvodi aditivni učinak i omogućuje dosezanje te granice. U lome ne mora bili ništa sporno i združivanje ima svoju logiku ako su zadovoljeni određeni zahtjevi. Sve sastavnice morale bi biti klinički relevantne, tj. ne bi se smjeli uključivati zamjenski i prijelazni ishodi, a donekle je sporno i dodavanje hospitalizacija i intervencija vezanih uz sofisticiranu tehnologiju. Zbirni ishod, npr. KV ishod, trebao bi biti više-manje definiran, kako bi se izbjegla situacija u kojoj se pojedini ishodi uključuju ili isključuju prema potrebi, odnosno rezultatima. Konačno, u zaključku studije i kasnije u prijenosu informacije striktno valja naglašavali da je lijek učinkovit za složeni ishod, a ne za pojedine komponente. Sve nabrojeno, međutim, često se ne poštuje. Različite kombinacije ishoda daju različite rezultate i onda se ishodi grupiraju na način koji lijek prikazuje u najboljem svjetlu, a ne na način koji daje objektivnu informaciju o njegovu terapijskom potencijalu. Kombiniranje ishoda postaje tako dobar teren za podešavanje rezultata u pokusima.

Studija CREDO može poslužiti kao primjer za zahvat kojim se terapijski efekt dobiva na račun kombinacije. Pojedinačni elementi zbirnog ishoda - smrt, infarkt srca i moždani udar uz. klopiđogrel su se beznačajno smanjili, dok je zbroj tih ishoda uspio tijesno premašiti postavljenu razinu signilikanlnosti od 2 5 % razlike u odnosu na placebo (269). U kontekstu združenog ishoda ovakav je nalaz najmanje sporan. Situacija u kojoj je rezultat na jednom od ishoda uvjerljiv, a pridruže mu se ishodi s beznačajnim efektom preparata, već otvara pitanje o manipulaciji. Iza zaključka poznate studija LIFE (»Losartan sprječava više kardiovaskularnog pobola i smrti nego atenolol uz jednako smanjenje krvnog tlaka i bolje podnošenje«) krije se u stvari učinak samo na moždani udar. Naime, skupni ishod sastojao se od KV mortaliteta, srčanog infarkta i inzulta, no njegovo 13%-tno smanjenje dobiveno je na račun 25%-tne redukcije moždane kapi, dok je efekt na KV smrtnost i infarkt bio beznačajan (broj infarkta bio je čak malo veći u skupini na losartanu) (270). Ovakav slučaj razmjerno je čest u kombiniranim ishodima. U studiji EUROPA primarni zbirni KV ishod koji se sastojao od KV mortaliteta, infarkta i srčanog zastoja smanjen je u grupi na perindoprilu zahvaljujući manjem broju infarkta, dok promjene u KV mortalitetu i u arestu nisu bile pouzdane (215). U pokusima s aspirinom on je proglašen djelotvornim za sve KV događaje, iako je za taj učinak gotovo u cijelosti odgovorna prevencija infarkta srca (broj moždanih udara bio je isti kao na placebu) (102,46). »Terapija gemfibrozilom imala je za posljedicu značajnu redukciju šanse za velike srčanožilne događaje«, stoji u zaključku studije s tim lijekom, no efekt na složeni ishod postigao je statistički značaj na račun nefalalnog infarkta, dok koronarna smrtnost i inzult nisu dosegli razinu statističke pouzdanosti (150).

Zbirni ishodi korisni su i upotrebljivi kad kombiniraju klinički relevantne sastavnice. Međutim, oni nekad sadrže prijelazne, zamjenske ili »tehnološke« ishode koji su manje vrijedni. Već su spomenute studije C A M E L O T i PROVE IT čiji se složeni KV ishod sastojao od osam, odnosno pet sastavnica, a pozitivni rezultat je dobiven na bolničkom liječenju zbog angine pektoris i revaskularizaciji, dok su učinci na kliničke događaje bili ispod razine pouzdanosti (265,147). U studiji MIRACL sa statinom pojava »recidiva ishemijskih događaja«, pod čime se podrazumijevao kombinirani is-

hod sastavljen od ukupnog mortaliteta, infarkta, srčanog zastoja i hospitalizacije zbog ishemije miokarda, smanjena je zahvaljujući potonjoj, u kliničkom smislu najmanje relevantnoj kategoriji, dok su promjene u ostalim ishodima bile nesignilikantne (146). U pokusima renoprotekcije u skupni se ishod, uz mortalitet (koji U takvim studijama ostaje isti) i terminalno bubrežno zatajivanje, uključuju zamjenski ishodi porast krealinina, nekad i rast albuminurije, pomoću kojih se dobiva efekt liječenja (123).

Sljedeći zahtjev u formulaciji kombiniranog ishoda, kako je već spomenuto, bio bi taj da je on, za određenu grupu lijekova, uglavnom definiran. Postojeća situacija nudi mogućnost da se pojedini ishodi uključuju ili isključuju kako bi se dobio najbolji rezultat. Primjerice, iz. grupe kardiovaskularnih događaja po potrebi se uključi ili isključi TIA ili periferna arterijska bolest. Studije s anlihiperlenzivima eksperimentiraju s različitim kombinacijama ishoda. U jednoj studiji sa slatinom u primarni je ishod uključen srčani zastoj, dok u drugoj na jednakoj skupini ispitanika taj ishod nije mjeren, već je registrirana moždana kap (koje nije bilo u prvoj studiji) (146,147).

Konačno, u raspravi, zaključku i daljoj distribuciji informacija dobivenih studijom (citiranje, edukacija) trebalo bi dosljedno naglašavati da lijek djeluje na zbirni ishod, uz navođenje od kojih je sastavnica formuliran. Kao što nije znanstveno korektno u skupni ishod, npr. KV događaj, uključiti inzult na koji lijek ne djeluje, tako je nedopustivo rastavljali ga na sastavnice kao da preparat ima signifikantni učinak na pojedinačne ishode. Međutim, u praksi se to događa. Zaključak studije može biti korektan, no on ipak stvara plodno lio za suptilnu i teško prepoznatljivu, ali dalekosežnu manipulaciju. U situaciji u kojoj liječnici, niti drugi čitatelji ne razumiju koncept skupnog ishoda, zaključak LIFE studije da losartan ima bolji učinak na zbirni ishod koji se sastoji od KV mortaliteta, inzulta i infarkta, lako se prevodi na način da losartan ima bolji učinak na KV mortalitet, inzult i infarkt. Zlouporaba u pravom smislu riječi nastaje kad se u kasnijem tijeku prijenosa informacije iz zaključka namjerno ispusti formulacija »skupni ishod« i lijek proglašava djelotvornim za pojedinačne događaje. 2 9

U studijama djelotvornosti (efektivnosti), u prvom su planu korisni učinci lijekova i nuspojave se ne prikazuju kao zaseban ishod (to je slučaj u studijama sigurnosti koje su puno rjeđe). No prikaz, štetnih učinaka obavezan je sastavni dio terapijskog pokusa. Zanimljivo je da na tom »ishodu« rijetko nalazimo združivanje. Čini se da istraživačima nije u interesu zbrojiti štetne učinke kako bi se prešla granica statističke pouzdanosti. Primijećeno je da se slični nepoželjni učinci raspoređuju, odnosno disper-giraju u nekoliko različitih kategorija kako bi se održali ispod 1% (67). U pokusima s valdekoksibom na karđiokirurškim pacijentima nepoželjni učinci prikazani su svaki posebno i zaključeno je kako su brojke premalene da bi se analizirale. No kad su neki analitičari pojedinačne nepoželjne ishode - infarkte, inzulte i smrti zbrojili, pojavilo se statistički značajno, četverostruko povećanje u odnosu na placebo (271). Pokazalo se da nije svejedno kako se nuspojava imenuje. U pokusima sa SSRI u djece, stanja u kojima se javljala suicidalnost klasificiralo se kao »emocionalna labilost« i »agresivnost«, iako je pravi naziv trebao biti »suicidalne tendencije« (272).

Ostale pogreške i iskrivljenja u postupcima i dizajnu

U kliničkim pokusima postoje još mnoga mjesta na kojima nastaju nehotične greške ili se svjesno intervenira kako bi se dobili poželjni rezultati.

U sklopu metodologije može se javiti iskrivljenje zbog odaziva ispitanika (engl. response bias). Ono nastaje radi razlike između onih koji su se odazvali na sudjelovanje u istraživanju i onih koji nisu. Greška nadziranja i inaćenja rezultat je različitog praćenja sudionika. Ispitanike s tegobama (što može biti u nekoj vezi s intervencijom) češće se i temeljitije pregledava, češće odgovaraju na upitnike ili se bolje sjećaju događaja nego oni bez smetnji. Iskrivljenje može nastati i zbog prelaženja iz jedne u drugu ispitivanu skupinu (engl. cross-over). Pokusna skupina uvijek u određenoj mjeri odustaje od ispitivanog lijeka, a kontrolna ga počinje uzimati (npr. osobama s visokim kolesterolom u placebo skupini uvodi se statin (93)). Danas se testirane skupine sve više međusobno preklapaju, lako da više nema »čistih« grupa i javljaju se teškoće u interpretaciji nalaza. Specifičnu metodološku slabost kliničkih pokusa predstavlja problem pridržavanja (engl. compliance, adherence) istraživač ne može bili siguran je li bolesnik u potpunosti slijedio upute za uzimanje lijeka.

Kad je riječ o ishodima, postoje i drugi postupci kojima je moguće podesiti rezultat. Višestrukim testiranjem različitih ishoda ili mjerenjem ishoda u različitom vremenu stvara se vjerojatnost da barem jedno od tih mjerenja, čistom slučajnošću, pokaže poželjan rezultat i onda se baš ono prikaže u izvještaju. Jedan od zahvata u dizajnu pokusa kojim je umjetno dobiven željeni rezultat primijenjen je u studiji PROGRESS. Istraživanje je testiralo perindopril, no jedna je podgrupa ispitanika povrh toga uzimala in-dapamid. Bolesnici na perinđoprilu nisu se razlikovali od placeba u broju preveniranih cerebrovaskularnih događaja, dok je u grupi na kombinaciji perindoprila i indapami-da demonstriran povoljan učinak. Studija je prezentirana sa stopljenim rezultatom i u zaključku je preporučila oba lijeka pacijentima nakon inzulta ili TIA-e (273). Kasnije su se pojavili kritički osvrti koji su tumačili da se na taj način ne smiju kombinirati grane istraživanja s različitim nalazima. Studija PROGRESS nije dokazala vrijednost perindoprila u prevenciji ponovljenog inzulta i manipulacijom u dizajnu i zaključku proizvela je dezinformaciju o terapijskim mogućnostima preparata (274).

Naknadne promjene dizajna

Logično je da bi sve odrednice dizajna i detalji postupaka morali bili utvrđeni prije početka istraživanja i da se u tijeku studije ne bi smjeli mijenjati. No post hoc promjene češće su nego što se misli. Studija UKPDS bila je zamišljena samo s dva zbirna ishoda koji su se odnosili na smrtnost i značajni morbiditet vezan uz dijabetes. Fotokoagulacija mrežnice i operacija očne mrene nisu bili predviđeni kao završni ishodi. Pojavili su se kasnije i kao što smo prije vidjeli, presudno utjecali na rezultat studije (268). Isti je pokus tijekom izvedbe doživio i druge promjene - autori su, nekoliko godina po početku istraživanja, kad su vidjeli da neće biti zadovoljeni statistički parametri za zaključivanje, uključili dodatne ispitanike i produžili pokus (156). I danas se, radi neočekivanih nalaza, a iz statističkih razloga pribjegava odstupanjima od početnog protokola studije.

Klasični primjer manipulacije s dizajnom je poznata studija CLASS čiji je zaključak bio da C0X-2 ihibitor celekoksib (antireumatik nove generacije) stvara manje ga-strointeslinalnih komplikacija nego uobičajeni lijekovi protiv bolova (275). Ubrzo je izašlo na vidjelo da izvještaj objavljen u časopisu JAMA ne odgovara stvarnom dizajnu i rezultatima istraživanja. Pokazalo se da su autori naknadno »dotjerali« studiju. U tu svrhu spojili su dva originalna istraživanja ujedno (prvoje uspoređivalo celekoksib s ibuprofenom. a drugo s diklofenakom). period promatranja koji je iznosio 12, odnos-

no 15 mjeseci skratili su na 6 mjeseci jer su tada imali bolje rezultate, a ishode su preformulirali jer bi u protivnom imali nesignifikantnu razliku. Retrogradno određivanje dužine studije, onda kad rezultati najviše odgovaraju naručitelju, jedna je od poznatih manipulacija s dizajnom (255).

U procesu analize nalaza istraživanja postoji mogućnost isključivanja onih rezultata koji nisu poželjni, tj. njihovog izbacivanja iz studije kao da uopće nisu ispitivani, npr. podatak o nekoj nuspojavi. Najdrastičniji oblik »promjene« dizajna nastupa onda kad tvrtka odluči ne dovršiti, odnosno prekinuti istraživanje jer su se pojavili nepoželjni trendovi (276).

Jedna danska analiza više od stotinu pokusa usporedila je podudarnost početno zacrtanih ishoda iz preliminarnih protokola i onih o kojima je izvješteno nakon dovršetka istraživanja. Utvrđeno je d a j e u 6 2 % pokusa barem jedan primarni ishod bio izmijenjen, uveden ili ispušten (277).

Druga primarna istraživanja

Randomizirani klinički pokus po kvaliteti metodologije nalazi se ispred drugih vrsta medicinskih istraživanja. Smatra se da su ona u većoj mjeri podložna slabostima u postupcima i dizajnu.

Nerandomizirani i nekontrolirani pokusi

Značajan dio kliničke kazuistike ostaje izvan dosega ranđomiziranih kontroliranih pokusa. To se odnosi na rijetke poremećaje i maligne bolesti, gdje se do spoznaje 0 terapiji može doći jedino opservacijskim istraživanjima i nerandomiziranim, a često 1 nekontroliranim pokusima u kojima blinding iz tehničkih razloga nije moguć. Pokusi u onkologiji često eksperimentiraju samo na zamjenskom ishodu (smanjenje tumorske mase) i uključuju populaciju koja je zdravija i mlađa od uobičajene. Nije rijetkost da se lijekovi ne ispituju za vrstu tumora za koju se kasnije primjenjuju, niti u kombinacijama u kojima se polom koriste. U takvim uvjetima velike su mogućnosti iskrivljenja i pristranosti s obzirom na izbor ispitanika i očitavanje ishoda. Rezultat takvih istraživanja je nepouzdan i ne može dati objektivnu informaciju o terapijskim svojstvima antineoplastika. Jedna studija za ilustraciju: u pacijenata s non-Hodgkinovim lirnfo-mom uspoređivala se klasična kemoterapija s jedne strane i intenzivna kemoterapija s transplantacijom matičnih stanica s druge strane. Ispitanici su bili podijeljeni u grupe s »malim«, »malim intermedijarnim« i »velikim intermedijarnim« rizikom smrti. Nađeno je da zadnja skupina ima dulje preživljenje s agresivnim načinom liječenja, pa bi ga u takvih bolesnika trebalo primjenjivati. Kritičari ove studije smatrali su, međutim, da je pozitivan rezultat posljedica podjele ispitanika u tri do tada neuobičajene grupe i uključivanja značajnog broja bolesnika s manje agresivnim tipom limfoma, te onih s bolešću koja se nije mogla klasificirati (278).

Epidemiološka istraživanja

U epidemiološkim istraživanjima prospektivnog tipa najčešće se javlja pogreška selekcije, praćenja i ona zbog proizvoljnosti u klasifikaciji.

Opservacijske studije koje su povezale razinu kolesterola i rizik koronarne bolesti i smrti pratile su uglavnom muškarce (279). Postavlja se pitanje vrijedi li ta korelaci-

ja za žene. Istraživanja koja su demonstrirala vezu između (nedijabetičke) vrijednosti glukoze u krvi i mortaliteta i morbiditeta također su provođena na muškarcima (280). Pogreška uzorkovanja naročito se spominjala u vezi s praćenjem hormonske nadomjes-ne terapije. Velike opservacijske studije početkom devedesetih dokazale su djelotvornost estrogena u primarnoj prevenciji KV bolesti - u zdravih žena u postmenopauzi smanjivali su pojavnost infarkta čak za 50-80%, KV mortaliteta do 50%, a ukupnog mortaliteta 20-30%. Kasnije, kad su ti rezultati opovrgnuti randomiziranim studijama, utvrđeno je da su se pacijentice na HNL razlikovale od onih koje nisu uzimale hormone. Već u samom početku za terapiju su se u većem postotku odlučile zdravije i obrazovanije žene višeg socioekonomskog statusa. Tijekom promatranja su, zbog različitih tegoba i bolesti dodatno »otpadale« one bolesnije. Tako je uzorak žena na terapiji bio zdraviji, školovaniji, tjelesno aktivniji i boljeg socijalnog i imovinskog stanja. Na temelju ovakvog načina istraživanja nije se smjelo zaključiti da su hormoni učinili žene zdravijima, jer se nije moglo isključiti da su ih jednostavno uzimale zdravije žene. U opservacijskim studijama koje su imale kontrolu, odnosno korekciju socioekonomskog statusa, KV dobrobit od estrogena nije se pokazala (179). Istraživači koji su pratili rizik demencije u ovisnosti o terapiji statinima, uočili su mogućnost da su pacijenti koji uzimaju statine zdraviji od onih koji ih ne uzimaju (281).

Izbor i kombinacija ishoda u prospektivnim studijama, slično randomiziranim pokusima, mogu služiti kao sredstvo da se dođe do poželjnog nalaza. U opservacijskim istraživanjima nekad se na prilično arbitraran način klasificiraju bolesti ili kreiraju grupe ispitanika koje se uspoređuju (gornja i donja petina, četvrtina i si.). Pri lom je moguće podešavanje kako bi se dobili najbolji rezultati.

Prospektivne epidemiološke studije pronalaze povezanost individualnih obilježja osoba s pojavom određenih bolesti. Kad je riječ o srčanožihiim oboljenjima, u prvom se redu nametnulo pušenje, a od bioloških parametara visina krvnog tlaka, kolesterola i glukoze u krvi. Utvrđivanje te veze poslužilo je kao uporište za formuliranje koncepta rizičnih čimbenika KV bolesti i čitavog niza daljih zaključaka u vezi s tim, koji su imali velike posljedice na kliničku praksu. ' 0 Već je spomenuto da su u istraživanjima dominirali ispitanici muškog spola na kojima se ova veza može lakše demonstrirati. Potom, metodologija istraživanja tijekom godina se mijenjala u smjeru dokazivanja sve intenzivnije povezanosti. Kad je riječ o krvnom tlaku, eliminacija greške zbog efekta razrjeđivanja (engl. regression dilution) u studiji iz 1990., dovela je do zaključka o 60% većoj povezanosti tlaka i KV rizika u odnosu na starija istraživanja (282). Daljnjim zahvatima u postupcima (korekcija iskrivljenja zbog razrjeđivanja, specifikacija uzroka smrtnosti, veći broj ispitanika) u novim je studijama opet »nađeno da je prosječni krvni tlak snažnije povezan s rizikom vaskularne bolesti nego s to je prethodno bilo utvrđeno« i daje »prosječni krvni tlak u pozitivnoj relaciji s rizikom smrti od vaskularne bolesti ne samo medu osobama koje bi se moglo smatrati hipertenzivni-ma, već i među onima koje se obično smatra normotenzivnima (barem do razine prosječnog tlaka od 115/75 mm Hg).« (283) Dok su istraživači u ranijim opservacijskim studijama procjenjivali da promjenljivi čimbenici rizika (kolesterol, hipertenzija, hi-perglikemija, pušenje i si.) nose oko 5 0 % vjerojatnosti za srčani infarkt, nova INTER-HEART studija našla je da to iznosi čak 90% (284).

U drugom tipu epidemioloških istraživanja, presječnim (engl. cross-sectional) studijama, iskrivljenje nastaje zbog arbitrarnih i nepreciznih kriterija po kojima se delini-

Vidi str. 157.

ra predmet ispitivanja, patološko stanje. Sloga takva istraživanja često dolaze do nerealnih i pretjeranih podataka o prevaleneiji. Da nešto ne valja S istraživanjem o osteoporozi jasno je i nestručnjaku kad pročita podatke iznesene najednom stručnom skupu: analiza bolničkog liječenja zbog bolesti mišićno-koštanog sustava u Hrvatskoj pokazala je da je u starijih ljudi »najučestaliji uzrok hospitalizacije osteoporoza bez patološkog prijeloma, s udjelom od 66,92%«, na drugom je mjestu po redu »osteoporoza s patološkim prijelomom (53,85%)«, na trećem mjestu koksartroza s udjelom od 59,22%, slijedi reu-matoidni artritis s 38,84% itd. (285). Za gripu je utvrđeno da godišnje u SAD pogađa 10-20% pučanstva i za 10 000-40 000 ljudi je fatalna - raspon govori o »pouzdanosti« brojki (286). Ispitivanja koja su našla visoki postotak muškaraca s teškoćama erekcije i žena sa spolnom disfunkcijom (i do 40%) uključila su sve kategorije i učestalost poremećaja, pa i povremene blage smetnje koje se mogu smatrati normalnima. Stručnjaci koji su kritizirali metodologiju tih istraživanja utvrdili su d a j e samo jedan potvrdni odgovor na niz pitanja vezanih uz seksualni život bio dovoljan da se ispitanice svrsta u grupu sa seksualnim poremećajem (287,288). Najnovije studije pretilosti u SAD došle su do brojke od 112 000 smrti uzrokovanih debljinom u 2000. godini. To je značajno manje nego s t o j e procijenjeno prethodnim istraživanjima (414 000 smrti). Autor komentara na ove studije upitao se kojom se to metodologijom dolazi do podataka i ako se procjene mogu toliko razlikovati, imaju li one uopće smisla (289).

Farmakoekonornske studije

Farmakockonomska analiza vrsta je istraživanja koja ima za cilj procijeniti isplativost nekog medicinskog postupka. Nekad se pod tim nazivom podrazumijevala samo ekonomska evaluacija medikamentoznih intervencija, dok se danas odnosi i na dijagnostičke procedure, nefarmakološko liječenje, rehabilitaciju i preventivne aktivnosti. Potreba za ovim tipom istraživanja postala je naročito aktualna s masovnom primjenom preparata za prevenciju, koja ima velike financijske posljedice. Iza nekih od studija djelotvornosti preventivnih lijekova odmah su slijedile studije isplativosti. Farmako-ekonomika je nova znanstvena disciplina u kojoj se preklapaju medicina i ekonomija i njena je metodologija još u fazi istraživanja i definiranja. Ne postoji univerzalni način procjene isplativosti, već različiti pristupi i modeli. Oni koji su prihvaćeni i danas prevladavaju vrlo su komplicirani i neprecizni i bez obzira što se autori ovih studija hrabro upuštaju u detaljne izračune i eksplicitne tvrdnje o isplativosti, te studije daju tek približnu orijentaciju.

Najjednostavniji tip farmakoekonomskog istraživanja je analiza smanjenja troškova (engl. cost minimization analysis). Ona uspoređuje intervencije koje dovode do istog ishoda i svodi se na usporedbu njihove cijene, npr. cijene zaštićenog lijeka i njegova generičkog oblika. Međutim, kad se radi o različitim lijekovima s različitim ishodima, a naročito kad se radi o različitim vrstama intervencija (kurativnim, preventivnim, rehabilitacijskim) potrebna je složenija raščlamba. Tu su razrađene tzv. analiza isplativosti koja daje odnos cijene i djelotvornosti (engl. cost effectiveness analysis), analiza cijene poboljšanja kakvoće života (engl. cost utility analysis) i analiza izdataka i ukupne dobrobiti (boljitka) (engl. cost benefit analysis). Ove analize, odnosno modeli, ulaze u iznimno složeno područje u kojem moraju uključiti mnogo različitih kompleksnih varijabli u vremenu i izraziti ih u monetarnim kategorijama, pri čemu se primjenjuju komplicirane računalne simulacije. U obzir ulaze izravni troškovi (lijekovi, rad medicinskog osoblja, smještaj u stacionaru) i neizravni troškovi (dani bolo-

vanja), te dodane vrijednosti (dodatne godine života, smanjenje budućeg bolovanja). Ako je riječ o preventivnim međikamentoznim intervencijama, u izračun ulazi s jedne strane cijena lijeka i drugih postupaka vezanih uz njegovu primjenu (laboratorijski nadzor, pretrage, liječničke kontrole), te cijena zbrinjavanja nuspojava. S druge strane procjenjuju se financijske posljedice neprimjenjivanja lijeka - trošak liječenja bolesti i komplikacija koje se ispitivanim lijekom preveniraju. cijena izgubljenih radnih dana i prihoda, te cijena patnje, bola, invalidnosti i prerane smrti. Dio ovih varijabli može se izravno uvrstiti u formulu, a ostatak se dobiva iz kliničkih studija djelotvornosti i štetnosti preparata. Neke farmakoekonomske analize računaju s dobivenim godinama života, tj. produženjem života, druge s dobivenim kvalitetnim godinama života, tj. procjenjuju prema parametrima funkcionalnog (invaliditet ili tjelesna tegoba uzrokovana bolešću) ili emocionalnog slanja (patnja, zabrinutost zbog bolesti), a ima i onih koje se Ograničavaju samo na, primjerice, uštedu ostvarenu smanjenjem hospitalizacije. Kad se svi elementi uzmu u obzir, odnosno kad se uvrslc poznate varijable, dobije se trošak liječenja, odnosno cijena za svaku dobivenu godinu života (LYS, engl. life years saved) ili godinu kvalitetnog života (QALY, engl. quality adjusted life years). U toj veličini sadržana je učinkovitost (i škodljivost) lijeka; s to je veći broj dobivenih godina, to je manja cijena po godini, odnosno veća isplativost. Kad se izračuna cijena FYS ili QALY za različite terapijske i preventivne intervencije, moguće je usporediti različite procedure i izabrati one koje su najekonomičnije.

Već iz ovog pojednostavljenog prikaza larmakoekonomskih analiza jasno je da se radi o složenoj problematici. Prvo. ove studije polaze od istraživanja učinkovitosti, odnosno toksičnosti lijekova ili od njihovih meta-analiza. Stoga nužno nasljeduju sve njihove pogreške i iskrivljenja u postupcima i dizajnu. Na njih se onda nadograđuju slabosti vlastite metodologije. Zanimljivo je da se u farmakoekonomici rijetko koristi relativno jednostavan model istraživanja koji pomoću broja osoba koje treba liječiti da bi se spriječio nepoželjni događaj (NNT, engl. number needed to treat) daje cijenu preveniranog događaja, npr. infarkta ili inzulta.3 1 Naprotiv, dominantni tip farmakoekonomske studije mjeri puno leže shvatljive kategorije cijenu godine života ili još teže pojmljivu cijenu godine kvalitetnog života.

Među najvažnije nedorečenosti postupaka farmakoekonomske analize spada nedostatak pravila o lome koje varijable (odnosno njihove pripadajuće troškove) treba uvrstiti u izračun isplativosti. Samu medikaciju, pretrage, zbrinjavanje nepoželjnog ishoda, pa i gubitak prihoda i godina života razmjerno je lako uključiti. Problem nastaje s indirektnim, neopipljivim posljedicama liječenja, odnosno neliječenja kao što su one vezane uz kvalitetu života - bol, patnja, zabrinutost, potencijalni gubici zbog prerane smrti i nesposobnosti, neplaćene aktivnosti i utrošak slobodnog vremena pacijenta i obitelji, prijevoz, posebne dijetalne potrebe itd. Ove varijable u analizama su zastupljene u različitom obimu i na različite načine, ovisno o izboru istraživača.

Sljedeći problem je cijena, odnosno monetarna vrijednost varijabli koje ulaze u izračun isplativosti. Cijena je općenito vrlo dinamična kategorija i unutar iste sredine. Ona se neprestano mijenja, počevši od cijene zdravstvenih usluga (tehnologije), pa do cijene nadomještanja bolesnog radnika koja ovisi o stanju na tržištu rada. Kad je riječ o različitim sredinama, razlike u cijenama mogu biti vrlo velike. Nema univerzalnih cijena, pa ni univerzalne isplativosti neke intervencije, larmakoekonomika se prakti-

" Kako je to učinjeno u poglavlju »(Ne)isplativost lijekova«.

cira tek u nekoliko najrazvijenijih zemalja. Ipak, rezultati i tvrdnje iz tih istraživanja automatski se prenose u sredine sa sasvim drugačijim ekonomskim, organizacijskim i vrijednosnim sustavima.

No ključna slabost metodologije u farmakoekonomici je u tome d a j e mnoge od prije spomenutih varijabli vrlo teško ili nemoguće izraziti u monetarnim veličinama. Kako novčano kvantificirati bol, tjelesnu i emocionalnu patnju, psihičko opterećenje i brigu, izgubljeno životno veselje? Pitanje je može li se uopće izraziti cijena godine života ili godine kvalitetnog života. Na koji način vrednovati netržišne kategorije poput slobodnog vremena koje je utrošeno u bolest? S kolikom točnošću se mogu izračunati budući gubici prihoda? Potencijalni troškovi i koristi u budućnosti koji ovise o zdravstvenom stanju (tzv. discount) mogu promijeniti cijenu i 2-3 puta (290).

Općenito, dakle, može se reći daje metodologija farmakoekonomskih istraživanja neizgrađena i neegzaktna. Cijena godine kvalitetnog života u nekim se istraživanjima čini precijenjena (291). Izračun je neprecizan i dobiveni rezultati se mogu značajno razlikovati. Istom metodologijom na jednakoj populaciji cijena godine dobivenog života uz statin iznosila je u Švedskoj 8150 USD, a u Belgiji 14 773 USD (290). Čak i kad je riječ o jednostavnim izračunima isplativosti kakav je onaj vezan uz cijepljenje protiv gripe (u radno aktivnoj populaciji uzimaju se u obzir cijena vakcinacije s jedne i cijena zdravstvenog zbrinjavanja gripe i izostanka s posla s druge strane), dvije studije koje su polazile od ranđomiziranih pokusa došle su do sasvim suprotnih rezultata. Jedna je dokazala uštedu od 46,85 USD po vakciniranoj osobi u sezoni dobre podudarnosti virusa i cjepiva, a druga gubitak od 11,17 USD u sezoni dobre podudarnosti i gubitak od čak 65,59 USD u godini s lošom podudarnošću virusa i cjepiva (292,239). I u slučaju farmakoekonomskih istraživanja valja konstatirati da je moguće podešavanje i manipulacija rezultatima. Baratajući teško pojmljivim i mjerljivim kategorijama poput cijene bolesti, bolovanja i smrti, farmakoekonomika ima mnogo kontroverznih mjesta i ozbiljnih ograničenja. Kliničarima i onima koji osmišljavaju zdravstvenu politiku, barem u ovom času, daje vrlo problematičnu informaciju i može navesti na krive odluke (291).

Sustavni pregled

Sustavni pregled, odnosno meta-analiza, kao zbir svih dostupnih primarnih istraživanja na određenu temu, predstavlja sekundarno istraživanje. Sekundarna istraživanja daju bolji uvid u određenu problematiku od pojedinačnih primarnih istraživanja i imaju potencijal neutralizacije nekih njihovih slabosti - dobiva se na statističkoj snazi i prevladava se heterogenost individualnih studija. Međutim, sustavni pregled ipak nasljeđuje manjkavosti u postupcima primarnih istraživanja, a podložan je i vlastitim metodološkim slabostima.

Sekundarno istraživanje valjano je onoliko koliko su to studije koje analizira. Pokazalo se da sustavni pregledi često uopće ne razmatraju metodološku kvalitetu primarnih istraživanja koja uključuju. Prema jednom ispitivanju čini to tek 38%, a prema drugom 60,3% meta-analiza kliničkih pokusa objavljenih u medicinskim časopisima (sustavni pregledi iz baze podataka Cochrane bili su značajno bolji). Međutim, i one meta-analize koje su ocijenile vrsnoću primarnih studija imale su problema s njenim vrednovanjem i uključivanjem u interpretaciju rezultata - to je učinilo svega nešto više od polovine (225,293). Analitičari sustavnih pregleda ranđomiziranih pokusa slažu se da oni uključuju značajan broj istraživanja niske metodološke razine (225,293,226).

Drugi element koji određuje valjanost sustavnih pregleda je njihova vlastita metodološka kvaliteta. Metodologija ima sličnosti s onom primarnih istraživanja. Jedan od najhitnijih postupaka je odabir primarnih studija koje istražuju definiranu temu. To predstavlja poseban problem radi heterogenosti, tj. sustavne različitosti medu studijama. Polazna istraživanja se razlikuju s obzirom na pitanje koje postavljaju, populaciju ispitanika, način liječenja, komparalor i ishode. Samo jedan dio studija ulazi u analizu, a ostatak se mora ili odbaciti radi neusklađenosti, ili se moraju izvršiti prilagodbe kako bi studije bile međusobno usporedive. Jedno od takvih ujednačavanja odnosi se na veličinu i pri tom nije svejedno koji će se model izabrati - različiti modeli daju različitu težinu velikima u odnosu na male studije, što može promijeniti ukupni rezultat (38). Kako u selekciji ispitanika u pokusima, tako i u izboru pokusa u sustavnom pregledu lako dolazi do iskrivljenja. Ona mogu bili nehotična, jer je identifikacija svih relevantnih istraživanja i podataka zahtjevan zadatak koji podrazumijeva pažljivo pretraživanje baza podataka i drugih izvora, a često i izravne kontakte s autorima kako bi se rasvijetlili nejasni detalji. S druge strane, moguće je i svjesno manipuliranje kriterijima uključenja i isključenja.

Međutim, kad je riječ o prikupljanju studija koje adresiraju pitanje od interesa, glavna, i za autore nepremostiva teškoća i prepreka je činjenica da izvještaji o svim učinjenim istraživanjima nisu dostupni. Neka istraživanja nikad ne ugledaju svjetlo dana. Vjerojatnost publiciranja ovisi o rezultatu samog istraživanja. On može biti različit. Pokus može demonstrirati bolji učinak ispitivanog preparata (superiornost) ili pokazati da je novi lijek ekvivalentan onome s kojim je uspoređen (neinferiornosl). Nalaz može biti neodređen (statistički nesignifikantan rezultat ili onaj koji ne dopušta siguran zaključak - široki intervali pouzdanosti, premala snaga i si.). Konačno, testirani preparat može ispasti lošiji od standarda. Istraživači, urednici medicinskih časopisa, a naročito sponzori studija, najviše su zainteresirani za objavljivanje istraživanja u kojima se novi lijek pokazao bolji ili jednako vrijedan, dok neutralna i negativna istraživanja nisu atraktivna, a sponzoru mogu donijeti i veliki financijski gubitak. Zato se studije sa statistički značajnim i pozitivnim nalazom objavljuju češće i brže nego one s neutralnim i negativnim rezultatom (294).

Da istraživanja sa statistički signifikantnim u odnosu na ona s nesignifikantnim nalazom imaju veću šansu publiciranja, utvrđeno je prije više godina. Pri tom je objavljivanje epidemioloških i eksperimentalnih laboratorijskih istraživanja bilo pod-ložnije publikacijskoj pristranosti od pokusa slučajnog odabira (295). Nova istraživanja potvrđuju d a j e selektivno publiciranje i dalje prisutno. U Švedskoj se, primjerice, studije antidepresiva (SSRI) sa značajnom razlikom u odnosu na placebo objavljuju 3,2 puta češće od onih s nesignifikantnim nalazom (296). Osim što se općenito češće publiciraju, za takve je studije vjerojatnije da će to biti u utjecajnijim časopisima i na engleskom jeziku (295). Osim onih s uvjerljivim rezultatom, veću šansu da će bili publicirane imaju studije čiji su rezultati pozitivni. Analiza 61 (industrijski sponzorira-nog) pokusa s antireumaticima pokazala je da niti jedan nije imao negativan zaključak (250). Usporedbom svih kliničkih pokusa registriranih u finskoj nacionalnoj regulacij-skoj agenciji i onih o kojima su podneseni izvještaji u časopisima, našlo se da su češće objavljivani oni s pozitivnim, nego oni s neutralnim i negativnim nalazima (297). Na temelju komparacije rezultata meta-analize publiciranih studija s antidepresivima i one iz baze podataka FDA koja sadrži i neobjavljena istraživanja, procijenjeno je da je vjerojatno oko 2 3 % studija, i to onih koje nisu dokazale efekt antidepresiva, ostalo nedostupno javnosti (47). Male studije s raloksifenom imale su puno veće učinke od

velikih. To je izazvalo sumnju da negativne i neutralne male studije nisu publicirane (38). Odgađanje objavljivanja istraživanja s negativnim ili neodređenim rezultatima ima sličan značaj neobjavljivanju. To je, čini se, česta praksa - 2 0 % autora svjedočilo je o tome da su sponzori odlagali tiskanje radova s neželjenim nalazima (298,294).

Selektivno publiciranje radova danas je prepoznato kao jedan od najozbiljnijih problema suvremene medicinske znanosti. Ustezanje objavljivanja negativnih i neutralnih studija iskrivljuje cjelinu podataka i nalaza o terapijskim svojstvima preparata. Ako su u ukupnoj količini spoznaja o učinku nekog lijeka dostupne sve pozitivne informacije, a dio negativnih je uskraćen, dolazi do pomicanja zbirnog učinka na stranu pozitivnih svojstava. Stoga se selektivno publiciranje smatra znanstvenom pogreškom i poznato je kao iskrivljenje ili pristranost objavljivanja (engl. publication bias). Njegov štetni učinak odražava se na valjanost nalaza sustavnih pregleda jer se oni izrađuju na temelju izvještaja koji su objavljeni. Istraživači koji su se dali u potragu za neobjavljenim radovima, pokazali su da njihovo dodavanje u analizu može promijeniti zaključak sustavnog pregleda. Prema publiciranim pokusima, kombinirana kemoterapija za uznapredovali karcinom jajnika bila je bolja od samih alkilirajućih agensa. Međutim, kad su revidirani svi - i objavljeni i neobjavljeni pokusi, ta je prednost nestala (299). Britanska studija analizirala je rezultate sigurnosti antidepresiva iz SSRI klase u djece na temelju objavljenih radova, te isto nakon što su tim radovima pridodani neobjavljeni. Za većinu je preparata dodavanje nepubliciranih istraživanja preokrenulo sigurnosni profil iz povoljnog u nepovoljni (300). Ova je studija iz 2004. godine imala veliki odjek i poprilično uzdrmala javnost. Skrenula je pozornost na ozbiljnu opasnost koja se krije u selektivnom publiciranju, kao i na glavnog krivca, pa je proizvođač paroksetina u SAD doživio sudski progon, te je kažnjen zbog zatajivanja istraživanja s nepoželjnim rezultatima. Farmaceutska tvrtka, naime, od pet studija s parokselinom u djece i adolescenata, nije publicirala četiri koje nisu dokazale djelotvornost ili su ukazivale na opasnost od samoubojstava (301). Sličnih primjera opstrukcije objavljivanja nepoželjnih radova bilo je i ranije i neki su u formi skandala izbili u javnost i punili medijski prostor.3 2 Neobjavljivanje istraživanja s nepoželjnim rezultatima rasprostranjena je praksa, usprkos tome što se smatra znanstveno neprihvatljivim. Industrija lijekova zaboravlja da nije industrija zabave gdje se biraju samo pozitivne kritike, a negativne prešućuju (302). Autori meta-analiza i kliničkih smjernica svjesni su da nemaju uvid u cjelinu svih istraživanja. Stručnjaci britanskog instituta NICE preporuke za primjenu SSRI u odraslih sastavili su na temelju tisuću tiskanih radova, no izrazili su zabrinutost da postoji možda još tisuću koje nisu vidjeli. I sami zagovaratelji primjene lijekova, primjerice opioidnih analgetika, priznat će »da brojne pregledne studije pokazuju dugotrajne povoljne učinke bez značajnih rizika ... Međutim ... ove studije imaju nerazdvojivu selekcijsku pristranost koja ograničava njihov značaj.« (236)

Sličan učinak neobjavljivanju istraživanja s negativnim nalazima ima višekratno publiciranje pozitivnih studija. Naime, za ta istraživanja postoji vjerojatnost da će biti objavljena više nego jedanput. Rezultat je preuveličavanje poželjnih svojstava farmaceutskog preparata (299,294). Autor sustavnog pregleda 244 pokusa nesteroiđnih antireu-matika u reumatoidnom artritisu našao je da je 31 pozitivni klinički pokus bio »recikliran«. Dvadeset ih je bilo objavljeno dvaput, deset tri puta, a jedan pokus čak pet puta, tako d a j e udio višestrukih publikacija ukupno iznosio najmanje 18% (303). Pojavu je bilo teško prepoznati jer su radovi imali navedene različite autore i bilo ju je moguće

l- Vidi sir. 316:

raščlaniti tek nakon razgovora s istraživačima i identificiranja pojedinačnih pacijenata. Dupliciranje je registrirano i u slučaju antipsihotika risperidona. Iza 20 članaka stajalo je vjerojatno samo sedam manjih i dvije veće studije od kojih je jedna bila publicirana u šest časopisa i svaki su put bili navedeni različiti autori (299). Istraživači antiemetic ka ondansetrona (koristi se protiv povraćanja u bolesnika na kemolerapiji) našli su 84 pokusa s 11 980 pacijenata, od čega su identificirali samo 70 pokusa s 8645 pacijenata; 17% publiciranih članaka i 2 8 % pacijenata bili su duplikati. U ovom slučaju ponovljeno publiciranje imalo je za posljedicu da je prikazana 2 3 % veća efikasnost ondansetrona od realne (304). Postoji procjena d a j e višestruko objavljivanje studija s pozitivnim nalazom zaslužno za 2 5 % preuveličanu učinkovitost novih antipsihotika (87).

Sustavni pregled razmjerno je novi tip istraživanja, čije je definiranje postupaka tek u razvoju i na tom području nedostaje još puno znanja. Provodi se uz različite kriterije uključivanja primarnih istraživanja i po neujednačenim statističkim protokolima. Još ne postoji konsenzus o metodologiji sustavnih pregleda. Stoga su njihovi postupci i dizajn podložni greškama i iskrivljenjima koja se onda, kao drugi kat, nadograđuju na greške u primarnim istraživanjima. Potvrda toga je činjenica da na isto pitanje nekad daju potpuno različite odgovore (294).

Sustavni pregledi predstavljaju doprinos znanosti, no treba znati da nisu jamstvo za objektivnost i da nekritički prihvaćeni kao jedino uporište za stručne i političke odluke mogu učiniti više štete nego koristi (294). Da nalazi sustavnih pregleda mehanički ugrađeni u znanstvene analize mogu dovesti do apsurdnih zaključaka pokazali su Nicholas Wald i Malcolm Law kad su 2003. u renomiranom stručnom časopisu ponudili tzv. politabletu (engl. polypill). Riječ je o tableti sastavljenoj od statina, aspirina, tri antihipertenziva i folije kiseline, u fiksnom sastavu i dozama. Kombinacijom (množenjem) rezultata efikasnosti koju su ovi agensi pokazali u sustavnim pregledima ranđomiziranih pokusa i opservacijskih studija, Wald i Law su izračunali da bi takav koktel u dugoročnoj primjeni smanjio učestalost infarkta srca za 8 8 % i moždane kapi za 80%. »Uvjereni smo d a j e utvrđeni učinak točan«, ustvrdili su s velikom sigurnošću i zaključili da bi »široka primjena« ove tablete »imala veći utjecaj na prevenciju bolesti Zapadnog svijeta nego bilo koja druga pojedinačna intervencija«. Stoga su je preporučili ne samo KV bolesnicima, već i cjelokupnoj populaciji starijoj od 55 godina (218). Ovaj je rad izazvao mnogo kritičkih osvrta u kojima je bilo i podosta ironije. Liječnici su ga ocijenili »fascinantnom analizom« i »znanstveno briljantnim« uratkom s »monumentalnim« implikacijama. Jedan je sugerirao da korisnici tablete koji puše još ostave cigarete, što bi reduciralo KV događaje za ukupno 114%. Drugi je ponudio uredniku časopisa koji je dopustio publiciranje ovog članka polypill sastavljen od sljedećih dijelova: e p i d e m i o l o g i c biostalistike, farmakologije, kritičke prosudbe, zdravog razuma i grižnje savjesti. Diskusija je skrenula pozornost ne samo na krajnje du-bioznu metodologiju ove analize, koja je »uzela pojedinačna istraživanja, naslagala ih jedna na druga i iz njih izvukla veliki zaključak«, već i na problematičnu metodologiju samih sustavnih pregleda i ranđomiziranih pokusa koji često nisu u stanju proizvesti valjane i upotrebljive znanstvene informacije (305).

Smjernice za kliničku praksu

Glavni cilj i svrha primijenjenih znanstvenih istraživanja je primjena njihovih rezultata u praksi. Uvjet za to je sinteza dobivenih spoznaja i njihova primjerena prezen-

tacija korisnicima. U tom smislu u medicinu je uveden koncept smjernica za kliničku praksu, koji se zadnjih godina naročito proširio.

Smjernice ili preporuke za kliničku praksu sustavno su razvijene tvrdnje s ciljem da pomognu liječnicima, pacijentima i političarima u donošenju odluka o primjerenoj zdravstvenoj skrbi u specifičnim okolnostima (306). Cilj bi im trebao biti efikasna, ujednačena i jednostavna medicinska praksa i poboljšanje zdravstvenih ishoda. U sličnom smislu primjenjuje se i pojam, odnosno koncept »konsenzusa eksperata«. Smjernice su se afirmirale u raznim područjima kliničke i ne samo kliničke medicine, a odnose se na prevenciju, dijagnostiku (uključujući skrining), liječenje, rehabilitaciju i praćenje bolesnika. Značajan se udio smjernica bavi medikamentoznim intervencijama u određenim stanjima, pa definiraju indikacije, izbor lijekova, redoslijed uvođenja, kombinacije, primjenu u posebnim i pridruženim stanjima i si. Kliničke preporuke sastavljaju medicinska stručna društva, državna tijela poput ministarstava zdravstva i agencija za evaluaciju tehnologije, sveučilišta, instituti, zdravstvene ustanove, nevladine organizacije, odnosno udruge potrošača, i to na nacionalnoj i internacionalnoj razini. Uobičajena je praksa da se autori smjernica sastaju svakih nekoliko godina jer se stalno dovršavaju nova istraživanja koja nalažu osuvremenjivanje preporuka.

Do unatrag dvadeset godina koncept preporuka bio je gotovo nepoznat u kliničkoj praksi; do prije desetak godina nije bilo striktnih smjernica. S porastom količine znanstvenih spoznaja postale su popularan alat za prezentaciju svih relevantnih informacija o pojedinom kliničkom problemu, njihovu sintezu i destiliranje u prikladnu i primjenjivu formu, tj. uputu za svakodnevni klinički rad. Od nedavno smjernice su standardni postupak koji ubrzano prodire u sve aspekte kliničke prakse i zdravstvene politike. Uvedene su u većinu važnijih kliničkih područja i entiteta i u tom se okviru danas odvija dijagnostika i liječenje bolesti. Tako postoje smjernice za dijagnostiku ili liječenje šećerne bolesti, astme, kronične opstruktivne plućne bolesti, moždanog udara, migrene, kronične bubrežne bolesti, osteoporoze - da nabrojimo samo najčešća oboljenja iz kruga internističke i neurološke kazuistike. Smjernice su naročito popularne u kardiologiji. Prve preporuke Europskog kardiološkog društva publicirane su prije desetak godina i od tada im broj stalno raste. Samo u zadnjih nekoliko godina objavljene su smjernice za hipertenziju, kronično srčano zatajivanje, akutni koronarni sindrom, infarkt, naglu srčanu smrt, sinkopu, atrijsku librilaciju, bol u prsima itd.

Smjernice za kliničku praksu ne spadaju isključivo u područje egzaktne medicinske znanosti. Premda polaze od znanstvenih istraživanja, izraz su njihove interpretacije i uvažavanja praktičnih mogućnosti primjene znanstvenih spoznaja. Kliničke smjernice puno su više od medicinske znanosti. Riječ je o kompleksnom konceptu koji uključuje različite elemente i aspekte. One odražavaju stavove i vrijednosti u prosudbi važnosti različitih zdravstvenih i ekonomskih ishoda i ovise o specifičnom gospodarskom, društvenom i kulturnom okruženju (306,307). Osim toga, nastanak smjernica pod snažnim je utjecajem različitih interesa - profesionalnih grupa i pojedinaca željnih jačanja vlastitog utjecaja i materijalne moći, farmaceutskih proizvođača koji nastoje proširiti tržište, te vlasti koja želi promovirati zdravlje i ograničiti javne troškove (308). Stoga je za ocjenu kvalitete smjernica, osim prosudbe metodologije njihova nastanka, neophodna i analiza njihova sadržaja. Strog i definiran metodološki proces donošenja smjernica nije jamstvo da su smjernice sadržajno »zdrave« i da vode poboljšanju kliničke prakse; naprotiv, on može uroditi sasvim promašenim, pa i abe-rantnim preporukama (309).

No kako je valjana metodologija izrade smjernica prvi uvjet i polazište za njihovu kvalitetu, logično je započeti s njom. Za postavku o nedorađenosti metodologije medicinske znanosti ovdje će se naći najviše argumenata jer se radi o sasvim novom konceptu, koji još nije potpuno definiran, a kamoli evaluiran. Propisi i upute u vezi s izradom kliničkih smjernica tek su u razvoju, tamo gdje postoje ne poštuju se, a izvještavanje o nastanku smjernica, koje je, kao i u slučaju primarnih istraživanja neophodan uvjet za prosudbu, najčešće nedostaje. Istraživanje na uzorku od 431 smjernice objavljene u recenziranim časopisima pokazalo je d a j e svega 5% izvijestilo o osnovnim podacima vezanim uz postupak njihove formulacije (310).

Prvo pitanje koje se postavlja kad se govori o izradi kliničkih smjernica je tko je njihov autor i sponzor. Već je navedeno da smjernice izdaju različita tijela na različitim razinama. Za hiperlipidemiju postoji i na međunarodnoj razini više takvih dokumenata, npr. od Međunarodnog društva za alerosklerozu, Međunarodne radne skupine za prevenciju koronarne bolesti, Združene radne skupine europskih i drugih društava za prevenciju koronarne bolesti, a globalno se primjenjuje i Američki nacionalni program za edukaciju o kolesterolu. Teoretski svatko može formulirati smjernice i postavlja se pitanje tko je kvalificiran za njihovu »proizvodnju«. Drugo je pitanje postoji li neki posebni interes određenog tijela u formulaciji preporuka i razlikuje li se on od interesa pacijenata i društva.

Za valjanost i svrsishodnost smjernica vrlo je važan sastav odbora koji ih je đonio. U njegovu članstvu morali bi biti zastupljeni predstavnici svih ključnih disciplina relevantnih za klinički problem. Konsenzusni odbori koji uključuju uravnoteženi sastav metodičara znanosti, epidemiologa, liječnika opće medicine, specijalista i predstavnika potrošača i javnosti uzimat će u svojim odlukama u obzir različite poglede i aspekte (306). Naročito je bitno da budu prisutni korisnici, odnosno bolesnici. Uključivanje perspektive pacijenta preduvjet je za uvažavanje njegovih prioriteta, potreba, želja i iskustva, te za bolje poštivanje, odnosno provođenje preporuka. Primjeren sastav panela za donošenje smjernica nije garancija njihove vrsnoće, no bez toga se ona teško može postići. Nažalost, u odborima za smjernice dominiraju subspecijalisti određenog kliničkog područja. Takvi paneli podložni su intelektualnim, financijskim i teritorijalnim pristranostima (306). Liječnici opće medicine i stručnjaci javnog zdravstva redovito su u takvim odborima podcijenjeni, a predstavnici pacijenata su prisutni samo iznimno. Stručnjake društvenog i humanističkog profila i one iz ekonomske i organizacijske sfere, koji su nezaobilazni u formuliranju ovakvih složenih koncepata, u odbore za smjernice se ne poziva.

Smjernice za prevenciju i terapiju uglavnom polaze od kliničkih pokusa slučajnog odabira i velikih opservacijskih studija, te njihovih meta-analiza. Time nužno ugrađuju slabosti primarnih i sekundarnih istraživanja. Nepouzdanost znanosti preslikava se u nepouzdanost preporuka. Smjernice za terapiju HNL, pošto su u devedesetima preporučivale hormone za prevenciju čitavog niza kroničnih stanja i obuhvatile velik dio populacije žena u postmenopauzi, nakon 2002. godine značajno su korigirane, pri čemu je ranija glavna indikacija - srčanožilne bolesti (odnosno njihova prevencija), postala kontraindikacija. Kako se upute za kliničku praksu najčešće oslanjaju na sustavne preglede, publikacijska pristranost može značajno iskriviti preporuke.

Na slabosti primarnih i sekundarnih istraživanja nadograđuje se nezadovoljavajuća metodologija samih smjernica. Ona još nije točno definirana, no i modeli koji postoje slabo se poštuju. Istraživači koji su evaluirali smjernice došli su do zaključka

da im je kvaliteta nezadovoljavajuća (309,311-313). Identificiranje čitav niz manjkavosti; Prvo. većina autora smjernica nije imala jasnu strategiju traženja, uključivanja i isključivanja dokaza, te je izbor literature bio podložan subjektivnosti, odnosno grešci selekcije. Drugi problem sastojao se u nedostatnoj ili neprimjerenoj evaluaciji znanstvenih dokaza. Naime, kvalitetni dokazi kao što su pokusi slučajnog odabira ili dobre prospektivne opservacijske studije često ne postoje. Kad takve literature nema, uzimaju se manje vrijedne studije na malom ili nerandomiziranom uzorku, sa zamjenskim ishodima, a kad ni to nije moguće, koriste se pregledni članci, ekspertna mišljenja i si., dakle dokazi niskog stupnja pouzdanosti. Autori nekih preporuka nedovoljno vode računa o snazi dokaza kojima raspolažu, a ne postoji niti univerzalno prihvaćen pristup njihovu rangiranju. Način kombiniranja i sažimanja znanstvenih nalaza također je uvelike arbitraran.

Pošto su znanstvene spoznaje prikupljene i sintetizirane, slijedi proces kojim će biti pretočene u praktične upute. Riječ je o iznimno složenom postupku. Čitav je niz determinanti i okolnosti koje valja uvažili na putu od kliničkog pokusa do konkretne terapijske preporuke za određenog pacijenta. Na sličan je način kompleksan put od podatka o proširenosti nekog parametra (npr. krvnog tlaka) u populaciji i njemu pridruženog KV rizika do definicije praga za medikamenloznu intervenciju ili ciljne vrijednosti tog parametra. Tu se pojavljuje problem uspostavljanja veze između znanstvenih dokaza i preporuka, odnosno definiranja loga procesa. On je, za sada, velikim dijelom neodređen i u čitavu ovu »tehnologiju« ugrađeno je puno proizvoljnosti i potencijalnih iskrivljenja (306).

Oblikovanju preporuka tvorci smjernica pristupaju s nedovoljno odgovornosti i rezultate istraživanja prilično lako, mehanički i nekritički pretaču u kliničke imperative. Često je nemoguće utvrditi postoji li i kakva je veza između podupirućih dokaza i preporuka jer je proces netransparenlan. Nekad se ne mogu pronaći znanstvena uporišta za tvrdnje ili im nalazi istraživanja proturječe. Kritičari upozoravaju da američke smjernice za hiperkoleslerolemiju (ATP 111) neopravdano preporučuju statine za primarnu prevenciju KV događaja u žena i starijih osoba. U prilog loj preporuci autori smjernica citiraju sedam, odnosno devet ranđomiziranih pokusa, no niti u jednome od njih za to nema dokaza (135). Neprimjereno je da su smjernice istovjetne za muškarce i za žene, smatra Malcolm Kendrick i primjećuje da to izravno proturječi ideji medicine utemeljene na dokazima (15). Europske (i američke) smjernice za hipertenziju ne prave razliku u liječenju između opće i starije populacije i nalažu liječenje starijih bolesnika sukladno općim smjernicama (111). Pozivaju se na studije od kojih su neke pokazale malu korist od terapije, u nekima nije bilo hitnijeg efekta, a neke su demonstrirale štetu od liječenja (100,106,105). »lako nije poznato smanjuje li dobra regulacija glukoze u krvi rizik ponavljanja bolesti u dijabetičkih pacijenata s koronarnom bolešću ili drugom aterosklcrotskom bolešću...«, »Do danas nema dokaza iz pokusa, o vezi regulacije glukoze u krvi i rizika koronarne srčane bolesti ili druge aterosklerotske bolesti u dijabetičara« - navodi se u Europskim smjernicama za prevenciju koronarne bolesti iz 1998. godine. Ipak se u nastavku preporučuju niske ciljne vrijednosti glukoze u dijabetičara, za tip II čak u nedijabetičkim vrijednostima (314). Neki stručnjaci nisu pronašli znanstvena uporišta za agresivno snižavanje tlaka koje se općenito preporučuje dijabetičarima (315). Kritičari britanskih smjernica za hipertenziju (BHS-IV) smatrali su da su autori preporuka svoje tvrdnje gradili na malim studijama s nejasnim ishodima i neodređenim zaključcima (316,315). Smjernice općenito nalažu niske

vrijednosti krvnog tlaka i kolesterola jer su istraživanja pokazala da je KV rizik tada manji. Međutim, dosizanje tih ciljnih vrijednosti podrazumijeva visoke doze i kombinacije lijekova s kojima klinički pokusi nisu eksperimentirali.

U slučaju kad su tvrdnje iz smjernica utemeljene na dokazima, oni su često slabe snage. U trenutku kad su nastajale kliničke preporuke za zbrinjavanje infekcije Heli-cobaclerom pylori (HP), to je područje gastroenterologije u znanstvenom smislu bilo opterećeno nepoznanicama, a nalazi kontradiktorni i često neuvjerljivi. Mada nisu postojala čvrsta uporišta za terapijske smjernice, one su ipak formulirane. U preporukama iz Maastrichta 1996., korist od eradikacije HP bila je podijeljena u tri kategorije - nedvojbena, potporna i dvojbena. Liječenje se preporučivalo i kategorijama bolesnika u kojih su dokazi za korist od terapije bili ocijenjeni potpornima, a i onima s funkcionalnim smetnjama i potrošačima anlireumalika, za koje je korist od eradikacije označena kao dvojbena (317). Smjernice su obnovljene 2000. godine. U kategoriju osobito preporučljivog liječenja dodane su osobe u bliskom srodstvu s pacijentima ii-ječenim od želučanog karcinoma, na temelju 3. razine dokazne snage (prikazi slučajeva, studije s ozbiljnim slabostima ili neizravni dokazi), te osobe koje žele eradikaciju (nakon savjetovanja s liječnikom) s uporištem u 4. razini dokaza (kliničko iskustvo) (318). U nekim smjernicama uz tvrdnje su navedene razine dokaza označene kao A (potkrijepljena barem s dvije randomizirane studije), B (jedna randomizirana studija i/ili meta-analiza) i C (konsenzus eksperata temeljen na istraživanjima i kliničkom iskustvu). Europske smjernice za dijagnostiku i liječenje kroničnog zatajivanja srca preporučuju blokatore AT receptora bolesnicima koji ne podnose ACE inhibitore, iako navode da je nejasno jesu li učinkoviti kao ACE inhibitori, a preporuka je poduprta tek razinom dokaza C (319).

Metode za tumačenje nalaza i njihovo kanaliziranje u preporuke tek su nedavno formulirane, pa je primjena daleko od zadovoljavajuće. Rezultati znanstvenih istraživanja od smjernica do smjernica se različito interpretiraju. Postoje tehnike za utvrđivanje i inkorporiranje osobnih vrijednosti bolesnika i društvenih vrijednosti, no one se rijetko koriste. Sastavljači smjernica nikad ne navode vrijednosne sudove koji su ih vodili u formulaciji preporuka. Na kraju redovito ostaje nejasno na koji se način došlo do konsenzusa u finalnom tekstu. Opasnost pri ovakvim neformalnim i nestrukturira-nim procesima vođenim arbitrarnim vrijednostima je u tome da su podložni subjektivnosti i neprimjerenom utjecaju pojedinih članova panela (306).

Nakon ovog općenitog pregleda, evo i izravnih dokaza za nezadovoljavajuću metodologiju po kojoj se formuliraju kliničke smjernice. Analiza 279 smjernica za kliničku praksu objavljenih u recenziranim medicinskim časopisima pokazala je da je standarde identifikacije i sažimanja dokaza zadovoljila tek trećina smjernica, dok je poštivanje metodoloških standarda vezanih uz formulaciju preporuka potvrđeno u manje od polovice materijala. Istraživači su zaključili da svi aspekti kreiranja smjernica zahtijevaju poboljšanja, a naročito područje identifikacije, evaluacije i sinteze znanstvenih dokaza (311). Do sličnih rezultata došla je studija koja je analizirala smjernice za liječenje astme, karcinoma dojke, depresije i koronarne bolesti u Velikoj Britaniji

manje od polovice preporuka zadovoljilo je kriterije rigoroznosti formulacije, a prosječni zbir bodova bio je 30,4 od 100 (309). Od 217 kanadskih smjernica za medi-kamentozno liječenje, metodološke standarde zadovoljilo je tek 3 0 % (312). Kvaliteta nacionalnih smjernica iz područja psihijatrije u Europi ocijenjena je »prilično niskom« i tek polovina bi se mogla smatrati znanstveno utemeljenima (313).

Smjernice za postmenopauzalnu osteoporozu dobar su primjer za ilustraciju gornje statistike. Sustavna procjena kvalitete smjernica za osteoporozu, njih 21 s različitih mjesta i od različitih subjekata, pokazala je d a j e kvaliteta metodologije bila zadovoljena u obimu od 2 3 % . Dvadeset od 21 smjernice nije uključilo pacijente/potrošače, a samo 11 je u sastavu odbora imalo liječnike primarne zaštite. Izjavu o sponzoru imalo je 8 smjernica, a tek 3 je pri lom uzelo u obzir eventualnu pristranost. Samo jedne su navele izvor informacija korišten pri izboru znanstvenih nalaza. Metode primijenjene u interpretaciji i procjeni snage dokaza bile su zadovoljavajuće u 5, a postupak za formuliranje preporuka samo u 2 materijala. Veza između podupirućih dokaza i preporuka bila je jasna u 6 smjernica. Zaključak analize bio je da je kvaliteta metodologije tekućih smjernica za osteoporozu niska. Osim postupaka u formulaciji, studija je imala namjeru ocijenili načine điseminacijc i primjene smjernica, no oni nisu bili predviđeni niti u jednom dokumentu. Također je evaluirala sadržaj i kontekst preporuka koji je zadovoljio u obimu od 58%. On je uključio objašnjenje razloga i ciljeva donošenja, te opis stanja i pacijenata koje su tretirale, s toje bilo zadovoljavajuće, potom opis koristi za zdravlje i mogućih šteta, u čemu su bile slabije, te opis okolnosti u kojima mogu biti učinjene iznimke, poštivanje želje bolesnika, te procjenu troškova koje će proizvesti primjena smjernica, u čemu su rezultati bili loši. Na pitanje imaju li preporuke uporište u procijenjenoj koristi, šteti i trošku intervencije, pozitivan odgovor mogao se dali samo u 2 od 21 materijala. Iz svega ovoga proizlazi zaključak da je većina smjernica za osteoporozu u stvari bez utemeljenja. Evaluatori su zaključili da 10 materijala ne zadovoljava kriterije za uporabu u kliničkoj praksi, 10 ih je bilo iskoristivo uz modifikacije, a samo jedan tekst bio je upotrebljiv u originalnom obliku (320).

Navedeno istraživanje pokazalo je da u slaba mjesta kliničkih smjernica, osim postupaka spada i ono što se naziva sadržajem i kontekstom smjernica. Do sličnog zaključka došle su i druge analize (309,312). Ovdje je riječ o načinu na koji su smjernice osmišljene, što bi se donekle moglo poistovjetiti s dizajnom u primarnim istraživanjima. Sadržaj i kontekst smjernica između ostaloga uključuje izbor i definiciju ishoda koji se prate (zdravlje, ekonomska korist), opis i procjenu koristi, rizika, štete i troška koji će proizaći iz primjene smjernica, usporedbu različitih terapijskih i dijagnostičkih opcija, a podrazumijeva i preciznost u opisu stanja i ispitanika koje se tretira, te jasnoću prezentacije (309). Ako počnemo od kraja, moramo primijetiti da su smjernice u svom sadržaju često nejasne, kontradiktorne i preopširne. Nekad sadržavaju nerazumljive preporuke: »Novi idealni cilj je smanjiti ukupni kolesterol za 2 5 % ili LDL-kolesterol za 3 0 % ili postići manji od 4,0 mmol/1, odnosno manji od 2,0 mmol/1. štogod od toga je veće.« (316) Pojam ciljne vrijednosti (biološkog parametra) ponekad dovodi do zabune jer se ona postavlja nisko, u vrijednostima gdje se ne preporučuje farmakoterapija, a s druge sirane se tumači da je treba postići na sve moguće načine. Na taj način ciljna vrijednosti kolidira s vrijednostima za započinjanje terapije, pa će pacijent s tlakom 141/91 biti liječen do ciljne vrijednosti tlaka niže od 130/80 mm Hg, a onaj s tlakom 139/89 neće dobiti terapiju (316). »Može li netko rastumačiti ovu nepodudarnost običnom doktoru opće medicine koji će to morati objasniti pacijentima?«, pita se jedan britanski liječnik (315).

Jedna od najvećih slabosti smjernica za kliničku praksu je nedostatak jasnog koncepta ishoda. Općeniti cilj kliničkih preporuka trebao bi biti povećanje kvalitete zdravstvene skrbi, odnosno poboljšanje zdravlja stanovništva kroz najprimjerenije liječenje u/ prihvatljive troškove. Mjerljivi ishod smjernica mogao bi, prema tome, biti neki od

pokazatelja zdravlja ili pak ekonomski ishod (309). Kvalitetu života i funkcionalni status nije jednostavno mjeriti - potreban je razgovor s pacijentom ili upitnik, s toje teško standardizirati, između ostalog i zbog kulturnih razlika. Veliki registri sa svojim podacima o morbiditetu i mortalitetu ne daju odgovor na ta pitanja, a njihovo je korištenje i inače nepouzdano. Jedan od ishoda smjernica mogla bi biti primjerenost i kvaliteta skrbi, no i tu je diskutabilno na koji b i je način trebalo mjeriti. U svakom slučaju kliničke smjernice rijetko promatraju ove ishode. Jedan od razloga je i taj što tome nisu prilagođeni klinički pokusi od kojih polaze, a koji mjere parcijalne, često nebitne ishode i koriste problematične kriterije za prosudbu koristi od terapije.3 3 Primjerene mjere ishoda koje će služiti za evaluaciju smjernica tek moraju biti definirane (306.307).

Kad je riječ o izboru ishoda pri izradi smjernica, jedan aspekt zaslužuje posebnu pozornost. Smjernice sustavno zanemaruju isplativost. Osim promicanja dobre kliničke prakse, jedan od bitnih ciljeva kliničkih smjernica trebao bi bili racionalna upotreba zdravstvenih resursa. Međutim, kliničke preporuke utemeljene su uglavnom na studijama efikasnosti, a ne na studijama isplativosti ili efektivnosti i najčešće predstavljaju čistu medicinsku evaluaciju. Iako poneke spominju cijenu, ona redovito nije ugrađena u vrednovanje pojedinih terapijskih izbora, iz kojeg su ekonomski kriteriji uglavnom isključeni. Kad je u rijetkim slučajevima analiza koštanja uzeta u obzir, koriste se analitičke tehnike iz kojih je teško odrediti vrijede li ti izračuni za konkretnu praksu. Ovakva strategija rezultat je svjesnog izbora tvoraca kliničkih preporuka, lako čelni ljudi Odbora za smjernice Europskog kardiološkog društva smatraju da je cilj smjernica poboljšanje kliničke prakse, kvalitete zdravstvene skrbi, porast isplativosti i pomoć vlastima u odlukama o odobravanju lijekova, oni sami ne bave se ekonomskim implikacijama svojih preporuka. Konstatiraju, doduše, da se »od nedavno postavlja pitanje ne bi li u donošenje smjernica trebalo uključiti koncept 'ekonomske dostupnosti ' medicinske tehnologije«, no u nastavku se jasno distanciraju: » ... Europsko kardiološko društvo ne slaže se s ovim pristupom i on neće bili usvojen u smjernicama Europskog kardiološkog društva iz dolje navedenih razloga.« Slijede argumenti od kojih je prvi laj da se smjernice primjenjuju u različitim zemljama članicama Drušlva u kojima su na snazi različiti zdravstveni sustavi, pa je nemoguće dati jedinstvenu ocjenu ekonomičnosti određenog lipa liječenja. Nadalje, autori smjernica smatraju da je njihova zadaća prevesti rezultate kliničkih istraživanja u praktične preporuke oslanjajući se na njihovu znanstvenu vrijednost. Smjernice se temelje isključivo na snazi znanstvenih dokaza, a procjena ekonomske prihvatljivosti prepušta se zdravstvenoj administraciji i državnim vlastima. Razmatranje ekonomskih aspekata nije posao liječnika koji obvezani Hipokratovom zakletvom moraju činili ono što je najbolje za svoje pacijente. Pronađe li se nova korisna terapija, liječnici moraju učinili sve kako bi bolesniku omogućili dobrobit (321). Kao rezultat ovakvog stava u smjernicama za hipertenziju ravnopravno se preporučuju sve vrste antihipertenziva, bez obzira na velike razlike u cijeni (111). Prve američke smjernice za kolesterol (NCEP) donesene su uz odbijanje uvažavanja financijskog aspekta, iako je samo cijena lijekova i liječničkih usluga uvedenih prema tim preporukama povećala godišnji rashod zdravstvenog proračuna za 10-20 milijarda USD (89). I prigodom kasnijeg obnavljanja dokumenta tom se pitanju nije posvećivalo puno pažnje. Tvorci američkih smjernica za dijagnostiku i liječenje osteoporoze nisu uključili model isplativosti i ogradili su se objašnjenjem da zbog raz-

lika u cijenama stvarni troškovi nisu mogli bili točno utvrđeni. Navodeći d a j e »isplativost mjerenja gustoće kostiju i njena korist za društvo kontroverzna«, ipak su preporučili »maksimalnu varijantu« skrininga, koji uključuje sve žene starije od 65 godina i mnoge mlade (57). Kad su se donosile smjernice za liječenje anemije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, naša stručna društva u svom su se radu rukovodila stavom da »nisu presudne današnje Financijske i ekonomske prilike, već stručne i znanstvene postavke« (322). Smjernice za liječenje depresije američkih stručnih društava konstatiraju da su svi antidepresivi, i stari i novi, jednako djelotvorni. Izbor prepuštaju liječniku i pacijentu, koji se moraju rukovodili nuspojavama, sigurnošću, podnošljivoš-ću i podacima iz. istraživanja o koštanju lijekova (196,197).

lako u nekim slučajevima tvorci smjernica upozoravaju da one nisu namijenjene za mehaničko prevođenje u kliničku praksu, već predstavljaju pomoć u stvaranju konsenzusa stručnjaka i zdravstvene administracije o zdravstvenim prioritetima i usmjeravanju financijskih sredstava, u stvarnosti se smjernice u pravilu izravno preslikavaju u svakodnevni klinički rad. U takvim okolnostima ignoriranje ekonomskih datosti i realnosti u kojima egzistiraju sustavi zdravstvene zaštite je neprihvatljivo. U složenom konceptu kakav su kliničke preporuke, vrednovanje samo djelotvornosti i štetnosti lijekova, a zanemarivanje cijene i isplativosti, može se smatrati propustom, odnosno greškom u njihovu »dizajnu«. Ekonomske posljedice prihvaćanja terapijskih smjernica mogu biti fenomenalne. Škotski liječnici izračunali su da primjena smjernica Britanskog društva za hipertenziju iz 2004. godine, zahvaljujući novim ciljevima terapije i novom izračunu KV rizika, povećava godišnji izdatak s 2,8 milijuna na čak 66,9-81,5 milijuna funta. Izračun, za koji autori smatraju da vjerojatno podcjenjuje stanje, odnosi se samo na Škotsku i samo na liječenje statinima. Medu populacijom koja je prema ovim preporukama podložna liječenju mogu se identificirati skupine, npr. mladi hipertoničari, čije doživotno liječenje sasvim sigurno nema svog ekonomskog opravdanja (315).

Puko nabrajanje lijekova koji su indiciram u prevenciji koronarne bolesti, na način na koji to čine aktualne smjernice, dovodi do apsurdnih troškova, kako je pokazao Tom Marshall. 3 4 U njegovu istraživanju jasno je ukazano na neekonomičnost primjene slatina u prevenciji koronarne bolesti jer se uz aspirin i »stare« antihipertenzive postiže isti učinak uz značajno nižu cijenu (217). Kad se, prema britanskim smjernicama, uz antihipertenzive i aspirin dodatno propiše simvastatin, na statin potrošenih 100 000 funta sprječava 1,2 koronama događaja. Ako se propisuje samo aspirin, istih 100 000 funta vrijedi čak 24 puta više jer prevenira 28,6 događaja. Kad bi se računala kvaliteta života (QALY), odnos bi mogao biti čak 50:1 (323). Očigledno, slijediti tekuće smjernice znači bespotrebno trošiti milijune koji bi se mogli uštedjeti kad bi smjernice uvažavale kriterij isplativosti.

Uz. ubrzani rast troškova za lijekove i drugu novu tehnologiju realno je pretpostaviti da će ekonomski kriterij naći svoje mjesto u koncepciji smjernica, barem onih u režiji državnih ili osiguravajućih tijela. Autori američkih smjernica za hipertenziju iz 2003. godine, preporučujući diuretike kao prvu liniju terapije, očito su uvažili ekonomski aspekt (120). U Nizozemskoj su smjernice za primjenu slatina napravljene s obzirom na cijenu dobivene godine života. Kad se uzme u obzir isplativost, metodologija izrade smjernica je drugačija od prije opisane. Polazi se od cijene dobivene godine ili

11 Vidi sir. 61.

kvalitetne godine života do koje se ta vrsta terapije smatra isplativom - u slučaju Nizozemske prag za dobivenu godinu života iznosio je 18 151 eura. Potom je, na temelju pokusa sa statinima iz. toga izračunat broj ljudi koji se isplati liječiti, i pokazalo se da je to populacija s desetogodišnjim rizikom koronarne bolesti od 19 do 26%. Prema toj razini rizika su određene indikacije za terapiju i onda formulirane preporuke (324).

Osim ekonomske evaluacije, još jedan element redovito nedostaje u kliničkim preporukama koje danas imamo. Riječ je o komparaciji različitih terapijskih, ali i preventivnih, medikamentoznih i nemedikamentoznih intervencija vezanih uz određeni klinički entitet. Usporedba postupaka s istim ishodima, i u učinkovitosti i u isplativosti, trebala bi biti obavezan sastavni dio svakih smjernica. One s područja kardiologije morale bi na jednom mjestu dati uvid u efekt i ekonomičnost hipolipemika, aspirina, pojedinih antihipertenziva, prestanka pušenja, tjelesne aktivnosti, dijetalnih režima ild., na sprječavanje jednog srčanog infarkta ili koronarne smrti, na primjer. Kirurške i perkutane revaskularizacijske intervencije valjalo bi prikazati usporedno s medika-mentoznim (306,308). Takav bi pristup omogućio sveobuhvatan uvid i najproduktivniju i najekonomićniju strategiju u tretiranju zdravstvenih problema.

Na kraju ovog poglavlja koje se bavilo postupcima i dizajnom medicinskih istraživanja i kliničkih smjernica, čini se da se može potvrditi postavka iz uvoda. Metodologija je na području znanosti koja se bavi medikamentoznom terapijom i prevencijom kroničnih bolesti još daleko od zadovoljavajuće, dijelom stoga što je nedorađena, a dijelom zato što se postojeći standardi ne poštuju. U takvim okolnostima moguće su i dokazane brojne greške i iskrivljenja. Neovisno o lome jesu li nastala nehotično ili namjerno, ona nalaze istraživanja čine nepouzdanima i mogu voditi krivoj procjeni efikasnosti, sigurnosti i isplativosti farmaceutskih preparata. Znanosti koju karakteriziraju slabosti u metodologiji treba pristupali s oprezom i promatrati je kao potencijalno oruđe za svjesnu proizvodnju krivih informacija. Takva znanost može biti stavljena u službu ostvarivanja interesa određenih grupa, konkretno, može služiti industriji lijekova kako bi što bolje prodala svoje proizvode. U prilog tome govori nam neobjektivna i pristrana prezentacija i interpretacija nalaza dobivenih istraživanjem lijekova.

Interpretacija i prezentacija rezultata istraživanja35

Interpretacija nalaza do kojih se došlo istraživanjima ključno je mjesto u procesu prevođenja znanosti o lijekovima u kliničku praksu. U njoj leži velik dio odgovora na pitanje kako to d a j e predodžba o lijekovima toliko bolja od njihovih stvarnih mogućnosti, pa i dio odgovora na pitanje zašto se medicinska znanost loše primjenjuje i daje slabe rezultate. Kao što u životu općenito naša slika o stvarima, subjektima i procesima često ne odgovara onome što oni doista jesu, već se radi o predodžbi koju o njima stvaraju masovni mediji, PR {public relations) i različiti posrednici i tumači, tako je to slučaj i s nalazima i proizvodima medicinske znanosti. Kao i drugdje, i u znanosti je interpretacija zadana i motivirana sustavom vrijednosti na temelju kojeg se eksperimentira i donose sudovi i preporuke.

Interpretaciju znanstvenog nalaza često je nemoguće odvojiti od nalaza samog i nekad je teško reći s to je znanstvena činjenica, a što njeno tumačenje. I sama meto-

35 Objašnjenje osnovnih pojmova vezanih uz prezentaciju znanstvenog rada preuzelo je iz knjige Uvod u znanstveni rad n medicini M. Marušiea i suradnika, ref. 222.

dologija i plan istraživanja (izbor ispitanika, ishoda i si.), dakle proces koji proizvodi nalaze, već je u funkciji buduće interpretacije. No stvarna interpretacija započinje prezentacijom rezultata, odnosno uobličavanjem izvještaja o istraživanju koji će se u formi članka pojaviti u znanstvenom ili stručnom časopisu. Sljedeća faza interpretacije nastupa kad se nalaz istraživanja dalje prenosi do korisnika informacije. Ako govorimo o liječnicima i zdravstvenoj administraciji, to se događa posredstvom edukalora u tijeku medicinske izobrazbe i savjetovanja, te putem preglednih članaka i kliničkih smjernica. Kad je riječ o bolesnicima, njima osim liječnika zdravstvenu informaciju prenose i mediji - novine, televizijske i radijske emisije, te internet.

U procesu interpretacije, odnosno prijenosa nalaza znanstvenih istraživanja, mogu nastati značajne modifikacije. Ovisno o tome kakva se poruka želi poslati, primjenjuju se različite tehnike - preuveličavanje, minimiziranje, prešućivanje, selekcija, generalizacija ili simplilikacija. Najprije interpretacijom na razini primarnog istraživanja, a onda višestrukim citiranjem u sličnim radovima, sustavnim pregledima i preglednim člancima, te usmenom predajom, informacija može doživjeti značajne promjene, nekad čak prijeći u svoju suprotnost i kao takva s vremenom postati činjenicom kojom se barata kao bjelodanom i neupitnom. Jedan od dokaza da se ne radi o pretjerivanju je 4S studija na kojoj je izgrađena fama o djelotvornosti statina. Istina je d a j e u tom istraživanju više žena umrlo u liječenoj nego u neliječenoj skupini (130). Za informaciju o vrijednosti nekog lijeka koju čujemo iz usta posrednika, a naročito'ako ih je bilo više i ako postoji potencijalna pristranost, općenito se može reći da je vrlo nepouzdana.

O stvaranju uvjeta za prikladno tumačenje rezultata istraživanja bilo je riječi u poglavlju o metodologiji i dizajnu. 0 tome kako se znanstveni nalazi interpretiraju lijekom prijenosa preko posrednika raspravljat će se u dijelu o medicinskoj edukaciji. U ovom poglavlju govorit će se o prezentaciji znanstvenog rada u stručnom časopisu.

Kad je istraživanje dovršeno i analizirano, njegov protokol, rezultati i zaključci podastiru se na uvid stručnoj javnosti u obliku znanstvenog članka. On se sastavlja prema standardiziranom obrascu koji propisuje točno definirane dijelove (227,228). U Uvodu autori objašnjavaju zašto su proveli istraživanje. U Postupcima opisuju kako su ga proveli i koje su statističke testove koristili. U Rezultatima izlažu što su pronašli, a u Raspravi kakav je značaj tih nalaza. Sažetak je skraćeni prikaz u kojem je svaki odjeljak članka zastupljen jednom ili dvjema rečenicama. Kad se radi o pokusu slučajnog odabira, mora biti naveden cilj, ustroj studije, ispitanici, mjesto studije, mjere glavnih ishoda i rezultati. Zaključak nije propisan kao dio znanstvenog članka, no redovito ga nalazimo na kraju sažetka.

Način na koji je istraživanje prezentirano bitno određuje karakter poruke koja se šalje konzumentu. Interpretacija, ugrađena u sve dijelove članka, od naslova i uvoda do zaključka, u stanju je iz istih podataka i rezultata stvoriti čitav spektar izvještaja, od krajnje aiirmalivnih do uvjerljivo negativnih. Jedna studija koja je proučavala višestruko publiciranje istog istraživanja, našla je da se iz istih ulaznih podataka mogu dobiti sasvim različiti izvještaji, ne samo zbog razlika u dizajnu istraživanja, već i zbog odabira različite razine statističke signilikantnosti, drugačijeg tumačenja nuspojava i razlika u formulaciji zaključka (303). U situaciji u kojoj je na raspolaganju mogućnost da se adekvatnom interpretacijom pošalje sugestivna poruka, glavni naručitelji istraživanja, proizvođači lijekova, maksimalno će je koristiti. Svjesni d a j e ambalaža nerijetko presudna za prodaju proizvoda, izvještaj će pažljivo uobličili kako bi istraživanje privuklo šio više pozornosti i proizvod prikazalo u što boljem svjetlu. I kad rezultati

studije ne podupiru informaciju koju naručitelj želi poslati, »opremom« članka dojam se može znatno popraviti i usprkos tome sugerirati ciljana poruka.

Prije nego se pride opisu »alata« kojima se to čini, valja naglasiti jednu važnu činjenicu. Značajka suvremenih kliničkih ispitivanja je složenost dizajna, postupaka, prikaza i analize rezultata. Poteškoće s razumijevanjem kompliciranih prolokola imaju i sami nosioci istraživanja i u tom se smislu oslanjaju na statističare. Liječnici praktičari iz različitih razloga vrlo rijetko posežu za originalnim izvještajima o istraživanju.3 6 No kad bi pred sobom i imali rezultate istraživanja, zbog nedostatnog znanja o ovoj složenoj materiji, ne bi ih bili u stanju protumačili. Ostao bi im nejasan način na koji su izvedeni zaključci, ne bi mogli procijeniti relevantnost rezultata, a niti valjanost rada, objektivnost i vjerodostojnost interpretacije. Prosječni liječnik ne razlikuje ni osnovne tipove istraživanja, a kamoli ih je u stanju kritički procjenjivati. Nedostatak znanja uskraćuje mu mogućnost da iz prve ruke provjeri utemcljenosl i značaj onoga što mu se u članku prezentira, objašnjava i sugerira da primjenjuje u praksi. U tom smislu u potpunosti ovisi o interpretaciji onih koji su rad izveli i o njemu izvještavaju. Upravo zbog činjenice da konzument informacije nije educiran da može sam protumačiti nalaze istraživanja, njihovu neadekvatnu prezentaciju treba smatrati manipulacijom.

Randomizirani klinički pokus i sustavni pregled pokusa

Naslov i uvod

Tumačenje rezultata kliničkog pokusa nastupa nakon što su nalazi izloženi u obliku tablica ili grafikona. Međutim, stavovi autora i poruke koje žele prenijeti čitatelju, implicitno su prisutni već u naslovu članka. Uz naziv testiranog preparata u naslovu redovito nalazimo termine »djelotvornost«, »isplativost«, »prevencija kardiovaskularnih događaja« i si., što već sugerira njegova pozitivna svojstva, iako u rezultatima istraživanja nekad za to nema potvrde ili je ona slabašna. Takvi naslovi dobro izgledaju u popisima literature i korisni su kad njima treba poduprijeti tvrdnju o pozitivnim svojstvima preparata, a i općenito prenose poruku velikom broju osoba kojima će naslov predstavljati jedini susret s dotičnim znanstvenim radom.

Imena samih studija danas nerijetko nose znakovitu poruku. Naslov istraživanja pažljivo se sastavlja kako bi se iz njega mogao izvesti upečatljiv akronim. Moderne studije tako nose nazive LIFE, HOPE, PROSPER, PROGRESS, PREVENT, ADVANCE, CURE, OPTIMAAL, koji sugeriraju postignuće i dobrobit.

I uvod članka vrlo je često sugestivan. Motiv za istraživanje obrazlaže se epidemiološkim podacima koji govore o raširenosti i ozbiljnim posljedicama bolesti, te velikim troškovima liječenja. U studijama renoprotekcije ili liječenja postmenopauzalne osteoporoze u uvodu se redovito kreće s tvrdnjom d a j e zatajivanje bubrega, odnosno fraktura kuka danas vrlo značajan problem, da se iz godine u godinu povećava i da nosi teške zdravstvene i ekonomske posljedice. Nikad se, međutim, ne navodi podatak o stopi bubrežnog zatajenja ili prijeloma kuka u populaciji, koja je vrlo niska. Takvom prezentacijom problem se prikazuje većim nego što jest, čime se anticipira i značaj preparata za prevenciju. U uvodu se autori obično pozivaju na prethodne studije koje su dokazale učinkovitost testiranog ili sličnih lijekova, pripremajući »teren« za vlastite rezultate.

M' Vidi sir. 225.

Prikaz rezultata istraživanja

Rezultati istraživanja prezentiraju se numeričkim pokazateljima, nekad i grafički, te u deskriptivnom obliku. Način te prezentacije važan je element interpretacije, na kojem se grade tvrdnje o učinkovitosti i korisnosti testiranog pripravka. Nalazi pokusa nerijetko nisu prikazani lako da daju objektivni uvid u svojstva preparata, nego na način koji ističe njegove dobre, a sakriva loše strane.

Nisu li rezultati izneseni u potpunosti i na jasan način, vlastita je prosudba onemogućena i ne može se provjeriti interpretacija koju nam nude autori u raspravi i zaključku članka. Kao s t o j e cjelovilo izvještavanje o postupcima i ispitanicima neophodno za procjenu metodološke valjanosti studije, tako je sveobuhvatni izvještaj o rezultatima važan /a vrednovanje terapijskih svojstava testiranog preparata.

Propisani obrazac o načinu izvještavanja u slučaju prikaza rezultata nalaže navođenje svih prethodno zacrtanih mjera ishoda i nuspojava, i to u obliku tablice (227,228). Međutim, izostavljanje rezultata uobičajena je pojava. Jedna analiza više od 100 pokusa našla je d a j e u časopisima nepotpuno prezentirano 5 0 % ishoda učinkovitosti i 6 5 % ishoda štete (277). Kad je riječ o ishodima u studijama KV lijekova, prikrivaju se nepoželjni i negativni nalazi - ističe se redukcija KV pobola, a istodobno se preskoči ili »kamuflira« nedostatak učinka na KV i ukupnu smrtnost. U meta-anali-zi učinkovitosti statina u sumarnoj analizi prikazani su svi ishodi, uključujući sve vrste smrtnosti. Kad je pravljena subanaliza po spolu i dobi. prikazani su i komentirani samo koronarni događaji (129). Podatak o ukupnom mortalitetu u žena ne može se naći niti u UPS studiji (93). Riječ je o lome da nije bio statistički značajan (325). Studije rijetko primjereno prikazuju nekardiovaskularni pobol, pa i smrtnost. U T N T studiji i jedno i drugo je u eksperimentalnoj skupini poraslo, no to se, za razliku od pada KV morbiditeta i mortaliteta, nije našlo u tablicama (143). Podatka o ukupnom mortalitetu u izvještajima nekad uopće nema, pri čemu je teško pretpostaviti da nije praćen, već je vjerojatnije da nije bilo promjene, ili se možda i povećao (154). U AFC'APS/TexC'APS studiji ukupna smrtnost nije bila uključena u sastav niti primarnog niti sekundarnog ishoda, a nije ni prikazana u tablici s rezultatima i u sažetku rada. Kratko je komentirana tek u raspravi članka. Možda je razlog u tome što se nije promijenila, odnosno uz statin je bila nesignillkanlno viša (137). Povećanje mortaliteta ipak može biti na prvom mjestu u izvještaju, ako se radi o jeftinom starom lijeku kakav je atenolol (326).

Nepotpuno izvještavanje posebno dolazi do izražaja kad se radi o nuspojavama. Mnogi pokusi, pa i oni vrlo poznati, nemaju primjereno izložene i analizirane nepoželjne učinke. Studija EUROPA u prikazu rezultata ne navodi nuspojave (na neke se osvrće tek kasnije u raspravi) (215). Izvještaj o ASCOT-LLA studiji posebno ne prikazuje nuspojave (neki štetni učinci opisani su u sklopu tercijarnih ishoda), a u odjeljku Rezultati navedene su samo dvije rečenice u kojima se konstatira da se broj ozbiljnih nuspojava i jetrenog oštećenja u pacijenata na atorvaslatinu i placebu nije značajno razlikovao i d a j e u jednog muškarca koji je primao atorvastalin nastupila nesmrtonosna rabdomioliza (»no on je uživao alkohol u vrlo velikim količinama, a nedavno je bolovao uz povišenu temperaturu«) (138). Istraživači u studiji IDEAL jedan dio nuspojava svrstavaju u »ozbiljne«, no ne informiraju o prirodi tih događaja (148). Autori istraživanja T N T ne daju potpun opis simptoma koje su označili nuspojavama i u kontekstu jetrenog oštećenja prikazuju samo ispitanike s nalazom transaminaza tri puta višim od gornje granice normale. Zašto ne i one s bilo kojim porastom tih enzima, kao s to je uobičajeno u pokusima s lijekovima, pitaju se kritičari (143,66).

Neki izvještaji ne prikazuju brojčane podatke, tj. apsolutne brojeve i postotke, nego daju grafičke prikaze iz kojih se ne može dobiti precizan uvid u efekt lijeka. Grafikoni često imaju skraćenu ordinatu prikazanu samo u gornjem dijelu kako bi se imao dojam većeg razilaženja krivulja ishoda, odnosno većeg učinka terapije.

Prikaz, stvarnog broja ishoda je obavezan, a uz to relativne i apsolutne stope događaja, relativna i apsolutna redukcija rizika, kao i razina statističke značajnosti, odnosno raspon pouzdanosti. Neki od ovih podataka nerijetko nedostaju. Apsolutna redukcija rizika nekad nije navedena, a NNT (broj ispitanika koje treba liječiti za jedan prevenirani događaj) - najbolji pokazatelj učinka terapije, u tablicama je prisutan vrlo rijetko. Jedna analiza našla je d a j e tek 4 1 % ranđomiziranih pokusa navelo raspone pouzdanosti (327). Tvrdnja o »značajno višem mortalitetu« u meta-analizi koja je eva-luirala atenolol (stari jeftini antihipertenziv) nije se mogla provjeriti jer uz 13%-tni porast relativnog rizika smrti nije bila navedena razina statističke pouzdanosti (326).

Kad se radi o mješovitom uzorku ispitanika, nerijetko se u različitim podgrupa-ma (npr. dijabetičari, stariji, žene) nađu različiti rezultati, bolji ili lošiji od prosječnog. Zato bi studije kao sastavni dio morale imati analizu podskupina. 1 to nekad nedostaje, pa učinak preparata u podskupinama ostane nepoznat ili se analiza učini naknadno kad je studija već marketinški apsolvirana. Događa se da se obradi samo podgrupa s najboljim učinkom lijeka, u formi zasebnog članka, ali se ne prikažu druge grupe, odnosno ostatak uzorka u kojem je efekt liječenja nužno bio slabiji. Ponekad se objave samo dijelovi istraživanja.

Za stvaranje slike o terapijskim svojstvima testiranog lijeka očito je važno koji će se ishodi u izvještaju izložiti. Međutim, ne manje važno je kako će se to učiniti. Način prikazivanja terapijskog učinka preparata, odnosno mjera učinka koja će se odabrati za prikaz, najhitniji je element na kojem se osniva lažna predodžba o vrijednosti lijekova. To je ključni instrument pomoću kojeg se slabi i nedjelotvorni preparati prikazuju vrijednima i korisnima.

Učinak lijekova u kliničkim pokusima može se prikazati na različite načine, odnosno različitim mjerama; nema univerzalnog modela. Različiti načini prezentacije daju različit uvid u učinak lijeka i imaju drugačiju kliničku upotrebljivost. Zanimljivo je da se u prvi plan uvijek stavlja pokazatelj koji najmanje govori o stvarnoj koristi od preparata i kojim se najlakše obmanjuje neupućeni konzument informacije. Riječ je o smanjenju relativnog rizika događaja (engl. relative risk reduction, RRR). To je u postotku izraženo smanjenje pojavnosti (incidencije) nepoželjnog događaja u pokusnoj skupini, u odnosu na kontrolnu skupinu. Redukcija relativnog rizika govori o relativnoj dobiti, ona je rezultat usporedbe dvaju tipova liječenja ili usporedbe liječenja i ne-liječenja. U kliničkim pokusima koji danas dominiraju u internoj medicini uobičajeno se nalazi RRR od 20 do 40%, odnosno takve redukcije (ovisno i o drugim statističkim parametrima) smatraju se statistički značajnima. Valja primijetili da zvuči uvjerljivo kad se pročita tipičan nalaz, primjerice onaj iz Helsinške studije da »hipolipemik gemfibrozil smanjuje pojavu srčanog infarkta za 3 4 % u odnosu na placebo.« (91) Smanjenje relativnog rizika uobičajeno se prezentira kao glavni nalaz studije, na njemu se temelji tvrdnja o djelotvornosti lijeka, njime se kasnije bavi rasprava i često jedini ulazi u sažetak i zaključak rada. Dalje se prenosi u procesu edukacije i do liječnika koji propisuje lijek dolazi ova i samo ova informacija o njegovu terapijskom kapacitetu. Popraćena tvrdnjom o staiistički značajnoj razlici, ona ostavlja dojam da se radi o vrlo učinkovitom pripravku koji valja propisivati i stvara uvjerenje da se time čini nesum-

njivo koristan posao. Liječnici ne znaju da je ova informacija krajnje nedostatna jer RRR ne govori gotovo ništa o stvarnoj koristi od terapije i da je za pravi uvid u učinak lijeka potrebno postaviti još nekoliko važnih pitanja.

Prvo je pitanje koliko je u spomenutom slučaju lijek reducirao apsolutni rizik za infarkt, odnosno kolika je apsolutna razlika između stope događaja (incidencije) u kontrolnoj i pokusnoj skupini. Smanjenje apsolutnog rizika događaja (engl. absolute risk reduction, ARR) puno se stidljivije prezentira i komentira, odnosno samo onoliko koliko nalažu standardi publikacije, a nekad niti toliko. Zastoje smanjenje apsolutnog rizika važnije od smanjenja relativnog rizika? Apsolutni rizik daje uvid u incidenciju bolesti u populaciji, odnosno u veličinu i važnost kliničkog problema. To je vjerojatnost pojavljivanja bolesti u promatranoj skupini u određenom vremenu. Ona je za određene kliničke entitete i za određene populacije vrlo različita. Šansa za infarkt ili za smrtni ishod u određenom razdoblju u nekim grupama bolesnika može iznositi 3%, a može iznositi i 30%. Uz istu redukciju relativnog rizika (RRR) od, primjerice 3 3 % , u prvoj grupi bolesnika šansa za nepoželjni događaj smanjila se s 3% na 2%, a u drugoj s 3 0 % na 20%. U prvom slučaju korist od liječenja imalo je 1% populacije, a u drugom 10%. U oba slučaja postoji ista relativna korist, no stvarna dobit od liječenja se bitno razlikuje. Ona je to veća s to je veći apsolutni rizik, odnosno šansa za nepoželjan događaj. U spomenutom istraživanju s gemlibrozilom stopa infarkta pala je s 4 , 1 % (84 od 2030 ispitanika) u kontrolnoj skupini na 2,7% (56 od 2051) u liječenoj skupini, s to je smanjenje apsolutnog rizika (ARR) za 1,4%. Tako se RRR od 3 4 % pretvorila u ARR od 1,4%, što je puno manje impresivno.

Oduševljenje za propisivanje gemfibrozila još će više splasnuli kad se upitamo koliki broj pacijenata treba liječiti da bi se spriječio jedan srčani udar (engl. number needed to treat, NNT). Taj pokazatelj daje još bolju predodžbu o efikasnosti pripravka i po mnogima je najkorisnije mjerilo učinka liječenja. On također otkriva korist koja je nevidljiva iz RRR jer uvažava veličinu kliničkog problema u populaciji, odnosno oslanja se na apsolutni rizik - izračunava se kao recipročna vrijednost ARR (1/ARR). NNT se navodi lek u rijetkim kliničkim pokusima i zainteresirani ga čitatelj redovito mora sam izračunati. Prema Helsinškoj studiji valja liječiti 71 muškarca (istraživanje je provedeno samo na muškarcima) da bi se spriječio jedan srčani infarkt.

Sljedeće iznimno važno pitanje koje valja postaviti je u kojem se razdoblju postiže konkretni efekt liječenja. Naime, svaka od spomenutih mjera učinka uvijek se odnosi na određeni vremenski period, u pravilu onoliko koliko traje istraživanje. U Helsinškoj studiji navedeni rezultat dobiven je nakon pet godina uzimanja gemfibrozila. Svedeno na godinu dana (s toje lakše predočivo razdoblje i omogućuje usporedbu), lijek, dakle, smanjuje relativni rizik infarkta za prosječno 6,8% (RRR), apsolutnu stopu za manje od 0,3% (ARR), te valja liječiti 355 muškaraca da bi se spriječio jedan infarkt (NNT). Isto se može izraziti i brojem spriječenih događaja na 1000 liječenih bolesnika u godini dana (1000 pacijent/godina) i on bi iznosio nešto manje od 3 preve-nirana infarkta. Podatak o vremenu u kojem se ostvaruje učinak liječenja neobično je važan, a redovito nije jasno prezentiran u prikazu rezultata, tj. nije naveden uz RRR, ARR i NNT. U sustavnom pregledu učinkovitosti slatinske terapije tablica s rezultatima sadržavala je podatak o N N T - 28 za koronarni događaj i 61 za smrt od bilo kojeg uzroka, no bilo bi znanstveno korektno da su autori naznačili da se te brojke odnose na 5,4 godine (NNT sveden na godinu dana izgleda drugačije - 150 za jedan koronarni događaj i 330 za jednu smrt) (129).

Ako se vratimo Helsinškoj studiji, mogli bismo postaviti još brojna pitanja. Na ono ekonomski motivirano dobio bi se odgovor da je potrebno uzeti oko 200 000 doza gemlibrozila da bi se spriječio jedan infarkt. Kako srčani udar često ne završi smrću, bilo bi zanimljivo znati koliko je lijek smanjio broj fatalnih infarkta* odnosno koliko je smanjio koronarni mortalitet. U grupi na gemlibrozilu bilo je 6, a u kontrolnoj grupi 10 slučajeva srčane smrti, s t o j e redukcija apsolutnog rizika (ARR) od 0,2% u 5 godina, a to nas vodi do podatka da bi trebalo godinu dana liječiti 2460 muškaraca za prevenciju jednog smrtnog ishoda (učinak lijeka na mortalitet nije u ovoj studiji proglašen značajnim).

Analiza Helsinške studije preuzeta je iz članka Toma Langa (328). Bilo bi zanimljivo d a j e autor postavio još jedno pitanje, a lo je koliko je prosječno gemfibrozil odgodio infarkt ili smrt, odnosno koliko je produljio život. Učinak lijeka, naime, može se prikazati i povećanjem vremena do nastupa neželjenog događaja ili smrti. U pokusima koji danas prevladavaju, osim iznimno, kad se radi o uvjerljivo djelotvornim lijekovima, nećemo naći taj podatak. Autori, odnosno sponzori studija, zaziru od te mjere učinka lijekova, što nije čudno jer bi se uz taj način evaluacije za mnoge preparate pokazalo da uz petogodišnju primjenu odgađaju infarkt za nekoliko tjedana, a život produljuju za nekoliko dana.

Primjer Helsinške studije nije ni po čemu izniman ili ekstreman. Slične se brojke nalaze u mnogim pokusima s lijekovima za primarnu prevenciju koji su protumačeni kao pozitivni, dakle oni u kojima je lijek proglašen učinkovitim. Slijede primjeri poznatih studija koji će pokazati da se radi o uobičajenom obrascu.

Kad je riječ o primarnoj prevenciji koronarne bolesti statinima, AFCAPS/ TexCAPS s lovastatinom pokazala je u 5,2 godine 37%-tnu redukciju relativnog rizika koronarnog ishoda, no radilo se o 2%-tnom apsolutnom sniženju, što svedeno na godinu dana iznosi 0,4%, tj. oko 250 liječenih da bi se spriječio jedan veći koronarni događaj (4 incidenta na 1000 pacijent/godina) (137). U studiji ASCOT-LLA atorvastatin je smanjio primarni koronarni ishod za 36%. 27%-tno sniženje šanse za moždani udar također je proglašeno značajnim. Pretvorbom RRR u ARR dolazi se do smanjenja koronarnog ishoda u 3,3 godine za manje od 1,1%, odnosno 0,34% godišnje, te redukcije inzulta za 0,7%, odnosno 0,2% godišnje, izraženo kao NNT riječ je o oko 300 liječenih za prevenciju jednog infarkta ili koronarne smrti, odnosno 470 za »uštedu« jednog inzulta - ukupno oko 185 za jedan događaj (5,4 događaja na 1000 pacijenata godišnje) (138). Pravastatin je u WOSCOPS studiji proglašen djelotvornim na temelju 31%-tne RRR koronarnih događaja. U stvari se radilo o 0,45% ARR godišnje, odnosno NNT od 222 (136).

Kad je riječ o sekundarnoj prevenciji, 4S studija proglašena je »revolucionarnom« jer je simvastatin tijekom 5,4 godine smanjio ukupnu smrtnost koronaropata za 30%. Apsolutna šansa smrti smanjena je za 3,3% - godišnje 0,6%>, odnosno NNT sveden na godišnju razinu iznosio je 162 (130). U studiji LIPID s pravastatinom, glavni nalaz, 2 4 % smanjenu koronarnu smrtnost treba prevesti u 1,9 apsolutnih postotaka tijekom 6,1 godine, odnosno svedeno na godinu dana - 321 liječena osoba da bi se spriječila jedna koronama smrt (131). U studiji CARE s istim lijekom učinka na koronarnu smrtnost nije bilo, a 24%-lna RRR uglavnom nefatalnih infarkta za 5 godina značila je 3%-tnu ARR i NNT od 165 osoba na razini godinu dana (92).

Meta-analiza slatinskih studija u sažetku je izvijestila samo o smanjenju relativnih rizika i glavni nalaz bila je RRR koronarnih događaja za 3 1 % i ukupne smrtnosti

za 2 1 % u razdoblju od 5,4 godine. Iza toga stoji za koronarne događaje ARR od 3,6%, godišnje 0,66%. odnosno NNT od 150, a za mortalitet 1,6%, godišnje 0,3% ili NNT 330(129) .

Odnosi i/medu RRR i ARR, odnosno NNT u pokusima s antihipertenzivima ne razlikuju se puno od onih sa statinima. Novi antihipertenzivi se proglašavaju boljima od starih na temelju razmjerno malih razlika u relativnim rizicima KV događaja, iza kojih stoje minimalne ARR i veliki NNT. U LIFE studiji losartan je proglašen superiornim atenololu na temelju 13%-tnog sniženja šanse za primarni ishod koji se sastojao od KV smrtnosti, infarkta i inzulta. Iza te RRR »skrivala« se ARR od samo 0,41% godišnje, odnosno NNT od 244 osobe za jedan incident, uglavnom moždani udar. 25%-tni učinak na Inzult koji je bio zaslužan za pozitivni rezultat studije i koji je proglašen »visoko u korist losartana« značio je u stvari smanjenje od 0,37% godišnje ili 270 liječenih za prevenciju jednog inzulta na godinu (270). Studija EUROPA u kojoj je perindopril proglašen učinkovitim na temelju 20%-tnog relativnog sniženja KV događaja (uglavnom nefatalni infarkti) dokazala je u stvari apsolutno smanjenje toga rizika za 1,9% u razdoblju od 4,2 godine, odnosno nužnost liječenja 222 osobe tijekom godinu dana da bi se spriječio jedan nepoželjni vaskularni događaj (215). Iza 16%-tne redukcije KV događaja u ASCOT-BPLA uz perindopril i amlodipin u odnosu na atenolol i tiazid nalazi se u stvari 3%-tno sniženje za 5,5 godina, odnosno N N T od l(S5 na godinu ili jedna spriječena smrt na 625 liječenih godišnje (118).

Iza podatka o značajnom, 12%-tnom sniženju relativnog rizika ishoda vezanih uz dijabetes u UKPDS studiji, stoji činjenica da u odnosu na konvencionalno liječenje (za razdoblje od deset godina) intenzivno treba liječiti dvjestotinjak bolesnika godišnje da bi se spriječio jedan od ishoda vezanih uz dijabetes (uglavnom operacija mrene i laserska fotokoagulacija mrežnice) (156). Relativni pad rizika novonastalih KV događaja od čak 4 9 % u pokusu s akarbozom na osobama s oštećenom tolerancijom glukoze, preveden u ARR značio je godišnje smanjenje od 0,75% i NNT od oko 135 na godinu (170).

U HOT studiji aspirin je smanjio pojavnost infarkta srca u hipertoničara za 36%. U stvarnim brojevima lo je značilo da treba godinu dana liječiti 1000 pacijenata da bi se broj infarkta smanjio s 3,6 na 2,3, odnosno 770 pacijenata za jedan infarkt (godišnja ARR 0,13%). Autori su konstatirali d a j e njihova studija »podastrla vrlo jasan dokaz o značajnom korisnom djelovanju aspirina na fatalni i nefatalni akutni infarkt miokar-da.« U istom istraživanju aspirin je proglašen djelotvornim s obzirom na sve velike KV događaje koje je smanjio za 15%. Radilo se o ARR od 0,16% godišnje, odnosno N N T od 625 (102). Meta-analiza koja je uključila još neke studije primarne prevencije s aspirinom pokazala je »veliku, statistički značajnu« redukciju rizika proživljenog Infarkta miokarda od 32%. Prevedeno u apsolutne stope, radilo se o smanjenju infarkta s 2,6% na 1,8%. U tablici s rezultatima, a niti kasnije u raspravi i sažetku rada. ne komentira se razdoblje u kojem su ispitanici praćeni, pa može promaknuti činjenica da se radilo o otprilike pet godina. Tako je NNT iznosio gotovo 650 liječenih za jedan nefatalni infarkt godišnje (154).

Randomizirani pokus s alendronatom testirao je žene s blažom osleoporozom i za 4 godine našao smanjenje relativnog rizika prijeloma kralješka za 44%. Iza tog na prvi pogled uvjerljivog rezultata zapravo je razlika od svega 1,7% apsolutnog rizika, odnosno NNT od 250 na godinu (329).

Navedeni primjeri govore o tome kako izolirani podatak o smanjenju relativnog rizika nepoželjnog događaja može dati varljivu i iskrivljenu sliku o terapijskim mo-

gućnostima lijeka. Redukcija relativnog rizika može biti velika, čime se i liječenje čini privlačnim, a d a j e istodobno njegov učinak na populacijskoj razini marginalan (307). Izabrane su studije u kojima je iza visoke RRR stajala niska ARR i velik NNT. No ne mora uvijek biti tako. David Sackett i Richard Cook su to dobro ilustrirali na primjeru velikog pregleda učinkovitosti antihipertenziva (96) (zaokružili su brojke). U grupi liječenih s blagom hipertenzijom nakon 5 godina incidencija moždanog udara bila je 4 0 % manja nego u grupi neliječenih. Iza ove RRR stoji apsolutno smanjenje s 1,5% (225 inzulta na 15 000 neliječenih) na 0,9% (135 inzulta na 15 000 liječenih), tj. 0,6% u 5 godina. Pretvoreno u NNT to iznosi 167 u 5 godina ili 835 ljudi tijekom godine dana. Ista RRR, tj. 4 0 % nađena je i u grupi s umjerenom i teškom hipertenzijom. Međutim, iza nje se krije ARR s 2 0 % (3000 inzulta na 15 000 neliječenih) na 12% (I 800 inzulta na 15 000 liječenih), odnosno 8% u 5 godina ili NNT 13 u 5 godina, odnosno 65 tijekom godine dana. Radi se o gotovo 13 puta manjem broju pacijenata koje treba liječili za isli efekt. U istim RRR kriju se, dakle, vrlo različite ARR i NNT, odnosno širok raspon djelotvornosti i isplativosti antihipertenziva (109).

Smanjenje relativnog rizika frakture kralješka podjednako je uz alendronat i u populaciji žena s osleoporozom i u populaciji bez nje (oko 5 0 % za dvije godine). N N T je, međutim, u prvom slučaju 72, a u drugom 1790 (na godišnjoj razini dvostruko više), jer je rizik prijeloma u dvije godine za prvu skupinu 2,88%, a za drugu 0,12% (38). Kad je riječ o populaciji čiji je apsolutni rizik nepoželjnog ishoda visok, a to su većinom osobe s kliničkom bolešću, iza iste RRR stoji veća djelotvornost. Ramipril i karvedilol u pacijenata nakon infarkta i u srčanoj dekompenzaciji uz RRR 30-40% postigli su ARR i više od 10%. Međutim, »problem« je u tome što su ovakva stanja sa značajnijim učinkom lijekova i prihvatljivom indikacijom za terapiju relativno rijetka, odnosno takvih je bolesnika razmjerno malo. Sponzor istraživanja, a to je često farmaceutska industrija, u želji za osvajanjem tržišta širi studije na sve manje bolesne, odnosno na zdrave ljude s minimalnim rizicima nepoželjnih događaja. Pokusi primarne prevencije tako postaju glavno mjesto zlouporabe statistike jer se u njima uz dovoljno velik broj ispitanika i dugo vrijeme promatranja (uz ostale prilagodbe na razini uzorka, ishoda i si.), mogu postići RRR koje zadovoljavaju statističke zahtjeve signilikanl-nosti. ARR i NNT se pri tome nastoji prikriti kako se ne bi otvorilo pitanje stvarne učinkovitosti i isplativosti.

Sackett i Cook, kao i drugi autori, upozoravaju da izvještavanje, odnosno prezentacija istraživanja ne smije biti ograničena samo na podatak o smanjenju relativnog rizika, nego mora uključivali i apsolutne vrijednosti, naročito NNT koji predstavlja najbolje uporište za racionalno ponašanje u kliničkom radu (premda ovisi o lokalnoj epidemiološkoj situaciji i ne bi ga se smjelo mehanički preslikavati) (109). Naime, nepotpuna i neadekvatna prezentacija rezultata pokusa ima velike posljedice na terapijske odluke, odnosno na propisivanje lijekova. Izvještavanje na način da se prikazuje samo smanjenje relativnog rizika pozitivno utječe na percepciju liječnika o djelotvornosti lijeka. Američki doktori bili su značajno skloniji liječiti pacijenta kad su im rezultati istog istraživanja bili prikazani u relativnim, nego kad su bili prezentirani u apsolutnim veličinama (330). Do sličnog zaključka došli su švicarski istraživači koji su rezultate iste studije jednoj grupi liječnika pokazali u obliku smanjenja relativnog, a drugoj u obliku smanjenja apsolutnog rizika, odnosno NNT. Liječnici koji su dobili na uvid apsolutne brojke značajno su niže rangirali djelotvornost lijeka od onih koji su prosuđivali na temelju relativnog rizika; konkretno, bili su manje skloni liječili hi-

polipemikom osobu s hiperkolesterolemijom (331). Slično reagiraju i pacijenti (332). Kad im je terapijski efekt bio prezentiran u relativnim brojkama, za lijek se odlučilo 56,8%, a kad im je bio prikazan u apsolutnim brojkama, samo 14,7% ispitanika (333). U drugom istraživanju uz prikaz RRR infarkta, hipolipemik je prihvatilo 8 8 % pacijenata, uz ARR 42%, a uz N1MT samo 3 1 % (334). Doista nije teško zaključiti na temelju koje će tvrdnje ljudi češće odabrati aspirin - prve koja kaže: »Studije pokazuju da će aspirin vaš rizik srčanog infarkta smanjiti na polovinu«, ili druge koja glasi: »Aspirin može smanjiti vašu šansu za infarkt u sljedećih 10 godina s 2% na 1%«. Pokazalo se da su i službenici u zdravstvenoj administraciji, odnosno vlasti značajno skloniji »kupiti« zdravstveni program kad im je prezentiran u obliku smanjenja relativnog rizika, nego u obliku ARR i NNT (335). Cilj svih ovih istraživanja bio je pokazati da postoji veća sklonost primjeni onih preparata čiji se učinak prikazuje u RRR-formi, ali i to da liječnici, bolesnici i zdravstvene vlasti ne posjeduju znanje potrebno za procjenu učinkovitosti lijekova.

Osim što omogućuje prikaz rezultata, statistika u znanstvenim istraživanjima ima i druge funkcije. Jedna je od njih da pomoću parametara kojima se određuje što se smatra statistički značajnim, odnosno statistički pouzdanim rezultatom, osigura da razlika nađena između skupine koja je dobivala lijek i one koja nije, nije slučajna, odnosno ako se razlika ne dokaže, da je doista i nema. Nadalje, statistika treba osigurati da su nalazi dobiveni na ispitivanom uzorku populacije poopćivi, dakle da vrijede za cijelu populaciju iz koje je uzet uzorak. Uz podatak o smanjenju relativnog i apsolutnog rizika, u prikazu rezultata istraživanja mora biti navedena razina vjerojatnosti (p vrijednost) i raspon pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) - veličine koje govore o pouzdanosti i poopćivosti nalaza. Samo tako izražen rezultat istraživanja daje vjerodostojnu informaciju.

P vrijednost je kategorija koja govori o razini sigurnosti da nađena razlika nije slučajna i određuje se prije izračunavanja. Hoće li se rezultati pokusa proglasiti značajnima ili ne ovisi o tome gdje će se odrediti razina statističke značajnosti, odnosno pouzdanosti. Po najmanje strogom standardu, koji je danas u kliničkim pokusima i najčešći, uzima se p od 0,05, što znači da u 9 5 % slučajeva možemo biti sigurni da razlika u rezultatima između grupa nije posljedica slučajnosti. Stroži standardi nalažu p od 0,01, 0,005 i 0,001. P vrijednost je mjera pogreške i nastoji se svesti na što je moguće manju mjeru. Najuvjerljiviji su rezultati uz p<0,001, dok p>0,05 znači da su rezultati nepouzdani. Znakovito je da se u istraživanjima često nalaze vrijednosti p koje se kreću na niskoj razini pouzdanosti, nekad tik ispod 0,05. U M1RACL studiji zaključak d a j e liječenje atorvastatinom »značajno snizilo rizik od pojave udruženih primarnih završnih parametara« donesen je uz razinu signifikantnosli od 0,048 (146). U podstudiji pokusa LIFE, zaključak - »Ovi podaci upućuju da je losartan učinkovitiji lijek od alenolola u liječenju bolesnika s izoliranom sistoličkom hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke u EKG«, donesen je uz činjenicu da tzv. prilagođena redukcija relativnog rizika primarnog ishoda nije dosegla granicu statističke pouzdanosti (p je bio 0,06) (za »neprilagođenu« RRR p je bio 0,02) (336).

Drugi statistički parametar koji se pridružuje rezultatu, odnosno razlici lijeka i placeba je raspon pouzdanosti (Cl). Obično se izražava uz razinu od 95%, što znači da za vrijednost izmjerenu na uzorku s 95%-tnom sigurnošću možemo zaključivati da i za cijelu populaciju leži u rasponu vrijednosti koji je naveden uz rezultat. Uzak interval pouzdanosti govori o preciznosti nađene razlike. U protivnom, ako je raspon

širok ili uključuje nulu (npr. lijek je prosječno snizio tlak za 18 mm Hg, a CI je 6-30 mm Hg ili 0-36 mm Mg), točnost rezultata je nezadovoljavajuća i šansa da će lijek biti djelotvoran se smanjuje. U tom slučaju, bez obzira na relativno veliku RRR i nisku p vrijednost, zaključak u studiji se ne može donijeti. Rasponi pouzdanosti u nekim su pokusima koji su lijek proglasili djelotvornim bili nedopustivo široki.

Komentiranje nalaza, rasprava, sažetak i zaključak

Nakon što su rezultati istraživanja izloženi, slijedi komentar, ponekad već u odjeljku Rezultati, no većinom u Raspravi, kao obaveznom dijelu izvještaja. Bit rasprave je kritički osvrt na podatke dobivene istraživanjem. U njoj se sažimaju rezultati i oblikuje odgovor na pitanje postavljeno na početku članka, ali ih se i analizira, objašnjava, uspoređuje s onima iz sličnih istraživanja, nalazi razloge za eventualne razlike, te utvrđuju ograničenja studije, odnosno potencijalna iskrivljenja. Sažetak daje skraćeni prikaz cijelog istraživanja i njegovih glavnih rezultata. U zaključku, koji se ponekad označava i kao Interpretacija, autori jednom ili dvjema rečenicama formuliraju glavni nalaz ili poruku iz istraživanja.

Osnovna obilježja navedenih dijelova izvještaja trebala bi biti objektivnost i uravnoteženost. Odgovorni autori vode o tome računa. Međutim, često se nailazi na proizvoljnost i pristranost. U raspravi to možda najmanje dolazi do izražaja zbog mogućnosti i prostora za elaboraciju i ograde. Autori se u diskusiji često distanciraju rabeći izraze »možda«, »vjerojatno«, »relativno mali učinak«, »potrebna su dalja istraživanja«, »za sada nije jasno« i si. Taj se oprez gubi u sažetku i zaključku gdje redovito nalazimo konstataciju o djelotvornosti i korisnosti preparata. U raspravi ASCOT-LLA studije autori uvode nešto rezerve: »Reakciju na 36%-tno relativno smanjenje učestalosti primarnog cilja studije, kao i ostale dobrobiti uočene u okviru studije ASCOT bit će možda potrebno ublažiti činjenicom d a j e smanjenje apsolutnog rizika nastanka koronarnih događaja iznosilo 3,4 na 1000 bolesnik/godina. Postoje nadalje jasne financijske implikacije uporabe statina u hipertoničnih bolesnika s lako niskim apsolutnim razinama srčanožilnog rizika, kakve su bile one bolesnika uključenih u studiju ASCOT.« Međutim, u sažetak studije ušla je samo formulacija o »značajnom« i »velikom« smanjenju učestalosti moždanog udara i ukupnog broja KV i koronarnih događaja (138). Realna je pretpostavka d a j e u kliničkim pokusima nekad nemoguće jednoznačno i decidirano dati zaključak o postojanju ili nepostojanju učinka testiranog preparata. Takav zaključak, međutim, teško ćemo naći. Zanimljivo je da zaključak prema pravilima pisanja znanstvenog članka uopće nije predviđen kao dio izvještaja o istraživanju (227,228). To je na neki način logično jer se kompleksan znanstveni rad i njegovi višedimenzionalni i nerijetko nesigurni rezultati teško mogu svesti na jednu ili dvije rečenice. Ipak, zaključak se redovito pojavljuje kao zaseban dio na kraju sažetka. U njemu su često minimalni, parcijalni ili dvojbeni rezultati studije, nerijetko opterećeni ogradama i ograničenjima, reducirani na tvrdnju o učinkovitosti ispitivanog lijeka, obično u kontekstu samo jednog, najpovoljnijeg ishoda. Umjesto zaključka, neke studije nude Interpretaciju u koju se mogu ubaciti spekulacije, sugestivne poruke ili prejudiciranja poput onih da bi »dulje liječenje trebalo donijeti daljnju korist« ili da »nalazi mogu imati implikacije na buduće smjernice za snižavanje lipida« (93,138).

Postupak formulacije sažetka i zaključka, zbog potrebe za skraćenjem i pojednostavljenjem informacije, predstavlja važno mjesto na kojem nastaje iskrivljenje koje

pridonosi lažnoj slici o korisnosti lijekova. Tvrdnje koje nalazimo u sažetku i zaključku izvještaja o terapijskom pokusu vrlo su često neobjektivne i jednostrane. U jednom starijem istraživanju autor je u 7 6 % sažetaka i zaključaka kliničkih pokusa s antircu-malicima našao tvrdnje koje su bile neutemeljene, tj. nisu imale uporište u podacima iz studija (337). Ovi dijelovi članka nekad ne sadrže osnovne podatke neophodne za razumijevanje istraživanja. Sažetak sustavnog pregleda o djelotvornosti antidepresiva navodi da su »noviji antidepresivi jasno efikasni u liječenju depresivnih poremećaja«, a da se u tekstu uopće ne navodi koji je ishod mjeren, odnosno kako je definirana djelotvornost (338). Kako većina liječnika koji prate medicinsku literaturu, a o laicima da ne govorimo, čita samo sažetke, a na internetu su često i dostupni samo sažeci radova, jasno je da nepotpuno i neuravnoteženo prezentiranje nalaza koje u njima nalazimo predstavlja dezinformaciju velikih razmjera. No redukcija i simplilikacija prilikom formulacije sažetka i zaključka nisu jedina iskrivljenja koja nastaju u postupku interpretacije rezultata istraživanja. Još je čitav niz tehnika koje se u tom procesu koriste u svrhu preuveličavanja terapijskih mogućnosti i uljepšavanja svojstava testiranog preparata. Slijedi njihov prikaz uz primjere.

Korektno izvještavanje o pokusu podrazumijeva da se komentiraju značajni pozitivni učinci, ali i ishodi i populacije u kojima nije bilo učinka ili je on bio nesiguran, te oni gdje je efekt liječenja bio negativan. Pri tom se statistički nepouzdani nalazi ne bi smjeli tumačiti kao pozitivni ili negativni. U kliničkim studijama čest je slučaj da se prekomjerno naglašavaju poželjni, a prešućuju nepoželjni rezultati. U prvom slučaju komentiraju se, u raspravi analiziraju, a u sažecima navode rezultati koji su ispod razine statističkog značaja, odnosno pouzdanosti. U sažetku WOSCOPS studije navedeno je da se uz pravastatin koronarna smrtnost smanjila 28%, a ukupna 22%. Međutim, raspon pouzdanosti ovih nalaza bio je širok i uključivao je nulu (-10 do 52, odnosno 0 do 40), što ove rezultate čini nepouzdanima i neupotrebljivima (136). U AFCAPS/TexCAPS gdje je broj ishoda u ženskoj populaciji bio premalen za vjerodostojnu statističku analizu, u raspravi i zaključku naglašen je pozitivni učinak na žene (137). ASCOT-BPLA u sažetku je izvijestila o pozitivnom efektu amlodipina i perindoprila na primarni koronarni ishod i ukupnu smrtnost, no on je bio statistički nepouzdan (118). U SCOPE studiji s kandesarlanom statistički pouzdanog učinka na kombinirani KV ishod nije bilo. Ipak, u zaključku se konstatira »skromna, statistički nesignifikantna redukcija velikih kardiovaskularnih događaja« (252). Autori »A to Z« studije, iako nisu uspjeli dokazati prednost agresivnog liječenja simvastalinom, ne propuštaju u zaključku navesti d a j e taj režim »rezultirao povoljnim trendom redukcije velikih kardiovaskularnih događaja«. U prikazu nalaza u sažetku »zaboravljaju« izrijekom navesti da statistički značajnog učinka na primarni kombinirani ishod nije bilo, ali zato ističu jedan specifični ishod i razdoblje u kojem je rezultat bio značajan (149). Kad se radi o nepoželjnim nalazima, oni statistički nepouzdani se ne spominju. Studija C A M E L O T dobro ilustrira dvostruka mjerila. U raspravi se navodi 26-50%-tno sniženje broja infarkta i inzulta s TlA-om uz amlodipin, bez opaske da se radilo o statistički nepouzdanim nalazima. Prešućuje se istovremeno d a j e , prema jednakim kriterijima, dakle bez statističke značajnosti, srčanožilna smrtnost bila dva i pol puta češća, kao i pojava periferne krvožilne bolesti, a bez komentara je prošao i nesignilikantni porast ukupne smrtnosti (265).

Preuveličavanje pozitivnih rezultata klasična je tehnika u strategiji interpretacije nalaza pokusa. Već su spominjani epiteti koji se vežu uz realno marginalnu korist

od lijekova (»snažan učinak«, »uvjerljivi rezultati«, »visoka korist« i si.). »Velikim, značajnim« efektom smatranje u jednoj meta-analizi učinak antihipertenziva i hipo-koleslerolemika u dijabetičara uz NNT 69-300 za prevenciju jednog KV događaja godišnje (168). U zaključku sustavnog pregleda studija s aspirinom u kojem je pojavnost nesmrlonosnog infarkta smanjena za 0,8% u pet godina, a drugih KV događaja još i manje, navodi se da »primjena terapije aspirinom pridonosi značajnim, blagotvornim i klinički važnim učincima na prevenciju prvog infarkta miokarda te posljedično bilo kojeg značajnog vaskularnog incidenta.« (154) HPS se proglasila prvom studijom koja je »razriješila preostale nesigurnosti o efektu terapije statinima na incidenciju inzulta« dokazavši »jasnu« i »visoko značajnu« redukciju inciđencije prvog inzulta (ARR 0,3% godišnje) (93). Autori CARDS studije, koja po skromnosti rezultata bitno ne odudara od tipične moderne studije prevencije, samouvjereno su napisali da su njeni rezultati »snažni« (engl. robust) i u sažetku rada prepotentno zaključili: »Raspravu o tome trebaju li svi ljudi s tim poremećajem (dijabetesom tipa 11, op. L.G.) liječenje slatinom, trebalo bi sada usmjeriti na pitanje ima li ikoji pacijent dovoljno nizak rizik da bi mu se to liječenje uskratilo.« (140)

Ranije prekidanje pokusa može se shvatiti kao varijanta preuveličavanja u interpretaciji. Studija ASCOTT-LLA (ARR vaskularnog ishoda 0,5% godišnje, bez efekta na smrtnost) prekinuta je ranije zbog »jasno dokazanog povoljnog učinka« atorvastalina, te se smatralo neetičnim uskratili lijek ispitanicima iz placebo skupine (138). I studija AFCAPS/TexCAPS (AAR 0,4% godišnje) prekinuta je ranije nego je planirano radi »veličine učinka« lovastatina (137). Slično se desilo i s C A R D S studijom (140).

Prešućivanje i minoriziranje sljedeća je tehnika kojom se koriste tumači terapijskih pokusa. Umanjuju se slaba učinkovitost, manjkavosti studije i štetni učinci lijekova. Autori ELSA studije koja je pokazala učinak lacidipina na aterosk I erotske žilne naslage, ali ne i na kliničke događaje, naširoko raspravljaju o efektu na arterijsku sti-jenku, dok je nedostatku učinka na KV ishode posvećena samo jedna rečenica (258). Podatak o ukupnoj smrtnosti, koja u pokusima često ostaje ista, ili podatak o porastu nekog specifičnog mortaliteta ili morbiditeta se ne komentira ili se to čini vrlo kratko, pa ostaje nezapaženo. Rasprava i sažetak 4S studije sadrže tvrdnje o pozitivnom učinku na koronarne ishode u žena, no prešućen je nedostatak učinka na preživljenje, što stvara lažni dojam o koristi od terapije (130). U ASCOTT-LLA, gdje je atorvastatin u žena bio bez učinka, u sažetku nema ni riječi o eventualnoj distinkciji medu spolovima. U sažecima statinskih studija nikad se ne navodi mali udio žena u ispitivanju. U raspravi HPS studije, a rasprava bi trebala dali uravnoteženi pogled na rezultate istraživanja i obavezno ukazati na ograničenja studije, sve su tvrdnje afirmativne i nema niti jedne jedine problemalizirajuće opaske (93). U pokusima s blokatorima AT receptora, oni su postigli nešto niže vrijednosti tlaka nego lijekovi s kojima su uspoređeni. Toj je činjenici dano vrlo malo pozornosti u interpretaciji istraživanja, iako je upravo ona mogla biti zaslužna za bolji klinički efekt tih novih lijekova u odnosu na stare (123,252). Zanimljivo je kako autori sustavnog pregleda statinskih pokusa mino-riziraju značaj ukupne smrtnosti, odnosno produljenja života. Oni u raspravi ukazuju na »neprimjerenu pozornost koja se pridaje samo mortalitetu kao mjeri uspjeha ili neuspjeha intervencije«, pri čemu se zanemaruje pad KV morbiditeta, odnosno kvaliteta života i financijska ušteda oko zbrinjavanja nepoželjnih ishoda. Ne spominju, međutim, mogućnost da u slučaju kad KV morbiditet pada, a totalna smrtnost ostaje ista, raste neki drugi specifični morbiditet (a ne spominju ni troškove primjene statina) (129).

Taktika prešućivanja ili umanjivanja važnosti najvidljivija je na području nuspojava. Nepoželjni učinci lijekova u raspravi se obično komentiraju kratko i pridaje im se samo najnužnija pozornost. Ako su registrirani, važnost im se umanjuje. U sažecima im je obično posvećena jedna rečenica u kojoj se konstatira da nije bilo značajnih nuspojava. Istraživači u IDEAL studiji, koja je po učestalosti nuspojava uvelike nadmašila ranije statinske pokuse, uopće ne komentiraju tu činjenicu (148). Autori DCCT studije u kojoj su uz inzulin zabilježene teške hipoglikemije, svjesni su potencijalne opasnosti, no vjeruju da »smanjenje mikrovaskularnih i neuroloških komplikacija uvelike nadmašuje taj rizik« (161). U studiji PROSPER uz pravastatin je dobivena 2 5 % veća incidencija novonastalih karcinoma nego u kontrolnoj skupini. Autori su to rela-livirali stavljajući nalaz u kontekst meta-analize koja nije pokazala vezu karcinoma i statina. Propustili su, međutim, ukazati na činjenicu da su sudionici pokusa uključenih u meta-analizu bili oko 25 godina mladi od onih iz PROSPER-a. Zaključili su: »U svjetlu dostupnih dokaza, najvjerojatnije je objašnjenje d a j e neravnoteža u stopama karcinoma u PROSPER-u slučajan nalaz koji bi dijelom mogao biti posljedica uključivanja pojedinaca s okultnom bolešću.« (142) Veća učestalost nekih nepoželjnih stanja uz atorvastatin, između ostalog i opasnih aritmija koje su dosegle granični značaj bila je »temeljena na malobrojnim očitovanjima i vjerojatno je rezultat slučajnih varijacija.« (138) U studiji DREAM rosiglitazon je imao povoljan učinak na glikemiju, no porast nepoželjnih kliničkih ishoda u odnosu na placebo gotovo je dosegnuo granicu značajnosti. U ovom slučaju negativan »trend« nije komentiran, već se navodi da »(r)osiglilazon nije imao učinka na zbirni kardiovaskularni ishod« i d a j e »(s)lopa kardiovaskualarnih ishoda bila otprilike ista u obje grupe«. Poziva se na činjenicu da epidemiološka istraživanja ukazuju da bi ova skupina lijekova mogla smanjivati KV ishode, da ti ishodi nisu bili glavni predmet istraživanja u studiji i da kratko razdoblje praćenja i niska stopa događaja onemogućuju pouzdane zaključke o KV učincima ro-siglilazona (339).

Za relaliviranjem i racionalizacijom poseže se i kad nedostaju pravi dokazi djelotvornosti ili se ne može ignorirati slaba uvjerljivost rezultata. »No moguće je d a j e za utvrđivanje smanjenja smrtnosti ispitanice potrebno pratiti kroz dulje vremensko razdoblje«, »Očigledan izostanak značajnog pozitivnog učinka slatina na primarni cilj u žena možda odražava činjenicu d a j e u njih broj događaja bio mali« - obrazlažu statinske studije (141,138). Nedostatak koristi od statina u dijabetičkoj populaciji ASCOT-LLA studije »vjerojatno reflektira neodgovarajuću snagu podataka, posebice uzme li se u obzir skraćenje razdoblja praćenja, a donekle i činjenica da je tijekom studije statin počelo uzimali 14% oboljelih od šećerne bolesti, izvorno raspoređenih u placebo-skupinu...« (138) PROSPER opravdava nedostatak učinka na moždani udar neočekivano malom stopom inzulta u ispitivanoj populaciji, kratkim trajanjem studije i ističe da je broj TI A bio manji, pa je »liječenje ipak imalo učinak na cerebrovaskular-nu cirkulaciju« (142). Relativizacije ovog tipa vrlo se rijetko mogu naći ako je ishod ispao povoljan ili granično povoljan - tada autori ne spominju neophodnost duljeg trajanja studije, netipične karakteristike ispitivane populacije i mogućnost d a j e nalaz rezultat slučajnosti.

U raspravi možemo naići na različita objašnjenja nalaza iz pokusa. Cesta je pojava pojednostavljivanja složenih patollzioloških procesa. Objašnjenja ponekad uključuju podosla arbitrarnosli, a isti argumenti koriste se za dokazivanje suprotnih te/a. prema potrebi. Primjer je učinak klase. Ako je lijek pokazao kakav nepoželjan učinak.

npr. atorvastatin na dijabetes, zatajivanje srca ili renalno oštećenje, autori istraživanja će se pozvati na studije s drugim statinima koje nisu pokazale te učinke i pojavu proglasiti slučajnom. Ako se pak pokaže koristan učinak, npr. na inzult, naglasil će se prednost u odnosu na drugi statin (pravastatin) s kojim nije bilo efekta (138). Predstavnike ACE inhibilora i antagonista kalcija s kojima nisu vršena istraživanja ili ona nisu pokazala koristi, voli se promatrati zajedno s dokazano korisnim preparatima. No kad je riječ o nuspojavama klase (kašalj, edemi), svakako ih se nastoji razlikovati od drugih pripravaka. Istraživači indapamida svrstat će svoj preparat u diuretike pozivajući se na činjenicu da su se oni pokazali nenadmašnima u sprječavanju KV komplikacija hiperlenzije. Potom će se od njih distancirati ističući metaboličku neutralnost indapamida. Autori UKPDS studije tvrde da nisu dokazali štetnost hiperinzulinemije, odnosno primjene inzulinske terapije i preparata sulfonilureje (koji podižu razinu endogenog inzulina), te preporučuju korištenje ovih preparata i u visokim dozama (156). S druge strane, korist od peroralnih antidijabetika iz klase bigvanida i glitazona obrazlaže se upravo smanjenjem hiperinzulinemije (koja se povezuje s aterosklerozom i infarktom). Kontradikcija da ACE inhibitori podižu razinu kreatinina, a trebali bi je smanjivati ako imaju renoprotektivni učinak, rješava se objašnjenjem da je to znak hemodinamskih promjena koje u stvari pridonose zaštiti bubrega.

Neki autori u diskusiji ili zaključcima idu u neutemeljene spekulacije i prejudiciraju pozitivne osobine lijekova. Najčešće se radi o ekstrapoliranju rezultata u nesigurno područje: »Da je studija nastavljena kroz razdoblje praćenja od prosječno 5 godina kako je izvorno planirano, moguće je da bi smanjenje učestalosti koronarnih događaja bilo blizu 50%...« (138) Bez ikakvih naznaka u rezultatima da pravastatin ima efekt na intelektualne funkcije, istraživači u raspravi sugeriraju da bi s duljim trajanjem terapija mogla usporiti gubitak kognitivnih sposobnosti i smanjiti ovisnost o tuđoj pomoći (142). Iako nisu eksperimentirali s oboljelima od tipa II dijabetesa koji je umnogome drugačija bolest, autori DCCT studije na dijabetičarima tipa I, uz nužni oprez, intenzi-viranu su inzulinsku terapiju ponudili i oboljelima od šećerne bolesti tipa II (161).

Istraživači si nekad uzimaju slobodu koja izlazi iz okvira izvještaja o znanstvenom radu. Ne kriju ambiciju da mijenjaju kliničku praksu. »Mjere koje ograničavaju skrining u žena i starijih osoba nemaju smisla i u stvari su potencijalno štetne jer i u očima javnosti i u očima liječnika smanjuju važnost koleslerolskih intervencija u ovim grupama«, smatraju autori sustavnog pregleda djelotvornosti statina i nastavljaju: »Važno je da sada radimo na proširenju ove dobrobiti na sve koji imaju rizik ate-rosklerotske kardiovaskularne bolesti.« (129) Istraživači u AFCAPS/TexCAPS studiji završavaju zaključak rečenicom: »Ove spoznaje idu u prilog uključivanja vrijednosti HDL-kolesterola u procjenu rizika, potvrđuju korist smanjivanja razine LDL-koleste-rola do ciljne vrijednosti, te sugeriraju potrebu preispitivanja smjernica nacionalnog edukacijskog programa za kolesterol s obzirom na farmakološki pristup.« (137) Slično misle i autori ASCOTT-LLA: »Ovi nalazi mogu utjecati na razvoj budućih smjernica za smanjenje vrijednosti lipida.« (138)

Sljedeća pojava, odnosno metoda koja se može prepoznati u interpretaciji terapijskih pokusa je generalizacija. U nepristranim istraživanjima uzorak ispitanika se bira na način d a j e reprezentativan za populaciju kojoj će se lijek propisivati, kad se nađu različiti rezultati u podgrupama, to se posebno prikaže (subanaliza), u izvještaju se precizno navodi i sustavno ponavlja na koju se populaciju rezultati odnose i učinak se ne širi na skupine na kojima se nije eksperimentiralo ili efekta nije bilo. Kad autori

studije nisu objektivni, učinkovitost preparata koja se pokazala u skupini bolesnika s određenim karakteristikama nastoji se proširiti na veću populaciju. Na razini prikaza rezultata poopćavanju pridonosi neadekvatna analiza podskupina. Autori često neće ukazati na činjenicu da u nekim skupinama ili dijelu ispitanika nije bilo efekta, već će učinak prešutno poopćiti na cijelu populaciju s kojom se eksperimentiralo. Nekad će krenuti i dalje od ispitivane populacije, na način da njene specifičnosti nedovoljno naglašavaju i ponavljaju, te ih na kraju ponekad »zagube«, čime populacija u izvještaju konačno postaje veća od one u studiji. »Losartan sprječava više kardiovaskularnog morbiditeta i smrti nego atenolol uz sličnu redukciju krvnog tlaka i bolje je podnošljiv«, rečenica je iz zaključka, odnosno »interpretacije« LIFE studije (270). Iza ove općenite tvrdnje stoji činjenica da se u pokusu eksperimentiralo samo na hipertoniča-rima s hipertrofijom lijeve klijetke, dakle na onima s težim i dugotrajnijim oblikom hipertenzije koji ima lošiju prognozu. Nekad u izjave o djelotvornosti lijekova eksplicil-no ulaze skupine u kojima nije bilo efekta. U studiji AFCAPS/TexCAPS, unatoč tome s to je broj ishoda na ženskoj populaciji bio toliko malen da nije dopuštao statističku obradu, autori u nekoliko navrata u raspravi navode učinak i na muškarce i na žene, a isto se može naći i u zaključku: »Lovastatin smanjuje rizik prvog akutnog većeg koronarnog događaja u muškaraca i žena s prosječnom razinom ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola, te razinom HDL-kolesterola nižom od prosjeka.« (137) Neupućeni i površni čitatelj ovih studija neće prepoznati da su rezultati poopćeni s hipertoničara s hipertrofijom lijeve klijetke na hiperloničare u cjelini, i s muškaraca na muškarce i žene, kao što će previdjeti da se u pokusima dijabetičari s razmjerno visokim razinama glukoze u krvi i komplikacijama pretvaraju samo u dijabetičare, a starije žene s osteoporotičnom frakturom u žene u postmenopauzi općenito. »Alendronat povećava gustoću kostiju i u žena u ranoj postmenopauzi i u onih s utvrđenom osleoporozom, istovremeno reducirajući stopu frakture kralješka tijekom 2-3 godine liječenja«, kažu u zaključku autori sustavnog pregleda djelotvornosti alendronate (184). Ako se učinak u žena s osteoporozom i može smatrati vrijednim spomena, stavljati žene u ranoj postmenopauzi, bez konteksta osteoporoze, u vezu s djelotvornošću alendronate čista je dezinformacija i tvrdnja od koje »staje pamet«. U tumačenju nalaza istraživanja djelotvornost lijekova se širi s bolesnih na zdrave ljude jer se nedovoljno naglašava razlika između primarne i sekundarne prevencije. Bisfosfonati imaju određeni efekt u žena koje su doživjele osteoporot ics prijelom, no u ostalih su od upitne koristi. Neki od KV lijekova djelotvorni su u koronaropata, ali zdravi ljudi ih nemaju razloga uzimati. U raspravi sustavnog pregleda učinkovitosti statina, koji je uključio studije primame i sekundarne prevencije, nalazimo tvrdnju da slatini »značajno smanjuju šansu za koronarne događaje«, a u zaključku stoji: »Naša meta-analiza pokazuje da redukcija LDL-kolesterola povezana sa statinskom terapijom smanjuje rizik koronarne srčane bolesti i ukupnog mortaliteta.« (129) Meta-analiza očito ne pravi, odnosno zamagljuje razliku između primarne i sekundarne prevencije u kojima se efekt ovih preparata značajno razlikuje. Kad se teza o učinkovitosti, npr. na KV događaje, provlači kroz diskusiju i kao takva ulazi u sažetak i zaključak, rijetki će se dosjetiti da uz tu tvrdnju obavezno ide informacija o lome odnosi li se to na zdrave ili na bolesne ljude. Posljedice ovakvih »previda« u praksi su nevjerojatne. Da se u ovoj meta-analizi radi o smišljenoj taktici, ukazuje činjenica da su grafički prikazani samo relativni učinci liječenja, pa su statini i u studijama primarne i u studijama sekundarne prevencije ispali jednako djelotvorni.

Generalizacija je prisutna i na razini ishoda. Već je bilo riječi o tome kako se definiranjem skupnog ishoda stvaraju uvjeti da se lijek na temelju učinka na jedan ishod proglasi djelotvornim za čitavu kombinaciju. Rasprava, sažetak i zaključak članka podržavaju dalje tu formulaciju i lijek s učinkom samo na srčani infarkt ili samo na inzult postaje djelotvoran za kardiovaskularne događaje općenito (102,270). Pročitavši sažetak, korisnik informacije neće biti svjestan da statin ne djeluje na inzult, antihiper-tenziv na koronarnu bolest, a antidijabetik na perifernu arterijsku insuficijenciju.

Sljedeća velika zabuna u interpretaciji kliničkih istraživanja nastaje zbog zamjene pojmova pouzdanosti i značajnosti. U analizi rezultata studija isključivo se rabi pojam statističke značajnosti. Razlika između ishoda u pokusnoj i kontrolnoj skupini proglašava se statistički signifikantnom ako zadovoljava zadanu p vrijednost i interval pouzdanosti. Prije je objašnjeno da ovi parametri osiguravaju poopćivost rezultata s uzorka na populaciju i da se odnose na preciznost i pouzdanost rezultata. To je ono na što se odnosi pojam statističke signifikantnosli, koji bi u stvari trebalo nazivati statističkom pouzdanošću. Uz to, statistika daje uvid u veličinu razlike između uspoređivanih intervencija, no izražava se samo u brojevima. Prosudba veličine te razlike (veličine učinka lijeka), tj. evaluacija kliničke relevantnosti te razlike (učinka), posebna je tema razmatranja. Klinička značajnost odnosi se na stvarni učinak lijeka i bitno je različit pojam od pojma statističke značajnosti (328). Rezultat studije može biti statistički značajan, no potpuno beznačajan u kliničkom smislu. To se može ilustrirali ovim primjerom: ako je u svih ili gotovo svih ispitanika lijek snizio tlak za 1 mm Hg, rezultat će biti statistički značajan - p će biti manje od 0,005. No to govori samo o tome da opažena razlika od 1 mm FTg najvjerojatnije nije slučajna. To ne znači da je ta razlika doista i važna - jasno je da je u kliničkom smislu bezvrijedna. Na sličan način, uz visoku statističku signifikantnost nalaza p 0,002, u pokusu s alendronatom trebalo bi liječiti 250 žena za prevenciju jedne frakture kralješka godišnje (329).

I trivijalne razlike među grupama mogu imati niske p vrijednosti i uske raspone pouzdanosti ako je broj ispitanika dovoljno velik. S povećanjem broja ispitanika i vremena praćenja (pacijent/godina) pada p vrijednosti i suzuje se raspon pouzdanosti, pa i male razlike medu grupama postaju statistički signifikantne, odnosno pouzdane. Zato nije slučajno da su moderni pokusi s preventivnim preparatima na zdravoj ili malo rizičnoj populaciji sve veći - to je jedni način da se dokaže razlika između lijeka i placeba. U HPS studiji, da bi se postigla pouzdanost nalaza u ishodima od interesa za istraživače, moralo je tijekom 5 godina biti praćeno više od 20 000 ispitanika (93). U situaciji u kojoj je lijek slabo djelotvoran povećavanje uzorka može zadovoljiti statističke kriterije, ali njegov učinak ostaje zanemariv kako na malom, tako i na velikom uzorku.

Klinička značajnost ima malo veze sa statistikom. Ona je stvar kliničke prosudbe i odgovara na pitanje: Je li razlika između grupa dovoljno velika da bi joj se isplatilo težiti, odnosno uložiti napor d a j e se ostvari? Ipak, u tumačenju rezultata terapijskih pokusa statistička se značajnost poistovjećuje s kliničkom. Kategorijom statističke sig-nifikantnosti barata se kao da se radi o stvarnom značaju, odnosno djelotvornosti lijeka. P vrijednost se precjenjuje i pogrešno tumači. »Učinak lijeka bio je statistički značajan«, uobičajena je rečenica u raspravi i sažetku znanstvenih Članaka, koju čitatelji interpretiraju u smislu da je lijek učinkovit i koristan i da ga treba primjenjivati. Pozivanje na statističku signifikantnost kad se želi poslati poruka o kliničkoj relevantnosti predstavlja manipulaciju koja se uporno perpetuira, bez volje da se napravi distinkcija medu tim pojmovima.

Prosudba kliničkog značaja, odnosno djelotvornosti lijeka nije u domeni statistike i praktičnu vrijednost nalaza ne određuje statističar, nego glavni istraživači. Temeljna je zadaća autora primijenjenih istraživanja da na kraju znanstvenog rada dadu mišljenje o praktičnoj važnosti svojih nalaza, u slučaju terapijskih pokusa o vrijednosti lijeka za kliničku praksu. Međutim, u situaciji kad treba procijenili veličinu učinka i kliničku korist od lijeka, istraživači se skrivaju iza statističke značajnosti rezultata. Istraživanja su pokazala da se autori često izbjegavaju izjasniti o kliničkoj vrijednosti nalaza (327). Interpretacija koristi od intervencije u člancima koji izvještavaju o kliničkim pokusima prevencije nerijetko nedostaje. Ako postoji, uglavnom je pristrana i paušalna. Na temelju skromnog pada morbiditela i eventualno specifičnog mortaliteta izvodi se zaključak o značajnoj kliničkoj koristi od testiranog preparata. U situaciji u kojoj je duljina života u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi više-manje ista, a pobol i smrtnost od jednog uzroka samo se zamjenjuje onima od nekog drugog uzroka, korist postaje vrlo upitnom. Upravo je nevjerojatno kako kliničko istraživanje, uz činjenicu da visoka doza preparata nije produljila život, te da se KV smrtnost malo smanjila na račun porasta ne-KV smrtnosti, može i smije imati ovakav zaključak: »Intenzivna hipolipe-mička terapija s 80 mg atorvastatina dnevno u pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću osigurava značajnu kliničku korist iznad one koju pruža 10 mg atorvastatina dnevno.« (143) U raspravi EUROPA studije u kojoj ACE inhibitor nije iole smanjio niti totalnu niti KV smrtnost, autori tvrde: »Pokazali smo značajnu dobrobit s perindo-prilom u širokoj populaciji bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću« i u zaključku ponavljaju: »U bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću bez vidljivog srčanog popuštanja, perindopril može značajno poboljšati ishod.« (215) lako je DCCT studija pojačanog inzulinskog liječenja dijabetesa tipa 1 pokazala uglavnom samo laboratorijska poboljšanja, a teške su hipoglikemije bile tri puta češće, zaključak je glasio: »Preporučamo intenzivirani režim terapije inzulinom za većinu bolesnika s tipom I šećerne bolesti ... zdravstveni sustav treba osigurati neophodnu podršku i intenzivira-nu terapiju učinili dostupnom onim pacijentima koji će od nje imali koristi.« (161 ) 3 7 U kontekstu niske incidencije terminalnog zatajenja bubrega (u nas oko 0,015% godišnje (340)) i minimalne učinkovitosti ACE inhibitora, blokatora AT receplora i hipoglike-mika, govoriti o posebnoj vrijednosti i dobrobiti od tih »renoprotektivnih« lijekova znači zlouporabu spomenutih kategorija.

Poseban tip manipulacije s pojmom djelotvornosti je onaj kad se lijekovi prikazuju takvima u pokusima sa zamjenskim ishodima poput pada glikemije ili kolesterola. »Usporedno ispitivanje učinkovitosti različitih doza atorvastatina prema simvastatinu, pravastatins lovastalinu i lluvaslatinu u bolesnika s hiperkoleslerolemijom«, naslov je CURVES studije čiji je cilj, prema istraživačima, bio »procijenili učinkovitost usporednih doza atorvastatina u usporedbi s drugim statinima«. Studija je mjerila samo sniženje kolesterola (341). Kao s t o j e već ranije rečeno, djelotvornost velike većine hipoglikemika, uključujući inzuline, proglašena je na temelju sniženja glikemije, dok pravi, klinički dokazi o korisnosti nisu prezentirani.

Očigledno, djelotvornost terapije, odnosno dobrobit od lijekova u kliničkim se pokusima interpretira vrlo proizvoljno. Pojednostavljuje se i s neobičnom lakoćom proglašava na osnovi krajnje upitnih nalaza - smanjenja relativnog rizika ishoda, koji

37 Ubrzo nakon objavljivanja ove studije, dijabetičari lipa I prevedeni su na novi režim terapije s primjenom skupljih novih inzulina i pripadajućeg pribora za apliciranje i nadzor.

su nekad irelevantni, uz N N T od nekoliko stotina za jedan nepoželjni događaj godišnje i uz izostanak produljenja života. Na takvim osnovama i na takav način teško da se može argumentirati djelotvornost lijekova, da ne govorimo o korisnosti, koja uz učinkovitost uključuje i prosudbu štetnog učinka, stav bolesnika o kvaliteti života, te ekonomsku analizu, odnosno usporedbu s terapijskim i prevencijskim alternativama (109). Činjenica je, međutim, da tvrdnje i sudovi utemeljeni na ovakvim insuficijen-tnim i neprimjerenim uporištima i karakterizirani pristranošću, bivaju široko prihvaćeni i ugrađeni u smjernice za kliničku praksu.

Druga primarna istraživanja

Epidemiološke studije

I epidemiološka ispitivanja podložna su manipulacijama u interpretaciji. Metode su slične onima u eksperimentalnim istraživanjima, na koja se ova ponekad nastavljaju. ED1C studija koja je dalje pratila ispitanike iz DCCT, u svom zaključku na isti se način zalaže za primjenu intenzivirane inzulinske terapije, i dalje bez pravog kliničkog uporišta i opravdanja. Obrazloženje za produženi povoljni učinak pojačanog liječenja iz prošlosti, pronalazi se u novoj konstrukciji - »metaboličkom pamćenju« (167). Istraživanja prate i dokazuju hipoteze samo najednom dijelu populacije, npr. samo na muškarcima ili samo na ženama, no to se ne vidi niti iz naslova, niti iz zaključka rada (279,342,343). Presječne studije koje su utvrdile (lažno) veliku proširenost nekog stanja, po iznošenju nalaza interpretiraju ih na način da se dodatno preuveličava njegov značaj. U zaključku takvih studija osteoporoza i depresija postaju vodećim zdravstvenim problemima današnjice.

I opservacijska istraživanja vole prikazivati rezultate u relativnim kategorijama. Velika studija povezanosti krvnog tlaka i KV smrtnosti u prezentaciji rezultata, raspravi i sažetku služi se isključivo relativnim veličinama, odnosno omjerima smrtnosti uz određene razlike tlaka. U grafikonima su vidljivi i neki apsolutni pokazatelji, no oni bi se morali izvoditi ili izračunavati, za s to je prosječni čitatelj nekompetentan. Podatak da se nakon četrdesete godine KV mortalitet podvostručuje za svaki porast sisloličkog tlaka od 20 mm i đijastoličkog od 10 mm Hg zvuči upečatljivo, no ne daje uvid u stvarnu veličinu rizika iz koje bi se onda moglo zaključivati o postojanju ili nepostojanje potrebe za intervencijom (283). Sličan je slučaj sa studijama koje su pratile bolesnike s određenim vrijednostima glikemije i pripadajućim rizicima nepoželjnih događaja i našle, npr. d a j e »porast H b A l c od 1% bio je povezan s 28%-tnim povećanjem rizika smrti« (344). Riječ je obično o porastu apsolutnog rizika od nekoliko postotaka u desetak godina. U ogranku studije MR RT petina muškaraca s najvišim vrijednostima kolesterola 3,4 puta je češće umirala od koronarne bolesti nego petina s najnižim kolesterolom. Kasnije je objavljen podatak o apsolutnoj razlici u ukupnoj smrtnosti koja je između trećine s visokim i trećine s niskim kolesterolom iznosila 1,6% (345,89).

Ranije je spomenuto da su opservacijske studije omogućile uspostavljanje veze između individualnih obilježja i pojave srčanožilnih bolesti. Prvi sporni moment koji se s tim u vezi javlja je sam izbor tih karakteristika. Neki analitičari tvrde da je Fra-minghamsko istraživanje, kojim su identificirani čimbenici rizika koronarne bolesti (a potom i slične studije koje su slijedile), u nekim segmentima krivo interpretirano. Kolesterol je u Framinghamskom istraživanju bio tek jedan od brojnih rizičnih faktora, njih čak 240, uključujući nizak rast, ćelavost i brak s visokoobrazovanom ženom.

Osim toga, on je bio povezan sa srčanom bolešću samo u skupini mladih i sredovječnih muškaraca. No kako se radilo o parametru koji se može modificirali (čitaj: prigoda za industriju lijekova), njegov je značaj prenaglašen i s vremenom je stvorena percepcija o kolesterolu kao glavnom čimbeniku koronarnog rizika (89,346).

Na osnovi opservacijskih studija formuliran je koncept rizičnih KV čimbenika. Neki kasniji zahvati u metodologiji tih istraživanja demonstrirali su veći intenzitet povezanosti bioloških parametara i bolesti nego što se prvobitno mislilo, te produžili korelaciju do vrlo niskih razina parametara. Više specifična interpretacija nego metodologija, omogućila je daljnje nove zaključke s velikim posljedicama na kliničku praksu. Otkrivena je priroda povezanosti - ona je linearna (282,283). Učinak razlike krvnog tlaka, odnosno razlika u riziku podjednaka je i pri visokim i pri niskim vrijednostima tlaka. Autori studije koja je pratila tlak i KV ishode u raspravi kažu: »Ovo pobija nedavnu sugestiju da bi mogla postojali vrijednost praga sistoličkog krvnog tlaka od oko 140-160 mm Hg (ovisno o dobi) ispod kojega niže vrijednosti tlaka nisu povezane s nižim rizikom bolesti.« U zaključku navode: »U srednjoj i starijoj životnoj dobi prosječni krvni tlak snažno je i izravno povezan s vaskularnom (i ukupnom) smrtno-šću, bez dokaza o pragu sve do vrijednosti od najmanje 115/75 mm Hg.« (283) Slična interpretacija (linearnost veze, nedostatak praga) primijenjena je i u slučaju hiperko-leslerolemije, odnosno hiperglikemije i KV ishoda. Daljnjim prilično slobodnim i pojednostavljenim tumačenjem povezanost je izjednačena s uzročnošću i pretposta\ Ijeno je da snižavanje rizičnih čimbenika vodi prevenciji bolesti (96,347). Kako su lijekovi imali sposobnost snižavanja tlaka, kolesterola i glikemije, uvedeni su u prevenciju KV bolesti. Riječ je, međutim, o interpretaciji koja pati od velikih slabosti.™ Dokaz za to je i činjenica da lijekovi ne smanjuju morbiditet i mortalitet koliko bi se očekivalo na temelju podataka iz opservacijskih studija. O valjanosti aktualne konstrukcije rizika koja se temelji na epidemiologiji postoje velike kontroverze i neki stručnjaci ukazuju da na njoj izrasla strategija prevencije koronarne bolesti može imati štetne posljedice (348).

U novije vrijeme razvijen je koncept po kojem se pojedini čimbenici rizika KV bolesti ne procjenjuju izolirano. S obrazloženjem da vode istim ishodima, uveden je pojam ukupnog KV rizika. Postoji nekoliko modela njegova izračunavanja. U Europi se najviše koristi SCORE sustav. On uzima u obzir visinu sistoličkog tlaka, kolesterola, dob, spol i pušenje i odnosi se na osobe koje ne boluju od vaskularne bolesti. Daje apsolutnu desetogodišnju vjerojatnost smrtonosnog KV događaja, razlikuje visokorizičnu i niskorizičnu regiju Europe i 5%-tni prag smatra značajnom ugroženošću (81). Smatra se da ukupni KV rizik daje bolju procjenu vjerojatnosti budućeg KV događaja ođ pojedinih indikatora. Odluku o intervenciji, prema tom konceptu, ne treba zasnivati na razmatranju pojedinačnog rizičnog faktora, jer osoba čak i sa značajno prisutnim jednim čimbenikom može biti manje ugrožena od one s nekoliko tek naznačenih indikatora rizika. Liječenje i razmjerno blago povišenog tlaka ili kolesterola bilo bi, dakle, inđicirano u slučaju postojanja dodatnih rizičnih faktora, dok ta ista vrijednost ne bi zahtijevala intervenciju u odsutnosti drugih rizičnih čimbenika. Smjernice za kliničku praksu sada naglašavaju procjenu globalnog KV rizika i na njemu temelje terapijske preporuke. Kritički pristup ovom konceptu otkriva da se postavke u vezi s njim odnose u prvom redu na koronarnu bolest. No on je nekako prenesen na sve kardiovasku-

lame bolesti i danas se rabi pojam ukupnog KV rizika. Potom je važno naglasiti da se i tvorci modela izračuna rizika i tvorci kliničkih smjernica slažu da je »procjena kardiovaskularnog rizika neegzaklna znanost« (349,1 11). Kalkulacija se zasniva na složenim statističkim sustavima izvedenim iz opservacijskih studija, a način izračunavanja je slabo definiran, loše utemeljen i uvelike proizvoljan. Medu modelima za izračunavanje postoje značajne razlike. Američki sustav razlikuje se od europskog po tome što, i/n ledu ostaloga, mjeri KV morbiditet, dok SCORE mjeri mortalitet. Primjenom različitih modela nastaju razlike u procjeni totalnog rizika, pa onda i indikacija za liječenje (349). Britanske smjernice za hipertenziju koristile su način računanja po kojem je terapiji bilo podložno više ljudi nego u SCORE sustavu koji primjenjuju Europske smjernice za prevenciju KV bolesti. Kad su 2004. usvojene nove britanske smjernice, opet su promijenile izračun KV rizika na način da su drugačije klasificirale dobne kategorije, a rezultat je bio ponovno povećanje broja kandidata za liječenje (3 16,3 15).

Farmakoekonontska istraživanja

Tipičnom farmakoekonomskom analizom, uz vrlo problematičnu metodologiju. ;" izračunava se cijena sačuvane godine života ili godine kvalitetnog života uz određenu preventivnu medikaciju. Do tvrdnje o isplativosti, odnosno neisplativosli dolazi se na način da se taj iznos usporedi s cijenom koju je određeno društvo spremno platili, a tu se već nalazimo na »terenu« interpretacije. U Australiji, gdje se početkom devedesetih počela ozbiljnije razmatrali isplativost lijekova, kao kriterij za ulazak na listu zdravstvenog osiguranja predloženo je 53 000 USD za dobivenu godinu života (LYS) i 29 000 USD za godinu kvalitetnog života (QALY) (350). Istraživanja isplativosti statina u SAD ravnala su se prema »cjeniku« po kojem se visoko isplativom smatra medicinska intervencija koja ostvari dobivenu godinu kvalitetnog života (QALY) po cijeni manjoj od 25 000 USD, isplativom ako stoji 25 000-50 000, a granično isplativom ako joj je cijena u rasponu od 50 000 do 100 000 USD (290). Kad su se određivale indikacije za slatine u Škotskoj, dodatni trošak vezan uz stalinsku terapiju po godini dobivenog života smatranje prihvatljivim ako je bio niži od 15 116 USD; u Nizozemskoj je prag postavljen na 18 151 eura (290,324). Jasno je da su navedeni iznosi uvelike arbitrarni i ovise o gospodarskoj moći zemlje, ali i o nizu drugih čimbenika. Visoko postavljena cijena godine života ili kvalitete života učinil će svako, i najskuplje liječenje isplativim.

Kad je riječ o terapiji statinima, ona se, prema američkim kriterijima isplati u vaskularnih bolesnika, ali i u zdravih visokorizičnih osoba. U slučaju sekundarne prevencije prosječna cijena QALY prema 4S studiji iznosi oko 10 000 USD, a prema studiji CARE 24 000 USD. Kad su u studiji 4S uzeti u obzir samo izravni troškovi, statin se pokazao »visoko isplativ« za rizičnu populaciju (muškarci od 70 godina), a »relativno isplativ« za malo rizičnu (žene od 35 godina). Kad su uračunati i indirektni troškovi kao s to je izgubljena produktivnost, slatinska terapija bila je visoko isplativa u svih pacijenata iz 4S (351,290). Što se tiče primarne prevencije, prema istraživanju proslijeđenom iz WOSCOPS studije, starinska je terapija za sredovječne zdrave muškarce s povišenom vrijednošću kolesterola i povećanim rizikom također proglašena isplativom u različitim zemljama (352). Druge su studije, npr. jedna nizozemska, došle ilo zaključka da je, prema lokalnim standardima, isplativo liječenje samo jednog dijela

zdravih ljudi s hiperkolesterolemijom (324). Kad je razmatrana isplativost antihipertenziva, cijena se, ovisno o vrsti preparata i lokalnim okolnostima, kretala od 4000 do 93 000 USD po sačuvanoj godini života, s to je prema američkim mjerilima u rasponu od visoko do granično isplativoga (290). Švedski stručnjaci izračunali su da liječenje povišenog tlaka beta blokalorima i diureticima u starijoj populaciji stoji za muškarca manje od 1000, a za žene oko 2500 U S D po godini sačuvanog života, s to je proglašeno jasno isplativim (353). Općenito, zaključuju d a j e u slučaju blaže hiperlenzije, prema švedskim mjerilima ekonomično liječiti starije i sredovječne hipertoničare, dok se za mlađu populaciju to ne može sa sigurnošću tvrditi (354). Treba naglasiti da se to odnosi na primjenu starih i jeftinih antihipertenziva.

O istraživanjima poput ovog švedskog, vrlo se malo zna. Do stručnih skupova i okruglih stolova dolaze isključivo studije s pojedinačnim skupim lijekovima koje, napravljene »po narudžbi«, uz prikladnu metodologiju i interpretaciju »dokazuju« isplativost i najskupljih pripravaka. Slabo djelotvorni skupi agensi u takvim analizama štede ogromne iznose, pa se, npr. rastrošno bacanje novca na losartan pretvara u stvari u uštedu od 7 400 USD po svakom dijabetičaru u razdoblju od 4 godine liječenja (355,356). U Hrvatskoj, gdje je farmakoekonomika u povojima, na okruglom stolu U organizaciji farmaceutske kuće predstavljena je navodna hrvatska farmakoekonom-ska studija koja je pokazala da se primjenom beklometazona i flutikazona u prevenciji aslmatičkih napada može ostvariti ušteda od 80 do 110 milijuna kuna godišnje (357). Autori istraživanja koje je demonstriralo isplativost cijepljenja protiv gripe, bez obzira što su druge slične analize dokazale neto trošak, hrabro su ponudili vakcinaciju cjelokupnoj radno aktivnoj populaciji SAD (292).

O isplativosti novih skupih lijekova u stručnoj se literaturi govori općenito, na paušalan i neodmjeren način. Ako treba opravdati ekonomičnost preparata, rasprava se stavlja u kontekst troškova koje bolest predstavlja za društvo. Kad se, primjerice, godišnji izdatak za srčanožilne bolesti u SAD procijeni na bombastičnih 351,8 milijarda USD, čak i vrlo visoki troškovi za antihipertenzive ili hipolipemike dobivaju svoje ekonomsko opravdanje (290).

Farmakoekonomske studije koje dolaze od industrije lijekova ne bave se uspoređivanjem različitih preparata, a još manje nefarmakoloških intervencija, već se ograničavaju na »proglašavanje« isplativosti svojih proizvoda. Međutim, istraživanje čija je poanta i svrha izjasniti se o isplativosti i ekonomičnosti terapijske intervencije, mora komparirati alternativne postupke. Sveobuhvatna ekonomska analiza trebala bi usporediti različite farmakološke i nefarmakološke metode liječenja i sprječavanja bolesti, a u širem smislu i intervencije na razini organizacije i dostupnosti zdravstvene skrbi, te one izvan zdravstvenog sustava za koje se zna da utječu na pobol i smrtnost. Osim toga, u današnjem globaliziranom društvu cost-benefit se ne bi smio ograničavati samo na jednu društvenu ili političku zajednicu. Smije li se označili isplativim liječenje koje sprječava tri infarkta na nekom mjestu u Europi, ako se po istoj cijeni mogu spasili stotine života u Africi? Farmakoekonomska analiza u sebi sadržava jaku etičku komponentu i svoditi je u uske granice jedne terapijske metode, jedne bolesti ili jedne populacije nužno vodi etički problematičnim zaključcima. Da takva analiza stoji na klimavim nogama može se pokazali u svakoj ordinaciji u kojoj se jednom pacijentu propisuje skupi statin ili inzulin, a drugome, sa sumnjom na malignu bolest, ordinira dijagnostička pretraga koja se upravo zbog novca potrošenog na skupi lijek ne može učiniti u razumnom roku. Prvom pacijentu život je (možda) produžen za nekoliko mje-

seci; drugome je istim potezom oduzeto 20 ili 30 godina. Pojam isplativosti, baš kao i pojam djelotvornosti, odnosno korisnosti, složen je i višedimenzionalan i interpretacija isplativosti puno je zahtjevnija od one kojom se danas služi farmakoekonomika. 1 kao s t o j e metodologija ekonomskih istraživanja u medicini neadekvatna i insuficijenlna, lako je neprimjerena i njihova interpretacija. Na način na koji se danas prakticira, farmakoekonomika ne može biti pretpostavka za racionalne odluke na području preventive i terapije, već uglavnom služi užim interesima.

Istraživanja etiologije, patojiziologije bolesti i farmakodinamike

Kroz istraživanja koja se bave uzrocima i mehanizmima patoloških poremećaja, mnoge su bolesti u novije vrijeme doživjele svoju redefmieiju. U promjeni shvaćanja prirode postojećih bolesti općenito nema ništa sporno - nove spoznaje donose i nove uvide. Indikativno je, međutim, da se to događa na područjima i u smjeru koji vode povećanju larmakoterapije. Postoji sumnja da se patofiziologija bolesti prilagođava kako bi se opravdala primjena lijekova i da se u istom smislu podešava i tumačenje njihova djelovanja.

Patofiziološka istraživanja naročito su intenzivna na komercijalno zanimljivim područjima. Ateroskleroza, kao patološka podloga KV bolesti godinama je »top lema«. Ateroskleroza kao upalna bolest novija je zamisao (358). Radi se o »nedavn(om) pomak(u) u promišljanju patogeneze aterosklerolske vaskularne bolesti, entiteta koji je nekad poglavito smatran dobroćudnom bolešću pri kojoj se nakupljaju masti. Danas je općeprihvaćeno d a j e upala središnji događaj svakog aspekta aterosklerotskog procesa.« (359) Zašlo baš upala? Mogući odgovor je da trag preko C- reaktivnog proteina (CRP) - biološkog parametra čija se vrijednost povećava u stanjima upale, vodi do lijekova - statina, aspirina, klopidogrela i COX-2 inhibitora. Postoje brojne studije u kojima ovi lijekovi snizuju CRP, sugerirajući zaključak da smanjuju upalu, dakle zaustavljaju aterosklerozu i njezine posljedice (360-362).

»Mjerodavna« i od stručnog establišmenta verificirana teorija tumači da ateroskleroza nastaje kao posljedica disfunkcije arterijskog enđotela, pri čemu je ključni događaj oksidacija LDL-kolesterola. No treba znati da je to tek jedno od mogućih objašnjenja aterogeneze. Shvaćanje daje Iromb posljedica, a ne uzrok srčanog infarkta kako se sada tumači, staro je pedesetak godina i još je uvijek aktualno. Neki patolozi i kliničari i danas ukazuju na to da se modelom hiperkolesterolemije ne može objasniti koronarna ateroskloroza, a negiraju i ulogu zadebljanja intime, masne pruge, makrofa-ga itd., u patogenezi koronarne bolesti (363). Jedna od interpretacija ateroskleroze njezin uzrok vidi u nedostatku C vitamina i posljedičnom oštećenju kolagena u slijenci arterije (364). U vezi š aktualnom teorijom postoje mnoge dileme, a uloga povišenog krvnog tlaka, hiperglikemije i hiperkolesterolemije prilično je nejasna. Kad je riječ o ulozi statina, ranije se naglašavao značaj povišene razine serumskog kolesterola i efekt tih lijekova na koronarne događaje objašnjavao se njenom redukcijom. Potom se pojavilo tumačenje o antiinflamatornim i antioksidacijskim svojstvima ovih preparata, koja se ispoljavaju u samoj stijenci arterije. Na taj način obrazlaže se učinak statina na KV događaje i u osoba u kojih kolesterol u krvi nije povišen i opravdava njihovo propisivanje pri normalnim vrijednostima tog parametra. No, prva teorija nije napuštena, te se koncentracija kolesterola kao indikacija za uvođenje i indikator praćenja statinske terapije i dalje koristi (127). Tako sada mirno koegzistiraju oba koncepta, pa se davanje slatina može pravdati i pri visokim i pri niskim razinama kolesterola, pre-

ma potrebi. Čak i isti autori u jednom radu zastupaju jednu teoriju (»Sličnost između podataka iz pokusa i studija kohorti i slične redukcije rizika ... s različitim metodama snižavanja kolesterola, ukazuju da se smanjenje rizika može izravno pripisati sniženju kolesterola; nema potrebe tragali za drugim učincima lijekova.« (127)), a u drugom radu drugu teoriju (»Nema potrebe mjeriti četiri rizična čimbenika prije početka liječenja jer je intervencija djelotvorna bez obzira na početne razine rizičnih čimbenika.« (218)) Razina kolesterola je, dakle nebitna, no istovremeno je ipak bitna jer se inzisti-ra na postizavanju što niže vrijednosti. U najnovije vrijeme posebna uloga u ateroge-nezi pripisuje se angiotenzinu II, čija povišena produkcija u endotelu arterijske stjenke navodno pokreće čitavi proces. Tu je mjesto ACE inhibilora koji su u međuvremenu od antihipertenziva prerasli u antialerosklerotike. Isti su epitet priskrbili i antagonisti kalcija (pojam je vrlo popularan što ne čudi jer nosi konotaciju odgađanja starosti, bolesti i smrti). Teorija o ulozi kolesterola, očekivano, nije odbačena, pa se sve ove klase lijekova ravnopravno propisuju bolesnicima sa srčanožilnim bolestima i onima s povišenim rizikom. S ACE inhibitorima i antagonistima kalcija postoji kontradikcija slična onoj sa statinima. Tvrdi se da imaju protuaterosklerotsko djelovanje i da ispo-ljavaju učinak na KV morbiditet i mortalitet neovisno o efektu na krvni tlak (259,258). Postavlja se pitanje zašto onda inzistirati na niskim vrijednostima tlaka i sudjeluje li uopće povišeni tlak u patofiziologiji srčanožilnih bolesti?

Upala kao element paloliziologije veže se u zadnje vrijeme i uz bolesti kao što su astma i multipla skleroza. Jesu li to doista pretežno upalne bolesti ili je uloga infla-macijc prenaglašena kako bi se u tim područjima lakše plasirali protuupalni lijekovi (kortikosteroidi)?

Jedno je od novijih tumačenja patologa i patoliziologa da aortna stenoza, jedna od najčešćih srčanih greški, nije degenerativni, nego upalni, odnosno aterosklerotski proces. »Jedan godinama star problem možda i nije prouzročen starošću kako se inače misli. Kardiolozi godinama pretpostavljaju da je aortalna stenoza degenerativni proces prouzročen, barem djelomice, kucanjem srca tijekom mnogih desetljeća. No, istraživanja provedena lijekom posljednjih nekoliko godina upućuju na drugi, aktivniji uzrok - odlaganje lipoproteina i upalu aortnog zaliska s posljedičnim ovapnjenjem i okošta-vanjem«, donosi JAMA. Sama greška do sada se nikada nije medikamentozno liječila. No »ukoliko je to doista aktivan proces, tada liječenje, primjerice slalinima ili ACE inhibitorima, može spriječiti ili barem odgoditi klinički očitu bolest aortnog zaliska.« I doista, inicijalne studije sa statinima zaustavile su progresiju bolesti. »Pravo je vrijeme za kliničke pokuse«, zaključuje predsjednik Američke udruge za srce (365).

U starim kliničkim entitetima pronalaze se novi patofiziološki momenti. Nedavno se u medicinskoj terminologiji vezano za bolesnike na hemodijalizi pojavio pojam MIA sindrom (engl. malnutrition, inflammation, atherosclerosis - pothranjenost, upala, ateroskleroza). Zahvalan je za primjenu više vrsta lijekova: »Prepoznavanje povezanosti upale s aterosklerozom i pothranjenosti kod bolesnika na dijalizi upućuje na nove terapijske mogućnosti u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. To se prvenstveno odnosi na primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini, op. L.G.) i ACE inhibitora za koje je dokazano da snižavaju razinu proupalnih citokina i C-re-aktivnog proteina. U pojedinih se bolesnika može očekivati poboljšanje nutritivnog statusa nakon nadoknade antioksidansa (vitamini C i E). Budući da novija istraživanja upućuju na moguću ulogu pojedinih virusnih i bakterijskih infekcija u palogenezi kardiovaskularnih bolesti, potrebne su prospeklivne studije kojima bi se odredio učinak

antibiotske terapije na nutritivni i kardiovaskularni status bolesnika na dijalizi. Pojedini izvještaji ukazuju na brz oporavak s poboljšanjem upalnih parametara u bolesnika tretiranih anti-citokinskom terapijom (anli-TNE-alfa protutijela, solubilni TNF-alfa receptor, antagonisti IL-1 receptora).« (366) Medu poznatim entitetima stvaraju se nove patoliziološke veze i sklopovi: »Naziv kardio-renalna anemija opisuje začarani krug kronične kardijalne insuficijencije, renalne insuiicijencije i anemije, gdje svaki od elemenata izaziva pogoršanje ostalih.« Odmah slijedi rečenica: »Liječenje anemije eritropoetinom i intravenoznim željezom popravlja kardijalnu funkciju i usporava progresiju renalne insuficijencije.« (367)

Na eritropoelin (EPO), lijek koji se donedavno koristio samo za korekciju anemije, znanstvena su istraživanja bacila u zadnje vrijeme sasvim novo svjetlo. »Tijekom desetljeća, studije su pokazale postojanje EPO-a i njegovog receptora na drugim organima i tkivima izvan jetre i bubrega, poput mozga i srca, te promijenile premisu d a j e on potreban samo za eritropoezu. ... Eksperimentalni dokazi podupiru snažan citoprotektivni kapacitet EPO-a. ... Primjenom EPO-a u moždane komore za vrijeme moždane hipoksije-ishemije životinjski modeli pokazuju smanjenje poremećaja učenja prouzročenog ishemijom, produženo preživljavanje neurona i razvoj tolerancije na ishemiju.« Pokazalo se da lijek pridonosi oporavku mozga nakon moždane kapi. On općenito štiti krvožilni integritet i potiče angiogenezu. »Kod ishemije miokarda, primjena eritropoetina prije ili za vrijeme reperfuzije može štitili stanice miokarda od apoploze, smanjili veličinu infarkta, što dovodi do poboljšanja srčane funkcije i poboljšanja kontraktilnosti lijeve kl i jelke. ... Rana klinička istraživanja bolesnika s anemijom ili onih dugoročno na hemodijalizi nagovijestila su da primjena EPO-a povećava ejekcijsku frakciju lijeve klijetke, udarni i minutni volumen.« (368) Na godišnjem kongresu Europskog kardiološkog društva 2004. godine održan je simpozij o anemiji u kroničnom srčanom zatajenju. Prezentirana su istraživanja koja govore o proširenos-li log stanja i predstavljene tri male studije koje su testirale učinak eritropoetina, te utvrdile poboljšanje srčane funkcije i kondicije bolesnika. U planu je nekoliko velikih studija s eritropoetinom, odnosno proteinima koji stimuliraju EPO (369).

Novi model zatajivanja srca koji naglasak stavlja na neurohumoralne čimbenike (angiotenzin) i remodeliranje miokarda, samo je jedan od postojećih. No prevladao je, moguće zbog toga što daje osnovu za primjenu ACE inhibitora i novih generacija beta blokatora. Popularni novi pojam »kardiovaskularni kontinuum« - povišeni tlak-ko-ronarna bolest-zatajivanje srca, ima za cilj skrenuti pozornost na što raniju primjenu antihipertenziva. U zadnjem desetljeću šećerna je bolest kao klinički entitet redefinirana i redizajnirana. Percepcija dijabetesa evoluirala je od težišta na disregulaciji glukoze i inzulina prema globalnom metaboličkom poremećaju karakteriziranom povrh toga i dislipidemijom, hipertenzijom i hiperkoagulabilnošću. Tako uz hipoglikemikc lijekovi prve linije u dijabetesu postaju i hipolipemik, antihipertenziv i aspirin. Novi pogledi na bolesti gušterače pokušavaju endokrinu (nedostatak inzulina - dijabetes) i egzokrinu (nedostatak probavnih enzima - kronični pakreatitis) insuficijenciju svesti na zajednički nazivnik. U pozadini je pokušaj plasmana skupih pripravaka gušteračnih enzima kao dodatka u terapiji šećerne bolesti.

Istraživači konstruiraju neobična objašnjenja i obrazloženja. U grupi pacijenata koja je ranije liječena intenziviranom inzulinskom terapijom, i nakon više godina prate se bolji rezultati u odnosu na kontrolnu grupu, mada je i ona prebačena na taj tip liječenja. To se objašnjava »metaboličkom memorijom« i služi kao argument za prepo-

ruku »da bi pojačanu terapiju šećerne bolesti tipa 1 trebalo uvesti s to je prije moguće radi snažne i trajne zaštite od razvoja i progresije dijabetičke mikrovaskularne bolesti.« (167) Pojam »ishemičko prekondieioniranje« pojavio se da bi se obrazložila bolja djelotvornost novijih antidijabetika iz klase sulfonilureje u odnosu na stare. Kad je u studijama regresije aleroskleroze sugerirano da su razlike u debljini plaka premale da bi mogle objasniti klinički efekt lijekova, umjesto preispitivanja valjanosti surogatnog ishoda, pribjeglo se »plauzibiinoj hipotezi« po kojoj ti lijekovi dovode do »stabilizacije plaka« (261). Konfuzne konstrukcije i logički »biseri« nastaju kad se patofiziologi-ja zloupotrebljava za potrebe dokazivanja poželjnih koncepata. Mada je konstatirano da u astmi beta 2-agonisti šire dišne putove, a inhalacijski kortikosteroidi smanjuju upalu, dakle da imaju aditivan, a ne sinergistički učinak, ipak »teoretski, uvođenje du-godjelujućih beta 2-agonislu u već postojeću terapiju inhalacijskim korlikosteroidima može povećati protuupalne učinke kortikosteroida, s obzirom da dugođjelujući beta 2-agonisti mogu pojačali nuklearnu lokalizaciju glukokortikoiđnih receptora u upalim stanicama, olakšavajući kortikosteroidima učinkovito blokiranje očitovanja citokina u ovim stanicama. Uz to, dugođjelujući beta 2-agonisli mogu povećati i učinkovitost kortikosteroida u potiskivanju očitovanja adhezijskih molekula, kakva je unutarsta-nična adhezijska molekula 1.« I obrnuto, kortikosteroidi usporavaju slabljenje učinka beta 2-agonista »sprječavajući razgradnju beta 2 receptora i stimulirajući njihovo obnavljanje« (370,206).

Psihijatrijska patofiziologija prilično je nejasno područje. Znanstvenici nisu do sada uspijevali pronaći konzislenlni anatomski, biokemijski ili genski marker koji bi pouzdano odvojio zdrave od mentalno bolesnih ljudi. Zadnjih godina u tome se konačno uspjelo - znanost je svela patofiziologiju depresije na manjak serotonina u mozgu. I odmah ponudila preparate iz skupine SSRI za korekciju log nedostatka. No valja znati da je serotonin tek jedan od stotina neurotransmilera i neuromodulatora koji su kompleksno međusobno funkcionalno povezani i fokusiranje samo na serotonin znači grubu simplifikaciju fiziologije negativnog raspoloženja. Niti u jednom mentalnom poremećaju nije utvrđen manjak serotonina, eksperimenti s njegovom đeplecijom nisu rezultirali depresivnim raspoloženjem, a oni koji su proizveli porast njegove koncentracije nisu smanjili depresiju (371). Protiv teorije o serotoninu i hipoteze da SSRI ispravljaju kemijsku neravnotežu u mozgu govori i činjenica da antidepresivi koji djeluju preko različitih mehanizama imaju jednaku djelotvornost, da se dobiva isti intenzitet odgovora u skupinama pacijenata koje se međusobno razlikuju i da učinak SSRI ne ovisi o dozi (47,191). Što se tiče stoljetnog uvjerenja neuroznanstvenika da se živčane stanice ne mogu obnavljati, čini se da to više ne stoji. Nova istraživanja sugeriraju da bi antidepresivi mogli imati ulogu u regeneraciji neurona (372).

Postoje brojni znanstvenici koji osporavaju važeća tumačenja patofiziologije malignih bolesti, na kojima se temelji dugotrajno liječenje bez. veće šanse za izlječenje. Oni nude drugačije modele s boljim terapijskim izgledima (373,374). Malo je poznato da više stotina znanstvenika, među kojima ima i nobelovaca, godinama ukazuje na neodrživost uvriježene teorije o AIDS-u. Upozoravaju da nema dokaza da je H1V uzročnik AIDS-a i da postojeća HIV paradigma »pada na svakom znanstvenom testu« (375). Peter Duesberg, jedan od vodećih autoriteta na ovom području, AIDS u bogatom dijelu svijeta dovodi u vezu s uzimanjem psihoaktivnih droga i, ni manje ni više, s lijekovima koji se danas koriste za njegovu terapiju (376). U prilog tome govori činjenica da su dvadesetogodišnja istraživanja i rad na cjepivu protiv AIDS-a neslavno propali (utvrđeno je da vakcina čak povećava rizik od zaraze IIIV-om) (31).

Recenzija znanstvenih radova

Objavljivanje znanstvenog rada u stručnom časopisu najvažniji je postupak u procesu prenošenja znanstvenih spoznaja. Znanstveni časopisi, od kojih većina danas ima svoju elektronsku inačicu, glavni su prijenosnik informacija, no oni se razlikuju po svojem značaju i dometima. Premda je danas velik broj medicinskih glasila indeksiran i čini jedinstvenu i dostupnu bazu podataka, prestiž i odjek znanstvenog rada puno je veći ako je on objavljen u nekom od renomiranih časopisa kao što su JAMA (Journal of American Medical Association), Lancet, BMJ (British Medical Journal) ili NEJM (New England Journal of Medicine), koji imaju silan globalni utjecaj, prisutan i izvan medicinske struke.

Kad je studija ponuđena za publiciranje, nastupa sustav provjere uspostavljen od znanstvene zajednice. U tom sklopu središnje mjesto zauzima recenzija znanstvenog rada. Recenzija je kontrola kvalitete istraživanja i kritička prosudba tvrdnji i zaključaka u izvještaju o znanstvenom radu. Vrše je eksperti odgovarajućeg znanstvenog područja - kompetentni stručnjaci angažirani u tu svrhu. U postupku recenzije sudjeluju i urednici, odnosno uređivački odbori medicinskih časopisa. Svi oni na temelju postavljenih kriterija vrsnoće donose odluku o tome hoće li se rad tiskati ili će se odbaciti, odnosno u slučaju manjih manjkavosti vratiti autorima na doradu.

Ugledni svjetski časopisi na glasu su zahvaljujući visokim standardima koji bi trebali biti brana lošim znanstvenim radovima, odnosno jamstvo kvalitete onih koji su publicirani. Unatoč tome, svjedoci smo da u respektabilnim publikacijama, da ne govorimo o onima nižeg ranga, »prolaze« istraživanja nezadovoljavajuće metodološke kvalitete i problematične interpretacije nalaza. Proces recenzije nije efikasan kao što se čini i podložan je pristranosti i zlouporabi (377). Recenzenti ne prolaze nikakvu posebnu edukaciju, npr. za analizu kliničkih istraživanja ili za razumijevanje kompleksnih biostatističkih metoda. Činjenica je da recenzija ne jamči točnost i istinitost podataka i tvrdnji i ne mora biti garancija vrijednosti znanstvenog uratka. Na način na koji se danas izvodi ne može poštedjeti čitatelja loše koncipirane, suvišne i irelevantne stručne literature.

Kao što ne postoje definirani kriteriji za izbor recenzenata, ne postoje niti jasna pravila biranja urednika medicinskih časopisa. A moć urednika prestižnih medicinskih glasila je fenomenalna. Značaj i odgovornost ljudi na tim pozicijama za afirmaciju dobrih, kao i loših znanstvenih istraživanja ne može se dovoljno naglasiti. Njima se nudi ogroman broj radova. Odluka o tome koji će biti prihvaćeni, a koji odbijeni, donosi se u iznimno osjetljivoj situaciji koja obiluje različitim pritiscima koji mogu rezultirati pristranošću.

Citiranje znanstvenih radova

Kad se neka znanstvena spoznaja, odnosno informacija objavi u obliku članka, ona se spominje, uvrštava i ugrađuje u druge izvorne radove koji slijede i citira često više desetaka i stotina puta. Usporedno, pronalazi svoje mjesto u preglednim člancima ili u tekstovima kliničkih smjernica. Pri tom se rijetko citiraju originalni rezultati, već se prenose skraćene i pojednostavljene tvrdnje iz sažetaka i zaključaka koje predstavljaju parcijalnu, a nekad i pogrešnu informaciju. Moguće je da korisnici tih znanstvenih radova nekad i ne čitaju kompletne tekstove, pa gube iz vida kontekst ili ograde koje postoje u originalnom članku. Isto je tako moguće da se ne čitaju niti sažeci, već se reference, kao argumentacija za vlastite postavke samo prenose iz drugih radova.

Razumljivo je da se rezultati i zaključci iz istraživanja ne bi smjeli uključivati u daljnje radove bez provjere. No isto je tako jasno da se u praksi često pogrešno citiraju i interpretiraju. To ne mora biti namjerno, no vrlo je vjerojatno da se ponekad radi i o zlouporabi. Podaci o raširenosti bolesti i stanja dobiveni epidemiološkim istraživanjima, obilato se navode u uvodima znanstvenih članaka, a da se ne provjerava kako se do tih podataka došlo i jesu li znanstveno utemeljeni.

Na nalaz izvornog istraživanja može se nadovezati efekt »pokvarenog telefona«. Uzastopnim prenošenjem informacija doživljava promjene (npr. izgubi se riječ »vjerojatno«), redukciju i simpliiikaciju, te konačno postane dezinformacija. Opservacijsko istraživanje koje je došlo do zaključka o povezanosti razine glikemije i KV bolesti provedeno je samo na muškarcima, no u uvodu UKPDS studije ono se citira uz formulaciju »cjelokupna populacija« (280,156).

Pogrešna ili iskrivljena informacija, ponovljena dovoljan broj puta, s vremenom postaje istina s kojom se barata kao bjelodanom, više je nitko ne dovodi u pitanje i gotovo ju je nemoguće osporiti. Masa istraživača koja eksperimentira s antidijabeticima uvijek se poziva na UKPDS i DCCT koristeći ih kao argument za agresivno snižavanje glikemije. Neuvjerljivost nalaza tih pokusa velikom dijelu njih očigledno nije poznala i to stoga što ih sami nisu proučili, već poput papagaja ponavljaju tude tvrdnje, lako su mogućnosti statina u prevenciji inzulta i njihov učinak u dijabetičara i žena dubiozni. danas se njihova djelotvornost u tim slanjima smatra gotovom činjenicom. To se može zahvalili tvrdnjama koje se provlače uvodima i raspravama tisuća članaka. Isto je s novim anlihipertenzivima i njihovom tobožnjom superiornošću u određenim kliničkim stanjima. Citiranje radova početak je lanca na koji se nadovezuju nove karike (pregledni članci, monografije, predavanja, medijska prezentacija), što na kraju ima za posljedicu sliku o lijekovima koja je vrlo daleko od realnosti.

Interpretacija nalaza istraživanja i njihova prezentacija iznimno su važni elementi znanstvenog rada. Kad je riječ o znanosti vezanoj uz lijekove, uz. pomoć neadekvatnog prikaza efekta preparata u formi relativnih veličina, selekcije onoga što će se komentirati (i objaviti), a što neće, i problematičnog tumačenja djelotvornosti i isplativosti, moguće je površnom i neupućenom čitatelju, kakvih je velika većina, sugerirati ono što autorima, odnosno sponzorima istraživanja najviše odgovara. To je često daleko od objektivne i istinite informacije. Navedeno je dosta primjera za neobjektivnost, sugestivnost i manipulaciju. Empirijski dokazi o tome da farmaceutska industrija kroz klinička istraživanja uljepšava sliku svojih proizvoda i dojam koji se na temelju toga stvara, imaju svoju potvrdu u radovima koji su istraživali pristranost znanosti o lijekovima. Ta istraživanja daju i jasan odgovor na pitanje gdje je izvor i s toje generator stvaranja lažne slike o terapijskim svojstvima farmaceutskih preparata.

Pristranost

Sumnja u vjerodostojnost rezultata ispitivanja vezanih uz lijekove i sumnja u pristranost kad je riječ o industrijskim sponzorima, potaknula je na istraživanje čitav niz znanstvenika. Analizirali su odnos između financiranja studija i njihova ishoda, odnosno usporedili su rezultate istraživanja sponzoriranih od strane proizvođača preparata koji se u studiji ispituje, i onih financiranih iz drugih, neutralnih izvora. Sinteza, odnosno sustavni pregled respektabilnog broja studija na tu temu objavljena je 2003.

godine. Obuhvatila je širok raspon bolesti i lijekova i različite tipove istraživanja - ran-domizirane pokuse učinkovitosti, farmakoekonomske studije i meta-analize. Premda svaki sustavni pregled ima svojih ograničenja, rezultati u prilog hipoteze o povezanosti financiranja i rezultata istraživanja bili su tako uvjerljivi da ne mogu biti dovedeni u pitanje. Joel Lcxchin i suradnici pokazali su da studije sponzorirane od farmaceutskih tvrtki četiri puta češće imaju rezultate koji pogoduju kompanijama, u odnosu na studije financirane iz drugih izvora. Utvrđena je, dakle, četiri puta veća vjerojatnost da će se lijek pokazati boljim (djelotvornijim, sigurnijim, isplativijim) ako istraživanje plaća tvrtka koja ga proizvodi, nego ako je financirano drugim, većinom javnim novcem (251). Primjerice, jedna od studija koju je uključila spomenuta meta-analiza pokazala je da je u svim pokusima (bilo ih je 61) poduprtim od proizvođača antireumatika preparat sponzorirajuće tvrtke bio bolji ili jednako dobar kao lijek s kojim je uspoređen (250).

Iste godine objavljeno je još sustavnih pregleda na istu lemu. Meta-analiza Juslma Bekelmana i suradnika našla je d a j e industrijsko financiranje 3,6 puta češće bilo povezano sa zaključcima koji idu u prilog sponzoru (378). Uzimajući u obzir i širi aspekt sukoba interesa, uključila je u razmatranje i studije kao što je ona o sigurnosti antagonista kalcija, koja je pokazala da su istraživači koji su u svojim radovima podržali primjenu te grupe antihipertenziva u 96% slučajeva bili financijski povezani s proizvođačima tih preparata, neutralni autori u 60%, a kritični autori u 37% slučajeva (379). Sustavni pregled koji je pošao izravno od pokusa slučajnog odabira, njih čak 370, potvrdio je ove nalaze - studije financirane od profitnih organizacija 5,3 puta češće nego one plaćene od neprofitnih organizacija, nudile su testirani pripravak kao terapiju izbora. Prvi tip studija preporučivao je lijek s kojim se eksperimentiralo u 5 1 % slučajeva, a drugi tip studija u 16% slučajeva (276). Postoje istraživanja koja su našla d a j e taj omjer 90%:50% (8).

Farmakoekonomske analize naročito su podložne pristranosti. Jedno od istraživanja uključenih u Lexchinovu i Bekelmanovu meta-analizu našlo je da studije u onko-logiji koje su plaćene industrijskim novcem skoro osam puta rjeđe nalaze neisplativosl intervencija, nego studije plaćene iz drugih izvora (380). Od ukupno 18 originalnih studija isplativosti statina u primarnoj prevenciji KV događaja. s\ih deset industrijski sponzoriranih dokazalo je isplativost, dok je u osam neovisnih zaključak bilo nemoguće donijeti zbog velike varijabilnosti rezultata (381). Jedan sustavni pregled ekonomskih studija antidepresiva uvjerljivo je demonstrirao da su studije plaćene od proizvođača SSRI tu grupu lijekova značajno češće prikazivale isplativijima od tricikličkih antidepresiva. nego studije koje nije financirala industrija (382). Autori svih ovih meta-analiza zaključili su da postoji sustavna pristranost kroz koju se favoriziraju proizvodi kompanija koje plaćaju istraživanja.

Kako je utvrđeno da farmaceutska industrija u istraživanjima »uljepšava« svoje proizvode, postavlja se pitanje na koji se to način ostvaruje. Ispitivanja su pokazala da precjenjivanje terapijskog efekta može biti rezultat slabe metodologije. Propusti u prikrivanju razvrstavanja, nedostatak blindinga i nepoštivanje načela namjere liječenja imali su za posljedicu preuveličavanje terapijskog učinka (223). Efekt kalcitonina na gustoću kostiju kralješnice, primjerice, bio je značajno veći u studijama koje nisu zadovoljile tajnost razvrstavanja u odnosu na one koje jesu (38). Pokusi visoke metodološke kvalitete izjašnjavali su se o koristi testiranog pripravka u 29%, a oni loše kvalitete u 53% slučajeva (226). Slaba kvaliteta pokusa prenosi se u preuveličanu interpretaciju koristi u mela-analizama (226).

Metodološki standardi danas su, barem kad se radi o kliničkom pokusu, već na razmjerno visokoj razini (mada uvijek postoji nesigurnost u vezi s njihovim poštivanjem). Sustavni pregledi koji su se bavili pristranošću došli su do zaključka d a j e metodologija uključenih radova bila dobra i nije ovisila o načinu financiranja studija (251,276). Štoviše, u suprotnosti s ranijim istraživanjima, jedan dosta veliki noviji rad nije našao povezanost između kvalitete postupaka u kliničkim pokusima i veličine terapijskog efekta (383). U današnjim okolnostima pristranost se »kreira« na drugim mjestima. Grube greške i propusti s postupcima koji su prepoznatljivi recenzentima, nisu potrebni naručiteljima i izvođačima. Puno je inteligentnije poželjne rezultate osigurati zahvatima na razini dizajna studije i interpretacije nalaza. Autori spomenutih pregleda slažu se da privatni sektor a priori istražuje one preparate za koje se na temelju preliminarnih pokusa pokazalo da bi mogli biti bolji od placeba. Potom, smatraju, najviše se manipulira na razini analize podgrupa, na razini ishoda, te u izvođenju zaključaka o konačnim rezultatima studije (251,276). Ako se postavi »pravo« pitanje, odaberu prikladni ispitanici i komparator, kreatori istraživanja već su na pola puta do željenog nalaza. Izbor prikladne kombinacije primarnog i sekundarnih ishoda, zatim način prikaza rezultata, njihova interpretacija i sugestivni zaključci, konačno rezultiraju u pristranom nalazu studije, onome koji ide u prilog sponzorovu proizvodu.

Jasno je da su i druga istraživanja, primjerice opservacijska, na sličan način kao i pokusi slučajnog odabira podložna pristranosti. Kad je riječ o sustavnim pregledima, pristranost bi mogla biti nešto amortizirana zbog većeg broja istraživanja, no ukupni rezultat ipak će na kraju prevagnuti na stranu onoga tko ima novca za angažiranje većeg broja ispitanika, odnosno izvođenje većeg broja studija, a to je farmaceutska industrija. Osim toga, na pristran rezultat meta-analize presudno utječe zatajivanje i odgađanje objavljivanja radova s negativnim i neodređenim rezultatima. Analize Lexchi-na i Bekelmana sintetizirale su i podatke o publiciranju terapijskih pokusa. Pokazalo se da istraživanja sponzorirana od proizvođača lijekova imaju veću šansu da ne budu objavljena u usporedbi s onima financiranim iz drugih izvora. Vrijeme potrebno za publiciranje bilo je dulje za prvu, nego za drugu skupinu radova.

Pristranost u procesu recenzije prilično je lako razumjeti. Recenzentima se nudi velik broj članaka i svoju poziciju mogu iskoristiti na način da rad, nije li u skladu s interesima neke moćne tvrtke, negativno ocijene i zaustave njegovo publiciranje. S druge strane, propustit će možda rad problematičnog dizajna i interpretacije, stoji li iza njega velika kompanija.

Svi nabrojani aspekti pristranosti, uz neke dodatne, reflektiraju se u kliničkim smjernicama. »Mjerenje« pristranosti, kako su to učinili prije opisani sustavni pregledi primarnih i sekundarnih studija, u slučaju smjernica nije tako lako izvedivo. Izvor financiranja je ovdje često nejasan, a isto su tako nedefinirani i »ishodi« smjernica neophodni za analizu. Stoga je o pristranosti kliničkih preporuka moguće raspravljati tek na osnovi djelomičnih podataka i neizravnih pokazatelja. Ranije citirano istraživanje koje je evaluiralo smjernice za osteoporozu pokazalo je da 18 od 21 materijala nije vodilo računa o mogućim pristranostima niti ih je pokušalo eliminirati (320). Drugo, koje je vrednovalo smjernice na području psihijatrije, najniže je ocijenilo kategoriju autorske neovisnosti (313). Kao i neke analize primarnih istraživanja, i analize kvalitete smjernica nisu utvrdile ovisnost kvalitete o sponzorstvu (industrijski - neindustrijski izvor financiranja) (320,311). No to opet svjedoči o tome da ono što se procjenjuje i mjeri kao kvaliteta metodologije nije toliko bitno za koncept pristranosti. Pristranost

se ostvaruje na načine koji izmiču mjerenju, pa i samo poboljšanje postupaka u izradi smjernica neće dovesti do njenog iskorjenjivanja. Pokazalo se da za sadržaj smjernica nije presudan niti tip organizacije koja ih formulira (320). Važnije je, čini se, pod čijim su utjecajem članovi odbora koji ih donosi, a bitan je i njegov sastav. Europske smjernice za prevenciju KV bolesti citiraju dva istraživanja koja govore lome u prilog. U jednom je nađeno da je panel kirurga utvrdio više indikacija za operaciju od »uravnoteženog« panela. Druga je studija, usporedivši pet različitih smjernica vezanih uz kolesterol zaključila da »što su se kliničari više uključivali u razvojni proces, to su smjernice manje odražavale dokaze iz znanstvenih istraživanja.« (81)

Kao uporište za temeljitu sumnju u pristranost nekih kliničkih smjernica može se uzeti činjenica da neopravdano preporučuju skupe lijekove. Velika količina znanstvenih dokaza uvjerljivo pokazuje da su diuretici u jednostavnoj hipertenziji učinkoviti u najmanju ruku kao drugi antihipertenzivi, a uz to su najjeftiniji (112 115,99). Kako onda, ako ne pristranošću, objasniti da su, polazeći od iste literature, dva odbora za smjernice s različitih strana Atlantika došla do različitih preporuka. Američke smjernice za hipertenziju iz 2003. (JNC 7) preporučuju tiazidske điuretike same ili u kombinaciji kao temeljni, odnosno lijek prve linije za većinu hipertoničara u ne-kompliciranoj hipertenziji. Naglašavaju ekvivalentnu djelotvornost diurelika u odnosu na novije antihipertenzive i značajno nižu cijenu. Preferiraju i generičke lijekove, te fiksne kombinacije s obrazloženjem da su jeftiniji (120). Smjernice Europskog kardiološkog društva i Europskog društva za hipertenziju u nekompliciranoj hipertenziji stavljaju u istu ravan sve antihipertenzive. To iznenađuje s obzirom da cijenu rangiraju kao drugi po važnosti činilac pri odabiru preparata. Na više mjesta ističu pojedine manje studije sa skupim novim lijekovima (blokatori AT receptora), kao da time žele opravdati njihov ravnopravan tretman, premda one ne donose nikakav značajan napredak, a u usporedbi s količinom dokaza u korist diuretika su beznačajne. »Manje je bitno naglašavati važnost određivanja prve skupine lijekova koju treba koristiti jer su za postizanje željenog arterijskog tlaka potrebna dva ili više lijekova u kombinaciji«, relativiraju autori smjernica važnost prvog izbora, iako na drugom mjestu navode da čak 60% bolesnika s blažom i 25-40% s težom hipertenzijom uspijeva dobro regulirati tlak uz monoterapiju (111). Europske smjernice za hipertenziju u neskladu su i s drugim smjernicama koje preferiraju điuretike i beta blokatorc (Smjernice Svjetske zdravstvene organizacije i Međunarodnog društva za hipertenziju), te bi ih se moglo s priličnom dozom sigurnosti proglasiti pristranima, i to u korist proizvođača skupih novih antihipertenziva.

Na »liniji« s Europskim smjernicama za hipertenziju nalaze se i Europske smjernice za prevenciju KV bolesti, u dijelu koji se odnosi na hipertenziju, te smjernice za hipertenziju stručnog društva Velike Britanije (BI1S-IV) (81,316). Potonje preporučuju istovremeno i jeftine i skupe antihipertenzive prema tzv. AB/CD modelu, po kojem su ACE inhibitori i beta blokatori preporučljivi mlađim i bijelim, a antagonisti kalcija i diuretici starijim i crnim pacijentima. U osvrtu na ove smjernice jedan liječnik obiteljske medicine našao je »zapanjujućim« d a j e Britansko društvo za hipertenziju ignoriralo prijelomne meta-analize poput Psaty-jeve i ALLHAT koje su dokazale superiornost diuretika i upozorio da će AB/CD pravilo stimulirati liječnike opće prakse na nepotrebno propisivanje skupih antihipertenzivnih lijekova (315). Unatoč ovakvim upozorenjima, s novim izdanjem britanskih smjernica 2006. godine zbio se novi pomak prema skupim klasama antihipertenziva. Beta blokatori su praktički isključeni iz

terapijske sheme i ostavljeni tek kao četvrta linija liječenja nekomplicirane hipertenzije (384). Stručnjaci za hipertenziju u Hrvatskoj priklonili su se europskom modelu liječenja povišenog tlaka koji je, kako se obrazlagalo na stručnim sastancima, u početku skuplji, ali dugoročno donosi uštede. Jedan od glavnih prigovora terapiji điureticima bio je taj da pogoršavaju metabolički profil, tj. povećavaju pojavnost dijabetesa.

Sa sličnim obrazloženjem kao u slučaju smjernica za hipertenziju, pristranima bi se mogle smatrati i brojne druge kliničke smjernice koje preporučuju skupe nove terapijske preparate i postupke, te medikamentoznoj terapiji redovito posvećuju više pozornosti nego jednako vrijednim nefarmakološkim postupcima. Smjernice za liječenje depresije, primjerice, također ravnopravno preporučuju jeftine tricikličke antidepresi-ve i skupe preparate iz SSRI klase (196,197).

Kad se razmatra pristranost u znanstvenim istraživanjima i kliničkim smjernicama, konačno pitanje koje zahtijeva odgovor je s t o j e uzrok i pokretač log fenomena. Glavni generator pristranosti u medicinskoj znanosti je sukob interesa istraživača, recenzenata i sastavljača kliničkih smjernica.4 0 Velik broj njih financijski je i na druge načine povezan s farmaceutskim kompanijama i u toj situaciji interes društva i integritet znanosti podređuje se osobnom probitku. U sukobu interesa je i glavni naručilac i sponzor znanstvenih projekata vezanih uz lijekove - farmaceutska industrija. Proizvođači lijekova izravno su i snažno zainteresirani za rezultat istraživanja. Dioničari kompanija imaju financijski ulog u proizvodu koji se evaluira i pokus koji bi pokazao da je preparat manje vrijedan od konkurentskog, imao bi velike negativne financijske posljedice. Predstaviti svoj proizvod u najboljem mogućem svjetlu stoga se postavlja kao imperativ. U lom kontekstu pristranost postaje neizbježna, očekivana, pa i razumljiva.

Obzirom da farmaceutska industrija financira glavninu kliničkih pokusa s lijekovima i da su joj motivi izravni i snažni, njoj svojstvena pristranost koja se izražava u preuveličavanju terapijskih mogućnosti farmaceutskih preparata, obilježava velik dio znanosti o lijekovima. Međutim, fenomen pristranosti ne odnosi se samo na industriju. Pristranost može biti vezana i uz državne institucije, odnosno osiguravajuća društva kad su oni u ulozi naručilaca znanstvenih projekata. Mislili da je »druga strana« imuna od manipulacije bilo bi jednostrano i nerealno. Interes države ili zdravstvenog osiguranja trebao bi biti smanjenje troškova za liječenje. To znači da im odgovara demonstrirati nedjelotvornost ili neisplativost novih, skupih preparata, odnosno jednake ili bolje karakteristike jeftinijih lijekova. Nije slučajno da su studije kao ALLHAT koja je ponovno afirmirala jeftine diuretike i WH1 koja je srušila famu o hormonskoj nado-mjesnoj terapiji bile financirane državnim novcem (117,178). Rijetke studije koje nisu dokazale efekt novih lijekova i to su objektivno prezentirale, također su bile pretežno plaćene javnim novcem (216). Kritičari ALLHAT i Will ukazivali su da su nalazi tih istraživanja rezultat pristranosti u želji za racionalizacijom troškova za lijekove, a na sličan su način pokušali diskreditirati i američke smjernice za hipertenziju (pokrovitelj im je državna institucija (NHLBI)). Kad je riječ o ovoj vrsti pristranosti, treba ipak imati na umu da je financijska moć javnog sektora manja od one privatnog sektora, a interesi su neizravni. U skladu s time slabiji su i motivi, pa je pristranost, ako je ima, vrlo vjerojatno izražena u manjem obimu.

Zaključno, može se reći da je za procjenu pouzdanosti i vjerodostojnosti informacije koju nam daje istraživanje o lijekovima presudno znati tko je sponzor istraživanja.

10 Vidi sir. 310.

Premda i studije državnog porijekla nisu lišene potencijalne pristranosti, onima u režiji farmaceutskih kompanija a priori treba pristupili s oprezom. Postoji značajna mogućnost da su njihovi nalazi nevjerodostojni i da prikazuju lijek u boljem svijetlu nego što je to u stvarnosti slučaj. Bila pristranost veća ili manja, stvarna ili potencijalna, činjenica je da konzument informacije dobivene istraživanjem lijekova više ne može biti siguran u njenu vjerodostojnost. Na štetu onih istraživanja i istraživača koji poštuju standarde kvalitete i objektivnosti, a takvih, naravno ima, pa i među onima koje plaća privatni kapital, moramo se složiti da je pouzdanost znanosti o lijekovima općenito uvelike dovedena u pitanje.

Nepouzdanost znanstvenih nalaza i nedostatak uporišta za odluke

Dokazana pristranost, ali i metodološka nedorađenost i složenost »terena« na kojem se istražuje, ugrožavaju pouzdanost i vjerodostojnost rezultata znanstvenih istraživanja. Nalazi znanstvenih radova nerijetko su neutemeljeni i razlikuju se u ovisnosti o tome tko naručuje projekt. Postoji mnogo praznina, nejasnoća i nesigurnosti, pa i dezinformacija. Metode evaluacije, koje bi nam mogle dati odgovor na pitanje o vrsnoći istraživanja i kliničkih preporuka, te o učinku i koristi koju njihova primjena postiže u praksi, tek su u razvoju. Gubitak kredibiliteta pogubna je pojava za djelatnost kojoj je osnovna svrha i poslanje traganje za istinom. Jasno je da takva znanost ne može služiti kao uporište i putokaz u borbi protiv bolesti i u naporima za ostvarenje boljeg zdravlja ljudi. Ona koristi manjini koja uz njenu pomoć ostvaruje svoj specifični (korporacijski) interes. Stoga takvu znanost treba prepoznati i »raskrinkati« kako joj se ne bi i dalje nekritički vjerovalo i s povjerenjem se oslanjalo na njezine nalaze i upute. Naime, velika većina ljudi na rezultate znanstvenih istraživanja gleda kao na čvrste činjenice i gotovo ih poistovjećuje s istinom, te valjanost i vrijednost znanstvenih uradaka u medicini općenito ne dovodi u pitanje.

Slijede argumenti koji će pokazati d a j e znanost koja se bavi lijekovima doista nesigurna i nepouzdana i da takva kakva je danas, teško može služiti kao oslonac za kvalitetnu kliničku praksu i politiku na području lijekova.

Kontradikcije, nesigurnost i nejasnoća

Zaključci do kojih dolaze medicinska istraživanja nerijetko su protuslovni. Slični radovi daju različite rezultate i novija istraživanja demantiraju prethodna. Kontradikcije su evidentne na razini pojedinačnih znanstvenih radova, ali i na razini meta-analiza i kliničkih smjernica.

Prilično se često susreće razlika u rezultatima između opservacijske i ranđomi-zirane studije s istim preparatom i ishodima. Epidemiološka su istraživanja pokazala korist od estrogena, a klinički pokusi štetu (177,178). Opservacijske studije ukazale su na protektivni učinak slatina na kognitivne funkcije i prevenciju osteoporotičnih prijeloma, a pokus je to opovrgnuo (281,385,93). Slično se pokazalo u slučaju nekih antioksidativnih vitamina (81). Kako i epidemiološke studije i klinički pokusi imaju svojih jačih i slabijih strana, teško se odlučiti kojem tipu istraživanja dati povjerenje.

1 pokusi slučajnog odabira međusobno se razlikuju u rezultatima. Jedna meta-analiza 22 istraživanja o prijelomima kostiju u ovisnosti o uzimanju hormonske nado-mjesne terapije pokazala je raspon rezultata od 12 puta manje do 4 puta više fraktura

uz liječenje u odnosu na neliječenje (386). Niz pokusa pokazao je da su ACE inhibitori u srčanom zatajivanju djelotvorniji od drugih lijekova. Međutim, u ALLHAT studiji lizinopril se u tom smislu pokazao lošiji od diuretika (117). Dilema se u takvim slučajevima rješava sustavnim pregledom koji obično dolazi do neutralnih rezultata (121,114,116). Međutim, i sustavni se pregledi ponekad razlikuju. Baš kao pokusi slučajnog odabira, i meta-analize s antihipertenzivima u starijih ljudi imale su nalaze od male koristi, preko nedostatka učinka pa do štete (100,106). Neki sustavni pregledi terapijskih svojstava antidepresiva našli su marginalni učinak, u drugima je efekt bio ograničen, a treći su došli do zaključka o njihovoj jasnoj djelotvornosti (190,338). Prema nekim meta-analizama u bolesnika s atrijskom fibrilacijom antikoagulancije imaju prednost pred aspirinom, a prema drugima su obje vrste liječenja ekvivalentne (387,388). Meta-analize koje su pratile antagoniste kalcija došle su također do oprečnih zaključaka. Farmakoekonomske studije vakcinacije protiv gripe kreću se od visoke isplativosti do financijskog gubitka (292,239). Čitav je niz primjera koji potvrđuju da je za rezultate istraživanja koji su u trenutku objavljivanja prezentirani i prihvaćeni kao neupitni, vrijeme pokazalo da su bili pogrešni. Bio je to slučaj s estrogenima, s COX-2 inhibitorima, a jedan od primjera je i đoksazosin. Na temelju nalaza istraživanja taj alfa blokator preporučivale su smjernice vodećih stručnih tijela za hipertenziju i godinama se široko propisivao. Onda je krak studije ALLHAT koji je pratio đoksazosin morao biti ranije prekinut jer jc utvrđena povećana pojavnost srčanog zatajivanja. Lijek nije povučen s tržišta, ali je preporučeno da se u određenim slanjima izbjegava i njegova je primjena u padu (389).

Jedan od osnovnih ciljeva smjernica je standardizacija kliničke prakse. No on je promašen u situaciji u kojoj se preporuke na istu temu međusobno razlikuju. Dijabetičko društvo za isto stanje ima drugačije smjernice od kardiološkog, društvo za hipertenziju preporučuje različito od udruge obiteljskih liječnika, a smjernice stručne asocijacije ne podudaraju se s onima državne institucije (Američki zbor liječnika i Američka akademija obiteljskih liječnika imaju drugačije preporuke za zbrinjavanje hiperkole-slcrolemijc od NCEP ATP grupe; smjernice za hipertenziju Britanskog društva za hipertenziju razlikuju se od onih nacionalnog instituta NICE)- Internacionalne smjernice u neskladu su s nacionalnima, nacionalne međusobno, a američke s europskima. Pošto su klinički pokusi pokazali štetni učinak eslrogena, došlo je do razilaženja američkih stručnih društava i SZO s jedne, te Međunarodnog, Europskog i Australskog društva za menopauzu s druge strane. Danas se smjernice za primjenu hormonske nadomje-sne terapije međusobno prilično razlikuju, kao i smjernice za osteoporozu. 1 premda uniformnost preporuka u sredinama s različitom medicinskom kulturom i ekonomskim mogućnostima ne samo da nije preporučljiva, već je i nepoželjna, kad je riječ o sredinama u kojima su navedene determinante otprilike podjednake, razlike stvaraju zbrku medu liječnicima i bolesnicima. U situaciji u kojoj za jedan klinički entitet postoji više različitih smjernica raznih »proizvođača«, kliničar se nalazi u zbunjujućoj situaciji u kojoj je teško odlučiti kojim se preporukama prikloniti. »Je li hipertenzija drugačija na različitim stranama Atlantika?«, upitao se jedan student medicine nakon uvida u europske i američke smjernice (315).

Nije rijedak slučaj da se i unutar istog teksta smjernica javljaju kontradiktorne teze i nedosljednost (što uglavnom proizlazi iz konflikta između odanosti znanstvenoj istini i želje da se zadovolje sponzori). Autori europskih smjernica za hipertenziju s jedne sirane priznaju da »glavne prednosti antihiperlenzivne terapije proizlaze iz snižavanja arterijskog tlaka per se, neovisno o lijekovima koji se koriste«, no odmah

nastavljaju: »Međutim, ustanovljeno je da se određene skupine mogu razlikovali u pojedinom učinku ili različito djelovati na različite bolesnike.« Za ACE inhibitore će na temelju rezultata istraživanja ustvrdili da nemaju prednosti pred drugim lijekovima u dijabetičkoj neliopaliji, a kasnije ih u tekstu apostrofirati kao preparate koji u dijabetičara usporavaju bubrežnu bolest. Oranice za hipertenziju postavit će nisko, istovremeno se ograđujući »da sistoličke vrijednosti ispod 140 mmHg može biti teže postići, osobito u starijih osoba.« (111)

U medicinskoj ćemo znanosti, barem onoj koja se odnosi na prevenciju kroničnih, poglavito srčanožilnih bolesti, naći veliku dozu nesigurnosti, nepreciznosti i nejasno-će. Rezultati kliničkih pokusa, kako u pitanju efikasnosti i isplativosti, tako i sigurnosti, često se nalaze u zoni neodređenosti. Na multifaktorijalnom području srčanožilnih bolesti puno toga nije egzaktno, dokazi su ograničeni, a snaga i uvjerljivost im je slaba. Dok su u ranim kliničkim pokusima ispitanici bili opterećeni s manje lijekova, danas oni paralelno uzimaju raznorodne preventivne KV preparate u različitim dozama i kombinacijama. U takvoj situaciji vrlo je teško procijeniti učinak testiranog agensa. Osim toga, i sam komparalor postaje sve sporniji. Djelotvornost lijeka najbolje se može ocijeniti ako se uspoređuje s placebom u pravom smislu riječi, dakle preparatom bez aktivnog učinka. Međutim, današnji standardi izvođenja istraživanja {Ilclsinška deklaracija), ne dopuštaju da se kontrolnoj skupini uskraćuje dokazano učinkovita terapija, pa se novi lijek mora uspoređivati s najboljim postojećim načinom liječenja. Po završetku DCCT studije, koja je dokazala dobrobit intenzivirane inzulinske terapije, pacijenti su, pa onda i svi ispitanici u budućim istraživanjima, prebačeni na laj tip liječenja. Time je isključena mogućnost da se eventualni novi model terapije usporedi s nekim manje agresivnim i manje rastrošnim oblikom inzulinskog liječenja. Sljedeći novi antidepresiv bit će kompariran s SSRI, bez mogućnosti usporedbe s neaktivnim placebom koja jedina može dati uvid u realni učinak preparata (188). Ako postoje dileme o djelotvornosti standarda, dakle nesigurnost u vezi s veličinom efekta kompara-tora, nemoguće je objektivno ocijeniti novi preparat. Kako su postojeći standardi već »uljepšani«, a novi u pokusima ispadaju još bolji, sasvim je izvjesno da će se u budućnosti lijekovi uspoređivali sa sve manje vjerodostojnim komparatorima, a iskrivljenje, odnosno laž postojat će sve veća.

Medicinska znanost ima mnogo više praznina nego što želi priznati. Jedno od spornijih mjesta je činjenica da se lijekovi u pokusima prate svega nekoliko godina. Porast koristi tijekom duljeg uzimanja samo je pretpostavka jer se i ozbiljne nuspojave poput karcinoma, i n z u l t a i si. mogu pokazati tek nakon duljeg razdoblja. Za procjenu stvarne koristi od lijekova potrebne su još godine praćenja i o njoj će se moći sudili tek za 20-30 godina.

Na mnoga ciljana pitanja koja se odnose na specifične populacije i kombinacije slanja, istraživanja ne pružaju precizne odgovore. Smjernice su također nejasne. Ako su kratke, ne distingviraju različite populacije i stanja, a kad imaju ambiciju sve uključiti, postaju preopširne i u njima se liječnik teško snalazi. Na području psihijatrije problem je u tome da su najčešća klinička stanja u stvari sindromi, a ne etiopalogenetski definirani entiteti, pa postoji kontroverza oko definiranja bolesti, odnosno simptoma i funkcionalnih parametara. Kad je riječ o stanjima koja nisu prave kliničke bolesti (hipertenzija, hipeiiipiđemija. osteoporoza), trebalo bi jasno razlučiti liječenje komplikacija od sekundarne prevencije, te sekundarnu od primarne prevencije. U istraživanjima, kao i u kliničkim smjernicama granice između ovih kategorija nisu jasno

postavljene, stoje nedopustivo jer se djelotvornost lijekova u njima bitno razlikuje. Nepostojanje distinkcije medu ovim pojmovima onemogućuje jasno definiranje indikacija za lijekove, te pogoduje njihovu širenju. Doista, iz mase nalaza kliničkih pokusa, znanstvenici nisu izlučili jasne indikacije za preventivne preparate. To je posljedica nedostatka određenja učinkovitosti tih pripravaka, odnosno kriterija po kojima se procjenjuje njihova djelotvornost.

Nepostojanje određenja djelotvornosti i isplativosti

Jedan od najvećih nedostataka znanosti vezane uz lijekove je nepostojanje određenja djelotvornosti preparata za prevenciju. Tradicionalna medicina liječila je bolesne ljude, one koji pate od neke subjektivne tegobe, npr. bola, temperature ili slabosti. Učinak lijekova, bilo simptomalskih (npr. analgetici), bilo elioloških (antibiotici), mogao se lako i brzo procijeniti. Učinkovitost lijekova bila je jednostavno spoznatljiva kategorija ne samo liječnicima, nego i bolesnicima. Lijekovi su uglavnom imali inherentno ograničenje jer je rješavanjem medicinskog problema nestajala potreba za njihovim uzimanjem. Problem je nastao i narastao zadnjih dvadesetak godina od kad medicina »liječi« zdrave ljude. Osobama bez tegoba propisuju se lijekovi za snižavanje tlaka, masnoće ili šećera u krvi s ciljem smanjivanja šanse za buduću kliničku bolest. Međutim, ta budućnost je daleka i nedohvatljiva, a vjerojatnost događaja mala i liječnik više nije u slanju na temelju svoga kliničkog iskustva prosuditi o efektu tih preventivnih preparata. Tu se mora osloniti na znanost i dokaze koje mu ona podastire.

A znanost se u procjeni djelotvornosti i isplativosti lijekova služi neadekvatnim kategorijama i izražava nejasnim terminima. Izbor ishoda u pokusima je često diskutabilan, a kao kriterij za prosudbu učinka podmetnute su redukcija relativnog rizika i statistička značajnost. Izbjegava se podatak o broju osoba koje treba liječiti da bi se spriječio nepoželjni događaj (NNT) i podatak o produljenju života, što su relevantni pokazatelji djelotvornosti. Škodljivost i prava cijena liječenja se zamagljuju. Na taj se način stvarna, klinička djelotvornost i isplativost preparata ne može raspo/nali. Međutim, postoji još jedan problem. Kad bi NNT i stvarna cijena liječenja i došli do korisnika, te bi im veličine govorile vrlo malo jer se u njihovoj prosudbi ne bi imali na što osloniti. Jedno istraživanje testiralo je kliničke specijaliste, liječnike obiteljske medicine, medicinske sestre i laike postavivši im pitanje kod kojeg bi broja osoba koje treba liječiti (NNT) za sprječavanje jednog smrtnog događaja prihvatili uzimanje an-tihipertenzivne terapije. Specijalisti su, za razdoblje od 5 godina prosječno odabrali NNT 100 (500 svedeno na godinu dana), a oni mlađi od 40 godina čak 250 (1250 godišnje). Liječnici opće prakse opredijelili su se za NNT 50 (250 godišnje), a medicinske sestre i potencijalni pacijenti za NNT 33 na 5 godina (165 na godinu) (390). Širok raspon NNT u ovom istraživanju govori o tome daje prosuđivanje u ovoj sferi vrlo subjektivno i proizvoljno i da, između ostalog, ovisi o poziciji u sustavu, no govori i o tome da nedostaje univerzalno uporište za prosudbu koristi od ove vrste lijekova. Problem je u tome da kliničari, ali ni stručnjaci javnog zdravstva i zdravstveni političari nisu definirali onaj NNT kod kojeg ćemo određeni preparat za prevenciju smatrati djelotvornim i onaj prag cijene na kojem ćemo ga smatrati isplativim. NNT ima svojih ograničenja kao pokazatelj učinka terapije - ne uzima u obzir škodljivost lijeka, koju valja posebno razmotrili, a osim toga proizlazi iz randomiziranog pokusa koji je još uvijek nedostatne metodološke valjanosti i neprimjeren za traženje odgovora na neka klinička pitanja (391). Ipak, neka vrsta orijentacije je neophodna, a čini se da su znan-

slvenici na području preventivne medicine potpuno »zaboravili« da se moraju odrediti oko onog najhitnijeg - koristi i svrhe preventivnog liječenja. Na ovom velikom području ne postoje kriteriji i standardi pomoću kojih se učinak lijeka može transponirati u učinkovitost, odnosno u korisnost i isplativost - prihvatljivost zajedno društvo. U situaciji u kojoj čvrstih oslonaca za orijentaciju (još) nema, nema niti uvjeta za objektivne i realne sudove o djelotvornosti i isplativosti ovih preparata. Ono što farmaceutska industrija nudi svima ostalima kao svoju prosudbu učinkovitosti i isplativosti sasvim je proizvoljno, nije mjerodavno i ne mora imati veze sa stvarnom djelotvornoš-ću i korisnošću. Interpretacija kliničke koristi od lijekova u kliničkim je pokusima sasvim paušalna, nejasno je koje kriterije za definiranje djelotvornosti primjenjuju autori i očito je daje granica učinkovitosti općenito postavljena prenisko.

No, od kliničkih smjernica, koje uključuju i druge perspektive osim usko znanstvenih i stručnih, te podrazumijevaju društveni i kulturni kontekst (barem bi trebale), mogla bi se očekivali primjerenija procjena učinkovitosti i realnije preporuke za prevenciju i terapiju. Međutim, to nije tako. Kliničkim preporukama, kako smo prije vidjeli, nedostaje kvalitetna metodologija kojom bi se nalazi iz istraživanja mogli pretočiti u ispravne praktične odluke, pa u tom smislu ne razmatraju niti djelotvornost i isplativost intervencija koje nalažu. Ostaju uglavnom u uskim kliničkim okvirima, izvan društvenog okruženja i više-manje prepisuju tvrdnje o djelotvornosti iz kliničkih pokusa. Smjernice za prevenciju KV bolesti pri uvođenju međikamento/ne intervencije pozivaju se jedino na razinu koronarnog ili ukupnog KV rizika. Veličina učinka (NNT, cijena spriječenog događaja) vezana uz primjenu određenih pripravaka, klase ili kombinacije pri razini rizika koja nalaže uvođenje terapije, a koja bi upravo trebala biti temelj za određivanje razine rizika kod koje se intervenira, ne samo da nije definirana i obrazložena kao kriterij za preporuku, nego se nigdje niti ne spominje (81). U analizi 21 smjernice za osteoporozu na pitanje imaju li preporuke uporište u procijenjenoj koristi. Šteti i trošku intervencije, pozitivan odgovor mogao se dati samo u dva slučaja (320). Očito je da se kliničke preporuke velikim dijelom formuliraju mimo ikakvih standarda u vezi s najhitnijim pitanjem svrhom intervencije.

Po svemu sudeći ni regulacijska tijela, koja su glavni i konačni evalualor lijekova i koja ih kao takve odobravaju za primjenu, ne raspolažu čvršćim kriterijima za prosudbu njihove učinkovitosti. Neki stručnjaci eksplicirali su jasan stav da mnogi lijekovi koje uzimaju milijuni ljudi, između ostalog antihipertenzivi, antidijabetici i lijekovi za mršavljenje, unatoč činjenici da je djelotvornost jednako kao i sigurnost uvjet za registraciju lijeka, u tom smislu nisu adekvatno evaluirani (267). »Regulatori ne traže dokaze usporedne djelotvornosti ili učinke na ishode i proizvođači ih ne priskrbljuju«, konstatira autor jednog osvrta (58). FDA (Američka uprava za hranu i lijekove), najutjecajnija i za većinu svijeta mjerodavna regulacijska agencija po kojoj sc uvelike ravnaju odgovarajuća nacionalna i nadnacionalna tijela, i sama je svjesna manjkavosti u postupku odobravanja lijekova (392). Taje agencija 1987. registrirala prvi statin, lovastatin, na temelju kliničkog pokusa koji je trajao 12 tjedana, a dugoročno iskustvo s tim pripravkom bilo je ograničeno na 200 ljudi i trajanje od dvije godine (89). Kad je 1999. ukinula liječenje osteoporoze kao indikaciju za estrogene, FDA je u stvari priznala da ih je više godina prije toga odobrila bez pravih dokaza o dobrobiti, lako kritička ocjena kvalitete proizvoda i njegove stvarne terapijske vrijednosti predstavlja glavni sadržaj registracijskog postupka, po svemu sudeći regulacijska tijela nemaju definirane adekvatne pokazatelje kliničke djelotvornosti, kao i vrijednosti tih poka-

zatelja koji bi služili kao uporište za registraciju lijekova. Štoviše, relevantni klinički ishodi nisu ni postavljeni kao uvjet za stavljanje lijekova u promet, već se prihvaćaju i oni zamjenski. Preparati za dugotrajnu primjenu kakvi su antidiabetic! i neki antihipertenzivi (npr. moksonidin, i u nas u primjeni) puštaju se na tržište samo na temelju snižavanja šećera ili tlaka, dok su učinci na kliničke ishode i duljinu života nepoznati. Obaveza naknadnih dugoročnih studija s kliničkim ishodima izvršava se tek više godina kasnije ili se zaobilazi (266). Kritični stručnjaci postavljaju pitanje primjerenosti kriterija za registraciju antidijabetika: »FDA smatra demonstraciju kontinuiranog smanjenja razine glukoze u krvi, uz prihvatljiv profil sigurnosti, dostatnom za registraciju antidijabetičkih agensa. Međutim, krajnja vrijednost antidijabetičke terapije je redukcija komplikacija šećerne bolesti, a ne poboljšanje laboratorijskog pokazatelja regulacije glikemije ... korištenje glukoze u krvi kao zamjenskog ishoda u postupku odobravanja od strane regulatora mora biti pažljivo preispitano.« (59) Regulaeijska praksa, međutim, ide suprotnim smjerom. Umjesto da se surogatni ishodi napuštaju, njihovi se standardi dalje olabavljuju. Raniji zahtjev da surogat bude »dobro utemeljen« s obzirom na predviđanje kliničke koristi, promijenjen je u devedesetim godinama u »prihvatljivo vjerojatan«. To se desilo u sklopu regulacije tzv. »ubrzanog odobravanja« (engl. accelerated approval, AA), koja je bila motivirana što bržom dostupnošću lijekova za ozbiljne bolesti za koje nije bilo terapije (266). Kad je riječ o cjepivima, i ona se registriraju bez. dokaza o smanjenju pojave bolesti i smrti. Agencije prihvaćaju zamjenske ishode poput porasta antitijela. Kad je odobrila vakcinu protiv humanog pa-piloma virusa (I IPV) koji se smatra rizičnim čimbenikom za rak vrata maternice, FDA je kao dokaz učinkovitosti u populaciji koja se cijepi (djevojčice) prihvatila tek razvoj protutijela na virus; veza protutijela i zaštite je nepoznata. U odraslih žena vakcina smanjuje abnormalnosti u citološkom nalazu brisa vrata maternice i reducira nastanak karcinoma, no dokazi o produljenju života ne postoje (213).

Da bi lijek dobio dozvolu za promet, farmaceutska kompanija ne mora dokazali da produljuje život, niti da je bolji od postojećih preparata. Značaj ishoda koji su u pokusu mjereni za postupak registracije nije presudan. Zahtjevi su više-manje formalne prirode proizvođač može dobiti odobrenje već na temelju dva pozitivna pokusa slučajnog odabira. Pod pozitivnim rezultatom podrazumijeva se statistički značajna (pozitivna) razlika između lijeka i kontrolnog postupka. Klinički značaj te razlike se ne razmatra (190). Također se ne uzima u obzir mogućnost da više drugih pokusa, osim dva pozitivna, možda nije imalo pozitivan rezultat. Na taj način tvrtki je omogućeno da u neđogleđ radi studije dok, igrom slučaja konačno ne dobije dvije s poželjnim rezultatima. »U šezdesetim godinama malo je ljudi moglo pretpostaviti da će tvrtke moći prodati dokaze o učincima liječenja iz manjine pokusa, kao što je to slučaj s SSRI, ili da će takav dokazni materijal biti dovoljan za status jedne od najprodavanijih terapijskih grupa«, piše irski psihijatar David Healy (393). Kad su nadležnog stručnjaka FDA suočili s podatkom da se sertalin (SSRI) pokazao boljim od placeba samo u manjini pokusa, on je izjavio: »Nisam siguran da imam odgovor na to, ali sam siguran da zakon to od mene niti ne traži.« (87) Kad je riječ o odobravanju lijekova za tržište, važno je još naglasiti da je u tom postupku dopušteno oslanjanje na industrijski financirane pokuse kao jedini izvor informacija.

Praksa glavnog europskog nadzornog tijela (EMEA) i europskih nacionalnih agencija za lijekove ne razlikuje se puno od američke. Za primjer se može uzeti novi hipolipemik ezetimib. On je bio registriran u nekim europskim državama u vrijeme

dok istraživanja koja su trebala dokazati njegovu učinkovitost u prevenciji komplikacija ateroskleroze još nisu bila dovršena (81). U međuvremenu se proširio po čitavoj Europi, iako ni dan-danas nema čvrstih dokaza o njegovoj djelotvornosti (153).

Kriteriji za registraciju lijekova, odnosno procjenu učinkovitosti nisu dubiozni samo u sferi prevencije. To je nerijetko slučaj i na području terapije. Ističu se lijekovi protiv raka. Zahtjevi središnje europske agencije za evaluaciju lijekova (EMEA) za puštanje preparata u promet su minimalni, kako u pitanju djelotvornosti, tako i sigurnosti. U pravilu se ne traži 111 faza istraživanja, što znači da se odobravaju nakon testiranja razmjerno malog broja ispitanika, kroz kratko vrijeme, u nekontroliranim uvjetima i uz mjerenje zamjenskog ishoda (smanjenje tumorske mase) (39). Osamdesetih godina u SAD je bio na snazi zahtjev da antineoplastik mora produžavati život i olakšavati tegobe, zbog činjenice da smanjivanje tumora često nema nikakve veze s preživljenjem, pa ni s kvalitetom života i da potencijalna korist od redukcije tumorske mase ne mora biti veća od tegoba vezanih uz toksičnost kemoterapije. No taj je zahtjev tek djelomično poštovan (smanjenje tumora automatski je povezivano je s olakšanjem tegoba), a uvođenjem spomenutog ubrzanog postupka odobravanja 1992., pokazatelj djelotvornosti opet je sveden samo na redukciju tumora. Između 1990. i 2001. godine od 66 novih anlineoplastičnih lijekova, 48 nije imalo dokaza o duljem preživljenju i 35 je registrirano na temelju tumorskog odgovora (394). Na opisani način odobreni lijekovi automatski se registriraju širom svijeta, pa i u nas (npr. kape-cilabin koji je na listi lijekova HZZO-a). Ono što se očekuje od lijeka protiv raka je produženje života uz podnošljive nuspojave. Današnji terapijski pokusi u onkologiji koji ne mjere relevantne ishode i ne raspolažu kriterijima učinkovitosti, ne mogu dali realnu sliku o vrijednosti anlineoplasličnih lijekova. Opisani postupak registracije, prihvaćajući spomenute dokaze, omogućuje skupim i nedjelotvornim preparatima nezasluženi dolazak na tržište, neopravdano uživanje tog tržišta i stvaranje lažne nade za pacijente (204,394).

Istina je d a j e prosudba djelotvornosti i korisnosti u području prevencije (a često i u terapiji) iznimno složena. Pojam isplativosti još je uvijek slabo definiran jer ovisi o mnogo varijabli i lokalnim okolnostima, te može biti samo okvirni pokazatelj; točni izračuni na ovom su području nemogući. Ipak, nevjerojatno je da za lijekove koji se danas najviše propisuju antihipertenzive, statine, anlidijabetike, lijekove za osteoporozu - preparate koje godinama uzimaju velike populacije zdravih ljudi, ne postoje barem okvirni objektivni standardi vrednovanja. Nesigurnost koja se možda može tolerirati u slučaju fatalnih bolesti razmjerno brzog tijeka, nedopustiva je kad se radi o asimptomatskim kroničnim stanjima. U situaciji u kojoj nije definiran prag isplativosti, pa onda niti djelotvornosti (NNT), ne može se odrediti ni populacija koju je vrijedno liječiti, pa ni indikacije za liječenje, trajanje terapije i primjereni preparat ili grupa lijekova. U kliničkoj medicini indikacija je najvažniji element koji određuje jedan lijek i ona mora biti precizno definirana. Ako loga nema, nedostaje osnovni uvjet za razboritu i kvalitetnu farmakoterapiju. Takvu nedefiniranu situaciju koja obiluje prazninama koristi onda farmaceutska industrija i ulazi sa svojim standardima i preporukama koji često nemaju puno veze s realnošću i racionalnošću.

Odsutnost evaluacije

Jedan od razloga za arbitrarnosl na području primjene preventivnih lijekova i za nedostatak definiranih kriterija učinkovitosti leži u činjenici da nemamo uvid u

efekte tih intervencija u populaciji. Usprkos širokoj primjeni lijekova i činjenici da je evaluacija sastavni dio svakog postupka ili projekta, ocjena utjecaja preventivnih medikamentoznih intervencija na zdravlje stanovništva gotovo da ne postoji. Jesu li zdravstveni ishodi u populaciji stvarno bolji uz primjenu određenih antihipertenziva ili slatina? Popravlja li se zdravlje pacijenata ili smanjuju izdaci kad kliničari rade prema smjernicama? To su pitanja na koja nema odgovora. Ovdje se u stvari radi o puno širem problemu nepostojanja metoda i mehanizama za prosudbu učinaka uvođenja novih tehnologija na svim područjima života (395).

U projekte prevencije ulazi se bez elementarnih znanja o tome kakvi bi mogli biti njihovi efekti. U SAD je osamdesetih godina pokrenut NCEP (Nacionalni program edukacije o kolesterolu), najveći zdravstveni projekt do tada, procijenjen na 10-20 milijarda USD godišnje. »Pretpostavilo bi se da je dijeta, prije nego joj se podvrgnu milijuni ljudi, testirana i pokazala se djelotvornom i sigurnom. ... Pretpostavilo bi se da su, prije no što se pokrene program koji podrazumijeva milijarde dolara liječničkih računa, laboratorijskih testova i medikacije, troškovi i korist pažljivo odvagani. ... I pretpostavilo bi se d a j e nedvosmisleno demonstrirano da snižavanje razine serumskog kolesterola spašava živote. Ništa od tih dokaza nije postojalo. ... Službenici, u stvari, nisu htjeli niti nagađati koliki bi mogli biti troškovi i nisu imali plan za mjerenje koristi«, piše Thomas Moore u svojoj knjizi (89). Znakovito je da se od tada do danas malo toga promijenilo. Tvorci njemačkih smjernica za osteoporozu. nakon svih preporuka ogradili su se rečenicom: »Može li rizik fraktura u populaciji biti značajno reduciran predloženim strategijama, treba dokazali evaluacijskim studijama.« (61) Kliničke smjernice uporno se formuliraju bez ugradnje ishoda koj ima bi se mogla procijeniti njihova kvaliteta (320). Naročit manjak informacija o učinkovitosti nalazimo na području skrininga (potrage za ugroženim pojedincima u populaciji). Stručnjaci koji preporučuju denzitometriju svim ženama iznad 65 godina i sami navode da ne postoje studije koje bi vrednovale učinkovitost skrininga za osteoporozu, i da su se u smjernicama rukovodili samo učestalošću osteoporoze i efektom terapije (396). Valorizacija problematične terapijske prakse u području on-kologije praktički ne postoji.

Istina je da je evaluacija u zdravstvu složen postupak. Procjena kvalitete intervencija nije jednoznačna i mogući su različiti načini definiranja i mjerenja te kvalitete. Indikatori koji se danas koriste, poput smrtnosti, broja hospitalizacija ili komplikacija teško se mjere i daju tek djelomičan uvid u vrsnoću intervencije. Kako u situaciji u kojoj su KV bolesti mullifaktorski uzrokovane procijeniti relativni učinak farmako-terapije? Činjenica da se uspjeh liječenja vidi tek nakon deset ili više godina dodatno komplicira evaluaciju lijekova. Ipak, ogromna ulaganja vezana uz detekciju stanja, lijekove i nadzor na području medikamentozne prevencije bolesti, neprimjerena su i neopravdana bez uvida u dobrobit od intervencije, odnosno barem približnih pokazatelja djelotvornosti, neškodljivosti i korisnosti za zajednicu.

Oni koji svakodnevno s neobičnom lakoćom propisuju lijekove za kronične bolesti i oni koji ih uzimaju, a možda i oni koji donose odluke u sferi politike lijekova, nisu svjesni da se kreću u vrlo maglovitu području u kojem je kvaliteta podataka o djelotvornosti i sigurnosti lijekova upitna, kriteriji prema kojima se određuje njihova korisnost nejasni, a učinci takve kliničke prakse nepoznati.

Primjena znanstvenih spoznaja -»medicina utemeljena na dokazima«'

Rezultati znanstvenih istraživanja na području medicine nalaze svoju primjenu u kliničkoj praksi i zdravstvenoj politici. I u procesu prelaska i transformacije znanstvenih spoznaja u konkretne zdravstvene intervencije i skrb, postoji puno problema.

Suvremena medicina u velikom se dijelu danas prakticira u skladu s konceptom »medicine utemeljene na dokazima« (engl. evidence-based medicine, EBM) (397). To novo, ali brzo prihvaćeno i afirmirano shvaćanje, zavladalo je globalnim medicinskim mišljenjem i praksom. S tom sintagmom danas počinje i završava svaka stručna rasprava na lemu liječenja. Pojam se pojavio ranih devedesetih godina dvadesetog stoljeća i predstavljao je novi pristup kliničkoj praksi. Stoljećima su se liječnici pri odabiru terapije oslanjali na znanje usvojeno u procesu vlastite medicinske edukacije, na zdrav razum, osjećaj i iskustvo, autoritet starijih kolega (engl. eminence-based medicine), te običaje ustanove i okruženja u kojem rade. Liječenje kao vještina imalo je empirijski karakter. Nasuprot tome, medicina zasnovana na dokazima oslanja se na medicinsku literaturu. U njezinu je središtu znanstveni dokaz (engl. evidence), odnosno nalaz znanstvenog istraživanja. Donošenje odluka temelji se na najboljim mogućim dokazima koji se mogu pronaći u znanstvenoj literaturi. Oni se rangiraju prema dokaznoj snazi; prema sadašnjim shvaćanjima na vrhu po kvaliteti i vjerodostojnosti je pokus slučajnog odabira, odnosno još prije, sustavni pregled (meta-analiza) ranđomiziranih pokusa. Slijede nerandomizirana poredbena studija, opservacijske studije različitih vrsta i na kraju prikazi slučajeva. Iz znanstvenih dokaza izvode se smjernice za kliničku praksu. Medicina utemeljena na dokazima definira se kao savjesna, nedvojbena i kritička primjena trenutno najboljih dokaza u donošenju odluka o skrbi za pojedinog bolesnika (399). Njezin je cilj eliminacija neučinkovitih postupaka i ujednačavanje kliničke prakse.

Postavlja se pitanje je li medicina zasnovana na dokazima primjeren i prihvatljiv okvir za formiranje stavova o liječenju i sprječavanju bolesti. U kojoj su mjeri randomizirani pokus i kliničke smjernice adekvatni kao glavno polazište i oslonac za donošenje odluka o medicinskim intervencijama?

Prije nego se pokuša odgovoriti na to pitanje, valja uočili da se i na ovom području javlja problem tumačenja. Baš kao stoje interpretacija bila važan element terapijskog pokusa, da ne govorimo o kliničkim smjernicama čija je sama suština u interpretaciji nalaza iz istraživanja, tako je i primjena medicine utemeljene na dokazima određena njezinim tumačenjem i o njemu ovisna. EBM se danas prezentira i primjenjuje u reduciranoj i pojednostavljenoj formi. Svodi se na preslikavanje rezultata istraživanja, preko smjernica za kliničku praksu na liječenje bolesnika. U praksi je više-manje poistovjećena s randomiziranim pokusom. Istina je da se donošenje kliničkih odluka u konceptu EBM oslanja na znanstveni dokaz, no on je tek njezino polazište i premda važan, sam po sebi nije dostatan da bi se donijela odluka. EBM uključuje i druge sastavnice - prosudbu odnosa koristi i štete, cijenu, subjektivne značajke i sustav vrijednosti bolesnika. Iz medicine utemeljene na dokazima izrasla klinička praksa ulemeljena na dokazima (engl. evidence-based practice). Ona predstavlja povezivanje

41 Dio teksta u kojem se objašnjava pojam i koncept medicine utemeljene na doka/ima oslanja se na istoimeno poglavlje knjige Uvod u znanstveni rad n medicini M. Marušića i suradnika, ref. 398.

osobnog iskustva i sustava vrijednosti liječnika i bolesnika s najboljim mogućim dokazom iz medicinske literature. Provodi se kroz pet temeljnih koraka:

1) Postavljanje kliničkog pitanja (oblikovanje problema) u sklopu loga treba definirati koga liječimo (populacija), čime liječimo i koji nas ishod zanima.

2) Traženje dokaza - danas se najčešće provodi uz pomoć baza podataka na in-ternetu koje sadrže kliničke pokuse, sustavne preglede, pa i kritičku evaluaciju dokaza.

3) Kritička prosudba dokaza - kad je riječ o liječenju oslanjamo se uglavnom na pokuse slučajnog odabira i treba odgovoriti na sljedeća pitanja: a) jesu li rezultati istraživanja valjani, odnosno kakva je metodološka vrsnoća istraživanja (jasnoća pitanja, randomizacija. h/iin/ing, podudarnost pokusne i kontrolne skupine, statistička obrada), b) kakvi su rezultati istraživanja (smanjenje relativnog rizika nepoželjnog događaja (RRR), smanjenje apsolutnog rizika (ARR), broj ispitanika koje treba liječiti da bi se spriječio jedan nepovoljni ishod (NNT)) i c) mogu li se nalazi istraživanja primijeniti na konkretnog bolesnika (podudarnost s ispitanicima iz studije, usporedba s drugim oblicima liječenja, klinička relevantnost nalaza, procjena korisnosti i isplativosti liječenja).

4) Klinička primjena dokaza - tu je potrebno dobro razmotrili konkretnu kliničku situaciju, odnosno konkretnog bolesnika, te u odluku integrirati osobno kliničko znanje i iskustvo. Od pomoći su smjernice za kliničku praksu, no prije njihove primjene valja kritički prosuditi i njihovu valjanost.

5) Vrednovanje (evaluacija) - nakon primjene određenog liječenja treba još jednom procijeniti cijeli postupak, a odluke stalno preispitivati.

Očigledno, medicina i praksa utemeljena na dokazima kompleksan je koncept. On polazi od znanstvenih istraživanja, uključuje kritičko preispitivanje, kliničko iskustvo liječnika i osobne preferencije bolesnika. Međutim, u praksi se EBM ne primjenjuje onako kako je zamišljena. Prvo što nedostaje je kritički diskurs. Sama činjenica da je znanstveni članak objavljen u uglednom časopisu ne jamči uvijek vjerodostojnost informacije i ne znači da joj čitatelj može slijepo vjerovati. Kliničke smjernice donesene od uvaženog stručnog tijela također ne podrazumijevaju valjanost i nepristranost. Nalaz znanstvenog istraživanja prije primjene zahtijeva obradu, tj. ocjenu valjanosti, korisnosti i upotrebljivosti. Primjena EBM podrazumijeva jasnu predodžbu o tome što je to dokaz i kako ga vrednovati, a prigodom njegova prosuđivanja ne treba podcijeniti važnost zdravog razuma. Nadalje, u prezentaciji i primjeni medicine, odnosno prakse utemeljene na doka/i ma zanemarene su druge komponente neophodne za formuliranje racionalne terapijske odluke - prilagodba pacijentu, iskustvo liječnika, cijena intervencije i socio-kulturno okruženje. Korisnici kliničkih smjernica nisu svjesni da one redovito predstavljaju samo jedan specifični pogled na određeni medicinski problem - pogled iz ugla kliničkog specijalista i da su nedostatne za ispravno kliničko odlučivanje.

Kao posljedica neadekvatne interpretacije EBM iz koje je isključena kritička valorizacija i nadopuna, nastaje situacija u kojoj se randomizirani pokus (odnosno meta-analiza pokusa) sa svojim nerijetko neutemeljenim i preuveličanim tvrdnjama i zaključcima, mehanički preslikava u kliničku praksu. Krivnja za to dijelom je na tvorcima EBM. Oni nisu definirali kako bi druge spomenute komponente povrh rezultata istraživanja trebalo evaluirali i integrirati u kliničko odlučivanje i na koji bi način

EBM općenito trebalo primjenjivati u praksi (400,401). Doduše, u sklopu EBM spominje se postupak tzv. analize odlučivanja koji ugrađuje sustav vrijednosti i osobne sklonosti i iskustva bolesnika i liječnika, no on se ne nudi kao obavezan alat u donošenju odluka, niti se primjenjuje u formuliranju kliničkih smjernica. Drugi dio odgovornosti za loše tumačenje i primjenu EBM snose medicinski stručnjaci i edukalori. Klinički pokus, kao i smjernice, u modelu EBM nisu nametnuli kao obaveza i nešto što bi trebalo služili kao zamjena za kliničko odlučivanje i kao isključivi oslonac za formuliranje zdravstvene politike. Autori kliničkih preporuka ponekad i izrijekom navode da one liječnike i zdravstvenu administraciju ne oslobađaju odgovornosti za racionalne terapijske odluke (57). Međutim, objektivna evaluacija, prilagodavanje i dopunjavanje nalaza kliničkih istraživanja i tekstova smjernica zahtjevan je, često nezahvalan i redovito neisplativ posao. Vodeni komoditetom, nekompetencijom i osobnim interesima, medicinski (klinički) stručnjaci EBM primjenjuju i prezentiraju praktičarima i zdravstvenim vlastima u neadekvatnoj, reduciranoj formi (simplifikacija EBM savršeno odgovara proizvođačima lijekova i medicinske opreme).

Ako ostavimo po strani problem lošeg tumačenja i neodgovarajuće primjene koji dolazi »izvana«, dolazimo do pitanja koliko je medicina utemeljena na dokazima sama po sebi primjeren i prihvatljiv temelj i okvir za donošenje terapijskih odluka. Za razliku od patoliziološkog razumijevanja i kliničkog iskustva na kojima se donedavno zasnivalo kliničko odlučivanje, EBM primarnu važnost daje eksperimentalnom nalazu. Najveći značaj i pouzdanost pripisuje se pokusu slučajnog odabira. On se danas predstavlja kao zlatni standard znanstvenog dokazivanja i na njemu se temelje preporuke za kliničku praksu. Dominira medicinskom znanošću i oko njega se okreće glavnina stručne debate, štoviše ustoličen je kao svojevrsna dogma. Nesporno je da on ima svoju vrijednost i značio je napredak u razvoju medicinske znanosti i prakse. Sa svojom rigoroznom metodologijom solidniji je temelj za terapijske odluke od iskustva i pretpostavki. Doista, dokazi skupljeni u velikim kontroliranim istraživanjima u nekim su se slučajevima pokazali različitim od dotadašnjih uvjerenja - dokazana je korist od beta blokatora u srčanom zalajenju ili štetnost nekih grupa anliaritmika koji su se propisivali u sedamdesetim i osamdesetim godinama.

Međutim, shvaćanje daje eksperimentalni nalaz nužno i uvijek pouzdaniji od drugih oblika znanja i spoznaja ne mora biti točno. Ono proizlazi iz zablude da su predmet istraživanja, sama znanstvena opservacija (registracija i odabir podataka) i značaj koji će se dati pojedinim informacijama (tumačenje) neovisni o teorijama i pristranostima promatrača. Filozofi i znanstvenici odavno se slažu da objektivna promatranja iz kojih je isključen promatračev svjetonazor, nisu moguća. Druga je zabluda da su eksperimentalni nalazi sami po sebi bolji od nekih drugih, primjerice onih dobivenih kvalitativnim, iskustvenim ili etnografskim metodama. Za pokuse slučajnog odabira i njihove meta-analize nije dokazano da daju kvalitetnije nalaze od drugih vrsta istraživanja. Svjedoci smo da pate od niza slabosti i iskrivljenja u metodologiji i dizajnu. Osim toga, relevantnost određene vrste znanstvenih dokaza nije apsolutna, već ovisi o kontekstu (400,402).

Kritičari EBM i randomiziranog pokusa izražavaju sumnju da se tim tipom istraživanja može dokazati stvarna učinkovitost lijekova i ocijeniti korist od medicinske intervencije, poglavito preventivne. Klinički pokus nije zamišljen na način da pruži odgovor na to pitanje. Zbog izbora ishoda koji su često parcijalni i klinički nebitni, ili ako jesu relevantni onda su rijetki, te s druge strane zbog zadovoljavanja s trivijalnom

veličinom učinka, on nam govori malo o stvarnoj djelotvornosti terapijske intervencije (87). Pokus slučajnog odabira je studija efikasnosti. On se provodi u selekcioniranim skupinama bolesnika pod kontroliranim uvjetima, s pažljivo definiranim protokolima terapije i rigoroznim praćenjem ispitanika. Pacijenti se bolje pridržavaju uputa lijekovi se uzimaju redovitije i u većim dozama nego je to inače slučaj. Takvi uvjeti daleko su od stvarne kliničke prakse gdje liječenje nije ograničeno na precizno definirane grupe, suradljivost pacijenata je manja, a resursi ograničeni. Posljedično, korist od intervencije postignuta u pokusu uglavnom se neće ostvariti u svakodnevnim uvjetima (308). Postoje i studije ishoda ili elektivnosti (engl. outcomes studies) koje evaluiraju praksu onakvu kakva se odvija u realnom okruženju. Za razliku od kliničkog pokusa koji postavlja pitanje - djeluje li?, studija elektivnosti pita djeluje li u stvarnom svijetu? Takva istraživanja dolaze do drugačijih zaključaka nego eksperimentalna (403). Neki smatraju da bi bila bolji temelj za kliničke smjernice i praksu od pokusa slučajnog odabira.

Randomizirana studija ne može odgovoriti niti na druga bitna klinička pitanja. Usredotočena na promatranje i zadovoljavanje statističkih parametara, daje tek dokaze o povezanosti, ne i o uzročnosti, ne pita za patofiziološke mehanizme, za razloge, pa onda i ne nalazi uzroke bolestima (400). Pitanja od kojih polazi često su irelevantna za kliničku praksu, naročito u ja\ no/đravstvenom kontekstu. Terapijski je pokus neadekvatan za određivanje ciljnih vrijednosti metaboličkih i tehničkih parametara i za formuliranje definicija bolesti, za što se danas neosnovano koristi. Čak i neki konkretni klinički problemi izvan su dosega terapijskih pokusa. Njegova je vjerodostojnost relativno niska u vezi sa štetnim učincima lijekova. Naročito je neprikladan za identifikaciju rijetkih i opasnih nuspojava za koje su najprimjereniji prikazi slučajeva, inače na dnu hijerarhijske ljestvice dokaza (81).

Kliničke smjernice na prvi se pogled čine korisnim i prihvatljivim modelom s potencijalom unaprjeđivanja kliničke prakse. Međutim, kako se većinom temelje na randomiziranim pokusima, automatski ugrađuju njihove često đubiozne nalaze. Metodološki slabe, orijentirane lijekovima, mjere parcijalne kliničke događaje i zadovoljavaju se marginalnim učincima, ne evaluiraju primjereno štetnost, niti cijenu intervencija. Ignoriraju studije elektivnosti i nedovoljno vrednuju opservacijska istraživanja koja dobro odražavaju stvarnost. Glavni razlog skepsi u vezi s njihovim potencijalom da poboljšaju zdravstvenu skrb jest nedefiniranost ciljeva. Zdravlje, kvaliteta života, ušteda, primjerenost i vrsnoća skrbi mogli bi biti relevantni ishodi, no teško se kvanli-ficiraju i ne postoji suglasnost o načinu na koji bi ih trebalo mjeriti (309,306). Složenost odluke o izboru ciljeva leži najviše u činjenici da je to stvar stava i pitanje vrijednosti. Hoćemo li više značaja pridati potencijalnoj koristi, šteti ili cijeni intervencije? Kojem ćemo se etičkom principu priklonili autonomiji bolesnika, neškodljivosti ili distributivnoj pravdi? Preporuke mogu pogodovati pacijentu, zdravstvenom osiguranju ili odgovarati društvenim prioritetima (306). Iz tekstova smjernica redovito nije jasno čime su se rukovodili njihovi autori.

Medicina utemeljena na dokazima definira se kao »savjesna, nedvojbena i kritička primjena najboljeg mogućeg dokaza u donošenju odluke o skrbi za pojedinog bolesnika.« (399) Sporna riječ ovdje je »pojedinog«, jer u uvjetima ograničenih materijalnih mogućnosti društva, primjena skupe intervencije s minimalnom djelotvornošću na pojedincu, znači uskraćivanje neke druge, potrebnije medicinske usluge drugome, ili desetorici drugih bolesnika. U tome je etički problematična dimenzija medicine utc-

meljene na dokazima. Istovremeno, usprkos proklamaciji, čini se da EBM ne zadovoljava niti u namjeri da pruži optimalnu skrb svakom pojedinom, konkretnom bolesniku. Zahvati koji se u kliničkim pokusima proglašavaju korisnima, učinkoviti su za veći dio populacije na kojoj se eksperimentiralo, no dio ispitanika od njih nema koristi, a za neke su i škodljivi (305). Otkrivanje trendova i prosječnih ponašanja ne može pomoći u predviđanju individualnog odgovora i liječenje koje se pokazalo boljim za populaciju ne mora biti najbolje za konkretnog bolesnika (400). Nemogućnost individualizacije još je evidentnija u kliničkim preporukama. One slabo uzimaju u obzir posebna stanja, pođgrupe korisnika i kombinacije različitih bolesti, ne prave razliku između mlađe i starije populacije i ne spominju iznimke. U namjeri da olakšaju postupke i pojednostave ono što u stvarnosti nije jednostavno, postaju uniformne, shematizirane i rigidne. S ograničenom sposobnošću nijansiranja pristupa, svode se na điholomnu »da/ne« paradigmu. Na isti način na koji ne uvažavaju interpersonalne razlike, smjernice zanemaruju i one globalne. Ako su već europske i američke preporuke namijenjene razvijenom dijelu svijeta, smjernice Svjetske zdravstvene organizacije i Međunarodnog društva za hipertenziju (WHO/ISH), te afričke smjernice za hipertenziju, morale bi se od ovih bitno razlikovati. WHO/ISH preporuke, koje bi poglavito trebale biti namijenjene siromašnijem dijelu svijeta (jer bogati već imaju svoje smjernice), uglavnom ne uvažavaju njegove specifičnosti ograničene zdravstvene resurse i nedostupnost zdravstvene zaštite, pa onda i lijekova. Više-manje se podudaraju s američkim i europskim smjernicama, tj. zadržavaju bliske kriterije za uvođenje i izbor antihipertenzivne terapije (404). Sličan nerealni koncept hiperlenzije i nje/ina liječenja preuzet je u afričkim smjernicama. Mada donekle prilagođene situaciji u širini obrade hipertenzije, terapiji (diuretici kao prvi izbor) i ciljnim vrijednostima tlaka, ipak započinju medikamentozno liječenje pri tlaku 150/95 mm Ilg za niskorizične i 140/90 za srednje rizične hipertoničare (405). Teško je vjerovati da afričke zemlje u kojima se doslovno umire od gladi i zaraznih bolesti, i u kojima se ponegdje po stanovniku odvaja tek 10 USD godišnje za zdravstvenu zaštitu, nemaju drugih prioriteta od liječenja ljudi sa spomenutim vrijednostima tlaka.

Medicina utemeljena na dokazima, sa svojim epidemiološkim i biostatističkim metodama, u određenoj mjeri zadovoljava u općenitom, ali ne i u individualnom kontekstu. Na sličan način ona može pružiti odgovore koji su kvantificirani, no ne i one kvalitativnog tipa (400). Medicinske intervencije nerijetko su povezane s neugodom i nepraktičnostima za pacijenta, te s psihološkim opterećenjem. Na području preventivne medicine koja se bavi ljudima bez simptoma, važno je točno procijeniti one aspekte liječenja koji smanjuju kvalitetu života. Činjenica je da kliničke studije sustavno zanemaruju individualnu percepciju zdravlja i bolesti, tj. subjektivne tegobe i osjećaje pacijenta. Slabo vrednuju osobnu procjenu poboljšanja ili pogoršanja bolesti, utjecaj liječenja na svakodnevne aktivnosti, međuljudske odnose, samosvijest i si., što su važni ishodi vrijedni praćenja i mjerenja. Ta se vrsta informacije smatra subjektivnom, »neznanstvenom«, za razliku od laboratorijskih, radioloških i ostalih podataka dobivenih tehnologijom koji se uzimaju kao objektivni i sukladni strogim znanstvenim standardima. Podaci i izjave bolesnika smatraju se irelevantnima za ishod istraživanja, iako su te informacije nekad od veće kliničke i prediktivne vrijednosti od onih koje se mjere tipičnim kliničkim pokusom (305). Subjektivne smetnje i doživljaj bolesti i zdravlja ljudima je vrlo bitan i zanemarivanje tih ishoda i aspekata liječenja pokazatelj je neuvažavanja pacijenta i njegovih prioriteta u istraživanjima. O lijekovima koji bi

trebali pomagati bolesnicima, sudovi se donose mimo njih. Ne dajući informaciju o kvaliteti života koja je važan ishod koji zaslužuje vrednovanje, randomizirana studija ne mjeri učinak terapijske intervencije u njenoj cjelini i punini. Ne uvažava činjenicu da zdravlje nije zadano samo čimbenicima koji se registriraju u strogo medicinskim terminima. Ograničava se na mjerljive palollziološke parametre i interpretira ih kao uzroke bolesti i patnje. Po tome klinički pokus savršeno odražava moderni koncept medicine. Iznjedrila ga je naša epoha i civilizacija utemeljena na racionalnosti i povjerenju u egzaktnu znanost. 4 2 Glavna su mu obilježja usko subspecijalisličko, biologi-stičko i tehnicističko shvaćanje bolesti i liječenja. To je njegova temeljna slabost, kao i temeljna slabost medicine utemeljene na dokazima.

I kliničke smjernice tipični su ređukcionistički proizvod moderne medicine. Dominantnu ulogu u njihovu formuliranju imaju klinički subspecijalisti i one su ponajviše odraz tog diskursa. Kliničari uskog prolila nisu svjesni da učinak i primjena neke znanstvene spoznaje u svakodnevnom životu ovisi o nizu determinanti i zbog nedovoljno znanja i uvida nisu ih u stanju vrednovati i uvažiti. Njihova se stajališta i pogledi značajno razlikuju od perspektive drugih stručnjaka i bolesnika. S pozicije neurologa koji zaprima u bolnicu pacijenta s inzultom nastalim zbog hipertenzije, možda je opravdano snižavati krvni tlak svima s hipertenzijom, pa i blagom, no već iz perspektive liječnika obiteljske medicine to postaje dvojbeno, a s javnozdravstvenog stanovišta neopravdano. Ako se diskurs proširi na ekonomistu ili sociologa, ovakav pristup postaje jasno neprihvatljiv. Kliničke preporuke zanemaruju perspektivu bolesnika i ne respektiraju njihove stavove o liječenju i prevenciji. Deklarativno naglašavaju neophodnost uvažavanja bolesnikovih sklonosti i prilagodbe svakom pojedincu, no to je u kontradikciji s istovremenom preporukom »da svaki bolesnik prima terapiju U skladu s postojećim smjernicama za određenu dijagnozu, osim ako ne postoji jasan medicinski razlog za povlačenjem dotične terapije«, a nije ni objašnjeno kako se eventualno razilaženje s preporukama može pomiriti (81). Liječnici i bolesnici ne vrednuju na isti način kvantitetu i kvalitetu života. Sva istraživanja pokazuju da doktori daju prednost kvantiteti, a pacijenti više cijene kvalitetu života. Nadalje, bolesnici su manje skloni lijekovima nego profesionalci i preferiraju druge načine terapije. Prije je citirano istraživanje iz kojeg se vidi da pacijenti ne bi prihvatili antihipertenzivnu terapiju na niskim razinama rizika pri kojima ih uvode liječnici, poglavito specijalisti (390). U usporedbi s doktorima, bolesnici imaju više zahtjeve i očekuju veću korist od lijekova (406). U slučaju primarne prevencije, kad nemaju nikakvih smetnji, ljudi se opiru uvođenju anlihipertenzivne ili hipolipemičke terapije, naročito ako im je izložen apsolutni rizik nepoželjnog događaja (332,333). Autori ovakvih istraživanja poručuju tvorcima smjernica da vode računa o tome da njihovi pacijenti i kolege često ne dijele njihovo mišljenje o lome isplati li se liječenje ili ne (390).

»Možemo li dobili informirani pristanak na liječenje?«, pita se jedan doktor obiteljske medicine komentirajući najnovije smjernice: »Liječnici u najboljem slučaju mogu samo odgoditi smrt. Pacijent u sedmom desetljeću ima ograničeno očekivano trajanje života. Ako mu liječimo hipertenziju, smanjujući šansu za srčanu bolest i inzult, od čega će umrijeti? Je li bolje imati srčani udar ili umrijeti od raka ili senilne demencije? Ovo su pitanja koja treba preispitati s bolesnicima. Smjernice ne nude upute. Kako da pomognemo pacijentima uravnotežiti njihov rizik holistički, umjesto da se

Vidi sir. 403.

fokusiramo samo na jedan uski aspekt njihova zdravlja?« Slično razmišlja i drugi liječnik: »Moramo biti u stanju informirali pacijenta o lome što će uspjeh u ostvarenju ciljnih vrijednosti doista značiti za njega i koliki je rizik ako se u tome potpuno ne uspije. Neki će bolesnici možda bili voljni prihvatiti povećani rizik ako je on malen, radije nego uzimati dodatnu tabletu ili tri tablete.« (315)

Očigledno, upute iz smjernica kose se i s profesionalnim iskustvom i zdravim razumom kliničara, poglavito obiteljskih liječnika. Kliničko iskustvo i opservacija, toliko bitni za kvalitetu liječenja, procjenu ishoda i implementaciju preporuka, vrlo se rijetko rabe u njihovu formuliranju. U naročitom su konfliktu sa stavovima liječnika i pacijenata smjernice koje nalažu agresivno spuštanje krvnog tlaka i kolesterola.4 3 U tekstu novih preporuka za hipertenziju navodi se: »Treba zamijetili da se ranije europske smjernice, koje preporučuju prag za liječenje kod ukupnog kolesterola većeg ili jednakog 5 mmol/l (193 mg/dl) tek trebaju primijeniti u praksi, te se stoga može prigovoriti uvođenju ovih još agresivnijih terapijskih preporuka. Ipak, na temelju priznavanja prednosti medicine utemeljene na dokazima, ove su preporuke snizile pragove i ciljeve u hipolipemijskoj terapiji.« (111) Kao posljedica ovakva pristupa, primjenjivost kliničkih smjernica u praksi je upitna i liječnici ih slabo slijede. Usprkos »snažnim dokazima da terapija hipertenzije, dislipidemije i dijabetesa može spriječiti ili odložiti komplikacije« i unatoč »dobro definiranim ciljevima liječenja, djelotvornoj i široko dostupnoj terapiji i smjernicama za praksu za svaku od tih bolesti«, »pružate Ij i zdravstvenih usluga često ne započinju ili ne pojačavaju terapiju kako bi trebalo prigodom pregleda bolesnika s tim problemima«. Ovaj fenomen dobio je ime - »klinička inercija«. Pod njim se podrazumijeva prepoznavanje problema, ali nedostatno djelovanje. Obično se interpretira kao znak nekvalitetne zdravstvene skrbi, vezane uz nedostatak znanja i vremena (45). Međutim, bilo bi puno korisnije kad bi, umjesto da optužuju liječnike za terapijski neuspjeh, »analitičari« kliničke inercije shvatili da ona nije ništa drugo nego odraz nesigurnosti i sumnje u moderne dijagnostičke i terapijske kriterije i preporuke zasnovane na »dokazima«.

Pasivni otpor medicini utemeljenoj na dokazima, zasnovan na profesionalnom iskustvu, zdravom razumu i intuiciji, manifestira velik broj liječnika, no postoje i oni koji su jasno izrazili svoj negativni stav prema EBM i artikulirali njezinu kritiku. Mark Tonelli smatra da EBM ne predstavlja okvir za optimalnu medicinsku praksu jer podcjenjuje individualnost pacijenta i zdravo kliničko prosuđivanje (407). Theodore Pincus je mišljenja da rezultati randomiziranih pokusa mogu dovesti do uputa koje odvraćaju ođ dobre medicinske skrbi. Izražava neslaganje s načinom na koji su subjektivni i navodno nepouzdani postupci i postavke zamijenjeni objektivnim i pouzdanim znanstvenim metodama i zaključcima i brine ga što liječnici napuštaju vlastite stavove utemeljene na iskustvu zato što se ne poklapaju s nalazima kliničkih studija (305). Liječnici primjećuju da se postupni i dugotrajni proces kojim uče iz iskustva zamjenjuje »dobrom praksom« mjerenom vrlo uskim tehničkim kriterijima (308). Psihijatar David Healy piše: »U stvari, postoji mnogo razloga vjerovati da randomizirani pokusi istjeruju dobro liječenje iz zdravstvene skrbi. ... Bolesnici ne vježbaju, nisu uključeni u društvene aktivnosti, ne bave se umjetnošću, glazbom i drugim vrstama terapije. ... Psihijatrijski odjeli koji su nekada imali jedinice za aktivnu radnu terapiju i društvene programe, sada su svedeni na dosadna, sterilna mjesta gdje se događa samo ono što je

" Vidi sir. 184.

'dokazano učinkovito'.« Previše značaja polažemo na EBM, smatra Healy, »randomizirani klinički pokusi i iz njih dobiveni dokazi utjelovljeni u smjernicama postali su rješenje za složenost i zamjena za mudrost i u nekim slučajevima supstitut za zdravi razum.« (87) Liječnici praktičari osjećaju da koncept EBM ne može dati odgovore na bitna pitanja bolesti i zdravlja i doživljavaju ga kao sustavni i paternalistički pritisak na većinu da se prilagodi pogledima manjine. Upozoravaju: »Bezuvjetno inzistiranje na kliničkim smjernicama bez obzira na dodatne probleme i pritisak koji mogu izazvati predstavlja opasnost za sve nas jer znači primjenu sile bez odgovornosti.« (308) Smatraju da EBM priziva novi tip autoritarnosti u medicini i da prijeti postati nova ortodoksna doktrina koja slijedi svoj vlastiti plan i program (408,401).

Ove negativne reakcije liječnika i realno nesuglasje EBM sa stvarnom kliničkom praksom, izazivaju sumnju da promotori EBM nisu liječnici i da laj projekt nisu kreirali oni koji izravno prakticiraju kliničku medicinu. Doista, Bruce Charlton i Andrew Miles otkrivaju da njegovi glavni začetnici i promotori potječu iz redova biostatističara, informatičara, epidemiologa, zdravstvenih ekonomista i menadžera, a rijetki kliničari služe tek kao »aparatčici« tog »anti-kliničkog i pro-menadžerskog« sustava. Protagonisti te nove strukture, koja se nalazi izvan medicine shvaćene kao humane discipline orijentirane bolesnom pojedincu, nametnuli su se milijunima kliničara s praktičnom edukacijom, iskustvom i znanjem, koje se oduvijek smatralo najkompetentnijima u pitanjima zdravlja i bolesti. Ono što se posredstvom EBM događa je »preuzimanje kliničke prakse od strane saveza menadžera i njihovih statističkih tehnokrata koji bivaju opunomoćeni da definiraju najbolju praksu« i to prema medicini stranim, vanjskim izvedbenim kriterijima. Umjesto liječnika koji skrbe za bolesnika, kao autoriteti i konačni arbitri u medicini ustoličeni su recenzenti sustavnih pregleda, glavna vodilja kliničke prakse postaju velike baze podataka i primarnu ulogu dobivaju informatika i statistika. Posredstvom EBM zbiva se promjena načina kliničkog prosuđivanja i odlučivanja i redelinicija same prirode medicine (402). Medicinu utemeljenu na dokazima kreirao je tehnički um koji dominira našom epohom, no sasvim je sigurno bila faciliti-rana i interesom privatnog kapitala koji je zagospodario suvremenom medicinom. Ako i nije proizvod medicinske industrije, svakako je nešlo što ona sustavno podupire, jer kroz svoju simplicističku i ređukcionisličku koncepciju i laganu upravljivosl od strane političara i birokrata, olakšava uvođenje proizvoda suvremene tehnologije.

Charlton i Miles opisuju kako su se promotori EBM u svega nekoliko godina izborili za masivne javne fondove i pokrenuli ogromnu infrastrukturu - kadrove, učilišta, stručne simpozije i publikacije s temom EBM, kojima je cilj promovirati taj projekt i mjere za njegovu provedbu. Ugledni medicinski časopisi prigrlili su EBM i danas »neproporcionalno veliku pažnju pridaju pogledima manjinskog lobija pretežno nemedicinskog razmišljanja« i većinu prostora posvećuju tekstovima vezanim uz statistiku, epidemiologiju, zdravstvenu ekonomiku, menadžment - »svemu, čini se, samo ne člancima kliničara ili za kliničare«. U svega desetak godina, bez ikakve stručne rasprave, EBM je nametnuta kao nova doktrina čitavim zdravstvenim sustavima. Zaobilazeći kliničare, projekt je prezentiran izravno političarima kao neka vrsta alata za procjenu i osiguranje kvalitete. No najveći paradoks u cijeloj loj priči leži u činjenici da EBM uopće nije evaluirana (402). To priznaju i sami njezini tvorci (399). Koncept čija je suština i osnovna proklamacija djelovanje isključivo na temelju znanstvenih potvrda o učinkovitosti, sam za sebe ne posjeduje takve dokaze. Prava je ironija da osnovna postavka EBM, ona o randomiziranom pokusu kao vrhunskom znanstvenom

dokazu i uporištu za najbolju zdravstvenu skrb, nije ničim potkrijepljena. U skladu sa svojim vlastitim načelima. EBM bi trebala počivali na čvrstim dokazima o korisnosti, no oni i đan-danas nedostaju (400,408). Medicina utemeljena na dokazima primjenjuje se globalno uz ogromne financijske troškove kao inovacija i eksperiment čiji su efekti potpuno nepoznati.

Ciljevi i tendencije suvremene medicinske znanosti

Sto se više zna i razmišlja o znanosti i znanstvenoj djelatnosti vezanoj uz liječenje, bistri se slika i jasnijima se prikazuju njezini ciljevi i posljedice. Unutar tog dijela medicinske znanosti postoji širok spektar najrazličitijih istraživanja vođenih raznolikom motivacijom. Međutim, promatrajući onaj dio znanstvene produkcije koji dolazi do kliničara, dobiva se snažan dojam d a j e njen osnovni cilj što veća potrošnja lijekova. Istraživanja dokazuju korist od lijekova i potrebu za njihovom primjenom, te nalažu široku upotrebu, visoke doze, rano uvođenje i dugoročno korištenje farma-koterapije. Kao proizvod takvih nastojanja javljaju se i druge posljedice s učinkom na medicinsku praksu, ali i društvo u cjelini. To su ujedno važna obilježja i tendencije suvremene medicinske znanosti i moderne medicine. Riječ je o širenju indikacija za lijekove, ekspanziji definicije bolesti, porastu populacije koja se liječi, pomaku s terapije bolesti na njezinu prevenciju i stvaranju novih kliničkih entiteta. Radi se o ozbiljnim fenomenima koji nemaju samo medicinske, nego društvene i kulturne implikacije. Oni

još nisu šire prepoznati i nedovoljno se o njima kritički razmišlja i govori.

Sirenje indikacija za primjenu lijekova

Indikaciju, odnosno bolest ili slanje za koje se lijek može propisivati, odobrava nadležna regulacijska agencija najčešće na temelju efekta na primarni ishod u rando-miziranoj studiji učinkovitosti. Farmaceutska industrija u stalnoj je potrazi za novim indikacijama za (stare) lijekove. U tu svrhu služe sekundarni, odnosno tercijarni ishodi, te studije s posebnim ishodima, populacijama i okolnostima. Kroz prikladno dizajnirano kliničko istraživanje lijek se može izborili za svoju posebnu indikaciju, odnosno mjesto na tržištu. Primjerice, ako pokaže smanjenje revaskularizacijskih zahvata u koronarnoj bolesti ili demonstrira djelotvornost u podskupini dijabetičara, to mogu postati nove indikacije za primjenu. U slučaju kad se bolesti preklapaju, kreiraju se sklopovi prikladni za farmakoterapiju, npr. dijabetes s dislipidemijom ili s hipertenzi-jom, odnosno hipertenzija s nefropatijom, s koronarnom bolešću ili preboljelim inzultom. Tražeći novu populaciju za liječenje, pokusi eksperimentiraju na starijim osobama, na ženama i drugim posebnim skupinama s određenim kliničkim karakteristikama i kombinacijama bolesti. Kojiput će studija pokazati i neki neočekivani dodatni efekt, npr. sniženje mokraćne kiseline s blokalorom AT receptora ili inzulinske rezistencije s karvedilolom, što može biti put prema formuliranju nove indikacije.

Još 1990. godine autori meta-analize koja je ocjenjivala učinak antihipertenziva, jedinu jasnu indikaciju za ovu grupu lijekova vidjeli su u pacijenata s rizikom za inzult: »Trenutno, stoga, dovoljno visok rizik za moždani udar (moguće zbog dobi, krvnog tlaka ili posebice, već prisutne cerebrovaskularne bolesti) možda je najjasnija indikacija za antihipertenzivno liječenje«. (96) Od onda su se indikacije za antihipertenzive uvelike proširile. Fenomen širenja indikacija može se dobro ilustrirati statinima i AGE inhibitor inui.

Statini su najprije bili percipirani i primjenjivani kao lijekovi za snižavanje kolesterola, poglavito u bolesnika s koronarnom bolešću. Postupno su se, s rezultatima kliničkih pokusa, indikacije širile na druge kardiovaskularne bolesti, pa na zdrave ljude s povišenim KV rizikom, da bi konačno bili proglašeni antiaterosklerotskim lijekovima općenito, bez obzira na razinu kolesterola. Važnu ulogu u ovom procesu imala je HPS studija. Nakon njenog dovršetka, autori su konstatirali »značajnu korist ne samo u onih s poznatom koronarnom bolešću, nego i u onih bez dijagnosticirane koronarne bolesti koji imaju cerebrovaskularnu bolest ili perifernu arterijsku bolest ili dijabetes (za što sve do sada nije bilo izravnog dokaza koristi), neovisno o koncentraciji lipida u krvi u trenutku kad je liječenje započeto.« (93) Ubrzo nakon te i nekih drugih studija koje su slijedile, npr. CARDS koja je utvrdila učinkovitost statina u dijabetičara bez obzira na vrijednost kolesterola, slijedila je promjena indikacije za ove lijekove i spuštanje ciljnih vrijednosti kolesterola u krvi. Ova grupa preparata sad je već suvereno ušla u područje liječenja i prevencije ateroskleroze i svih njenih posljedica. Danas su prva linija terapije i u dijabetičara tipa II bez obzira na vrijednost kolesterola, a na putu su da to postanu i za hipertoničare i kronične bubrežne bolesnike (81,409-411). Prije smatrani lijekovima samo za kronične bolesti, pronašli su i svoju »akutnu« indikaciju; istraživanja su dokazala korist od ranog uvođenja u akutnom koronarnom sindromu (146).

Činilo bi se da ovako široko postavljene indikacije mogu zadovoljiti svakog proizvođača. Međutim, oni i dalje istražuju nove mogućnosti. Nađeno je da slatini reduciraju razinu CRP-a; klinički pokus je pokazao da u osoba s povišenim vrijednostima CRP (i relativno niskom lipidemijom) mogu spriječiti koronarne događaje (412). Put je to prema novoj indikaciji - povišeni CRP uz normalan ili nizak kolesterol. Kako se u žena CRP smatra boljim predskazateljem KV rizika nego LDL-kolesterol (343,413), na taj se način indikacija za slatine učvršćuje, odnosno širi na populaciju u kojoj se kolesterol kao čimbenik rizika baš i nije pokazao uvjerljiv. Statini se istražuju ne samo kao hipolipemici i antiaterosklerotici, već i kao antihipertenzivi (414), pa i lijekovi za stanja izvan srčanožilne patologije. Više je epidemioloških istraživanja pokazalo povezanost uzimanja statina s usporavanjem demencije, poglavito Alzheimerove bolesti (415,281). Druge opservacijske studije ukazale su da bi mogli sprječavati osteoporozu i koštane prijelome (385). Na temelju povoljnih in vitro učinaka testiraju se u pacijenata s leukemijom i u onih s transplanliranim organima, a ispituju se i u multiploj sklerozi (416,417).

Kad su se pojavili, ACE inhibitori su bili deklarirani kao antihipertenzivi. Potom su registrirani za srčano zatajivanje, pa za koronarnu bolest, a zatim i za bubrežnu bolest. Lizinopril je uveden osamdesetih godina za liječenje hipertenzije. U međuvremenu je (i u nas) dobio još četiri indikacije - preboljeli srčani infarkt, kronično srčano zatajivanje, prevencija dijabetičke bolesti bubrega i prevencija dijabetičke bolesti oka. S ovom grupom lijekova događa se slično kao sa statinima - ušli su u sekundarnu prevenciju KV bolesti, a prodiru i u primarnu zahvaljujući činjenici da su im pripisana antiaterosklerotska obilježja (259).

Osim statina i ACE inhibitora i mnogi su drugi lijekovi doživjeli širenje indikacija. Aspirin je 1980. godine od strane FDA odobren za prevenciju moždane kapi u ljudi sa cerebrovaskularnom bolešću (TIA). Nakon toga je uveden u sekundarnu prevenciju koronarnih događaja. Potom je prešao i u primarnu prevenciju KV bolesti, za osobe s povećanim KV rizikom. U najnovije vrijeme preporučuje se uzimanje i onima s umjerenim, pa i niskim KV rizikom (418). Beta blokatori su, uz snižavanje tlaka i

anginu pektoris, kao indikaciju dobili i stanje nakon srčanog infarkta. Zatajivanje srca. koje se prije smatralo kontraindikacijom za tu grupu lijekova, sada je jedna od glavnih indikacija. Treba naglasiti d a j e riječ o novoj, a ne o staroj i jeftinoj generaciji te klase lijekova. Putovima ACE inhibitora kroče blokatori AT receptora. Losartan je 1994. registriran za liječenje hipertenzije, 1997. za zatajivanje srca, a nove su indikacije bubrežno oštećenje i prevencija moždane kapi.

Širenje indikacija za lijekove nalazimo i izvan KV medicine. Opioidni analgetici, do nedavno davani samo za liječenje bola vezanog uz malignome, indiciram su sada i za kroničnu nemalignu bol. Istraživanja su pokazala da ne postoji opasnost od navikavanja. Anlidijabetik metformin uvodi se za liječenje policističnih jajnika, a enzimi gušterače, prije indiciram samo za poremećaje probave u bolesnika s kroničnim pankreatitisom, sad se nude i dijabetičarima. Orlislat se također istražuje u šećernoj bolesti, a COX-2 inhibitori u onkologiji. Vakcinacija protiv gripe danas se preporučuje kompletnoj starijoj populaciji, osobama s kroničnim bolestima, trudnicama, zdravstvenim radnicima, osoblju koje njeguje starije i djecu, pa čak i djeci. Eritropoelin je godinama bio indiciran samo za kroničnu anemiju u težih bubrežnih bolesnika, poglavito onih na dijalizi. Najnovija istraživanja pokazala su citoprotektivne značajke EPO-a u mnogim tkivima i na pomolu je njegov ulazak u terapiju anemije različitog porijekla, primjerice one vezane uz kemoterapiju malignih bolesti, liječenje AIDS-a, operativne zahvate i srčano popuštanje (neke indikacije su već odobrene), ali i za stanja nakon oštećenja tkiva, kao što su srčani infarkt, moždani udar i ozljede leđne moždine. Na kraju preglednog članka o suvremenim spoznajama o EPO-u, bez obzira na njegovu znatnu kliničku toksičnost i visoku cijenu, autor ne sumnja u svijetlu budućnost: »Kako nastavljamo prikupljati spoznaje o staničnim procesima koje regulira EPO, on i njegovi derivati moraju zauzeti središnje mjesto kao moguća sredstva za unaprjeđenje i zaštitu slanice ... za vrijeme trajanja akutnih i kroničnih bolesti.« (368)

Antidepresivi su, kao što im naziv kaže, preparati za liječenje depresije. No, to je bilo nekada. Danas se široko propisuju i u čitavom nizu drugih psihijatrijskih stanja, poglavito psihoneurolskih. pa i blažih anksioznih poremećaja. SSRI trenutno imaju 12 indikacija. Za paroksetin su to depresija, depresija s anksioznošću, depresija - prevencija relapsa, obuzeto prisilni poremećaj, obuzeto prisilni poremećaj - prevencija relapsa, panični poremećaj, panični poremećaj - prevencija relapsa, socijalna fobija, generalizirani anksiozni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj. Drugi SSRI indiciram su i u bulimiji, te premenstruacijskom disforičnom poremećaju. Ova grupa lijekova napravila je prodor i u kardiologiju, lako nema pouzdanih dokaza da u depresivnih koronarnih bolesnika poboljšavaju KV prognozu, u tih bolesnika smjernice preporučuju njihovu rutinsku uporabu (81).

Kao što se vidi iz popisa indikacija za SSRI, antidepresivi se danas ne propisuju samo za ublažavanje tegoba. Znanost je pokazala da su ovi preparati više od simpto-matskih. Ne mogu, doduše, izliječiti bolest ili produljiti život, no imaju sposobnost sprječavanja budućih relapsa, tj. ponovljenih epizoda bolesti. Time se poboljšava kvaliteta života i štedi novac za zbrinjavanje bolesti, pa se stoga preporučuju i u fazama kad bolest nije manifestna. Tako su stekli nove indikacije. Kad je riječ o težoj depresiji, nakon akutnog liječenja, odnosno povlačenja simptoma preporučuje se nastavak terapije u trajanju od 4 do 5 mjeseci, kojem je cilj sačuvati remisiju. Nakon toga za »osjetljive« pacijente slijedi još faza održavanja kako bi se zaštitili od ponavljanja velike depresivne epizode. U sklopu ove faze nisu formulirani jasni kriteriji za prestanak

liječenja. Ako je efekt preparata dobar, dolazi u obzir i dulje uzimanje pri čemu treba razmotriti broj prethodnih epizoda i eventualnu suieidalnost. Sudeći prema obimu propisivanja antidepresiva, nesumnjivo ih mnogi pacijenti uzimaju godinama, unatoč činjenici da »ima vrlo malo podataka o učinkovitosti dugoročne terapije održavanja.« (196,197) Antiastmatici su po svojem djelovanju također simptomatski lijekovi. Po prestanku tegoba, a astma je najčešće bolest u kojoj se izmjenjuju faze bolesti s fazama bez smetnji, ne bi više bilo potrebe za njihovom primjenom. Međutim, ambicije proizvođača i ovdje su puno veće. Danas se antiastmatici koriste i u razdobljima bez simptoma jer su dobili indikaciju - sprječavanje ponovnih astmatičnih napada (419).

Na primjeru antidepresiva i antiastmatika vidljiv je još jedan »pravac« u širenju indikacija za lijekove. Riječ je 0 pomaku prema blažim oblicima bolesti. Još u osamdesetima davani samo za leže oblike depresije, antidepresivi se danas propisuju i u distimiji lakšoj kroničnoj formi te bolesti koja se ranije liječila psihoterapijom. An-liastmalici, pošto su istraživanja pokazala da povećavaju kvalitetu života i u lakšim oblicima astme, uvode se već u blažim stanjima, kako u odraslih, tako i u djece (419). Rano uvođenje lijekova općenito obilježava suvremeni terapijski pristup. Reumatoidni artritis sada se počinje liječiti i prije serološke potvrde bolesti i za razliku od ranijih shvaćanja, s najjačom medikamentoznom terapijom ide se već u početku bolesti (420). Uobičajeni postupak u liječenju migrenoznih napadaja bio je stupnjevit - počinjalo se s najsigurnijim i najjeftinijim lijekovima, a tek u slučaju neuspjeha prelazilo se na skuplje, diferentne preparate triplani. Prije nekoliko godina američka su stručna društva promijenila strategiju. Usvojen je algoritam liječenja koji podrazumijeva uvođenje triptana već u ranoj fazi migrenoznog napadaja (421,422).

Jedna od tehnika kojom se olakšava rano uvođenje lijekova je klasifikacija bolesti prema težini. Svakom stupnju bolesti pridružuje se određeno liječenje. Takav stupnjeviti pristup omogućuje da se terapija »elegantno« pomiče prema blažim oblicima i da se dodaju novi preparati. Sljedeći tekst ilustrira kako se to radi: »Stupnjevanje težine akutnih egzacerbacija KOPB (podjela prema Anthonisenu, 1987) olakšava racionalni odabir terapije. ... Sve veći broj kliničkih ispitivanja pokazuje da je u slučaju gnojnog iskašljaja, a osobito u egzacerbacijama tipa I i 2 korisna primjena antibiotika ... nedavno je predložena nadopunjena podjela akutnih egzacerbacija koja sugerira potrebu primjene antibiotika i u blažim akutnim egzacerbacijama.« (423)

Sirenje definicije bolesti -brisanje granice između bolesti i zdravlja

Jedno od bitnih obilježja suvremene medicine je širenje definicija pojedinih bolesti. Da bi se to ostvarilo, potrebno je zahvatiti u etiologiju i patoliziologiju. Analizirajući to područje, dobiva se dojam da ih znanost preuređuje i prilagodava u skladu s interesima medicinske industrije. Širenje definicija, odnosno dijagnoza bolesti pojava je koja ključno utječe na porast potrošnje lijekova. Pri tom se radi o začaranom krugu u kojem dostupnost farmaceutskih preparata dovodi do širenja definicije bolesti, a njena ekspanzija povratno utječe na rast potrošnje tih istih lijekova.

Definicije simptomalskih bolesti kao što su astma i depresija proširile su se snižavanjem dijagnostičkih kriterija koji se odnose na težinu i trajanje simptoma. To se zbilo tako da su istraživanja pokazala da lijekovi djeluju, odnosno olakšavaju smetnje i u stanjima prethodno smatranim prijelaznima i graničnima. Polom su ta stanja proglašena patološkim poremećajima. Definicija AIDS-a doživjela je 1993. godine promje-

nu, odnosno proširenje koje je imalo za posljedicu da se broj ljudi s tom bolešću udvostručio (375).

Broj stvarno, klinički bolesnih ljudi koji su kandidati za medikamentozno liječenje ograničen je. Najbolji način da se on poveća je laj da se definicija bolesti proširi u područje zdravlja. Objektom terapije tako postaju ljudi sa sve blažim i blažim tegobama, i konačno oni koji se osjećaju zdravi. Kad je riječ o kardiovaskularnoj medicini, spomenuti je fenomen izgrađen na konceptu rizičnih čimbenika. Uz pomoć log modela asimptomatska stanja proglašena su bolestima. Potom je uspostavljanjem linearne, odnosno kontinuirane veze između faktora rizika i kliničkih ishoda stvorena pretpostavka za spuštanje ciljnih vrijednosti rizičnih parametara. Time je otvorena mogućnost za širenje definicije bolesti i uključivanje sve većeg broja zdravih ljudi u populaciju podložnu liječenju. Legitimitet ovom procesu dala su. naravno, znanstvena istraživanja.

Čimbenici rizika srčanoždnih bolesti

Čimbenici kardiovaskularnog rizika definiraju se kao obilježja osobe (tjelesne, laboratorijske i genske karakteristike, te tipovi ponašanja) koja je pred i sponi raj u za nepoželjne KV događaje (rizik je vjerojatnost nepoželjnog ishoda). Rizični KV čimbenici, prema sadašnjim shvaćanjima, pridonose aterosklerolskom procesu koji se nalazi u podlozi srčanožilnih bolesti. Koncept rizičnih faktora razvijen je na temelju rezultata opservacijskih istraživanja, od kojih je prva bila poznata Framinghamska studija. Ona je započeta 1948. godine i pratila je stanovnike jednog američkog gradića. Istraživači su više godina bilježili pobol i smrtnost od koronarne bolesti i onda povezali nepoželjne ishode s obilježjima ispitanika. Uočeno je da neka od njih nose veću šansu koronarne bolesti i te su karakteristike proglašene čimbenicima rizika. Povišeni kolesterol, visoki krvni tlak, povišena razina šećera u krvi, pušenje, muški spol, starija dob. debljina i slaba tjelesna aktivnost neka su od obilježja koja su u tom smislu identificirana. Opservacijska istraživanja koja su slijedila (npr. MRFIT) više-manje su potvrdila ova zapažanja. Velika, novija INTERHEART studija utvrdila je da osim nasljeđa, dobi i spola, na što se ne može utjecati, od drugih, promjenljivih čimbenika pušenje gotovo 3 puta povećava rizik srčanog infarkta, dislipiđemija 3,2 puta (ApoB/ApoAI za najvišu prema najnižoj kvintili), psihosocijalni faktori 2,7 puta, hiperlenzija skoro 2 puta, dijabetes 2,4 puta. a trbušni tip pretilosti oko 1,5 puta (284).

Vezu rizičnih faktora i nepoželjnih KV ishoda uspjelo se i kvantificirati. Nakon četrdesete godine KV mortalitet se podvostručujc za svaki porast sistoličkog tlaka od 20 mm i dijastoličkog od 10 mm Hg, a dugoročna razlika od 5-6 mm Hg dijastoličkog tlaka vezana je uz 35-40% razlike u učestalosti inzulta i 2 0 - 2 5 % razlike u koronarnoj bolesti (283,96). Prema MRFIT studiji sa svakim postotkom povećanja koncentracije kolesterola vjerojatnost koronarnih ishoda raste za 2%. Porast H b A l c (glikemija) od 1% povezan je s 28%-tnim povećanjem rizika smrti, a njegovo 1%-tno sniženje donosi 21%-tno smanjenje rizika svih ishoda vezanih uz dijabetes, 14%-tno sniženje infarkta miokarda, 37%-lno sniženje mikrovaskularnih komplikacija i 21%-tno sniženje rizika smrti vezanog uz tu bolest (344,347). Iz rezultata opservacijskih studija izvedena je pretpostavka da će sniženje rizičnih faktora uz pomoć određenih intervencija dovesti do redukcije bolesti i smrti. Usporedno s opservacijskim istraživanjima, dovršeni su randomizirani pokusi u kojima su lijekovi s učinkom na riziko faktore dovodili do smanjenja šanse za bolest. Efekti lijekova uspoređeni su s podacima izvedenim iz epidemioloških studija i proglašeni su otprilike ekvivalentnima. Tako se kombinacijom

spoznaja iz opservacijskih i eksperimentalnih istraživanja došlo do zaključka da se čimbenici rizika mogu smatrati determinantama budućih bolesti, da su prihvatljivi kao zamjenski ishodi u kliničkim pokusima i da intervencije s učinkom na te čimbenike nose kliničku korist. U novije vrijeme indikatori KV rizika sve se rjeđe razmatraju izolirano, već se koristi prije opisani pojam zbirnog, ukupnog KV rizika.

Koncept faktora rizika KV bolesti zaslužuje temeljito propitivanje i kritiku. Počnimo od valjanosti i vjerodostojnosti pojedinih čimbenika u smislu povezano

sti i kauzalnosti u odnosu na kliničku bolest. Povišeni krvni tlak nosi značajniji rizik moždanog udara. To je u skladu s pato-

fiziologijom hemoragijskih inzulta koji nastaju zbog puknuća krvne žile pod tlakom (ostatak su ishemijski inzulti zbog začepljenja moždanih arterija). Međutim, kad se radi o koronarnoj i perifernoj arterijskoj bolesti, veza s hipertenzijom manje je uvjerljiva. U pozadini ovih bolesti je aterosklerotski proces, odnosno suženje i začepljenje arterija (zašto bi povišeni tlak vodio suženju krvnih žila?). Šezdesetih godina postojalo je rašireno shvaćanje da je povišeni tlak obrambeni odgovor na vaskularnu bolest, a i danas ima znanstvenika koji smatraju da hipertenzija nije uzrok koronarne bolesti, nego samo biljeg rizika, odnosno neka vrsta simptoma koji se pojavljuje uz koronarnu bolest (266,424). Smatrati hipertenziju čimbenikom rizika KV bolesti općenito, čini se da je problematično i pitanje je koliko je ispravno.

Porast glukoze u krvi povećava vjerojatnost makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija. To vrijedi za koncentracije u dijabetičkom, ali i za one u neđijabctičkom rasponu, mada se u uvodu velike epidemiološke studije navodi da je 1979. godine stav stručnjaka bio da nema »konzistentne, snažne i stupnjevite« veze između nedijabeličke glikemije i koronarne bolesti (280). Usprkos utvrđenoj korelaciji, o hiperglikemiji kao bitnom i izravnom čimbeniku rizika KV bolesti, odnosno o tzv. glukoza-hipotezi po kojoj su komplikacije šećerne bolesti uzrokovane ponajprije hiperglikemijom, postoje prijepori: »... izravni efekt glukoze na aterosklerozu ostaje kontroverzan. ... Potrebni su podaci iz daljnjih kliničkih pokusa kako bi se razgraničio udio regulacije glikemije od regulacije standardnih rizičnih čimbenika u smanjenju KV događaja.« (425) Sve su aktualnija mišljenja d a j e hiperglikemija samo marker skupa različitih rizičnih faktora i da je s njom izravno povezano tek možda 2 0 % ukupnog tereta komplikacija šećerne bolesti (426).

Hipertrigliceridemija nosi nešto povećani rizik KV bolesti, premda ne u tolikoj mjeri kao hiperkolesterolemija. Patofiziološki odnos trigliceridemije i ateroskleroze još uvijek nije jasan - izravna veza s aterosklerozom je upitna (81). Neki tipovi hiper-trigliceridemije vezani uz genske promjene ne koreliraju s povećanom stopom koronarne bolesti. Čini se da trigliceridi u većoj mjeri određuju koronarni rizik u žena nego u muškaraca.

Debljina općenito neizravno i relativno slabo korelira s KV rizikom. Veza smrti i povećane tjelesne težine na konceptualnoj je razini nedovoljno objašnjena i postoje velike praznine u znanju o zdravstvenim rizicima pretilosti (289). Ženski tip debljine (masno tkivo ispod struka) ne nosi opasnost od KV bolesti. Uvjerljivija je veza u slučaju trbušne pretilosti, pa se opseg struka sve više percipira kao neovisni činilac KV rizika.

Povišeni kolesterol čvrsto je etabliran kao siguran faktor KV rizika. Istina je, međutim, da ta postavka stoji na klimavim nogama. Veza kolesterola i koronarne bolesti identificirana je Framinghamskom studijom. Kolesterol je bio samo jedan od 240 sta-

nja i obilježja koja ljude predisponiraju za srčanu bolest. Nakon 20 godina, skupina s ukupnim kolesterolom višim od 6,2 mmol/l imala je 18%-tnu, a ona s kolesterolom ispod 5,2 mmol/l 10%-lnu zastupljenost koronarne bolesti, l o j e ocijenjeno kao skromna povezanost. Evidentne su bile razlike po spolu i dobi. Najjača veza utvrđena je u skupini sredovječnih muškaraca (oni s višim kolesterolom imali su 3-4 puta češće koronarne događaje), dok je u žena bila mnogo slabija i odnosila se samo na razdoblje između 40. i 50. godine života. Veza je i u muškaraca i u žena slabila iznad 50. godine i potom nestajala, dakle u starijih ljudi nije bilo korelacije između kolesterola i koronarne bolesti. 1 kasnije praćenje ispitanika nije pokazalo bitnija odstupanja (89). Druga velika opservacijska studija, MRFIT, bavila se samo muškarcima - na njih 316 000 potvrđena je povezanost hiperkoleslerolemije s koronarnom smrtnošću (427). Istraživanja koja su slijedila i dalje su pratila uglavnom muškarce, na kojima se ta korelacija dala lakše demonstrirati (279). Ona koja su se bavila i ženama potvrdila su da hiperkolesterolemija u njih nije bitan indikator KV rizika. Žene imaju prosječno višu razinu kolesterola od muškaraca, a ipak su 10 do 15 godina starije od njih u trenutku prvog infarkta. Veza je prije menopauze praktički nepostojeća, a u starijoj populaciji u kojoj se zbiva većina srčanih smrti, također gubi na važnosti i iznad sedamdesete godine ne nosi povećanu šansu koronarne bolesti niti skraćuje život (428,429).

0 vezi razine kolesterola i dužine života, odnosno pobola, izvijestio je američki Nacionalni institut za srce, pluća i krv (NIILBI) početkom devedesetih. Na temelju analize epidemioloških istraživanja na gotovo 524 000 muškaraca utvrđenje »U« oblik krivulje - mortalitet je rastao s višim, ali i s nižim koncentracijama kolesterola. Porast smrtnosti uz viši kolesterol objašnjenje porastom koronarnog mortaliteta, a onaj uz nizak kolesterol porastom smrtnosti od karcinoma, te bolesti dišnog i probav-nog sustava. Pri tom nizak kolesterol ne mora biti primarni, već sekundarni nalaz, tj. posljedica nekih od tih bolesti. Analizom istraživanja na gotovo 125 000 žena utvrđena je uglavnom ravna, tj. horizontalna krivulja povezanosti razine kolesterola i smrtnosti, odnosno pobola. Duljina života, te smrtnost od KV i malignih bolesti bila je jednaka duž čitavog raspona vrijednosti kolesterola, dok je mortalitet od nekardiovaskularnih i nemalignih bolesti rastao uz niske vrijednosti kolesterola. Kad je riječ o ženama, dakle, razina serumskog kolesterola nema učinka na duljinu života i pobol od KV i zloćudnih bolesti. Autori izvještaja naročito su istaknuli ovaj rezultat upozoravajući da se mnogi nalazi u žena razlikuju od onih u muškaraca. Posebnu pozornost obratili su značaju niskog kolesterola i upozorili na »fundamentalnu ulogu« kolesterola, supstancije koja je »esencijalno i blisko uključena u mnoge aspekte stanične strukture i funkcije« (430).

1 u velikoj novijoj austrijskoj studiji niska vrijednost kolesterola korelirala je s porastom smrtnosti u žena i muškaraca iznad pedesete godine. Te su osobe imale veću učestalost karcinoma, jetrenih i duševnih bolesti (431). Što se liče starijih osoba, iznad osamdesete godine dulje preživljenje vezano je uz više, a ne uz niske vrijednosti kolesterola (432). Kad se razmatra kolesterol kao čimbenik KV rizika, valja još upozoriti da epidemiološka istraživanja nisu pokazala njegovu jasnu vezu s moždanom kapi. To naročito vrijedi za hemoragijski inzult, koji je u nekim istraživanjima uz niži kolesterol bio učestaliji (430,127,125). Navedeno, slično kao u slučaju veze hipertenzije i koronarne bolesti, dovodi u pitanje uključivanje kolesterola u izračun ukupnog KV rizika.

Starije epidemiološke studije bile su vrlo oprezne u izjavama o čimbenicima rizika KV bolesti i nijedan nisu stavljale u prvi plan. I one koje su slijedile sasvim su se

jasno odredile 0 značaju kolesterola. Međutim, uz kasnija citiranja i interpretacije sve se više naglašavala važnost kolesterola i s vremenom su te studije postale glavni »dokaz« i argument za napad na kolesterol. Tako u uvodu poznatih statinskih pokusa možemo naći ovakve navode: »Visoki serumski kolesterol smatra se jednim od glavnih uzroka koronarne ateroskleroze« i »dislipidcmija je glavni nezavisni čimbenik rizika za razvoj koronarne bolesti« (130,138).

Danski liječnik Uffe Ravnskov objavio je mnogo kritičkih tekstova o kolesterolu. Mit o kolesterolu, po njegovu mišljenju, nastao je kad su na temelju epidemioloških studija koje su statistički povezale kolesterol i koronarnu bolest, te dvije kategorije pogrešno dovedene u uzročno-posljedičnu vezu. Nakon otkrića hipokolesterolemika farmaceutska je industrija tu temu preuveličala do fenomenalnih dimenzija. U svojoj knjizi Mitovi o kolesterolu analizira i argumentirano odbacuje sljedeće mitove - masna hrana podiže kolesterol u krvi, studije na životinjama dokazale su ovisnost prehrane i bolesti srca. ishrana bogata masnoćom vodi srčanoj bolesti, nezasićene masti su korisne, kolesterol dovodi do suženja arterija, povišeni kolesterol uzrok je srčane bolesti, snižavanje kolesterola produžuje život, kampanja protiv kolesterola utemeljena je na valjanoj znanosti, svi znanstvenici podupiru vezu prehrane i srčane bolesti (433). Na vrlo sličnim postavkama nastala je knjiga njemačkog liječnika VValtera Hartenbacha Laž o kolesterolu. U njoj autor tvrdi daje kolesterol temeljna i neophodna životna supstancija, ukazuje na štetnost njegova snižavanja, a kampanju protiv kolesterola naziva opasnom zabludom i terorom liječnika iza kojeg stoji financijski interes farmaceutske industrije (434).

Vrijedan argument protiv većeg značaja kolesterola u patogenezi srčanožilnih bolesti može se naći u njihovoj epidemiologiji. SAD su između šezdesetih i osamdesetih godina prošlog stoljeća zabilježile značajan pad učestalosti koronarne bolesti. Ona se između 1963. i 1986. smanjila gotovo na polovinu. Uzroci nisu razjašnjeni. Jedan čimbenik se sasvim sigurno može isključiti kolesterol. U tom razdoblju u američkoj populaciji gotovo da nije bilo promjene u serumskoj razini kolesterola (89). Područje bivše Jugoslavije imalo je prije 20-30 godina, dakle u razdoblju koje je odredilo današnje stope KV smrtnosti, značajno niže razine kolesterola od zapadne Europe. Ipak, danas ova regija ima bitno veći KV mortalitet od onoga u zapadnoj Europi.

Epidemiologija srčane bolesti u Europi također se ne bi uklopila u teoriju o konvencionalnim čimbenicima rizika. Poznato je da stanovnici južne Europe manje boluju od koronarne bolesti od onih u sjevernoj, usprkos sličnim vrijednostima rizičnih čimbenika. Od sredine osamdesetih do sredine devedesetih godina MONICA, veliki projekt Svjetske zdravstvene organizacije, pratio je koronarne događaje i klasične rizične faktore koronarne bolesti u 100 000 osoba iz 38 populacija i 21 zemlje. Tražio se odgovor na pitanje do koje mjere promjene u krvnom tlaku, razini kolesterola, pušenju i tjelesnoj težini - pojedinačno ili skupno, objašnjavaju varijacije u stopama koronarnih događaja u različitim populacijama. Došlo se do zaključka da su kretanja rizičnih čimbenika slabo povezana s trendovima u koronarnoj bolesti i da ih ne mogu na zadovoljavajući način objasniti. Nedostatak jasne veze istraživači su protumačili teškoćama u mjerenju i analizi nekih elemenata, npr. medicinskih intervencija, ali i kulturnim, okolišnim i razvojnim razlikama medu populacijama (88).

Kliničke se smjernice u kardiologiji sve češće pozivaju na ukupni KV rizik. Ranije su obrazložene metodološke i koncepcijske slabosti tog modela, 4 4 no nije zgorega

ponoviti da se i autori relevantnog preglednog teksta kakav su Europske smjernice za hipertenziju slažu da se radi o »neegzaktnoj znanosti« (111). Riječ je o umjetnoj konstrukciji dobivenoj kombiniranjem odabranih indikatora rizika, koja, doduše, prati pojavnost KV događaja, ali je njen stvarni značaj vrlo teško procijenili.

Ideja 0 rizičnim čimbenicima bolesti nije specifičnost samo kardiologije. Taj je model primijenjen i u slučaju osteoporoze. Kao i brojne druge stručne asocijacije koje se bave osteoporozom. Američko društvo kliničkih endokrinologa (AACE) smatra nisku mineralnu gustoću kostiju i već preživjelu frakturu (uz nizak intenzitet traume) glavnim rizičnim čimbenicima za prijelom kostiju (57). Naime, u opservacijskim studijama pokazalo se da vjerojatnost prijeloma rasle s padom mineralne gustoće kosti. Međutim, ni ovdje stvari nisu tako jednostavne, frakture se događaju uz različite vrijednosti gustoće kosti i drugi dodatni faktori pridonose prijelomima. Dugoročna pre-diktivna vrijednost tog parametra je slaba. Žena može imati nisku gustoću kostiju u 48. godini, a malu šansu za frakturu u starijoj dobi, i obrnuto (185). Gustoća kostiju predviđa učinak lijekova na frakture kralješaka, ali ne i na prijelome ostalih kostiju (38). Postoje nepreciznosti i nesigurnosti u interpretaciji samog testa. Stručna društva s njemačkog govornog područja smatraju da mineralna gustoća kostiju, na način kako se danas mjeri, ne može sama za sebe biti temelj za procjenu rizika koštanog prijeloma niti u postmenopauzalnoj niti u starijoj populaciji. Zbog nedovoljne senzilivnos-ti i specifičnosti, »prosudba individualnog rizika frakture temeljena samo na gustoći kostiju nije moguća.« (61) Postoje znanstvene evaluacije i stavovi koji ne podupiru testiranje mineralne gustoće kostiju zdravih žena kao sredstvo za predviđanje budućih fraktura (288). »Testiranje mineralne gustoće kostiju slab je prediktor budućih prijeloma, ali odličan prediktor početka primjene lijekova«, mišljenje je jedne znanstvenice (185). Boljim predskazateljem fraktura smatra se čvrstoća (jakost) kosti koju mineralna gustoća određuje tek u jednom dijelu. Što se tiče drugih obilježja koja se povezuju s rizikom prijeloma - obiteljske anamneze, niske tjelesne težine, pušenje, rane meno-pauze i si., klinička važnost tih karakteristika nije dovoljno jasna i one se ne mogu smatrati čimbenicima rizika za osteoporozu. Poznato je da njihova kombinacija ipak povećava šansu za frakturu i radi se na modelu izračuna ukupnog rizika slično kao u vaskularnoj bolesti (57,61).

Osim valjanosti faktora rizika, druga problematična točka u ovom konceptu je intenzitet korelacije, odnosno veličina rizika. Radi se uglavnom o slaboj povezanosti. »U populacijama, ekološka veza prosječnog serumskog kolesterola pri ulasku u studiju i kasne stope smrtnosti od koronarne bolesti tijekom desetogodišnjeg do dvađesel-petogođišnjeg praćenja bila je slaba«, zaključuju istraživači u poznatoj Studiji sedam zemalja (279). Čak i zastupnici farmakolerapije priznaju da su kolesterol i tlak »slabi prediktori budućih kardiovaskularnih događaja. Male su razlike u distribuciji rizičnih čimbenika između ljudi koji u određenom razdoblju dozive i onih koji ne dozive pojavu bolesti.« (218) Značajnije razlike u čimbenicima KV rizika nose nekoliko postotaka apsolutne razlike vjerojatnosti nepoželjnog događaja u desetak godina. Kolika je šansa KV smrti vezana uz kolesterol može se vidjeti na primjerima iz tablica KV rizika (SCORE). Uz kolesterol 8 mmol/1 (što se smatra visokom vrijednošću), uredan tlak i nepušenje, žena u sedmom desetljeću života u regiji s višim rizikom (pretežno sjeverna Europa) imat će tek 4%-tni rizik KV smrti u slijedećih 10 godina (upola manje ako živi u francuskoj ili Italiji). Za mlađe žene taj je rizik još manji, odnosno pada s godinama i u 40. godini je zanemariv. Uz pušenje i hipertenziju (180 mm Hg), te istu

vrijednost kolesterola, žena od 55 godina ima desetogodišnju vjerojatnost KV smrti od 7% ( 4 % u južnoj Europi). Muškarci imaju nešto više rizike, no u 55. godini bez dodatnih čimbenika uz kolesterol 8 mmol/l ipak samo 4% (2%). Uz tlak 180 mm Hg i cigarete, rizik se penje na 2 2 % (12%) (81). Izolirani čimbenik rizika, dakle, pa i više njih u blažem obliku (uz iznimku muškaraca koji puše), ne povećavaju bitno apsolutni rizik KV smrti u razdoblju od deset godina.

Sljedeća sporna pretpostavka u konceptu rizičnih čimbenika je ona da redukcija Faktora rizika vodi smanjenju bolesti i smrti. Ta hipoteza može biti pogrešna (267,37). Jedna je stvar identificirati čimbenik koji čini ljude podložnijima srčanoj bolesti, a sasvim druga dokazati da će promjena tog čimbenika smanjili pojavnost bolesti, odnosno produžiti život. Istraživači koji su utvrdili povezanost kolesterola, odnosno glikemije i KV događaja bili su vrlo oprezni. Naglasili su da njihova analiza »ne implicira d a j e predviđanje koronarnih događaja u pojedinaca funkcija serumskog kolesterola« i da »je važno shvatiti da se epidemiološke veze ne mogu automatski prenositi u kliničku praksu.« (279,347) Međutim, u lijeku daljih citiranja i tumačenja oprez se izgubio, a iz originalnih postavki izvedene su neke nove. MRF1T studija pokazala je da sa svakim postotkom povećanja razine kolesterola vjerojatnost koronarnih ishoda raste za 2%. Tvrdnja koja je kasnije iz loga izvedena, da smanjenje kolesterola za 1% vodi 2%-tnoj redukciji koronarne bolesti, bila je neutemeljena (89). Samo na osnovi povezanosti (korelacije) nekog fiziološkog indikatora s bolešću ili preživljenjem ne može se zaključivati da će se smanjenjem, odnosno eliminacijom te varijable postići i proporcionalna redukcija kliničkog ishoda. To je zato što opservacijska istraživanja demonstriraju korelaciju neke varijable s ishodom, a ne uzročno-posljedičnu vezu među njima. Korelacija i kauzalnost ne smiju se poistovjećivati; u tom procesu gube se iz vida tzv. zbunjujući čimbenici. Postoji mogućnost da su i varijabla i ishod rezultat nekog zajedničkog uzročnog procesa. Pokazalo se, primjerice, da je crna kava povezana sa srčanom bolešću i svojedobno se tim bolesnicima preporučivalo izbjegavanje crne kave. Taje veza, međutim, bila zavaravajuća. Krivac je bila cigareta - pušači su jednostavno pili više kave (89). U slučaju kad postoji kauzalnost, nije isključeno da je ona obrnuta od one koju pretpostavljamo (koronarna bolest - hipertenzija, koronarna bolest - depresija). Postoje elementi koji mogu ukazivati na uzročnost (podudarnost u vremenu, intenzitet povezanosti, ovisnost o dozi, reverzibilnost, konzistentnost, biološka uvjerljivost), ali oni još uvijek nisu njezino jamstvo. Pokus slučajnog odabira može upućivati na kauzalnost. Stoga, u slučaju kad se kombinacijom, odnosno usporedbom opservacijskih i eksperimentalnih istraživanja nađe podudarnost, moguće je izvoditi zaključak o lome da će djelovanje na čimbenik rizika proizvesti učinak na klinički ishod. No i kad je riječ o kliničkom pokusu, postoji velika doza nesigurnosti jer on ne testira mehanizme terapije. Lijek može djelovali mehanizmom koji je potpuno drugačiji od izravnog učinka na čimbenik rizika (uzročnost bi se najbolje mogla dokazati višestrukim pokusima s lijekovima iz različitih klasa). U svakom slučaju, znanstvenici danas, a naročito u kontekstu medikamentoznih intervencija, olako poistovjećuju učinak na rizični faktor s onim na kliničke ishode. Tako istraživači koji su pratili ispitanike iz UKPDS studije navode da je većina koristi u tom pokusu proizašla iz sniženja glikemije i smatraju da »s obzirom na promjenu rizika, intenzivno liječenje sullbnilu-rejom ili inzulinom nema učinak izvan sniženja koncentracije glukoze u lavi. ... Sada kad je UKPDS pokazala da poboljšanje regulacije glukoze reducira rizik komplikacija i d a j e primijenjeno liječenje sigurno u kliničkoj praksi, veća redukcija HbAlc mogla

bi se postići ranijom upotrebom kombinirane terapije ili primjenom novijih vrsta liječenja, što bi moglo dalje smanjili rizik srčanog infarkta.« (347) Pošto su povezali opservacijska i eksperimentalna istraživanja, za Lavva i VValda sve je bilo do te mjere jednostavno i logično da su čak mogli precizno izračunati koliku redukciju koronarnog rizika donosi svako sniženje LDL-kolesterola. Uz smanjenje LDL-a npr. za 1,6 mmol/l, nakon dvije ili više godina dobili su 5 1 % koronarnih događaja manje. »U dobi od 60 godina redukcija serumskog LDL-kolesterola od 2,2 mmol/l (koja se može postići atorvastatinom 40 mg, lovastatinom 80 mg ili rosuvastatinom 20 mg dnevno), smanjila bi rizik ishemične srčane bolesti za gotovo 70%«, konstatirali su. Činjenicu da su u stvarnosti rezultati slabiji objasnili su nedovoljnim sniženjem kolesterola (izostanak upornosti u uzimanju lijekova i nedostatne doze) i još nedovoljnim trajanjem praćenja (127). Ovakav način razmišljanja predstavlja grubu simpliiikaciju shvaćanja srčane bolesti. Zapanjuje sigurnost kojom barataju ovi autori, zna li se da su parametri i modeli kojima raspolažu u velikoj mjeri nesigurni zbog nedostatnog znanja i praznina u znanstvenim teorijama. »Naše razumijevanje kauzalnih putova u procesu bolesti i mehanizma djelovanja intervencija je nepotpuno«, konstatirali su Thomas Fleming i David DeMets kritizirajući lakoću kojom se donose zaključci u istraživanjima na ovom području (37).

Pokusi i iskustvo doista dokazuju da intervencije usmjerene čimbenicima rizika, poput snižavanja tlaka, glukoze i lipida ne ostvaruju kliničku dobrobit koju bismo očekivali. Razlog može biti taj da rizični čimbenik nije uzrok, odnosno nije u uzroč-no-posljeđičnoj vezi s bolešću (hiperglikemija i KV bolesti, hipertenzija i koronarna bolest, hiperlipidemija i inzult). Drugi mogući razlog je da su s vremenom nastupila nepopravljiva oštećenja organa. Konačno, intervencija kojom se postiže efekt na rizični faktor može imati popratne štetne učinke, bilo na promatrani ishod, bilo na neke druge procese u organizmu. Poznato je da lijekovi imaju nuspojave i da mogu dovesti do oštećenja organa, pa i do smrti. Za neke agense koji snizuju vrijednosti čimbenika rizika pokazalo se da povećavaju srčanožilne i druge nepoželjne događaje (37,165).

U hipertoničnih pacijenata u kojih liječenje održava krvni tlak u normalnim granicama, KV morbiditet ostaje veći nego u skupini ljudi s urednim tlakom (435). To se posebno odnosi na koronarni morbiditet i mortalitet, gdje neke starije studije nisu uspjele demonstrirati korist od antihipertenziva. U H O T studiji tlak je medikamentoz-nom intervencijom doveden u optimalne okvire, no nakon nekoliko godina praćenja nije bilo značajnije redukcije mortaliteta i KV komplikacija (broj srčanih infarkta se tek granično smanjio) (102,436).

Intenzivna primjena antidijabetika u kliničkom pokusu nije smanjila ni ukupnu, ni KV smrtnost, broj infarkta bio je tek granično snižen, a o efektima na mikrovaskularne komplikacije zaključivalo se na temelju surogatnih ishoda (156). U najnovije vrijeme eksperimentira se s preparatima za prevenciju šećerne bolesti (akarboza, metformin, glitazoni, orlistat). Istraživači polaze od postavke da intervencija koja smanjuje inci-denciju dijabetesa ima za posljedicu i manju vjerojatnost KV bolesti. Takvi dokazi postoje tek za dio preparata, a i tu nije jasno je li učinak na kliničke ishode posredovan prevencijom šećerne bolesti ili se radi nekom drugom mehanizmu.

Iako je hiperlipidemija predskazatelj povećane koronarne smrtnosti, pokusi s različitim intervencijama koje su snižavale razinu serumskih masnoća dugo nisu uspijevali dokazati pad mortaliteta. Dijete s manje kolesterola ili zasićenih masti, koje bi bile podnošljive, nisu uspjele smanjiti koronarnu, niti ukupnu smrtnost. Lijekovi

za snižavanje kolesterola uvedeni sedamdesetih godina (kolestiramin, klofibrat) nisu produžili preživljenje. Konačno je to uspjelo sa statinima u grupi bolesnih, odnosno visokorizičnih osoba. No postignuto smanjenje koronarnih događaja bilo je manje od onoga koje se moglo izvesti iz opservacijskih istraživanja. Pitanje u kakvoj su vezi snižavanje kolesterolemije i pad KV događaja ostaje otvoreno. Dovoditi redukciju bolesti u izravnu vezu s padom kolesterola nije korektno u znanstvenom smislu (37). Estrogeni snizuju razinu ukupnog i LDL-kolesterola (a podižu HDL-kolesterol). Tim su se mehanizmom ranije objašnjavali tobožnji korisni KV učinci hormonskog nado-mjesnog liječenja. Kasnije se u pokusima pokazalo da usprkos tome grupa na hormonima nije imala nikakve kliničke koristi (176).

Što se tiče ukupnog KV rizika, on raste s brojem rizičnih faktora, no to ne znači da su lijekovi u takvih osoba učinkovitiji. U nekim pokusima nije se moglo dokazati da su statini djelotvorniji u hipertoničara nego u normotenzivnih, u pušača nego u nepušača i u dijabetičara u odnosu na nedijabetičare (131,93,142,1,38). 1 gemfibrozil je pokazao veći učinak u ispitanika bez dodatnih faktora rizika (pušenje, hipertenzija. dijabetes), nego u u onih s navedenim rizicima (150).

Spomenimo ovdje kratko i osteoporozu i učinak lijekova na njen navodni glavni čimbenik rizika, mineralnu gustoću kostiju. Porast gustoće kosti uz lijekove vrlo je skroman (do 7.5%), može izostati, a nekad se usprkos liječenju i dalje smanjuje. »Kad se mineralna gustoća kostiju koristi kao zamjenski ishod u terapijskim pokusima, veza između nje i stope prijeloma je vrlo varijabilna i ovisi o tome koji je agens primijenjen«, navode autori smjernica za prevenciju i liječenje osteoporoze. Povezanost u studijama s bisfosfonatima je jača, u onima s raloksifenom slabija, a u pokusima s kalcitoninom nedostaje (57). Hormonsko nadomjesno liječenje u dvije je godine značajno povećalo gustoću kostiju u žena s osteoporozom, no broj fraktura nije se bitno smanjio (38). Uz natrijev fluorid koji ju je također poboljšao, prijelomi su bili češći, jer je istodobno na neki način povećana krhkost kostiju. Autori smjernica zaključuju: »Porast gustoće kostiju koji se postiže terapijskim intervencijama je skroman i objašnjava manje od 5 0 % registrirane redukcije u stopi fraktura.« (57)

Kako se depresija smatra rizičnim čimbenikom za suicid, pad stope samoubojstava u nekim razvijenim zemljama neki stručnjaci, pa i naši, uzročno povezuju s porastom potrošnje antidepresiva, poglavito iz klase SSRI. Takva pojednostavljenja su nedopustiva. Čitav niz faktora utječe na učestalost suicida i ona se značajno razlikuje po regijama, te socijalnim, dobnim i spolnim skupinama. Važnu ulogu u trendovima imaju društvene promjene. Nemoguće je razlučiti efekte veće potrošnje antidepresiva od ostalih rizičnih čimbenika i veza između primjene antidepresiva i stope suicida tek se mora utvrditi. U Italiji, Velikoj Britaniji i Australiji usprkos velikom porastu propisivanja antidepresiva, stope samoubojstava u nekim dobnim i spolnim skupinama rastu, a općeniti pad samoubojstava u Velikoj Britaniji prethodio je povećanoj primjeni antidepresiva (189,437). Neki znanstvenici upozoravaju da antidepresivi mogu pridonijeti suicidalnosti i nije isključena mogućnost da bi njihov učinak na porast samoubojstava mogao biti maskiran tekućim povoljnim trendom pada suicida u zapadnim zemljama (189).

Zaključivanje o korisnosti intervencije na temelju učinka na rizični čimbenik opterećeno je velikim problemima. To je. međutim, ono što kliničari svakodnevno prakticiraju kad djelotvornost statina. antihipertenziva i hipoglikemika u svojih pacijenata procjenjuju prema vrijednostima kolesterola, tlaka i šećera u krvi. Ovakav način raz-

mišljanja privlačan je, no on predstavlja krajnje pojednostavljenje ctiologije i patol izio-logije bolesti. Srčanožilne bolesti kompleksni su entiteti na koje utječu brojni procesi sa svojim genskim i okolišnim odrednicama. Za mnoga očitovanja postoji jasna potvrda za razmjerno jak doprinos nasljednih čimbenika koji u nekim slučajevima determiniraju i do polovine interinđiviđualnih razlika (81). I sami faktori KV rizika složene su kategorije. Povišeni krvni tlak je fizikalni znak koji je rezultat nekoliko raznorodnih patofizioloških pojava. Na području KV bolesti komorbiditet je pravilo - pacijenti vrlo često imaju više patoloških stanja, odnosno čimbenika rizika koji su prisutni u različitom intenzitetu i različitim kombinacijama, traju kroz različito vrijeme i u međuvremenu se mijenjaju. Riziko faktori se preklapaju, u istraživanjima je nemoguće odvojiti jedan od drugoga, kao što je nemoguće odvojiti i učinak pojedinih lijekova, koji se obično daju u kombinacijama s nepredvidljivim interakcijama.

Na konceptu prevencije, odnosno terapije, koji učinak farmaceutskih preparata na rizične čimbenike poistovjećuje s njihovom djelotvornošću, temelji se danas primjena lijekova s najvećim posljedicama na zdravstvene proračune. Uz pomoć ideje o rizičnim faktorima, farmakoterapija se iz područja bolesti proširila u područje zdravlja. Taj model ide na ruku proizvođačima lijekova i on je velikim dijelom, bez ikakve sumnje posredovan komercijalnim interesom. Posjedovati agens koji mijenja vrijednost fiziološkog parametra može značiti početak velikog poslovnog uspjeha. Potrebno je samo uvjeriti liječnike i pacijente da taj biološki parametar nosi veću vjerojatnost budućeg oboljenja. S konvencionalnim rizičnim faktorima KV bolesti lo je u potpunosti uspjelo. S konceptom ukupnog KV rizika krenulo se korak dalje. Taj model dodatno pogoduje uvođenju farmakolerapije. Procjena totalnog KV rizika zahtijeva traganje za drugim indikatorima rizika i ako ih se nađe (a to je često slučaj), to nalaže poseban izbor terapije. 1 dok se liječenje hiperlenzije same za sebe može započeti diuretikom, identifikacija dodatnih čimbenika rizika otkrit će potrebu za ACE inhibitorom, blokatorom AT receptora ili drugim skupljim (»metabolički neutralnim«) antihipertenzivom. Osim toga. potraga /a dodatnim rizičnim faktorima, dakle proširena dijagnostička obrada, ide na ruku proizvođačima dijagnostičkih aparata i potrošnog materijala. Koncept globalnog KV rizika otvara vrata još jednoj novoj farmakološkoj ideji politableti (po-Ivpill) (218). Kombinacije preparata za spuštanje tlaka u jednoj tableti već su dulje u primjeni, no kombinacija farmakodinamski različitih pripravaka nova je zamisao u kardiologiji, izrasla na koncepciji ukupnog KV rizika. Godine 2004. FDA je odobrila tabletu koja sadrži atorvastatin i amlodipin, namijenjenu simultanom liječenju hiperkolesterolemije i hiperlenzije (koristi se i u nas). Iste godine, na kongresu Europskog kardiološkog društva, jedna od većih debata bila je posvećena polypill-u sastavljenom od slatina, aspirina, antihipertenziva i folne kiseline. Prvi korak prema primjeni je učinjen - kardiolozi su se uglavnom suglasili o prihvatljivosti u sekundarnoj prevenciji, dok je u pitanju primarne prevencije bilo razmimoilaženja (438). Na istom kongresu predstavljena je tableta koja djelujući na razini moždanih centara istovremeno smanjuje tjelesnu težinu, pomaže u odvikavanju od pušenja, sprječava razvoj dijabetesa i smanjuje količinu masnoće u krvi. Preparat se testira na 13 000 ljudi, nakon čega počinje proizvodnja za tržište (439). Na godišnjem kongresu američkih dijabetologa 2006. predstavljena je polilableta za dijabetičare sastavljena od metfornhna, aspirina, slatina i ACE inhibitora koja bi mogla »tijekom sljedećih 30 godina sačuvati 1,2 milijuna života, spriječiti 4,5 milijuna slučajeva infarkta miokarda i 600 000 slučajeva zataje-nja bubrega, te broj oslijepjelih bolesnika ili bolesnika s operacijom na oku smanjiti

za 1 milijun.« (440) Privlačnost politablete za farmaceutsku industriju je u tome što povećava surađljivost pacijenta, odnosno redovitost uzimanja lijekova.

S klasičnim čimbenicima KV rizika može se još puno toga učinili. U prvom redu mogu se spuštati njihove ciljne vrijednosti čime raste populacija podložna terapiji.'15

No zašto ne krenuti i korak naprijed? Svjedoci smo potrage za novim čimbenicima rizika, ili bolje rečeno njihove »proizvodnje«.

• »Novi« čimbenici KV rizika

Kad se istraživala veza glikemije i KV bolesti, odnosno učinak lijekova, tradicionalno se koristila glukoza na tašte kao trenutni i glikozilirani hemoglobin (HbAlc) kao dugoročni pokazatelj glikemije. Postprandijalna glikemija (PPG) posebna je mjera glikemije koja se dobiva mjerenjem glukoze u krvi dva sala nakon obroka. Još 2001. godine Američka dijabetička asocijacija (ADA) nije imala jasan stav i preporuke u vezi s postprandijalnom hiperglikemijom (441). Godine 2002. pojavljuje se opservacijska studija koja je složenim statističkim modelima i uz priličnu dozu nesigurnosti (»prediktivna vrijednost postprandijalne glikemije ... je mala«, »ostaje da se dokaže«, »treba istražiti«), ukazala na moguću povezanost PPG (odnosno 2hPG, engl. post-challenge glycemia) i KV bolesti i nagovijestila da bi PPG mogla biti neovisan činilac rizika za ovu grupu bolesti (425). Popis subjekata koji su financirali spomenutu studiju otkriva tvrtke koje proizvode nove pripravke s naročitim učinkom na PPG - repagli-nid. akarbozu, brzodjelujući inzulinski analog. U sljedećih nekoliko istraživačkih koraka ideja je razvijena i PPG, odnosno 2hPG je uspješno ušla u smjernice za liječenje šećerne bolesti: » ... veliki broj vrlo jakih presječnih i prospektivnih epidemioloških studija jasno je implicirao usku vezu između 2hPG ili postprandijalne hiperglikemije i kardiovaskularnog rizika. ... Doista, istraživači sugeriraju da postprandijalna glikemija može bolje korelirati s razinom H b A l c nego glikemija naraste. ... Stoga odbor za konsenzus preporučuje ciljnu terapijsku vrijednost postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka <I4() mg/dL.« (442) Bez ikakve potvrde u kliničkim studijama (»Nijedan intervencijski pokus s podacima o ishodima nije se usredotočio na regulaciju postprandijalne glukoze same po sebi.« (442)), PPG je ustoličena kao novi čimbenik KV rizika. Prikazana je boljim pokazateljem glikemije od glukoze natašte i boljim ciljem terapijske regulacije. Bio je to argument za široku primjenu spomenutih novih hipoglikemika.

Ranojutarnji skok krvnog tlaka na putu je da bude proglašen neovisnim čimbenikom rizika za moždani udar. To se koristi u promidžbi telmisartana (blokator AT receptora), koji navodno bolje od drugih lijekova regulira upravo jutarnju vrijednost tlaka (443).

I liperuricemija (povišena vrijednost mokraćne kiseline u krvi) i ranije je povezivana sa srčanožilnim bolestima. Od nedavno se o njoj sve više govori kao o nezavisnom čimbeniku KV rizika. Tome u prilog govore epidemiološke studije, iako nema dokaza da snižavanje mokraćne kiseline reducira KV morbiditet. Ne treba osobita pamet za zaključak da »iza ugla« stoje lijekovi za snižavanje uricemije. To nisu, što isto ne iznenađuje, stari, od ranije poznati i u tu svrhu korišteni jeftini lijekovi (alopurinol), nego novi i skupi ACE inhibitori i blokator AT receptora za koje se, uz osnovni antihi-pertenzivni učinak, pokazalo da snizuju i mokraćnu kiselinu.

Vidi sir. 175.

Za mikroalbuminuriju, izlučivanje malih količina bjelančevina mokraćom, prije petnaestak godina nitko nije znao. Polom su velika opservacijska istraživanja pokazala d a j e pređiktor pogoršanja bubrežne funkcije, a zatim i razvoja ateroskleroze, odnosno KV morbiditeta i mortaliteta. Očekivano, proizvođači lijekova imali su već spreman o d g o v o r - A C E inhibitore, koji osim djelovanja na krvni tlak smanjuju i albuminuriju. Široko propisivanje i za ovu indikaciju, poglavito u dijabetičara, pridonijelo je činjenici da su ACE inhibitori danas najpropisivanija grupa lijekova. U situaciji u kojoj je mikroalbuminurija predstadij oštećenja bubrega (albuminurija), koje je opet predstadij zatajenja funkcije bubrega (azolemija), koja se ne razvija često (čak i u dijabetičara i hipertoničara), sporo napreduje i rijetko završava u bubrežnom otkazivanju (hemo-đijaliza), a osim toga je nejasno dovodi li baš redukcija mikroalbuminurije do manje vjerojatnosti za loš slijed događaja, ne može se izbjeći dojam da je priča o mikroalbu-minuriji i bubrežnoj bolesti uvelike pretjerana. Još je spornija konstrukcija o mikro-albuminuriji kao čimbeniku rizika KV bolesti; tu je za sada pokazano d a j e ona samo biljeg KV rizika. Istina je da ACE inhibitori i blokatori AT receptora smanjuju mikroalbuminuriju i KV morbiditet, no je li mikroalbuminurija pri tom važan patofiziološki čimbenik čija prisutnost nalaže primjenu tih lijekova, ili se radi samo o popratnom fenomenu? lntervencijske studije specifično usmjerene prema odgovoru može li smanjenje albuminurije reducirati šansu za bolest srca nisu objavljene. Pitanje je hoće li se uopće moći realizirali jer se antihiperlenzivni učinak ACE inhibitora i blokatora AT receptora vrlo teško može odvojiti od učinka na albuminuriju (81).

Kad se svojedobno počelo intenzivno pisati o C-reaktivnom proteinu (CRP), zloguki proroci upozoravali su d a j e to priprema za preparate koji snizuju razinu te bjelančevine (444). Tako je i bilo. Za CRP, biološki parametar čija se vrijednost povećava u stanjima upale, nađeno je da korelira s pojavom srčanožilnih bolesti (342,343). Naročito je istraživana ženska populacija u kojoj je kolesterol u tom smislu slab pre-diktivni faktor, te je zaključeno da je CRP u žena bolji predskazatelj KV rizika od LDL-kolesterola (343,413). Uzročno-posljedična povezanost CRP i KV bolesti nije dokazana. S druge je strane demonstrirano da neke grupe lijekova dovode do snižavanja vrijednosti CRP (slatini, aspirin, COX-2 inhibitori). Pokus sa slatinom u osoba s niskim vrijednostima kolesterola i povišenim CRP pokazao je da statin može spriječiti koronarne događaje (412). Iako granično značajnih rezultata, taj je eksperiment utro put za moguće zaključivanje o kauzalnoj vezi CRP i koronarne bolesti i za proglašavanje osoba s povišenim vrijednostima CRP potencijalnim kandidatima za liječenje statinima. Glavni autor studije, Paul Ridker izjavio je: »Ono što sada imamo je čvrst klinički dokaz da je snižavanje CRP najmanje loliko važno kao snižavanje kolesterola.« (76) Kritičari nisu bili uvjereni da je redukcija vrijednosti CRP odgovorna za smanjenu incidenciju KV događaja. CRP je vrlo nespeci ličan biološki parametar i povišena vrijednost možda je samo indikator veće šanse nepoželjnog događaja. Obzirom da je već ranije utvrđena njegova veza s pušenjem, »CRP bi jednostavno mogao bili mjera pušačkog statusa« i »nema smisla fokusirati pozornost isključivo na CRP, a ne na prestanak pušenja ili druge promjene stila života kao što je tjelovježba, koje su najmanje toliko djelotvorne kao terapija statinima.« (76) CRP je ipak od »značajne povezanosti s višim rizikom srčanožilnih događaja« i »determinante budućih kardiovaskularnih događaja« (445,413), kroz proces problematične i pristrane interpretacije4 6

4 6 Vidi str. 238.

zadobio status neovisnog čimbenika KV rizika, uvrštenje u popis rizičnih faktora KV bolesti, te se preporučuje njegovo laboratorijsko određivanje, osobito u hiperloničara s metaboličkim sindromom (111).

Slična priča događa se s homocisteinom. 1 o tom biokemijskom pokazatelju govori se kao o markeru rizika KV bolesti (preparati koji snizuju razinu te aminokiseline u krvi dostupni su na tržištu). Ima li sniženje koncentracije homocisteina povoljan učinak na KV bolest nije još dokazano (446,81).

Neki nekardiovaskularni klinički entiteti ulaze u područje KV medicine na način da ih se pozicionira kao činioce rizika srčanožilne bolesti. Depresija se spominje kao neovisni faktor KV rizika (pa i rizika dijabetesa), kako za nastanak, tako i za prognozu već postojeće bolesti, npr. nakon infarkta miokarda. Cilj je skrenuli pozornost na osjećaj potištenosti koji prali KV bolesnike, kako bi se pospješilo uvođenje antidepresiva. Međutim, depresivna su stanja najčešće posljedica, a ne uzrok vaskularnih bolesti, a osim toga niti antidepresivi, niti psihosocijalne intervencije nisu smanjili koronarni morbiditet i mortalitet, usprkos činjenici da su ublažili depresiju i socijalnu izolaciju (200,199). Anemija je prisutna u 10-30% bolesnika sa srčanim zatajenjem i predstavlja neovisni rizični čimbenik morbiditela i mortaliteta u tih pacijenata, moglo se čuti na posebnom simpoziju u sklopu Europskog kardiološkog kongresa 2004. godine (369). U pozadini je interes proizvođača preparata za liječenje anemije.

Prema nekim novim shvaćanjima, i nedostatnu suradnju pacijenata u primjeni lijekova, tj. nepoštivanje preporuka za uzimanje lijekova (engl. medication nonadheren-ce), trebalo bi uvrstiti među rizične čimbenike KV bolesti (447).

Najnovije tendencije u »znanosti o rizičnim čimbenicima« kreću se prema pato-anatomskim parametrima. Suženje koronarne arterije, zadebljanje žilne stjenke (IMT), karakteristike plaka (kalcifikacije), hipertrofija lijeve klijetke i si., na putu su da budu proglašeni novim rizičnim faktorima i uvršteni u izračun ukupnog KV rizika. »Svako od tih mjerenja ima svoja ograničenja, no ona se ipak mogu uvrstiti u sofisliciranije modele za ocjenu rizika, koji mogu biti točniji od sadašnjih modela zasnovanih na klasičnim čimbenicima rizika.« (81) Na ovaj način ne samo da se rizična populacija (kandidati za medikamentoznu terapiju) dodatno širi na asimplomatske osobe, nego se angažira vrlo skupa visoka tehnologija (magnetska rezonancija, EB- i MS-kompjute-rizirana tomografija, intravaskularni ultrazvuk) koja silno poskupljuje postupak s KV bolesnikom. Stvari se opasno kreću prema apsurdu. Američko društvo za slikovno prikazivanje ateroskleroze preporučuje pretraživanje koronarnog kalcija kao početni dijagnostički test u osoba sa sumnjom na koronarnu bolest (81). Europske smjernice za hipertenziju navode da bi svakom novootkrivenom hipertoničaru, osim osnovnih laboratorijskih prelraga i EKG-a, trebalo učiniti još i mikroalbuminuriju, CRP, te ultrazvuk srca i ultrazvuk karolidnih (i femoralnih) arterija. Naime, »novije su studije pokazale da bez ultrazvučnog određivanja hipertrofije lijeve klijetke i zadebljanja stijenke karotide gotovo 5 0 % hipertoničara može biti pogrešno svrstano u skupinu s malim ili umjerenim dodatnim rizikom, dok bi u prisutnosti navedenih nalaza bili svrstani u skupinu s visokim rizikom.« (111)

Postoji još jedna vrsta skrininga za koji njegovi promotori tvrde da omogućuje bolju identifikaciju pojedinaca s višim KV rizikom nego s to je to slučaj pomoću konvencionalnih rizičnih čimbenika. Riječ je o genskom testiranju. Karta gena je izrađena i u tijeku su istraživanja kojima je cilj povezati određene gene s konkretnim bolestima. Kad su definirani sklopovi gena koji predisponiraju za bolesti srca, dijabetes, duševne

poremećaje ili karcinom, stvaraju se uvjeti za identifikaciju zdravih osoba s povećanim rizikom tih poremećaja. Danas je to već moguće za srčanožilne bolesti. Genski testovi za KV bolesti postaju dio standardne laboratorijske palete i ulaze u kliničku praksu već se uvode za rođake bolesnika od srčanožilnih bolesti, ali i za sve koji su zainteresirani. Takvi pojedinci postaju kandidati za preventivnu farmakoterapiju i stvara se nova populacija potencijalnih korisnika lijekova. Ova i druge mogućnosti zarade, te potencijal razvoja novih lijekova, privukli su farmaceutsku industriju u financiranje projekta ljudskog genoma. Korist će, naravno, izvući i proizvođači skupih testova za genski skrining.

Jasno je da će marginalno djelotvorni i neisplativi preventivni lijekovi, budu li se na temelju genskog testiranja propisivali još većem broju zdravih ljudi, postati još nedjelotvorniji i neisplativiji. No prije toga, postoji problem pouzdanosti genskih testova, i još važnije, pitanje općenitog poznavanja genske podloge bolesti. Uz ionako problematično znanje o faktorima rizika, razumijevanje ovdje komplicira činjenica d a j e u gotovo svako obilježje rizika uključeno više gena. U svakom genu pak postoji mnogo funkcijskih mjesta, od kojih neka mogu povećavati, a neka smanjivati šansu za bolest, tako da je precizna uloga svakog pojedinog gena nepoznata. Pojedinačno, njihova je prediklivna vrijednost niska. Konkretni genotip može biti predisponirajući samo u određenog pojedinca, ili u određenim okolnostima i okolišu. Tvrdnje, testovi i liječenje na ovom području nisu prošli evaluaciju i ne zna se koliko su klinički upotrebljivi. U svakom slučaju, riječ je o opasnom konceptu u kojem čovjek može biti proglašen kandidatom za oboljenje koje se može ispoljiti tek za pola stoljeća i što je još važnije, svakom se čovjeku može naći barem jedan »defektni« gen koji stvara sklonost barem za jednu (medikamentozno sprječivu) bolest. Naročita se opasnost krije u činjenici da je nalaz, za razliku od krvnog tlaka ili kolesterola, izvan nadzora bolesnika i obiteljskog liječnika, pa postoji velika mogućnost manipulacije (448). Konačno, genski skrining nosi i čitav niz dodatnih etičkih dilema vezanih uz spoznaju o mogućoj bolesti.

Asimptomatska stanja postaju bolesti

Hiperlenzija, hiperglikemija (dijabetes) i hiperlipidemija, danas najčešće bolesti, osim u slučaju visokih vrijednosti, nemaju specifičnih simptoma. To u stvari nisu bolesti u tradicionalnom smislu riječi. One nisu pravi klinički entiteti, nego tek stanja definirana laboratorijskim ili tehničkim parametrima. Značaj im se sastoji u tome da tijekom godina češće dovode do pojave kliničkih oboljenja i smrtnosti. Iz toga je izveden zaključak da ih treba liječiti, čime su i same dobile obilježja patoloških entiteta, odnosno bolesti.

Klinička praksa zahtijeva kriterije po kojima se identificiraju bolesti. Kad se radi o bolestima u klasičnom, tradicionalnom smislu riječi, razmjerno je lako definirali dijagnostičke standarde. Oni su vezani uz subjektivne tegobe ili klinički uočljive poremećaje i odnose se na njihov tip i intenzitet. U slučaju asimptomatskih stanja, taj je zadatak puno zahtjevniji. Kad je riječ o stanjima definiranima fizikalnim parametrom, patološkom se proglašava ona vrijednost parametra kod koje liječenje (intervencija) čini više koristi od neliječenja. Europske smjernice za hipertenziju citiraju pregledni članak iz 1971. godine u kojem stoji da »hipertenziju treba definirati kao vrijednost arterijskog tlaka kod koje dijagnosticiranje i liječenje čine više dobra no slete.« (111,449) Riječ je, dakle, o graničnoj vrijednosti parametra pri kojoj se »proglašava« bolest i obično uvodi intervencija. Takva vrijednost postoji za krvni tlak, lipide i glukozu u krvi. U

skladu s novijom koncepcijom, uvodi se i za ukupni KV rizik. Prema SCORE sustavu to je 5%-tna vjerojatnost KV smrti u sljedećih 10 godina. Autori Europskih smjernica za KV prevenciju svrstali su osobe s takvim i višim totalnim KV rizikom u »medicinske prioritete«, tj. smatraju ih kandidatima za neku vrstu intervencije (81).

Definicije asimplomatskih patoloških stanja oslanjaju se, dakle, na numeričke vrijednosti bioloških parametara. U medicini, kao i drugdje, nastoji se što više toga kvantificirati i klasificirati. Još prije dvadesetak godina određenja bolesti uglavnom su bila općenita i opisna. Osteoporoza se, primjerice, definirala kao bolest karakterizirana smanjenom mineralnom gustoćom kostiju. Godine 1994. u tu su kvalitativnu definiciju ušle brojčane, tzv. T-vrijednosti gustoće kosti, pomoću kojih se osteoporoza od tada dijagnosticira. (I dijagnoza simptomatskih bolesti kao s to je depresija ne prepušta se više subjektivnom osjećaju i kliničkom iskustvu, nego se temelji na zbrajanju i kombinaciji tzv. velikih i malih simptoma.) Kvantilikacija pogoduje potrošnji lijekova jer daje jasne upute i smjernice za postavljanje dijagnoze i za liječenje. No još je važnije da kroz promjenu vrijednosti dijagnostičkih parametara omogućuje jednostavno širenje definicije bolesti.

Kolika će biti vrijednost parametra koja će biti proglašena graničnom, odnosno patološkom, stvar je procjene i dogovora skupine stručnjaka. Standardi izbora članova takve ekspertne grupe, kriteriji po kojima bi se trebala kreirati definicija »asimpto-malske bolesti« i proces donošenja konsenzusa nisu niti okvirno određeni. S druge strane, vidjeli smo s koliko je problema opterećen sam koncept rizičnih činilaca koji predstavlja osnovu za ove definicije i kako je slabo uvjerljiva i pristrana znanost na koju se cijeli proces oslanja. I sami autori temeljnog teksta o hipertenziji priznaju da je »bilo kakva brojčana definicija i klasifikacija hipertenzije proizvoljna.« (111) Trenutno je granična vrijednost za većinu populacije postavljena na 140/90 mm Hg. »Treba naglasiti, međutim, da izbor te određene vrijednosti praga za hipertenziju nije niti utemeljen na dokazima, niti univerzalno prihvaćen«, tvrdi jedan od analitičara i nastavlja: »Četrnaest od 27 nacionalnih društava za hipertenziju koja su sudjelovala na 17. svjetskoj konferenciji Savjeta Lige za hipertenziju (Hypertension Leage Council) održanoj u Montrealu 1997., prihvatilo je dijagnostičku vrijednost od 140/90 mm Elg, dok je preostalih 13 ostalo pri vrijednosti 160/95 mm Hg.« (450) Može se slobodno reći da u vezi s postupkom kojim su definirane bolesti poput hiperlipidemije, hipertenzije i dijabetesa, odnosno s postupkom kojim su određene njihove granične vrijednosti i granična vrijednost ukupnog KV rizika, postoje velike dileme. Riječ je o području medicine koje obiluje nejasnoćama i prazninama u znanju, a odluke s velikim posljedicama na kliničku praksu i društvo donose se olako, samouvjereno i gotovo u potpunosti izvan bilo kakve regulacije i javnog nadzora.

Proizvoljnost kriterija za definiranje bolesti stvara odlične uvjete za mijenjanje i širenje tih definicija. Ono je dodatno olakšano prihvaćanjem koncepta o linearnoj vezi rizičnog čimbenika i kliničkog entiteta, te o nepostojanju praga za intervenciju.

Linearna priroda povezanosti, odsutnost praga i ciljna vrijednost rizičnog čimbenika

Još donedavno koncentracije lipida i glukoze u krvi, te krvni tlak, označavali su se pojmovima normalnog i patološkog, a granične vrijednosti bile su upisane u laboratorijske obrasce. Te su se kategorije definirale statistički, budući d a j e većina liziološ-

kih parametara kontinuirano distribuirana u populaciji. Normalnim, odnosno urednim smatralo se ono unutar 95. percentile, a nenormalnim, odnosno patološkim ono izvan nje. Zadnjih godina u području kroničnih kardiovaskularnih stanja i bolesti koncept normalnog izgubio je na značaju i praktički je napušten, lome je pogodovalo usvajanje koncepta ukupnog KV rizika u kojem se norma/no razlikuje od bolesnika do bolesnika, pa i u istog bolesnika u različitim razdobljima. Osim toga, istraživanjima je utvrđeno da i populacija sa statistički normalnim razinama tlaka i kolesterola razmjerno često umire od KV bolesti. Prema tome, pojam uredna vrijednost tlaka i kolesterola ne bi imao uporište u patologiji srčanih bolesti. Stoga je dogovoreno da se više ne teži normalnoj, nego zdravoj razini tih čimbenika rizika (451). Koncept normalnog u statističkom smislu zamijenjen je konceptom optimalnog, čije su pripadajuće vrijednosti parametara smještene ekscentrično (nisko) na Gaussovoj krivulji. Ta zdrava, optimalna vrijednost parametra nazvana je ciljnom vrijednošću. Predstavlja onaj krvni tlak i koncentraciju kolesterola i glukoze kojoj lijekom terapijskog postupka treba težiti.

Ciljna vrijednost parametra određuje se dogovorno na onoj razini gdje se, prema podacima iz istraživanja, procijeni da je pojavnost budućih komplikacija narasla do neprihvatljive razine. Postupak utvrđivanja ciljne vrijednosti jednako je neodređen i netransparenlan kao i definiranje graničnih dijagnostičkih veličina. Kako se, primjerice, došlo do ciljne vrijednosti glikemije od 6,5% H b A l c u šećernoj bolesti? »Veliki randomizirani prospektivni pokusi različitih intervencijskih terapija u pacijenata i s dijabetesom tipa 1 i tipa 2 jasno su pokazali da redukcija hiperglikemije značajno smanjuje mikrovaskularne komplikacije dijabetesa. ... Epidemiološka analiza podataka UKPDS pokazala je da se rizik pojave mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija povećava pri vrijednostima H b A l c od 6,5% ili više. ... Podaci iz D C C T pokazali su vezu između H b A l c i incidencije retinopatije sličnu onoj viđenoj u UKPDS. ... Na osnovi podataka iz multiplih intervencijskih pokusa, cilj postizavanja glikemijske regulacije trebao bi biti vrijednost H b A l c manja ili jednaka 6,5%.« (442) Koliki je točno bio rizik (vjerojatnost) komplikacija na razini H b A l c od 6,5% autori smjernica nisu naveli, a ostalo je nepoznato i prema kojim kriterijima su procijenili d a j e to neprihvatljivo. U slučaju definiranja ciljne vrijednosti postprandijalne glikemije (PPG) također nije bilo obrazloženja, štoviše, ovdje čak nisu postojali ni klinički pokusi kao uporište za odluku (442). Kad je riječ o kolesterolu, za određivanje ciljeva terapije odlučujuće su bile statinske studije. Iako se autori europskih smjernica za KV prevenciju ne izjašnjavaju eksplicitno o tome što ih je rukovodilo pri izboru ciljne vrijednosti, iz teksta se dade razabrati da se, po svemu sudeći, radi o vrijednosti do koje u istraživanjima lijekovi postižu učinak. Činjenica d a j e veličina tog učinka pri ciljnoj razini kolesterola minimalna, članove ekspertnih odbora uopće ne zanima. Teži se, dakle, apsolutnoj eliminaciji rizika. Dokle god postoji i najmanja korist od intervencije, pa makar se približavala nuli, intervenciju treba primjenjivati. U vrijeme kad su sastavljane Europske smjernice za prevenciju KV bolesti, istraživanja su pokazivala da se to još uvijek postiže pri vrijednostima ukupnog kolesterola 4-5 mmol/l, a LDL-kolesterola 2-3 mmol/l, pa su te koncentracije uzete kao ciljne (81). Ciljna vrijednost krvnog tlaka utvrđena je na sličnim osnovama, uz arbitrarni konsenzus kliničara (111). Čini se da je znanstveni temelj na kojem je definirana bio prilično nepouzdan kad istovremeno objavljena velika meta-analiza učinkovitosti antihipertenziva u zaključku konstatira: »Nalaz, da su razlike u vrijednosti krvnog tlaka uglavnom odgovorne za kardiovaskularni ishod naglašava poželjnost dobre regulacije krvnog tlaka. Međutim,

stupanj do kojeg se tlak mora spustiti da bi se postigla najveća korist, ovaj čas nije

poznat.« (115) Kao jedno od važnih uporišta /a napuštanje shvaćanja o normalnom i nenormal

nom i za formuliranje pojma ciljne vrijednosti, poslužio je nalaz linearne veze i kontinuiteta, tj. nepostojanja »praga« za intervenciju. Prema linearnom konceptu, vjerojatnost bolesti pravocrtno raste s porastom intenziteta čimbenika rizika i obrnuto, pada ako se on smanjuje. Nema, dakle, neke donje vrijednosti rizičnog parametra ispod koje bi učestalost kliničkih komplikacija počela ponovo rasti. S druge strane, medicinska znanost tumači da su tlak, kolesterol i glukoza kontinuirane varijable. To znači da ne postoji prag na kojem bi naglo porasla učestalost budućih komplikacija, što onda znači da ne postoji ni neka specifična vrijednost rizičnog čimbenika koja bi posebno nalagala intervenciju.

Kad je riječ o krvnom tlaku, već je Framinghamska studija ukazala na manji rizik u onih s vrijednostima ispod 130/80 mm Hg. Kasnija su istraživanja potvrdila da vjerojatnost KV komplikacija raste već unutar normotenzivnih vrijednosti. Međutim, klasična krivulja ovisnosti smrtnosti o arterijskom tlaku, izvedena iz velikih epidemioloških studija i ucrtana u udžbenike arterijske hiperlenzije, imala je oblik slova J. To znači da smrtnost sa snižavanjem tlaka pada, ali do određene granice. S daljim spuštanjem tlaka stagnira, a zatim počinje rasti. Istraživači studije SHEP, primjerice, utvrdili su da redukcija dijastoličkog tlaka ispod 70 mm llg nosi povećani rizik KV događaja ( 105). Godinama su vodene rasprave o tome koliko se tlak (dijastolički) smije spustiti da se postigne maksimalni efekt i pri kojoj vrijednosti šteta počinje nadvladavali korist. Međutim, prema novijim istraživanjima hipertenzije i njihovim tumačenjima. J-krivulja više ne vrijedi. Ona je poprimila linearni oblik, pretvorila se u ravnu crtu. Europske smjernice za hipertenziju navode da nema dokaza za J-oblik krivulje velikih KV događaja i KV smrti barem do tlaka 120/70 mm Hg, osim možda u pušača (102,111,452). Aktualan je stav da u općoj populaciji KV rizik počinje linearno rasli od vrijednosti tlaka 115/75 mm llg. a i ta je donja granica postavljena više zbog nedostatka podataka izvan tog raspona, nego zbog naznaka promjene oblika krivulje (283). U novije je vrijeme krivulja postala i strmija. U prijašnjim istraživanjima veza razlike tlaka i KV događaja bila je slabija, dok je u novim meta-analizama »nađeno da je prosječni krvni tlak snažnije povezan s rizikom vaskularne bolesti nego s to je prethodno bilo utvrđeno.« (283) Sto se tiče eventualnog postojanja vrijednosti pri kojoj naglo i značajnije raste šansa budućih komplikacija, slijedom čega bi onda ta vrijednost mogla poslužiti kao granična, odnosno ona pri kojoj se uvodi intervencija, istraživanja nisu potvrdila lu pretpostavku: »U rasponu promatranog dijastoličkog krvnog tlaka (oko 70-110 mm llg). nije bilo dokaza ni za kakav "prag' ispod kojeg niže vrijednosti dijastoličkog tlaka nisu bile vezane s nižim rizicima inzulta i koronarne bolesti.« (282)

Ogranak MRFIT studije u osamdesetima najavio je »kontinuiran, stupnjevit i snažan« odnos kolesterola i koronarne smrti, bez postojanja praga (345). No još u devedesetima post hoc analize statinskih studija uglavnom su pokazivale da redukcija LDL-kolesterola ispod 3 mmol/1 ne donosi dodatnu korist. Krivulja povezanosti koncentracije kolesterola i smrtnosti također je imala oblik slova J. Pri niskim vrijednostima kolesterola zabilježena je povećana smrtnost od karcinoma, jetrenih bolesti i depresije (430.431). U novije vrijeme krivulja se počela »ravnati«. Pojavilo se objašnjenje da ne dovodi snižavanje kolesterola do depresije i karcinoma, nego obrnuto, a rezultati novih istraživanja ukazivali su da nema poželjne donje granice kolesterola. Dilemu je ko-

načuo riješila HPS studija. Osim linearne ve/e. demonstrirala je odsutnost praga ispod kojeg se ne bi isplatilo snižavati LDl.-kolesterol, barem do lazine od 2 mmol/1: »Sugerira se da bi mogao postojati prag 1.1)1. kolesterola na oko 3,2 mmol/1 (125 mg/dl) ispod kojeg njegovo snižavanje ne bi smanjivalo rizik. Naprotiv, ova studija nedvosmisleno je pokazala da redukcija LDL kolesterola s ispod 3 mmol/1 na ispod 2 mmol/1 (tj. s ispod 116 na ispod 77 mg/dl) snižava rizik vaskularne bolesti za oko četvrtinu, stoje slično proporcionalnom smanjenju rizika koje nastaje kao posljedica redukcije za 1 mmol/1 na višim koncentracijama LDL kolesterola.« (93) Učinak na ishode jednak je, dakle, bez obzira na vrijednost kolesterola na kojoj se intervenira. Ove postavke poduprli su rezultati ASCOT-LLA i najnovijih pokusa koji eksperimentiraju na vrlo niskim razinama kolesterola. Glavni autor i tumač jedne od tih novih studija zaključuje: »Drugim riječima, razina LDL-kolesterola ispod koje prestaje korist za vaskularne događaje, u ovoj studiji nije dosegnuta.« (138,143,140,148)

U uvodu velikog istraživanja koje je pratilo glikemiju i mortalitet, navodi se da devedesetih godina još nisu postojali jasni stavovi o mogućoj linearnoj prirodi veze glikemije i koronarne bolesti i o postojanju praga, te da se ta komplikacija povezivala samo s višim vrijednostima glukoze u krvi (280). Jedno istraživanje iz sredine devedesetih došlo je do zaključka daje u dijabetesu tipa 1 prevalencija mikroalbuminurije pri H b A l c ispod 8,1% zanemariva i sugeriralo je da bi »napon za redukcijom učestalosti dijabetičke nefropatijc trebali biti usredotočeni na smanjenje vrijednosti glikemije koje su iznad tog praga.« (453) Istraživači DCCT grupe priznali su d a j e šansa za razvoj retinopatije i nefropatijc razmjerno mala u donjem dijelu dijabetičkog HbAlc raspona, no nisu se složili s proglašavanjem praga ispod kojeg bi se rizik razvoja ili napredovanja ovih komplikacija mogao zanemariti (454). U opservacijskoj studiji koja se nadovezala na UKPDS zaključeno je: »Nije uočen prag rizika ni za koji ishod«, »Svaka redukcija HbAlc vjerojatno će smanjiti rizik komplikacija, s najmanjim rizikom u onih s vrijednostima HbAlc u normalnom rasponu (-6,0%).« (347) Velike opservacijske studije konačno su odbacile postojanje praga i potvrdile linearnost veze i u nedijabe-tičkom području: »Progresivna veza između razine glukoze i kardiovaskularnog rizika produžuje se ispod praga za šećernu bolest«. »HBAlc je bio kontinuirano povezan s kasnijom ukupnom, kardiovaskularnom i smrtnošću od ishemične srčane bolesti kroz cijelu distribuciju populacije, s najnižim stopama u onih s koncentracijom HbAlc ispod 5%.« (455,280,344)

Kad je riječ o kontinuiranim varijablama kao što su krvni tlak ili kolesterol, ciljne i granične vrijednosti uvijek imaju element arbitrarnosti i služe da bi olakšale kliničke odluke. Međutim, iz aktualnog shvaćanja o linearnoj vezi rizičnih KV čimbenika i bolesti i o nedostatku praga na kojem značajnije rastu komplikacije, proizlazi zaključak da ne postoji vrijednost parametra ispod koje ga se ne bi isplatilo snižavali. To znači da nema donje granice. Cilj terapije postaje što niži tlak, što niži kolesterol i što niža glukoza - »što niže. to bolje«, kako kaže Scott Grundy, jedan od vodećih autoriteta na ovom području (456). Međutim, taj koncept pati od velikih slabosti. Uz činjenicu da mu dio stručnjaka odriče znanstveno utemeljenje, on je u konfliktu s kliničkim iskustvom, a i sa zdravim razumom koji govori da mora postojati razina na kojoj je korist liječenja prevladana škodljivošću ili troškovima intervencije. Poznato je da se šteta u istraživanjima nepotpuno prikazuje. Ona može biti dugoročna prekomjerno snižavanje tlaka ima za posljedicu smanjenje perfuzije u srčanim i moždanim arterijama bolesnika s aterosklerozom i može pogodovati progresiji bolesti. Hipoglikemija ima

dugoročne negativne efekte na funkciju mozga i srca. Akutni učinci niskog tlaka i glukoze manifestiraju se subjektivnim simptomima, od blagih smetnji do smrtnih ishoda. S druge sirane, ako i zanemarimo štetu, postavlja se pitanje kolika je stvarna korist od lijekova na niskim razinama tlaka, kolesterola i glikemije. To je područje u kojem je KV rizik vrlo nizak. Kad tumači Framinghamske studije govore da osobe s vrijednostima tlaka 130-139/85-89 mm Hg imaju dva puta veću šansu KV bolesti u usporedbi s onima čiji je tlak niži od 120/80 i kad autori HPS tvrde da je korist od snižavanja kolesterola na višim i nižim razinama ista, kreću se opet u okvirima relativnih odnosa. Apsolutna je korist u području niskih vrijednosti zanemariva.

Jedno je sigurno. Ovakav koncept, i iz njega izveden pojam ciljne vrijednosti pogoduju potrošnji lijekova. Etabliranje čimbenika rizika dovelo je u pitanje klasičnu definiciju bolesti. Uspostavljanje linearne veze rizičnog faktora i kliničkog entiteta i nepostojanje praga ima za posljedicu brisanje granice između zdravlja i bolesti. 1 jedno i drugo u funkciji je proširivanja pojma bolesti. Ciljna vrijednost, pak, savršeno pristaje u taj projekt jer se s vremenom može vrlo jednostavno spuštati. Potrebno je samo da istraživanja »dokažu« dobrobit pri razinama parametara koje su niže nego što se do tada mislilo. Na opservacijske studije koje pridružuju smanjenje šanse bolesti sve nižim vrijednostima indikatora rizika, nadovezuju se terapijski pokusi koji dokazuju korist od medikamentoznog spuštanja tih parametara. Kliničke studije evidentno eksperimentiraju na sve nižim razinama rizičnih čimbenika. Od 4S studije naovamo, koncentracije kolesterola u statinskim pokusima značajno su se spustile. U 4S, objavljenoj 1994., LDL-kolesterol je u eksperimentalnoj populaciji smanjen s oko 5 mmol/l na oko 3 mmol/l (130). U CARE i LIPID (1996". i 1998.) reduciranje s 3,6-3,8 na 2,5-2,9 mmol/l (92,131). Ispitanici u HPS (2002.) i ASCOT-LLA (2003.) započeli su istraživanje s koncentracijom od 3,4 i tijekom liječenja dosegnuli prosječno oko 2,3 mmol/l (93,138). Oni u IDEAL studiji (2005.) krenuli su s 3,1 i postigli prosječno 2,1 mmol/l, a u TNT (2005.) su na početku imali oko 2,6, a uz liječenje oko 2,0 mmol/l (148,143). U studiji PROVE IT (2004.) eksperimentalna grupa na krajnje imala prosječnu vrijednost LDL-kolesterola od 1,6 mmol/l (147). Sličan, iako ne tako dramatičan trend, nalazimo i u pokusima s lijekovima za spuštanje tlaka i šećera. Novije studije s antihipertenzivima, naročito u rizičnim skupinama kakve su KV bolesnici i dijabetičari, eksperimentiraju s normotenzivnom populacijom i niskim vrijednostima tlaka (265,273).

Ovakva istraživanja u svojim raspravama i zaključcima sugeriraju i anticipiraju snižavanje ciljnih vrijednosti rizičnih parametara. Istraživači studije CAMELOT navode: »lako zabilježeno smanjenje srčanožilnih zbivanja ne možemo neposredno pripisati sniženju krvnog tlaka, ovi nalazi upućuju na mogućnost da su važeće ciljne vrijednosti krvnog tlaka previsoke u bolesnika s potvrđenom koronarnom bolešću.« (265) Nerijetko se otvoreno »guraju« u kliničke smjernice; autori AFCAPS/TexCAPS pokusa: »Ovi rezultati ... sugeriraju reviziju NCEP smjernica vezano uz farmakološku intervenciju« (137); istraživači ASCOTT-LLA: »Ovi nalazi mogu utjecati na razvoj budućih smjernica za smanjenje vrijednosti lipida« (138); autori studije CARDS: »Podaci ukazuju da ciljna razina od 2,5-2,6 mmol/l u tekućim smjernicama može biti snižena« (140); tvorci LIFE studije su nedvosmisleni: »Naši rezultati su izravno primjenjivi u kliničkoj praksi i trebali bi utjecati na buduće smjernice.« (270) Najavama kao što su ove stvara se pritisak na autore kliničkih preporuka s namjerom da se novi ciljevi terapije usvoje i formalno ugrade u smjernice kako bi ušli u medicinsku praksu. Svjedoci smo da se taj scenarij uspješno ostvaruje.

Spuštanje ciljnih i graničnih vrijednosti parametara

Kako su u zadnjih desetak ili petnaestak godina isliaživanja dokazivala da se vrijednosti lipida, tlaka i glukoze mogu i trebaju snižavali, lako su stručni odbori uvažavali ta saznanja, usvajali ih i u određenim se vremenskim razmacima sastajali kako bi obnavljali smjernice. U njima su se ciljne vrijednosti i razine rizičnih čimbenika na kojima se preporučuje liječenje sustavno snižavale i kontinuirano »klizile« prema dolje.

• Lipidi

Još početkom devedesetih godina kao gornju granicu uredne vrijednosti ukupnog kolesterola naš je udžbenik interne medicine navodio 6,5, a LDL-kolesterola 4,1 mmol/l (457). Od tada do danas te su vrijednosti značajno snižene. Aktivnosti oko njihova spuštanja započele su u osamdesetima. Prethodno su objavljene epidemiološke studije koje su ukazale na vezu kolesterola i KV bolesti, a u to vrijeme pojavili su se i prvi hipokolesterolemici. Naročit zamah tom procesu dale su randomizirane studije sa statinima, odnosno procvat te skupine lijekova.

Organizirana aktivnost oko zbrinjavanja hiperkolesterolemije započela je u SAD. Krajem 1985. nadležni državni institut (NHLBI) osnovao je Ekspertni panel za detekciju, evaluaciju i liječenje povišenog kolesterola u odraslih (ATP) i lansirao Nacionalni program za edukaciju o kolesterolu (NCEP). Od tada se ATP sastao tri, odnosno četiri puta (dopuna 2004.) s ciljem obnavljanja kliničkih smjernica. ATP 1 zacrtao je strategiju primarne prevencije koronarne bolesti, fokusirajući se na osobe s visokim vrijednostima LDL-kolesterola (više od 4,1), odnosno rizične s graničnim vrijednostima (3,4-4,1 mmol/l). U onih s koncentracijom LDL-kolesterola višom od 4,9 mmol/l, odnosno ukupnog kolesterola višom od 6,2 mmol/l indicirana je intervencija s ciljem redukcije tih vrijednosti. Kako dijeta s manje masnoća uglavnom ostvaruje slabe promjene u serumskoj razini kolesterola, neizbježan sljedeći korak je uvođenje medikamentozne terapije. U graničnoj kategoriji s ukupnim kolesterolom između 5,2 i 6,2 mol/l koja u stvari uključuje ljude s normalnim (prosječnim) vrijednostima kolesterola, liječenje se preporučivalo ako su postojali dodatni rizični čimbenici. Ova podjela, kako se vidi, slijedila je još statističke kategorije normalnog i patološkog.

NCEP ATP 11 iz 1993. godine uvodi pojam ciljne vrijednosti. Posebna pozornost posvećena je populaciji s dokazanom koronarnom bolešću u kojoj je potrebno intenzivno snižavanje LDL-kolesterola, te je postavljena ciljna vrijednost od manje ili jednako 2,6 mmol/l (458). NCEP ATP III smjernice (2001.) oslanjaju se na ukupni koronarni rizik temeljen na Framinghamskim tablicama. One dijele pacijente na one bez ili s jednim faktorom rizika čija je ciljna vrijednost LDL-kolesterola manja od 4,1 mmol/l, na one s dva ili više čimbenika rizika za koje je to manje od 3,4 mmol/l, te na visoko ugrožene gdje je ciljna vrijednost niža od 2,6 mmol/l. U tu kategoriju, osim koronaropata, uključeni su i dijabetičari, osobe s drugom aterosklerotskom bolešću i one s metaboličkim sindromom. Razine pri kojima se uvodi medikamentozno liječenje nešto su više ili se podudaraju s ovim vrijednostima. U odnosu na NCEP ATP II, ove smjernice šire populaciju podložnu snižavanju kolesterola i pomiču granične vrijednosti prema dolje; primjerice, koncentracija LDL-kolesterola pri kojoj se uvodi hipolipemik u poslmenopauzalnih žena bez drugih činilaca rizika sada je 4,9 mmol/l, dok je ATP II propisivao 5,7 mmol/l. ATP III snizile su i ciljnu vrijednost triglicerida

na manje od 1,7 mmol/1 (i povisile HDL-kolesterol na više od 1,0 mmol/1). Općenita optimalna, odnosno poželjna vrijednost LDL-kolesterola je ona manja od 2,6, a Ukupnog kolesterola manja od 5,2 mmol/1 (459).

Godine 2004. radna grupa pri NCEP-u dopunjava preporuke i/ 2001. godine, obzirom da su se u međuvremenu pojavili novi znanstveni dokazi o dobrobiti daljnjeg snižavanja kolesterola. Riječ je o pet novih studija sa statinima - HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA i PROVE IT, od kojih je zadnja jasno nagovijestila nadolazeće promjene: »Nacionalni program za edukaciju o kolesterolu i Europske smjernice trenutno preporučuju da bi cilj liječenja u pacijenata s utvrđenom bolešću koronarnih arterija trebala biti razina LDL kolesterola niža od 100 mg/dl (2,6 nimol/l, opi L.G.) ... naši rezultati sugeriraju da nakon akutnog koronarnog sindroma, ciljne vrijednosti LDL-kolesterola mogu biti niže od onih preporučenih tekućim smjernicama.« (147) Prema novim dopunama, za osobe s visokim rizikom KV bolesti uvodi se preporuka snižavanja LDL-kolesterola do ciljne razine ispod 1,8 mmol/1. To je značajno niže od 2,6 mol/l iz ATP III. U kategoriji pacijenata s umjereno povišenim rizikom dotadašnja ciljna vrijednost LDL-kolesterola od 3,4 može biti i niža - 2,6 mmol/1. Prag za uvođenje lijekova za visokorizične postavljenje na 2,6 mmol/1 (prije je bilo dopušteno do 3,4 mmol/1 bez terapije), a i za osobe s umjerenim KV rizikom dana je mogućnost da se razina za terapiju spusti s 3,4 na 2,6 mmol/1. U pacijenata s povišenim trigliceridima ili niskim HDL-kolesterolom, uz slatine se preporučuju Ubrati ili niacin. U prethodnim smjernicama nije bio postavljen zahtjev za veličinom sniženja LDL-kolesterola. Dopunama je naložena redukcija od najmanje 30-40% u rizičnih bolesnika jer, kako kaže jedan od koautora i koordinator NCEP-a, »nije dovoljno liječiti bolesnika tako da se razina LDL-a koja može biti tek iznad prihvatljive granice spusti tik ispod nje.« Isti ekspert zaključuje da ove dopune možda nisu konačne jer neki istraživači tvrde kako sniženje razine LDL-kolesterola na 40 mg/dl (1,0 mmol/1) može pružiti dodatnu značajnu srčanožilnu zaštitu - u tijeku su klinički pokusi koji bi mogli potvrdili ovu pretpostavku (460,456).

U Europi su prve preporuke vezane uz lipide, u formi smjernica za prevenciju koronarne bolesti objavljene 1994. godine. Sastavila ih je radna skupina nekoliko europskih stručnih društava (First Joint Task Force). Godine 1998. od sirane Druge radne skupine (Second Joint Task Force) ove su smjernice obnovljene. Temeljene na procjeni ukupnog koronarnog rizika, za osobe s koronarnom bolešću ili zdrave s povećanim rizikom, postavile su ciljnu vrijednost ukupnog kolesterola na manje od 5,0 mmol/1, a LDL-kolesterola na manje od 3,0 mmol/I. To su ujedno koncentracije na kojima se uvodi terapijska intervencija - najprije nefarmakološka, a ako se ciljne vrijednosti ne dosegnu, uključuju se slatini. Zdravi s manjim ukupnim rizikom i uz više vrijednosti kolesterola ne moraju uzimali medikamente. Koncentracije I IDL-koleslerola i trigli-cerida nisu uzete kao ciljevi terapije, mada su HDL niži od 1,0 i trigliceridi viši od 2,0 mmol/1 shvaćeni kao marked povećanog koronarnog rizika (314).

Zbog novih znanstvenih spoznaja koje su se u međuvremenu pojavile, i ove su preporuke dovedene u pitanje: »Od dovršetka ovog izvješća objavljeni su važni novi podaci. Zato Treća zajednička radna grupa donosi drugu reviziju zajedničkih europskih smjernica.« Te smjernice za prevenciju KV bolesti iz 2003. godine sada općenito preporučuju ukupni kolesterol ispod 5 mmol/1 i LDL-kolesterol ispod 3 mmol/1. Za bolesnike s KV bolestima i dijabetičare cilj je ukupni kolesterol manji od 4,5, a LDL manji od 2,5 mmol/1, ako se to može postići umjerenim dozama lijekova. U osoba

bez znakova KV bolesti, kad je rizik povećan (prema SCORE sustavu) i ostane takav nakon savjetovanja o životnim navikama, iznad vrijednosti 5, odnosno 3 mmol/1 može se uvesti terapija s ciljem 4,5, odnosno 2,5 mmol/1. Za one ispod granične razine ri/ika preporučuje se samo praćenje. Godine 2003. tvorci ovih smjernica nisu razmatrali niže ciljne vrijednosti jer bi to zahtijevalo veće doze statina s kojima još nije bilo dovoljno iskustva. Trigliceridi i HDL-kolesterol i dalje se ne proglašavaju ciljevima terapije, već indikatorima povećanog KV rizika, no granica za trigliceride u tom je smislu spuštena na 1,7 mmol/1 (81).

Europske smjernice za hipertenziju iz 2003. otišle su dalje u agresivnom tretiranju hiperlipidemije. U poglavlju o liječenju dodatnih rizičnih čimbenika, bez većih ograda zahtijevaju za rizične bolesnike vrlo niske vrijednosti kolesterola koje izravno povezuju sa stalinskom terapijom: »Svi bolesnici do dobi od 80 godina s aktivnom koronarnom bolesti srca, bolesti perifernih arterija, anamnezom ishemijskog udara i dugotrajnom šećernom bolešću tipa 2 trebali bi biti liječeni slatinom ako im je ukupni kolesterol viši ili jednak 3,5 mmol/1 (135 mg/dl) s ciljem da ga smanje za oko 30%.« Iste preporuke vrijede za zdrave ljude s visokim KV rizikom (desetogodišnji rizik KV bolesti 2 0 % ili više). Treba naglasiti da se ovdje radi o vrlo strogim preporukama (riječ je o vrijednostima ukupnog (!), a ne LDL-kolesterola). Po njima statinskoj terapiji podliježe većina ljudi starije generacije. Općenita ciljna vrijednost ukupnog kolesterola je manja od 4,0, a LDL-kolesterola manja od 2,0 mmol/1 (111).

Na vrlo sličan način razmišljali su i autori britanskih smjernica za hipertenziju iz 2004. godine (BIIS-IV). U usporedbi s prethodnim preporukama iz 1999. koje su postavile ciljnu vrijednost ukupnog kolesterola na manje od 5,0 mmol/1, ove je spuštaju na manje od 4,0, a LDL-kolesterola na manje od 2,0 mmol/1 za bolesne i rizične hi-pertoničare. Liječenje statinom treba započeti već pri vrijednosti totalnog kolesterola od 3,5 mmol/1, odnosno, kako se na drugom mjestu navodi, u svih hipertoničara s KV bolešću neovisno o vrijednosti kolesterola (316).

Važno je spomenuli da se, što formalno u sklopu smjernica, šio neformalno na stručnim sastancima, sve više spominje preporuka da pacijente s koronarnom bolešću ili više faktora rizika, poglavito dijabetičare, treba liječili statinima bez obzira na vrijednost kolesterola u krvi. Smjernice Međunarodne dijabetičke federacije iz 2005. preporučuju statine svim dijabetičarima starijima od 40 godina. Ovi lijekovi daju se i dijabetičarima u dobi od 20 do 40 godina ako boluju od srčanožilne ili bubrežne bolesti ili imaju naročito visok KV rizik (409).

Kad je riječ o hrvatskim stručnim društvima, ona u pitanjima lipida slijede europske smjernice. Na stručnim skupovima preporuke se obično izlažu u jednostavnoj formi - ukupni kolesterol do 5, u rizičnoj populaciji do 4, LDL do 3, trigliceridi do 2 i HDL više od 1 mmol/1 (356).

• Krvni tlak

Spomenuti naš udžbenik interne medicine iz 1991. navodi daje povišena vrijednost krvnog tlaka ona koja je jednaka ili viša od 160/95 mm Flg (457). Danas se hipertenzija definira kao slanje uz tlak 140/90 ili viši, no to je određenje relativirano uvođenjem pojma ciljne vrijednosti s kojim su u smjernice ušle značajno niže vrijednosti tlaka.

»Razina tlaka na kojoj ćemo ljude smatrati hiperlenzivnima je proizvoljna«, mišljenje je bivšeg predsjednika Američkog društva /a hipertenziju (ASH), »i ta se ra-

zina od 1910. stalno snižava.« (461) Slično odboru za hiperkolesterolemiju, u SAD postoji nacionalni odbor nadležan za hipertenziju (Joint National ( o m i l t e e on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pleasure, JNC). On se od 1977. godine sastao sedam puta. Do 1993. hipertenzijom se smatrao tlak jednak ili viši od 160/90 mm Hg. Tada JNC V proglašava hipertenzivnom vrijednost jednaku ili višu od 140/90. Isti panel spušta i granicu normalnog tlaka. Normalna vrijednost do tada je bila ona niža od 140/85 mm Hg; JNC V postavlja granicu ispod 130/85 (vrijednosti između normalnih i patoloških smatraju se visoko normalnima ili graničnima). JNC VI smjernice iz 1997. uvode kategoriju optimalnog tlaka koji je niži od 120/80 mm Hg (462). JNC 7 (2003) ukidaju tu kategoriju i tlak niži od 120/80 proglašavaju normalnim. Usporedba JNC VI i JNC 7 smjernica otkriva da ono s to je u JNC VI bilo optimalno, u JNC 7 postaje normalno, a ono Stoje u prvima bilo normalno ili visoko normalno, u drugima se proglašava prehipertenzijom (120-139/80-89 mm Hg). JNC 7, naime, po prvi puta uvode novu kategoriju - prehipertenziju, u koju spadaju osobe s »povećanim rizikom od progresije u hipertenziju« koje »trebaju uvesti promjene u svoj način života kako bi spriječile razvoj kardiovaskularne bolesti.« Prema JNC 7 ciljna je vrijednost krvnog tlaka ona ispod 140/90, a za dijabetičare i kronične bubrežne bolesnike ona niža od 130/80 mm Hg. Ako se nefarmakološke mjere ne pokažu uspješnima, pri navedenim se vrijednostima tlaka uvode antihipertenzivi (120).

Najveća zamjerka JNC 7 smjernicama bila je da su, za razliku od europskih, zanemarile ukupni KV rizik i usredotočile se samo na vrijednost tlaka. Sloga se 2005. godine, usprkos činjenici da je prošlo kratko vrijeme od JNC 7, u krilu Američkog društva za hipertenziju (ASH) pojavio novi nacrt dijagnostičkih smjernica za hipertenziju (ASH je »shvatilo da postoji potreba za revizijom« JNC 7). Novi koncept hipertenzije koji, u većoj mjeri nego do tada, korespondira s europskim i međunarodnim smjernicama, gleda na hipertenziju kao na »kompleksni kardiovaskularni poremećaj, a ne samo na izmjerenu vrijednost tlaka«. U definiciju i klasifikaciju hipertenzije uključuje se eventualno postojanje KV bolesti, rizičnih KV čimbenika, ranih markera bolesti i oštećenja ciljnih organa, što sve ulazi u evaluaciju, neovisno o vrijednosti tlaka. Temelj za ovakav pristup je činjenica da »rani stupnjevi hipertenzije mogu počeli prije nego osoba razvije trajno povišeni krvni tlak«, a cilj je »da se identificiraju pojedinci koji neovisno o vrijednosti tlaka imaju znatniju vjerojatnost kardiovaskularnih događaja u budućnosti.« Autori se nadaju da će nova definicija »ohrabrili liječnike da razmišljaju o bolesti ranije nego što to sada čine«. Kategorija »normalno«, i stupnjevi hipertenzije pomaknuti su prema dolje, pa bi se, npr. tlak 125/80 mm Hg koji je prema JNC VI spadao u kategoriju »normalno«, a po JNC 7 u »prehipertenziju«, prema nacrtu ASM smjernica mogao već smjestiti u kategoriju »hipertenzije I. stupnja«. Tlak od 160/100 koji je prema JNC VI i 7 smatran 2. stupnjem hipertenzije, u novim smjernicama može biti proglašen 3. stupnjem. Autori ovog nacrta očekuju njegovo prihvaćanje kao službenih ASM smjernica, a obzirom na malu vjerojatnost novog izdanja JNC smjernica u skoroj budućnosti, »nije isključena mogućnost da ASH preuzme odgovornost za izradu sljedećih nacionalnih smjernica za prevenciju, dijagnozu i liječenje hipertenzije.« (463) Vrlo vjerojatan motiv za ovaj potez ASH je podilaženje interesu industrije lijekova. Razmatranje liječenja hipertenzije u kontekstu ukupnog KV rizika, kao što smo prije vidjeli, pogoduje uvođenju novih, skupih antihipertenziva. Moguće je da je Združeni nacionalni odbor (JNC) koji već godinama preporučuje jeftine diure-tike, postao smetnja farmaceutskim kompanijama.

Prema europskim smjernicama za prevenciju koronarne bolesti (Second Joint Task Force) iz. 1998. godine, ciljna vrijednost tlaka bila je ona ispod 140/90 mm Hg. Autori su tada naveli da bi za pacijente s dijabetesom ili bubrežnom bolešću »ciljni krvni tlak mogao bili čak i niži«. Pri evaluaciji hipertenzije ove preporuke oslanjale su se na ukupni koronarni rizik i prag hipertenzije bio je fleksibilan. Tako za osobe bez koronarne bolesti i one s malim rizikom tlak od 159/94 ne bi nalagao primjenu antihipertenziva, a onaj od 179/99 mm Hg također bi, u nedostatku dodatnih opterećenja, još mogao »proći« bez farmakoterapije (314).

Europske smjernice za hipertenziju iz. 2003. uvode klasifikaciju po kojoj je optimalan tlak niži od 120/80. normalan onaj od 120-129/80-84, »visoko normalan« 130-139/85-89, a tlak 140/90 mm Hg ili viši smatra se hipertenzijom. Terapijski cilj i dalje je tlak ispod 140/90, pa i niži ako je podnošljiv, dok se za dijabetičare preporučuje manje od 130/80 mm Hg, odnosno najniža vrijednost koju osoba podnosi. Kad se tlak mjeri kod kuće, niži je nego kod liječnika, pa valja računati da »kućna« vrijednost od 135/85 odgovara tlaku od 140/90 u ordinaciji. Pri odluci o uvođenju terapije, uz visinu tlaka uzima se u obzir ukupni KV rizik. U odsutnosti većeg opterećenja rizičnim faktorima dopušta se i tlak 159/99 bez lijekova, no u suprotnom ih se uvodi već pri vrijednosti od 130/85 mm Hg (111). Europske smjernice za prevenciju KV bolesti iz 2003. uglavnom se poklapaju sa smjernicama za hipertenziju. U dijabetičara s oštećenjem bubrega (značajna proteinuria), preporučuju vrijednosti tlaka 125/75 ili nižu, ako JU je moguće postići bez neprihvatljivih nuspojava (81). Hrvatska stručna društva u pogledu hipertenzije preuzela su stavove europskih asocijacija.

• Glikemija

lako ne tako izrazito kao u slučaju kolesterola i tlaka, dijagnostičke i ciljne vrijednosti glikemije u šećernoj bolesti također se pomiču prema dolje.

Dijagnoza dijabetesa temelji se na razini glukoze u krvi natašte, te u određenim situacijama na teslu opterećenja glukozom (OGTT). Do 1997. godine kriterij za dijagnozu šećerne bolesti bila je glukoza natašte 7,8 mmol/l 4 7 ili više. Tada ga je Američko društvo za dijabetes (ADA) spustilo na 7,0 mmol/l ili više, a tu su graničnu vrijednost preuzele SZO i druga internacionalna i nacionalna društva za dijabetes. Europske smjernice za prevenciju KV bolesti iz 2003. glikemiju od 6,1 mmol/l već smatraju dijabetičkom (81). Prema Međunarodnoj dijabetičkoj federaciji (IDF), već vrijednosti jednake ili više od 5,6 mmol/l zahtijevaju dodatne pretrage (ponavljanje nalaza, test opterećenja). U nekih osoba ta će obrada otkriti postojanje graničnih stanja - oštećene tolerancije glukoze (IGT) u koje je OGTT granično patološki i poremećene glukoze natašte (IFG) koja je karakterizirana glukozom natašte između 6 i 7 mmol/l (5,6-6,9 prema američkim smjernicama) uz uredan OGTT (464,409,465). Za oba ova granična slanja nedavno je uveden novi naziv - prediabetes.

Kad je riječ o ciljnim vrijednostima glikemije, nakon UKPDS studije kao ciljnu glukozu natašte Američko društvo za dijabetes postavilo je manje od 6,7 mmol/l. Danas smatra da je to 5,0-7,2 mmol/I,4 8 dok Međunarodna dijabetička federacija (IDF) nalaže vrijednost nižu od 6,0 mmol/l (465,409). Kad se radi o kriterijima dobre regulacije, glikemija natašte trebala bi se kretati 6,1-7,0 mmol/l, a ako je riječ o samokon-

Vrijednost u venskoj plazmi. Vrijednost u kapilarnoj plazmi.

troli od strane pacijenta, koja podrazumijeva nešto drugačiji način mjerenja, između 5,1 i 6,5 mmol/l (81). Ranije se tolerirala, a po nekim smjernicama se i sada tolerira glukoza nakon obroka niža od 10 mmol/l: Europske smjernice za prevenciju KV bolesti (2003.) nalažu 9 ili manje, a nove IDF smjernice manje od 8 mmol/l (81,409). Primarni cilj glikemijske regulacije u šećernoj bolesti određuje se pomoću H b A l c . On bi prema Europskim smjernicama iz 2003. trebao biti 7,5% ili niži, prema IDF-u (2005.) 6,5% ili niži, dok ADA (2006.) smatra d a j e ciljni H b A l c za »pacijente općenito« niži od 7%, a »za svakog pojedinca« niži od 6,0%, odnosno što bliži normalnome (81,409,465).

IVledikamentozno liječenje šećerne bolesti tipa 11, prema preporukama IDF iz 2005. godine, započinje se ako uz dijelu, fizičku aktivnost i redukciju tjelesne težine nisu dosegnuti terapijski ciljevi, tj. HbAlc jednak ili ispod 6,5%. Kako je to češće slučaj, hipoglikemike bi prema smjernicama trebala uzimati većina dijabetičara. Kad je riječ o inzulinu, i on se uvodi razmjerno rano, prema spomenutim smjernicama onda kad usprkos maksimalnoj terapiji tabletama ciljna vrijednost glikemije nije postignuta, odnosno kako se na drugom mjestu navodi, kad je FlbAlc viši od 7,5% (409). Za razliku od IDF preporuka iz 1999.. u onima iz 2005. ne spominje se mogućnost da se u mršavih osoba i u onih s niskim KV rizikom s tabletama pričeka dok H b A l c ne poraste iznad 7,5% ili glukoza natašte iznad 7,0 mmol/l. Nema govora niti o odustajanju od inzulina ako je očekivano trajanje života kratko i ako nema simptoma šećerne bolesti (409,464).

• Debljina

Debljina se danas u medicini opisuje pomoću indeksa tjelesne mase (ITM, engl. BMI, omjer težine u kilogramima i kvadrata visine u metrima) ili opsegom struka. Opseg struka je uveden jer je utvrđeno d a j e trbušni (abdominalni) ili muški tip pretilosti opasniji za zdravlje nego ženski u kome je masno tkivo raspoređeno ispod struka (bokovi, stražnjica). Kad je riječ o opsegu struka, »stara« definicija pretilosti zahtijevala je u muškaraca jednako ili više od 102 cm, a u žena 88 cm (466). Međunarodna dijabetička federacija (IDF) spustila je te vrijednosti na 94, odnosno na 80 cm, a za azijsku populaciju i niže (467). Komercijalni interes mogao bi ovdje biti ne toliko u uvođenju preparata za mršavljenje, koliko u uvođenju ostalih preventivnih KV lijekova, obzirom da opseg struka ulazi u definiciju metaboličkog sindroma i sve se više spominje kao neovisni rizični čimbenik KV bolesti, dakle razmatra se u kontekstu ukupnog KV rizika.

Prema kriterijima SZO normalna je težina do ITM 25 kg/m2. Pretili su ljudi s ITM 30 kg/m2 i iznad toga. Između ovih kategorija je granično slanje povećane tjelesne težine, tzv. prc-đcbljina (25-30 kg/m2). Prema europskim smjernicama, osobama na ovaj način ocijenjenima kao pretile, mogu se uvesti preparati registrirani za liječenje debljine (ženski tip pretilosti ne predstavlja indikaciju za liječenje). Granično pretile osobe s ITM jednakim ili većim od 27 kg/m2, ako imaju pridružene bolesti poput hipertenzije i dijabetesa, također su kandidati za farmakolerapiju (466). Ove smjernice, koje je preuzelo i Hrvatsko društvo za debljinu, imaju prilično stroge kriterije i razmjerno rano dopuštaju uvođenje lijekova. Ako dijeta nije dala rezultata, lijek za mršavljenje mogao bi se. primjerice, uvesti ženi s hipertenzijom visine 165 cm i težine 75 kg, odnosno muškarcu pušaču s visinom 180 cm i težinom 90 kg.

Ciljevi u terapiji debljine, za razliku od hipertenzije, hipeiiipidemije ili dijabetesa začuđujuće su realni redukcija 5%>-15% tjelesne težine (466). Tvorci smjernica

pozivaju se na znanstvena istraživanja koja su pokazala da već i relativno skroman gubitak težine vodi poboljšanju kardiovaskularnih rizičnih čimbenika i popratnih poremećaja (173). Razlog će prije biti u trenutnim mogućnostima farmakoterapije. Upravo toliko postojeći su lijekovi u stanju reducirati tjelesnu težinu. Postavljanje nižih ciljnih vrijednosti obeshrabrilo bi potencijalne korisnike ovih lijekova i prikazalo ih slabo učinkovitima. Očekuje se da će s pronalaskom potentnijih preparata i terapijski ciljevi postati zahtjevniji.

• Osteoporoza

Jasan cilj u liječenju osteoporoze s obzirom na mineralnu gustoću kostiju nije definiran. Američke smjernice navode da bi klinički značajan dobitak na gustoći kostiju morao iznositi 3 5%. Hoće li se to postići ili ne, teško je predvidjeti, a postoji i mogućnost daljnjeg pogoršanja nalaza denzitometrije (57).

Smjernice uglavnom preporučuju međikamentozno liječenje u slučaju preživjelog prijeloma uz niski intenzitet traume (najčešće se radi o frakturi kralješka), te kad postoji niska mineralna gustoća kostiju. Niskom gustoćom kostiju, a to je i granična vrijednost za definiranje osteoporoze, smatra se ona s tzv. T-vrijednošću jednakom ili manjom od -2,5 SD, gdje je SD oznaka za standardnu devijaciju prosječne vrijednosti gustoće kostiju mlade odrasle žene (57,61). Pri razmatranju liječenja u obzir se mogu uzeti i drugi (neprecizno definirani) čimbenici rizika, pa je dopuštena prilična sloboda u indiciranju terapije, i u situacijama kad je gustoća kostiju iznad -2,5 SD. Tako je i kategorija granične koštane mase s T-vrijednošću između -2,5 i -1,0, nazvana osteopen i a , otvorena za mogućnost uvođenja lijekova (57).

I na ovom području postoje naznake da se granična vrijednost od -2,5 SD polako briše. To se odigrava po istom linearnom modelu koji postoji u KV medicini, osim što se ovdje ciljna vrijednost gustoće kostiju ne smanjuje, nego povećava. Istraživanja već pokazuju sličan efekt alendronata bez obzira na početnu razinu gustoće kosti: »Redukcija nevertebralnih fraktura evidentna je u žena u postmenopauzi koje nemaju frakture i mineralna gustoća kostiju im je izvan praga za osteoporozu definiranog od Svjetske zdravstvene organizacije.« (184) Riječ je o pokušajima proširivanja ionako sporne definicije ove bolesti. 4 9

U taj trend uklapaju se i svojedobne smjernice Hrvatskog društva za osteoporozu. U vezi s liječenjem navode graničnu T-vrijednost od -2,0 SD, umjesto vrijednosti -2,5 iz dokumenata SZO i smjernica stranih stručnih društava. Lijekovi se uvode pri toj ili nižoj gustoći kostiju, ali se, ako postoje drugi rizični čimbenici, mogu propisati i ženama s T-vrijednošću između -1,0 i -2,0 SD, štoviše i onima s urednom mineralnom gustoćom kostiju (T iznad -1,0 SD) u svrhu prevencije osteoporoze (468).

• Anemija

Hrvatske smjernice za liječenje anemije u bolesnika s kroničnim bubrežnim zataje-njem postavile su granicu slabokrvnosti na 110-120 g/L hemoglobina u krvi. Liječenje eritropoetinom razmatra se, odnosno uvodi pri razini nižoj od 110 g/L (uz uredan nalaz željeza u krvi), a cilj terapije je vrijednost hemoglobina 120-125 g/l (322). Riječ je o visoko postavljenim dijagnostičkim i terapijskim parametrima. Oni znače novi pristup

4" Vidi sir. 195.

ovim bolesnicima u kojih su se do nedavno tolerirale značajno niže vrijednosti hemoglobina, odnosno izraženija slabokrvnost. Time većina pacijenata s iole izraženijim bubrežnim oštećenjem postaje kandidatima za liječenje spomenutim skupim preparatom.

Spuštanje ciljnih vrijednosti bioloških parametara najizrazitije je u KV medicini, no nalazimo ga i izvan nje, vezano uz stanja za koja postoje novi i skupi farmaceutski preparati. Pojavu dobro ilustrira jedno dansko istraživanje. STENO-2 studija godinama je pratila dijabetičare i pruža mogućnost usporedbe standarda liječenja ovih bolesnika u devedesetima i nakon 2000. godine. Kliničke preporuke danskog stručnog društva u devedesetima nalagale su ciljni tlak niži od 160/95 mm Hg, H b A l c manji od 7,5%, ukupni kolesterol ispod 6,5 mmol/L, trigliceride niže od 2,2 mmol/L, a ACE inhibitori su se davali ako je postojala hipertenzija. Od 2000. godine nadalje ciljni tlak za dijabetičare je niži od 135/85 mm Hg, H b A l c je manji od 6,5%, totalni kolesterol je ispod 4,9 mmol/1, trigliceridi niži od 2,0 mmol/L, a ACE inhibitori se daju neovisno o tlaku (469).

Pitanje koje se ovdje postavlja je hoćemo li uskoro dobiti nove smjernice s još nižim ciljnim vrijednostima tlaka, kolesterola i šećera, temeljene na istraživanjima koja sada traju ili predstoje. Čini se da je odgovor potvrdan. U najavama novih studija često se može pročitati kako se rezultati nestrpljivo očekuju i kako će predstavljati izazov aktualnim smjernicama. Nije isključeno da će promjenu sadašnjih graničnih vrijednosti, odnosno pretvorbu u ciljne vrijednosti, u budućnosti doživjeli i drugi biokemijski parametri - CRP. albuminurija, pa možda i krealinin, mokraćna kiselina, jetreni testovi... Doista, razina serumskog kreatinina kao pokazatelja bubrežnog oštećenja u eva-luaciji hipertenzije, već se počela spuštati (111).

Nije teško zaključiti koji je motiv za fomiuliranje i sustavno spuštanje ciljnih i graničnih vrijednosti tlaka, kolesterola i glukoze u krvi. Odrediti ciljnu vrijednost znači inzistirati na terapiji dok god se ona ne postigne, a kad (i ako) se postigne, održavali je trajno na toj razini. Postaviti je nisko znači rano započeti farmakolerapiju, koristili velike doze lijekova i dodavati preparate. Kliničke smjernice upozoravaju daje subdo-ziranje čest uzrok terapijskog neuspjeha.

Sadašnje ciljne koncentracije kolesterola zahtijevaju visoke doze slatina. Da bi se dosegle vrijednosti iz najnovijih pokusa potrebno je, npr. primijeniti čak 80 mg atorvastatina, s t o j e 4-8 puta više od donedavno uobičajene doze. Alternativna je opcija dodavanje statinu drugog hipokolesterolemika, ezetimiba, s kojim u najnovije vrijeme eksperimentira čitav niz studija (470). Ciljne razine tlaka zahtijevaju primjenu tri ili više antihipertenziva. Prijašnja načela liječenja hipertenzije podrazumijevala su postupno uvođenje lijekova; nove smjernice dopuštaju započinjanje kombinacijom odmah u početku. Standardi dobre regulacije šećerne bolesti također nalažu više preparata, a naročito se rano uvodi (skupi) inzulin. S njime se ne čeka godinama kao prije, već se daje vrlo brzo u slučaju nedovoljno regulirane bolesti. »Ciljevi kontrole su vrijednosti GUK natašte do 6 mmol/1, vrijednost GUK postprandijalno do 9 mmol/l. Ukoliko se ne postignu, uputite bolesnika na izvanredni pregled radi uvođenja inzulina«, stoji na povijesti bolesti naše referentne ustanove za dijabetes. Tradicionalni pristup liječenju šećerne bolesti desetljećima je nalagao započinjanje dijetom (osim kad je glikemiju vrlo visoka). Lijekovi su se uvodili kasnije, ako promjena prehrane ne bi bila dovoljna. Američke i europske terapijske smjernice iz 2006. donose novinu - metformin postaje inicijalna terapija; uvodi se usporedno s dijetom, odmah po postavljanju dijagno-

ze dijabetesa. Ako ciljna glikemija nije postignuta, slijedi »brzo dodavanje lijekova«, a ukoliko ni to ne pomogne - »rano uključivanje inzulina« (171). Ako se ima u vidu da mnogo ljudi ima dva ili više čimbenika rizika istovremeno, dosljedan suvremeni terapijski pristup podrazumijeval će kombiniranu primjenu statina, antihipertenziva (nerijetko više od jednog pripravka) i aspirina, a ako se radi o dijabetičaru, još jedan ili više anlidijabelika. Prema britanskim smjernicama (BHS-IV), zdrav stariji muškarac s tlakom iznad 140/90 mm Hg i kolesterolom 5 mmol/1, a takvih je možda i polovina populacije, treba uzimali najmanje tri lijeka - antihipertenziv, statin i aspirin (315).

Visoke doze i kombiniranje lijekova naročito je problematično u starijih ljudi. Zbog dobi i pridruženih bolesti bubrežna i jetrena funkcija je slabija pa je izlučivanje lijekova usporeno, a tjelesna masa je manja. Stoga raste opasnost od nuspojava i interakcija lijekova. Poznato je da su stari ljudi skloniji jatrogenoj hipoglikemiji koja može fatalno završiti. Po nekim meta-analizama, agresivno spuštanje tlaka u toj je dobi kontraproduktivno (106). Jedno je novije istraživanje pokazalo d a j e u osoba treće dobi sa sistoiičkim tlakom nižim od 160 mm Hg njegova dugoročna redukcija za više od 15 mm Hg povezana s tri puta većom šansom Alzheimerove bolesti i demencije (471). Neke smjernice upozoravaju na oprez s terapijom u starijih ljudi, no kad definiraju ciljne vrijednosti ne prave razliku i zadržavaju isti pristup i mladoj i starijoj, pa i najstarijoj populaciji. Nedostatak selektivnosti u određivanju terapijskih ciljeva također pridonosi porastu farmakoterapije kojem smo svjedoci.

Nerijetko niti velike doze niti kombinacije neće bili dovoljne za postignuće ciljeva terapije i to zbog toga što ih je naprosto nemoguće ostvariti. Optimalnu vrijednost kolesterola u krvi postiže tek manjina liječenih (472). Sistolički tlak niži od 140 mm l lg u praksi je često neostvariv, što priznaju i autori smjernica za hipertenziju (473,111). U različitim istraživanjima, odnosno sredinama, broj hipertoničara koji su regulirani u skladu sa smjernicama kreće se 3-34%, a u nas 14-19,5%, odnosno prema zadnjim podacima tek 8% (474-476). Usprkos nastojanju liječnika jedne britanske klinike za dijabetes da u svojih pacijenata postignu optimalnu regulaciju tlaka i glikemije, samo 4 4 % je imalo zadovoljavajući tlak (< 140/85), dok je onih s reguliranom glikemijom (HbAlc<7%) bilo tek 2 0 % (477). Dugoročna regulacija glikemije u skladu sa smjernicama za većinu je dijabetičara nedostižna. Čak i u eksperimentalnim uvjetima, gdje se pokusna skupina podvrgava pojačanoj terapiji i nadzoru, ne postiže se ni približno zadovoljavajuća glikemija. U UKPDS cilj terapije u eksperimentalnoj skupini bio je glukoza natašte ispod 6 mmol/1. U zadnjoj trećini desetogodišnjeg praćenja prosječni H b A l c iznosio je 8,1%, što je jako daleko od dobre regulacije (156). U opservacijskoj EDIC studiji koja je osam godina pratila dijabetičare lipa I na intenziviranoj inzulin-skoj terapiji, prosječni HbAlc bio je 8,0-8,2% (167). Presječna epidemiološka istraživanja bilježe u liječenih dijabetičara srednje vrijednosti H b A l c iznad 8,0%, a u onih na inzulinu i više od toga (478,403). Prema istraživačima UKPDS, održavanje H B A l c ispod 7% (što je manje zahtjevno od današnjih ciljeva), u bolesnika na inzulinu je moguće postići samo velikim dozama inzulina (iznad 100 jedinica dnevno), u malim grupama pretilih pacijenata, u kratkom razdoblju i uz intenzivan nadzor (156). U većine dijabetičara sa značajnije povišenom glikemijom niti tablete niti inzulin ne dovode do regulacije, između ostaloga zbog slabe dijele i iscrpljivanja gušterače, s to je oboje potpomognuto lijekovima. Međutim, dijabelolozi inzisliraju na dodavanju lijekova jer lako nalažu kliničke smjernice sa svojim ciljnim vrijednostima, a »(k)onačno, dijabetes tipa l i j e progresivna bolest u koje se glikemija pogoršava tijekom vremena. Stoga

je dodavanje lijekova pravilo, ne iznimka, želimo li, kako vrijeme teče. zadovoljiti ciljeve.« (171) U praksi to onda obično izgleda ovako - ako dijelom nije postignuta ciljna vrijednost glukoze ili HbAlc, uvodi se oralni antidijabetik (tablete), povećava se doza, potom se dodaju preparati iz drugih klasa do maksimalne doze. Onda se, ako postavljeni kriteriji nisu zadovoljeni, prelazi na inzulin. On često, naročito u pretilih, ne popravlja situaciju, pa slijedi povećanje doze. kombiniranje različitih inzulina, uvođenje više dnevnih aplikacija, dodavanje tableta, dok se konačno više nema što dodati i onda se pacijent, s to je uobičajena pojava, ostavlja na visokoj dozi skupih i beskorisnih lijekova s kojima je isto tako loše reguliran kao i bez njih.

Terapijskim pristupom koji inzistira na dosizanju ciljnih vrijednosti pacijenti se opterećuju velikim odricanjima, brigom i nezadovoljstvom. Pojava JNC 7 smjernica dovela je do poplave malodušja među hipertoničarima. Nakon što su teškom mukom usvojili prethodne preporuke, nove, još strože, izazvale su nevjcrieu i rezignaciju, o čemu su svjedočile reakcije u novinama. Pacijenti su navodili da bi najradije prestali slijediti smjernice i izražavali bojazan da će nove bili još strože i nedosližnije (479). Općenito, prisutna je zabrinutost zbog količine lijekova koje moraju uzimati, najviše u vezi s mogućim nuspojavama i razvojem ovisnosti. Niska suradljivost bolesnika (engl. non-compliance) poznata je pojava. Čak do polovine pacijenata prekida s antihiper-tenzivima u razdoblju od godinu dana od uvođenja, a značajan dio onih koji nastavlja, uzima ih neredovito (480).

Skepsu u vezi s inzisliranjem na niskim ciljnim vrijednostima i zazor prema velikoj količini lijekova dijele i kliničari. Istraživanja među liječnicima opće medicine pokazala su da značajan broj nevoljko prihvaća ciljni terapijski tlak niži od 140/90 mm Hg i da toleriraju više vrijednosti sistoličkog tlaka u starijih bolesnika (450). Doktori nerado propisuju mnogo lijekova jer znaju da se pri visokim dozama i kombinacijama češće javljaju nuspojave i nepredvidljive interakcije. Nedostatno djelovanje u skladu sa smjernicama, prozvano »kliničkom inercijom«, nije znak nedostatka znanja i vremena, kako to neki tvrde, već odraz nesigurnosti i sumnje u stvarnu korist od ispunjavanja zahtjevnih ciljeva moderne terapije"10 (45). Nove smjernice stavljaju liječnike u situaciju da uvode lijekove pri vrijednostima tlaka ili kolesterola koje su do tada smatrali normalnima i to stvara zbunjenost. Kontinuirano snižavanje ciljnih vrijednosti rađa podozrivost i otpor odgovornih, mislećih doktora. »Gdje su dokazi?«, pita se jedan liječnik opće medicine tražeći znanstveno uporište za niske ciljne vrijednosti kolesterola u primarnoj KV prevenciji. Ne nalazeći ga u postojećim studijama zaključuje: »Postavljanje takvog terapijskog cilja potiče nedokazanu agresivnu terapiju.« (315) Neki od vrlo upućenih liječnika dramatično konstatiraju da su »mutne ideje o rizicima pobijedile zdravi razum« i d a j e sada već riječ o svojevrsnom »medicinskom ludilu« (110).

Važno je naglasili da dio znanstvene zajednice ne podupire aktualni pristup. Mnogi stručnjaci ne nalaze znanstvenu osnovu za stavove iz smjernica i ne misle da istraživanja pružaju dokaze o koristi ekstremnog snižavanja indikatora rizika, naročito u situaciji u kojoj se nuspojave prikazuju neadekvatno. Neslaganje je javno izraženo 1999. kad je više od 800 znanstvenika, liječnika i ljekarnika iz 42 zemlje potpisalo otvoreno pismo predsjednici SZO u kojem izražava zabrinutost u vezi s tada proklamiranim novim smjernicama za hipertenziju. Smatrali su da će one, uz. ogroman porast

Vidi str. 151.

troškova, donijeli vrlo malo koristi (481). Pojava američkih smjernica za hipertenziju (JNC 7) koje su uvele kategoriju prehipertenzije, izazvala je burne reakcije i prigovore u SAD, a još više u Europi. U vezi s razinama LDL-kolesterola od 1-2 mmol/l. autori smjernica za prevenciju KV bolesti priznaju: »... postoji li klinička korist od snižavanja LDL-a do tako niskih vrijednosti, predmet je mnogih kontroverzi. ... Rasprava o agresivnom pristupu liječenju poremećaja lipida u ljudi s dijabetesom, koji je preporučen u Americi, još uvijek se nastavlja u Europi i nisu sve nacionalne i ostale ekspertne skupine spremne potpisati američke preporuke.« (81) Postoje znanstvenici koji kritiziraju aktualni model pomoću kojeg se veliki dijelovi populacije proglašavaju bolesnima i koji stavlja izvan snage postojeće biomedicinske standarde i poništava demografske zdravstvene statistike (482).

Kritični dio stručne javnosti zabrinut je zbog praktičnih posljedica novih kliničkih preporuka. Riječ je o nepotrebnom opterećivanju bolesnika i zdravstvenih proračuna (481). Ugledni znanstvenici izražavaju neslaganje s preporučenim niskim vrijednostima ciljnog tlaka i upozoravaju: »Ponavljamo stoga da pridržavanje preporuka WHO/ISH smjernica u vezi s vrijednostima krvnog tlaka ima ozbiljne implikacije koje nisu opravdane dokazima. Društvo bi u lom slučaju snosilo veliki financijski teret, koji u vremenu rastuće potrošnje uz ograničena sredstva mora biti preispitan, i koji bi bio neizdržljiv za svijet u razvoju; štoviše, pojedinac bi se mogao naći hendikepiran nepotrebnim proglašavanjem hipertoničarem ili bi mogao bili zavaravan lažnom nadom i nedokazanim očekivanjima produženja i bolje kvalitete života.« (435) Praktičari su najviše uznemireni ekonomskim implikacijama i povećanom količinom posla koju nameću nove smjernice. Škotski su liječnici izračunali da primjena preporuka Britanskog društva za hipertenziju iz 2004. godine (BHS-1V). zahvaljujući novim ciljevima terapije i novom izračunu KV rizika, povećava godišnji izdatak s 2,8 milijuna na nevjerojatnih 66,9-81.5 milijima funta, samo za statine i samo za područje Škotske. U osvrtu na iste smjernice grupa kritičnih dijabetologa konstatira: »Nove BI IS ciljne vrijednosti imat će enormne implikacije na količinu kliničkog posla, troškove zdravstvene zaštite i vjerojatnost nuspojava uz vjerojatno marginalnu populacijsku korist.« Na sličan način razmišlja jedan britanski liječnik opće medicine: »Ovakve smjernice osiromašuju povjerenje, a mogle bi osiromašiti i državno zdravstveno osiguranje. Jednostavno je izračunati da će 2 0 % odrasle populacije imati indikaciju za istovremeno uzimanje antihipertenziva i visokodoziranih statina, što može razoriti proračun za lijekove.« Drugi kliničar konstatira da su »smjernice neprovedive u stvarnom svijetu opće prakse« i obraća se tvorcima preporuka: »Mogu li upitati autore jesu li uvažili praktične implikacije svojih smjernica, jesu li razmotrili način na koji u stvarnosti mogu biti implementirane? Jesu li uzeli u obzir učinak koji mogu imati na već prekoračene izdatke za lijekove? Kakve će to posljedice imati na količinu posla?« (315) Veliku dozu revolta iskazao je jedan umirovljeni liječnik koji je od autora smjernica zatražio da jasno navedu koje zdravstvene odjele i djelatnosti treba zatvoriti kako bi se osigurao novac za njihove prijedloge (110).

Nesklad s kliničkim iskustvom i stvarnim svijetom medicinske prakse čini terapijske ciljeve, odnosno smjernice na području KV bolesti nerealnima do granice nevjerodostojnosti i neprihvatljivosti. No otpor liječnika i bolesnika, činjenica da se teško mogu implementirati i sve negativne posljedice koje izazivaju, ne uznemiruju naročito njihove nepokolebljive kreatore. Opravdavajući se zbog postavljanja vrlo strogih kriterija za hiperlipidemiju, autori europskih smjernica za hipertenziju ipak ustraju u svo-

j im zahtjevima: »Treba zamijetiti da se ranije europske smjernice, koje preporučuju prag za liječenje kod ukupnog kolesterola većeg ili jednakog 5 mmol/1 (193 mg/dl) tek trebaju primijeniti u praksi, te se stoga može prigovoriti uvođenju ovih još agresivnijih terapijskih preporuka. Ipak, na temelju priznavanja prednosti medicine utemeljene na dokazima, ove su preporuke snizile pragove i ciljeve u hipolipemijskoj terapiji.« ( I I I ) Drugi eksperti, poput Scotia Grundyja, jednog od tvoraca novih NCEP ATP preporuka, ne osjećaju potrebu za opravdavanjem; tek kratko konstatiraju: »Za osobe s visokim rizikom vrijedi što niže, to bolje.« Njegov kolega, koji je »ushićen« time s to je r a z i n a LDL-a pomaknuta na niže, želio bi da preporučeni terapijski cilj postane zahtjev, a ne samo mogućnost (456). Parametre rizika treba snižavati pod svaku cijenu, jer samo to jamči uspjeh terapije. Tu nema nikakvih dilema, niti milosti. Liječnicima koji ne slijede ove preporuke pripisuje se »klinička inercija« i krivnja za terapijski neuspjeh u njihovih bolesnika (45). Treća vrsta stručnjaka poziva se na dobročinstvo: »Težeći tako niskim vrijednostima činimo dobro za bolesnika smanjujući mu KV rizik. Ta saznanja treba pretočiti u svakodnevni rad, pa makar kako to izgledalo daleko i nedohvatljivo.« (483) Američka profesionalna društva za glavobolju, formulirajući novu strategiju ranog uvođenja triptana u liječenju migrene, bila su nadahnula »općim humanističkim načelima« (422). No, bili oni izravni ili se skrivali iza različitih opravdanja i krinke humanizma, promotori nove agresivne filozofije liječenja ne mogu sakriti bešćutnost, aroganciju, pa i licemjerje. To se možda najbolje vidi u odnosu prema dijabetičarima, kojima se autoritativno nalažu striktno propisani sastav i raspored obroka, česte samokontrole glikemije i višekratne dnevne doze tableta i inzulina, »lako ove mjere mogu utjecati na životne navike bolesnika, one su cijena koja se mora platiti kako bi se odgodio ili smanjio rizik od mikiovaskularnih komplikacija.« (484) »Obzirom da pacijenti koji su sudjelovali u ovim pokusima nisu postigli ciljnu vrijednost HbAlc (<7%), moglo bi se prigovoriti da su za većinu bolesnika i kliničara ciljevi glikemije koje preporučuje odbor za konsenzus nerealistični i možda nedostižni. Međutim, ovaj argument protuslovi zdravoj kliničkoj prosudbi. Studije nisu dokazale prag glikemije za redukciju mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija izvan normalnog raspona. Drugim riječima, pacijenti uz bilo koju redukciju razine H b A l c značajno smanjuju vjerojatnost komplikacija dijabetesa - bez obzira na njihovu sposobnost da postignu specifične ciljeve glikemije koje preporučuje odbor za konsenzus. Stoga konsenzus panel vjeruje da postavljanje kliničkih standarda treba odražavati najbolju procjenu maksimalne koristi koja može proizaći iz te skrbi i ne treba ovisiti o lakoći i pogodnosti ostvarivanja tih ciljeva, bilo za pacijente bilo za kliničare. Štoviše, odbor •za konsenzus vjeruje da će utvrđivanje ciljeva glikemije koji pomažu i ohrabruju pacijente i kliničare da postignu normoglikemiju imati za posljedicu poboljšanje zdravlja, dulji životni vijek i bolju kvalitetu života. To su, konačno, ciljevi liječenja dijabetesa.« (442)

Ekspanzija bolesti i populacije podložne farmakoterapiji

U prethodnom smo poglavlju vidjeli kako je uz pomoć znanstvenih istraživanja stvoren koncept čimbenika KV rizika i kako su spuštene njihove ciljne, odnosno granične vrijednosti, s to je rezultiralo širenjem definicije bolesti. Kakve su praktične posljedice loga projekta?

U prvom redu, pacijentima se propisuje sve više lijekova. S druge sirane, bolesti koje »rastu« uključuju sve veći broj ljudi koji su prethodno smatrani zdravima. Usva-

janjem novih smjernica oni doslovno preko noći postaju objekt medicinske skrbi i farmakolerapije. Ekspanzija definicije bolesti najefikasnija je strategija za povećanje populacije potrošača lijekova. Statistike govore da ta populacija iz godine u godinu raste, (iodine 2006. na pitanje »Imate li kakvu kroničnu bolest ili zdravstveni problem?«, potvrdno je odgovorilo 2 9 % odraslih stanovnika Europske unije ( 3 3 % Hrvata). To je značajno povećanje u odnosu na godinu ranije kad je pozitivan odgovor dalo 2 4 % anketiranih (43).

Ako su porastu prevalencije dijabetesa pretežno pridonijele odrednice izvan medicinske službe (starenje, debljina i način života), na širenje hiperlipidemije i hipertenzije najviše je utjecala promjena dijagnostičkih kriterija.

Nedavni zahvati u definiciju i klasifikaciju učinili su hipertenziju daleko najčešće dijagnosticiranim patološkim slanjem u razvijenome svijetu. Još 1995. godine preva-lencija hipertenzije u Hrvatskoj bila je 27,7% (485). Prema istraživanjima iz 2003. ona iznosi 37,5%, odnosno 44,2% (475,474). Računa se da u šest velikih europskih država 4 4 % ljudi ima tlak viši od 140/90 mm Hg (486). SAD ima 31,3% hipertoničara, što je 30%-tni porast u razdoblju kraćem od 10 godina. JNC 7 smjernice izmjestile su još 2 9 % (59 milijuna) ljudi iz kategorije normalnog ili visoko normalnog tlaka u novu kategoriju »prehipertenzije«, pa tako udio hipertoničara i »prehipertoničara« u odrasloj američkoj populaciji doseže 6 0 % (487,18).

Uvođenje NCEP ATP 111 smjernica 2001. godine imalo je za posljedicu porast populacije Amerikanaca s indikacijom za liječenje statinima s 15 na 36 milijuna (450). S preporukama iz. 2004. godine, taj broj raste na 50 milijima (456). To ne čudi jer su prema njima gotovo svi pacijenti s koronarnom, šećernom bolešću i s hipertenzijom podložni statinskoj terapiji. U Europi danas većina ljudi starije dobi ima hiperkoleste-ro lem iju.

Računa se da je šećerna bolest dijagnosticirana u 5-8% svjetskog stanovništva, a još 2 - 5 % ima dijabetes, a da to ne zna. Broj je u stalnom porastu. U SAD je 1990. bilo manje od 4% dijabetičara; sada taj broj prelazi 7%, a po nekima i 10% populacije (442). Što se tiče Hrvatske, do nedavno se baratalo brojkom od 4% stanovništva. Re-centno istraživanje otkrilo je udio od 6 , 1 % u cjelokupnoj odrasloj i čak 19% u starijoj populaciji, pa bi ukupan broj oboljelih od te bolesti u našoj zemlji iznosio oko 340 000 (488).

Kad je riječ o novom izračunu ukupnog KV rizika, podaci o broju »rizičnih«, odnosno podložnih medikamentoznom tretmanu su zapanjujući. Prema postojećim smjernicama, u trenutku odlaska u mirovinu velika većina muškaraca i značajan dio žena u europskoj populaciji već se nalazi u kategoriji kardiovaskularno rizičnih osoba. U skladu s Europskim preporukama za prevenciju KV bolesti iz 2003., 7 6 % odrasle norveške populacije spada u skupinu povećanog rizika. Već u dobi od 24 godine rizičnih je 50%, a u dobi od 49 godina čak 90% (482). U Velikoj Britaniji 8 7 % muškaraca i 5 6 % žena iznad 65 godina ima koronarni rizik veći od 7,5%, što ih prema britanskim smjernicama (BHS-IV) čini kandidatima za barem jednu ^preventivnu farmakološku intervenciju (217). Nakon pojave spomenutih smjernica, u Škotskoj je broj osoba podložnih terapiji statinima porastao od oko 11 000 na čak 260 000-315 000 (315).

Ne liječe se svi oni koji prema aktualnim smjernicama imaju indikaciju za me-dikamenloznu terapiju. No značajan dio tih ljudi uzima terapiju, i taj je postotak iz godine u godinu veći. Danas se u EU liječi Četvrtina odrasle populacije, odnosno gotovo polovina starijih od 55 godina (43). Krajem sedamdesetih u SAD se liječilo 3 1 %

hipertoničara, a 2000. godine 5 9 % (120). Devedesetih godina u SAD je medikamen-tozno tretirana otprilike polovina pacijenata s prepoznatim rizicima KV bolesti - oko 5 3 % hipertoničara, 17 2 3 % onih s hiperkolesterolemijom i oko 7 3 % dijabetičara (45). Povišeni krvni tlak najčešći je razlog za dugotrajnu terapiju od svih ljudi u EU koji se kronično liječe, na hipertenziju otpada 3 6 % (na dijabetes 15%) (43).

Širenje definicije patoloških slanja uključuje osobe s oba kraja dobnog spektra. Kako se lijekovi propisuju pri sve nižim vrijednostima tlaka, kolesterola i glikemije, kandidatima za terapiju postaju sve mlađi ljudi u kojih su ti parametri prosječno niži nego u starijih. Kliničke smjernice u pravilu ne spominju donju dobnu granicu za uvođenje lijekova. Tako je moguće, odnosno prešutno se odobrava da se statinska ili antihipertenzivna terapija započne već u mladosti i provodi cijeli život. Desetogodišnji rizik KV događaja u mladih ljudi je nizak, pa su i realni efekti terapije mali. No, od stručnjaka se često može čuti stav da se uvođenjem lijekova već u toj dobi i trajnim uzimanjem sprječava u starosti ulazak u visokorizičnu skupinu i na laj način produžuje život (410). Ovaj pristup, koji bi zahtijevao dugoročno (doživotno?) liječenje velikog dijela populacije, bez ikakvog je znanstvenog uporišta - pokusi s lijekovima ograničeni su na nekoliko godina. U raspravi i zaključku tih pokusa njihovi autori anticipiraju porast (realno malog) učinka s duljim trajanjem terapije, no čak i uz uvjet d a j e to točno, postavlja se pitanje financijskih posljedica, a one su apsolutno neizdržljive i neprihvatljive. Iz postojećih istraživanja sasvim je nejasno koliko bi dugo trebalo primjenjivati preventivne KV i druge preparate. Stoga se i smjernice u pravilu ne izjašnjavaju

0 trajanju terapije. One koje ga spominju, sasvim su neodređene: »Za sada nije jasno kada liječenje treba smatrali neuspješnim«, »Ne postoji obvezujući odgovor na pitanje koliko dugo može ili treba trajati liječenje.« (61)

Osobe treće dobi imaju prosječno više vrijednosti kivnog tlaka, kolesterola i glukoze, odnosno ukupnog KV rizika u odnosu na mlađe. Kako aktualne smjernice ne prave razliku u dijagnostičkim i terapijskim kriterijima s obzirom na dob, većina starijih ljudi ima indikaciju za liječenje. Međutim, masovno uvođenje lijekova u toj populaciji je beskorisno. Mcdikamentozna prevencija KV bolesti isplati se (ako je rizik bolesti značajnije povišen) tek na dulji rok, nakon višegodišnjeg uzimanja. Još 1974. službeni je stav bio da antihipertenzivno liječenje nema hitnijeg učinka na kliničke ishode u bolesnika iznad 65 godina. S izuzetkom značajno povišenih vrijednosti tlaka ili šećera, liječenje starijih ljudi s hipertenzijom ili dijabetesom, a naročito s hiperlipidc-mijom, nema puno smisla. Kad je riječ o kolesterolu, epidemiološka istraživanja u toj dobi nisu našla vezu s KV bolestima, a u pokusima sa statinima stariji ispitanici su bili slabo zastupljeni; u nekima je pokazana skromna korist od liječenja, a u drugima nije. Stoga preporuka Europskih smjernica za hipertenziju da treba, odnosno »čini se razumnim« liječiti statinima sve rizične bolesnike do dobi od barem 80 godina i ukupnim kolesterolom višim ili jednakim 3.5 mol/l predstavlja u stvari suprotno - nerazuman

1 apsurdan zahtjev čija je jedina funkcija uključivanje tog velikog, i sve većeg dijela stanovništva u potrošnju ovih skupih lijekova (111).

Osim onih u KV medicini, ekspanziju su doživjela i druga kronična stanja. Kad je riječ o osteoporozi, računa se globalno sa stotinama milijuna oboljelih i milijunima osteoporotičnih prijeloma godišnje, te se procjenjuje da od te bolesti pati trećina žena u dobi od 60 do 70 godina, odnosno dvije trećine starijih od 80 godina. U Hrvatskoj navodno 250 000 žena boluje od osteoporoze, a 400 000 ima smanjenu koštanu masu (489). Od ukupnog broja liječenih od kroničnih bolesti u Europi, 8% otpada na osteoporozu. Istovremeno, 10% se liječi od depresije i kronične anksioznosti, a 9% od

astme (43). Za porast obolijevanja od simptomalskih kliničkih entiteta poput depresije i astme, također je velikim dijelom zaslužan način na koji se bolest dijagnosticira i liječi. Dok su u KV medicini patološka stanja »narasla« uz pomoć snižavanja ciljnih i graničnih vrijednosti bioloških parametara, ovdje je spušten prag težine i trajanja simptoma potrebnih za postavljanje dijagnoze. Na laj način u okvir bolesti ušli su prijelazni i granični poremećaji, koji ranije nisu bili obuhvaćeni definicijom bolesti.

Kad je riječ o depresiji, valja primijetiti d a j e ta dijagnoza do nedavno bila rezervirana samo za leže duševne poremećaje. Pod pojmom depresije podrazumijevala se izražena, tvrdokorna slika bolesti koja je upućivala na tzv. endogeno porijeklo, za razliku od depresivnog sindroma kojim se označavao lakši, obično egzogeno (izvana) uzrokovani poremećaj. No izraz depresivni sindrom zadnje se vrijeme izgubio i sad se barala samo dijagnozom depresije koja je postavljena vrlo široko. Zasigurno ne bez utjecaja koji je imala pojava antidepresiva, broj simptoma koji ulaze u dijagnozu je povećan, a njihovo trajanje skraćeno na samo dva tjedna (197). Pacijenti koji su u osamdesetim godinama prošlog stoljeća imali dijagnozu anksioznog poremećaja i uzimali sedative i anksiolitike, u devedesetima su proglašeni depresivnima i sad se liječe antidepresivima (87). Danas raspolažemo podatkom da svaka peta žena i svaki deseti muškarac tijekom života doživi barem jednu ozbiljnu depresivnu epizodu. Raširenost bolesti u zadnjem je desetljeću porasla 4 0 % i tvrdi se da je prevalencija težeg oblika u žena 5 9%, a u muškaraca 2 - 3 % , dok blaži kronični oblik (distimija) zahvaća dodatnih 3% populacije (197). SZO je depresiju postavila na četvrto mjesto ljestvice globalnih zdravstvenih problema. Oko 100 milijuna Kineza ili 8% stanovništva pati od depresije i još oko 12% pokazuje neke simptome ove bolesti, što depresiju čini jednom od najraširenijih bolesti u današnjoj Kini (490).

Na području psihijatrije događa se prava eksplozija bolesti. Depresija je samo jedan od primjera. Posttraumatski stresni poremećaj, entitet nepoznat do Vijetnamskoga rata, tijekom godina doživio je snižavanje i širenje kriterija po kojima se definiraju njegovi uzročni događaji. Danas dijagnozu PTSP-a dobivaju i osobe koje su doživjele traumu blažeg intenziteta i taj se sindrom prepoznaje u mnogo više ljudi nego ranije. U Velikoj Britaniji neurolski poremećaj ima 12,3% muškaraca i 19,5% žena. Vjerojatnost da tijekom života razvije socijalnu fobiju, taj nedavno definirani klinički entitet, sada već ima 13,3% Amerikanaca i to je treći po učestalosti psihijatrijski poremećaj u SAD. Kako se broj psihijatrijskih patoloških stanja u 40 godina povećao više od tri puta (Američko psihijatrijsko društvo), računa se da čak četvrtina američke populacije u nekom razdoblju zadovoljava kriterije barem jedne od psihijatrijskih kategorija (13). U SAD naročito raste broj djece s psihijatrijskim dijagnozama. Najčešće su A D H D (engl. attention deficit hyperactivity disorder), poremećaj karakteriziran nedostatkom pozornosti i hiperaklivnošću, te bipolarni poremećaj, bolest donedavno vrlo rijetka u loj populaciji, čija se učestalost između 2002. i 2004. povećala za 2 6 % i od koje danas pati gotovo 20 000 djece (491). Za rast ovih bolesti u značajnoj su mjeri zaslužni novi farmaceutski preparati koji se uvode odmah ili vrlo brzo po postavljanju dijagnoze.

Orijentacija prema (medikamentoznoj) prevenciji

Klinički pokus bavi se evaluacijom terapijskih postupaka. Međutim, manje eksperimentira na području liječenja, odnosno kurative. Najveći pokusi i ubrzan rast njihova broja zabilježeni su u vezi s istraživanjem preventivnih intervencija. Kad je riječ o bolestima, u onima s fazama pogoršanja i poboljšanja kao što su astma, depresija

ili srčano zatajivanje, testirani su i učinkovitima proglašeni lijekovi koji sprječavaju novu epizodu ili pogoršanje bolesti. Na pacijentima s anginom pektoris ili smetnjama moždane cirkulacije (TIA) identificirani su oni koji preveniraju infarkt ili inzult, a na bolesnicima kojima se to već dogodilo, preparati koji smanjuju šansu za ponovni događaj. Ovdje se radi o sekundarnoj prevenciji i njome su lijekovi relativno lako i suvereno ovladali. No broj bolesnika s navedenim kliničkim stanjima razmjerno je ograničen. Stoga su istraživanja krenula među zdrave ljude. Pokusi su, zahvaljujući spretnoj interpretaciji pokazali da preventivna farmakoterapija nosi dobrobit i ljudima koji nisu bolesni. Prethodno se te zdrave ljude, uz pomoć epidemioloških istraživanja proglasilo nosiocima rizika. Lijekovi su dobili novu indikaciju - sprječavanje bolesti i počeli su se propisivati ljudima bez ikakvih subjektivnih smetnji. Pod uvjetom da nemaju većih, odnosno kratkoročno prepoznatljivih nuspojava, ništa ne ograničava njihovu masovnu i dugoročnu primjenu. Na taj je način farmakoterapija uspostavljena i proširena na terenu prevencije bolesti. Medicinska znanost skrenula je fokus interesa medicine s liječenja na sprječavanje, i to medikamentozno sprječavanje bolesti. Tako je stvorena nova orijentacija suvremene medicine.

Prvi statinski pokusi (4S, CURE) eksperimentirali su s osobama oboljelima od KV bolesti. No vrlo brzo interes je usmjeren prema zdravim ljudima s većim rizikom obolijevanja - višim kolesterolom, tlakom ili šećerom u krvi (WOSCOPS, ASCAPS/ TexCAPS, ASCOT). Sve su studije dokazale učinak statina i korak po korak širile populaciju podložnu terapiji - od bolesnih s hiperkolesterolemijom, prema zdravima sa sve nižim razinama kolesterola. Djelotvornost lijekova padala je od 4S studije naovamo i s obzirom na redukciju apsolutnog rizika i s obzirom na vrstu ishoda, no to se iz sniženja relativnih rizika koji su ostajali isti, i iz kombiniranih ishoda nije dalo tako lako zaključiti.

ACE inhibitori su osamdesetih i početkom devedesetih godina testirani na težim i visokorizičnim koronarnim bolesnicima. Potom se prešlo na manje bolesne, odnosno stabilne i dobro zbrinute koronaropate poput onih u studiji EUROPA ili PEACE gdje se KV rizik ispitanika nije puno razlikovao od onoga u zdravih ljudi. Učinak u prvim istraživanjima bio je prilično uvjerljiv, no kasnije je realno pao i autori EUROPA-e »izvukli« su ga uz pomoć redukcije relativnog rizika, dok istraživači studije PEACE nisu uspjeli čak niti to (215,216). ACE inhibitori danas se primjenjuju kako u sekundarnoj, tako i u primarnoj prevenciji koronarne bolesti. U testiranju terapije srčanog zatajivanja također se krenulo s težim pacijentima, da bi se završilo na prevencijskim studijama kojima je cilj dokazati potencijal ACE inhibilora u sprječavanju srčanog popuštanja. Na temelju rezultata istraživanja s bolesnim ljudima, liječenje srčanog zatajivanja postalo je indikacija za ovu klasu lijekova. No i na temelju nalaza prevencijskih studija ACE inhibitori se već preporučuju ljudima bez ikakvih simptoma kojima je samo pretragama utvrđena sistolička disfunkcija lijeve klijetke, odnosno organska bolest srca (319). Uvode se u nekim situacijama čak i bez tog uvjeta, ako se procijeni da postoji visok rizik razvoja srčane insuficijencije (492). Europske smjernice za zbrinjavanje zatajivanja srca jasno kažu: »Tijekom proteklog desetljeća se terapijski pristup zatajivanju srca znatno izmijenio. Današnje liječenje se ne bavi samo simptomatskim poboljšanjem, nego se sve više usmjerava na sprečavanje pretvaranja asimptomatske srčane disfunkcije u simplomatsko zatajivanje srca, mijenjajući napredovanje zatajivanja i smanjujući smrtnost. Budući da se radi o sporijem procesu, učinak ovog preventivnog liječenja može se očekivati tek nakon dugog vremena, za razliku od bržih učinaka simptomalske terapije.« (319)

1 drugi preparati ušli su u područje primarne KV prevencije, medu ostalima anti-koagulansi i antitrombocilni lijekovi (sprječavanje tromboze i tromboembolije), najviše aspirin koji danas uzima značajan broj zdravih ljudi.

Liječenje dijabetesa, odnosno hiperglikemije u velikom se dijelu prakticira na ljudima bez ikakvih smetnji i svodi se na primarnu prevenciju mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija. Kako onda nazvati pokušaje prevencije šećerne bolesti? Vjerojatno dvostrukom prevencijom ili prevencijom »na kvadrat«. Prve studije sprječavanja dijabetesa u populaciji s povećanim rizikom s preparatima kao što su akarboza, metformin, glitazoni i orlistat već su dovršene, a nove su u tijeku. Istraživači na tom području polaze od postavke da prevencija dijabetesa sprječava i njegove posljedice, kliničke komplikacije. No to nije dokazano. Autori studije DREAM na temelju nalaza da rosiglitazon smanjuje šansu prelaska graničnih stanja u dijabetes, nude ga kao »novi preventivni pristup« šećernoj bolesti. Zaboravljaju, međutim, da u istom pokusu povoljnog učinka na nepoželjne kliničke KV ishode ne samo da nije bilo, već se pokazao trend njihova porasta (339). Istraživači u STOP-NIDDM studiji koji su našli da akarboza može odgoditi prelazak oštećene tolerancije glukoze u šećernu bolest, pozivali su na reviziju preporuka za skrining i liječenje tog graničnog poremećaja, no to je u tom trenutku bilo neutemeljeno i preuranjeno (234). Kasnije se pokazalo da akarboza može skromno smanjiti ineidenciju KV događaja, ali nije jasno je li to posredovano snižavanjem glikemije ili nekim drugim mehanizmom (170). Sličan scenarij odvija se na području hiperlenzije. Najnovije studije s antihipertenzivima eksperimentiraj u na populaciji s krvnim tlakom 120-139/80-89 mm Hg i dokazuju redukciju šanse za prelazak u 1. stupanj hiperlenzije (493). Činjenica da lijekovi mogu spriječiti prelazak graničnih stanja u definirane patološke entitete ne mora biti znak njihove kliničke učinkovitosti, a ako to jest slučaj, ona je vrlo mala. Međutim, upravo na toj osnovi formulirane su kategorije »predijabetesa« i »prehipertenzije« i proglašene »nezdravim« slanjima. JNC 7 smjernice koje su uvele »prehipertenziju« obrazložile su to podatkom da osobe uvrštene u tu grupu u dobi od 55 godina imaju 90%-lnu šansu da razviju hipertenziju do kraja života (120). Ovakvom »skrbi« za zdravlje stanovništva, međutim, kreiraju se nova područja u kojima će se primjenjivati preventivna medikacija i zadire u sve mlađu i zdraviju populaciju. Na Prvom međunarodnom kongresu o predijabe-lesu i metaboličkom sindromu (2005.) mogla se čuti i pročitati izjava jednog od eksperata da se »populacija može podijelili na osobe koje imaju dijabetes i trebaju liječenje, na osobe s normalnim nalazom glukoze i niskim rizikom za predijabetes i na osobe s visokim rizikom razvoja predijabetesa ... koje zahtijevaju farmakološku intervenciju.« (494) U percepciji modernog medicinskog stručnjaka više, dakle, ne postoje zdravi ljudi, nego bolesnici i potencijalni bolesnici, gdje se potonji međusobno razlikuju samo u veličini rizika bolesti.

Situaciju s dvostrukom prevencijom nalazimo i u osteoporozi. Pod pojmom liječenja osteoporoze podrazumijeva se u stvari prevencija kliničke bolesti, tj. koštanog prijeloma - sekundarna - kad se tretiraju žene koje su već pretrpjele osteoporotični prijelom, ili primarna - kad lijek uzimaju žene u kojih nije bilo frakture, već postoji samo smanjena gustoća kostiju. U sklopu primarne prevencije liječe se žene bez subjektivnih smetnji jer smanjena gustoća kosti sama po sebi ne stvara tegobe. Međutim, hormonsko nadomjesno liječenje davalo se (i još uvijek se daje) za prevenciju osteoporoze, dakle za prevenciju stanja koje je tek rizični čimbenik za frakturu. Za tu se indikaciju sada sprema i alendronat. Štoviše, alendronat je pokazao kapacitet

prevencije prijeloma i neovisno o mineralnoj gustoći kosti: »Učinak na frakture čini se dosljednim u svim vrstama prijeloma, bacajući sumnju na tradicionalnu distinkciju između osteoporotičnih i neosteoporotičnih fraktura.« (184) Prema tome. na pomolu je ulazak lijekova u područje sprječavanja koštanih fraktura općenito. Ciljne skupine mogli bi biti svi stariji ljudi, osobe koje obavljaju poslove s većom vjerojatnošću pada ili, primjerice, sportaši.

Kad je riječ o prevenciji malignih bolesti, naročito se istražuju prekancerozna stanja i neoplazme malog potencijala rasta i širenja (npr. rak prostate). Redovito se preporučuje liječenje, iako se prirodni tijek nekih od tih bolesti ne može predvidjeti i promjene često ostaju lokalizirane.

Vakcinacija je jedno od većih područja preventivne medicine i postoji tendencija procjepi)ivahja sve većih populacija protiv sve šireg spektra bolesti. Djeca rođena 1948. u SAD, pri polasku u školu trebala su pokazati potvrdu o cijepljenju protiv samo jedne bolesti. Ona rođena 1998. u većini saveznih država morala su predočiti potvrdu da su primila 33 doze cjepiva protiv 9-10 bolesti (64).

Da bi se zdravi ljudi s povećanim rizikom bolesti mogli liječili, treba ih najprije identificirati. Iz preventivnog pristupa bolestima proizlazi nužnost aktivne potrage za ugroženim pojedincima. Aktualne kliničke smjernice sadrže i upute koje se odnose na pretraživanje populacije (probir ili skrining). Europske smjernice za prevenciju KV bolesti nalažu jednogodišnje praćenje lipidograma u osoba s povećanim KV rizikom. Pozivanje i pregled bliskih rođaka bolesnika s preranom koronarnom bolešću usvojeno je kao službena preporuka (81). Smjernice za postmcnopauzalnu osteoporozu Američkog društva kliničkih endokrinologa (AACE), prihvaćene i od nacionalne radne grupe za preventivnu zdravstvenu skrb (US Preventive Services Task Force), nalažu mjerenje gustoće kostiju svim ženama iznad 65 godina (!), a i značajnom broju mlađih žena koje imaju dodatne čimbenike rizika. Ako je nalaz patološki, u pravilu se uvodi farma-koterapija, a ako je uredan, svakih 3-5 godina treba ponoviti denzitometriju (57,396). Autori UKPDS preporučuju program rane detekcije dijabetičara u populaciji. Naime, u trenutku postavljanja dijagnoze je prekasno - polovina ljudi već ima oštećenja tkiva uzrokovana dijabetesom (156). Probir je naročito raširen na području malignih bolesti gdje se traže rani stadiji neoplazmi. Ovakav pristup i strategija imaju velike praktične reperkusije - 2006. godine 3 8 % odraslih u EU kontroliralo je kolesterol, 5 9 % je mjerilo krvni tlak, 3 8 % je napravilo rentgensku, ultrazvučnu ili CT pretragu, 13% muškaraca provjerilo je PSA (indikator bolesti prostate), a 8% je testirano na rak debelog crijeva (43).

Za većinu metoda skrininga ne postoji potvrda o lome nose li ikakvu korist ili ne. Ideja i praksa probira, kao uostalom i preventivne farmakoterapije, nisu primjereno evaluirane. Preventivna kardiovaskularna, i ne samo kardiovaskularna medicina, na način na koji se danas prakticira, problematičan je koncept upitne svrhovitosti. Ono u što nema sumnje je njegova visoka cijena. Za lijekove, ali i za dijagnostičku obradu - identifikaciju osoba s rizicima, evaluaciju rizika i oštećenja organa, te dalji nadzor, potrebni su novac i vrijeme. Američki istraživači izračunali su da bi provođenje svih preventivnih zdravstvenih usluga predviđenih preporukama nacionalnog tijela nadležnog za preventivnu medicinsku skrb, zahtijevalo dodatna 7,4 sata po radnom danu liječnika, dakle pođvostručenjc broja doktora opće prakse (495). Analiza implementacije strategije zbrinjavanja koronarne bolesti koju je izradila Britanska nacionalna zdravstvena služba pokazala je velik porast obima posla i »dalekosežne implikacije za

primarnu zdravstvenu skrb.« (496) Reagirajući na tu strategiju jedan je liječnik ustvrdio da će ona »proizvesti male koristi uz enormne troškove«. Da bi postigla ciljeve koji su postavljeni, »primarna će skrb morati prestati radili mnogo drugih stvari. U prvom redu pomagali ljudima koji boluju od bolesti, a ne od rizičnih čimbenika.« (497)

Oduvijek se smatralo da se napor uložen u sprječavanje bolesti najviše isplati i višestruko kasnije vraća. Dobronamjernu ideju preventivnih programa teško je dovoditi u sumnju. Stoga i zdravstvene vlasti pozdravljaju i podupiru takve inicijative. Identifikacija i liječenje populacije s visokim rizikom bolesti proglašeno je važnim ciljem moderne zdravstvene politike širom svijeta. U preventivi kao pristupu bolesti nema ništa sporno, naprotiv, Problem je u tome što koncept moderne preventivne medicine dolazi iz. farmaceutske industrije (i industrije medicinske opreme). On podrazumijeva korištenje lijekova, i to skupih preparata kroz dugi niz godina. To je u području koje se bavi zdravim ljudima s malom vjerojatnošću razbolijevanja neisplativo i besmisleno - upravo suprotno istinskoj ideji preventive. Snižavanje kolesterola u osoba s rizikom može malo smanjili šansu za srčani udar, kao što usporavanje gubilka koštane mase može skromno smanjiti vjerojatnost budućeg prijeloma. No za većinu zdravih ljudi s malim ili osrednje izraženim otklonom od normale, šansa za infarkt i frakturu (uz malu traumu) je niska, u dalekoj budućnosti, a dugoročno preventivno uzimanje lijekova nudi minimalno smanjenje tog rizika uz potencijalnu škodljivost i veliki izdatak. Prilično je neprirodno i nelogično ulaziti tabletama medu zdrave ljude, no proizvođači lijekova i njihovi pomagači učinili su da se prevencija bolesti počinje sve više svodili na medikaciju. Projekti prevencije srčane bolesti fokusiraju se na uzimanje statina, sprječavanje koštanih prijeloma na terapiju bisfosfonatima, a prevencija samoubojstava na antidepresive. Time je iskrivljena i iznevjerena sama suština pojma preventive u medicini.

Preventivna kardiologija nova je medicinska disciplina, potrebna u današnjem svijetu kojim dominira multifaktorski uvjetovana kardijalna patologija. Silno se razvila zadnjih godina sa svojom znanošću, smjernicama, časopisima i profesionalnim društvima. Međutim, većinom se bavi statinima i antihipertenzivima. U njenoj koncepciji stručnjaci javnog zdravstva i epidemiolozi, glavni protagonisti svake preventivne strategije, izgubili su utjecaj. Ili su se stavili u službu farmaceutske industrije (Law i VVald, promotori »politablete«, zaposlenici su Instituta za preventivnu medicinu na Londonskom sveučilištu) ili su »izbačeni iz igre«. U stručnim tijelima za prevenciju kardiovaskularnih bolesti zamijenili su ih kliničari, pobornici slatina i antihipertenziva i osvjedočeni lobisti farmaceutske industrije. Europske smjernice za KV prevenciju iz 2003. godine sastavila je radna skupina u kojoj su dominirali predstavnici kliničkih stručnih društava. Na popisu pokrovitelja nalazi se Europsko društvo za opću praksu/ obiteljsku medicinu, no nema niti jednog društva s područja javnog zdravstva (navodi se jedino Međunarodno društvo za bihevioralnu medicinu). Iza prijevoda ovih smjernica, odnosno njihova hrvatskog izdanja stalo je pet naših kliničkih stručnih udruga (Hrvatsko kardiološko društvo, Hrvatsko intemističko društvo, Hrvatsko društvo za hipertenziju. Hrvatsko društvo za aterosklerozu, Hrvatska udruga obiteljske medicine), te Hrvatski zavod za javno zdravstvo, pri čemu se sedmeročlani Urednički odbor sastojao od šest internista (nije bilo predstavnika obiteljskih liječnika) i jednog epiđe-miologa iz I h vatskog zavoda za javno zdravstvo. U tekstu smjernica najveći je prostor posvećen hipertenziji i hiperlipidemiji i njihovu liječenju (8 I).

Pomak prema prevenciji evidentan je trend u internoj medicini, ali i u drugim medicinskim područjima (498). Zanimanje /a činioce rizika u zdravoj populaciji silno se proširilo tijekom zadnja dva desetljeća. U stručnoj literaturi pojavila se prava epidemija različitih »rizika« i medicinske baze podataka otkrivaju brz rast broja članaka s terminom »rizik« u naslovu ili sažetku (348). Koncept rizika upravo je ono na čemu je prevencija doživjela svoj uspon i ekspanziju. Riječ je o nedopustivom preuređenju i pojednostavljenju ideje i sadržaja prevencije, u kojem je ona poistovjećena s utvrđivanjem individualnog rizika temeljenog na biomedicinskom modelu i kao takva uglavnom svedena na larmakoterapiju. Takva koncepcija preventivne medicine nije motivirana onim stoje njena osnovna ideja poboljšanjem zdravlja. Ona nije rezultat potrage za zdravljem, nego potrage za profitom proizvođača preventivnih lijekova i dijagnostičke opreme. Radi se u stvari o korporacijskom projektu. On nas uvodi u eru u kojoj će liječnik koji se strogi) drži svih smjernica moći pronaći neki faktor rizika u svakom od nas i učiniti nas sve potencijalnim bolesnicima i korisnicima farmakolerapije.

David Sackett proziva preventivnu medicinu za agresivne metode kojima traga za pojedincima bez tegoba i za stroge naloge o tome što moraju činiti da bi ostali zdravi. Smatra da je arogantna u sigurnosti i smjelosti kojom uvjerava ljude da su preporučene intervencije korisne i kojom napada one koji preispituju vrijednost njenih uputa (499).

Tradicionalna medicina bavila se bolesnim ljudima. Pristup srčanožilnim bolestima sastojao se u njihovu liječenju. Doktori su se koncentrirali na ono zbog čega je pacijent došao po pomoć. Danas ih se ući da traže zdrave ljude koje bi se moglo me-đikamentozno tretirati. Na taj se način odvlači pozornost s mjera koje doista pomažu i usmjerene su ljudima u potrebi. Preventivne intervencije koje se danas preporučuju, a naročito preventivna farmakoterapija, rijetko su dovoljno korisne da bi opravdale skretanje s liječenja manifestnih bolesti. Radi se o aktivnostima s nepoznatom i nepredvidljivom relevantnošću za pojedinca, a potencijalno velikom neizravnom štetom za društvo (481). U socio-kulturnom smislu riječ je o stvaranju nove medicinske paradigme prijelazu s kurativnog na preventivni koncept medicine, koji ima dalekosežne ekonomske i društvene posljedice (498).

Stvaranje novih bolesti

Moćni čimbenici u medicini, koji je primarno shvaćaju kao područje na kojem se može zaraditi, ne zadovoljavaju se samo postojećim arsenalom kliničkih entiteta. Oni kreću u stvaranje novih bolesti. Osnovni kriterij po kojem se neko stanje proglašava patološkim je taj da farmaceutski preparat u tom stanju pokazuje određeni učinak. Poremećajima se na taj način proglašavaju fiziološka stanja, procesi normalnog starenja ili blaži otkloni od uobičajenoga. I dok je ranije medicina najprije opisivala bolesti, a tek onda pronalazila lijekove, s modernom medicinom je obrnuto kad ima prikladan pripravak, kreće u kreiranje bolesti koju će njime liječiti.

Već je rečeno da su hiperlipidemija. hiperlenzija i hipoglikemija (dijabetes) u velikoj mjeri stanja bez simptoma i u stvari samo tehnički i laboratorijski parametri. Oni ne bi predstavljali kliničke entitete u tradicionalnom smislu riječi, barem dok nisu vezani uz. simptome i funkcionalna oštećenja, pa se može postaviti pitanje jesu li to doista prave bolesti. U svakom slučaju već relativno dugo se takvima smatraju, iako se i danas o njima jednom govori kao o bolestima, a drugi put kao o čimbenicima rizika. Ova stanja primjer su kako u suvremenoj medicini rizični čimbenik biva konceptuali-/iran kao bolest.

Navedeni entiteti, s obzirom na svoju veličinu, pružaju dodatne mogućnosti /a kreiranje posebnih poremećaja koji vode fatmakoierapiji. Povišen sistolički tlak uz normalan đijastolićki donedavno je smatran gotovo normalnom i prihvatljivom pojavom u starijoj dobi. Danas je izolirana sistolička hipertenzija prepoznata kao jednako rizična i podložna terapiji kao i dijastolička, odnosno sisloličko/dijastolička hipertenzija (100). »Hipertenzija bijele kute« ili povišeni tlak koji se mjeri samo u liječničkoj ordinaciji odavno je poznata pojava. Japanci su nedavno opisali obrnutu situaciju. Novi klinički entitet, tzv. »maskirana« hipertenzija (MHT) karakterizirana je nižim vrijednostima tlaka pri kliničkom mjerenju u odnosu na prosječnu vrijednost dobivenu kontinuiranim 24-satnim praćenjem. Kako je istraživanje utvrdilo da taj tip hiperlenzije nosi povećani KV morbiditet i mortalitet, istraživači preporučuju 24-salno mjerenje i određenim grupama pacijenata u kojih klasično mjerenje ne pokazuje odstupanja ml normalnih vrijednosti (500).

Osteoporozu je po mnogima klasični primjer izmišljene bolesti ili, u najmanju ruku, silno preuveličanog problema. Tisućama godina ljudski rod za nju nije znao; prepoznata je tek relativno nedavno. Klasični udžbenik medicinske patologije u izdanju iz 1979. godine od svojih gotovo 1700 stranica, osteoporozi je posvetio jednu i pol. Opisao ju je kao »neizbježnu popratnu pojavu poodmakle dobi«, dakle kao fiziološko stanje, naglašavajući da neki autori smatraju »da redukciju koštane tvari treba nazvati osteoporozom samo onda kada izaziva boli u leđima uz istodobni objektivni nalaz prijeloma.« (501) No to je bilo vrijeme prije bisfosfonata i ostalih lijekova /a osteoporo/u. Danas se ovo stanje, i prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, smatra jednim od vodećih medicinskih problema suvremenog svijeta. Definicija osteoporoze (postmenopauzalne) najprije je bila deskriptivna, odnosno kvalitativna. Osteoporoza se opisivala kao bolest karakterizirana malom koštanom masom i propadanjem mi-kroarhitektonike koštanog tkiva, što dovodi do povećane lomljivosti kosti i sklonosti prijelomima. Još 1991. u medicinskom je udžbeniku kao sastavni dio definicije stajalo određenje: »Gustoća kosti manja je od gustoće kosti normalne populacije iste dobi, spola i rase.« (457) 1994. godine ova je definicija doživjela bitne promjene - kvan-tillcirana je, a referentna se vrijednost više nije odnosila na istu dobnu skupinu, nego je pomaknuta u mladu životnu dob u kojoj se postiže maksimalna vrijednost koštane mase. Prenut toj definiciji postavljenoj od SZO, osteoporoza je stanje smanjene mineralne gustoće kostiju, i to najmanje 2,5 standardne devijacije ispod prosječne vrijednosti za mladu odraslu ženu (20-30 godina) (57). Broj standardnih devijacija naziva se T-vrijednošću i normalnom gustoćom smatra se T-vrijednost do - 1 , osteopenijom, odnosno graničnim stanjem od -1 do -2,5, a -2,5 i niže od toga je osteoporoza. lako postoji i Z-vrijednosl koja govori o odstupanju u odnosu na prosječnu osobu iste dobi, s to je realniji parametar za ocjenu spada li stanje u patologiju ili ne, ona se rijetko spominje i sve smjernice napravljene su na osnovi T-vrijeđnosti.

Ovakva definicija osteoporoze u najmanju je ruku kontroverzna (zanimljivo je da navedena klasifikacija SZO nije zamišljena kao oslonac za formuliranje dijagnostičkih kriterija i terapijskih odluka, već je bila namijenjena u istraživačke svrhe - za epidemiološke studije i kategoriziranje ispitanika u kliničkim pokusima (502)). Dijagnostički kriteriji koji kao normalnu postavljaju gustoću kostiju mlade žene i prema tom standardu procjenjuju kosti starijih žena, krajnje su prijeporni (288). Gubitak koštane mase fiziološka je pojava vezana uz starenje. Obzirom da se kosti starijih žena uspoređuju s onima znatno mlađih, ova je konstrukcija dovela do toga d a j e velikom broju žena u postmenopauzi automatski postavljena dijagnoza osteoporoze. Ovakva defmi-

cija bolesti (ostavljajući ovaj čas po sirani pitanje valjanosti mineralne gustoće kosti k a o parametra za dijagnozu 5 1), proizvodi enormnc štetne posljedice angažirajući velike materijalne i kadrovske resurse na području na kojem je zdravstveni benefit m i n i malan ili upitan.

Razumijevanje etiologije i pristup liječenju ulkusne bolesti potpuno su se promijenili zadnjih petnaestak godina. Danas je općeprihvaćeno d a j e Helicobacter pylori (HP) jedan od najčešćih uzroka vrijeđa i gastritisa. Ta bakterija, za koju još prije dvadeset godina nitko nije znao, kolonizira sluznicu želuca u više od polovine stanovnika Hrvatske (u razvijenim zemljama manje, a u nerazvijenima i više) i ne stvara u velike većine nikakvih tegoba; svega 1% nosilaca godišnje razvije ulkusnu bolest. No s obzirom da su istraživanja dokazala uzročnu vezu, povezala IIP čak i s malignomima želuca, te s druge strane utvrdila djelotvornost terapije, Helicobacter infekcija preko noći je postala novo patološko stanje koje u pravilu treba liječiti, a gaslroenterološka društva prionula su izradi smjernica za eradikaciju Helicobactera. 1 od tada doktori intenzivno tragaju za ovom bakterijom u svojih brojnih bolesnika koji se žale na bol u trbuhu ili na žgaravicu. U slučaju pozitivnog nalaza propisuju eradikacijsku terapiju koja se sastoji čak od tri, uglavnom skupa preparata. Kako bolesnicima nakon toga nerijetko nije ništa lakše, obično se daje nova kura, s malo promijenjenim lijekovima, jednako nedjelotvorna. Cijeli je postupak vezan uz skupu dijagnostičku obradu i kontrolne testove. I kao u slučaju KV patologije gdje su lijekovi potrebni jednom broju bolesnih i ugroženih ljudi, i ovdje je liječenje IIP vjerojatno indicirano u pacijenata s akutnim ili ponavljajućim vrijedom. No to daje IIP infekcija (bolje rečeno kolonizacija) sama po sebi poslala bolest, proizvod je farmaceutske industrije koja nije odoljela činjenici da gotovo trećina stanovništva nosi tu bakteriju. Takvo se potencijalno tržište ne propušta i doista, tijekom devedesetih, inhibitori protonske pumpe, sasvim nova skupina lijekova prethodno razvijena i registrirana za terapiju vrijeđa i eradikaciju HP, popela se na vrhove lista najbolje prodavanih lijekova. Tome je pridonijelo i reafir-miranje jednog »starog« entiteta, ovaj put pod novim imenom gastro-ezofagealna relluksna bolest (GERI3). Odavno poznato patološko stanje ponovno je aktualizirano novim istraživanjima, a onda je poslalo glavna tema gaslroenteroloških sastanaka s kojih se pozivalo na primjenu inhibitora protonske pumpe.

Područje psihijatrije doživjelo je pravu inflaciju novih patoloških kliničkih stanja. Broj psihijatrijskih entiteta u Dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje (DSM) Američkog psihijatrijskog društva (APA) narastao je od 106 u prvom izdanju 1952. na 357 u četvrtom izdanju 1994. godine (prije Drugog svjetskog rata taj je broj iznosio 26) (13). Jedno od tih novih patoloških stanja, katalizirano pojavom SSRI je tzv. socijalno-anksiozni poremećaj ili socijalna fobija. Tu je »bolest« prva prepoznala američka psihijatrija. Radi se o stanju koje karakterizira značajan i trajan strah od javnog nastupa. Riječ je u stvari o stidljivosli, u čitavoj ljudskoj povijesti percipiranoj kao osobina ili crta ličnosti, u najgorem slučaju kao osobna poteškoća. No klinički psiholozi i psihijatri pobrinuli su se da dobije karakter psihijatrijskog poremećaja i kao takva je uvedena u klasifikacije i u udžbenike. Proširila se po cijelome svijetu i danas od nje »boluju« milijuni ljudi - u SAD je to treći po učestalosti psihijatrijski poremećaj, iza depresije i alkoholizma (13). Naravno, predstavlja indikaciju za paroksetin (SSRI). Premensirualne smetnje, u stvari fiziološko stanje, stručno MI nazvane »sindromom« (PMS} i od njega danas pati 7 5 % žena. Nedavno mu je dodan

51 Vidi str. 161.

premenstrualni disforički poremećaj (PMDD) kao njegova »vrlo teška forma«. Znanstvena istraživanja definirala su entitet i dokazala učinkovitost antidepresiva. Tri su preparata iz klase SSRI odobrena od I D A . a panel stručnjaka (uglavnom psihijatara) izradio je smjernice za terapiju (241,242,503). U pohod na tržište kreću i lijekovi za preranu ejakulaciju, poremećaj od kojeg navodno pali trećina muškaraca širom svijeta. Kad je riječ o smetnjama potencije, u određenom je broju slučajeva to realan i objektivan problem, no kad se radi o povremenim i blažim oblicima, a naročito u poznijim godinama, to je u stvari normalna pojava. Ipak, erektilna disfunkcija pretvorena je u bolest koja pogađa gotovo polovicu muške populacije, te je, uz druga navedena stanja zavedena u spomenutom dijagnostičkom priručniku (288).

Blaži emocionalni poremećaji i poremećaji ponašanja danas se smatraju simptomima psihijatrijskih bolesti i podložni su farmakoterapiji. Tu spadaju emocionalni izljevi i agresivnost u djece, pa se i oni liječe, poglavito u SAD. A D H D (engl. attention deficit hyperactivity disorder), poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću, u kliničkom je smislu vrlo diskutabilan entitet, a u patoanatomskom, odnosno biokemijskom nema dokazanu podlogu. Od strane Američkog psihijatrijskog društva službeno je proglašen bolešću 1987. i samo u godinu dana tu je dijagnozu dobilo 500 000 djece. Na kraju je čak 12% djece proglašeno bolesnima. Stvaranje i rast ovog psihijatrijskog entiteta bili su motivirani prodajom metilfenidata, za koji, usput rečeno, nema sigurnih dokaza djelotvornosti, a zbog opasnih nuspojava doveo je do smrti gotovo 200 djece (49). ADI ID se nedavno etablirao i u odraslih, i po jednom istraživanju proglašenje »vjerojatno najčešćim kroničnim nedijagnosticiranim psihijatrijskim poremećajem u odraslih. Karakteriziran je smanjenom pažnjom i rastresenošću, nemirom, labilnim raspoloženjem, hiperaktivnošću, dezorganizacijom i impulzivnošću. Liječenje može biti dramatično efikasno.« (504)

U neurologiji je odavno opisan sindrom nemirnih nogu, no o njemu se u udžbenicima mogla pročitati tek koja rečenica, a o terapiji nije bilo riječi. Zadnjih godina taj se poremećaj intenzivno istražuje, 0 njemu je napisan velik broj članaka i poslao je glavna lema stručnih sastanaka. Ima ga, a da većina toga nije ni svjesna, čak 5 10% odraslih ljudi. Bolesti kretanja, uključujući Parkinsonovu bolest, ponovo su »otkrivene« i posvećuju im se čitavi kongresi. Razlog za ovaj revivaH SSRI i nova skupa klasa antiparkinsonika.

Menopauza (odnosno postmenopauza) šezdesetih je godina prošlog stoljeća proglašena bolešću koja se javlja zbog nedostatka spolnih hormona. Normalno fiziološko stanje pretvoreno je u bolest kako bi se moglo liječiti estrogenima. Danas je menopauza jedna od većih tema u kliničkoj medicini. Znanstvena je produkcija na tom području tolika da postoje časopisi s lim nazivom, knjige, inlernelske stranice, kongresi i stručna društva za menopauzu. Znanstveni i drugi napori rezultirali su činjenicom da je u razvijenom dijelu svijeta početkom ovog stoljeća više od 4 0 % žena iznad 50. godine koristilo hormonsku nađomjesnu terapiju (16,48). Andropauza ili »muška menopauza« poremećaj je već etabliran u medicinskim krugovima, a u lijeku je osvješta-vanje muške populacije.

Debljina je proglašena bolešću od strane SZO još 1948. godine. Definira se kao povećana količina masnog tkiva u organizmu, a najvažnije su joj značajke da povećava morbiditet i mortalitet (KV bolesti, dijabetes, reumatizam, neke neoplazme) i smanjuje kvalitetu života (466). Manje je poznato da je rizik KV bolesti vezan uz tzv. trbušni ili muški tip pretilosti, dok masno tkivo ispod struka, odnosno ženski tip prc-

tilosti ne nosi dugoročni rizik za zdravlje, pa onda ne predstavlja niti bolest. Obzirom d a j e debljina i socio-kulturno uvjetovani pojam, njeno određenje kao bolesti, a naročito kriteriji za definiciju po kojima je u razvijenom svijetu pretila, tj. bolesna trećina do polovine stanovništva, zaslužuju temeljilo propitivanje.

Već dugo se zna da se pretilost, šećerna bolest, hiperlipidemija i hipertenzija često javljaju zajedno i povećavaju vjerojatnost nepoželjnih KV događaja. No očito je odlučeno da nije dovoljno ukazivati samo na vezu ovih stanja i važnost ukupnog rizika i liječenja, nego da pojavi treba dati ime i pretvoriti je u klinički entitet. Metabolički sindrom pod tim je nazivom poznat već neko vrijeme, no zadnjih je godina doživio ak-tualizaeiju. Dobio je svoje precizne dijagnostičke kriterije, izmjerena mu je prevalen-cija koja iznosi čak 20 2 5 % i postao je glavnom temom internističkih i kardioloških kongresa. Kombiniranje različitih entiteta u jedinstveni paket stvara plodno tlo i novi poticaj za plasman lijekova. Kad je osoba identificirana kao nosilac metaboličkog sindroma, slijedi agresivna terapija koja podrazumijeva uvođenje više različitih preparata i to bez puno obzira na to jesu li pojedinačne sastavnice sindroma značajnije povišene ili nisu. Tako se statini uvode neovisno o razini kolesterola, antihipertenzivi obavezno (ACE inhibitori i bez hipertenzije), aspirin u svakom slučaju, često hipoglikemici. gemfibrozil, a možda i preparat za redukciju tjelesne težine. U kontekstu metaboličkog sindroma iz terapijske se sheme lakše isključuju stariji i jeftiniji preparati - »Neke skupine antihipertenziva (beta blokatori i tijazidski diuretici) mogu imali neželjene efekte na metaboličke i hcinođinamske poremećaje u metaboličkom sindromu. Za liječenje hipertenzije kod osoba s metaboličkim sindromom najveći broj autora preporučuje kao prvu liniju terapije ACE inhibitore ili blokatore angiotenzinskih receptora. a zatim inhibitore kalcijskih kanala.« (505) Očito je da je ponovna »integracija« subspe-eijalističkih internističkih struka (dijabetolozi, kardiolozi, endokrinolozi, nefrolozi) iz koje je proizišao metabolički sindrom, nastala za potrebe farmaceutske industrije. Pri tom nije nevažno zamijetiti da lijekovi koji se preporučuju, u nekim velikim studijama nisu pokazali veću djelotvornost u ljudi s više čimbenika KV rizika u odnosu na one bez ili s jednim čimbenikom (138,142,150).

Kreiranje nove bolesti pothvat je širokih razmjera koji, ako se sada ograničimo samo na znanost, često povlači za sobom razvoj čitave nove znanstvene discipline i angažira veliki broj istraživača. Kad se stvarao koncept spolnog poremećaja u žena, znanstvenici su morali razviti metode za registraciju i mjerenje »poremećaja« i učinka lijekova. Kreirani su parametri koji će se pratiti - hormonski profil, vaginalni pH, genitalni vibratorni prag percepcije, ultrazvučni protoci krvi, te definirane normalne i patološke vrijednosti tih parametara. Razvijeni su životinjski modeli na kojima se eksperimentiralo (kunić). Polom su na simpozijima utvrđeni kriteriji za dijagnozu bolesti, te je formuliran međunarodni konsenzus o dijagnostici, praćenju i liječenju (287). Neke od novih medicinskih grana, odnosno disciplina konstruiranih za potrebe farmaceutske industrije su »menopauzalna medicina«, »lipidologija« (znanost o lipidima) i »algologija« (znanost o bolu).

Predmet istraživanja

Predmet istraživanja važan je element i obilježje svakog znanstvenog rada. On bitno određuje njegovu kvalitetu. Vrsnoća znanosti ne očituje se samo u valjanosti metodologije, već i u predmetu koji istražuje. Stoga je bitno postaviti pitanje čime se

bave i što istražuju znanstvenici na području medicine koje je vezano uz kronične, poglavito kardiovaskularne bolesti. Bave se, naravno, različitim temama, no kako je značajan dio te znanosti financiran od industrije lijekova i sudeći prema onome što Stiže do kliničara i bolesnika, u velikom dijelu istražuju lijekove i bolesti podložne larmakoterapiji. Pri tom se ne radi samo o kliničkim pokusima s lijekovima, nego i 0 patofiziološkim. patomorfološkim, epidemiološkim i drugim istraživanjima koja se neizravno vežu uz farmakolerapiju.

Jednako je važno potražiti odgovor na pitanje što ovo područje medicinske znanosti ne istražuje. Za početak, što ne istražuje.

Medicina općenito premalo traga za uzrocima bolesti. Zaokupljena je liječenjem simptoma i posljedica i pri tom se često bavi intervencijama s marginalnim terapijskim efektima. Kad istražuje na području etiologije i patofiziologije, čini se da ne otkriva prave uzroke najčešćih kroničnih bolesti, čak ni na terenu biologije (širi, društveni kontekst vrlo slabo je zanima). Kako ne nalazi uzroke bolesti, ne može ih niti liječiti i sprječavati. »Temeljna teškoća sadašnjeg procesa otkrivanja i razvoja lijekova je u nedostatnom razumijevanju složenosti i različitosti cjelokupnih životinjskih i ljudskih bioloških sustava i njihova odnosa s mehanizmima bolesti, tj. s njihovim započinjanjem i održavanjem«, konstatirali su predstavnici američke znanstvene zajednice i FDA okupljeni na jednom respeklabilnom skupu, te zaključili: »Unatoč velikodušnoj javnoj podršci biomedicinskim istraživanjima koja je urodila izvanrednim rastom biomedicinskog znanja, preciznije razumijevanje patogeneze najčešćih kroničnih bolesti ostaje nepotpuno.« (392)

Istraživanje nefarmakoloških postupaka liječenja i prevencije zapostavljeno je u odnosu na farmakološke. Epidemiološka istraživanja odavno su povezala pušenje s KV bolestima, no randomizirani kontrolirani pokus s prestankom pušenja još nije izveden. Kad se srčani udar jednom dogodi, većina smrti u vezi s njim dogodi se prije dolaska u bolnicu. Istraživanja o tome na koji način ih smanjiti bila bi puno produktivnija od eksperimentiranja s različitim lijekovima u hospitalism uvjetima i nakon otpusta iz. bolnice (506,507). Unatoč lome što se zna daje debljina složen multi-faktorski poremećaj u kojem liječenje dijetom i medikamentima daje vrlo skromne rezultate, a psihosocijalni čimbenik je naročito bitan, istraživanja debljine i dalje su usredotočena na farmakološke i dijetalne intervencije. U jednom sustavnom pregledu zbrinjavanja akutnog inzulta identificirano je 178 kliničkih pokusa, od kojih je samo 5 testiralo intervencije koje nisu uključivale lijekove (221). Razlog ovakvom stanju je u nezainteresiranosti industrije lijekova koja je glavni naručitelj kliničkih studija. U reprezentativnom uzorku kliničkih pokusa, svega 3% nefarmakoloških financirale su farmaceutske kompanije (276). Na području izvan domene lijekova slabo su razvijene 1 nedovoljno se koriste metode istraživanja koje bi jamčile pouzdanost rezultata. U Europskim smjernicama za zbrinjavanje zatajivanja srca, za nefarmakološke intervencije prevladava razina dokaza C, koja je najniže pouzdanosti (»suglasna izjava eksperata zasnovana na ispitivanjima i kliničkom iskustvu«), dok za medikamentoznu terapiju prevladava razina A i B (ranđomizirana istraživanja i meta-analize) (319). Istraživanja nevezana uz farmaceutsku industriju u području liječenja i sprječavanja KV bolesti bave se također lijekovima, ali i kirurškim i drugim invazivnim postupcima, prehranom, tjelesnom aktivnošću, pušenjem, stresom i javnozdravstvenim intervencijama.

Medicinska znanost nije motivirana za ispitivanja na polju prirodnih lijekova. Glavnome sponzoru ne isplati se istraživati tvari koje se ne mogu patentirati. Zašto

razvijati jeftini placebo, kad se već posjeduje skupi, npr. SSRI. Ralph Moss tvrdi da američki Nacionalni institut za rak (NCI) još nije proveo niti jednu kvalitetnu i korektnu studiju alternativnog liječenja malignih bolesti (373). Povremeno će ipak i prirodni lijekovi privući pozornost farmakoindustrije. To je obično onda kad treba osporiti tvrdnje o njihovoj djelotvornosti. Krakovi studija UPS, HOPE i drugih istraživali su efekte vitamina na KV događaje i smrtnost; zaključeno je da vitamini nemaju nikakvog učinka (508).

Farmaceutske kompanije izložene su kritici radi sustavnog zapostavljanja istraživanja bolesti siromašnog dijela svijeta (40). Svjedoci smo paradoksalne situacije u kojoj se 9 0 % sredstava za medicinska istraživanja troši na 10% svjetskih zdravstvenih problema, i obrnuto (tzv. jaz 10/90) (509). Od 1910. do 1970. farmaceutska industrija ključno je pridonijela borbi protiv tropskih bolesti - tripanosomijaze. amebijaze, malarije, parazitoza. Od tada, kompanije su zauzele potpuno drugačiju strategiju istraživanja i razvoja. Današnji veliki zdravstveni problemi Trećeg svijeta kao malarija ili Ebola groznica ubijaju milijune ljudi godišnje, između ostaloga i zato Sto su lijekovi za te bolesti slabo djelotvorni ili ne postoje, a proizvodnja postojećih se prekida radi neisplativosti (kloramfenikol, nalidiksična kiselina, preparati za lišmenijazu i tripa-nosomijazu). Samo 1% novih lijekova namijenjeno je terapiji ovih, tzv. zanemarenih bolesti. One ostaju izvan interesa farmaceutske industrije sloga što njihovo liječenje siromašna društva nisu u stanju platiti (510). Istraživanje liječenja tuberkuloze potcije-njeno je u odnosu na njezinu važnost i proširenost. Raste pojavnost TBC uzrokovane bacilom otpornim na postojeću terapiju i ako se uskoro ne nađu novi lijekovi, stručnjaci upozoravaju na mogućnost smrtonosne epidemije (511). Jedan od razloga ignoriranja tuberkuloze je u nezainteresiranosti za siromašni dio svijeta, no čini se isto lako i u nezainteresiranosti za manje imućno stanovništvo unutar bogatih društava. Kanadski znanstvenici koji su proučavali reprezenlalivnost uzoraka ispitanika u kliničkim istraživanjima našli su, između ostaloga, podzastupljenost siromašnih i pripadnika marginalnih grupa (237).

Unutar farmaceutskog kompleksa nema stvarnog interesa za evaluaciju nuspojava lijekova, jer da ima, taj problem ne bi imao razmjere kakve ima. Prilično je lako shvatiti d a j e kompanijama stalo da sakriju slabe strane svojih proizvoda. Također evidentno, i razumljivo, nedostaje zanimanje za istraživanje na području racionalne i ekonomične uporabe lijekova.

S to je predmet medicinskih istraživanja? Klinički pokus, danas dominantna forma primijenjenog istraživanja u medicini

usredotočen je na ispitivanje lijekova i ostalih proizvoda medicinske tehnologije. Široki pojam kliničkog istraživanja svodi se sve više na studije farmakoterapije i one postaju njegov sinonim. Najveća i najskuplja istraživanja u medicini napravljena su s lijekovima i činjenica je da je glavnina »najboljih« znanstvenih dokaza vezana upravo uz lijekove. U najvećim se razmjerima eksperimentira s farmakoterapijom kroničnih bolesti. Istraživanja se koncentriraju na komercijalno zanimljivim područjima kao što su hiperlipidemija, hipertenzija ili osteoporoza. Najviše se pažnje posvećuje razmjerno ograničenom broju lijekova iz nekoliko osnovnih grupa. Naglasak je na skupim preparatima namijenjenima za dugotrajno uzimanje. Klinički pokusi dokazuju njihovu djelotvornost i neškodljivost.

Stari, jeftini lijekovi istražuju se u kontekstu njihovih slabosti s ciljem da se eliminiraju s terapijske scene. Atenolol je bio predmet meta-analize koja je, kao s to je u

zaključku navedeno, »bacila sumnju na atenolol kao prikladan lijek za pacijente s hipertenzijom«. Uz taj preparat bolesnici su imali više KV događaja u odnosu na novije antihipertenzive, a druga istraživanja prethodno su pokazala da teško prodire u središnji živčani sustav, ima slab efekt na regresiju I ILK i bez učinka je na remodeliranje miokarda i endolclnu đisfunkciju (326). ALPINE studija demonstrirala je pogoršanje metaboličkog prolila (porast lipida, glikemije i učestalosti metaboličkog sindroma) uz tiazidski diuretik (i atenolol) u komparaciji s blokatorom AT receptora (i antagonistom kalcija) (512).

Zadnjih godina naročito su popularna istraživanja visokih doza poznatih preparata. To se opravdava potrebom za dosezanjem ciljnih vrijednosti rizičnih KV čimbenika koje su sve niže (u T N T studiji niti 80 mg atorvastatina nije bilo dovoljno da bi se LDL-kolesterol snizio ispod 1,8 mmol/L (143)). Eksperimentira se s vrlo visokim dozama statina i dokazuje da su učinkovitije od standardnih (143,147-149,257). Studija ATLAS zaključuje da su u kroničnom zatajenju srca visoke doze lizinoprila jednako dobro podnošljive kao i niske (513). Za ramipril je utvrđeno da visoke doze (10 mg) imaju pleiotropni učinak iznad antihipertenzivnog djelovanja koje se postiže nižim dozama. Nova istraživanja eksperimentiraju i s dozama od 15 mg. Nisko postavljene ciljne vrijednosti bioloških parametara nerijetko zahtijevaju više lijekova, pa se testiraju kombinacije poznatih preparata, npr. statina i ezelimiba ili različitih antihipertenziva (470,243). Obzirom da dvije novije klase antihipertenziva, ACE inhibitori i blokatori AT receptora djeluju na različitim razinama na isti fiziološki sustav (renin-angioten-zin). nije se razmišljalo o njihovoj istovremenoj primjeni. Najnovije studije razbile su predrasudu da se slični agensi ne primjenjuju paralelno i očekivano dokazale učinkovitost kombinacije (514). Kako u mnogih pacijenata postoje dva ili više čimbenika rizika istovremeno, istražuju se fiksne kombinacije različitih preparata, primjerice antihipertenziva, statina i aspirina (218). Eksperimentira se i s novim oblicima (formulacijama) poznatih lijekova, najčešće tzv. dugodjelujućim pripravcima, koji se onda proglašavaju novitetima (antihipertenzivi, antidijabetici, anliastmatici).

Česta tema znanstvenih radova je uspoređivanje sličnih lijekova. Cilj proizvođača je dokazati da je njegov preparat u nečemu superioran konkurenciji i na taj ga način nametnuli kao bolji terapijski izbor. Kad se pojavi istraživanje koje dokazuje neku prednost jednog ili jedne grupe lijekova, konkurencija odgovara studijom koja to opovrgava ili pokaže d a j e njihov proizvod u nečem drugom bolji. Iako podaci govore u prilog činjenici da korist od antihipertenziva proizlazi iz snižavanja tlaka pen se, neovisno o vrsti preparata, proizvođači se upinju dokazati veću opću i specifičnu djelotvornost svoga pripravka. Najveća je »gužva« medu lijekovima iz uspješnih klasa - A C E inhibitorima, blokatorima AT receptora, statinima ili SSRI, gdje se svako malo pojavi nova studija koja pokaže neku prednost jednog pripravka u odnosu na druge. Tipična, npr. dokazuje da je atorvastatin više snizio kolesterol nego drugi statini (341). Komparativne prednosti lijekova često se obrazlažu molekulskim karakteristikama, npr. lipofilnošću koja određuje postupni nastup djelovanja i pridonosi dugotrajnom učinku. Za novi tip inzulina tvrdit će se da djeluje dulje, kontinuirano tijekom 24 sata, da je moćniji u snižavanju glikemije, da mu je učinak bliži liziološkome. Dokazuje se da preparat ima manje nuspojava u odnosu na konkurenciju. Novi inzulin, primjerice, stvara manje hipoglikemija. Blokatori AT receptora afirmirali su se na račun manje učestalosti kašlja u odnosu na ACE inhibitore. Neznatno manja inciđencija dijabetesa u/ primjenu novih antihipertenziva u odnosu na beta blokatore i điurelike smatra se

dovoljnim argumentom za njihovo preferiranje u terapiji. Za bisoprolol, predstavnika nove generacije beta blokatora, tvrdi se da ima veću selektivnost od atenolola, što smanjuje u praksi inače nevažne, odnosno upitne metaboličke nuspojave atenolola. lo je razlog da ga se primjenjuje umjesto atenolola u bolesnika s dijabetesom i hiperli-piđemijom. Usporedbe lijekova nekad daju neočekivane i neobjašnjive nalaze, no i njih treba iskoristiti. ACT: inhibitori su se pokazali efikasnijima od drugih antihipertenziva u smanjenju šanse za upalu pluća nakon moždanog udara (515). Razlika medu lijekovima nije nikad dovoljno mala da se istraživanje ne bi isplatilo, i s to je ona manja, istraživanje mora biti veće. Blokatori AT receptora zasad nisu pokazali prednost u usporedbi s ACE inhibitorima, no sasvim je moguće da će se na uzorku od 25 620 ispitanika, koliko ih je uključila ONTARGET studija, moći demonstrirati minimalna razlika (244). To će onda biti adut u rukama proizvođača AT blokatora.

Nerijetko se događa da istraživanje ne pokaže nikakvu razliku, odnosno prednost testiranog preparata. Studija eksperimentira, primjerice s 22 576 hiperloničara tijekom dvije godine i ne pokaže razliku između terapijskog režima temeljenog na antagonistu kalcija i ACE inhibitoru i onoga temeljenog na alenololu i tiazidu (243). Druga uspoređuje valsartan i amlodipin na 15 245 pacijenata tijekom šest godina, bez nalaza o prednosti jednog lijeka nad drugim (516). Kompanije se zadovoljavaju i takvim rezultatom, štoviše s njim i računaju. On može biti i sama svrha istraživanja. U tom slučaju klinička studija ima za cilj dokazati neinferiornost novog lijeka u odnosu na postojeći, već etabliran u praksi. Kao ekvivalentnog, kompanija ga onda nudi tržištu po obrascu »i ja ga imam« (engl. »me-too« lijekovi). Uvjet koji mora bili zadovoljen za registraciju je samo taj da je razlika u kemijskoj strukturi ili sastavu preparata upravo dovoljna da se može smatrati novom supstancijom i, s t o j e za proizvođača najhitnije, da se može patentirati.

1 druge vrste istraživanja u značajnoj se mjeri bave stanjima koja angažiraju lijekove i modernu tehnologiju. Farmakoekonomske analize izračunavaju isplativost medikamenlozne terapije i skrininga. Temeljna istraživanja opisuju bolesti koje se farmakološki tretiraju i objašnjavaju učinak lijekova. Do detalja se studira anatomska, fiziološka i biokemijska osnova farmakodinamike zanimljivih preparata. Od interesa je utvrditi kakav učinak statini imaju na vaskularnu relaksaciju, na ekspresiju i sintezu endotelina i na aktivnost eNOS. Ispituje se inhibiraju li tkivni faktor, stvaranje superoksida, adhcziju stanica, migraciju glatkih mišićnih stanica iz medije u intimu, rasi makrofaga, oksidaciju LDL čestica i indukciju apoptoze miocita. Povećavaju li ili smanjuju broj glatkih mišićnih stanica, količinu kolagena u ateromima i nakupljanje kolesterola u makrolagima? Kakav im je učinak na sastav plaka i stabilizaciju alero-ma, a kakav na proizvodnju kovinoproteaza? Kako djeluju na pojedinim razinama upalnog procesa? Postoje vjerojatno tisuće istraživanja koja su dokazala da snižavaju razinu CRP. Potom je važno pokazati inhibiraju li trombogenezu, potiču li fibrinolizu i smanjuju li viskoznost krvi. Angiografskim i ultrazvučnim pretragama valja istražiti reduciraju li aterosklerotske nakupine. Nimalo iznenađujuće, na svim se ovim mjestima pronalaze i dokazuju blagotvorne i poželjne promjene.

Kliničkim pokusima s antidepresivima potporu su također pružila druga istraživanja. Ona su našla da uzimanje SSRI dovodi do povoljnih biokemijskih, pa čak i struklurnih promjena u mozgu. Patolozi su u astmom promijenjenim dišnim putovima i moždanom tkivu oboljelih od multiple skleroze pronašli elemente upale, što podupire primjenu kortikosteroida. Dio učinka na nepoželjne KV događaje ACE inhibitori

zahvaljuju sposobnosti zaustavljanja štetnog procesa »remođeliranja« srčanog mišića, kako su pokazala patohistološka istraživanja. Vodeći medicinski časopis u rubrici »Suvremene spoznaje« daje prikaz ciioproicklivnih učinaka eritropoetina dokazanih u istraživanjima na kulturama stanica i na eksperimentalnim životinjama u raznim tkivima - moždanom, živčanom, stijenci krvnih žila i u srčanom mišiću. Dug popis referenci pruža uvid u lo kakvim se temama danas bavi medicinska biokemija i fiziologija i koliko je zadnjih godina uloženo energije u samo jedno privlačno područje s ciljem proširivanja indikacija za skupi farmaceutski preparat (368). Eritropoetin je proizveden genskom tehnologijom kao i mnogi drugi vrlo skupi pripravci razvijeni za liječenje rijetkih bolesti. Naime, medicinska znanost osim s čestim kroničnim bolestima poput srčanožilnih, voli eksperimentirati i s rijetkim metaboličkim poremećajima za koje pronalazi skupe nove lijekove. Tu je pomogla genetika koja sudjeluje ne samo u proizvodnji novih preparata, nego i u drugim postupcima poput identifikacije gena povezanih s rizikom bolesti i onih koji nose bolji odgovor na lijekove. Nedavno otkriveni PPAR geni, odnosno nuklearni receplori otvaraju nove terapijske mogućnosti za njih se vežu i aktiviraju ih glitazoni. Ubrati i blokatori AT receptora.

Poseban predmet interesa znanosti u kardiovaskularnoj medicini su čimbenici KV rizika. Pišući o kolesterolu. Thomas Moore navodi d a j e »teško naći temu u medicini koja je istraživana s takvom strašću, od toliko istraživača i uz tolike troškove«. Za identifikaciju gena za biosintezu kolesterola podijeljene su Nobelove nagrade, znanstvenici su studirali arterije kunića, davali visokomasne dijete majmunima i žumanjke studentima (89). U novije vrijeme tisuće ispitivanja bave se ulogom mikroalbuminuri-je, librinogena i homocisteina s KV bolestima, a to su bilježi rizika koji nalažu medi-kainentoznu terapiju. C-reaktivni protein (CRP), jedna od najistraživanijih supstancija zadnjih godina, studira se sa svih mogućih aspekata zbog svoje veze s KV bolestima i učinka statina na njegovo snižavanje.

I epidemiologija je zaokupljena temama vezanim uz lijekove. Epidemiološke studije traže stanja i čimbenike rizika podložne farmako terapiji i mjere njihovu prevalen-ciju i incidenciju (517). Redovito zaključuju da se radi o značajnom javnozdravstve-nom problemu vezanom uz velike ekonomske izdatke, te da će u budućnosti, obzirom na trendove, postati još i veći. Jedan od glavnih motiva za ova istraživanja je podizanje svijesti o medicinskom problemu koji se medikamentozno liječi, što onda ima za posljedicu povećanu potražnju za lijekovima. Treba dokumentirali prenisku razinu svijesti i znanja o /đravslvenom problemu. Ispitivanje o tome koliko žene u Europi znaju o osteoporozi jasno je pokazalo da su nedovoljno svjesne rizika vezanih uz tu bolest i da zanemaruju zdravlje kostiju. U studiji se navodi kako vrlo malo ispitanica razumije razorni učinak osteoporoze - tek 2 8 % shvaća da osteoporoza može dovesti do invalidnosti, a samo 2% da može prouzročiti smrt. Liječnika je zbog osteoporoze posjetilo tek 2 5 % žena, a samo polovica od njih je učinila denzilometriju (489). Slično europsko istraživanje o psorijazi na 5000 je ispitanika pokazalo da polovica smatra psorijazu rijetkim oboljenjem, mada od nje pati svaka pedeseta osoba. Na značaj te bolesti ukazao je podatak da gotovo 5 0 % ljudi ne bi plivalo, niti podijelilo hranu s oboljelim od psorijaze (518). Iz ranijih istraživanja već je poznato da ova bolest ima teške posljedice na bolesnikovo li/ičko. psihoemocionalno i socijalno stanje (519).

Epidemiološke studije registriraju i neprimjereno dijagnosticiranje i liječenje određenih stanja. Značajan broj osoba u nas ne zna da ima povišeni krvni tlak, samo polovina se liječi, a tek 14-19,5% je dobro regulirano (474,475). Slična je situacija s hiper-

tenzijom i drugdje i istraživači se slažu u ocjeni da je takvo stanje neprihvatljivo (520). Premali je broj bolesnika kojima se mjere lipidi tijekom boravka u bolnici (521). Liječi se samo 3 5 % odraslih Amerikanaca koji trebaju intervenciju zbog hiperkolesterolemije i samo manjina njih postiže ciljne vrijednosti kolesterola (522). Studija koja je došla do podatka da tek 3 8 % liječenih ima zadovoljavajuće vrijednosti kolesterola, zaključuje: »Ovi nalazi znače da je potrebno agresivnije liječenje dislipidemije kako bi se postigli ciljevi utvrđeni NCEP smjernicama.« (523) U Europi je u prvoj polovini devedesetih hiperkolesterolemiju liječilo tek 3 2 % koronaropata. Podaci su dobiveni studijom za koju autori Europskih smjernica za KV prevenciju navode da je imala namjeru izmjeriti kako »je u praksi ostvarena sekundarna prevencija (EUROASPIRE I). Ti rezultati pokazuju postojanje nerazmjera između preporuka i onoga što je kod bolesnika postignuto. ... Godine 1999.-2000. u 15 europskih zemalja provedena je druga anketa EUROASPIRE. Ti rezultati pokazuju da još ima prilično potencijala za poboljšavanje suzbijanja rizičnih čimbenika kod pacijenata sa srčanim bolestima, a usporedba s rezultatima ankete EUROASPIRE otkrila je d a j e u međuvremenu bilo malo poboljšanja.« (517,81) (U tijeku je EUROASPIRE III koja je proširila istraživanje na primarnu zdravstvenu zaštitu, tj. uključila i zdrave osobe s povećanim rizikom.) Ciljnu vrijednost H b A l c manju od 7% ima tek 3 3 % liječenih dijabetičara (45). Osteoporoza je daleko podcijenjena i od strane liječnika. Istraživanjem je utvrđeno da se pri očitavanju rentgenskih snimki učinjenih iz različitih razloga prijelom kralješka rijetko opisuje, te se upozorava radiologe da »rutinske snimke torakalnih organa imaju potencijalnu ulogu alata za otkrivanje bolesnika s prijelomom kralješaka vezanih uz osteoporozu.« (524) Istraživanja su utvrdila da liječnici nedostatno propisuju lijekove. Identificirani su i razlozi nedovoljna razina svijesti, oslanjanje na nefarmakološke mjere, zabrinutost zbog nuspojava i cijene lijekova, korištenje krivih preparata i premalih doza i slabo poznavanje i pridržavanje smjernica. Pacijenti također nisu svjesni opasnosti za zdravlje i nedostatno surađuju (525,45).

Istraživači idu i dalje, pa proučavaju tehnike i testiraju metode za poboljšanje otkrivanja bolesti i propisivanja, odnosno pridržavanja terapije. Dolaze do zaključka da je rana identifikacija asimptomatskih osoba s većom vjerojatnošću obolijevanja korisna i provediva. Pretraga na kolesterol je obavezna. Postoje istraživanja koja su došla do zaključka d a j e opravdan univerzalni probir na kolesterol u osnovnoj školi (526). Skrining osteoporoze je također neophodan, samo se još treba usuglasiti o lome koja bi populacija trebala bili obuhvaćena. Istražuju se tehnike prikaza krvnih žila. »Procjena koronarnih plakova na karotidama, aorti, pa čak i na koronarnim arterijama s pomoću MRI mogla bi uskoro dovesti do njezine uporabe kao sredstva probira pri kvantilicira-nju subkliničke bolesti, predviđanju budućih kardiovaskularnih događaja i ocjenjivanju terapijskih intervencija. ... Sudionici V Prevencijske konferencije preporučili su da treba poticati što više studija o ulozi MRI u predviđanju rizika kardiovaskularnih bolesti. Na ovome području očekuje se dodatni tehnički napredak, koji bi trebao biti od velike vrijednosti za primjenu ove tehnologije u zamahu.« (81) Rezultati istraživanja koja su se bavila tehnikama za poboljšanje propisivanja i uzimanja terapije ukazuju na važnost motivacije bolesnika i suosjećajnosti liječnika, te na značaj dobre komunikacije i upornosti liječnika u nastojanju da se postigne ciljna vrijednost tlaka ili lipida (527,45). Uvođenje statina u tijeku hospitalizacije ima puno bolje izglede (p<0,()()l) za dugoročno uzimanje nego kad se uvode ambulantno (528). Čitav je niz specifičnih tehnika da se privole bolesnici na što redovitije uzimanje lijekova, npr. jednokratna

dnevna doza, korištenje satnih alarma, pomoć članova obitelji, češće naručivanje na kontrolne preglede (529). Na temu samo jedne od tih tehnika (podsjetnici, odnosno vodiči za dijagnostiku i terapiju) napravljeno je najmanje 26 istraživanja (45).

Sve stoje izneseno u vezi s predmetom istraživanja odražava se, odnosno prenosi u kliničke smjernice. Teme koje ne predstavljaju industrijske prioritete i ovdje su zanemarene. Smjernicama obiluju područja zanimljiva proizvođačima lijekova, kao što su hiperlipidemija, hipertenzija, osteoporoza, astma ili KOPB. Smjernice za anemiju u nefropata bile su motivirane plasmanom eritropoetina, mada se radi o javnozdravstve-nom problemu drugorazrednog značaja (322). Kad se pojavi tržišno zanimljiva tema, odmah se prilazi izradi smjernica. »(A) trebaju nam i smjernice za liječenje aortalne stenoze«, zaključuje članak o srčanoj grešci za koju je najavljeno da bi se mogla tretirati statinima (365). Jasno je da dominacija znanstvenih dokaza vezanih uz lijekove u odnosu na istraživanja nelaimakoloških metoda liječenja i prevencije ima svoj odraz u kliničkim preporukama. Ona pomiče smjernice na stranu medikamentoznih intervencija, pa se veći dio njihova sadržaja odnosi na lijekove, lako postoje podaci d a j e tjelesna aktivnost u pacijenata s depresijom učinkovita barem isto koliko i lijekovi, preporuke za liječenje depresije Američkog psihijatrijskog društva naširoko elaboriraju medikamentoznu terapiju, dok tjelovježbu uopće ne spominju (530,196). Kliničke smjernice uglavnom su posvećene liječenju bolesti, no i one kojima je tema prevencija, npr. Europske smjernice za sprječavanje KV bolesti, u velikom se dijelu bave medikamentoznim intervencijama. Iako nude i nefarmakološke postupke, u tom dijelu uglavnom ostaju na razini deskripcije i ne razrađuju njihovu sustavnu primjenu (81). Glavna orijentacija kliničkih smjernica ovisi o njihovu autoru, odnosno naručitelju. Ako su sastavljene pod utjecajem i u interesu državnog tijela ili osiguravajućeg društva, više su okrenute populacijskim i nefarmakološkim intervencijama.

Tip kliničkih preporuka koji danas prevladava, barem na internističkom području, orijentiran je lijekovima, i to ne bilo kojim, nego skupim preparatima za dugoročnu primjenu. Smjernice za hiperkolesterolemiju, odnosno za prevenciju KV bolesti izdašno citiraju statinske studije, obrazlažu potrebu za uzimanjem statina i detaljno propisuju njihovu primjenu (81,459). One za zbrinjavanje dijabetesa nalažu rano uvođenje antidijabetika (409,465). Europske smjernice za prevenciju KV bolesti, usprkos vrlo skromnom učinku snižavanja glikemije na KV ishode, navode: »Liječenje inzulinom (samim ili u kombinaciji s oralnim hipoglikemicima) može biti nužno u gotovo 5 0 % bolesnika, te je presudno prepoznali i prevladali možebitne otpore za započinjanje in-zulinske terapije.« (81) U prvom planu smjernica za liječenje srčanog zatajivanja ne nalaze se efikasni i jeftini simptomatski lijekovi kao digitalis i diuretici, već novi skupi preparati - ACE inhibitori i novi beta blokatori (319). Smjernice za astmu (GINA) i kronični opslruktivni bronhitis (GOLD) bave se najnovijim beta 2 agonistima i korti-kosteroidima (419,531). Preporuke za liječenje osteoporoze koncentrirane su na skupe bisfosfonate i raloksifen (57,61). Estrogeni, od nekih stručnih društava napušteni kao preparati za sprječavanje i liječenje osteoporoze, u smjernicama drugih društava i dalje se preporučuju kao alternativna terapija (61,532). Smjernice za zbrinjavanje depresije glavninu prostora posvećuju preporukama vezanim uz antidepresive, poglavito SSRI (196,197). Iznimka koja potvrđuje pravilo su važeće međunarodne i američke smjernice za hipertenziju koje još uvijek preferiraju jeftine antihipertenzive kao inicijalnu terapiju nekomplicirane hipertenzije. Čini se. međutim, da neće dugo izdržali. U SAD su se 2004. godine pojavile »konkurentske« preporuke koje promiču strategiju puno bližu onoj većine kliničkih preporuka (120.404,463).

Nedostatak kreativne snage

Kad se prosuđuje jedno područje znanosti, najhitnije je razabrati u kojoj su mjeri njeni rezultati značajni za život ljudi. U slučaju medicinske znanosti lo znači procijeniti kolika je njezina važnost za kliničku praksu, tj. korist za zdravlje ljudi. A lo se najbolje vidi iz pitanja koja znanost postavlja. Na tome se manifestira njezin pravi značaj, svrha i smisao.

Svako istraživanje polazi od pitanja na koje želi odgovoriti. Na njega se nado-vezuje hipoteza - tvrdnja koju će dokazali ili odbaciti. Pretpostavka vrijednog i relevantnog istraživanja je svrsishodno pitanje, odnosno plodna hipoteza. Hoće li se primjenom dobivenih spoznaja poboljšati zdravlje populacije, unaprijediti kvaliteta i povećati duljina života? - temeljno je pitanje od kojeg bi trebala polaziti medicinska istraživanja. U sklopu log osnovnog okvira najvažnija su potpitanja: Kako spriječiti nastanak bolesti? Kako bolest najbrže i najtočnije prepoznati? Kako je najuspješnije liječiti? Kako najbolje provesti njegu i rehabilitaciju kad je bolest ostavila svoje posljedice? Kako organizirati zdravstvenu službu da optimalno odgovori svojoj zadaći?

Suvremena medicinska znanost u značajnom je dijelu zaokupljena pitanjima koja nisu relevantna. Bavi se onim aspektima zdravlja i bolesti koji ne donose očekivanu korist, primjerenu novcu, vremenu i energiji koji se u nju investiraju.

A u nju se doista ulažu ogromna financijska sredstva i kadrovski kapaciteti. Medicina istražuje više nego ikad. Na djeluje svojevrsna hiperprodukcija znanstvenih radova. Procjenjuje se da danas u svijetu izlazi oko 16 000 medicinskih časopisa i svake se godine bilježi velik broj novih. Na području medicine godišnje se objavi oko 2 milijuna članaka. Medline, najpoznatija elektronička medicinska bibliografija zabilježila je 2000. godine 496 085 novih članaka (533). Cochrane Library 2003. godine navodi ukupno više od 360 000 publiciranih pokusa slučajnog odabira (276). Autori sustavnog pregleda učinkovitosti hipokolesterolemika u bazama podataka do 2003. godine našli su 1731 randomizirani pokus na tu temu (141). Pravastatin je do sada istražen u preko 200 većih kliničkih studija s više od 110 000 pacijent/godina. U razdoblju od tri godine nakon objavljivanja važnijeg istraživanja o CRP, samo u velikim časopisima publicirano je oko 250 znanstvenih radova na tu temu (343). U modernim kliničkim pokusima sudjeluje vrlo velik broj izvođača. Na kraju izvještaja o studiji ASCOT-LLA naveden je popis više od tisuću istraživača iz nordijskih zemalja i Velike Britanije (138). Pokusi s lijekovima traju više godina i izvode se na sve većem broju ispitanika. Prosječan broj uključenih pacijenata u istraživanjima liječenja akutnog inzulta u 1950-ima iznosio je 38, a u 1990-ima 661 (221). S ACE inhibitorima se u osamdesetima eksperimentiralo na nekoliko stotina bolesnika, u devedesetima na 2000-4000 osoba, da bi 2000. godine objavljena HOPE studija imala 9 297, a 2003. godine EUROPA - 12 218 ispitanika. U 4S studiji sa simvastatinom (1994.) bila su uključena 4 444 pacijenta, u HPS (2003.) njih 20 000. Na području hipertenzije i hiperlipidemije velike tvrtke danas izvode kliničke pokuse s 15 000 do 20 000 ispitanika, pa i više. ASCOT-BPLA uključio je preko 19 000, a PROSPER, tzv. pooling projekt više od 20 000 bolesnika. Studija INVEST unovačila je 22 576 ispitanika na 862 lokacije u 14 zemalja, a ONTARGET 25 620 ispitanika u 730 centara u 40 zemalja. Potonja studija samo je dio velikog projekta kliničke evaluacije telmisarlana (blokalor AT receptora) koji obuhvaća još i PR( VfECTION i ProFESS program s daljnjih 21 500 sudionika (534).

Nažalost, kako je već prije spomenuto, veličina pokusa obrnuto je proporcionalna djelotvornosti agensa. I kao što veličina studije ne govori u prilog djelotvornosti lije-

ka, tako i proizvodnja silne količine znanstvenih radova ima malo veze s kvalitetom te znanosti. U području interne i kardiovaskularne medicine, a lo je jedno od njenih najvećih i najpropulzivnijih područja, ali vjerojatno i drugdje, medicinska znanost proizvodi ogromne količine nerelevantnog, trivijalnog i beskorisnog znanja. Može se slobodno reći da je jedno od temeljnih obilježja moderne medicinske znanosti nein-ventivnost. Točnije rečeno, ta se ocjena odnosi na tzv. mainstream znanost, onu koja je institucionalizirana i prihvaćena. Izvan loga postoje, kako tvrdi Ralph Moss, brojni izvrsni istraživači koji predlažu uzbudljive nove ideje, no njih se uglavnom ignorira ili marginalizira (85). Moss govori o istraživanju raka, no to vrijedi i za druga područja medicinske znanosti kao što su istraživanja ateroskleroze ili AIDS-a (535,376). U svakom slučaju, većinu znanstvene produkcije koja je dostupna u vodećim medicinskim časopisima karakterizira nedostatak inovativnosti. Tek manjina medicinskih istraživanja donosi originalne spoznaje. Novi radovi u velikoj mjeri ponavljaju obrazac već postojećih i često im je jedini značaj u tome da pridonose ukupnoj masi gotovo istovjetnih prethodnika.

Klinički pokus koji je danas dominantna forma primijenjenog istraživanja u medicini, u stvari je tehnička i više-manje formalna procedura postavljena kao uvjet za licenciranje terapijske intervencije. Kliničke studije postavljaju uvijek ista pitanja, sličnog su dizajna, eksperimentiraju uglavnom s lijekovima i beskrajno se ponavljaju s minimalnim varijacijama. Testiraju preparate slične prethodnicima koji većinom ne predstavljaju nikakav novitet, kombinacije postojećih lijekova ili isti pripravak u različitim dozama. U kardiovaskularnoj medicini već se godinama proizvode tisuće istraživanja koje se svode na uspoređivanje sličnih preparata - par desetaka lijekova iz. nekoliko glavnih grupa. Posljedično, nema dokaza o stvarnoj razlici u učinkovitosti, pa niti terapijskog napretka. U nedostatku toga, prednost novih preparata »izvlači« se na nekom novopronađenom svojstvu ili manjoj škodljivosti, no to je u kliničkom smislu od zanemariva značaja i silno preuveličano. Iza »nove kvalitete« najčešće stoji vrlo malo ili ništa, kao u primjeru antihipertenziva indapamida čiji je novi, tzv. SR (engl. slow release) oblik nazvan »inovativnim«, a inovativnost je tek u formulaciji koja omogućava postupno otpuštanje supstancije i ujednačenu koncentraciju u krvi. Nerijetko je jasno da istraživanje neće moći demonstrirati niti minimalnu prednost novog preparata. No, kao što je već opisano, to ne znači da se medicinska znanost ne treba time baviti. Pripravci ekvivalentni postojećima, tzv. »i ja«-lijekovi, danas su predmet istraživanja kliničkih studija poznatih pod nazivom studije neinferiornosti. Kompanije se sve više orijentiraju na ovaj tip istraživanja čija ideja nije, naravno, pružiti novu spoznaju o liječenju bolesti, nego zadovoljiti minimalni uvjet za registraciju, a taj je da novi lijek nije lošiji od postojećeg. Novi preparati kemijski se upravo toliko razlikuju od prethodnika da se mogu registrirati kao originalni proizvod i prodati pod novim imenom i po višoj cijeni. Kao rezultat ovakve znanstvene i regulacijske prakse, zadnjih se godina stalno pojavljuju novi statini, ACE inhibitori i blokatori AT receptora, kojih i u nas već ima po 5-6 iz svake grupe. Tržište je tako preplavljeno praktički istovrsnim preparatima koji su puke varijacije starijih pripravaka s malo ili nimalo dodatne terapijske vrijednosti za bolesnika (17). Svaki takav lijek ima redovito još generičke varijante, a to su čiste kopije koje pod različitim tvorničkim imenima proizvode druge farmaceutske kuće pošto su proizvođaču originala istekla patentna prava. Rezultat beskrajnog imiliranja i kopiranja jest laj da iza mnoštva zaštićenih imena stoji tek nekoliko stvarno različitih lijekova kao u slučaju antihipertenziva, ili u suštini jedan te

isti preparat, kao s to je slučaj sa statinima. Istraživanja u pozadini ovakvih proizvoda teško da zavrjeđuju naziv originalnih doprinosa kakvima se deklariraju u medicinskim časopisima. Najčešćim kliničkim istraživanjem i sinonimom moderne medicinske znanosti sve više postaje studija neinferiornosti. Apsurdno, ali istinito, tipično istraživanje kojim se danas opravdava stavljanje novog skupog lijeka na tržište ima u suštini ovaj zaključak - utvrđeno je da novi lijek nije lošiji od slabo djelotvornog prethodnika. Moderni klinički pokus kao s to je studija CAMELOT, čiji se autori hvale d a j e »pružila značajne nove nalaze«, uspijeva dokazati uglavnom ono što znamo već 30 godina - antianginalni učinak antagonista kalcija (265). Velik dio primijenjene medicinske znanosti zaokupljen je, dakle, intervencijama dubiozne terapijske vrijednosti i pronalaženjem onoga što je već nađeno.

Glavni predmet interesa suvremene medicinske znanosti kemijski su pripravci koji tek u selekcioniranim populacijama bolesnih ljudi uspijevaju skromno produljiti život, a nisu se primakli ni blizu temeljnoj zadaći terapije - izlječenju, za kojim vape ne samo srčanožilne, već i mnoge druge bolesti poput raka, All)S-a i različitih neuroloških patoloških stanja. U suštini trivijalna, današnja istraživanja dizajnirana da istražuju lijekove, a ne bolesti, ne daju odgovor na bitna pitanja zaštite i unaprjeđenja zdravlja. Uzroci oboljenja, stvarno učinkoviti i jeftini lijekovi, prirodni preparati, nefarmakološke intervencije, sve ono što bi društvu bilo bitno, slabo se istražuje. Pitanja koja postavlja moderna medicinska znanost imaju malo veze s potrebama i interesima ljudi. Grupa istraživača pozabavila se literaturom o terapiji gonartroze (osteoartritisa koljena). Pronašli su 509 studija o svim tipovima liječenja. Od toga su 414 (81,3%) bili pokusi s lijekovima, od kojih su se mnogi bavili nebitnim pitanjima. Onda je organizirana radionica i pozvani su bolesnici, liječnici i fizioterapeuti da razmotre potrebe za istraživanjem na ovom području. Većina je smatrala da su aktualni prioriteti neprimjereni i da treba više proučavati fizikalne, kirurške i edukativne intervencije (536). Iako se u SAD na istraživanje raka troši 14,4 milijarda USD godišnje, nalazi su većinom irelevantni i imaju malo veze sa stvarnim problemima s kojima se susreću bolesnici, smatraju poznavatelji. Eksperimentira se na krivim modelima koji se bitno razlikuju od tumora u ljudi. Djelotvornost lijekova procjenjuje se na pogrešan način - smanjenjem tumora, dok se ono što je doista važno i što ubija većinu pacijenata - metastaze, zanemaruje. Od ukupnog broja znanstvenih projekata financiranih od Nacionalnog instituta za rak SAD (NC1), samo 0,5% primarno je istraživalo metastaze. Od 8 900 projekata odobrenih u 2003. godini 9 2 % nije niti spomenulo metastaze (85). »Strašna opasnost ovakvog zatvorenog kruga je ta da temeljna pitanja niti se postavljaju, niti se na njih odgovara«, upozorava Thomas Moore komentirajući NCEP, projekt borbe protiv kolesterola pokrenut osamdesetih godina u SAD i nastavlja: »Najveća dugoročna cijena NCEP-a mogla bi biti odgađanje potrage za boljim razumijevanjem srčane bolesti.« Bez obzira hoće li napredak prema djelotvornijoj prevenciji koronarne bolesti doći na ovaj ili onaj način, »on može samo biti usporen od strane onih koji su pogrešno uvjerili sami sebe da su prepoznali lopova.« (89) David Healy slaže se d a j e na suvremenom konceptu medicinske znanosti izrastao istraživački i edukacijski establišment koji sprječava otkrivanje djelotvornih načina liječenja. Smatra da su klinički pokusi udruženi sa sustavom patentiranja namijenjeni stvaranju novca, dok istovremeno drugi nespecifični, a djelotvorni pristupi ostaju neotkriveni. Tvrdi: »Dobra znanost će rezultirati samo iz studija koje su osmišljene da odgovore na znanstvena pitanja, a ne iz onih dizajniranih da bi poduprle zahtjeve za registraciju ili prodor na

tržište.« (87) Slijedom ovakvih razmišljanja, nije pretjerano konstatirati da je s današnjim pristupom zdravstvenim problemima, vođenim krivim motivima, suvremena medicinska znanost zastranila i postala besplodna i irelevantna.

Enorman napor, novac i vrijeme troši se na osmišljavanje i provedbu suvišnih istraživanja, ali i na njihovo publiciranje u stručnim časopisima, citiranje i inkorpora-cijii u kliničke smjernice. Oko njih se koncentriraju stručne debate i simpoziji, vode beskorisne rasprave, nagađa o patomehanizmima, važu pretpostavke, uspoređuju se sa sličnim jalovim radovima, a značaj svega toga za kliničku praksu i zdravlje ljudi praktički je ravan nuli. Medicinski su znanstvenici u stanju beskrajno lamentirati o značaju CRP-a i patomehanizmima upale u aterosklerozi. objavljivati tisuće stranica o nekom anlikoagulansu i tone teksta o trombogenim činiocima i primjeni lijekova u vezi s tim (istovremeno prestanak pušenja uvelike eliminira tu cijelu patologiju). U stanju su se »natezati« oko trivijalnosti - dokazano beskorisnoj estrogenskoj terapiji tražiti ipak pravu dozu, kombinaciju i trajanje uzimanja koje će reducirali sletu na minimum, a još uvijek zadržali neki povoljni učinak (532). Stručnjaci Međunarodnog društva za me-nopauzu dokazivat će tako d a j e u određenoj skupini žena u WEI1 studiji analiza ipak pokazala »drugačiji učinak s tri manje slučaja koronarne bolesti i samo jedan slučaj više venske tromboembolije i 0,1 moždanih udara, na 10 000 žena.« (537)

Kad je znanost osmišljena na ovakav način, od nje se ne može očekivati nikakav kvalitetan pomak. Skromni rezultati kliničkih istraživanja imaju svoju potvrdu u činjenici da već godinama u medicini nema značajnijeg iskoraka. Niti za najnoviju veću klasu antihipertenziva, blokatore AT receptora, ne postoje dokazi da su učinkovitiji u odnosu na prethodnu skupinu, ACE inhibitore (538). U stvari, nakon desetaka tisuća terapijskih pokusa, s anlihipertenzivima smo otprilike tamo gdje smo bili prije 40 godina kad su nam na raspolaganju stajali samo diuretici i beta blokatori. Usprkos intenzivnom istraživanju na području neuroznanosti, novi antidepresivi nisu ništa djelotvorniji od prvih MAO inhibitora i imipramina slučajno otkrivenih pedesetih godina prošlog stoljeća. U zadnjih 20 godina, unatoč intenzivnim istraživanjima i brojnim novim preparatima, nije otkrivena nijedna nova grupa antibiotika koja bi predstavljala stvarni iskorak u infektologiji. Iako se stalno pojavljuju novi antineoplastic!, zadnji hitniji pomaci u liječenju raka datiraju od prije 30 godina; nema solidnog tumora neizlječivog 1976. koji bi bio izlječiv danas (85,86). Moderni lijekovi rijetko predstavljaju stvarni novitet i donose važniji terapijski napredak. Od 1223 nova kemijska entiteta komercijalizirana između 1975. i 1997. godine, 30,9% se može smatrati terapijskim inovacijama, no dio nije potekao iz farmaceutske, već iz vojne industrije i veterinarstva (510). Najviše 2 2 % novih lijekova koji su se pojavili u zadnja dva desetljeća bili su uistinu inovativni i predstavljali su pomak u nekom kliničkom području. Dvije trećine farmaceutskih preparata odobrenih od FDA između 1989. i 2000. godine modificirane su verzije ili su čak identični postojećim pripravcima (539). Istraživanje u Francuskoj pokazalo je da od 3 096 pripravaka odobrenih između 1981. i 2004., njih 6 8 % nije ništa pridonijelo postojećoj terapiji. Od svih novopatentiranih proizvoda u Kanadi, tek je 5% predstavljalo kvalitetan iskorak (10). Broj registriranih novih lijekova na godinu sada je znatno manji nego ranije. FDA je 1987. slavila u promet 318 novih molekula, do 1996. taj je broj pao na 53, a 2005. je iznosio samo 28 (540). Zajedno s američkom znanstvenom zajednicom, FDA konstatira da se »napredak u pretvaranju biomedicinskih otkrića u korisne medicinske proizvode zadnjih godina usporio« i da su »mnogi procesi ... razvoja proizvoda neefikasni, suvišni i skupi« (392).

U današnjem svijetu ubrzanog razvoja znanosti i tehnologije koja je u zadnjih 20-30 godina donijela napredak na svim područjima života, u farmakoterapiji nema bitnog pomaka. Činjenica je, međutim, da znanstvenici u medicini toga nisu svjesni. »Tijekom proteklog desetljeća dolazi do izvanrednog napretka u kliničkim i temeljnim kardiovaskularnim istraživanjima uz obećavajuće izglede na mnogim područjima. Brzina današnjeg napretka u kliničkim i temeljnim istraživanjima čini vjerojatnim znatno unaprjeđenje kakvoće i dužine života osoba s rizikom od kardiovaskularnih bolesti«, tvrdi se u sažetku preglednog članka objavljenog u vodećem medicinskom časopisu. S nekritičnošću i entuzijazmom autori promišljaju budućnost istraživanja na polju kardiologije. »Važnim dostignućima« i »uzbudljivim istraživačkim područjima«, te perspektivom u borbi protiv srčanožilnih bolesti proglašavaju se polimorfizam gena za fibrinogen, trombocitni receptori u srčanom zatajenju, intrakoronarno zračenje s ciljem smanjenja restenoze i prepoznavanje »ranjivih« plakova lermografijom i magnetskom rezonancijom (i to je više-manje sve) (541). Usprkos činjenici da se radi o N N T reda veličine nekoliko tisuća žena godišnje, dakle irelevantnim i neisplativim zdravstvenim intervencijama, jedan od vodećih znanstvenih autoriteta za osteoporozu ovako trasira budućnost medicine na tom polju: »Studije koje slijede trebale bi se usredotočiti na teme kao što je ona smanjuje li alendronat nevertebralne frakture u mlađih žena s osteopenijom i povećava li dodatak kalcija učinak alendronata na frakture.« (184)

Uz ovakav način razmišljanja, jasno je da nema razloga za optimizam u vezi s inovativnošću i svrhovitošću medicinske znanosti u skoroj budućnosti. Velike studije nastavit će se, postajati još veće i dokazivali »djelotvornost« lijekova (uglavnom inačica onih koje već imamo) na područjima gdje to još nije demonstrirano (npr. hipogli-kemika za KV komplikacije - više velikih studija je u tijeku). Prioritete će određivati prolltabilnost, a ne• javnozdravslveni kriteriji. Veliko i zahvalno područje prevencije ostat će i nadalje aktualno, počevši od cijepljenja, preko osteoporoze do čimbenika KV rizika. Naveliko se eksperimentira s različitim tipovima polypill-^ u završnoj fazi ispitivanja su analozi PIDL-a (zaštitnog kolesterola), a u primjenu ulaze nove skupine antihipertenziva i hipokoleslerolemika, čiji je predstavnik ezetimib već na tržištu. Istraživanja će i dalje biti brojna na područjima bez ikakvog kliničkog značaja, odnosno utjecaja na prognozu bolesti kakvo je, primjerice opisivanje morfologije i patofizio-logije (aterosklerotski plak i si.) koje angažira skupe postupke i aparaturu. Znanstveni napor usmjeravat će se sve više prema traženju premorbidnih slanja i rizičnih bioloških konstelacija za razvoj bolesti, kako bi se već u loj fazi uveli preventivni lijekovi (onkologija, psihijatrija, ateroskleroza). Tu će naročito pomoći genetika koja već sad omogućuje da se otkriju zdravi pojedinci s povećanim rizikom obolijevanja.

Genetika otvara brojne perspektive u liječenju - mogućnost rasvjetljavanja prirode bolesti, intervencija na novim točkama razvoja bolesti i pronalaženja novih lijekova. Međutim, poznavajući praksu farmaceutske industrije, malo će od toga biti iskorišteno na dobrobit bolesnika. Industrija lijekova trenutno je, uz pronalaženje pojedinaca s rizikom bolesti, s to je neevaluiran, sa stajališta korisnosti upitan i etički dvojben projekt, zaokupljena farmakogenomikom. Riječ je o novoj znanstvenoj disciplini koja uz pomoć genske analize omogućuje testiranje odgovora na lijekove, na temelju čega se mogu pronaći osobe koje na njih bolje reagiraju, odnosno »dizajnirati« preparati za određene grupe bolesnika. Najavljuje se masovno skeniranje kao uvjet za uvođenje lijekova, s obrazloženjem da se lako dobiva racionalnije propisivanje, ograničeno samo na pojedince na koje lijek djeluje i nema nuspojava. Razumljivo je da

se tu ne radi o racionalnosti jer izdatak za skeniranje daleko nadilazi eventualnu, vrlo dubioznu korist. Drugi smjer koji se proglašava budućnošću medicine je genska terapija, tj. eliminiranje ili zamjena disfunkcionalnih gena normalnima. Ovaj nedovoljno istraženi postupak liječenja, koji je za neke pacijente bio fatalan, nezaustavljivo ide naprijed - stotine kliničkih pokusa su u tijeku i registriran je velik broj proizvoda. Ovdje je riječ o liječenju vrlo rijetkih bolesti i efekti tih intervencija na zdravlje populacije su minorni. No oni se isplate proizvođačima sofisticirane rekombinantne DNK tehnologije i drugih molekularnih tehnologija koje se primjenjuju u dijagnostici i terapiji. Isti motiv leži u pozadini intenzivnih istraživanja na području bioloških lijekova. Oni nastaju uz pomoć genetičkog inženjerstva i, premda vrlo skupi, zadnjih godina ulaze u kliničku uporabu. U svijetu ih je danas registrirano stotinjak i na globalnom farmaceutskom tržištu sudjeluju s oko 1.0%. Kako je u kliničkom razvoju još oko 500 novih bioloških preparata, a oko 3000 molekula je u ranoj fazi razvoja, računa se da će do 2015. njihov udio narasti čak do 5 0 % (540). Takvi su preparati, primjerice, hnuno-mođulatori (elanercept, alefacept, imfliksimab) koji predstavljaju specifična protutijela ili agense s učinkom na protutijela i djeluju potencijalno opasnim mehanizmom mijenjanja imunološkog odgovora.

U SAD je u tijeku I faza kliničkih istraživanja »tablete za mozak« i u tome je angažirano 12 farmaceutskih kompanija. Riječ je o navodnom lijeku protiv zaboravljivosti, tableti koja po mehanizmu djelovanja pripada skupini tzv. »pametnih« lijekova i djeluje na način da ciljano aktivira specifični gen odgovoran za formiranje modela pamćenja. Supstancija je u svjetskim znanstvenim krugovima proglašena jednim od najintrigantnijih mogućih otkrića, a kandidati za liječenje su zdravi ljudi srednje dobi sa teškoćama zapamćivanja (542). Ovaj primjer vrlo je ilustrativan. On pokazuje što možemo očekivati od nove medicinske znanosti u budućnosti. Na njemu se dobro vidi do koje je mjere moderna medicinska znanost zastranila u svojoj irelevantnosti. Istovremeno, svjedoči o neobičnoj hrabrosti kojom svojim potencijalno vrlo opasnim zahvatima ulazi u složeno i slabo istraženo područje genske strukture čovjeka. Bioteh-nologija i farmakogenetika otvaraju, u odnosu na klasičnu farmakologiju i farmakote-rapiju mnogo veće opasnosti i izazove ljudskom integritetu i opstanku. Znanost pokazuje d a j e spremna upustiti se u tu opasnu avanturu čak i u najbanalnijim situacijama i u apsurdnim indikacijama. Osim kredibiliteta i kreativne snage, modernoj znanosti nedostaju i etičke norme.

Gubitak etičkih normi

Istraživači u medicini eksperimentiraju daleko izvan granica sigurnosti. Mnogo puta se pokazalo da su spremni dovesti u opasnost sudionike u pokusima. Kad se eksperimentira s novim preparatima ili na područjima gdje još nema dovoljno znanja i iskustva, kakvo je genska terapija, postoje značajni rizici. Poznat je tragičan način na koji je završio pokušaj ulaska te vrste liječenja u kliničku primjenu. Jesse Gelsinger, 18-godišnji Amerikanac s urođenom metaboličkom bolešću zbog nedostatka specifičnog enzima, odnosno defekta gena koji regulira njegovu proizvodnju, podvrgnut je 1999. godine genskoj terapiji. Ubrzo po uvođenju virusa koji je služio kao nosilac nedostajućeg gena, mladić je razvio septično stanje i umro. Pokazalo se da su istraživači bili svjesni potencijalne opasnosti, ali se nisu ponašali u skladu s time, niti u odnosu na ispitanika niti u odnosu na nadređene institucije. FDA je tada utvrdila niz sigurnosnih propusta u istraživanjima s prijenosom gena. Nađeno je da su slični pokusi bili

razlog smrti još nekolicine bolesnika i da velik broj nuspojava genske terapije nije bio prijavljen. Pokrenuta je istraga o kvaliteti nadzora nad tom vrstom eksperimentiranja i genski pokusi na ljudima do daljnjega su zabranjeni (543,544).

Ispitanici u pokusima, a onda i korisnici lijekova mogu biti dovedeni u opasnost ako registriranje štetnih učinaka nije adekvatno. U vezi s preparatima koji su zbog toksičnosti povučeni iz primjene, utvrdilo se da su opasne nuspojave uočene već tijekom kliničkih ispitivanja, no bile su namjerno prikrivane. Skrivanje nepoželjnih informacija, ali i općenita tajnost u vezi s proizvodom kao zaštita od konkurencije, uobičajeno su pravilo u funkcioniranju biznisa. Međutim, načela znanstvene etike potpuno su suprotna. Ona obavezuju na promptno širenje i dijeljenje novih informacija na dobrobit bolesnika. Prodor profitnih kompanija u medicinska istraživanja donio je promjenu načina ponašanja. Tajnovitost u vezi s detaljima pokusa - postupcima, aktivnom tvari i rezultatima, polako postaje uobičajena i prihvaćena praksa. Ugovori obavezuju istraživače na šutnju o svim aspektima studije. Patentni zakoni, strani znanstvenicima, onemogućuju, primjerice, iznošenje rezultata istraživanja na otvorenom skupu do trenutka patentira-nja proizvoda. Autori meta-analiza koji traže dodatne podatke od istraživača nailaze na velike teškoće, iako je dužnost znanstvenika da odgovara na sva moguća pitanja svojih kolega i javnosti. Opisujući ovu novu pojavu u medicinskoj znanosti, jedan je znanstvenik zaključio: »Moje osobno iskustvo ukazuje d a j e problem dramatično eskalirao u posljednjih deset godina i da usporava napredak medicinskih istraživanja.« (545)

Farmaceutske kompanije obavezne su danas provoditi istraživanja prema međunarodno utvrđenim propisima i standardima (He/sinška deklaracija. Smjernice dabre kliničke prakse. Smjernice međunarodne konferencije o harmonizaciji. Univerzalna deklaracija o hioetici i ljudskim pravima). U prvom su redu dužne od bolesnika zatražiti pristanak na sudjelovanje u studiji i obavijestiti ih o svim aspektima istraživanja. Pitanje je koliko ispitanika sudjeluje u testiranjima, a da toga nije svjesno. Naša zemlja donijela je zakone koji reguliraju to područje, no udruge pacijenata posjeduju izjave bolesnika koji tvrde da se na njima eksperimentiralo bez njihova znanja (546). Brana zlouporabi trebali bi biti etički odbori i odbori za sigurnost ispitanika, koji odobravaju i nadziru istraživanja na ljudima. Međutim, oni nekad nisu dovoljno kvalificirani i pod utjecajem su interesnih grupa. U razvijenim zemljama pravila izvođenja kliničkih pokusa dobro su definirana i kompanije ih se pridržavaju strahujući, između ostalog, od velikih odšteta. Stanje u zemljama Trećeg svijeta je drugačije. Loši standardi regulacije istraživanja, niska razina edukacije i podložnost korupciji olakšavaju manipulaciju, pojeftinjuju projekte i smanjuju rizik plaćanja obeštećenja. Stoga se klinička testiranja, naročito ona riskantni ja, sele u Aziju, Afriku i Latinsku Ameriku. Velika svjetska kompanija u Nigeriji je testirala novi antibiotik koji prethodno nije bio odobren za primjenu u djece. Mnoga djeca doživjela su oštećenje, a neka su umrla (9). U zemljama poput Pakistana, za klinički je pokus dovoljno dobiti dozvolu lokalnog čelnika, a ta se može kupiti televizorom (298). Ironija s istraživanjima u siromašnim zemljama je u tome da lijekovi koji se tamo pokažu djelotvorni tom istom stanovništvu nikada neće bili dostupni.

Kad se govori o kliničkom pokusu, u slabosti mu se ubrajaju etičke dvojbe. Pri tom se uglavnom misli na mogućnost uskraćivanja učinkovite terapije placebo skupini. Međutim, u istraživanju kojem nije cilj poboljšanje zdravlja ljudi i dobrobit onih na kojima se eksperimentira, već profit za sponzore projekta, ispitanici su tretirani kao sredstvo, a ne kao cilj, što predstavlja kršenje jednog od univerzalnih etičkih načela.

U kontekstu marginalne djelotvornosti lijekova koji se ispituju, odnosno besmislenosti današnjih istraživanja, od kojih neka nikad ne ugledaju svjetlost dana, opravdano je postaviti pitanje suvišnog maltretiranja ispitanika. U lažnom uvjerenju da pomažu svome zdravlju i čine plemenito djelo pridonoseći dobrobiti drugih ljudi, oni su podvrgnuli svojevrsnim torturama i potencijalno opasnim postupcima, invazivnim pretragama i iscrpljujućim mjerenjima, najčešće bez ikakve kompenzacije. Slična etička dvojba može se preslikati na cijelo društvo i na medicinsku znanost općenito, pa se mogu postaviti sljedeća pitanja: Ne zloupotrebljava li znanost povjerenje društva kad dovodi do njegova iscipljivanja umjesto da pridonosi boljitku? Ima li znanost, ovakva kakva je danas, pravo prikazivati se kao djelatnost na dobrobit ljudi? Gdje se »zagubila« odgovornost suvremene znanosti i znanstvenika'.'

Kreirati kliničku studiju, izvesti je i interpretirati na način na koji se to danas radi, od znanstvenika prečesto zahtijeva da zatvori oči pred načelima znanstvenoistraživačkog poštenja. To se posebno odnosi na onaj aspekt znanstvenoistraživačke čestitosti koji uključuje društvenu odgovornost. Ona podrazumijeva prosudbu i uvažavanje značaja istraživanja u širem kontekstu života u društvu, pa i na cijeloj zemaljskoj kugli. Postavljajući okvir za etičku prosudbu kliničkih istraživanja, američki etičari od sedam su zahtjeva na prvo mjesto stavili vrijednost studije, tj. poboljšanje zdravlja i povećanje znanja (tek iza toga slijedi metodološka ispravnost, neškodljivost i zaštita ispitanika) (547). Pitanja koja se u tom smislu postavljaju su: Je li konkretan znanstveni rad u skladu s društvenim prioritetima, tj. pridonosi li rješavanju značajnog društvenog problema? Služi li čovjeku i društvu? Uključuje li financijsku odgovornost, tj. kreće li se u okvirima financijske održivosli? (548) Na ova pitanja današnji znanstvenik u medicini vrlo često neće moći potvrdno odgovoriti.

Tvorca i izvođača suvremenog znanstvenog istraživanja ne zanima sadržaj, niti vrijednosni (etički) aspekt projekta. On je koncentriran na tehničku stranu znanstvenog rada i na zadovoljavanje zahtjeva za metodološkom kvalitetom jer to je jedino što se od njega očekuje. Sadržaj, svrha, smisao i vrijednosno opredjeljenje se ne utvrđuje, niti procjenjuje. To je slučaj s primarnim i sekundarnim istraživanjima, ali i s kliničkim smjernicama, što je naročito zabrinjavajuće jer one imaju drugačiji značaj od pojedinačnih istraživanja i morale bi biti odraz potreba, stavova i vrijednosti jedne sredine. Na tom je području i ono od etičkih zasada i društvene odgovornosti što je prije desetak godina još postojalo, u međuvremenu erodiralo. Modeli za procjenu kvalitete smjernica iz devedesetih uvažavali su i vrednovali kontekst i etičke kriterije (kvalitetu polaznih istraživanja i njihovih ishoda, ishode implementacije smjernica, metode opredjeljivanja za određene vrijednosti, pristranost i financijski trošak primjene) (549,309). Noviji instrumenti za evaluaciju smjernica, koji imaju ambiciju postati internacionalnima, ne valoriziraju više ove kategorije - kvaliteta polaznih istraživanja se ne analizira, ishodi su definirani kao surogatne kategorije, određenje ishoda primjene smjernica nedostaje, cijena i isplativost marginalizirana je, a prosudba eventualne pristranosti ne postoji, već je dovoljna izjava o sukobu interesa (550).

Industrija kao vlasnik znanstvenog istraživanja

Obilježja i trendove suvremene medicinske znanosti nemoguće je ne dovesti u vezu s trendovima i promjenama u njezinu financiranju. Još donedavno medicinska je znanost pretežno bila financirana javnim novcem. U zadnjih 25 godina privatni sektor.

tj. medicinska industrija, ušao je u značajnoj mjeri u ovo područje. Riječ je o profitnim subjektima koji proizvode i trguju različitim medicinskim proizvodima, a najmoćnije medu njima su farmaceutske kompanije. Proizvođači lijekova u SAD 1980. godine financirali su 3 2 % biomedicinskih istraživanja; ostalo su plaćale akademske institucije. Dvadeset godina kasnije, 2000. godine, udio farmaceutske industrije porastao je na 6 2 % (378). Primjerice, prije 1970. farmaceutske su tvrtke financirale 3 8 % pokusa liječenja akutnog inzulta, a u devedesetima već 6 8 % (221). Količina novca koju su 1984. godine investirale u istraživanja na visokoškolskim ustanovama iznosila je svega 26 milijuna USD, da bi se u 2000. godini popela na 2,3 milijarde USD ili 90 puta više (233). Industrija lijekova danas je glavni izvor financiranja znanosti u medicini i to na način d a j e uglavnom preuzela kliničke pokuse, dok su temeljna istraživanja ostala u domeni države. Ona je pokrovitelj 7 0 % kliničkih pokusa u SAD (220). Studije s najprodavanijim lijekovima gotovo su u potpunosti financirane od njihovih proizvođača. Takav j e slučaj sa statinskim studijama. Istraživanja opioidnih analgetika koja su devedesetih godina dovela do proširenja njihovih indikacija, sva osim jednog bila su plaćena od industrije (236). Kad je riječ o farmakoekonomskim studijama, većina ih se provodi unutar farmaceutskih kuća, a kad to nije slučaj, rade ih izvođači plaćeni farmaceutskim novcem (251). Danas se više ni sustavni pregledi, koji ne zahtijevaju višegodišnje istraživanje na terenu već samo analizu postojeće literature, ne izvode bez potpore industrije lijekova (184).

Kad je riječ o preuzimanju znanstvenih istraživanja od strane medicinske industrije, neobično je važno ukazati na činjenicu da se ono ne ograničava i ne iscrpljuje samo kroz izravno financiranje znanstvenih projekata. Vlasništvo, a lime i utjecaj, širi se i na znanost plaćenu poreznim novcem. Naime, velik broj znanstvenika na javnim projektima financijski j e povezan s privatnim kompanijama. Primjerice, najmanje 12 od 22 glavna istraživača u kliničkom pokusu s troglitazonom, koji je bio u potpunosti plaćen državnim novcem, bilo je u nekoj vrsti financijske veze s proizvođačem tog preparata (233). Tako se utjecaj privatnog sektora prenosi i na javne znanstvene projekte i kroz njih također ostvaruje njegov interes, a to znači d a j e i vjerodostojnost javne znanosti ugrožena, a objektivnost i nepristranost njenih nalaza također upitna.

Proces preuzimanja znanosti od strane privatnog kapitala nije specifičnost medicine i farmacije, već je prepoznatljiv u znanosti općenito. Biotehnologija mu je naročito podložna i na djeluje rastuća privatizacija tog područja. Glavni zamah privatizaciji znanosti dao je paket zakona, tzv. Bayh-Dole Act, donesen u SAD osamdesetih godina. Njime je sveučilištima i znanstvenim institutima dopušteno patentiranje temeljnih otkrića financiranih od strane države i prodaja licencija industriji. Tako su farmaceutske kompanije dobile mogućnost kupovanja znanstvenih otkrića i njihove preprodaje u obliku farmaceutskih proizvoda. Znanstvene spoznaje do kojih se došlo poreznim novcem, koje su bile svima dostupne i čija je primjena bila vođena javnim interesom, postale su zaštićeno privatno vlasništvo kojim u skladu sa svojim prioritetima raspolažu profitna poduzeća (17). Trend ulaska privatnog novca u sveučilišta i znanstvenoistraživačke institute bilježi se danas širom svijeta. Zbog uvijek nedostatnih državnih proračuna za znanost, ove ustanove lako i brzo prihvaćaju privatno financiranje, osiguravajući na laj način vlastitu djelatnost i opstanak. Projekti s industrijom sada već čine značajan dio, ponegdje i većinu prihoda akademskih institucija. §to znači d a j e i većina znanosti koju ove ustanove produciraju pod utjecajem komercijalnih subjekata. Pomak od javnog prema privatnom financiranju većinom se još događa unutar

sveučilišta, no evidentan je rastući trend odvajanja znanosti od akademskih institucija i prelazak pod izravni patronat privatnog sektora. Donedavno su farmaceutske tvrtke trebale akademske institucije za istraživanja jer nisu imale svoje eksperte i pacijente i koristile su prestiž koji su im donosila imena sveučilišnih znanstvenika, navodi Thomas Bodenheimer analizirajući odnose kliničkih istraživača i farmaceutske industrije u SAD. Sada im to više nije potrebno, konstatira, farmaceutska industrija danas sama zapošljava vrhunske znanstvenike i stručnjake za kliničke i druge studije. Ispitanike pribavlja preko ugovornih istraživačkih organizacija - CRO (engl. contract research organization). CRO predlaže zdravstvene ustanove, dijeli protokole ispitivanja i šalje rezultate kompaniji. Za male farmaceutske tvrtke CRO rade kompletno istraživanje uključujući i pripremu za publiciranje i registraciju preparata. U SAD postoji nekoliko stotina CRO koje se međusobno natječu za studije. Kad se istraživanja ne vode u akademskim ustanovama, nego preko liječnika na terenu, na sceni je još jedan »in-lermedijarni igrač« - SMO (engl. site management organization). Studije se, dakle, izvode na četiri razine: proizvođač lijeka - CRO - SMO - liječnik istraživač. Tako je Stvorena tzv. komercijalna mreža za lijekove čije su karakteristike brzina, fleksibilnost i manji troškovi. Naime, akademska procedura odobravanja pokusa s lijekovima odugovlači početak istraživanja, ono se odvija sporo jer istraživači imaju i druge obaveze i razmjerno je skupa. Farmaceutskim se tvrtkama žuri - za svaki dan odgađanja registracije mogu izgubiti više od milijun dolara. Osim toga, sveučilišne je znanstvenike teže kontrolirati. Voditelj jedne CRO sažeo je slabosti suradnje sa sveučilištima u jednoj rečenici: »Akademski centri na lošem su glasu medu farmaceutskim tvrtkama jer previše obećavaju, a premalo daju.« Opisani model vezanog poduzetništva danas ipak doživljava kritiku u SAD. Zamjera mu se udaljavanje od znanosti, a posebno su prozvane SMO zbog loše kvalitete podataka i nedovoljno obučenih istraživača (220).

Bilo to unutar sveučilišta ili izvan njega, financiranje neminovno povlači za sobom nadzor nad znanstvenim radom. To, naravno, nikad neće priznati niti sponzorska tvrtka, niti izvođači istraživanja. U izvještaju o studijama redovito se može pročitati da su nastale bez upliva farmaceutske industrije. »Studija ASCOT je nezavisna, od strane istraživača i započeta i vođena multicenlrična studija slučajnoga odabira«, konstatiraju njezini autori (138). Istraživači studije INVEST imaju potrebu tu tvrdnju opširnije potkrijepiti: »Studiju su osmislili i postavili istraživači Sveučilišta na Floridi, prije nego što se započelo tragati za sponzorima. Nakon s t o j e tvrtka BASF Pharma/Knoll AG (sada Abbot Laboratories) pristala sponzorirati studiju, dali su nekoliko sporednih sugestija vezanih uz protokol studije. ... Sponzor nije imao nikakvu ulogu u prikupljanju, raščlambi ili interpretaciji podataka. Sve radne inačice članka pripremili su istraživači Sveučilišta na Floridi, a sponzoru je, u skladu s ugovorom, na komentar podastrta radna inačica rukopisa, no ugovorom je izrijekom isključena mogućnost da potonji urednički zadire u rezultate ili zaključke iznesene u članku.« (243) Autori izvještaja o istraživanju efalizumaba u liječenju psorijaze bili su nešto iskreniji: »Dr. Walicke i dr. Dummer, djelatnici Genentech Inc-a, sponzora ovog kliničkog pokusa, pridonijeli su oblikovanju protokola i pojašnjenju rezultata. Osim toga, baza podataka ... održavana je od sirane (ienenteeha. a statističku je analizu u Genenetechu proveo dr. Li zajedno s dr. Gorđonom, vodećim autorom ovog članka.« (551) Htjeli to znanstvenici priznali ili ne. plaćajući istraživanje industrija postaje njegovim vlasnikom. Postoje dokazi da farmaceutske tvrtke danas kontroliraju ključne točke znanstvenog istraživanja (220). Kao prvo, u njihovim razvojnim odjelima osmišljava se dizajn studije. Polom biraju

istraživače. Provedba postupaka kao što su randomizacija i prikrivanje uglavnom je u potpunosti u rukama sponzora. Prikupljanje i obrada podataka također su u njihovoj ili nadležnosti ('KO koje oni plaćaju. Bazu podataka redovito održava sponzorska kompanija koja često vrši i usluge obrade i statističke analize. Konačno, tvrtka sastavlja završni tekst istraživanja i odlučuje o načinu publiciranja.

Znanstvenici-istraživači imaju sporednu ulogu u osmišljavanju studije; obično samo formalno potvrđuju njezin dizajn. Ograničen im je pristup podacima i uglavnom im je dostupan samo jedan njihov dio. Ispitivanja su pokazala da je 12-34% akademskih istraživača doživjelo da su im, kad su zahtijevali uvid u rezultate studije, industrijski sponzori to uskratili (378). Kad je na sastanku Međunarodne federacije za osteoporozu prigodom prezentacije svog istraživanja s bisfosfonatom glavni istraživač upitan na koji je način došao do zaključka studije, nije mogao odgovoriti jer je obradu podataka radio statističar tvrtke-sponzora, a zaključak su napisali zaposlenici kompanije (231). Nadzor nad istraživanjem i tajnost kojom je obavijeno, omogućuje sponzoru manipulaciju s podacima. U spomenutom slučaju kasnije se inzisliralo na uvidu u originalne podatke. Tvrtka se dugo opirala s obrazloženjem da je ograničavanje pristupa podacima standardna praksa farmaceutske industrije, no kad je konačno morala popustiti, vidjelo se da 4 0 % podataka nije bilo uključeno u analizu (231). Irski psihijatar David Healy tvrdi: »Između skupljanja podataka u kliničkim pokusima i njihove prezentacije kliničarima postoje intervencije na ključnim mjestima.« Izbor podataka koji dolazi pred čitatelja »dobiva naziv znanost i pojavljuje se u najprestižnijim časopisima i pod jasnim autorstvom vodećih osoba u tom području. To može izgledati kao znanost, ali to je kukavičje jaje u gnijezdu znanosti.« Po mišljenju Healyja, riječ je o praksi koja je nedopustiva i njeno toleriranje predstavlja sramotu za akademsku zajednicu (393).

Neke od afera koje su izbile u javnost pokazale su nemoć znanstvenika koji su se pokušali oduprijeti neprihvatljivom ponašanju tvrtki, te pritisak kojem su bili izloženi (220). 5 2 Svoje vlasništvo nad znanstvenim radom kompanije osiguravaju i pravnim sredstvima. Ugovori koje istraživači sklapaju sa sponzorom ukidaju njihovu nadležnost nad istraživanjem kad je ono dovršeno. To uključuje i odluku o publiciranju, pa znanstvenici ne smiju objaviti studije s nepoželjnim nalazima, npr. one koje su pokazale štetnost ili neisplativosl lijekova (552).

U prošlosti je izvještaj o studiji pisao glavni istraživač. Zadnje vrijeme to čine zaposlenici farmaceutskih tvrtki ili komunikacijskih kompanija, nekad i profesionalni medicinski pisci. 5 3 Takav gotov, već uobličen završni tekst istraživanja dostavlja se »voditeljima« projekta samo na potvrdu, a nekad vrlo vjerojatno tek na potpis (393).

Kako je većina znanosti o lijekovima u rukama farmaceutske industrije, jasno je da njoj moramo pripisati glavninu odgovornosti za njezine kvalitete i slabosti. U takvim okolnostima farmaceutska industrija diktira i formu i sadržaj medicinske znanosti. Nesavršena metodologija kliničkih i drugih istraživanja nije slučajna; industriji ne trebaju pravila koja vode preciznim i vjerodostojnim rezultatima i smanjuju prostor za iskrivljenja. »Moji podaci dokazuju da su istraživanja koja se rabe kao uporište za intimizaciju tako neadekvatna da je nemoguće reći koristi li cijepljenje ikome i društvu u cjelini. Na to pitanje mogu odgovoriti samo prave studije koje nisu nikad izvedene«

52 Vidi sir. 316 i 336. 53 Vidi str. 275.

- j e d n a je od tvrdnji liječnika koji problematiziraju vakcinaciju (212). Farmakoindustri-ji odgovaraju i postojeći problematični modeli interpretacije nalaza istraživanja i pojednostavljeni koncept »medicine utemeljene na dokazima«. Klinički pokus nametnut je kao vrhunac medicinske znanosti i jedini kriterij za registraciju lijekova. Iza njega sasvim sigurno stoje proizvođači lijekova koji, ako ga već nisu kreirali, sasvim su ga sigurno »dotjerali« kako bi bio u skladu s njihovim ciljevima.

Industriju ćemo morati prozvati i za gubitak kreativne snage medicinske znanosti. Privatnom se kapitalu očigledno ne isplati ulagati u projekte koji donose kvalitetno novo znanje, dakle unaprjeđuju borbu protiv bolesti i vode boljem zdravlju ljudi. Farmaceutske se tvrtke ne trude oko inovacija, nije im cilj i interes tražiti i proizvesti nove, originalne lijekove. Razlog je u opasnosti od ukidanja tržišta (nestanka bolesti) i u činjenici d a j e pronalaženje novih lijekova vrlo složena i riskantna djelatnost. Razvoj novog lijeka mukotrpan je i neizvjestan posao koji traje godinama. Vlasnici velikih investicijskih fondova i spekulativnog kapitala (engl. venture capitalists) koji ulažu u istraživanja u farmaceutskom sektoru nemaju za lo vremena; njihov je cilj ostvariti što brži povrat uloženog novca. Praksa »brzog izlaska investitora«, prisutna u svijetu biznisa, ima loše posljedice na kreativnost medicinske znanosti, odnosno na kvalitetu i uspjeh razvojnih programa i sposobnost farmaceutske industrije da isporuči djelotvorne i sigurne lijekove (392).

Dugoročan i neizvjestan posao oko pronalaženja novih lijekova kompanije prepuštaju temeljnim istraživačima plaćenim javnim novcem. Smatra se da na ovaj ili onaj način javni sektor (porezni obveznici i akademske institucije) financira 8 5 % razvojno-istraživačke djelatnosti farmaceutskih kompanija. U nastanku ACE inhibitora kapto-prila i enalaprila platioci poreza sudjelovali su sa 63%, javne znanstvene ustanove s 23%, a industrija i vlasnik patenta s 14% ulaganja. U slučaju antivirusnog preparata aciklovira odnosi su bili 7 2 % + 2 3 % prema 5% (539). Razvoj antikanceroznog lijeka paklitaksela financirali su američki porezni obveznici kroz Nacionalni institut za rak (NCI) (40). Cjepivo protiv HPV virusa nisu izumile dvije velike kompanije koje ga prodaju, već istraživači američkog Nacionalnog instituta za rak, te sveučilišta u VVa-shingtonu, New Yorku i Brisbaneu (553). Gotovo svi novi lijekovi u zadnjih četvrt stoljeća u SAD potekli su iz laboratorija Državnog instituta za zdravlje (NIH). Činjenica je da najskuplja i najneizvjesnija temeljna istraživanja bez kojih nema novih lijekova vode znanstvenici u državnim ustanovama. Pošto su napravili najveći dio posla, farmaceutske tvrtke samo preuzimaju dalju aktivnost oko provođenja kliničkih pokusa, primijenjenih istraživanja jednostavnijeg tipa, te oko puno manje zahtjevnog i riskantnog posla vezanog uz dotjerivanje i proizvodnju samog preparata. Kad su jednom kupile patentna prava od javnog sektora, farmaceutske tvrtke u potpunosti raspolažu lijekom - proizvode ga i prodaju kao svoj i ubiru profit. Državne institucije prisiljene su prodati patente jer nisu u stanju platiti skupe kliničke pokuse koji su neophodni za stavljanje lijeka u promet (554,17). A klinički pokusi u stvari su tehnička procedura postavljena kao uvjet za registraciju preparata. Izvode se po relativno jednostavnoj, uniformnoj shemi koja nema ništa od kreativnosti i izazovnosti znanstvenog istraživanja i teško da zaslužuju pretenciozan naziv R&D (engl. research and development)

istraživanje i razvoj, pod kojim se vode. Tako se ruši jedan od mitova koji je o sebi samoj stvorila farmaceutska industrija - d a j e ona glavni izvor inovativnih istraživanja. Ima još pokazatelja koji govore o tome da kreativnost nije njeno bitno obilježje. Stope rasta investiranja u R&D padaju zadnjih godina u osam najvećih farmaceutskih

tvrtki, a vrijeme za istraživanje i razvoj farmaceutskog preparata skraćeno je od kraja osamdesetih do kraja devedesetih sa 109 na 71 mjesec, dakle za 3 5 % (539).

Sadašnji sustav koji proizvodima farmaceutske industrije omogućuje lagano zauzimanje tržišta i iznimno povoljan status - dugogodišnju tržišnu zaštitu i ekskluzivitet, čini se da je u vezi s činjenicom da se registrira sve manje novih lijekova. Količina inovativnosti, pa i napredak u liječenju bolesti, stagnira kad se novac zarađuje prelagano i predugo. Sve dok registraciju može dobili preparat testiran na zamjenskom ishodu ili onaj minimalne djelotvornosti istovjetan već postojećem, tvrtke se neće truditi oko inovacija. Ponavljat će dizajn istraživanja zadnjeg pripravka koji se isplatio. U situaciji u kojoj nema vanjskog ograničavanja i usmjeravanja, farmaceutske kompanije, odnosno vlasnici kapitala koji u njih investiraju, ulažu i istražuju područja i preparate koji odgovaraju njihovu prioritetu. A to nije zdravlje ljudi kao sastavnica dugoročnog boljitka društva, već kratkoročni korporacijski interes - zarađivanje novca. Interes farmaceutske industrije je povećanje potrošnje lijekova i tome su prilagođena istraživanja. Orijentirana su komercijalno zanimljivim područjima i onome što se kratkoročno isplati - skupim preparatima, kroničnim bolestima i sve više prevenciji, jer tu je tržište neograničeno, a liječenje dugoročno. Cilj je istraživanja dokazati da treba liječiti što više ljudi, što većim brojem i višim dozama lijekova, i što dulje, po mogućnosti doživotno. Izbor ishoda ovisan je o interesu farmaceutske kompanije - SSRI imaju veći učinak na neke seksualne funkcije nego na depresivno raspoloženje, no kompanije su procijenile da im se više isplati registrirati ih za liječenje depresije (87). Istražuju se nebitne teme kao CRP zbog proširenja indikacije za statine i profita od prodaje dijagnostičkog tesla. Epidemiološke studije služe za istraživanje tržišta. Pokusi s »me-too« kopijama imaju za cilj osvajanje dijela tog tržišta. Tu su i istraživanja kojima je svrha »recikliranje« i produljenje života postojećih preparata. Na djelu su i konkurentske igre - znanost u službi diskreditiranja suparnika. Tvrtka financira studiju s konkurentskim anlidijabetikom i dokazuje njegovu škodljivost (555). U pokusu VALUE sponzorov se preparat valsartan pokazao slabiji u odnosu na amlodipin. Proizvođač amlodipina preuzima studiju, distribuira je i koristi je za reklamu svog proizvoda (516). Riječ je o tisućama »znanstvenih« radova bez druge jasne svrhe osim da vlasnicima tvrtke omoguće zaradu, a istraživačima osim zarade, ispunjavanje formalnih zahtjeva za napredovanje u karijeri.

Usmjerenost na profit razlog je da znanost danas ustraje na eksperimentalnim i terapijskim modelima koji ne vođe izlječenju bolesti. Znanstvenici u onkologiji izbjegavaju istraživanje metastaza jer je to područje bez izgleda da donese brze i lake rezultate. Inzistiranje proizvođača lijekova na modelima smanjivanja tumora je pogrešno, tvrdi jedan od najcjenjenijih istraživača raka Robert Weinberg, »ali s ogromnim profitima koje donose lijekovi koji smanjuju tumorsku masu ... kakvog poticaja imaju da s time prekinu?« (85) Štoviše, u obrani svojih financijskih interesa, tvrtke idu i dalje - sustavno se angažiraju u borbi protiv afirmacije novih obećavajućih ideja i alternativnih terapijskih postupaka. 5 4

Medicinska znanost pod patronatom industrije doživljava zlouporabu. Pretvara se u kvazi-znanost koja tumači da beskorisne tvari liječe, pronalazi etiologiju i patolizio-logiju koja ne odgovara istini ili barem nije bitna, te postavlja kriva pitanja, od kojih je i ono zadnje pitanje možda suvišno - kako živjeti dulje, umjesto kako živjeti bolje

i sretnije. S komercijalizacijom znanosti dolazi do zloćudne promjene i preuređenja znanstvene paradigme koja prilagođena logici profita postaje jalova i nesposobna da dohvati istinu, riješi probleme društva i unaprijedi život pojedinca, konkretno oslobodi ga bolesti i sačuva mu zdravlje. U kulturnom smislu mijenja se predodžba zdravlja i bolesti i zdrave se ljude pretvara u ovisnike o medicinskoj tehnologiji i establišmentu. Industrijsko financiranje iskrivljuje cjelinu objavljenih znanstvenih dokaza i ima negativan utjecaj na određivanje prioriteta u programima znanstvene djelatnosti. Čitavu veliku granu ljudske djelatnosti kao što je medicina odvlači stranputicom na slijepi kolosijek s kojeg će povratak biti dug i mukotrpan. Korist od privatizirane znanosti izvlači samo zanemariva manjina vezana uz industrijski kompleks, i to daleko najviše vlasnici velikih korporacija i spekulativnog kapitala u bogatom dijelu svijeta. Njihovi bankovni računi rastu na račun iscrpljivanja zdravstvenih proračuna ostatka svijeta. Na tom se zadatku dokazuje značajan dio suvremene medicinske znanosti i na to se znatnim dijelom svodi njezin stvarni cilj i svrha.

Komercijalizacija znanosti -znanost kao sredstvo marketinga

Farmaceutske tvrtke u Europi na istraživanje i razvoj (R&D) troše više od 14 milijarda USD, a u SAD više od 21 milijarde USD godišnje (neki podaci govore o čak 40 milijarda). Velike kompanije investiraju u tu djelatnost 20-30% svojih sredstava. Pfizer, najveća svjetska farmaceutska tvrtka, ulaže u R&D oko 8 milijarda USD godišnje (17). Pliva grupa svojedobno je (2004.) u taj je sektor investirala 100 milijuna USD. Ako se složimo s postavkom da suvremenu medicinsku znanost ne krasi naročita kreativnost i inovativnost, postavlja se pitanje čime se u stvari bave i čemu služe golemi odjeli za istraživanje i razvoj unutar farmaceutskih tvrtki. Ako ne istražuju i ne razvijaju nove djelotvorne lijekove, što istražuju i razvijaju ovi veliki pogoni? Očito nove slabo djelotvorne lijekove. Kako za to ne treba puno kapaciteta i energije, ostatak je u stvari marketinška djelatnost.

Prije smo vidjeli da dio medicinske znanosti ima prikriveni promidžbeni karakter. Epidemiološke studije traže zdravstvene probleme u populaciji i preuveličavaju njihove dimenzije stvarajući umjetnu potražnju za lijekovima. Druga istraživanja registriraju nisku razinu svijesti o bolestima i lijekovima senzibilizirajući javnost što vodi istom cilju. Ovakva istraživanja niske znanstvene razine često se prezentiraju na skupovima namijenjenim javnosti, koja ne može procijenili njihovu kvalitetu. Studija koja je našla nisku razinu znanja o osteoporozi, na Svjetski dan te bolesti poslužila je za organiziranje okruglih stolova širom Europe, pa i u nas, o čemu su izvijestile brojne novine i časopisi (489). Slično istraživanje poznavanja psorijaze također je iskorišteno u promidžbene svrhe u sklopu Prvog svjetskog dana borbe protiv psorijaze (518). Studije koje registriraju neprimjereno otkrivanje i liječenje patoloških stanja isto su primjer epidemiologije u službi marketinga. Postoji čitava znanost o tome kako povećati propisivanje i uzimanje lijekova. Radovi s tom temom objavljuju se u medicinskim časopisima, no prije bi spadali u literaturu namijenjenu marketinškoj struci.

Epidemiološka istraživanja marketinškog tipa naročito su česta u malim sredinama kakva je naša. Zbog nedostatnih kapaciteta za inventivna istraživanja, naši stručnjaci u najboljem se slučaju priključuju nekom većem multicentrićnom projektu obično niže znanstvene razine i marketinških obilježja. Dobivaju razmjerno jednostavne

zadatke u čijoj je podlozi komercijalni interes sponzora. Opservacijska studija LIBS (TASPIC-CRO) provodi se u Hrvatskoj svake godine po uzoru na EUROASPIRE istraživanja. Financira je velika farmaceutska kuća. Ima za cilj »odrediti stanje glavnih faktora rizika koronarne srčane bolesti u pacijenata s utvrđenom koronarnom srčanom bolešću u Hrvatskoj i utvrditi slijede li se preporuke Združenih europskih društava za prevenciju koronarne bolesti u Hrvatskoj i je li se praksa sekundarne prevencije poboljšala...« Nakon pet godina istraživači zaključuju: »Iako veća primjena slatina, inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i beta blokatora ohrabruje, činjenica da većina bolesnika s koronarnom srčanom bolešću još uvijek ne postiže preporučene ciljeve je zabrinjavajuća.« (556) Uporno citirana na našim kongresima, simpozijima i u literaturi, LIBS studija podiže senzibilitet za ovu problematiku. Pod krinkom znanosti krije se, osim monitoringa implementacije smjernica, ispitivanje tržišta za potrebe farmaceutskih tvrtki i, posredstvom pritiska na kliničare, alat za uvođenje skupih antihipertenziva i hipolipemika. Prema rezultatima ove studije statini su se 1998. propisivali u 42%, a 2003. u 7 1 % koronarnih bolesnika otpuštenih s bolničkih odjela (25). U Bjelovarskoj bolnici broj je u tom razdoblju narastao s 14% na 7 0 % (557). Na Petom hrvatskom kongresu o aterosklerozi 2005. izvješteno je o istraživanju stavova hrvatskih liječnika o prevenciji KV bolesti, poznavanju međunarodnih smjernica i njihovu mišljenju o tome kako provode preventivne mjere. Velika većina odgovorila je da dobro poznaje najnovije smjernice i da ih se pridržava, no odgovori na pitanja o preporučenim koncentracijama kolesterola, triglicerida i pokazatelja pretilosti to nisu potvrdila (558). Studija je poslužila farmaceutskim tvrtkama za istraživanje tržišta, a višestrukom prezentacijom na različitim stručnim skupovima i u publikacijama promiče svijest o nužnosti propisivanja medikamentozne terapije, dakle u funkciji je marketinga.

Devalvacija pojma medicinske znanosti naročito je vidljiva na primjeru tzv. postmarketinških istraživanja. Radi se o studijama nadzora čija bi svrha trebala biti praćenje preparata u širokoj primjeni nakon registracije, no u praksi im je glavni cilj povećanje propisivanja. To potvrđuje činjenica da je gotovo 7 5 % tih studija u nadležnosti komercijalnog, a ne kliničkog sektora farmaceutskih tvrtki (559). Poslmar-ketinška istraživanja se svode na kratkotrajno davanje nekog novijeg lijeka i praćenje zamjenskog parametra i nuspojava. Osim uvođenja preparata u kliničku praksu, ova se »istraživanja« isplate i zbog kasnijeg izlaganja na stručnim sastancima i publiciranja u časopisima. U svome međunarodnom kodeksu farmaceutska industrija se deklarativno distancira od postmarketinških istraživanja (79), no u praksi ih potiče. U nas je ova vrsta »znanosti« dosta popularna i raširena. Na Hrvatskom kardiološkom kongresu 2004. godine u formi usmene prezentacije izneseni su rezultati meduanalize rada u kojem je sudjelovalo 76 ispitivača iz 21 grada u Hrvatskoj. Istraživanje je uključilo 380 hipertoničara kojima se mjerio tlak prije i poslije uvođenja novog antihipertenziva lelmisartana (blokatora AT receptora), te bilježile moguće nuspojave. Praćenje je trajalo četiri, odnosno osam tjedana za koje su vrijeme ispitanici paralelno i nekontrolirano uzimali više drugih različitih antihipertenziva. Preparat je proglašen učinkovitim i sigurnim. Na Hrvatskom internističkom kongresu iste godine prikazana je LEAP studija, »multicentrična studija IV faze za potvrdu učinkovitosti i sigurnosnog prolila inzulina glargina u svakodnevnoj liječničkoj praksi«. Radilo se o globalnom projektu s 30 000 uključenih bolesnika, a u nas se provodio u šest gradova. Do kongresa je bilo obrađeno 520 dijabetičara koji su praćeni tri mjeseca na način da im je mjerena razina šećera

u krvi (GUK, HbAlc) , a ispunili su i upitnik o kvaliteti života. Osnovna namjena ove »studije« bila je prodor na tržište i pritisak na vlasti da se novi inzulin slavi na listu zdravstvenog osiguranja. To potvrđuje i njezin naziv - »Early Access Programme« - Program za ranu dostupnost glargina. Na Prvom hrvatskom kongresu o debljini čitavim nizom postera izviješteno je o istraživanjima koja su u sklopu tzv. »Škole zdravog mršavljenja« provodili liječnici diljem Flrvatske. Znanstveni rad sastojao se u tome da je ispitanicima na dijeti i preparatu za mršavljenje tijekom nekoliko mjeseci mjerena težina, opseg struka i bokova, krvni tlak, puis i laboratorijski parametri, uz registraciju nuspojava preparata. Pokrovitelj svih ovakvih istraživanja je farmaceutska industrija. Ona je u Hrvatskoj isključivi ulagač u klinička ispitivanja. Voditelji su klinički liječnici koji na ovim projektima grade svoju profesionalnu karijeru i utjecaj.

U velikim kompanijama većina aktivnosti odjela za istraživanje i razvoj otpada na kliničke pokuse. Je li možda i njihova osnovna priroda marketinška, a ne znanstvena? Vidjeli smo da je klinički pokus često pristran i da nerealno prikazuje svojstva terapijskog agensa. U tom smislu predstavlja svojevrsnu obmanu. Manipuliranje činjenicama i stvaranje lažno uljepšane slike o proizvodu nisu obilježja znanosti, čije je poslanje potraga za istinom. To su obilježja koja nalazimo u marketingu. Dolazimo tako do porazne spoznaje d a j e klinički pokus, taj sinonim kvalitete medicinskog istraživanja druge polovice 20. stoljeća (221), u stvari marketinški proizvod. Njegova svrha nije utvrditi istinu o farmakološkom pripravku; njegov je cilj prodati ga. Klinička studija danas nastaje u marketinškim odjelima farmaceutskih tvrtki i u PR (public relations) agencijama. Tu se određuju što valja istraživati i kako, te na koji način to interpretirati i prezentirati da bi proizvod imao što bolji uspjeh na tržištu. Tvorci kliničkog pokusa nisu entuzijastični medicinski znanstvenici; oni su samo izvršitelji. Autori su marketinški stručnjaci kojima je posao dizajnirati znanost na način da najbolje služi interesima privatnog kapitala.

Kad se radi o liječenju bolesnih ljudi, nema potrebe za kliničkim pokusom. Ako je lijek učinkovit, patološko stanje ili tegoba nestaju i to je vrlo brzo jasno i liječniku i pacijentu (87). Klinički pokus pojavio se i u punoj mjeri afirmirao na području sekundarne i primarne prevencije gdje se radi o zdravoj populaciji ili onoj bez većih tegoba. Tu učinak lijekova nije više moguće procijeniti na temelju kliničkog suda, iskustva i zdravorazumskog zaključivanja. Ishodi na koje se djeluje u dalekoj su budućnosti, a uzorak je malen, i liječnik se mora osloniti na dokaze koje mu priskrbljuje znanost. I upravo na tom prostoru na kojem je moguće manipulirati, marketingu se otvorilo široko polje rada. Tu je svoje mjesto pronašao klinički pokus.

Klinički pokus kvaziznanstveni je uradak koji samo »glumi« znanost. Predodžba koja je o njemu stvorena kao o vrhunskom znanstvenom proizvodu i »fenomenu« koji je donio »revoluciju u kliničkoj medicini« (221), samo je još jedna obmana motivirana komercijalnim razlozima. Medicini zasnovanoj na dokazima (EBM), tom konceptu upitnog utemeljenja i vrijednosti, pripisana je nesporna kvaliteta i od njega stvoren brand i marketinški slogan kojim se namiče veliki državni novac i promoviraju pojedinci i institucije (402). Slično se može reći za glamuroznu sliku stvorenu o farmaceutskoj industriji. Obrazlažući svoju misiju, najveća svjetska kompanija navodi da je kroz »otkrivanje i razvijanje lijekova od prijelomnog značaja« i »pružanje informacija o prevenciji, dobrobiti i liječenju« »posvećena boljem zdravlju i većoj dostupnosti zdravstvene skrbi« i »pomaganju ljudima da žive dulje, zdravije i sretnije« (560). Riječ je, dakako, samo o prividu. »Fenomenalni« uspjesi industrije lijekova odnose se, na žalost,

samo na njene financijske učinke. No obmanama tu nije kraj. Epidemiološka i druga istraživanja, uključujući klinički pokus, imaju i drugu marketinšku funkciju - stvaranje umjetne potrebe za lijekovima. Preventivna medicina područje je u kojem za skupe medikamentozne intervencije koje nam se aktualno nude uglavnom nema opravdanja i potrebe. No farmaceutska industrija »znanošću« nas je uvjerila da su te potrebe realne i da ona za njih ima odgovor. Klinička studija kroz konstrukciju s rizičnim čimbenicima i ciljnim vrijednostima koje se izvode iz njezinih zaključaka, kreira lažnu, prividnu potrebu za uzimanjem lijekova. Kroz dokazivanje učinkovitosti preparata u prolaznim, prijelaznim i fiziološkim stanjima, širi granice bolesti i stvara nove »patološke« entitete koji zahtijevaju farmakoterapiju. Jedno od određenja modernog kapitalizma je d a j e on sustav za proizvodnju umjetnih potreba. To se njegovo obilježje sasvim jasno prepoznaje u medicini. Kao dobar dio onoga što nam nudi današnja industrija, i ono što nam se nameće kao zdravstvena potreba u velikom je dijelu nepotrebno.

Ulazak privatnog kapitala u primijenjenu znanost dovodi do njenog prilagođava-nja industrijskim prioritetima i instrumentaliziranja za potrebe stvaranja profita. Znanost je svedena na razinu uslužne djelatnosti (561). Pretvorena je u marketinšku strategiju, odnosno marketinški alat. Istraživanja na području lijekova postala su sredstvo za njihovu promidžbu. U takvoj situaciji znanost i marketing se počinju preklapali i više se ne može reći gdje završava jedno, a počinje drugo.

Farmaceutska industrija je lijekove, iako to ne bi trebali biti, pretvorila u robu poput bilo koje druge na tržištu. Međutim, posredstvom privatnog kapitala, sada i znanstveni rad doživljava ovu zloćudnu transformaciju. Dolazimo do sljedeće porazne spoznaje - znanstveno je istraživanje, odnosno otkriće poprimilo karakteristike robe. Znanstveni se nalaz, kao svaki proizvod koji se mora prilagoditi tržištu, dotjeruje i preuređuje kako bi se bolje prodao. Pritom, naravno, stradava istina. I po svojoj formi, znanstveni uradak sve više liči proizvodu namijenjenom prodaji. Rezultat znanstvenog istraživanja, odnosno izvještaj o njemu, uvijek je bio seriozan i odmjeren materijal koji se mogao pronaći u znanstvenom časopisu. Nije bilo potrebe da ga se »pakira« u privlačnu ambalažu, reklamira i dostavlja konzumentima. Međutim, s kliničkom studijom događa se upravo to. Korporacijski dizajneri i PR ulažu veliki napor u opremu i promidžbu studije kako bi privukla pozornost i imala najbolju moguću tržišnu recepciju. Studije dobivaju upečatljive i lako pamtljive nazive (akronime) (LIFE, HOPE, PROSPER, PROGRESS, ADVANCE, CURE, OPT1MAAL). Inscenirano ranije prekidanje pokusa zbog »jasno povoljnog učinka«, koje pogoduje karijeri istraživača, povećava utjecaj časopisa u kojem su publicirani i diže vrijednost dionica proizvođača preparata (256), jedan je od marketinških trikova usporediv s onima u reklami bilo koje druge robe. Veličinu pokusa tvrtke-sponzori koriste u promidžbene svrhe kao argument za kvalitetu i prestiž studije i preparata. Sasvim neuobičajeno i u neskladu sa standardima publikacije kliničkih pokusa, autori HPS studije dopuštaju si slobodu da Raspravu podijele u tri dijela s naslovima jasno marketinškog karaktera: »Korist za široku populaciju visokorizičkih pacijenata«, »Nedostatak dokaza za donju graničnu vrijednost LDL-kolesterola« i »Primjerenija strategija liječenja visokog rizika«. Na kraju članka, pozivajući se na rezultate u sprječavanju moždanog udara (koji je u Kini razmjerno čest), simvastatin otvoreno nude kineskom tržištu (93). 1 izbor časopisa u kojem će se studija publicirati također ima marketinšku dimenziju. Kompanijama je stalo objavljivati u renomiranim publikacijama jer zvučno ime časopisa daje važnost istraživanju. Pretiske studija koji će biti dostavljeni liječnicima oni najčešće neće ni

pročitati, no bit će impresionirani imenom glasila iz kojeg dolaze. Kvaliteta časopisa preslikat će se u kvalitetu preparata.

Do unatrag nekoliko godina liječnici praktičari nisu imali puno dodira s medicinskom znanošću. Danas im se pokusi s lijekovima prezentiraju na svakom koraku. Farmaceutski predstavnici donose ih u ordinacije (tvrtke ulažu velike svote u njihove pretiske i distribuciju) i glavna su tema stručnih predavanja i simpozija. Liječnicima se sve manje izravno nude lijekovi. Nude im se kliničke studije - to je ono što u stvari »kupuju«. Na isti način »kupuje« ih zdravstvena administracija i osiguravatelji kad odlučuju o stavljanju preparata na listu zdravstvenog osiguranja. Kliničke su studije sve više namijenjene i laicima. U situaciji u kojoj je javna promidžba lijekova zabranjena, reklamiraju se terapijska istraživanja. O njima se danas čita u popularnim časopisima i govori u emisijama o zdravlju. Baš kao mnogi »obični« proizvodi imaju svoje internetske stranice (562). Pojava novih studija praćena je pravim marketinškim kampanjama i privlači veliku medijsku pozornost. One se najavljuju tjednima unaprijed, nalaze mjesta na naslovnicama najutjecajnijih svjetskih novina i prva su vijest na vodećim radio i TV postajama.

Farmaceutske kompanije oduvijek su proizvodile lijekove, no zadnjih godina one jednako tako proizvode znanstvena istraživanja. Obzirom da im nije cilj kreirati doista djelotvorne nove preparate (jer time ukidaju svoje tržište), može se pretpostaviti da će u budućnosti većinu napora i invencije ulagati u proizvodnju znanosti (i izobrazbe-5) kojoj je zadaća stvoriti potražnju za svojim uglavnom beskorisnim proizvodima. Svi se poznavaoci slažu da djelatnost farmaceutskih kompanija ima sve više marketinška obilježja. Veliki angažman koji ta industrija, pod pritiskom zarade i rasta i uz činjenicu da nudi robu slabe kvalitete, mora uložiti u plasman svojih proizvoda, dovodi do promjene same njezine strukture i funkcije - njena se djelatnost od proizvodne i inovativne pretvara pretežno u marketinšku. Više se ne može reći gdje prestaje kreacija proizvoda, a gdje počinje marketing. On se uključuje već u trenutku kad je supstancija otkrivena, ili bolje rečeno kupljena od neke državne znanstvene institucije. Marketing joj određuje mjesto na tržištu, formulira klinička istraživanja, osmišljava edukaciju i osigurava uvjete za dobru prodaju. Tvrtke, naročito kad treba opravdati visoku cijenu lijekova, vole navoditi vrtoglave troškove razvoja novog preparata - oni iznose od nekoliko stotina tisuća, pa čak do milijun USD. Međutim, trećina tog novca (po nekima i više) ide u agresivnu marketinšku kampanju. Od sedamdesetih godina kad se unutar tvrtki odvojio od prodaje, marketing stalno jača i postao je najveća stavka u rashodima, koja odnosi više od trećine prihoda kompanija. To je više nego dvostruko u odnosu na ulaganje u istraživanje i razvoj, a obzirom da se R&D u značajnoj mjeri također svodi na marketing, on je postao dominantna i primarna djelatnost farmaceutske industrije. Industrija lijekova danas je, kako kažu njeni analitičari, u suštini pretvorena u veliki marketinški stroj (17,220,559,9).

lako tipična veća studija stoji više desetina milijuna eura, svjedoci smo prave eksplozije, inflacije kliničkih pokusa. Kompanije su svjesne da, kolikogod skupe bile, znanstvene studije uz dobru promidžbu višestruko vraćaju uloženi novac. To je zato što imaju izniman utjecaj. Riječ je o ekskluzivnom i vrlo »sofisticiranom« proizvodu. Njegova je posebnost u tome što, zahvaljujući legitimitetu i značaju koji znanost danas ima, a taj je da je praktički poistovjećena s istinom, predstavlja snažan i neupitan argument za korporacijske ciljeve. Preuzimanje znanosti najproduktivniji je i najisplativiji

način zarađivanja novca i predstavlja najprotitabilniji poduzetnički pothvat kojem se domislio privatni biznis.

MEDICINSKA EDUKACIJA

Edukacija je, kao i znanost, djelatnost od presudnog značaja za život i budućnost društva. Te dvije kategorije u velikoj mjeri dijele istu sudbinu. Mnoga obilježja i pojave koje karakteriziraju modernu znanost, prepoznatljive su u edukaciji. I u područje medicinske izobrazbe zadnjih je godina u značajnoj mjeri ušao privatni kapital i on je prilagođava svojim potrebama. Medicinska je izobrazba, baš kao i znanost, pod patronatom industrije u značajnoj mjeri postala nevjerodostojna, pristrana, nekritična, selektivna u sadržaju, komercijalizirana, neraspoznatljiva od marketinga i u svojim ciljevima podređena interesu privatnog kapitala. I dok korporacijska znanost stvara »znanstvenu« osnovu, kvazi-edukacija proizvodi uvjete za plasman terapijskog preparata. Podržavajući znanost u promicanju skupe farmakolerapije, stvaranju novih indikacija i novih bolesti, izobrazba je pretvorena u sredstvo koje služi prodaji lijekova i medicinske opreme. Važnu ulogu u tom procesu imaju agencije za odnose s javnošću (engl. public relations, PR) koje oblikuju profesionalnu i javnu svijest na način koji odgovara proizvođačima lijekova. Zahvaljujući financijskoj moći i agresivnosti, a u uvjetima bez regulacije i ograničenja, industrija lijekova i medicinske opreme postala je dominantan čimbenik profesionalne izobrazbe i zdravstvenog prosvjećivanja.

Medicinska edukacija je širok pojam i djelatnost koja nije namijenjena samo jednoj profesiji i nije ograničena samo na sustav zdravstvene zaštite. Osim liječnicima, usmjerena je i djelatnicima drugih prolila u sustavu zdravstva ljekarnicima, biokemičarima, medicinskim sestrama, polom zdravstvenoj administraciji, a sve više i bolesnicima, odnosno građanstvu. Ipak, glavni »kupac« farmaceutskih preparata i najhitniji čimbenik njihove potrošnje su liječnici. Farmaceutska je industrija loga svjesna i zato većinu edukacijskih napora usmjerava prema doktorima. I mada su negativna obilježja i aspekti na sličan način prisutni u izobrazbi svih ciljnih grupa, te su tendencije naročito zloćudne i dalekosežne kad se radi o obuci liječnika. Zahvaljujući nedefiniranosti i neuređenosti sustava, odnosno inertnosti onih koji bi trebali braniti interes društva, trajna medicinska izobrazba postala je područje kojim danas suvereno i nesmetano vladaju proizvođači medicinskih proizvoda koji su svjesni da kroz edukaciju liječnika mogu na lagan način ostvariti svoje ciljeve.

Edukacija liječnika

Kad je riječ o liječnicima, analiza edukacije ograničit će se na poslijediplomsku izobrazbu, i to na onaj njezin dio koji se odvija izvan fakulteta. Riječ je o trajnoj medicinskoj izobrazbi (TMI) koja se ostvaruje putem sudjelovanja na stručnim predavanjima, specijaliziranim tečajevima, simpozijima i kongresima, te posredstvom medicinskih časopisa u klasičnoj ili elektroničkoj formi. Međutim, obilježja i tendencije svojstvene tom obliku izobrazbe nalazimo i u edukaciji na fakultetima, pa i u dodiplomskoj nastavi, već zbog same činjenice da je osmišljavaju i izvode isti nastavnici.

Poznato je da količina spoznaja u medicini raste velikom brzinom. To od liječnika zahtijeva redovito obnavljanje i dopunjavanje stručnog znanja, lijekom studija

medicine udžbenici predstavljaju glavni izvor informacija, a nakon diplome tu ulogu preuzimaju znanstveni članci i časopisi, te različiti oblici trajne medicinske izobrazbe. U najnovije vrijeme, zahvaljujući razvoju globalnih komunikacija i interneta, liječnicima je na dohvatu praktički svo suvremeno znanje s najrazličitijih područja medicine. Rezultati primarnih istraživanja, sustavni pregledi, sadržaji simpozija i kongresa, kritički osvrti, debate r sve to kliničaru stoji na raspolaganju. Međutim, takvim se informacijama služi tek manjina liječnika koji se bave znanstvenim radom na svom užem subspecijalističkom području. Vjerojatnost da će prosječni klinički specijalista, da ne govorimo o liječniku opće medicine, sam posegnuti za tim informacijama, a naročito da će se njima svrsishodno poslužiti, u stvarnosti je vrlo mala. Prema istraživanju Davida Sacketta i suradnika, kad bi htio biti u tijeku s medicinskom literaturom, liječnik opće medicine morao bi pročitali 19 članaka dnevno; britanski doktori priznaju da u tom poslu provode manje od jednog sata tjedno (399). Prosječni kliničar jednostavno nema vremena za čitanje i očekivati da bi mogao pratiti literaturu i bili u lijeku s najnovijim spoznajama na iole širem medicinskom području, sasvim je nerealno. Prezaposleni praktičar u svojoj će se edukaciji ograničiti na ono što mora, odnosno šio mu je nametnuto kao obavezno, te na ono što mu se samo nudi. Osim nedostatka vremena, dodatne prepreke za služenje literaturom su nedostatno poznavanje stranih jezika, nesnalaženje u gomili izvora i informacija, i ono najvažnije, čak i kad bi sve spomenuto bilo zadovoljeno - manjak znanja o osnovama znanstvenog istraživanja u medicini i o tome kako tumačiti rezultate istraživanja. Poučavanje o ovoj materiji na medicinskim fakultetima do nedavno uopće nije postojalo. Većina liječnika koji trenutno prakticiraju kliničku medicinu o toj iznimno bitnoj tematici, sada jednako važnoj kao uzimanje anamneze, fizikalnog statusa ili tumačenje laboratorijskih nalaza, nemaju niti minimalnog znanja. Ne poznaju osnovne pojmove i alate potrebne za vrednovanje jednog izvještaja o znanstvenom istraživanju i nisu ga u stanju stavili u znanstveni i klinički kontekst. Mlada generacija u nešto je boljoj poziciji jer spomenuti su sadržaji sada uključeni u programe dodiplomske nastave (naši studenti slušaju predmet »Uvod u znanstveni rad u medicini« i imaju na raspolaganju istoimeni udžbenik (222)). Međutim, nerealno je očekivati da će kliničar, naročito ako se bavi širim područjem, ikada imati toliko znanja i vremena da se sam upusti u traženje, provjeru i kritičku analizu informacija i preporuka na kojima se temelji njegova praksa. Tipični liječnik praktičar uvijek će biti ovisan o edukatorima, profesorima kliničke medicine - ekspertima za određeno područje, čija j e zadaća da nove spoznaje i trenutno važeća stajališta prenose u obliku jasne, obrađene i lokalnoj praksi i situaciji prilagođene informacije i upute. I baš zato što se zbog nedostatka uvida i kompetencije prosječnom liječniku može »prodati« bilo kakva stručna informacija, velika je odgovornost medicinskih nastavnika za vjerodostojnu prezentaciju znanstvenih nalaza i za njihovu primjerenu sintezu i interpretaciju. U malim zemljama gdje nema značajnije znanstvene produkcije i gdje se znanost uglavnom »preuzima« iz razvijenog dijela svijeta, edukacija je ono područje na kojem se stručni autoriteti mogu najviše iskazati i demonstrirali svoje sposobnosti - kreativnost, integritet i odgovornost.

Izvori informacija

Uobičajeni način proširivanja znanja i stručnog Usavršavanja za većinu liječnika su različiti oblici trajne medicinske edukacije, te znanstveni članci i časopisi u klasičnoj ili elektroničkoj formi. Trajna medicinska izobrazba (TMI) u tom smislu prevla-

dava s obzirom da je obave/na. Stručne se publikacije koriste rjeđe zbog prije spomenutih ograničenja; izuzetak su one koje se distribuiraju besplatno. No postoji način informiranja, odnosno vrsta informacije koju liječnici najviše konzumiraju jer najlakše pronalazi put do njih. Službeno se ne vodi kao edukacija, no svakako ulazi u ovo područje. Riječ je o prijenosu informacija koji se ostvaruje u izravnom kontaktu liječnika s predstavnicima farmaceutskih tvrtki, odnosno o promidžbenom materijalu koje se tom prigodom, i na druge načine nudi liječnicima. Ova, po svim karakteristikama čista marketinška aktivnost ima svoje promptne efekte u kliničkoj praksi, vjerojatno veće nego bilo koji drugi oblik edukacije.

Interakcija s farmaceutskim predstavnicima i promidžbeni materijal

Farmaceutski predstavnici zaposlenici su kompanija. Oni u određenim vremenskim razmacima obilaze liječnike na njihovim radnim mjestima s ciljem da ih upoznaju s novim lijekovima, podsjete ih na postojeće i čuju od liječnika o njihovim iskustvima. Na farmaceutskom tržištu vlada velika konkurencija i nastoje se istaknuli prednosti vlastitog preparata. Reklamiraju sc. naravno, skupi novi lijekovi. Nitko od farmaceutskih zastupnika nikad ne dolazi nudeći tiazide, atenolol ili ampicilin.

Jasno je da se ovdje radi o klasičnoj promidžbi. Posjete »jedan na jedan« najefikasniji su način promicanja lijekova doktorima. Pri tom se koriste različite marketinške tehnike. Prva je uporno ponavljanje, odnosno česti dolasci - liječnici propisuju lijekove čija imena najčešće čuju. Daljnje uobičajene metode su pozivanje na autoritet citiranje velike studije ili uglednog eksperta, potom izravno ili manje izravno nagovaranje na propisivanje lijeka, ljubaznost, te razvijanje osjećaja obaveze prema tvrtki ili njenom predstavniku, što se najčešće postiže davanjem poklona. Kad je riječ 0 manjim poklonima, ideja nije toliko u očekivanju reciprociteta, tj. propisivanja, nego u olakšavanju pristupa i mogućnosti da se prezentira informacija. Medu tvrtkama postoje manje razlike u stilu; neke gaje nenametljivu, prijateljsku atmosferu, dok su druge agresivnije. Predstavnici farmaceutskih kompanija stručnjaci su za komunikaciju i poruka posjete je uvijek - propisi moj preparat (563,10).

Ova vrsta medicinske edukacije, odnosno marketinga vrlo je raširena. Posjete farmaceutskih predstavnika svakodnevna su pojava u ordinacijama naših liječnika, kao 1 onih širom svijeta. Jedan je malezijski doktor izračunao da su mu stručni suradnici različitih tvrtki u pet tjedana potrošili 17 sati; u Pakistanu liječnik prima i po sedam predstavnika dnevno (10). Posjete se odvijaju u radno vrijeme koje je namijenjeno pacijentima (ili u tzv. vrijeme pripreme). Otvoreno je pitanje u kojoj je mjeri ova praksa kontrolirana i kakav je njezin status. Službeno se ne tretira kao oblik trajne medicinske edukacije (564). Ako se smatra promidžbom, to bi vrijeme zdravstvenom sustavu trebalo biti plaćeno.

Obavezan sastavni dio posjeta farmaceutskog predstavnika je promidžbeni materijal. To može biti pretisak kliničke studije koja potvrđuje djelotvornost i sigurnost lijeka ili pregledni tekst o relevantnoj lemi. U novije su vrijeme popularni mali časopisi posvećeni određenom preparatu (aspirin, lacidipin, rosiglitazon). koji izlaze u redovitim razmacima i donose nalaze novih istraživanja, ekspertna mišljenja, preporuke za praksu i si. Na raspolaganju su i razni jednostavni podsjetnici za dijagnostiku i terapiju, za brzo izračunavanje KV rizika i si., koji su u službi što većeg propisivanja lijekova. Ono što se neizostavno ostavlja liječnicima su brošure, odnosno letci o pre-

paratima. Oni im se šalju i na kućne adrese. U stručnim časopisima i strukovnim glasilima lijekovi se reklamiraju plaćenim oglasima i sponzori nmim člancima.

Kad je riječ o oglasima, oni imaju karakteristike tipičnih reklama. Obzirom da su im predmet lijekovi i da su namijenjeni profesionalcima, očekivalo bi se da su napravljeni ozbiljno i s mjerom. No reklama za lijek nekad je infantilna i ispod razine dobrog ukusa, baš kao i svaka druga. »Svako jutro jedna tableta, povišenje tlaka ometa« i »Naš vam lijek popravlja stanje, noge tanje, tlaka manje« - glupavi su reklamni slogani uz antihipertenziv. Farmaceutske tvrtke spremne su za oglas angažirati estradnu zvijezdu, a sintagma »hrvatska kvaliteta proizvoda« ušla je i među lijekove.

Promidžbene brošure sadrže najpoželjnije brojke i grafikone iz istraživanja (naročito su popularne debele strelice okrenute prema dolje na kojima stoji 3 0 % ili 40%) i opremljene su privlačnim fotografijama koje asociraju na zdravlje i zadovoljstvo. Obiluju pretjeranim tvrdnjama o kvaliteti preparata. »U srcu kardiovaskularne zaštite«, naslov je marketinškog materijala za blokator AT receptora u kojem se mogu naći ove i slične formulacije - »dokazana učinkovitost«, »snažan učinak u sniženju tlaka«, »izvrsna kardiovaskularna protekcija«, »superiorna podnošljivost i suradljivost«, »snaga i zaštita ... za život«, »novi zlatni standard u hipertenziji i kardiovaskularnim bolestima«. Izraz »superioran« u toj je brošuri od svega tri lista upotrijebljen ravno deset puta. »Znanstveni dosije«, promidžbena brošura o antihipertenzivu indapamidu predstavlja liječnicima »inovativni« oblik preparata karakteriziran »moćnim antihipertenzivnim učinkom«, »optimalnom kardioprotekcijom« i »jedinstvenim mehanizmom djelovanja« (u podlozi »nove kvalitete« je farmakokinetičko svojstvo od zanemarivog kliničkog značaja). U reklamnom materijalu može se naići na apsurdne argumentacije. »Učinak (našeg antihipertenziva) na sve sekundarne ciljeve usporediv je s diuretikom« i »Učestalost koronarne smrtnosti i nesmrtonosnoga infarkta miokarda u hipertoničara liječe nih (našim preparatom) ili diuretikom bila je usporediva« - ističe proizvođač hvaleći se da je njegov antagonist kalcija jednako učinkovit kao više puta jeftiniji klortaliđon.

Osim pretjerivanja, promidžbeni materijal nekad sadrži i sasvim neutemeljene tvrdnje, odnosno neistine. »Zaštita srca i krvnih žila«, »pomoć u prevenciji ateroskleroze« - stoji uz reklamu za B vitamin i folnu kiselinu (565). Za te je supstancije dokazano da snizuju serumsku razinu homocisteina koji je povišen u KV bolestima, no donosi li to i poželjne KV učinke nije poznato jer klinički pokusi još nisu dovršeni (81). Reklamni materijal dostavljen liječnicima opće prakse u Australiji sadržavao je izjavu: »Više Australki umire od osteoporoze, nego od svih ženskih karcinoma zajedno«. Ova tvrdnja nije imala nikakva znanstvenog pokrića; osteoporoza nije u 12 vodećih uzroka smrti, niti u 10 vodećih kroničnih bolesti u Australiji (566). Stanje je naročito loše u zemljama u razvoju, gdje između popratnog teksta u oglasima za lijekove i znanstvenih činjenica postoji izraziti nesklad (10).

Neovisni istraživački institut iz Kolna proveo je analizu 175 brošura o lijekovima namijenjenih liječnicima opće medicine u Njemačkoj. Utvrđeno je da je 94% informacija koje su sadržavale bilo bez uporišta u znanstvenoj literaturi - 15% uopće nije sadržavalo reference, 22%) je citiralo nepoznati izvor, a 6 3 % je bilo povezano s istraživanjima, ali nije odražavalo njihove rezultate. Najčešće se radilo o preuveličavanju terapijskog efekta, minimiziranju nuspojava. iskrivljavanju preporuka stručnih društava, citiranju rezultata dobivenih na životinjama i si. Samo 6% materijala sadržavalo je tvrdnje koje su se mogle poduprijeti dostupnom literaturom (567). Španjolski istraživači usporedili su tvrdnje i pripadajuće reference (uglavnom kliničke studije) u oglasima

za antihipertenzive i hipolipemike u svojim medicinskim časopisima. 18% referenci nisu uspjeli pronaći, a od onih koje su našli, 4 4 , 1 % nisu podupirale tvrdnje kojima su bile pridružene (568). To ne treba čudili kad se zna da su i u vodećim svjetskim časopisima recenzenti oglasa našli da bi njih 4 4 % vodilo u neprimjereno propisivanje. Od svih oglasa koje su analizirali, za 2 8 % ne bi preporučili publiciranje, a za daljnjih 3 4 % zahtijevali bi reviziju (569). Istraživači se slažu da proizvođači lijekova u oglasima nude iskrivljenu sliku o svojim preparatima, s to je krajnje zabrinjavajuće zna li se da liječnici terapijske odluke u značajnoj mjeri donose na temelju ove vrste informacija.

Kliničari općenito smatraju d a j e način na koji rade svoj posao određen znanjem i iskustvom, te uglavnom nisu svjesni i podcjenjuju suptilne, ali dalekosežne efekte farmaceutske promidžbe (570). Često nisu u stanju prepoznati krive tvrdnje i vlastitu sklonost neracionalnom propisivanju (571,572). Međutim, postoje dokazi da interakcija s farmaceutskom industrijom utječe na donošenje terapijskih odluka (573). Oni koji češće viđaju farmaceutske predstavnike bit će skloniji propisali lijek koji nije indiciran (574). Susreli s predstavnicima kompanija imaju za posljedicu veće propisivanje preparata tih kompanija (575-577). Oni vode i porastu propisivanja novih i originalnih, a smanjenju propisivanja generičkih lijekova, te povećanju troškova za farmakoterapiju (578,572,579).

Medicinski časopisi i publikacije

Kad je riječ o medicinskim časopisima, valja reći da su oni potencijalno važan medij za edukaciju. To naročito vrijedi danas kad ih je velik broj dostupan u elektroničkom obliku. Internet je i inače otvorio nevjerojatne mogućnosti za učenje i informiranje. Prepun je najrazličitijih medicinskih informacija koje putem svojih we.b stranica i portala prezentiraju medicinska slručna društva, fakulteti, civilne udruge i različite druge organizacije s područja medicine i zdravstva, pa i pojedinci koji smatraju da imaju nešto reći o medicinskim temama. No kako je prije navedeno, aktivno traženje informacija, i to redovito samo iz područja svog užeg profesionalnog interesa, prakticira tek manjina liječnika koja se bavi znanstvenim radom. Zbog niza okolnosti prosječni će kliničar od svega toga konzumirati samo ono što mu je najlakše dostupno, tj. ono što mu se samo nudi - pisane ili elektroničke publikacije koje mu se dostavljaju putem farmaceutskih predstavnika ili klasičnom, odnosno elektroničkom poštom. A ta vrsta materijala puno je bliža reklami nego edukaciji.

Naime, treba jasno razlikovali dva tipa glasila (a to vrijedi za medicinske informacije općenito). Prvi tip odnosi se na časopise, bilo tiskane, bilo elektroničke (i druge medije - knjige, CD-ROM i si.), koji se distribuiraju besplatno. Oni lako nalaze put do liječnika i imaju veliku čilanost. Kako se financiraju od promidžbe medicinskih proizvoda, u pristupu i sadržaju prisutan je značajan marketinški utjecaj. S druge strane postoje publikacije koje su u manjoj mjeri ovisne o komercijalnim sponzorima. One u pravilu nude objektivnije, vjerodostojnije i raznolikije informacije. Problem je u tome da njihovo pronalaženje zahtijeva više napora, vremena, a često i novac, pa ih liječnici slabo poznaju i njihov je doseg ograničen.

Medicinska literatura koja je danas vrlo raširena i čitana je ona koju izdaje i distribuira farmaceutska industrija. To su različite knjige, brošure i stručni časopisi. Vrlo dostupna liječnicima su i strukovna glasila, tj. listovi koje izdaju strukovne udruge liječnika. Oni u jednom dijelu služe profesionalnoj izobrazbi jer osim cehovskih sa-

držaja objavljuju saželke ili kratke preglede znanstvenih istraživanja, novosti iz medicine i izvještaje sa stručnih skupova. Medicinski časopisi sa statusom znanstvenih publikacija, koji najčešće izlaze u izdanju medicinskih stručnih ili znanstvenih društava i sveučilišta, trebali bi biti glavni medij za edukaciju jer pretežno donose originalna znanstvena istraživanja i pregleđne članke. Međutim, oni se među prosječnim liječnicima čitaju puno manje, odnosno čitaju se oni koji se dostavljaju besplatno (u nas je to hrvatsko izdanje američkog časopisa JAMA). Kad je riječ o tiskovinama koje izlaze pod pokroviteljstvom farmaceutskih kuća, marketinška je dimenzija vrlo naglašena. Strukovni i stručni, odnosno znanstveni časopisi trebali bi gajiti veću objektivnost i uravnoteženost u izboru znanstvenih radova koje će objaviti i u pristupu drugim temama od značaja za medicinu. Međutim, u stvarnosti to nije tako, a razlog je u tome što su i izdavači i časopisi financijski ovisni o sponzorima iz industrije. Uostalom, značajan dio sadržaja stručnih časopisa danas zauzima čisti marketinški materijal - oglasi za lijekove, sponzorirani članci koji se bave nekom medicinskom temom i usput otvoreno promoviraju farmaceutske preparate, te dodaci časopisu, tzv. suplementi.

Najveći edukacijski potencijal u medicinskom časopisu ima pregledni članak. On je zamišljen kao forma u kojoj autor daje pregled aktualnog znanja o nekoj stručnoj temi. Takav tekst trebao bi uključiti relevantnu literaturu, njezinu sintezu, kritičko tumačenje i predviđanje budućeg razvoja na području koje tretira. Kliničke smjernice, osim što posjeduju karakteristike znanstvenog proizvoda, po svom sadržaju i namjeni su edukacijski materijal i u tom smislu imaju elemente preglednog rada. Pregledi su nezamjenjiv izvor informacija i za kliničare i za istraživače jer skraćuju vrijeme koje bi trebalo provesti u pretraživanju medicinske literature. Liječnici koji traže znanstvena uporišta za svoju praksu oslanjaju se upravo na ovaj tip tekstova. Moć preglednih članaka stoga je velika, a lime i odgovornost sastavljača. Treba naglasiti da je vrlo teško i zahtjevno napisali uravnoteženi prikaz nekog kliničkog, naročito terapijskog problema. S obzirom da pregledni članak pripada puno više području interpretacije nego egzaktnoj znanosti, on krije velike opasnosti proizvoljnog i subjektivnog pristupa i tumačenja. Može se napraviti na različite načine, počevši od uvoda, preko literature koja će se upotrijebiti za argumentaciju, pa do naglaska koji će se staviti na ovu ili onu tezu, pristup ili konkretni farmaceutski preparat. U literaturi ima objektivnih i uravnoteženih preglednih tekstova koji problem rasvjetljavaju s različitih strana i redovito su pisani s priličnom dozom rezerve i nesigurnosti. Međutim, postoje i nekritični i pristrani radovi sastavljeni ispod standarda profesionalnosti.

Slično vrijedi za komentare na pojedine teme ili na nove kliničke studije, te za uvodnike koje pišu urednici časopisa ili drugi istaknuti članovi znanstvene i stručne zajednice. I tu ima autora koji o kvaliteti znanstvenih radova i o terapijskoj praksi progovaraju objektivno ili s kritičkih pozicija. Međutim, općenito se može reći da postoji manjak kritički intoniranih tekstova. Najviše neslaganja i problematiz ira la dolazi od »običnih« liječnika koji, od nedavno i preko interneta, komentiraju objavljene tekstove. Tako nastaju vrlo zanimljive debate, naročito u velikim medicinskim časopisima općeg tipa. Nažalost, oni se u nas ne čitaju.

Trajna medicinska izobrazba

Liječničko zvanje oduvijek je zahtijevalo permanentno učenje. No, donedavno je stručno usavršavanje bilo dragovoljno i prepušteno profesionalnoj savjesti svakog liječnika. U najnovije vrijeme, s obrazloženjem da medicinske spoznaje rastu velikom

brzinom, za liječnike se kontinuirano usavršavanje uvodi kao obaveza. Mnoge europske zemlje prešle su na sustav obavezne trajne medicinske izobrazbe, čemu se priključila i Hrvatska. Trajna izobrazba liječnika (TMl) je vrsta edukacije koja je namijenjena doktorima nakon završenog medicinskog fakulteta i odvija se izvan poslijediplomskih studija i specijalizacije. Postavljena je kao uvjet liječnicima za redovito licenciranje - akreditirani nastavni sadržaji ulaze u sustav bodovanja, a određeni broj bodova uvjet je za produljenje dozvole za rad. TMI podrazumijeva pasivno i aktivno sudjelovanje u edukaciji; potonje, tj. objavljivanje radova i izlaganje na stručnim sastancima prakticira tek manjina liječnika.

Kao organizatori TMl liječnika pojavljuju se s jedne strane medicinski fakulteti, a s druge strane strukovne udruge, u nas Hrvatski liječnički zbor, odnosno njegova stručna društva (npr. Hrvatsko internističko ili nefrološko društvo), te Hrvatska liječnička komora. U rjeđim slučajevima TMl organiziraju zdravstvene ustanove i neke druge institucije i organizacije. U TMl organiziranoj od strane fakulteta prevladavaju tečajevi s propisanom formom i definiranim sadržajem, a plaćaju ih polaznici na račune fakulteta. S druge strane, izobrazba koju provode stručne udruge ili ustanove osim kroz tečajeve, odvija se velikim dijelom kroz predavanja, simpozije i kongrese, te zadnjih godina sve više putem računalne, on-line komunikacije. U ovoj vrsti TMl sadržaj i forma slabije su definirani, a financiranje nije transparentno. Zna se, međutim, tko je glavni sponzor kontinuirane edukacije. To je medicinska industrija koja u tom slučaju plaća predavače i pokriva troškove polaznicima. Naši doktori obiteljske medicine, internist (kardiolozi, dijabetolozi, gastroenterolozi itd.), neurolozi, infektolozi, pedijatri, dermatolozi i drugi, bodove potrebne za licenciju u najvećoj mjeri stječu putem obuke koju organizira farmaceutska industrija. Kirurzi i dijagnostičari, npr. radiolozi, ostvaruju to posredstvom edukacije kojoj je pokrovitelj industrija medicinske opreme.

Kad je riječ o oblicima TMI, najčešća su predavanja. Naši su autori pokazali da u edukaciji koju organiziraju podružnice i stručna društva Hrvatskog liječničkog zbora ta forma izrazito prevladava (580). Liječnici vole predavanja jer su besplatna, kratka - obično samo jedno ili nekoliko u ukupnom trajanju 1-2 sata, a Komora ih honorira sa solidna 4 boda. Nekad se održavaju unutar zdravstvenih ustanova što liječnicima odgovara jer obavezu mogu odraditi u tijeku radnog vremena. Tvrtka-sponzor obično prezentira kliničku studiju ili predavanje o svom preparatu.

Vrlo popularan oblik edukacije su sponzorirani simpoziji. Obično se odvijaju u ambijentu privlačnog turističkog mjesta, nekad i u inozemstvu, uz dosta zabavnih sadržaja. Primarna funkcija ipak je edukativna, odnosno promotivna. Kako ovaj tip izobrazbe ponekad nije bodovan od Komore, dakle ne smatra se striktno edukacijom, tvrtka si uzima veću slobodu promidžbe, pa trpi kritičnost i objektivnost. Izlažu se opet sponzorove kliničke studije, nekad i one koje nisu recenzirane, i to često na vrlo pristran način, otvoreno sugerirajući izbor terapije. Sponzorirani, tzv. satelitski simpoziji u režiji farmaceutskih tvrtki neizostavan su dio velikih kongresa. Oni imaju jasnu promotivnu namjenu, no kao takvi trebali bi, prema europskim standardima TMl, biti jasno deklarirani i odvojeni od drugih sadržaja kongresa.

Kongresi su veći stručni skupovi koji se organiziraju u redovitim vremenskim razmacima, obično jednom godišnje. Kad je riječ o kliničkoj, internoj medicini, mogu biti šireg prolila, kao što su internistički ili kardiološki kongresi, ili su uže specijalizirani, posvećeni nekoj određenoj bolesti ili dijagnostičkoj, odnosno terapijskoj proceduri. Većinom ih financira medicinska industrija, no za razliku od mini-simpozija koji su plaćeni od strane jedne tvrtke, ovdje postoji više sponzora. Turistički sadržaji i za-

bava sastavni su dio svakog većeg kongresa. Po bodovanju rangirani su kao vrhunski oblik trajne medicinske izobrazbe.

Zadnje vrijeme pojavila se nova forma TMI - on-line edukacija. U nas liječnici uglavnom ispunjavaju testove objavljene na inlernetskim stranicama farmaceutskih tvrtki ili njihovih časopisa. Bodovanje je uređeno ugovorima s Hrvatskom liječničkom komorom.

Nakon ovog kratkog uvida u način na koji se u praksi odvija stručno usavršavanje liječnika, podrobnije ćemo se pozabaviti njezinim obilježjima i sadržajem.

Nevjerodostojnost medicinske edukacije

Odlika je vjerodostojne medicinske edukacije da vjerno i uravnoteženo distribuira znanstvene (i druge) spoznaje. Kao posljedica loga nastaje klinička praksa koja odražava znanstvene nalaze i oni se primjenjuju u svakodnevnom kliničkom radu. Svjedoci smo d a j e suvremena terapijska praksa u neskladu s rezultatima istraživanja. Bez pravog znanstvenog utemeljenja prekomjerno se koristi farmakoterapija, a u sklopu toga neopravdano se pretjeruje s novim, skupim preparatima. Kako je profesionalna izobrazba ključna odrednica svakodnevnog kliničkog rada, glavne razloge za ovo nesuglasje moramo potražiti u medicinskoj edukaciji.

Nesklad kliničke prakse i nalaza znanstvenih istraživanja

Aktualna terapijska praksa u raskoraku je sa spoznajama do kojih su došla znanstvena istraživanja. Jedna od najpropisivanijih skupina lijekova danas su statini. Propisuju se ženama iako u njih nemaju učinka, a i muškarcima se uvode bez razmatranja ukupnog KV rizika, kako nalažu smjernice. Daju se s idejom prevencije ponovnog i prvog moždanog inzulta, iako njihov učinak u tom smislu nije dokazan (128). U kontekstu koronarne bolesti propisuju se i pacijentima sa zatajivanjem srca, premda o učinkovitosti i sigurnosti u tom stanju nema podataka (235). Sličan agens, gemfibrozil, također se često propisuje za hiperlipidemiju, naročito kad su značajnije povišeni trigliceridi. Činjenica je da za taj preparat indikacije uopće nisu definirane jer nema dovoljno dokaza iz kliničkih istraživanja. Naročito ne postoje preporuke za njegovo davanje u visokoj hipertigliceridemiji, jer kad trigliceridi prelaze 10 mol/l, lijekovi općenito nemaju učinka (81). Stari antihipertenzivi propisuju se sve manje, unatoč tome što klinički pokusi pokazuju da su jednako djelotvorni kao novi, a uz to su značajno jeftiniji. ACE inhibitori su etablirani kao prvi izbor u dijabetičara i nefropata, mada meta-analize ne pokazuju njihovu nesumnjivu prednost. Slično je s blokatorima AT receptora. Na temelju dijastoličke disfunkcije srca, s to je čest ehokardiografski nalaz, kardiolozi uvode A C E inhibitore. Međutim, učinak te, kao i drugih skupina lijekova u tom je stanju nedokazan, a i sam taj klinički entitet prilično je problematičan (319,581). Peroralni antidijabetici i inzulini propisuju se dijabetičarima tipa II u velikim količinama, usprkos marginalnoj učinkovitosti. Milijuni zdravih ljudi (računa se samo u SAD 20 milijuna) svakodnevno uzimaju aspirin ne bi li spriječili kardiovaskularnu bolest. Aspirin za tu indikaciju uopće nije registriran. Antireumatik rofekoksib (COX-2 inhibitor) u nekoliko je godina od pojavljivanja do afere zbog toksičnosti, postao lijek broj jedan u ordinacijama mnogih obiteljskih liječnika u zapadnim zemljama (582). Prednost u odnosu na klasične anlireumalike u pokusima bila je upitna. Antidepresive iz klase SSRI uzimaju milijuni ljudi širom svijeta. Riječ je o pripravama koji, osim za tešku depresiju, nemaju učinka povrh placeba. Tijekom 2002. u SAD

je djeci i adolescentima ispisano preko 2 milijuna recepata za jedan od preparata iz te skupine, paroksetin. Lijek je odobren samo za odrasle (583). Malim Amerikancima propisuju se antipsihotici koji uopće nisu istraživani na djeci, niti su registrirani za liječenje djece. Citostatici se često primjenjuju bez znanstvenih potvrda o učinkovitosti, te u uznapredovaloj fazi bolesti kad su beskorisni. Antibiotici se masovno daju u slanjima za koja nisu indiciram i često se nepotrebno koriste skupi, novi preparati. Cijepljenje protiv gripe masovna je pojava. Vakciniraju se stariji ljudi, osobe s kroničnim bolestima, trudnice, djeca, zdravstveni radnici i osoblje koje njeguje starije i djecu. U zimi 2004.-2005. preko Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje protiv gripe se cijepilo 550 000 osoba, a uz plaćanje još tko god je zaželio. Znanstvena podloga? Broj umrlih zbog gripe, pa onda i učinak vakcine nije točno poznat (584).

Praksa propisivanja lijekova općenito je u značajnoj mjeri iracionalna (kao pozitivan primjer u tom smislu može poslužiti Nizozemska), a stanje u zemljama u razvoju je lošije od onog u bogatom dijelu svijeta. Računa se da se i do polovine lijekova u siromašnim zemljama neadekvatno propisuje i koristi. Nacionalna zdravstvena komisija utvrdila je da je 2005. godine 10 od 25 najprodavanijih lijekova u Indiji bilo nepotrebno propisano, neracionalno korišteno ili čak opasno za zdravlje (10).

Kad se razmišlja o razlozima za ovakav raskorak između znanstvenih spoznaja i terapijske prakse, treba priznati da dio odgovornosti snose sami kliničari. Riječ je o njihovoj vlastitoj nezainteresiranosti i inerciji. Jednostavnije je i brže uvesti tablete, npr. statinske preparate, nego razgovarati s pacijentom o važnosti prestanka pušenja ili tjelesne aktivnosti. Sigurnije je i komfornije propisati antibiotik za grlobolju, iako je tegoba najčešće uzrokovana virusima na koje ovi lijekovi ne djeluju. Neracionalnost u propisivanju potaknuta je i strahom od sudskog uluživanja u slučaju komplikacija i loših ishoda, naročito u nas gdje liječnici u tom smislu nisu sustavno zaštićeni. Ne treba zanemariti ni druge nevidljive »prisile« koje utječu na prepisivačke navike. Riječ je o potrebi da se slijedi ustaljena doktrina i o bojazni od reakcije kolega i pacijenata na prakticiranje nečega što odudara od postojećeg terapijskog obrasca. Oportunizam i konformizam redovito prevladaju čak i kad se vlastito iskustvo, osjećaj, zdrav razum, pa i znanje stečeno na druge načine, kose s informacijama dobivenim uobičajenim kanalom medicinske edukacije. U igri je i pomodarstvo, te osobna taština. Niti liječnik ponaosob, niti ustanova na »periferiji« ne žele zaostajati za praksom propisivanja novih, modernih lijekova koja se primjenjuje u velikim kliničkim centrima.

Međutim, glavni razlog za nesklad između znanstvenih činjenica i medicinske prakse je u tome da liječnici u procesu edukacije dobivaju parcijalne i pristrane informacije i da su uskraćeni za uvid u cjelinu znanja i u njegovu sintezu. Tu su u prvom redu zakazali nositelji medicinske izobrazbe - profesori kliničke medicine i predavači čija je dužnost da na jasan, objektivan i sveobuhvatan način prezentiraju i prenose medicinsko znanje. Oni su u prvom redu propustili definirali i razgraničiti osnovne pa-tofiziološke pojmove i terapijske indikacije. Onda su na tom nejasnom i neodređenom terenu izabrali i podastrli uglavnom onu vrsfti informacija koja potiče farmakoterapiju i njihovu interpretaciju prilagodili promociji lijekova.

Nejasnoća edukacije

Ranije je opisano d a j e znanost na području interne medicine prilično kontradiktorna, nejasna i nesigurna. Oni koji podučavaju medicinu nemaju ambicija rastumačiti i kvalitetno i racionalno sintetizirali znanstvene spoznaje.

U pojmovnom smislu liječnici imaju teškoća s entitetima koji nisu prave kliničke bolesti (hiperlipidemija, hipertenzija, osteoporoza), jer nije jasno je li bolest definirana laboratorijskim ili drugim tehničkim parametrom (kolesterol, tlak, glukoza), paloana-tomskom osnovom (ateroskleroza) ili kliničkim simptomima (angina pektoris, infarkt, moždani udar). Kad se sve to međusobno isprepliće i preklapa, liječnik ne zna što u stvari dijagnosticira i liječi - rizični faktor, aterosklerozu ili anginu pektoris. Sveopća orijentacija na medikainentoznu prevenciju stvorila je novo veliko područje nejasnoća i unijela dodatnu zbrku. Liječnicima nije dovoljno ukazano na razliku između liječenja bolesti, sekundarne prevencije i primarne prevencije. Nije svejedno dajemo li statin zdravoj osobi koja ima samo blažu hiperkolesterolemiju, osobi s povećanim ukupnim KV rizikom, ili bolesniku koji je prebolio infarkt. Kad se propisuje alendronat ili HNL, to može značiti prevenciju osteoporoze ili njezino liječenje, a liječenje se može odnositi na smanjivanje šanse za prvu frakturu ili za opetovanu frakturu. Kada uvode antiđijabetik, liječnici nisu nacistu s tim liječe li lime šećernu bolest, preveniraju li kliničku komplikaciju, poboljšavaju li prognozu te komplikacije ili smanjuju šansu za njeno ponavljanje. Djelotvornost lijekova u različitim se situacijama razlikuje, pa lijek učinkovit u prevenciji recidiva infarkta ili ponovnog koštanog prijeloma ne mora biti djelotvoran u sprječavanju prvog događaja ili prevenciji koronarne bolesti i osteoporoze. Kad je granica između liječenja, sekundarne i primarne prevencije zamagljena i kad se ne zna što se liječi ili prevenira i kakav se uspjeh očekuje, lako se zamjenjuju pojmovi i šire indikacije za lijekove.

Vidjeli smo da se znanstvenici nisu jasno odredili o standardima kliničke učinkovitosti i isplativosti i nisu na razvidan način definirali populaciju koju je vrijedno liječiti, pa onda niti indikacije za liječenje, trajanje terapije i primjereni preparat ili grupu lijekova. Nažalost, to nisu učinili niti edukatori. Izgleda nevjerojatno, ali je istina da za skupine lijekova koje se danas najviše propisuju, kao i za njihove pojedinačne predstavnike indikacije nisu jasno određene. Važeće indikacije za statine su različite, nejasne i međusobno se preklapaju - dokazana koronarna bolest, visoki koronarni rizik u zdravih ljudi, zatim ateroskleroza općenito, dakle sve manifestacije kardiovaskularne bolesti, potom dijabetes, pa hiperkolesterolemija, umjereno povišeni trigliceridi i snižen HDL-kolesterol. Neke statine indicirano je uvesti nakon hospitalizacije zbog akutnog koronarnog događaja i radi sprječavanja napredovanja ateroskleroze. Ne samo da postoji zbrka na razini klase, nego i za isti statin u različitim materijalima nalazimo različite indikacije. U deklaraciji uz pakiranje pisat će samo da je preparat indicirati /a hipeiiipidemiju, na Internetu će kao indikacija biti naveden povećani rizik ateroskleroze zbog hiperkolesterolemije, u preglednom članku povećani rizik ateroskleroze bez spomena hiperkolesterolemije, a u reklamnoj brošuri koronarna bolest bez obzira na vrijednost kolesterola. Slična je situacija s ACE inhibitorima - i tu postoji čitav raspon indikacija i njihovih kombinacija, od hipertenzije, preko koronarne bolesti, kardijalnog popuštanja, nefropalije, pa do ateroskleroze općenito, ovisno o preparatu (nedosljedno) i o materijalu u kojem se nalazi uputa. Velike nejasnoće postoje i u in-diciranju aspirina. Dok ga se negdje preporučuje samo za sprječavanje KV događaja u vaskularnih bolesnika, drugdje ga uz. to preporučuju i za primarnu prevenciju u osoba s visokim KV rizikom, a ponegdje i u onih sa srednjim i niskim KV rizikom. Slično je s lijekovima za osteoporozu. Poseban problem predstavlja tumačenje sve češće nove indikacije za statine, ACE inhibitore i antagoniste kalcija - prevencija ateroskleroze. Koje osobe spadaju u kategoriju korisnika? Možda svi. Vjerojatnije ipak samo oni koji

su navedeni u Smjernicama za prevenciju KV bolesti - pacijenti s vaskularnom bolešću, osobe s ukupnim KV rizikom većim od definiranog, te pojedinci sa značajno povišenim vrijednostima pojedinačnog čimbenika rizika (81). No koliki broj liječnika uopće poznaje ove preporuke? Sasvim je pouzdano, i istovremeno sasvim apsurdno, da kliničari danas ne znaju indikacije za najčešće lijekove koje propisuju. Za taj je »propust« dijelom odgovorna činjenica da se radi o vrlo dinamičnom području u kojem se učinkovitost pronalazi, pa onda i indikacije mijenjaju, odnosno šire doslovno iz godine u godinu s pojavom novih istraživanja i novih konsenzusa. Međutim, niti informacije o onim indikacijama koje su definirane, ne prenose se liječnicima na jasan i nedvosmislen način.

Sljedeće mjesto nejasnoće, odnosno praznina u znanju liječnika je podatak o stvarnom efektu farmaceutskih preparata. Zbog evidentnog nedostatka volje da se informacija o učinkovitosti lijekova kliničarima prezentira na primjeren način (apsolutna učinkovitost, produljenje života, preeiziranje ciljne populacije), oni ne poznaju realnu vrijednost preparata koje najčešće propisuju. Dijabetičari, hipertoničari, osobe s hipeiiipidemijom ili osleoporozom trebale bi znati da na pitanje hoće li im i koliko lijek pomoći, jedini iskreni odgovor njihova doktora glasi: ne znam. Sami doktori su za to najmanje krivi.

Suvremena klinička praksa odvija se danas bez oslonca u respektabilnim udžbenicima i fannakoterapijskim priručnicima. Njihovo su mjesto zauzele kliničke smjernice, no one ne udovoljavaju standardima kvalitetnog edukacijskog materijala, a i liječnici se njima slabo koriste. Mjerodavni stručnjaci i edukatori propustili su definirati elementarne gabarite za orijentaciju. Područje indiciranja lijekova izmaklo je sustavnom nadzoru i propisivačka praksa postala je u velikoj mjeri iracionalna. Prema uputama farmaceutskih predstavnika i predavača na sponzoriranim simpozijima, liječnici danas uvode slatine, blokatore AT receptora, bisfosfonate i najnovije inzuline s nejasnom idejom o njihovim indikacijama i efektu. Propisuju ih rutinski, napamet, ravnajući se prema apstraktnom uvjerenju i osjećaju da li lijekovi pomažu. Farmaceutskom kompleksu koji danas vlada profesionalnom edukacijom, nije cilj razjasniti medicinske pojmove i staviti stvari na svoje mjesto. U neuređenoj situaciji liječnici su puno »lakši plijen«. Kad nije jasno što se točno liječi, pod kojim uvjetima se uvodi terapija, koji se učinak očekuje i koliko je dugo valja primjenjivati, farmaceutska je industrija u poziciji da nameće svoja pravila po kojima je lijekove moguće preporučiti u najrazličilijim zamislivim stanjima i propisivati ih godinama. Medicinska edukacija koja podržava i održava nedefinirano stanje u vezi s određenjem bolesti i uvođenjem farmakoterapije stvara uvjete za stihiju u kliničkoj praksi i dovodi do nekontroliranog propisivanja lijekova kojemu smo svjedoci.

Proizvoljnost i pristranost

Edukacija, kao i znanost, ima svoju metodologiju (metodiku) i standarde interpretacije sadržaja koji se prenosi publici. Temeljna obilježja kvalitetnog poučavanja su utemeljenost na valjanim i raznovrsnim podacima, nepristranost i kritičnost (585). Na žalost, trajna medicinska izobrazba i edukacijski materijal koji stiže do liječnika ne udovoljavaju tim kriterijima. Vjerodostojnost TMl još je puno manja od vjerodostojnosti znanosti jer se standardi edukacije slabije poznaju i poštuju. To je, u najvećoj mjeri opet posljedica dominacije farmaceutske industrije u ovom području. Obuka u režiji proizvođača lijekova karakterizirana je prislranošću (573). Istraživanja jasno po-

kazuju da TMI sponzorirana od industrije lijekova ističe njihove preparate više nego drugi TMl programi (572,571). Pristranost se ostvaruje kroz izbor teme i znanstvene literature, te kroz način na koji se ta literatura prezentira i interpretira.

Prvi uvjet koji mora zadovoljiti kvalitetna prezentacija jedne teme, jest iznošenje sveobuhvatnih podataka i znanstvenih nalaza koji su za nju relevantni. Kad je riječ o preglednim tekstovima na određenu temu, od presudne je važnosti uključiti svu dostupnu literaturu i dati uravnoteženi prikaz problema, tj. osvijetliti ga s različitih strana i iz različitih perspektiva. Na tom zadatku autori preglednih tekstova mogu zatajiti i to se u praksi događa. Literatura se nerijetko citira selektivno. Britanske smjernice za hipertenziju izostavile su neke od temeljnih studija liječenja povišenog tlaka (315). Nailazi se na neuravnoteženost u tretiranju izvora. Jednak prostor posvećuje se velikim i malim studijama. Veliki pokus koji je pokazao djelotvornost jeftinih lijekova neutralizira se opisivanjem malih pokusa koji su pokazali suprotno (586). Pregledni članak morao bi citirati sustavne preglede, odnosno meta-analize i velike randomizirane studije. Pojedinačni pokusi trebali bi se spominjati samo iznimno, ako predstavljaju posebnu zanimljivost ili su dovoljno veliki da mogu s priličnom sigurnošću dati odgovor na neko kliničko pitanje. Neobično je da temeljni pregledni tekst s temom hipertenzije kakav su Europske smjernice, u više navrata spominje, pa čak i detaljno opisuje relativno mala i sasvim beznačajna istraživanja s blokatorima AT receptora koja nisu pokazala redukciju bitnih ishoda (111). Grubi propusti ove vrste nalaze se u preglednim tekstovima koje sastavlja farmaceutska industrija. U dokumentu izdanom od Europskog saveza farmaceutskih kompanija razmatrano je 20 bolesti i stanja i zaključeno da je pacijentima uskraćen pristup važnim terapijskim intervencijama. Materijal je previdio osnovna načela sinteze znanstvenih informacija. Nijedno od 20 stanja nije se analiziralo na temelju sustavnih pregleda, iako u bazama podataka postoji 5-15 sustavnih pregleda za svaku od tih bolesti. Citiranje samo dio pozitivnih studija, dok su negativne ignorirane. U dijelu o Alzheimerovoj bolesti zaključeno je da određeni preparat povećava kvalitetu života i proizvodi velike uštede za društvo, a kao uporište je poslužila samo jedna pozitivna referenca (587).

Kad je riječ o pisanom edukacijskom materijalu koji dolazi do liječnika, a distribuiraju ga uglavnom farmaceutske tvrtke, to su većinom pojedinačne studije s lijekovima ili pristrani pregledni tekstovi. Selektivnost pri izboru literature vidljiva je i u sadržajima TMl. Na predavanjima, stručnim sastancima i kongresima, teme se izlažu na način da se prezentiraju pojedinačne studije, i to u pravilu one financirane od proizvođača lijekova, nekad i nerecenzirane, dakle upitne metodološke valjanosti (251). Predavači ih često poprate prikazima slučajeva i anegdotalnim opservacijama iz vlastite prakse. Problem s iznošenjem pojedinačnih istraživanja je u tome da se gotovo uvijek može pronaći istraživanje koje podupire bilo koju tvrdnju u medicini. U kontekstu činjenice da postoji meta-analiza koja dokazuje ekvivalentnost starih i novih lijekova, izolirana prezentacija jedne studije koja demonstrira superiornost novog antihipertenziva predstavlja zavođenje slušatelja. Da bi informacija bila objektivna, ona mora imati iza sebe solidnu količinu podataka, tj. mora uključiti i iznošenje rezultata sustavnih pregleda.

Pregledni članci polaze od primarnih i sekundarnih istraživanja sa svim njihovim slabostima. No, pregled ima i veliki potencijal korekcije kroz njihovo kritičko preispitivanje. Ipak, česta je pojava, i to sasvim sigurno nije slučajno, da se greške u metodologiji i interpretaciji originalnih istraživanja jednostavno preslikavaju u pre-

gledni tekst. Štoviše, nerijetko se još i potenciraju, pa konačna informacija doživljava još veće iskrivljenje. Rezultati pokusa i ovdje se često izlažu samo u formi sniženja relativnog rizika, a navode se i oni koji nisu bili statistički pouzdani. U preglednom članku o medikamentoznoj prevenciji moždanog udara, namijenjenom našim liječnicima, o minornim apsolutnim učincima perindoprila dobivenim u metodološki problematičnom kontekstu (PROGRESS) izvještava se samo kao o »25%-tnom smanjenju relativnog rizika za moždani udar«. Na isti se način, jedino u obliku redukcije relativnog rizika iznose i rezultati pokusa koji su pokazali učinkovitost blokatora AT receptora i statina. Nasuprot tome, kad se spominje ALLHAT studija koja je pokazala prednost diuretika u odnosu na ACE inhibitor, navode se apsolutne stope inzulta (5,6% prema 6,3%). Izlažu se nalazi ELSA studije - »Učestalost kadiovaskulamih incidenata i sniženje krsnog tlaka bili su podjednaki u obje skupine, premda je relativni rizik za moždani udar. kardiovaskularne incidente i mortalitet bio nešto niži u grupi bolesnika koji su primali lacidipin«, te CARDS studije - »Stopa smrtnosti je smanjena za 2 7 % u atorvastatinskoj grupi...« U oba slučaja radilo se o rezultatima koji nisu bili statistički pouzdani (586). U drugom preglednom tekstu, u dijelu koji se bavi učincima slatina u žena. kao argument za djelotvornost nabrajaju se slatinski pokusi sa statistički nepouzdanim redukcijama KV rizika i tek se uz jednu studiju priznaje da je mali broj događaja u žena onemogućio statističku signifikantnost (290). Podaci o RRR u preglednim se tekstovima u pravilu iznose bez raspona pouzdanosti (Cl) i razine značajnosti (p), tako da ostaje nejasno koliko je podatak pouzdan. Redovito se ne spominje vremensko razdoblje u kojem su nastupili navedeni učinci preparata. Često se olako komparira djelotvornost lijekova iz različitih istraživanja i proizvoljno grupiraju rezultati /a različite populacije i različite komparatore, što nije uvijek dopustivo i znanstveno ispravno. S druge sirane, u sadržaju preglednih članaka nekad ćemo naći dijelove koji tamo uopće ne spadaju. »Pregled liječenja akutnog moždanog udara« ima poglavlje o slatinima u kojem se općenito razmatra njihov učinak; nije naveden niti jedan dokaz o djelotvornosti tih preparata u bolesti koja je tema članka, čak niti podatak da su u tom kliničkom entitetu uopće istraživani (588). U ovom postupku lako se prepoznaje marketinška strategija - važno je ponavljati tvrdnje o učinkovitosti lijekova ili barem što češće spominjati njihovo ime. Treba ih »ubaciti« u što više tekstova, pa makar i ne spadali u temu članka.

Na predavanjima u sklopu TMI barata se isključivo relativnim brojevima i odnosima, a kao pokazatelji učinkovitosti liječnicima se često podmeću zamjenski parametri. Na Trećem hrvatskom inlernističkom kongresu izlagaču studije PROSPER, koji je sve rezultate iznio u relativnim veličinama, upućeno je iz. auditorija pitanje koliki je bio NNT. On na to pitanje nije znao (ili s to je vjerojatnije, nije htio) odgovorili. Iskreniji je bio strani predavač na Prvom hrvatskom kongresu o hipertenziji koji je na pitanje koje je problematiziralo RRR kao način prikazivanja rezultata odgovorio: »Da, svi se mi služimo istim prljavim trikom.«

U sadržaju medicinske edukacije nalazimo obilje proizvoljnosti u vidu neutemeljenih tvrdnji. Toga nisu lišeni niti respektabilni pregledni materijali. U tekstu Europskih smjernica za KV prevenciju mogu se pronaći vrlo problematične rečenice poput ovih: »Premda nema niti jednoga dokaza iz studija učinkovitosti liječenja duljem od nekoliko godina, bilo bi razborito i sigurno nastaviti terapiju aspirinom doživotno«, »Povoljan učinak (slatina, op. L.G.) u žena i u starijih također je potvrđen i u HPS. te u studiji PROSPER«, »U bolesnika s dijabetesom tipa I i tipa 2 postoje uvjerljivi do-

kazi iz ranđomiziranih kontroliranih pokusa da dobra metabolička kontrola sprječava komplikacije na malim krvnim žilama. U pogledu prevencije kardiovaskularnih događaja također ima razloga uzeli za cilj dobru regulaciju glukoze koti oba tipa dijabetesa«, »dokazi iz kliničkih pokusa koji potvrđuju široku uporabu librata nisu tako uvjerljivi kao dokazi za slatine. Zapravo, zaključak nekoliko meta-analiza jesi da ne postoji opravdana indikacija za uporabu lijekova iz. skupine librata. ... Prave indikacije za uporabu librata trebaju stoga biti definirane u studijama koje su u tijeku ... Kada su trigliceridi između 5 i 10 mmol/1 (oko 450-900 mg/dl), bilo fibrati bilo statini trebaju biti odabrani kao lijekovi prvoga izbora...« (81) U drugom temeljnom preglednom tekstu. Europskim smjernicama za hipertenziju, autori konstatiraju tla blokatori AT receptora usporavaju bolest bubrega u dijabetičara. Pri tom se pozivaju na studije od kojih su samo dvije eksperimentirale s bitnim kliničkim događajem (terminalno renalno zatajivanje) i samo jedna je dokazala efekt AT blokatora i to u uvjetima u kojima je krvni tlak u eksperimentalnoj grupi bio niži nego u kontrolnoj (111,123,124). Na drugom mjestu u istom materijalu tvrdi se da je »studija LIFE ustanovila da je ... losarlan djelotvorniji od atenolola u sprečavanju kardiovaskularnih događaja, pogotovo moždanog udara.« Istina je da je ta studija utvrdila smanjenje inzulta, ali ne i pad infarkta i angine pektoris koji su bili neznačajno češći, kao i drugih KV događaja gdje je učinak bio ispod razine statističke pouzdanosti (111,270). Smjernice za skrining osteoporoze navode da svaka druga žena u postmenopauzi doživi osteoporoličnu frakturu; riječ je o neutemeljenoj i apsurdnoj tvrdnji (396). Autori preglednog članka o zbrinjavanju migrene tvrde da »gotovo svaka peta žena i svaki dvadeseti muškarac ima onesposobljavajući! migrenu« pri čemu se pozivaju na rad koji je pokazao da je učestalost tog stanja oko 5% u žena i manje od 2% u muškaraca (422,589).

Često nije jasan način na koji autori preglednih članaka dolaze cio stavova i preporuka u svojim tekstovima, lako se izrijekom navodi da su dokazi o koristi lijekova u bolesnica s anginom pektoris i urednim koronarnim arterijama nepouzdani jer pokusi slučajnog odabira nisu provedeni, u preglednom članku ipak se kaže: »Statini i inhibitori angiotenzin-konvertaze poboljšavaju endotelnu disfunkciju. mogu se suprotstaviti oksidalivnom stresu i mogu koristiti bolesnicama s 'normalnim' angiogramom.« U zaključku sažetka toga teksta preporučuje se: »Liječenje treba usmjeriti na ublažavanje simptoma tricikličkim lijekovima i beta blokatorima, te na agresivno antiaterosklerol-sko liječenje statinima, inhibitorima angiotenzin-konvertaze ili, u slučajevima kada su prisutni čimbenici rizika ili j e prognostički rizik velik, treba primijeniti oba liječenja.« (590) Unatoč nedostatku dokaza, knjiga pod naslovom Dislipicleinija i koronama srčana bolest donosi ovakvu tvrdnju: »lako bi trebalo provesti dodatne studije, ove subanalize pružaju snažnu podršku agresivnom liječenju dislipiđemije u žena sa i bez. alerosklerotske bolesti.« (290) Za arterijsku bolest nogu, usprkos lome s to je značajno češća u dijabetičara nego u nedijabetičara, prema jednoj respektabilnoj analizi »nema dokaza da striktna regulacija glikemije. agresivno liječenje krvnog tlaka ili primjena antitrombocitnih preparata smanjuje incidenciju intermitentnih klaudikacija ili kritičnu ishemiju ekstremiteta.« (158) Ipak. u preglednim člancima o dijabetesu uporno se nalaže stroga regulacija glikemije i za tu komplikaciju, kao uostalom i za sve druge makrovaskularne komplikacije, za što su dokazi također vrlo »tanki«. Autori pregleda nerijetko si uzimaju slobodu da interpretiraju i preporučuju prema osobnom viđenju. U prikazu zbrinjavanja kronične opstrtlktivne plućne bolesti kaže se: »Iako je dostupan tek mali broj podataka o tome kakve učinke na oboljele od COPD-a ima cijepljenje

protiv gripe i pneumokoka, pokazalo se da ovakva cijepljenja općenito smanjuju učestalost bolničkog liječenja i smrtnih ishoda u vremešnoj općoj populaciji, s tek neznatnim rizikom po primatelje, te ih se stoga preporučuje većini bolesnika koji boluju od simplomatskog COPD-a.« (206) Neki pisci preglednih članaka misle da pri uvođenju lijekova baš i ne moraju poštovati definicije bolesti. Osteoporoza je definirana brojčanim vrijednostima vezanim uz. mineralnu gustoću kostiju, no: »U kliničkoj praksi, ovaj strogi kriterij je manje upotrebljiv jer liječnik često želi započeti liječenje pacijenta i prije nego je potvrđeno postojanje osteoporoze.« (502) U pregledne tekstove prenose se (hotimice?) neprovjerene tvrdnje iz istraživanja. Prije je na primjeru PROGRESS studije opisano kako u njenom zaključku stoji neistinita konstatacija o učinkovitosti perindoprila na sprječavanje inzulta/ 6 Ipak, zaključak te studije ušao je u pregledne tekstove i perindopril se pozicionirao kao preventivna terapija moždane kapi. Kanadski autori pronašli su pregledne članke u kojima se preporučuje uvođenje perindoprila - »većini pacijenata (koji su preživjeli inzult) terapija ACE inhibitorom se može uvesti u vrijeme otpusta iz bolnice ili tijekom kasnijeg praćenja«, ili se tvrdi d a j e »perindopril djelotvoran u sekundarnoj profilaksi« akutnih poremećaja moždane cirkulacije i da »liječenje temeljeno na perindoprilu značajno reducira moždani udar« (274). Fenomen »pokvarenog telefona« u preglednim tekstovima dobro se vidi na primjeru C-re-aktivnog proteina. Primarna istraživanja utvrdila su da je CRP povišen u KV bolestima i zaključuju da postoji međusobna povezanost, ali ne spominju uzročno-posljedičnu vezu - »CRP je značajno povezan s povećanim rizikom kardiovaskularnih događaja« (445), »CRP je đeterminanala budućih kardiovaskularnih događaja« (413). Međutim, u preglednim člancima pojavljuju se ove formulacije: »Postoje dokazi o tome da bi CRP mogao igrati izravnu ulogu u patogenezi ateroskleroze« (359) i »(u) nekim slučajevima ovi bilježi upalnog procesa (npr. C-reaktivni protein) mogu direktno doprinositi upalnom procesu« (541). Uspostavlja se veza s lijekovima: »Retrospektivne raščlambe podskupina ukazale su na mogućnost da statini i aspirin (koji smanjuju razine CRP-a) mogu u bolesnika koji nemaju klinički jasnu hiperlipidemiju dovesti do smanjenja učestalosti srčanožilnih očitovanja.« (359) Konačno, evo i preporuke za terapiju: »Ipak ako imate mladog bolesnika sa samo jednim čimbenikom rizika, ali s visokim bio-markerima koji upućuju da bi mogao imati određeni rizik, treba se razmotriti početak liječenja.« (359,591) Kad je riječ o utemeljenosli tvrdnji u preglednim člancima, valja još primijetiti da se u tekstovima niže razine za pojedine tvrdnje niti ne navode izvori, a nekad se potkrepljuju referencama u kojima za njih nema uporišta.

Sloboda interpretacije znanstvenih nalaza raste što je manja znanstvena sredina i što je tješnja veza s industrijom. Pregledni rad o statinima iz pera našeg eksperta objavljen u časopisu čiji je pokrovitelj farmaceutska tvrtka, sadrži neistinite tvrdnje poput one da su rezultati CARE studije nalikovali rezultatima 4S (bili su značajno slabiji) i d a j e studijama VVOSCOPS i AFCAPS/TexCAPS pokazano da davanje statina dovodi do značajnog smanjenja ukupne smrtnosti (u prvoj studiji nalaz je bio granično značajan, a u drugoj učinka na mortalitet nije bilo) (592). U jednom našem pregledu u formi sponzoriranog članka s temom KV prevencije aspirinom, može se pročitati da »aspirin i ostali antitrombocitni lijekovi mogu doći u obzir u gotovo svih bolesnika s klinički dokazanom kardiovaskularnom bolešću i u gotovo svih bolesnika s visokim rizikom za okluzivnu bolest perifernih arterija«, potom »u asimptomatskih bolesnika

Š6 Vidi sir. 89.

sa šećernom bolešću, dobro kontroliranom arterijskom hipertenzijom i u muškaraca s više kardiovaskularnih čimbenika rizika.« Konačno, »aspirin je preporučen kao lijek prve linije u osoba s niskim do umjerenim rizikom za kardiovaskularne događaje.« (418) Ove »indikacije« obuhvaćaju, dakle, većinu odrasle populacije i nemaju veze sa zdravim razumom, niti su utemeljene u postojećim smjernicama.

Kad si arbitrarnost dopuštaju autori tekstova u časopisima, čak i onim uglednim, jasno je da si izlagači na stručnim skupovima uzimaju još više slobode. Najednom od naših sponzoriranih simpozija u sklopu »Kardiovaskularne škole« rečeno je i u popratnom materijalu napisano da je u studiji LIFE »losartan učinkovitiji od atenolola u sprečavanju kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda«, premda pozitivni učinak na KV mortalitet nije bio pouzdan, a broj infarkta uz losartan bio je čak neznačajno viši. Europske i američke smjernice trigliceride i I IDL-kolesterol spominju samo kao markere povišenog rizika, a ne kao ciljeve liječenja jer još uvijek nema dokaza iz kliničkih pokusa koji bi definirali do kojih bi vrijednosti ovi parametri trebali biti snižavani (81,459). Na predavanjima se, međutim, susreće dijapozitiv na kojem se trigliceridi niži od 1,7 i 11DL viši od 1,0 mmol/l proglašavaju poželjnim ciljevima terapije. Minorni rezultati UKPDS studije u predavanju dijabetologa pretvaraju se u tvrdnju da uz dobru regulaciju glikemije incidencija komplikacija pada za trećinu.

Prije je opisano kako znanstveni uradak već prilikom izlaženja u javnost sadrži u sebi interpretaciju, nerijetko pristranu. U procesu distribucije, informacija će doživjeti daljnje promjene. Sve one neprihvatljive metode koje se rabe od strane istraživača - generalizacija, simplifikacija, redukcija, preuveličavanje, nelogična objašnjenja, mi-nimiziranje, prešućivanje - još više dolaze do izražaja u procesu edukacije. Cilj je isti - sugerirati poželjne stavove i preporuke. Primjera ima bezbroj.

Epidemiološka studija povezanosti glikemije i smrtnosti na koju se pozivaju Europske smjernice za KV prevenciju pratila je samo muškarce, no u tekstu smjernica oni su pretvoreni u »osobe« (344,81). Malo I k o j e od liječnika svjestan d a j e učinkovitost losartana demonstrirana na visokorizičnoj populaciji hipertoničara (onima s hipertrofijom lijeve klijetke). Kad se o LIFE studiji govori na stručnim sastancima, taj se podatak redovito izostavlja i njeni se rezultati, odnosno učinkovitost losartana generalizira na cijelu populaciju hipertoničara. Pri prezentaciji log istraživanja redovito se pokazuju samo podaci koji govore o pozitivnom učinku na skupni ishod i na moždani udar, ali ne i oni iz kojih bi se vidio nedostatak učinka na infarkt, kardiovaskularnu i ukupnu smrtnost.

Napisane su tisuće članaka koji upućuju da je razumijevanje nastanka i progresije ateroskleroze još daleko od potpunoga. Različiti paloliziološki mehanizmi kompleksno se isprepliću u procesu aterogeneze i istraživači na ovom polju još uvijek barataju samo pretpostavkama. Do uha kliničara, međutim, dolaze simplificirane jednoznačne tvrdnje koje aterosklerozu i njene posljedice svode na jednostavnu uzročno-posljedičnu vezu s LDL-kolesterolom, povišenim tlakom i glukozom. Složena etiologija KV bolesti krajnje se pojednostavljuje, pa se npr. tvrdi d a j e povećana stopa ovih bolesti u nas u odnosu na druge mediteranske zemlje uzrokovana višom razinom kolesterola i stoga treba povećati primjenu statina (Treći hrvatski internistički kongres). Nejasne i složene kategorije i odnosi u procesu prijenosa informacija bistre se i pojednostavljuju i na kraju pretvaraju u kristalno jasne i nedvojbene apsolutne tvrdnje.

Ako se biološki odgovori ne uklapaju u ponuđene koncepcije o djelovanju lijekova, to nije razlog da napustimo terapiju. Porast gustoće kosti uz lijekove vrlo je

skroman, može izostati, a nekad se usprkos liječenju i dalje smanjuje. »Nedostatak promjene ili čak blaga redukcija mineralne gustoće kosti, međutim, nije dokaz terapijskog neuspjeha i ne nalaže promjenu liječenja.« (57,61)

Postoji i drugačije znanje od onog koje se dominantno prezentira liječnicima -istraživanja sa suprotnim rezultatima, smjernice koje se razlikuju od onih koje poznajemo, kritičko pisanje, drugačiji pristupi bolestima i terapiji. Međutim, liječnici o tome ne znaju ništa jer im se o tome ne govori ili se te spoznaje marginaliziraju.

Pristranost u edukaciji možda se najočitije iskazuje u reakcijama na studije koje su došle do rezultata nepovoljnih za proizvođače lijekova. Ti osvrti i komentari dobra su ilustracija pristranosti »na djelu«. Kad su »državne« studije WHI i ALLHAT pokazale nedostatak prednosti favoriziranih industrijskih preparata, vrlo je brzo uslijedila reakcija stručnih društava i kliničkih eksperata. Otkrivajući praksu dvostrukih mjerila, sve slabosti u dizajnu i statističkom prikazivanju rezultata koje inače pomno skrivaju u »svojim« istraživanjima, odjednom su bili spremni potanko analizirati i kritizirati. Tako je na Will studiju, koja je otkrila da preventivno uzimanje estrogena čini više štete nego koristi. Međunarodno društvo za menopauzu reagiralo ističući da je eksperimentirala na specifičnom uzorku žena i »rezultati u tim populacijama ne mogu se i ne smiju generalizirati na žene koje ne odgovaraju onima koje su testirane«. Snaga studije, prema kritičarima, bila je premala za detekciju ranih kardioprotektivnih učinaka, neki ishodi su pogrešno klasificirani, a problemaliziran je i tip preparata (prethodno su svim vrstama i kombinacijama neselektivno pripisivana pozitivna svojstva). Nasuprot uobičajenom skrivanju podataka kad istraživanje vodi farmaceutska tvrtka, u ovom slučaju zahtijevalo se »trenutno stavljanje na raspolaganje cjelokupne baze podataka iz estrogensko-progestinske grane WHI i MWS baze podataka za neovisnu recenziju« (537). Išlo se, dakle, na diskreditiranje VVHI studije stoje dio uobičajene korporacijske strategije smanjenja štete. Akcija je bila vodena sinkronizirano i na globalnom planu, a svoj prilog dali su i naši stručnjaci. Odmah su se oglasili s argumentima i objašnjenjima kojima su relativirali nalaze američke studije. Naglasili su da Amerikanci primjenjuju drugačije preparate, s većom dozom estrogena nego u Europi i Hrvatskoj, da se u studiji nije vrednovala kvaliteta života, tj. da su uključene žene bez klimakteričnih simptoma, te žene »visoke životne dobi, prekomjerne tjelesne težine i bolesne« (žene su inače imale prosječno 63,3 godine, BMI 28,5 s to je prosjek za tu dob u SAD i bile su zdrave - 1-3% imalo je koronarnu bolest). Sasvim neuobičajeno za tipično izvještavanje o rezultatima pokusa, upozorili su na slabosti prikazivanja relativnih veličina i odjednom su imali potrebu objasniti razliku između apsolutnog i relativnog rizika: »Dokaz o štetnim učincima u vijestima ojačan je podacima koji pokazuju relativni rizik, umjesto apsolutnog. Podaci o apsolutnom riziku za rak dojke medicinskim profesionalcima, ženama koje primjenjuju HNL i laicima mnogo su razumljiviji: počevši od 5. godine uzimanja HNL-a 37 slučajeva u korisnica HNL-a nasuprot 30 u nekorisnica, izračunato na godinu dana i 10 000 žena. To je manje od 0,1 posto godišnje za ženu koja uzima HNL.« Ranije prekidanje studije koje se inače ne dovodi u pitanje, štoviše, smatra se izrazom etičnosti, u ovom slučaju postaje sporno: »Međutim, način na koji je ispitivanje tako iznenada prekinuto nije dobar i zato je izazvao senzaciju, strah i smetenost.« (593)

Na sličan način pokušalo se diskreditirati studiju ALLHAT koja nije pokazala prednost skupih antihipertenziva u odnosu na điuretike. To istraživanje, pozitivno ocijenjeno ođ sirane recenzenata i objavljeno u uglednom časopisu, dočekano je »na nož«

od velikog dijela globalne stručne zajednice. Zanimljivo je d a j e koncept i dizajn studije bio dostupan javnosti više od deset godina, no svo to vrijeme gotovo da i nije bilo kritičkih opaski. Postoje studija publicirana, mnoga nacionalna profesionalna društva obrušila su se na nju kritizirajući dizajn, analizu i interpretaciju, a neke od zamjerki naveli su i autori Europskih smjernica za hipertenziju. Ukazivalo se na to da istraživači u većini centara nisu imali dovoljno iskustva, d a j e izostao wash-out period prije randomizaeije i d a j e prije početka 90% populacije već bilo liječeno antihipertenzivima. Upozoreno je na neuobičajenu kombinaciju lijekova, prekratko praćenje i neproporcionalno velik udio crnačke populacije koja bolje reagira na diuretik, te na činjenicu da srčano zatajivanje nije bilo prespecificirano kao ishod. Naglašavalo se d a j e tlak u grupi na klortalidonu bio niži, a glukoza viša i ukazivalo na tzv. Australsku studiju (ANBP2) čiji su rezultati pokazali prednost ACE inhibitora nad diureticima. Istraživačima je pripisana pristranost u interesu države. Autori i drugi branitelji ALLHAT-a uspjeli su argumentirano odgovorili na primjedbe. Ukazali su na činjenicu da u većini pokusa pacijenti već uzimaju antihipertenzive, da je ALLHAT jedna od studija s najduljim trajanjem, daje srčano zatajivanje bilo prespeciliciran i evaluiran ishod i da su razlike u tlaku medu grupama čest nalaz, u studijama (587). Istina je da je bolji ishod u crnaca mogao nešto pridonijeli ukupnom rezultatu i da su tiazidski diuretici bili povezani s vrlo malim povećanjem razine glikemije, no potonje se nije odrazilo u kliničkim ishodima. Analiza Australske studije otkrila je moguće pristranosti i činjenicu d a j e korist od ACE inhibitora bila tek marginalna (119).

Ono što se u vezi s ALLHAT studijom pokazalo kao upadljivo bila je pretjerana i neuobičajena reakcija »struke« koja inače šuti kad se radi o metodološki sličnim ili još slabijim i potencijalno također pristranim istraživanjima industrijskog porijekla. I hrvatski su se eksperti priklonili napadima na ALLHAT. Ova studija do naših liječnika uglavnom nije dospjela, no za svaki slučaj farmaceutski su predstavnici dijelili časopis s kritičkim osvrtom. U tekstu su navedene prije spomenute zamjerke studiji, a upozoreno je i na neke propuste u interpretaciji i manju ustrajnost hipertoničara u uzimanju diuretika u odnosu na druge antihipertenzive. Iznesena je mogućnost daje američki državni institut za zdravlje (U.S. NIH) »odlučio dizajnirati studiju koja bi argumentirano pokazala da je upotreba diuretika neopravdano u padu, ili bolje rečeno studiju koja bi pokazala da tzv. novi lijekovi nemaju dodatnu prednost, a uz to su i skuplji«. Autor je smatrao da s njegove strane nije riječ o »insinuaciji« i da na to ukazuju i druge činjenice »koje potkrepljuju sumnju da je ALLHAT dizajniran upravo s tim ciljem« - većina autora koji su bili uključeni u studiju radila je i na novim JNC 7 smjernicama, a te su smjernice objavljene neposredno nakon studije. Kritičar ALLHAT-a ne smatra da su diuretici inferiorni drugim skupinama antihipertenziva, no nisu toliko superiorni kako se pokušalo prikazali studijom i ne predstavljaju imperativno prvi izbor i razlog da se zapostavi propisivanje ostalih preparata. Osim toga, u Europi je regulacija hipertenzije sve bolja, prijevremena KV smrtnost je u padu, a »ovaj pozitivni trend postignut je u vremenu kada su najčešće propisivani kalcijski antagonisti (amlodipin je najpropisi-vaniji antihipertenziv u SAD-u), ACE inhibitori i sve češće blokatori AT receptora. Povećana kontrola vjerojatno je odraz veće ustrajnosti bolesnika u uzimanju terapije zbog manjeg broja nuspojava uz. tzv. nove skupine antihipertenziva, a smanjenje prijevremene smrtnosti posljedica učinka i neovisnog o samom učinku na arterijski tlak. Zbog loga dodatno čudi pokušaj da se ti lijekovi stave u drugi plan.« (594)

Osporavanje isplativosti starih lijekova zadatak je na kojem će stručnjaci rado demonstrirati odanost proizvođačima skupih pripravaka. S neobičnom lakoćom barata se

pojmom isplativosti, premda se radi o kompleksnoj i slabo definiranoj kategoriji. U hrvatskom komentaru na američku studiju koja je pokazala mogućnost značajnih ušteda uz veće korištenje diuretika, to je istraživanje neopravdano degradirano na cost-minimization farmakoekonomski model koji ima za cilj samo usporediti cijene liječenja, a ne i njihov učinak {cost-benefit). Rezultati studije u interpretaciji našeg eksperta relati-virani su činjenicom da je zatečeno neobjašnjivo malo bolesnika na diuretskoj terapiji, da nisu navedene vrijednosti tlaka postignute propisanom terapijom, niti uračunati češći kontrolni pregledi i pad ustrajnosti u uzimanju diuretika, te daje zanemarena novonastala šećerna bolest. Navode se dodatni troškovi koje bi tu mogli nastati - promjena antihipertenziva sama po sebi dovodi do povećanja cijene liječenja za 1333 USD, a loša ustrajnost za 873 USD. Bilo bi zanimljivo vidjeti kojom se metodologijom došlo do tih preciznih brojki, kao i do sljedeće tvrdnje: »Kroz vremenski period od nekoliko godina, zbog napredovanja procesa na ciljnim organima, ta suma zasigurno raste nekoliko puta.« Potom je spomenuto istraživanje koje je pokazalo d a j e prosječni tlak u SAD i Kanadi niži nego u zapadnoj Europi, s toje dovedeno u vežu s činjenicom da se u SAD i Kanadi najviše propisuju antagonisti kalcija i ACE inhibitori, a u Njemačkoj i Velikoj Britaniji beta blokatori i tiazidski diuretici. Čvrsta podrška industriji lijekova vidljiva je i u nastavku teksta: »U Hrvatskoj se troše velika sredstva za liječenje srčanožilnih bolesti, posebice arterijske hipertenzije, ali iz statističkih zavoda stižu informacije da srčanožilni pobol i smrtnost i dalje raste. To nije pokazatelj da su novi i skuplji lijekovi (koji se i u nas češće propisuju od starih i jeftinijih) neučinkoviti. Ne rriOŽe se očekivati da se u roku od nekoliko mjeseci ili godina zaustave procesi koji su, nažalost, zbog grešaka iz prošlosti, u velikog broja bolesnika sada već ireverzibilni.« Na kraju osvrta ipak se priznaje da studija ukazuje na neopravdano malo propisivanje tiazidskih diuretika u starijih bolesnika, s t o j e inače medicinski utemeljeno i moglo bi donijeti uštede. 1 kad se čitatelj ponađa da se analitičar ipak priklonio racionalnosti, slijedi: »Ta sredstva bi se tada mogla kanalizirati za liječenje skupljim lijekovima mladih osoba kod kojih su procesi još uvijek reverzibilni, a očekivano trajanje života duže.« (595)

Nedostatak kritičnosti

Kao stoje već spomenuto, važna značajka kvalitetne edukacije je kritički diskurs. On uvelike nedostaje u današnjoj medicinskoj izobrazbi. U malim sredinama manjak kritičnosti prema medicinskoj znanosti i drugim aspektima i dilemama moderne medicine posebno je izražen. U nas evidentno nema volje za otvaranje stručnih rasprava, već se liječnike pasivno prepušta informacijama koje dolaze od proizvođača lijekova. Nedostatak kritičnosti naročito je prisutan u edukaciji koja se provodi kroz predavanja i često prelazi u pretjerivanje koje ponekad poprima karikaturalnu formu.

Na nekritičnost i pretjerivanje nailazi se i u ozbiljnim preglednim tekstovima. »Bilo je stoga dojmljivo kada su objelodanjeni rezultati učinkovitosti statina u smanjenju učestalosti CV1 u pacijenata s visokim rizikom koronarne bolesti«, navode, sasvim neumjesno, Europske smjernice za KV prevenciju (81). U uvodu preglednih tekstova često nalazimo preuveličavanje problema kroz iznošenje problematičnih epidemioloških podataka. Tipični pregledni članak započinje na ovakav način: »Odavno je poznato d a j e migrena bolan i onesposobljavajući poremećaj koji snažno utječe na život pojedinaca i njihovih obitelji. Populacijske studije provedene tijekom posljednjeg desetljeća, ukazuju na to da gotovo svaka peta žena i svaki dvadeseti muškarac

ima onesposobljavajuću migrenu što daje iznenađujuću sliku migrene kao jednog od najvažnijih javnozđravstvenih problema. Iako su procjene različite, migrena je nedvojbeno odgovorna za milijune izgubljenih radnih dana i dana smanjene aktivnosti, te milijarde dolara zdravstvenih troškova prouzročenih gubitkom produktivnosti.« (422) Uvodnik uglednog časopisa Lancet s temom cijepljenja protiv humanog papiloma virusa (HPV), poziva na uvođenje obaveznog cijepljenja svih djevojčica u dobi 11-12 godina, sugerirajući da bi vakcinu trebali dobivati i dječaci (596). Riječ je o znanstveno neutemeljenom stavu opterećenom velikim etičkim dvojbama. HPV virus se prenosi vaginalnim spolnim odnosom i infekcija je povezana s ranim početkom spolnog života i mijenjanjem partnera. Sama HPV infekcija je asimptomatska, a problem karcinoma vrata maternice koji se povezuje s HPV virusima može se riješiti redovitim ginekološkim pregledima uz Papa testiranje. Cjepivo ne štiti od svih vrsta HPV i njegova je djelotvornost u smislu morbiditeta i mortaliteta vezanog uz karcinom nepoznata, kao i trajanje eventualne zaštite i spektar nuspojava (213).

Količina nekritičnosti raste kako pada renome časopisa i veličina lokalne sredine. U već spomenutom našem preglednom članku o statinima, pojava ove grupe lijekova označena je kao »prava revolucija«, tekst obiluje riječima »značajno« i »ključno«, konstatira se da »iako svi navedeni podaci jasno upućuju na to da bi bar svaki bolesnik s dokazanom koronarnom bolešću ili izrazito velikim rizikom drugog podrijetla (dijabetes, hipertenzija) trebao dobiti statin, to se nažalost ne događa« i zaključuje »da je danas potpuno neupitna korist statina u primarnoj i sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti no da, usprkos tomu, mnogi bolesnici koji bi trebali dobiti statine ostaju bez njih ili uzimaju prenisku dozu«. Autor se nada da će se to ubrzo promijeniti nabolje (592).

Kad je riječ o komentarima na nove kliničke studije ili druge teme, vodeći se eksperti afirmativno, a nerijetko i neprimjerenim superlativima izjašnjavaju o istraživanjima koja su iznjedrila sasvim trivijalne nalaze. Kad su se pojavili rezultati istraživanja s orlistatom, koji je u ispitanika koji su težili oko 100 kg uspio skinuti 4 kg više od placeba, komentar u jednom od vodećih svjetskih medicinskih časopisa bio je da se radi o »prekretnici u naporima za efikasnim liječenjem debljine« (249). U osvrtu na EUROPA studiju, njezin autor navodi: »Povrh svoje dokazane djelotvornosti u spuštanju krvnog tlaka, pokazalo se da ACE inhibitori imaju najveći utjecaj od svih lijekova u kardiovaskularnoj medicini, reducirajući rizik smrti, infarkta, inzulta, dijabetesa i bubrežnog oštećenja. ... Ako se slatini mogu smatrati jednim od najvećih napredaka zadnjeg desetljeća u liječenju kardiovaskularnih bolesti, onda je perindopril vjerojatno sljedeći veliki iskorak s izgledima da mijenja kliničku praksu.« Ove postavke argumentira podatkom da bi liječenje perinđoprilom na razini Europe »moglo prevenirati oko 330 000 smrti ili srčanih infarkta svake četiri godine« (597). Osim što pretjeruje u vezi s ACE inhibitorima, autor EUROPA-e je znanstveno nekorektan kad uz brojku od 330 000 na prvo mjesto stavlja smrtne ishode. Učinak lijeka u toj studiji dobiven je na račun nefalalnih infarkta, dok smanjenje mortaliteta nije bilo statistički značajno. Nadalje, ono o čemu ne govori je da bi za spomenuti efekt četiri godine trebalo liječiti sedamnaest i pol milijuna ljudi što bi moglo stajati oko 20 milijarda eura (!).

Medicinska znanost je, kako smo vidjeli, u značajnom dijelu nepouzdana i nesigurna. To se, međutim, ne \ idi iz izlaganja predavača na stručnim skupovima. Njima je uglavnom sve jasno, a ponajviše činjenica da raspolažemo vrijednim i učinkovitim lijekovima koji zaslužuju svaku pozornost i pohvalu, fascinira količina nekritičnosti u

pohvalama preparatima koji su razmjerno novi i još nedovoljno dokazani u kliničkoj praksi. Mnogi će se liječnici sjetiti entuzijazma s kojim im je rofekoksib svojedobno prezentiran od strane predavača na simpozijima. Slično oduševljenje postojalo je u slučaju estrogena. Naši su stručnjaci slijedili strane uzore u izradi preporuka za hormonsko nadomjesno liječenje. Simpozij koji je imao za cilj donošenje konsenzusa o HNL, održan u Poreču 1998., nekritički je slavio HNL u vrijeme kad su dokazi o djelotvornosti i sigurnosti estrogena stajali na vrlo slabim temeljima. Naši vodeći eksperti nabrajali su dokaze o korisnom efektu hormona i uvjeravali da postoji »obilje objavljenih radova o učinku HNL na osteoporozu, kardiovaskularne bolesti, psihu i Alzheime-rovu bolest, te urološke i dermatološke probleme«. Štoviše, »danas se sve više govori

0 mogućem uvođenju HNL u oftalmologiju, reumatologiju, te uporabi HNL kod nekih imunoloških bolesti.« Citirane su brojne studije koje potkrepljuju djelotvornost HNL (npr. ona u kojoj je od 16 žena s poremećajem mokrenja koje su liječene estrogenima »čak 12 imalo poboljšanje«), medu njima i one koje su utvrdile smanjenje rizika za osteoartritis kuka, reumatoidni artritis, Alzheimerovu bolest, poboljšanje kognitivnih funkcija i simptoma demencije, a iznesena je i ova pretpostavka: »Izgleda da estro-geni imaju učinak konzerviranja organa i usporavanja starenja...« Bez ikakvih ograda navedeni su rezultati opservacijskih istraživanja: »Tako se relativni rizik za akutni infarkt smanjio za 2 0 % u žena koje su primale HNL, dok se rizik za inzult smanjio za 10%«, »brojne studije pokazuju da petogodišnja uporaba estrogena smanjuje broj prijeloma vrata bedrene kosti za 50%, a broj prijeloma kralješaka za 90%«. Evo još nekih tvrdnji izgovorenih na tom simpoziju i tiskanih u pratećem pisanom materijalu (prijedlogu konsenzusa): »Nadomjesno hormonsko liječenje u svakom slučaju poboljšava zdravstveno slanje postmenopauzalne žene i kvalitetu života«, »Sloga primjena estrogena kod žena u menopauzi može značajno smanjili rizik nastanka koronarne bolesti, što su pokazale mnogobrojne studije«, »Doza estrogena koja ženi pruža zaštitu od osteoporoze i krvožilnih bolesti nije udružena s bilo kakvim jasnijim povećanjem rizika za karcinom«, »Konferencija o konsenzusu Europskog društva za menopauzu zaključila je da nije nikada prekasno za početak uzimanja HNL, ali da može biti prerano prestane li se s ovim liječenjem, ako se mogu očekivati preventivne koristi i ako ne postoje kontraindikacije.« I premda su neki predavači istupali s više opreza (»Utjecaj HNL na karcinom dojke još je uvijek konlroverzan«, »moguće je da su zaštitni učinci HNL-a u žena sa šećernom bolešću manje naznačeni nego u ostalih žena«), završno predavanje, koje je sumiralo sva prethodna i djelomično ušlo u tekst konsenzusa sadržavalo je sljedeće tvrdnje: »U posljednjih 20 30 godina brojna mullicentrična istraživanja i meta analize neoborivo su dokazala da hormonsko nadomjesno liječenje znatno smanjuje rizik od brojnih bolesti, pa i onih zloćudnih. To su: kardiovaskularne bolesti - za 40-60%, osteoporoza - 50%, rak jajnika - 50%, rak enđomelrija - 60%, osteoartritis - 19-40% i rak debelog crijeva - 30^40%. Takva se učinkovitost postiže sa 5-7 godišnjim HNL«, »Estrogeni su temeljno liječenje, bezopasni su ... produžuju radnu sposobnost žene; produžuju život žene za oko 3 godine; HNL smanjuje godišnju smrtnost žena u dobi od 65-75 godina za oko 3 0 % (za RH loje 400-500 umrlih); značajno smanjuje troškove zdravstva za sve već navedene bolesti, njihove posljedice te rehabilitaciju«, »Medicinska, moralna i etička dužnost svakog liječnika je briga za starije. Nedopustivo je mišljenje da hormoni što se daju ženi te dobi policu sklonost raku

1 pojačanoj dlakavosti. Jajnik je najkratkotrajnija i nesavršena žlijezda s unutrašnjim izlučivanjem, pa kada prestane proizvoditi estradiol, treba ga egzogeno nadomjestiti.«

U popis žena kojima je »neophodno hormonsko nadomjesno liječenje« uvršten je čitav niz ciljnih grupa, te »većina žena u prirodnoj postmenopauzi«. Uz klimakterične simptome i osteoporozu, »dosadašnja znanost nedvojbeno je uvrstila nove indikacije za HNL: migrena, pušenje, pretilost, arterijska hipertenzija, kardiovaskularne bolesti, nepokrelnost, Alzheimerova bolest i sekundarna profilaksa cerebrovaskularnog inzulta, infarkta miokarda i frakture kostiju.« U »indikacije za HNL« uvrštene su i trombo-embolija u anamnezi, varikoziteti, bolesti jetre i žučnog mjehura, dijabetes, ginekološki rak, epilepsija i benigne bolesti dojke. Što se tiče karcinoma dojke, »HNL do 10 godina korištenja ne povisuje relativni rizik za rak dojke (RR=1,01). Nakon 10 godina korištenja taj rizik je blago povišen (RR=1,4-1,5).« Usprkos činjenici da se karcinom dojke smatra sistemskom bolešću s mikroskopskom diseminacijom metastaza, za koju se nikada sa sigurnošću ne može reći d a j e izliječena i činjenici d a j e uporaba HNL u žena s preboljelim karcinomom dojke od strane većine stručnjaka i stručnih društava već tada bila konlraindicirana, u prijedlog konsenzusa ušla je i ova formulacija: »Danas se smatra da žene s liječenim rakom dojke u kojeg su steroidni receptori negativni može koristiti HNL. ... Kada nema obnove osnovne bolesti nakon 3 godine, HNL (E+G) nije više kontraindicirana.« (598)

Nije zgorega, u svjetlu navedenih »indikacija« i formulacija kao što su »nedvojbeno« i »neoborivo« još jednom ponoviti da su 1998. postojale tek pretpostavke o preventivnim učincima ELNL. Kasnije je utvrđeno da HNL povećava učestalost KV bolesti (koronarne i inzulta), raka dojke, tromboembolije, bolesti žučnog mjehura i demencije. Vezano uz prevenciju osteoporotičnih prijeloma, neke meta-analize pokazale su pozitivan učinak, dok u drugima on nije dosegao statističku pouzdanost. Za mnoštvo drugih slanja spominjanih na Porečkom simpoziju, osim skromnog učinka na neke karcinome, potvrde o djelotvornosti nije bilo, kao ni dokaza o lome da ovi preparati produžuju život.

Pojava WHI studije 2002. godine dovela je do negativne reakcije velikog dijela stručne i laičke javnosti (predsjednik Njemačke državne komisije za sigurnost lijekova nazvao je HNL »nacionalnom i internacionalnom tragedijom« (48)) i većina smjernica isključila je HNL iz prevencije koronarne bolesti. No kao što su zagovornici rofekok-siba kasnije izjavljivali d a j e njegovo povlačenje bilo preuranjeno i vjerojatno nepotrebno, lako su i najgorljiviji zastupnici estrogena ostali vjerni svojim stavovima. Naši stručnjaci i dalje zagovaraju primjenu hormona, ne samo za liječenje menopauzalnih simptoma i osteoporoze, nego i za prevenciju KV bolesti. I dalje tvrde: »Dokazano je kako HNL povoljno utječe na čimbenike rizika za razvoj bolesti srca i krvnih žila. U zdravih žena povoljan učinak HNL u sprečavanju i usporavanju razvoja ateroskleroze čini se neupitnim.« (593) Godine 2003. pod pokroviteljstvom proizvođača HNL na Plitvicama je održan Hrvatsko-slovenski simpozij o menopauzi i andropauzi koji je imao za cilj razjasniti »preostale dileme« oko ove vrste liječenja. HNL se više ne preporučuje masovno, već se koristi individualizirani pristup kojim se isključuju žene s KV bolestima i povećanim rizikom KV bolesti i venske tromboze. »Međutim, HNL i dalje ima vrlo čvrste indikacije i nezamjenjivo je za postmenopauzalne simptome i do sada tome ni blizu nije pronađena neka alternativa. HNL je najdjelotvornije ili najmanje jednako djelotvorno kao i bisfosfonati na očuvanju kostiju i sprečavanju osteoporoze. Lomovi kostiju su velik rizik i za život pacijentice i HNL tu ima veliku ulogu u svim indikacijama vezanim za funkciju središnjeg živčanog sustava. ... Zaključak je da hormoni imaju apsolutno mjesto u održanju kakvoće života.« (599)

Kao što vodeći autoriteti s područja ginekologije i endokrinologije čvrsto brane hormonsko nadomjesno liječenje, tako kardiolozi nepokolebljivo stoje iza antihipertenziva i statina. Bez ikakvih se ograda ovim lijekovima pripisuju karakteristike koje su često upitne. Za kardiologinju koja je izlagala na jednom od naših simpozija pod farmaceutskim pokroviteljstvom, nema nikakve sumnje d a j e lacidipin anlioksidans i antialerosklerotik. Njezin kolega, koji je izlagao na nacionalnom kongresu o hipertenziji, smatra da uz. ACE inhibitore, antagonisti kalcija prednjače u antiaterosklerotskim svojstvima i »(v)jerojatno ćemo uskoro imati priliku za odluku je li ateroskleroza sama za sebe indikacija za primjenu blokatora kalcijevih kanala.« (600) Najednom drugom sponzoriranom predavanju jedan od naših vodećih kardiologa s apsolutnim uvjerenjem izjavljuje da je perindopril uspješan i da bi trebao biti obavezan za sve pacijente sa stabilnom koronarnom bolešću. Poziva se na studiju EUROPA koja je primjer pokusa s marginalnim rezultatima. Sličnu takvu studiju. ASCOT-BPLA, citira strani predavač na našem kongresu o hipertenziji proglašavajući je »prekretnicom koja već ima veliki utjecaj na nacionalne smjernice« i naglašavajući njene »impresivne i visoko statistički značajne« rezultate (u stvarnosti 1,6 spašenih života na 1000 liječenih godišnje) (601). Sličan značaj d a n j e studiji CARDS u predavanju na Petom hrvatskom kongresu o alerosklerozi. Na istom skupu ukazano je i na »alarmantne dokaze nepovoljnog učinka postprandijalne hiperglikemije«, za što su odmah ponuđeni djelotvorni preparati (602). Prikaz studije PROSPER na našem internističkom kongresu počinje dijapozitivom na kojem su podaci o pacijentici staroj 84 godine s koronarnom bolešću i dijabetesom. Odgovor na pitanje treba l i je liječiti statinom je, naravno, potvrdan jer tako je pokazala spomenula studija (u kojoj je statin malo smanjio koronarnu smrtnost na račun češće smrti od inzulta i karcinoma, pa učinka na produljenje života nije bilo). Zastupnici statina uvijek ponavljaju d a j e otkriće tih lijekova značilo pravu revoluciju. 1 u spomenutom predavanju čulo se da »(s)talini inhibiraju sve moguće procese i djeluju protektivno na svim razinama nastanka plaka«; riječ je o »spektakularnom«, »dramatičnom« učinku za koji postoje »čvrsti dokazi« i koji nalaže »agresivno liječenje«.

Mini-simpoziji u režiji proizvođača lijekova mjesta su na kojima se može čuti najviše hvalospjeva preparatima sponzora i njihovim studijama. Pohvale su često neumjesne, pa i na rubu dobrog ukusa. Na prezentaciji pokusa LIFE u sklopu »Kardiovaskularne škole« organizirane od proizvođača losartana, kardiolog-predavač govorio je o znakovitom imenu ove studije, nazvao je »prekretnicom u liječenju hipertenzije i njenih komplikacija«, »međašem u koncipiranju anlihiperlenzivne terapije« i bitnim iskorakom kojim je po prvi puta dokazano da su »neki antihipertenzivi (konkretno losartan) uvjerljivo učinkovitiji od starih, provjerenih i jeftinih - u smanjenju rizika pogubnih komplikacija hipertenzije«. Ponekad, kao u spomenutom slučaju, postoji popratni pisani materijal koji svjedoči o stilu i rječniku predavača na simpozijima. Češće, međutim, o tome nema pisanih tragova. Ovo su formulacije iz usta nekih naših predavača koje su se mogle samo čuti, ne i pročitati, na sponzoriranom simpoziju u proljeće 2004. u Budimpešti: »fenomenalno«, »spektakularni rezultati«, »čvrsti dokazi«, »ogroman korak naprijed«, »vrlo uvjerljivo«, »dramatično snizuje«, »čarobnih 25%«, »izgleda kao namješteno, ali nije«, »statini su ušli na velika vrata u našu kliničku percepciju«, »što ćemo mi, kardiolozi, raditi kad nestane koronarne bolesti«, »naglasiti da treba doživotno uzimali«, »nema dijabetičara s normalnim tlakom«, »pacijente koji kažu da imaju normalni tlak treba upozoriti«, »pacijenti nisu educirani, ali niti kolege ne surađuju«, »dugi) mi je trebalo da prisilim kirurge da određuju kolesterol«, »jedva

smo uvjerili Komoru biokemičara da snizi normale«, »možemo učiniti puno dobra«, »implikacije su duboke i široke«, »živjeli smo u zabludi«, »još uvijek se previše oslanjamo na osjećaj, na zdravi razum, na ono što pacijent kaže«, »za razliku od SAD, Europa je svoje smjernice donijela sa zakašnjenjem, Europljani uvijek kompliciraju«, »moramo ići agresivno prema HZZO-u, uspjeli smo da prihvate jedan dio, ali moramo još dosta toga izborili«, »zahvaljujući smjernicama, mi se sada možemo obraniti jer to lako piše, hijene samo čekaju, no sada to više nitko ne može osporiti«...

Naglašeno suprotstavljen, gotovo neprijateljski stav demonstriraju naši stručnjaci prema Hrvatskom zavodu za zdravstveno osiguranje. U raspravama nakon predavanja na stručnim skupovima prevladava ratni rječnik: »borba s HZZO-om«, »ne odustajemo od bitke za dolazak inzulina glargina na listu HZZO-a«. »učinili smo sve da proguramo klopidogrel na listu HZZO-a, ali nismo uspjeli«, »HZZO je imao primjedbe na cijenu rosiglilazona, no lijek će uskoro bili na listi«, »uspjeli smo u HZZO-u izboriti da se dijabetičarima s niskim kolesterolom prihvati indikacija, ali za sada nismo uspjeli s nekim drugim stanjima, npr. stenozom arterija potkoljenica«, »treba ignorirati strukture koje određuju financiranje, uvjeriti liječnike opće prakse da mogu pisati prema smjernicama«, »treba podijeliti smjernice liječnicima opće prakse da ih mogu dati kontrolorima HZZO-a na uvid kad im ograničavaju propisivanje«. Autoritarnost i agresivnost obilježja su stila naših nastavnika i usmjerene su prema HZZO-u, ali i prema liječnicima, poglavito opće medicine, kojima se naročito zamjera suzdržanost u terapiji.

Navedeni izrazi i formulacije dolaze od vrste predavača koju se često susreće na stručnim sastancima. To su oni koji izravno zagovaraju lijekove na prepoznatljiv, nekad i upadljiv način. Nastup je tek donekle nijansiran ovisno o okruženju i prigodi. U manjim sredinama (kao naša) i na simpozijima namijenjenima liječnicima šireg profila, demonstrira se izravna promidžba, dok mjesta veće i respeklabilnije reputacije zahtijevaju pristup s više taktike i diplomacije. Pritom nema veće razlike između stranih i domaćih predavača. Oni iz inozemstva dolaze uz potporu farmaceutskih kompanija čiji su osvjedočeni zastupnici i obično prezentiraju kliničke studije u kojima su sudjelovali.

Dio predavača je manje izravan. Ponekad je prepoznatljiva dvojna uloga - pokušaj da se sjedi na dva stolca, tj. da se zadovolji sponzora, a istovremeno zadrži stručna vjerodostojnost, što vodi tome da se u istom predavanju mogu čuti kontradiktorne izjave. Rjeđi su predavači koji se postavljaju neutralno. Oni će u izlaganju navesti i studije koje ne govore u prilog lijekova, nekad će spomenuti i cijenu. No to neće bili popraćeno komentarom ili stavom. Među predavačima na našim stručnim sastancima (i u časopisima) nema onih koji bi kritički promišljali i izlagali ponuđenu problematiku ili je pokušali proširiti. Na Trećem hrvatskom internističkom kongresu, od mnoštva predavača svega su dvojica blago i stidljivo problematizirala kliničke pokuse. Prvi je to u raspravi nakon izlaganja učinio autor jedinog objektivnog i uravnoteženog predavanja o lijekovima na skupu. Drugi je bio umirovljeni doajen kliničke farmakologije koji se na početku izlaganja predsjedniku kongresa obratio pitanjem: »Smijem li biti kritičan?«, a u predavanju spomenuo đa ga smela šio se snizuju vrijednosti bioloških parametara i šire terapijske indikacije, te izrazio sumnju u vjerodostojnost statističke analize i kliničku relevantnost efekta koji lijekovi pokazuju u pokusima.

Moderatori sekcija na kongresima također su uglavnom pasivni. Rjeđe je slučaj da se netko odvaži predavaču uputiti pitanje o tome što misli o prikazu učinka lijeko-

va u relativnim odnosima ili o stvarnom značaju nuspojave jeftinog preparata, s t o j e bio slučaj na Prvom hrvatskom kongresu o hipertenziji. Niti iz auditorija nema diso-nanlnih tonova. Rasprava nakon predavanja, ako je ima, vodi se oko neke periferne ili superspeeijalističke trivijalnosti ili pojedinačne situacije. Na umjesno, ali naivno pitanje slušača, hoće li starijem pacijentu s tlakom 160/70 mm Hg dati antihipertenziv, predavač hladnokrvno odgovara: »Pa naravno.« Jedino mjesto prijepora na Trećem inlernističkom kongresu bilo je oko J-krivulje krvnog tlaka. Pitanje su potaknuli liječnici starije generacije ne mogavši prešutjeti bezrezervno inzistiranje na agresivnoj antihipertenzivnoj terapiji. Kratka diskusija završila je podjelom na one koji vjeruju u J-krivulju i na one koji smatraju da su je zadnja istraživanja »ispravila«.

Stručni sastanci trebali bi biti mjesta rasprave i sučeljavanja različitih mišljenja. Na žalost, debata ne samo da se ne potiče, već se obeshrabruje. Ako iz publike slučajno dođe neka kritička opaska, bit će vrlo brzo prigušena od sirane moderatora. Svaki pokušaj ozbiljnijeg pristupa izloženim temama na ovakvim je mjestima bespredmetan. Neopterećeno, ležerno ozračje u kojem se održavaju kongresi, ponekad na rubu estradnog stila, svako problematiziranje i »kompliciranje« čini neumjesnim. Edukacija u pravom smislu riječi, razmjena znanja i znanstvena debata, na marginama je stručnih skupova, a u središtu je promidžba u okruženju turizma i zabave. Bili toga svjesni ili ne i htjeli to priznati ili ne, polaznici ovakvih skupova stavljeni su u poziciju u kojoj ih se podcjenjuje i infantilizira te, kao na mnogim drugim područjima, svodi na pasivne i nekritične konzumente informacije, a kasnije na isto takve potrošače - kupce ponuđenih proizvoda.

Rijetku prigodu da u našoj sredini doživimo neslaganje oko lijekova imali smo 2006. godine zahvaljujući strukovnim novinama. Ugledna umirovljena profesorica javila se argumentiranom kritikom fentanilskog naljepka i ponudila druge jednako djelotvorne, sigurnije i jeftinije preparate (603,604). Nažalost, odgovor nije bio na razini stručne rasprave. Kroz usta kliničkih eksperata farmaceutska je kompanija žestoko branila svoj preparat, zagovaranje alternativnih lijekova proglašeno je »nekorektnim« i »dubioznim«, a kritičarku se pokušalo diskvalificirati. Stavovi profesorice proglašeni su pogrešnima, neprihvatljivima, tendencioznima i plašenjem nepostojećim problemom, te je postavljeno pitanje stručnosti članova čitavog hospicijskog pokreta (605). Riječ je o uobičajenom korporacijskom odgovoru u situaciji kad se pojavi mišljenje koje se suprotstavlja njegovu interesu. U vezi sa statinima ekipa stručnjaka s jednog kanadskog sveučilišta došla je do vlastitih zaključaka koji su se razlikovali od opće prihvaćenih i uvriježenih stavova. U stručnim su novinama diskvalificirani jer u analize nisu uključili specijaliste za metabolizam i liječenje hiperlipidemije, a medicinski časopis u kojem su objavili sustavni pregled neistinito je proglašen nerecenziranim (346).

Sadržaj edukacije

U vezi s trajnom medicinskom izobrazbom, baš kao i u vezi sa znanošću, postavlja se pitanje njene produktivnosti i svrsishodnosti. TMI u svome značajnome dijelu distribuira irelevantno znanje; i u njoj dominiraju komercijalne teme na štetu sadržaja bitnih za zdravlje ljudi.

Kad se razmatraju stručni časopisi i trajna medicinska izobrazba u cjelini, u njihovu su sadržaju zastupljene različite medicinske leme. Međutim, od sadržaja onoga što je ponuđeno, važnije je i relevantnije analizirati sadržaj onoga šio se stvarno konzumira. A kliničari danas većinom čitaju i slušaju materijale koji dolaze iz farmaceutske

industrije ili materijale na koje industrija ima bitan utjecaj. Oni su, naravno, izravno ili neizravno uvijek vezani uz njene proizvode. Većinu stručnih informacija kojima su kliničari izloženi čini ili izravna reklama za lijekove posredovana farmaceutskim predstavnicima i oglasima, ili neizravna reklama koja se ostvaruje kroz prezentaciju kliničkih pokusa, te predavanja i pregledne tekstove o lijekovima, liječenju i bolestima podložnim farmakoterapiji. Pritom je i opet riječ o skupim preparatima, redovito za dugoročno uzimanje u čestim bolestima, mada je moguća i kombinacija - vrlo skupi lijekovi, dugoročno uzimanje, rijetke bolesti. Hrvatsko kardiološko društvo, primjerice, pozvalo je liječnike na predavanje sponzorirano od velike biotehnološke tvrtke kako bi prikazalo jedan jedini do sada otkriveni i liječeni slučaj Anderson-Fabryjeve bolesti u Hrvatskoj. Evo primjera kako, zahvaljujući komercijalnom čimbeniku, nesrazmjeran značaj u edukaciji dobivaju problemi od zanemarive javnozdravstvene važnosti.

Trajna medicinska edukacija koju pohađa većina liječnika fokusirana je na lijekove i teme koje su s njima povezane. Riječ je o razmjerno uskom dijapazonu sadržaja. U većini farmaceutski sponzoriranih predavanja održanih u podružnicama i stručnim društvima Hrvatskog liječničkog zbora, od mnoštva tema u medicini ponavljalo se njih svega deset (580). TMI u režiji farmaceutske industrije daje neprimjeren značaj samo jednom aspektu liječenja i medicine, a zanemaruje druge s mogućim većim efektom na zdravlje.

Na takvim predavanjima i mini-simpozijima nefarmakološke intervencije nikad nisu tema. U sklopu većih stručnih sastanaka i kongresa zastupljene su skromno i »reda radi«, obično u neatraktivnim ranojularnjim terminima ili se usput spominju u predavanjima o farmakoterapiji. Iako se pušenje, uz hipertenziju i hipeiiipidemiju smatra glavnim uzročnikom ateroskleroze, odnosno KV bolesti, na Petom hrvatskom kongresu o aterosklerozi 2005. nije bilo niti jedne prezentacije koja bi adresirala ovu temu. Na Prvom hrvatskom kongresu o debljini (2003.) nijednom riječju nije spomenuta potreba za javnozdravstvenim preventivnim programima i projektima na području debljine, a kamoli pokrenula takva inicijativa. Glavna tema Trećeg hrvatskog in-ternističkog kongresa u Opatiji 2004. bio je metabolički sindrom. Taj složeni entitet uključuje pretilost, hipertenziju, poremećaj regulacije šećera i masnoće, i povećava šansu za nepoželjne KV događaje. Evo što Europske smjernice za prevenciju KV bolesti kažu o njegovu zbrinjavanju: »Budući da način življenja ima snažan utjecaj na sve sastavnice metaboličkog sindroma, glavni naglasak u pristupu problemu rizika u ljudi s ovim sindromom, treba bili profesionalni nadzor nad životnim navikama, uključujući nastojanja za smanjenjem prekomjerne tjelesne težine i povećanjem tjelesne aktivnosti.« (81) Teško je vjerovati, no nefarmakološkim aspektima i intervencijama na kongresu nije bilo posvećeno niti jedno jedino predavanje. Štoviše, o prehrani, mršavljenju, tjelesnoj aktivnosti i pušenju nije izrečena niti jedna konstruktivna rečenica. Zdrav način života neki su predavači čak obeshrabrivali: »Naši su bolesnici komotni i nemotivirani, ne prestaju pušili, ne hodaju, lakše prihvaćaju tablete. Na pušenje i debljinu možemo vrlo malo utjecati. Potrebna je društvena klima, mediji, odgovornost«, »Zašto optuživati naše pacijente i doktore? Odavno je jasno da je debljina bolest.« Slični stavovi mogli su se čuti u sklopu prezentacije o metaboličkom sindromu na Četvrtom hrvatskom internističkom kongresu 2006. godine. Dijabetolog je upozorio: »Budimo svjesni, mi kao liječnici dajemo najbolje savjete ... ali naši pacijenti nas ne slušaju ... bolesnik neće nakon godinu dana promijenili način života kojim je živio 50, 60 godina.« Nefrologu se činilo d a j e uvjerenje kako se loše životne navike mogu

promijeniti utopija jer se radi o »iskonskom nagonu za hranom« i genskoj determinaciji. Osim toga »tko si u našoj državi može priuštiti luksuz zdravog života« - novac za zdravu hranu i vrijeme za njeno pripremanje? (606) Umjesto da afirmiraju promjenu životnog stila i u tom smislu potiču i usmjeravaju liječnike, stručni autoriteti su uglavnom skeptični i zauzimaju defetistički stav. U pregleđnom članku s naslovom »Suvremeno zbrinjavanje kronične opstruklivne plućne bolesti« autori iznose d a j e ona u više od 8 0 % slučajeva uzročno povezana s cigaretom i d a j e prestanak pušenja jedini stvarno produktivni način liječenja i prevencije. No, umjesto da nastave na tom tragu, navode da »vrednovanje različitih metoda prestanka pušenja izlazi izvan okvira ovog članka«. Rezignirano konstatiraju da je prestanak pušenja teško postići i »nažalost, čak i u okviru najboljih programa, trajno prestaje pušiti tek (!, op. L. G.) manje od trećine pušača. Nadalje, jednom kad se u osoba razvije dokaziva opstrukcija dišnih putova, simptomi (kašalj i/ili zaduha) mogu zaostati čak i nakon prestanka pušenja.« (206) Potcjenjivanje i obeshrabrivanje promjena u načinu života u funkciji je uvođenja lijekova. Kako su nemedikamentozne mjere u metaboličkom sindromu u pravilu neuspješne, »tu treba pomoć farmakologije«. Pri tom nije potrebno čekati kao ranije: »Mi smo bili previše permisivni prema pacijentima, dozvoljavali smo godinama nereguliranu hipertenziju ... ja predlažem da se rok promjene načina života koji je bio do sada dva do tri mjeseca značajnije skrati« - ako se za 15-20 dana ne postigne uspjeh, uvodi se farmakoterapija (606).

Evidentan je nedostatak volje i znanja da se u sklopu edukacije analiziraju uzroci loših životnih navika i druge determinante bolesti koje leže izvan uskog biomedicinskog kruga. Javnozdravstvene institucije naglašavaju da su socioekonomske okolnosti najjači prediktor rizika srčanih bolesti i dijabetesa. Međutim, predavanje o javnozdrav-slvenim aspektima vezanim uz šećernu bolest na Trećem internističkom kongresu, nakon statističkih podataka o zdravstvenom i društvenom teretu dijabetesa, završilo je zaključkom da važan dio rješenja leži u inzistiranju na niskim vrijednostima šećera, masnoće i tlaka.

Ako se zadržimo na Trećem internističkom kongresu i malo ga podrobnije analiziramo, naći ćemo da su najveći prostor na tom skupu dobili dijabetes, hipertenzija i hiperlipidemija. Od ukupno 66 izlaganja samo u jedne petine nije se mogao razabrati komercijalni interes. Većina prezentacija ili je direktno bila posvećena lijekovima (i u manjoj mjeri medicinskoj opremi) ili je to bilo neizravno, na način d a j e bila iznesena tema zanimljiva farmaceutskoj industriji. U četiri petine izlaganja spominjali su se konkretni preparati, nerijetko i tvorničkim nazivima. Nekoliko stranih predavača došlo je uz potporu farmaceutskih kompanija o čijim su proizvodima održali prezentacije. Jedan od njih predstavio je studiju koja je pokazala isplativost sibutramina u liječenju debljine. Značajan broj predavanja imao je formu prikaza studije, npr. INVEST i PROSPER, pri čemu su rezultati izloženi samo u formi redukcije relativnog rizika i vrlo su često spominjane ciljne vrijednosti tlaka i lipida. Iz nekih naslova bilo je jasno o čemu će se govoriti, npr: »Inzulin aspart i regulacija postprandijalne hiperglikemi-je«, dok su drugi mogli zavarati - iza predavanja s nazivom »Tip 2 šećerne bolesti« krilo se u stvari izlaganje o metforminu. »Suvremeno liječenje koronarne bolesti« svelo se na priču o čudotvornom učinku statina. Za bolju predodžbu o lome koje su teme i s kojim naglascima iznesene na ovom kongresu, evo još nekoliko tipičnih primjera.

Vodeći psihijatar, preporučujući antidepresive u nereguliranom dijabetesu i hipertenziji naglašava da neki predstavnici SSRI snizuju tlak, tjelesnu težinu, glikemiju,

broj trombocita, reguliraju rad vegetativnog sustava, smanjuju broj napadaja angine pektoris - »razlike možda nisu statistički značajne, ali klinički mogu biti značajne«, a mehanizam učinka »još ne znamo, ali pojave zavređuju pozornost«. Na upozorenje kliničkog farmakologa da spominje tvornički naziv preparata, spremno se ispravlja: »Da, u pravu ste, treba koristiti generički naziv lijeka.«

U predavanju o pripremi i liječenju bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolešću doznajemo d a j e uveden pojam »pređijaliznog liječenja«, tj. da se više ne čeka »pasivno« lerminalna faza bolesti, već se eritropoetin uvodi čim hemoglobin padne ispod 110 g/l. Teškoća je u tome s to je u nas primjena tog preparata indicirana samo za pacijente koji su već na dijalizi, dok se u svijetu on uvodi i prije. Doznajemo da eritropoetin djeluje i na lipide. Na »odlično pitanje« iz auditorija zašto HZZO ne participira za taj preparat, predavač sa žaljenjem konstatira da HZZO i dalje ima primjedbe, iako je niz studija dokazalo potrebu za primjenom eritropoetina, a Hrvatsko nefrološko društvo izradilo terapijske smjernice koje je ovjerilo Ministarstvo zdravstva.

Postprandijalna hipoglikemija afirmira se kao glavni pokazatelj prognoze dijabetesa i postavlja kao najvažniji cilj regulacije šećerne bolesti. Bez obzira što do sada nije demonstrirano da lijekovi koji snizuju PPG smanjuju komplikacije ili smrtnost, slušateljstvu se prezentiraju dijapozitivi s mogućom koristi - 21 do 2 9 % spriječenog mortaliteta (kao izvor podatka navedeno je usmeno priopćenje).

Predavanje pod naslovom »Nuspojave statina - što je prava istina?« otkrilo je slušateljstvu da atorvastatin ima manje nuspojava nego placebo i d a j e na djelu »mit o rabdomiolizi« i »mit o mijalgijama«. Statini se hipodoziraju što nije dobro i »ne treba se bojati jer nam cilj nije kozmetika, nego stvarno sniženje kolesterola«. Stanje se iz godine u godinu poboljšava, no još je daleko od zadovoljavajućeg.

U izlaganju o mokraćnoj kiselini kao mogućem neovisnom čimbeniku rizika za KV bolesti izneseno je da losartan smanjuje uricemiju za 20-25%, te da je upravo dovršena subanaliza po prvi puta izravno pokazala da snižavanje razine mokraćne kiseline u krvi smanjuje KV rizik.

Među rijetkim našim izvornim istraživanjima koja su zavrijedila da budu usmeno prezentirana na Kongresu bilo je ono koje je mjerilo razinu glikemije i zadovoljstvo dijabetičara uz novi tip inzulina i drugo koje je bilježilo zastupljenost ostalih lijekova u pacijenata na statinu i tražilo eventualne interakcije i nuspojave (kojih, očekivano, nije bilo).

Analiziramo li tematski bilo koji drugi stručni skup iz interne medicine, naći ćemo puno sličnosti s Trećim intemisličkim kongresom. I na Petom hrvatskom kongresu o aterosklerozi 2005. većina se predavanja bavila lijekovima - statinima i antihiperten-zivima, a »prikrpali« su se i antidijabetici, iako medikamentozno snižavanje glikemije nema veći učinak na komplikacije ateroskleroze. Iz naslova nekih predavanja nije se moglo razabrati da se u stvari radi o lijekovima. Štoviše, neka izlaganja potpuno su se razlikovala i od odgovarajućeg pisanog teksta u Knjizi sažetaka. Sažetak predavanja s naslovom »Regulacija postprandijalne glikemije u liječenju dijabetesa tipa 2 i ateroskleroze« govori općenito o postprandijalnoj glikemiji, no u predavanju su dominirali peroralni antidijabetici i inzulin, pri čemu su se za preparate pokrovitelja predavanja koristili tvornički nazivi, a za ostale generički (602). Prezentacija koja se nije izravno bavila lijekovima, ali je imala jasnu komercijalnu namjenu, bila je ona koja je izvijestila o stavovima naših liječnika o sprječavanju KV bolesti, poznavanju međunarodnih smjernica i mišljenju o tome kako provode preventivne mjere. Izlagač je izjavio d a j e

bio vrlo razočaran rezultatima istraživanja. Našao je »zaprepašćujućim« da čak 8% liječnika opće prakse i 6% kardiologa smatra da je poželjna vrijednost HDL-kolesterola za žene manja od 1,0 mmol/1, »začuđujućim« da je 7% kardiologa zadovoljno kolesterolom između 5,6 i 6,5 mmol/1 i »zabrinjavajućim« da čak 10% kardiologa misli da se dijelom može spustiti kolesterol. Smatrao je da je »daleko previše odgovorilo da je optimalni arterijski tlak za osobe s povećanim rizikom onaj ispod 140/90 mm Hg«. »Silno fruslrirajuća« bila je spoznaja da neki preporučuju preparate ginka i jabučni ocat. Zaključio je: »Iako većina liječnika smatra da bi se u nas prevencija kardiovaskularnog rizika mogla poboljšati prvenstveno boljom obaviještenošću pacijenata ... čini se da bi ipak daleko važnije bilo bolje educirati same liječnike o čimbenicima rizika i načinima prevencije te postići bolju implementaciju smjernica za prevenciju kardiovaskularnih bolesti.« (558)

I dok se u sklopu naših internističkih kongresa o pojedinim predstavnicima novih skupina lijekova održavaju simpoziji, o diuretieima nema ni riječi. Naši liječnici nisu u prigodi čuli o značajnim istraživanjima koja pružaju dokaze u prilog ovim lijekovima, niti znaju da su prema američkim smjernicama tiazidi postavljeni kao antihiperten-zivna terapija izbora. Zbog velike »galame« koja se stvara oko novih antihipertenziva nisu svjesni činjenice da su prema europskim smjernicama za terapiju nekomplicirane hipertenzije diuretici ravnopravni svim drugim skupinama. Autorica jednog od rijetkih allrmativnih predavanja o diuretieima (hrvatski kongres o hipertenziji 2006., nedjelja, prvi jutarnji termin) upozorava da su liječnici u stvari uskraćeni za medicinu utemeljenu na dokazima, koja se, izgleda, tumači i prenosi selektivno i prema potrebi (607). Istina, o diuretieima se zadnje vrijeme nešto više govori, no isključivo u kontekstu metaboličkih nuspojava demonstriranih u istraživanjima, što je u funkciji stvaranja negativne percepcije i vrlo vjerojatno vodi njihovoj degradaciji i isključivanju iz terapijskih smjernica. Na sličan se način na stručnim sastancima govori o (starim) beta blokatorima, što već ima svoje posljedice na njihov status u kliničkim smjernicama.

O cijeni lijekova na kongresima se nikad ne govori sustavno. Ako je spomene netko iz auditorija, odgovori predavača-eksperata su uvijek slični - mi smo se opredijelili za medicinu utemeljenu na dokazima, svojim pacijentima moramo davati samo najbolje; obzirom da su lijekovi koje koristimo za prevenciju KV bolesti tako djelotvorni u sprječavanju kasnih komplikacija, trošeći sada relativno mnogo, mi u stvari smanjujemo troškove liječenja u budućnosti; bogati su bogati jer djeluju preventivno; treba misliti na budućnost...

Medicinske pogreške polako ali sigurno ulaze u percepciju stručne javnosti. Razmatraju se u svjetlu velikog broja smrti i oštećenja zbog rastuće količine dijagnostičkih i terapijskih intervencija. U nas se la tema. međutim, razmatra u sasvim drukčijem kontekstu. U predavanju s naslovom »Liječničke pogreške u kardiologiji« naš profesor navodi da greške u prvom redu nastaju zbog nedostatnog obnavljanja znanja i nepraćenja napretka medicinske znanosti. Toleriraju se previsoke vrijednosti tlaka i premalo se vodi računa o hiperlipidemiji - predavač je više puta pledirao da se svim liječnicima pošalju smjernice o dijagnostici i terapiji u kardiologiji i da te smjernice budu obvezujuće. Naglašava da liječničke greške nastaju i zbog »grijeha struktura« odgovornih za razvoj i financiranje zdravstva. Pita se zar manjak kardioloških centara i »samo 20-30 implantiranih delibrilatora godišnje, istina, skupih, nije također gri

jeh struktura!« (608) Povremene diskusije i okrugli stolovi o farmakoterapiji. obično naslovljeni »Najčešće pogreške u primjeni lijekova«, svode se uglavnom na zahtjeve

za još većim propisivanjem, što se obrazlaže nedovoljnom regulacijom rizičnih faktora, ili na nabrajanje nuspojava pojedinih lijekova. Tako problem jatrogeneze i njezin stvarni uzrok prevelika primjena lijekova i drugih postupaka u medicini, ostaju izvan dosega edukacije. U najboljem slučaju općenito se konstatira da se lijekovi u određenom području neracionalno propisuju, a eventualna kritika usmjerena je tek liječnicima opće medicine u vezi s nepotrebnom primjenom antibiotika (609). Nuspojave lijekova lema je o kojoj će posjetilac kongresa i simpozija rijetko nešto čuti, najmanje u formi sistematičnog prikaza ili analize. Stručnjaci su u stanju uvjeravati auditorij i pisati o tome da je farmaceutski preparat siguran usprkos postojanju štetnih učinaka ili nedovoljnoj istraženosti. To je bio slučaj s testosteronskim naljepkom koji je zbog nuspojava FDA na kraju odbila registrirati (56).

Slično internističkim izgledaju i kongresi obiteljskih liječnika, kao i mnogi drugi klinički stručni sastanci. Evo što novine donose o Hrvatskom kongresu o osteoporozi: »Aktualna i mnogima zanimljiva tema privukla je oko 400 liječnika različitih specijalnosti. ... Posebna je pažnja posvećena mogućnostima liječenja osteoporoze, a uz prije poznate lijekove - alendronat i raloksifen (čija su ispitivanja i prezentacije tih ispitivanja popunili velik dio satnice kongresa) - predstavljen je kroz nekoliko izlaganja kao novost u terapiji i PTH.« (610) PTH (parathormon) je, inače, vrlo skup hormonski pripravak.

Nedavno se u kliničkoj medicini pojavio pojam »beskrvnog liječenja«. U nas je ubrzo nakon toga osnovano Hrvatsko društvo za unaprjeđenje beskrvnog liječenja, koje je 2004. organiziralo Prvi hrvatski mini-simpozij, a godinu dana kasnije i prvi kongres s tom temom. Ideja ovih sastanaka vidljiva je iz opisa Prvog mini-simpozija koji je uzet iz novina: predsjednik Društva je »prezentirao preparat eritropoetin koji se pokazao kao poželjan nadomjestak za transfuziju krvi naročito kada se radi o planiranim operacijama«, hemalologinja je »argumentirala zašto se i u našim klinikama treba više koristiti ovaj lijek«, kirurg »je prezentirao primjenu ... aparata u abdominalnoj kirurgiji, kojim se pri operaciji može zaustaviti krvarenje tehnikom direktnog zatvaranja krvnih žila«, anesteziologinja je iznijela iskustva s uređajem koji krv skupljenu s operacijskog polja čisti, oksigenira i ponovo vraća u krvotok, a potom je govorila o tome kako se »kod planiranja kirurških zahvata davanje tuđe krvi može izbjeći odgovarajućom pripremom bolesnika koja započinje nekoliko tjedana prije operacije, na primjer liječenjem anemije preparatima željeza« (611). Čini se da bi umjesto naziva »Simpozij o beskrvnom liječenju« ovome skupu bolje pristajao naziv »Sajam o beskrvnom liječenju«.

Na temelju ove skice naših tipičnih kliničkih kongresa može se steći uvid u sadržaje koje oni nude, a i prilično jasna predodžba o tome što su i čemu služe ta središnja mjesta medicinske izobrazbe (kao uostalom i većina TMI). No prije no što se to sasvim otvoreno kaže, još jedna tema medicinske edukacije zavrjeđuje da joj se posveti nekoliko rečenica. To su kliničke smjernice. Unatrag nekoliko godina postale su važan sastavni dio profesionalne izobrazbe. Smjernice Europskog kardiološkog društva, primjerice, izlažu se na predavanjima i skupovima u sklopu TMI, ulaze u nastavu na medicinskom fakultetu, publiciraju se u časopisima i dostupne su na internetskim stranicama stručnih društava. Do liječnika stižu i u formi letaka, poslera i knjižica džepnog formata. Intenzivna promocija kliničkih smjernica rezultat je aktivnosti farmaceutske industrije. Prije je pokazano da su smjernice moćan alat za povećanje potrošnje lijekova; njihov je značaj u tome što predstavljaju svojevrsnu infrastrukturu za uvođe-

nje farmakoterapije. Informacija o smjernicama dalekosežnija je od one o bolestima i lijekovima i ima multiplicirajuće učinke na potrošnju lijekova. Stoga farmaceutska industrija nc samo da sudjeluje u njihovoj »proizvodnji«, već ih promovira kroz edukaciju i sudjeluje u njihovoj distribuciji. U nas su tekstovi smjernica Europskog kardiološkog društva tiskani zahvaljujući velikom proizvođaču antihipertenziva, a dostava liječnicima također se odvija uz pomoć farmaceutskih tvrtki. »Od velike je važnosti da obavijest o postojanju smjernica bude naširoko razglašena i da su postojeće smjernice lako dostupne. Internet pruža za to odlične mogućnosti, ali je također poželjno da su podaci iz smjernica pohranjeni u manje digitalne uređaje, tzv. dlanovnike«, stoji u tekstu Europskih smjernica za KV prevenciju. Osim poduke o kliničkim preporukama, potrebno je osigurati i njihovu implementaciju: »Smjernice zahtijevaju 'alat' ili okolnosti, kako bi se mogle ostvarivati u svojoj cjelovitosti i na najbolji način.« Neki iz arsenala tih alata su »dnevni multidisciplinarni skupni sastanci« u bolnicama, »angažiranje vodećih sestara i liječnika«, »terapijski protokoli«, »kritički poslupnici« itd. (81) Kako bi se prevladala »klinička inercija«, u medicinsku obuku valja ugraditi »sustav koji će osigurali provedbu neophodne skrbi«. U lijeku je formuliranje takvih edukacijskih programa jer liječnike »učimo što bi trebali raditi, ali ih ne učimo kako da to doista i rade.« (45)

Industrija kao vlasnik medicinske izobrazbe -edukacija kao marketinški alat

Vidjeli smo da je moćni farmaceutski kompleks zauzdao i u svoja kola upregnuo znanost. Ne manje, i ne manje zloćudno preuzeo je i medicinsku edukaciju. Njegov se utjecaj vidi već u dodiplomskoj, još više u poslijediplomskoj izobrazbi gdje počinje diktirati sadržaj i formu medicinskog obrazovanja (nove specijalizacije, nastavne katedre), no posebno dolazi do izražaja na području trajne medicinske edukacije. Pod utjecajem medicinske industrije ona je u velikom dijelu pretvorena u marketing.

Proizvođači lijekova raspolažu podacima o svakom kliničaru i mreža njihovih predstavnika dopire i do onih u najzabačenijim dijelovima država. 8 0 - 9 5 % kliniča-ra redovito viđa zastupnike farmaceutskih kuća, učestalost posjeta je velika i u toj se interakciji odvija intenzivna edukacijska aktivnost (612). U SAD jedan predstavnik dolazi na 5 liječnika, s to je edukacijski standard o kojem fakulteti mogu samo sanjati (613). Na sličan način liječnici su »zatrpani« gomilom promidžbenog materijala koji im dostavljaju farmaceutske kompanije. Ova vrsta edukacije pod isključivim je nadzorom industrije i ima obilježja čistog marketinga.

Industrija lijekova izdaje velik broj knjiga i tematskih brošura o bolestima i liječenju. S naslovima kao Hipertenzija, Dijabetes, Dislipidemija, Koronama bolest, Čimbenici rizika za infarkt srca i moždani udar i s potpisima uglednih medicinskih stručnjaka, ove publikacije pretendiraju izgledati kao udžbenici. Na taj način mogu zavarati konzumenta koji misli da pred sobom ima edukativni sadržaj, a u stvari se radi 0 dobro »upakiranom« promidžbenom materijalu. Pitanje vjerodostojnosti i objektivnosti može se postaviti i u vezi s nastavnim materijalom i udžbenicima koje izdaju neprofitni subjekti, jer industrija lijekova preko autora tekstova i financiranja ustanova 1 tu ostvaruje značajan utjecaj.

Kad je riječ o medicinskim časopisima, velik broj ih izlazi pod izravnim pokroviteljstvom farmaceutskih kuća i kao takvi su jasno marketinški orijentirani. Međutim, i

znanstvena, stručna i strukovna glasila koja izdaju sveučilišta i profesionalne, odnosno cehovske udruge, imaju manju ili veću promidžbenu dimenziju jer su i oni uglavnom ovisni o industriji. Prvo, sami izdavači financijski su povezani s proizvođačima medicinske tehnologije, i drugo, glavni izvor prihoda ovih časopisa je oglašavanje medicinskih proizvoda, najviše lijekova. Reklamiranje je danas važan izvor financiranja medicinske periodike, u prvom redu one koja se distribuira besplatno. Kako je istovremeno industrija vrlo zainteresirana za oglašavanje (smatra se da proizvođači lijekova upravo na taj način ostvaruju najveći povrat novca), medicinski časopisi obiluju oglasima. Gotovo trećinu strukovnog glasila naših liječnika čini komercijalni sadržaj. Osim reklama, uglavnom za lijekove, tu spadaju i sponzorirani članci. U njima se, u formi koja podsjeća na pregledni članak, raspravlja o nekoj komercijalno zanimljivoj medicinskoj temi i otvoreno promovira farmaceutski preparat. Takvi bi članci morali biti jasno označeni kao marketinški sadržaj, no to nije uvijek slučaj. Ponekad stručni časopisi sadrže dodatke, tzv. suplemente, koji naizgled objektivno tretiraju izabrane medicinske teme, pa čitatelj nije svjestan da se često radi o promidžbenom materijalu, odnosno plaćenoj reklami.

Moglo bi se dugo raspravljati o tome koliko marketing lijekova spada u medicinski časopis i ako spada, koji bi mu bio primjereni obim. Bilo kako bilo, takva je otvorena promidžba ipak puno manje »opasna« od one prikrivene, teško prepoznatljive, a isto vrlo raširene. Časopis financijski ovisan o sponzorima izlazi im u susret i onda kad izravno ne plaćaju promidžbu, podilazi im i u dijelu koji ne bi smio imati veze s marketingom. Evo nekih primjera.-1 Jedan od kriterija za odabir teksta za rubriku »Izbor iz stručne literature« može biti pogodovanje proizvođačima lijekova. Objavi se, primjerice, prikaz studije s najnovijim preparatom. U rubriku »Novosti sa stručnih skupova« uključi se izvještaj o simpoziju ili predavanju koje je za temu imalo novu metodu liječenja. Tako npr. doznajemo indikacije, doziranje, način primjene, pa i detalje farmakokinetike i farmakodinamike transdermalnog fentanila ili eritropoetina (614,615). Rubrika »Vijesti« donosi izvještaj o sastanku Hrvatskog društva za kliničku psihijatriju koje je raspravljalo o smjernicama za liječenje depresije moklobemidom. Članak navodi indikacije za lijek, uspoređuje ga s drugim antidepresivima i prenosi zaključak skupa d a j e preparat učinkovit, dobro podnošljiv i siguran (616). U rubrici »Za stručno usavršavanje« tiska se »stručni« članak u kojem se naglašava »velika važnost« studije MOSAIC koja je za razliku od »većine ranijih kliničkih ispitivanja« koja su »isticala ekvipotentnost antibiotika u ambulantnom liječenju bolesnika s akutnom egzacerbacijom KOPB«, pokazala da moksilloksacin ima »značajno bolji klinički učinak, višu stopu izliječenja i poboljšanja, te viši stupanj bakteriološke eradikacije«, »superioran je u svim prognostičkim podgrupama«, »razdoblje do sljedeće egzacerba-cije bilo je duže«, a »primjena moksifloksacina se pokazala i ekonomski opravdanim, tj. jeftinijim oblikom liječenja« (423).

Znanstveni časopis financijski ovisan o oglašivačima pažljivo bira koja će istraživanja objaviti, a koja neće. Vodeći časopisi najviše objavljuju pokuse s lijekovima. To nije slučajno; kliničke studije imaju jasan promotivni karakter. Također se pazi na to kakvi će se pregledni članci i kakvi komentari ohrabrivati, a kakvi neće. Sadržaj uvodnika, preglednih tekstova i izvještaja sa stručnih sastanaka često govori o uređivačkoj

5 7 Uzeti SU i/ s t r u k o v n o g g l a s i l a hrvatskih l i ječnika - radi n j e g o v e e i lanos t i . a ne / b o g namjere ela s e

lisl naročito apostrofira zbog us tupaka p r o i z v o đ a č i m a l i jekova.

politici časopisa i o intenzitetu ovisnosti o industrijskim sponzorima. S t o j e veći udio prihoda od industrije, to će u pristupu i sadržaju biti prisutniji marketinški utjecaj. Iz rezultata nekih istraživanja dade se iščitati da je taj utjecaj vrlo velik (617).

Trajna medicinska edukacija u području kliničke medicine danas je najvećim dijelom financirana od strane industrije lijekova i opreme. Intenzitet TMI zadnjih se desetak godina silno povećao, i to uz pomoć i na račun komercijalnih sponzora. Farmaceutske kompanije u SAD financirale su u 1998. godini 120 000 edukacijskih događaja namijenjenih liječnicima, a u 2004. taj je broj narastao na 371 000. Više od 60% ukupnih izdataka za TMI dolazi iz komercijalnih izvora (559,618,585). U malim zemljama sa slabijim mogućnostima javnog sektora taj je omjer veći u korist industrije. Naše istraživanje pokazalo je da su tijekom 2002. godine farmaceutske tvrtke financirale 7 8 % edukacije (predavanja, okrugli stolovi i simpoziji) u stručnim društvima Hrvatskog liječničkog zbora i 62,9% u njegovim podružnicama (580). Kad je riječ 0 kliničarima, te brojke su još veće. Uvjete za produljenje licencije oni danas stječu u daleko najvećoj mjeri, a nerijetko i isključivo putem obučavanja koje organiziraju komercijalni subjekti. Još donedavno bilo je sasvim drugačije - organizirana TMl nije ni postojala, a tečajevi trajnog usavršavanja bili su u nadležnosti akademskih institucija. Kako smo se našli u sadašnjoj situaciji?

Preuzimanje profesionalne izobrazbe od strane farmaceutske industrije uslijedilo je kao normalna posljedica činjenice da su se vrata medicinske edukacije privatnim izvorima financiranja širom otvorila. Institucije nadležne za izobrazbu liječnika, provodeći nacionalnu politiku i slijedeći međunarodna pravila, ne samo da dopuštaju ulazak privatnog sektora u edukaciju, nego i ohrabruju njegovu participaciju. Prihvaćaju, kako se to obično formulira, dobru volju kompanija da pomognu organizatorima TMl u troškovima obrazovnih programa. Akreditacijski savjet za TMI Europske zajednice liječnika specijalista (UEMS) u vezi s komercijalnim izvorima financiranja smatra da »takva potpora može značajno pridonijeti kvaliteti aktivnosti u sklopu TMl« (619). Uz činjenicu da je medicinskoj industriji omogućen pristup u područje edukacije, na njeno je širenje ipak presudno utjecala činjenica da nadležna tijela istovremeno nisu izradila nikakve planove i programe TMl. Ni dan-danas ne postoje programi koji bi osiguravali tematsku i sadržajnu raznolikost i ravnotežu onoga što se nudi u sklopu TMI. Tako je propuštena mogućnost da se količina nastave koju isporučuje medicinska industrija ograniči i svede na prihvatljivu mjeru, te omogućeno da ona ovlada profesionalnom obukom. U situaciji bez regulacije, logično i očekivano došlo je do njezine dominacije. Uz financijsku moć i agresivnost, kompanije su vrlo brzo pronašle put do doktora. Privukle su ih vabeći ih poklonima, plaćenim večerama i putovanjima u atraktivna mjesta, svime onime što ne može ponuditi edukacija u državnoj režiji, koju često treba

1 platiti iz vlastitog džepa. Šaljući liječnicima besplatne časopise i promidžbeni materijal, u situaciji u kojoj nemaju vremena i novca za druge oblike edukacije, istisnula je sve ostale izvore informiranja. Ne treba zaboraviti da se sve događa u okolnostima u kojima se TMl ne može ignorirati jer je postala obavezna. Pri tome je sasvim vjerojatno d a j e i samo uvođenje te obaveze bilo potaknuto i posredovano interesom farmaceutske industrije.

Stručno usavršavanje liječnika danas je svedeno na ono s to je obavezno - TMI, i na ono s to je najlakše dostupno - besplatne časopise i članke koji »sami« dolaze do doktora. A iza te vrste informacija stoji industrija lijekova. Do tipičnog kliničara dolazi uglavnom ona vrsta znanja koja je tjerana agresivnim interesom profita. Farmaceutske

kompanije postale su im glavni, nerijetko jedini distributer stručnog znanja i izvor informiranja. Asimetrija, odnosno neravnoteža u distribuciji informacija prepoznata je kao ključna slabost u trajnoj izobrazbi liječnika i kao glavna barijera za kvalitetnu kliničku praksu (587). Za provođenje racionalnog liječenja neophodno je da su podaci koje dobiva propisivač ispravni i sveobuhvatni. No oni su često neistiniti, parcijalni i jednostrani; u najmanju ruku predstavljaju poluinformaciju, a nekad i čistu dezinformaciju. S medicinskom se izobrazbom dogodilo isto ono što se dogodilo medicinskoj znanosti kad je postala pretežno vlasništvo privatnog kapitala. On ju je obilježio svim onim nepoželjnim značajkama koje nalazimo u medicinskoj znanosti. Točnije, stanje s edukacijom još je gore jer su ovdje standardi izvedbe i kvalitete slabije definirani nego u znanstvenim istraživanjima, a manipulaciji u nastavi pogoduje činjenica da iza predavanja nerijetko ne ostaje nikakav trag. Unatoč tome, sustavi koji bi trebali voditi brigu o kvaliteti izobrazbe rade vrlo malo ili ništa kako bi se stanje korigiralo. Nema aktivnog odnosa prema informaciji koja dolazi od proizvođača lijekova i nedostaju neovisni službeni izvori znanja koji bi mogli konkurirati farmaceutskom kompleksu. Liječnici su prepušteni samo jednom, selekcioniranom lipu obrazovnih sadržaja. Oni sami nisu svjesni opasnosti takvog načina edukacije. Nemaju uvid u opisanu neravnotežu u informiranju, a konzumirajući ono što im nudi farmaceutska industrija uvjereni su da dobivaju objektivne i nepristrane stručne informacije.

»Organizator je dužan osigurati da odobreni obrazovni program nije pod utjecajem komercijalnih subjekata«, navodi Europska zajednica specijalista (UEMS) u popisu kriterija za akreditaciju TMl (619). Ovakvo stajalište prilično je idealistično. Jasno je da onaj tko plaća izobrazbu diktira njezinu temu i sadržaj. Prije spomenuto naše istraživanje našlo je da je u slučaju kad je edukaciju u podružnicama Hrvatskog liječničkog zbora financirala farmaceutska industrija, ona odlučivala o lemi u 96%, a o predavaču u 9 5 % događanja (580). Organizatori sponzorirane TMl, najčešće stručna društva, nemaju mogućnost kontrole teme i sadržaja nastave i oni su samo formalni pokrovitelji. Naivno je smatrati da danas, kao ranije, medicinsku edukaciju osmišljavaju stručnjaci - liječnici, odnosno akademski nastavnici. I površnom promatraču jasno je da mali broj eksperata vodećih u nekoj kliničkoj grani, uz svoje redovite obaveze (pacijenti, studenti, znanstvena istraživanja, praćenje literature, ekspertna izvješća, poslovi organizacije) nisu u stanju još i stalno nastupati na stručnim sastancima i producirati brojne članke i edukativne tekstove, bez podrške farmaceutske industrije. Osim što predlažu temu, kompanije u pravilu priskrbljuju podatke, sugeriraju naglaske predavanja i opremaju izlaganje dijapozitivima, često na engleskom jeziku (10). Sasvim je izvjesno da u nekim slučajevima, primjerice kad se radi o prikazu studije, tvrtke opskrbljuju predavače gotovim izlaganjem. Referenti na kongresima, a naročito na mini-simpozijima, predstavljaju često samo ukras i pokriće za ono što izlazi iz radionica farmaceutskih i PR tvrtki.

Osim teme i sadržaja, sponzor TMf određuje i njezinu formu. Farmaceutske kompanije vole predavanja i mini-simpozije. Jedna tvrtka ovdje pokriva sve troškove, što joj omogućuje izbor teme i potpuni nadzor nad sadržajem izlaganja. Najvažnije je TMl opremiti na način da privuče što više slušatelja. Zato se predavanja održavaju u boljim hotelima ili restoranima i popraćena su večerom i sitnim poklonom. Domjenak je sastavni dio edukativnog događanja i kad je ono organizirano u zdravstvenoj ustanovi. Sponzorirani simpoziji vrlo su popularni jer se odvijaju na atraktivnim mjestima u zemlji (primjerice Brijuni, Hvar) i u bližem inozemstvu (Budimpešta, Beč). Oba-

vezni su izleti, zabavni i kulturni sadržaji. Tvrtke se nadmeću u tome koja će bolje ugostili liječnike. Ljubaznost i gostoprimstvo naročito su naglašeni. »Mi vas volimo«, obratila se direktorica velike tvrtke liječnicima okupljenima na jednom takvom simpoziju. »Poštovani i dragi doktori«, stoji u pozivnici druge velike kuće, »prošlo je već 2 godine od druženja u C'atežu. pa smo zaključili d a j e vrijeme za organizaciju novog događanja. Mi smo Vas se zaželjeli, a nadamo se da i Vi osjećate isto. ... U međuvremenu smo registrirali Vama već poznati antihipertenziv iz. skupine antagonista angio-tenzina. ... Novosti iz struke ima na pretek, a za dobru zabavu smo pretpostavljamo svi ZA! Razmišljali smo d a j e rujan idealan mjesec da se ponovo okupimo, proći će godišnji odmori, pa će temperatura na Bjelolasici biti idealna da se osvježimo i napunimo baterije da bi u ostatku godine uspješno radili. Stoga nani je veliko zadovoljstvo pozvati Vas na dvodnevno druženje 24. i 25. 9. 2004. u Hrvatski olimpijski centar na Bjelolasici.«

Kongrese većinom linancira više sponzora s interesom u temama kongresa, a jedan od njih je obično glavni sponzor. Treći hrvatski internistički kongres 2004. u Opatiji stajao je oko 2 milijuna kuna i gotovo u potpunosti platile su ga farmaceutske kompanije, uglavnom proizvođači antihipertenziva, hipolipemika, antidijabetika i sredstaut za mršavljenje. Svaka tvrtka ugošćava »svoje« doktore i predavače i pokriva dio ostalih troškova poput zakupa kongresnog prostora i zabavnih i turističkih sadržaja, koji su sastavni dio svakog većeg stručnog sastanka. Na našim kongresima uobičajen je nastup glazbene grupe ili poznatog zabavljača, a nekad i koncert ozbiljne glazbe u crkvi. Evo što ižvjeStavajil novine o zabavnom dijelu Trećeg internističkog kongresa: »Sudionici su imali prilike uživati u bogatom društvenom programu. Koncert Maiumi Kobay, so-pranistice svjetske klase, te koncert grupe 'Parni valjak' bili su trenuci odmora nakon radnog dana. a kulturni i društveni program, uz svečanu večeru, glazbeno je uzdignuo Kemal Monteno.« (620) Obavezno je uključen odlazak u najbolje restorane i svečana Večera, a hrana i smještaj su uvijek vrhunski. Luksuza nikad previše - raskoš otvorenja uveličana je vatrometom. Nacionalni kongresi obično se održavaju u Hrvatskoj, no to nije uvijek slučaj. U strukovnom glasilu naći ćemo ironičan osvrt na kongres održan na Malti u veljači 2004.: »Posebno me veseli što se HRVATSKI simpozij o boli održao na Malti, istina izvan sezone, ali se od srca nadam da su svi sudionici uživali u boravku na tom lijepom otoku. ... Budući se čini d a j e svih osamdesetak sudionika bilo iz Hrvatske, siguran sam da je simpozij imao lijep uspjeh i da je puno dao razvoju hrvatskog zdravstva i hrvatske medicinske znanosti.« (621) I pozivi na međunarodne kongrese u inozemstvu redovito su uklopljeni u turistički aranžman podrazumijevaju razgledavanje grada, kulturno-umjetničku priredbu i večere u dobrim restoranima. Primarna ideja takvih putovanja nije izobrazba, pa čak niti promidžba, već čisti turizam. Stoga se tu više ne radi niti o edukaciji niti o marketingu lijekova, nego o korupciji."18

Da bi se »uhvatio« smisao i cilj današnjih stručnih skupova u kliničkoj medicini, nije neophodno analizirati njihov sadržaj. Glavna ideja vidi se i osjeća već kroz njihov vanjski izgled i atmosferu. Kongresni prostori pretvoreni su u izložbene paviljone u kojima proizvođači lijekova i medicinske opreme nude svoju robu. Sa šarenih štandova ukrašenih balonima, reklamnim plakatima i video zidovima poziva se na nagradne igre i dijele pokloni. Doktori, s torbama punim majica, kalkulatora i kišobrana, lutaju medu tezgama razmjenjujući informacije o tome gdje se u zamjenu za ispunjeni upit-

5 8 Vidi str. 317.

258

nik može dobiti kakav poklon. Sajmišno ozračje osjeća se i u predavaonicama gdje kroz usta predavača tvrtke hvale i ističu svaka svoj proizvod. Na našim kongresima oralne prezentacije većinom su rezervirane za »atraktivne«, komercijalno zanimljive teme vezane uz. nove lijekove. Izvorni znanstveni radovi liječnika uglavnom ne zaslužuju da budu izneseni u formi predavanja, već ih nalazimo izložene u obliku postera. obično u posebnom prostoru dislociranom od glavnog mjesta događanja. Tako prezentacija konkretnih znanstvenih postignuća i edukacija u pravom smislu riječi ostaju u drugom planu i na marginama onoga što akreditacijska tijela rangiraju i boduju kao vrhunski edukativni događaj. Zanimljivo je primijetiti da nijedna oralna prezentacija iznesena na Trećem hrvatskom internističkom kongresu, osim jedne (o stavovima studenata o liječničkom zvanju), nije objavljena u Zborniku radova s tog kongresa. U njemu su publicirani samo posteri. Tako osim nešto popratnog materijala koji je dijeljen uz neka izlaganja, o predavanjima s toga važnog i od strane Hrvatske liječničke komore visoko bodovanog edukativnog skupa, nije ostalo nikakvih pisanih tragova. Međutim, što zahvaljujući predavanjima, a što izravnom oglašavanju na izložbenim prostorima, polaznici kongresa bez sumnje su »ponijeli kući« poruku da dijabetes, hipertenziju i hiperlipidemiju treba agresivno liječiti, i to novim, skupim preparatima, lime su pokrovitelji kongresa realizirali jedan od najvažnijih zadataka u prodaji svo

jih proizvoda. A to je i bila glavna svrha ovog i drugih sličnih skupova.

Trajna medicinska izobrazba poprimila je i po svojoj funkciji, i po sadržaju i formi, sasvim jasan komercijalni karakter. Po svemu sudeći, stigli smo do točke u kojoj više nije moguće odijeliti poučavanje od reklame. Prijenos medicinskih informacija kliničarima toliko je prožet promotivnom komponentom d a j e između edukacije i promidžbe vrlo teško povući granicu. Tome u prilog govori činjenica da su suplemen-ti, dodaci časopisa u kojima se objavljuje promotivni materijal, te posebno označeni sponzorirani članci, danas gotovo nestali. Marketinški stratezi premjestili su ih u regularni sadržaj medicinskih časopisa znajući da tako imaju veći utjecaj. Suprotno propisanoj i uobičajenoj europskoj praksi, na nekim našim kongresima (Treći internistički kongres, Peti kongres o aterosklerozi) sponzorirana predavanja se ne označavaju, tj. nisu odvojena od nesponzoriranih. Tako je, dakle, ono što po svom značaju predstavlja reklamu i ono što bi trebalo biti objektivna informacija, i formalno stopljeno ujedno.

Privatni kapital u medicinskoj je edukaciji prepoznao izvanredno oruđe za prodaju svojih proizvoda (622). Na sličan način na koji je medicinsku znanost transformirao u polugu marketinga, u njegovu produženu ruku pretvorio j e i profesionalnu izobrazbu. Potvrđuju to svjedočenja ljudi »iznutra« (insidera), kao i povjerljivi dokumenti koji su »iscurili« iz odjela za marketing velikih kompanija. Iako se nazivaju programima medicinske izobrazbe, radi se u stvari o instrumentu za oblikovanje percepcije o korisnosti farmaceutskih pripravaka i o relevantnosti stanja za koja su namijenjeni.59

Predodžba koja se kreira ima malo veze sa stvarnošću. Riječ je o oblikovanju umjetnog tržišta, odnosno lažne potrebe i lažnog odgovora na tu potrebu, pa se opet nameće usporedba sa znanošću - i medicinska edukacija stavljena je u službu stvaranja arti 11-cijelnih zdravstvenih potreba.

Edukacija liječnika predstavlja danas jednu od marketinških aktivnosti farmaceutskih kompanija, financira se iz dijela proračuna koji je namijenjen marketingu (622). Prema podacima s početka ovog desetljeća, od 11 milijarda USD koje je američka

59 Vidi poglavlje o PR-u, str. 274.

259 -

farmaceutska industrija godišnje trošila na promidžbu usmjerenu liječnicima, većina jc otpadala na trgovačke predstavnike i izravno reklamiranje lijekova, no 1,4 milijarde odlazilo je na akreditiranu TMI liječnika. Za promidžbene aktivnosti trošilo se više oil 8000 USD po svakom liječniku (571,618). Međutim, riječ je o vrlo propulzivnoj djelatnosti ulaganje u marketing usmjeren liječnicima povećalo se između 1996. i 2004. -olovo tri puta, a broj larmaceutskih predstavnika je toliko narastao da sada iznosi umjesto jedan na 15, tek jedan na 5 liječnika. Prema novim podacima, farmaceutske tvrtke u SAD troše 22-33,5 milijarda USD na marketing prema liječnicima, odnosno i prema »najskromnijim« procjenama oko 25 000 po liječniku. Najnovija analiza, koja je uključila i različite prikrivene promidžbene aktivnosti, došla je do brojke od čak 57,5 milijarda ili 61 000 USD po svakom liječniku (563,613,559). Tvrtka Pfizer u Hrvatskoj odvaja oko 2 milijuna kuna godišnje na »troškove za liječnike« - plaćanje sudjelovanja na kongresima, putovanja, organizaciju seminara i si. (623) U zemljama u razvoju »ulaganje u liječnike« naročito je isplativo jer ih se može pridobiti puno lakše i uz manje troškove (10). Iz veličine ulaganja i iz činjenice da ono iz godine u godinu rasle, jasno je da se radi o vrlo profitabilnom »biznisu«. Postoje istraživanja koja su dokazala da TMI, na način na koji se danas izvodi, ima dalekosežne učinke u kliničkoj praksi. Pohađanje sponzorirane nastave utječe na prosudbu znanstvenih informacija i vodi većem propisivanju sponzorova preparata (571-573,624). Nakon simpozija u atraktivnom turističkom mjestu, primjerice, polaznici će propisivati preparat svog pokrovitelja oko tri puta češće nego ranije (570). Posljedica toga je rast potrošnje lijekova kojem smo svjedoci. Prema izjavi britanskih obiteljskih liječnika, COX-2 inhibitor roiekoksib u nekoliko je godina od svoje pojave, zahvaljujući intenzivnim programima »edukacije« dosegnuo 4 0 % od ukupne količine propisanih lijekova u njihovim ordinacijama (582). Porast broja recepata za HNL u SAD od 58 na 92 milijuna godišnje u razdoblju od 1995. do 2000., također je bio rezultat agresivnih promotivnih aktivnosti usmjerenih liječnicima i javnosti (16).

Kolikogod izdašna bila, investicija u edukaciju brzo se i mnogostruko vraća. Odatle, kao i u medicinskoj znanosti, globalna ekspanzija edukativnih događaja. Svake godine održavaju se tisuće međunarodnih, regionalnih i nacionalnih stručnih sastanaka i taj se broj stalno povećava. Novi organizatori, odnosno sredine osnivaju kongrese o »starim« problemima (Hrvatsko društvo za hipertenziju 2006. organizira Prvi hrvatski kongres o hipertenziji) ili se otvaraju nove teme (2005. godine Prvi međunarodni kongres o »predijabetesu« i metaboličkom sindromu). Skupovi o osleoporozi umnožavaju se velikom brzinomjer posla ima za endokrinologe, ginekologe, reumatologe. lizija-tre. ortopede i radiologe. Hrvatsko kardiološko društvo u 2004. godini organiziralo je 22 simpozija, odnosno stručna sastanka, znači skoro dva svaki mjesec (625). Današnji veliki godišnji kongresi, npr. Europski kardiološki ili dijabetološki kongres, skupovi su golemih razmjera koji traju i do tjedan dana u više paralelnih sekcija i broje po nekoliko desetaka tisuća sudionika. 1 hrvatski kongresi dosežu gotovo tisuću učesnika. Naši su liječnici zadnjih godina doslovno zatrpani pozivima na predavanja i stručne skupove. I sami organizatori priznaju da se muče kako bi izbjegli preklapanja.

U medicinsku edukaciju ulažu se sve veća novčana sredstva i kadrovski kapaciteti. Prema pisanju Arnolda Kclmana, bivšeg urednika časopisa New England Journal of Medicine, u SAD je kontinuirana medicinska izobrazba postala jedno od najpro-pulzivnijih područja i svojevrsna industrija za sebe. Baš kao i znanost, izla/i iz okrilja akademskih institucija i postaje privatizirana komercijalna djelatnost. Preuzimaju

je profitne tvrtke, tzv. medicinske edukacijske i komunikacijske kompanije (MECC), kojih je iz dana u dan sve više. Riječ je u stvari o PR agencijama 0 0 čiji stručnjaci izrađuju programe TMI po narudžbi i uputama farmaceutskih kompanija. Sastavljaju tekstove predavanja, kreiraju prezentacije, izrađuju dijapozitive i druge popratne edukacijske materijale, a pišu i gotove članke za medicinske časopise. Glavno američko stručno tijelo za akreditaciju TMI (ACCME) ovlastilo je velik broj ovih kompanija za obavljanje edukacijske djelatnosti. Uz potpunu slobodu organiziranja obrazovnih programa i bez provjere tih programa, tvrtke plaćene od industrije lijekova provode danas medicinsku izobrazbu liječnika. A C C M E je nedavno u tom smislu akreditirao i jednu veliku farmaceutsku kompaniju, te nekoliko zaklada i instituta blisko vezanih s industrijom lijekova. Relman to smatra nedopustivim i skandaloznim. »Farmaceutska je industrija otišla predaleko«, konstatira, »prisvojila je ulogu u trajnoj medicinskoj izobrazbi (TMI) koja je neprimjerena za industriju s interesom u propisivanju lijekova. ... Rezultat toga je da je TMI sada tako usko vezana s marketingom farmaceutskih preparata da njezin integritet i vjerodostojnost dolazi u pitanje. Problem nije nov, ali je u zadnje vrijeme narastao do alarmantnih razmjera.« (622) Na sličan način razmišlja njegova kolegica Marcia Angell koja o dominaciji farmaceutske industrije u medicinskoj edukaciji govori kao o »korupciji distribucije znanosti« (17).

Farmaceutski kompleks danas globalno upravlja širenjem medicinskog znanja. Kao infrastrukturu koristi najrazličitije institucije, od nacionalnih stručnih društava do Svjetske zdravstvene organizacije, a stvara i nove organizacijske forme. Kao primjer jedne od njih može poslužiti Međunarodni ured za informacije o lipidima (IL1B). Čine ga vodeći svjetski istraživači i kliničari na području đislipiđemije i aterosklerotskih bolesti. Ured »služi kao izvor informacija za liječnike i druge medicinske profesionalce, javnost i medije. Njegova je aktivnost usmjerena boljoj skrbi za pacijente i smanjenju svjetskog tereta pobola i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti.« (290) Glavna djelatnost ILIB-a sastoji se u prezentaciji istraživanja, smjernica i lijekova na polju đislipiđemije. To se ostvaruje redovitim izdavanjem priručnika i vodiča za evaluaciju i liječenje lipidnih poremećaja, publiciranjem članaka u stručnim i drugim časopisima, tiskanjem materijala za liječnike, izravnim linijama komunikacije s liječnicima, organiziranjem internacionalnih i nacionalnih kongresa i simpozija, te sustavnom komunikacijom s medijima. U sklopu ILIB-a nalaze se i niži uredi na lokalnoj razini. Osnivanje Ureda 1987. poklapa se s prvim preporukama Europskog društva za aterosklerozu i s početkom američkog eđukacijskog programa za hiperkolesterolemiju (NCEP), odnosno s pojavom prvog preparata iz grupe statina. Ured financira tvrtka Pfizer, proizvođač vodećeg svjetskog statina.

Farmaceutska industrija ključno ovisi o liječnicima. Međutim, ne podcjenjuje ni ulogu drugih prolila u zdravstvu, zdravstvenu administraciju, kao i široke slojeve pučanstva. Stoga su edukacijski napori usmjereni i prema tim ciljnim grupama. Sve ono s to je svojstveno izobrazbi liječnika, nalazimo i u tim segmentima medicinske edukacije, pa valja imati na umu da je učinak i utjecaj takvog obučavanja velik i dalekosežan.

Ljekarnici su struka vrlo zanimljiva farmaceutskoj industriji, lako lijekove propisuju liječnici, postoji i prostor u kojem ljekarnici preporučuju terapiju. Govorimo o preparatima koji se nabavljaju bez recepta i o mogućnosti zamjene jednog pripravka

Vidi sir. 275.

drugim. Farmaceutske tvrtke educiraju ljekarnike nastojeći se i u tom segmentu izboriti za što veći plasman svojih proizvoda. Medicinski biokemičari također su neizravno uključeni u promidžbu bolesti i lijekova. Poučava ih se o vrijednostima normala i ciljnih razina biokemijskih parametara kako bi ih ugradili u svoje normative. Službenici u zdravstvenoj vlasti i osiguravajućim društvima moraju biti educirani kako bi mogli kvalificirano odlučivati o zdravstvenoj politici. Farmaceutska industrija i u tom je dijelu ostvarila značajan utjecaj. Osiguravateljima danas prodaje gotove »pakete« informacija koji sadrže podatke o pojedinim bolestima, komplikacijama, učincima terapije i njenim troškovima. Posredstvom medicinskih stručnjaka organizira tečajeve i simpozije o farmakoterapiji i izrađuje smjernice za zdravstvenu administraciju kojima olakšava uvođenje lijekova. Preporuke američkih liječničkih udruga u vezi sa zbrinjavanjem depresivnih poremećaja sugeriraju zdravstvenim vlastima ove mjere: osigurati primjenu kriterija za detekciju depresivnih poremećaja, poboljšati prepoznavanje depresije u pacijenata koji se zbog različitih tegoba obraćaju liječniku više od pet puta godišnje, povećati broj pacijenata s depresijom koji se liječe antidepresivima, poboljšati održavanje terapije kontrolnim pregledima i unaprijediti komunikaciju liječnika opće medicine s psihijatrima (626).

Stvarni i potencijalni bolesnici vrlo su važni proizvođačima lijekova jer su činilac koji može bitno utjecati na potrošnju njihovih proizvoda. Farmaceutska industrija ulaže sve veći angažman u zdravstveno prosvjećivanje stanovništva u cjelini, ali i ciljano, u informiranje oboljelih od određenih bolesti. U njenoj režiji edukacija se, naravno, svodi na promidžbu lijekova. Te aktivnosti vrijedi podrobnije opisati.

Edukacija javnosti i bolesnika

Informiranje, odnosno medicinsko prosvjećivanje bolesnika i stanovništva općenito, odavno se smatra važnim instrumentom za čuvanje zdravlja. Problem je u tome što su i ovo područje u velikoj mjeri preuzeli proizvođači lijekova. Oni su svjesni da je vrlo bitno prenijeti zdravstvene informacije pučanstvu jer su potencijalni i stvarni bolesnici snažan pomagač u prodaji proizvoda. Važno je imati pacijente na svojoj strani. Oni su medij kojim se vrši pritisak na liječnike i zdravstvenu administraciju u smjeru propisivanja i olakšavanja dostupnosti lijekova. I područje medicinskog prosvjećivanja farmaceutska industrija zlorabi za svoje interese. Znanstvena razina i točnost informacija namijenjenih javnosti često j e niska. Iza eđukacijskih aktivnosti stoji u stvari promidžba lijekova. Na obavijesti koje javnosti dolaze od farmaceutske industrije treba gledati poglavito kao na marketing - stajalište je Stalnog povjerenstva europskih liječnika (CPME), krovne liječničke udruge Europske unije. Zadaća je farmaceutske industrije da o svojim proizvodima informira liječnike. Obavještavanje pacijenata o lijekovima, kao i o bolestima i zdravlju, nije njezina funkcija. Svaka informacija o zdravlju koju odašilje farmaceutska industrija, ističe CPME, mora se sagledavati u svjetlu njezina osnovnog cilja - stvaranja profita (627).

Potražnja za zdravstvenim informacijama oduvijek je bila velika. Zadnjih se godina ta vrsta sadržaja i više nudi, pa se o zdravlju i bolestima piše i govori više nego ikad. Između medicine i javnosti stoje sredstva javnog priopćavanja, odnosno novinari. Obično su to profesionalci specijalizirani za područje medicine i zdravstva - oni govore i pišu o čuvanju zdravlja, bolestima i njihovu liječenju i o zdravstvenoj politici. Izvještavaju s medicinskih skupova, imaju svoje emisije na radiju i televiziji, rubrike

s naslovom »Zdravlje« i si. u dnevnim i tjednim novinama, a osmišljavaju i specijalizirane časopise koji pišu 0 medicinskim temama na popularan i laicima razumljiv način. Prijenos informacija, naravno, nije lišen selektivnosti i subjektivne interpretacije. Osim toga, poznato je da novinari ne djeluju samo u funkciji posrednika, nego i kao kreatori informacije i percepcije o događajima i pojavama. Primjerice, Zbor novinara koji prate zdravstvo i medicinu Hrvatskog novinarskog društva organizira okrugle stolove o astmi, hipertenziji i cijepljenju.

Treba znati da dio zdravstvenih informacija u medijima ne izlazi iz pera novinara, već se radi o promidžbenim člancima porijeklom iz farmaceutske industrije. Pripremljeni od strane PR (engl. public relations) agencija da izgledaju kao neutralna informacija, u svojoj suštini su više ili manje otvorena reklama koja se najvjerojatnije plaća vlasniku medija. Takvi članci vrlo su česti u besplatnim novinama s velikom tiražom; za primjer jedan s naslovom »P.6 1 budi stare neurone« i podnaslovom »Antidepresiv P. pomlađuje moždane stanice te obnavlja stare, odumrle veze među neuronima.« (628)

Kad je riječ o medicinskom prosvjećivanju javnosti putem medija, valja reći da se piše i govori o različitim aspektima zdravlja i bolesti o prevenciji, simptomima, ranom otkrivanju bolesti, pa onda i o terapiji. Lijekovi su česta tema, između ostalog i stoga što to publika traži. Nije teško primijetiti da se o lijekovima nerijetko govori nekritički i s pretjerivanjem. U aferi s pokušajem prodora pegiliranog interferona na listu HZZO-a mediji su pisali da se njime može liječiti 40 000-100 000 bolesnika, a indikacije je, prema HZZO-u imalo njih svega 89 (629). Suviše je senzacionalizma u napisima o novim preparatima. U jednom od članaka s velikim naslovom »Tableta protiv debljine i pušenja uskoro na tržištu«, pripravku se predviđa »veliki uspjeh«, a riječ »čudotvoran« upotrijebljena je više puta (439). Neprimjereni publicitet dobiva skupa tehnologija upitne vrijednosti - puno se pisalo i govorilo o prvom kateterskom zahvatu na srcu pacijenta s hiperlroličnom kardiomiopatijom. U cijeloj Hrvatskoj postojao je još samo jedan kandidat za takav postupak (625). S premalo kritičnosti novinari medijski prostor ustupaju stručnjacima koji evidentno brane interese kapitala, a ne društva. Suviše komotno preuzimaju instant-informacije od farmaceutske industrije, odnosno njihovih PR agencija. Članci s naslovima poput »Plati ili umri - okrutna štednja države na skupim lijekovima«, sigurno ne pridonose realnom sagledavaju ove problematike (33). Za veliku sporost u afirmaciji generičkih preparata u našoj sredini dio odgovornosti snose i novinari koji su pokušaje u tom smislu redovito dočekivali »na nož«, služeći se lažnim argumentom zaštite prava pacijenata. Inicijative za jačanje uloge liječnika primarne zdravstvene zaštite u propisivanju lijekova, s ciljem racionalizacije primjene skupih originala, nisu imale podršku vodećih stručnjaka, ali niti novinara i morale su biti povučene (630).

U najnovije vrijeme internet je »preskočio« novinare i medicinske sadržaje učinio izravno dostupnima javnosti. Uz veliku korist i mnoge pogodnosti koje pruža, nosi i opasnost manipulacije lažnim informacijama.

Izravno reklamiranje lijekova na recept širokoj javnosti dopušteno je u svega nekoliko zemalja među kojima su Sjedinjene Države. Takva praksa predstavlja iznimnu pogodnost za industriju lijekova. Ona potiče ljude da traže medicinsku pomoć za tegobe koje bi prošle spontano ili za asimptomalska slanja. Pacijenti izloženi oglašavanju od svojih liječnika zahtijevaju više lijekova. 'Iako postaju »pješadija« farmaceutskih

1,1 ZaStiĆeni naziv lluoksetina. skratila L. G.

kompanija, puno jeftinija od trgovačkih predstavnika (631). U uvjetima slobodne javne promidžbe potrošnja farmaka raste. Kad su SAD 1997. liberalizirale oglašavanje lijekova, samo u godinu dana (1998.-1999.) broj recepata za reklamirane preparate porastao je za 34,2%. Istovremeno se broj recepata za lijekove koji nisu bili oglašavani povećao za samo 5,1% (9). Farmaceutska industrija u SAD na javno reklamiranje lijekova troši oko tri milijarde USD godišnje. U 1999. godini prosječni je gledatelj američke televizije bio u prilici vidjeti na dan devet reklama za lijekove na recept! Najčešće su oglašavani preparati za depresiju, kostobolju, masnoće u krvi, ulkusnu bolest i gastritis, alergiju i impotenciju (632,571).

Marketing namijenjen laicima zlorabi se u smislu pretjerivanja i iznošenja neistinitih tvrdnji. Ogroman tržišni uspjeh koji su u SAD u nekoliko godina sasvim neopravdano postigli COX-2 inhibitori, u velikoj je mjeri rezultat agresivne i nekritične direktne promidžbe stanovništvu: »Od trenutka kada su postali komercijalno dostupni, ovi su lijekovi masovno i neposredno oglašavani potrošačima (bolesnicima) uz nerealna očekivanja u pogledu ublažavanja boli, izražene želučanocrijevne zaštite i sigurnosti.« (74) Slično vrijedi za anlidepresive. Tvrdnja da SSRI ispravljaju kemijsku neravnotežu u mozgu tek je jedna od poruka bez znanstvenog utemeljenja, koja se u oglasima za ove lijekove godinama odašilje američkoj javnosti (371).

U većini zemalja, uključujući članice EU i Hrvatsku, izravno reklamiranje lijekova koji se propisuju na recept dopušta se samo kad je namijenjeno zdravstvenim radnicima, npr. u stručnim glasilima.''2 Navođenje zaštićenih naziva preparata u javnom priopćavanju je zabranjeno, dok se generičko ime može koristiti. Valja odmah naglasiti da se u nas taj propis ne poštuje. U novinama, radio i TV emisijama često se koriste tvornički nazivi lijekova - kojiput ih novinari i stručnjaci upotrebljavaju bez ustezanja, drugom prilikom ih se piše malim slovom kao da se radi o generičkom nazivu, a nekad se rabe generička imena, no dopušta se javljanje gledatelja i slušatelja koji, naravno, koriste originalne nazive. Ovakva praksa predstavlja jasno kršenje zakona i podliježe sankcijama, no izgleda da nitko nema hrabrosti tužiti počinitelje. Maksimum reakcije su upozorenja Ministarstva zdravstva Hrvatskom novinarskom društvu, no ona nemaju nikakav efekt i praksa korištenja originalnih naziva se nastavlja. U nekim slučajevima kršenje zakona je čak »regulirano«. Dogovorom između Hrvatskog novinarskog društva i Hrvatske liječničke komore korištenje originalnog imena dopušta se kad se radi o »lansiranju« novog preparata.

Lokalni propisi vezani uz restrikciju oglašavanja dolaze u pitanje u eri interneta, koji je preplavljen marketingom lijekova pod tvorničkim imenima. I u nas, gdje je javno reklamiranje lijekova zabranjeno, neometano egzistiraju domaće web stranice s tvorničkim imenima farmaceutskih pripravaka.

Neizravno oglašavanje širokoj javnosti

U situaciji kad se lijek ne smije izravno reklamirati potrošačima, nalaze se putovi indirektnog oglašavanja. Ono se provodi kroz izvještavanje s medicinskih kongresa i okruglih stolova, u vezi s pojavom novih studija i kroz »priču« o bolestima i njihovu liječenju, dakle kroz promociju bolesti. Pod krinkom zdravstvenog prosvjećivanja, objektivnog izvještavanja ili pod »firmom« novosti iz medicine, bez plaćanja oglasnog

0 2 Lijekovi koji se izdaju bez reeepta mogu se slobodno oglašavati.

prostora u medijima se nude informacije s prikrivenom porukom: učinite pretragu, pitajte svog doktora, zatražite lijek. Na taj način poslana poruka redovito pada na plodno tlo. Svaki kliničar ima iskustvo s pacijentima koji dolaze sa zahtjevom da im se propiše »najnoviji, najbolji« anlihiperlenziv za koji su čuli na televiziji ili inzulin o kojem su čitali u novinama. Istraživanja su pokazala d a j e medijsko izvještavanje o larma-koterapiji neprecizno i nepotpuno (633). Pretjeruje se s pozitivnim efektima liječenja, umanjuju se negativni i skrivaju se veze citiranih eksperata s kompanijama (634).

Stručni sastanci ne služe samo informiranju zdravstvenih radnika. Oni su odlična prigoda za promociju bolesti i lijekova širokoj javnosti. Na takve događaje uvijek su pozvani novinari i o njima se redovito izvještava u medijima. Na Prvom hrvatskom simpoziju o beskrvnom liječenju naglašeno je da »je potrebno educirati ne samo liječnike, nego i same građane o prednosti koju pruža beskrvno liječenje« (611). »Naša je zadaća podučavati ne samo liječnike, već i opću populaciju, pri čemu se moramo koristiti svim mogućim sredstvima«, bio je jedan je od zaključaka Trećeg hrvatskog internističkog kongresa (620). Evo kako se u novinskom izvještaju s istog skupa reklamira novi preparat: »Tijekom Trećeg internističkog kongresa u Opatiji koji se u organizaciji Internističkog društva Hrvatskog liječničkog zbora održavao od 7. do 9. listopada, predstavljen je novi inzulin - I. 6 3, o čijem stavljanju na listu ovih dana odlučuje HZZO.« Naziv preparata napisan je malim slovom kao što se inače navode generička imena lijekova, no radi se o zaštićenom nazivu pod kojim se pripravak pojavljuje u ljekarnama. Potom slijedi izjava predsjednice Hrvatskog saveza dijabetičkih udruga (HSDU): »L. je 24-satni bazalni inzulinski analog bez vršnog djelovanja koji oponaša djelovanje prirodnog inzulina. On se stabilno i sporo otpušta u krv čime se smanjuje rizik hipoglikemije, premalo razine šećera u krvi.« Slijedi opis djelovanja postojećih inzulina i načina na koji glargin uspješno prevladava njihove slabosti. Konačno, predsjednica zaključuje kako se osobno i u ime IISDU-a nada da će se preparat uskoro naći na listi HZZO-a. Po četvrti put u članku inzulin se originalnim imenom spominje u vezi sa sastankom Europske asocijacije za proučavanje dijabetesa u Miinchenu. Tema tog skupa bile su i inzulinske pumpe, pa je predsjednica i o tome opširno izvijestila (635).

Cesta tehnika u promidžbi lijekova pučanstvu je organiziranje okruglih stolova i javnih tribina, najčešće u prigodi »dana« neke bolesti ili »lansiranja« novog preparata. Promoviraju se bolesti, smjernice, kliničke studije i lijekovi. Riječ je o prilično intenzivnoj aktivnosti - krajem 2004. u Zagrebu je upriličen okrugli stol o hipertenziji, u veljači 2005. o cijepljenju djece, a u travnju 2005. o metaboličkom sindromu.

Pod pokroviteljstvom velike farmaceutske kuće, okrugli stol o astmi održava se svake godine na Svjetski dan te bolesti i uvijek je dobro medijski popraćen. Godine 2003. u toj smo prigodi, koja se održavala pod nazivom »Kako živjeti s astmom«, doznali d a j e broj oboljelih u Hrvatskoj 150 000, da ih čak 4 4 % ima loše kontroliranu bolest, da se ne liječe u skladu s GINA smjernicama i da je najčešća greška koju čine prekidanje liječenja kad se osjećaju bolje. Za zdravstveni je sustav najskuplja loše kontrolirana astma, pa se ulaganjem u preventivu, tj. u protuupalne lijekove može postići značajna ušteda. Farmakoekonomska studija dokazala je isplativost inhalacijskih kortikosteroiđa, te se oni preporučuju i u fazama bez simptoma (357). Na okruglom stolu godinu dana kasnije ponovljeno je manje-više isto, osim s t o j e broj oboljelih u

Zaštićeni naziv glargina. skratila L. G.

međuvremenu porastao na 200 000 (636). Od predstavljanja novog lijeka farmaceutske tvrtke uvijek nastoje napraviti medijski događaj. To je ponovo prigoda da priznati stručnjaci govore o proširenosti i važnosti zdravstvenog problema i, naravno, izlože sve kvalitete novog preparata. Stoga se ne čeka novi Dan astme, već se okrugli stol o novom antiastmatiku organizira i prije loga. Broj astmatičara u Hrvatskoj sada je već 250 000, naglašava se d a j e riječ o opasnom oboljenju koje može završiti smrću i da su kliničke studije pokazale da novi lijek (u stvari varijanta već poznate kombinacije) optimalno kontrolira bolest (637).

Bolesti i zdravlje postali su zadnjih godina česte leme tiskovina, radio i TV emisija. Postoje popularni časopisi i emisije koji su tome u cijelosti posvećeni, no medicinske sadržaje naći ćemo i u tzv. ženskim listovima, dnevnim novinama i u TV dnevniku. Upozorava se na visoku prevalenciju i potrebu prepoznavanja bolesti (poziva se na preglede) i skreće pozornost na učinkovitu terapiju najnovijim skupim lijekovima. Time se podiže senzibilitet za patološka stanja i njihovo liječenje. Kad je riječ o temama izravno ili neizravno vezanim uz farmaceutske preparate, njihovo je pojavljivanje u medijima rijetko slučajno. U pravilu se radi o promišljenoj kampanji koja se provodi s jasnom svrhom - to može bili, primjerice, upoznavanje javnosti s novim preparatom ili pritisak na zdravstvene vlasti i osiguravajuća društva da uvrste lijek na listu onih koje pokriva osiguranje. Medijska prezentacija zdravstvenih sadržaja služi i promidžbi medicinskih stručnjaka i ustanova.

Tipični članak s promotivnom pozadinom u popularnom »časopisu za zdravlje i ljepotu« ima, npr. naslov »Repaglinid u liječenju šećerne bolesti«. Nakon kratke pa-tofiziolOgije dijabetesa s naglaskom na štetne učinke postprandijalne hiperglikemije. dan je pregled standardne terapije s naglaskom na njene slabosti i nuspojave i konstatacijom da je »još prije desetak godina prepoznata potreba za novim hipoglikemi-kom«. Slijedi opis repaglinida kao »predstavnika takve nove skupine«, sa svim njegovim svojstvima i prednostima. U pođrubrici »Zapamtite« debelim je slovima naveden tvornički naziv lijeka i podatak da se može propisivati na teret HZZO-a bez učešća osiguranika. Članak potpisuje profesorica endokrinologije (638). U istom broju časopisa naći ćemo i članke s naslovima »Novi lijek protiv gripe«, »Podcijenjena moć aspirina« i »Progestin smanjuje rizik od raka jajnika« (ali i članke o samoliječenju, prirodnim pripravcima, akupunkturi i jogi), preporuku za posjet internetskom portalu velike farmaceutske tvrtke i niz oglasa za lijekove koji se dobivaju bez recepta.

Dnevne novine i tjedne tiskovine o lijekovima i bolestima pišu u pođliscima posvećenima zdravlju, u rubrikama »Zanimljivosti« ili »Novosti«, a ponekad i u gradskoj, odnosno društvenoj rubrici kad, primjerice, promociji novog lijeka na atraktivnom mjestu nazoči estradna i stručna elita (pegilirani interferon). Čak i politički tjednik na naslovnici bombastično najavljuje »10 novih lijekova protiv raka u Hrvatskoj«. Istoimeni članak počinje rečenicom: »Pametni lijekovi koji ciljano napadaju rak, sve bolje metode liječenja i kombinacije lijekova, individualno 'krojene' terapije za svakog pacijenta (tzv. tailored therapy), cjepiva protiv virusa koji izazivaju rak ... to su oružja kojima se danas sve uspješnije vodi bitka protiv zloćudnih bolesti.« Slijedi detaljan opis osam novoodobrenih skupih preparata, te dva »koja bismo rado vidjeli na listi«. Za sve je naveden originalni naziv. I premda su kasnije u tekstu tvrdnje i/ uvoda ponešto relativirane, a iz podataka o pojedinim preparatima mogla se razabrati njihova slaba učinkovitost, ostaje dojam da je članak naručen i da iza njega stoji interes korporacija (32).

Novinski članak s naslovom »Novosti u liječenju reumatoidnog artritisa« realiziran je kao razgovor s našim istaknutim reumatologom. Najprije se konstatira da je reumatoidni artritis »teška kronična progresivna bolest« od koje u svijetu i u nas obolijeva sve više ljudi i koja »u većini slučajeva dovodi, ako se ne liječi, do teške invalidnosti«. Skreće se pozornost na činjenicu da bolest treba otkrili što ranije, da za postavljanje dijagnoze nije potreban dokaz antitijela kao što se prije tražilo i da liječenje treba započeti što prije, i lo najjačim preparatima. U dijelu teksta o terapiji, tabletama je posvećeno mnogo više prostora nego nefarmakološkim mjerama (fizikalna terapija, odmor, ishrana), koje su spomenute u dvije rečenice. Nabrojene su sve vrste lijekova i moglo se doznati s kojim novim citostatikom (generičko i originalno ime) reumatolog ima najviše iskustva (420).

U rubrici »Vijesti« u dnevnim novinama izvještava se o aktivnostima u povodu Tjedna hiperlenzije i usput mnogo saznajemo o tom patološkom stanju, ali i o hiper-lipiđemiji i debljini (639). Članak u rubrici »Zdravlje« upoznaje nas s činjenicom da približno polovica (!) svih muškaraca nakon četrdesete godine pati od erekcijske dis-l'unkcije, da pomoć traži tek manjina, a da je lijek, naveden pod originalnim nazivom, nadohvat ruke (640). Na trećem mjestu može se pročitati napis o cjepivu za dijabetes u kojem se daje i prikaz liječenja te bolesti. Pritom se ne spominju dijeta i tjelovježba, ali se ne propušta iznijeti: »U liječenju bolesnika ovisnih o inzulinu sve se češće koriste tzv. dugođjelujući analozi humanog inzulina kojima se postiže dobra regulacija šećera već s jednom ili dvije dnevne doze, poput inzulina glargina.« (641) U rubrici »Životni stil« iznosi se opis kliničke studije intenzivnog tretmana šećerne bolesti (642). Ništa neobično kad se zna da su o terapijskim pokusima pisali veliki svjetski časopisi kao Herald Tlibune i Wall Street Journal.

Uz dnevne novine sve češće nalazimo različite dodatke, pa i one koje distribuira farmaceutska industrija. U seriji Plivinih brošura »Živjeti s ...« koje izlaze kao privitak novinama, nalazimo i onu o depresiji, koju potpisuje predsjednik Hrvatskog psihijatrijskog društva. Tekst započinje izrekom: »Ako postoji pakao na zemlji, naći ćete ga u srcu melankoličnog čovjeka!« Doznajemo da je depresija četvrti po redu globalni zdravstveni problem, da je to »prava bolest« koja se mora liječiti jer se u protivnom pogoršava i ima značajnu smrtnost. Zbog neupućenosti bolest često ostaje neprepo-znata, a najčešće zablude su da će brzo proći sama od sebe pa liječenje nije potrebno, te da se depresivan čovjek može sam izliječiti. Nakon opširnog opisa simptoma i kriterija za dijagnozu, navedena je i đistimija kao blaži oblik depresije, za koju »u terapiji prvo mjesto zauzimaju antidepresivi«, a posebno su istaknule depresija u starijih ljudi »koja se pravilnom terapijom može liječiti«, poslijeporodajna depresija koju je »važno pravovremeno dijagnosticirali i pravilno liječiti«, te neki drugi depresiji slični poremećaji, npr. predmenstrualni disforični poremećaj za koji su antidepresivi također dobar izbor. Što se tiče terapije, »osnovu u liječenju ovih poremećaja predstavljaju lijekovi - antidepresivi«. U nekoliko navrata upozorava se da njihovo djelovanje nastupa s latencijom od više tjedana i da je jedan od čestih uzroka terapijskog neuspjeha nedovoljna doza ili prerano prekidanje. Ako uz jedan preparat nema poboljšanja, treba ga zamijeniti drugim, a često su nužne i kombinacije lijekova. Potom su dane osnovne informacije o psihoterapiji i o biljnom preparatu. U zadnjem poglavlju brošure na pitanje kako obitelj i prijatelji mogu pomoći depresivnom bolesniku, navedeno je: »Najvažnije što netko može učiniti /a depresivnu osobu je pomoći joj da dobije odgovarajuću liječničku pomoć. To obuhvaća ohrabrivanje bolesnika da ne prekida

terapiju ili da potraži korekciju terapije ako ne dode do poboljšanja. Nekada to može zahtijevali ugovaranje pregleda kod psihijatra ili pratnju bolesnika u ordinaciju. Također, ta pomoć obuhvaća praćenje uzima li bolesna osoba redovito propisanu terapiju.« Tek nakon toga navedena je emotivna podrška koja se, između ostalog, sastoji u uvjeravanju oboljele osobe kako će se uz adekvatno liječenje s vremenom počeli osjećali znatno bolje (643).

U radijskim emisijama o zdravlju lijekovi su česta tema. U jednoj od njih iz usta odgovarajućih stručnjaka najprije slušamo o fentanilskom naljepku, potom o inzulinu glarginu (tvornička imena), pa o hormonskom nadomjesnom liječenju i konačno o pe-giliranom interferonu (644). U drugoj prigodi, pošto smo opširno čuli o sindromu nemirnih nogu i njegovu efikasnom liječenju, doznajemo o najnovijem kontraceptivu s niskom koncentracijom estrogena (tvornički naziv), a potom o obljetnici antiaslmatika (tvornički naziv) koji je »u ove dvije godine doista unaprijedio liječenje astme« (645).

Sasvim očekivano televizija, kao najutjecajniji medij, nudi brojne emisije o zdravlju kroz koje se prakticira promidžba lijekova. Vrlo gledana specijalizirana tjedna emisija u jednom od izdanja posvećena je novom skupom anliastmatiku koji se višekratno spominje pod tvorničkim imenom. Pulmologinje, poticane od voditelja, naglašavaju da »antiastmatike treba uzimati svakodnevno, dugotrajno, i kad nema simptoma bolesti ... u protivnom astma prelazi u trajnu bolest - K.OPB ... na to treba uporno upozoravati pacijente, ali i liječnike primarne zdravstvene zaštite kojima se astmatičari najprije obraćaju ... unaprijed nemamo parametara za procjenu hoće li KOPB uz terapiju napredovati brže ili sporije; moje osobno iskustvo je da u ambulanti vidim poboljšanja, mi smo optimistični ... lijek djeluje brzo i dugotrajno, simptomalski i uzročno...« (646) Ista je emisija u drugom navratu posvećena kliničkoj studiji s atorvastatinom. Voditelj inzislira na pitanjima o značaju i ciljnim razinama kolesterola, endokrinolo-ginja naglašava štetni učinak kolesterola i važnost snižavanja njegovih vrijednosti, kardiolog se slaže sa zaključcima studije koja je »nepobitno dokazala da se isplati liječiti«, a u telefonskom upitu gledatelj spominje zaštićeno ime statina (647). U jednoj od sljedećih prigoda u emisiji sudjeluju dva pedijatra. Započinje se jadikovkom nad demografskom slikom Hrvatske, nedostatnim brojem pedijatara i činjenicom da se na školsko dijete odvaja mjesečno 9 kuna iz zdravstvenog proračuna. To treba poslužiti kao uvod za nastavak razgovora koji se ubrzo svodi na zagovaranje skupog stranog kombiniranog cjepiva, čija je jedina prednost u odnosu na domaće da u prve dvije godine života smanjuje broj injekcija s dvadeset na »manje od deset«, čime se smanjuje »traumatiziranje« djece. Doznajemo da nije točno da djecu ne treba cijepiti (kako bi stekla prirodni imunitet) jer »zašto bi dijete moralo ležali deset dana kad se može cijepiti«. Pedijatar monopolizira pravo na odluke o cijepljenju, te epidemiologe, koji su jednako nadležni za ovu problematiku i koji su zauzeli racionalniji stav, naziva »takozvanim stručnjacima«, nekvalificiranima za područje vakcinacije. U nemogućnosti da svoj monolog nazove polemikom, jer u studiju nema druge strane, eksplicitno svoj nastup naziva »napadom« na one koji »moraju položiti račune, povući konzekvence, navesti u čemu je problem i opravdati svoj stav koji se teško može opravdati ... mi kao struka smo zauzeli stav, ali ne znamo s čime se borimo, istina je samo jedna, a izvrtanja je mnogo.« Prijeti i sudovima jer »naši roditelji ne moraju trpjeti neinformira-nosl«, a poseže i za političkim argumentima: »Ljudi iz veleposlanstava čitaju novine, pa i o cjepivu, tako se slaže slika o društvu...« (648) U ovom slučaju medijski prostor ustupljen je evidentnim lobistima strane farmaceutske industrije koji agresivno i aro-

gantno zagovaraju skupu intervenciju za koju se s priličnom sigurnošću može reći da nema medicinskog opravdanja. Licemjerno umotavši svoje aktivnosti u dušebrižništvo pod parolom »Svaka majka i dijete su važni«, izravno potkopavaju održivost zdravstvenog sustava i domaću industriju, te su jedan od uzroka, a ne rješenja problema malog izdvajanja za zdravstvenu skrb djece i problema »bijele kuge« koju spominju na početku emisije.

Kad neki od farmaceutskih proizvoda doživi »štetu«, proizvođači posežu za medijima znajući da je to najbolji i najbrži put da je ublaže. Početkom 2005. pojavila se i u nas informacija o istraživanju koje je pokazalo porast samoubojstava uz anti-đepresiv, a spominjao se i razvoj ovisnosti. Naši ugledni psihijatri odmah su u različitim medijima osporili vjerodostojnost istraživanja i demantirali njegove nalaze. U TV emisiji dana im je mogućnost da ponovo opširno obrazlože svoje teze i gledaoci su imali prigodu čuti da preparat »ne stvara suiciđalnost ... jedan je od najistraženijih lijekova ... zato smo tu, moramo to prenijeti liječnicima opće prakse jer su oni puno u kontaktu s pacijentima ... dobro je da se pravovremeno reagiralo jer ljudi nama doktorima vjeruju, znaju da nemamo nikakvog interesa da dajemo baš ovaj ili onaj lijek ... nanesena je šteta našim pacijentima, strašno je što su dovedeni u sumnju ... radi se o tendencioznom skandalu ... postavlja se pitanje što motivira novinare da prenose takve vijesti - jeftini senzacionalizam i tiraža na štetu svom narodu ... gdje je odgovornost tih ljudi ... ne bi bilo naodmet da se za to snose sankcije...« Emisija završava zahvaljivanjem profesorice na pruženoj mogućnosti da se demantira ova dezinformacija, te zadovoljstvom urednika s to je panika stišana i porukom gledateljima: »Nastavite uzimati antidepresive. Ne prekidajte terapiju...« (649) Vrlo slična emisija s istim sugovornicima emitirana je tri godine kasnije povodom istraživanja koje je demonstriralo nedjelotvornost SSRI (650).

I televizijske emisije općeg tipa često se bave bolestima i lijekovima. Popularna tjedna emisija državne televizije koja problematizira različita društvena pitanja u više je navrata tematizirala hepatitis, osteoporozu, hormonsko nadomjesno liječenje, terapiju malignih bolesti i si. Izdanje s naslovom »Zdravlje kao luksuz« tretiralo je, između ostalog, skupe lijekove - rituksimab, interferon i eritropoetin (651). Vrlo gledani laik show na komercijalnoj televiziji ima za temu menopauzu. Najprije se pojavljuje korisnica hormonskog liječenja koja nabraja svoje velike smetnje prije početka terapije, a potom ginekolozi koji hvale HNL, odbacuju alternativne biljne lijekove, ukazuju na osteoporozu (»osteoporoza je najraširenija i podmukla bolest«), te skreću pozornost na »mušku menopauzu« koja se u odabranim slučajevima isto liječi nadoknadom hormona (652). U informativnoj TV emisiji koja dnevno analizira aktualna pitanja, kao tema se pojavljuje depresija. Psihijatri ukazuju na »planetarne« dimenzije depresije i naglašavaju da će bolest za 20 godina biti vodeći zdravstveni problem. Doznajemo da je to »podmukla bolest s tisuću lica«, da stvara »najteže tegobe od svih bolesti« i da »od nje boluje cijela obitelj«. Treba je što prije dijagnosticirati i podvesti pod terapijski tretman; u Finskoj je stopa mortaliteta pala kad se povećalo uzimanje antidepresiva. U emisiji, na sreću, gostuje i sociolog koji relativira ove stavove (653). Bolesti i lijekovi probijaju se i u središnje informativne emisije. Na početku jutarnjih indijskih vijesti novinar nam priopćava d a j e danas Svjetski dan osteoporoze. Njegov kolega u večernjem izdanju izvještava s Europskog kardiološkog kongresa i ističe značaj buke i tamne čokolade, ali i ACE inhibitora i blokatora AT receptora. () inzulinu glarginu i rituksimabu (tvorničkim nazivima) slušamo višeniinutne priloge u TV Dnevniku, a

ista nas emisija krajem zime upozorava da su proljetne alergije blizu i da je vrijeme da se preventivno poene s uzimanjem antialergijskih lijekova (654-656).

Pisanje, odnosno govorenje o bolestima, jednako kao o lijekovima, vodi povećanoj potrošnji l'armaka. U situaciji kad se na plakat ili u novine ne smije staviti lijek, može se staviti bolest. U zimi 2004.-2005. u našim smo gradovima na uobičajenim prostorima za oglašavanje, uz reklamu za parfem i pivo. mogli vidjeli oglas ilustriran presjekom jetre na kojem je pisalo sljedeće: »Otkrij, spriječi, izliječi ... Hepatitis B i C«. Potpisana je bila udruga oboljelih od hepatitisa »Hepalos« iz Splila i Američka ambasada u Hrvatskoj. Kasnije je ista udruga oblijepila gradove puno drastičnijim plakatom, a pojavili su se i oglasi koji su na sličan način reklamirali hipertenziju.'"4

Edukacija bolesnika i udruge oboljelih

Prilozi sa zdravstvenom tematikom u sredstvima javnog priopćavanja, osim pučanstvu općenito, namijenjeni su i pacijentima od određenih bolesti. No njima se upućene i različite ciljane informacije. Znajući da su korisnici farmakoterapije snažni saveznici u borbi za dostupnost i plasman lijekova, farmaceutske tvrtke sve se više usmjeravaju i obraćaju izravno pacijentima. Obrazloženje za takav pristup glasnogovornik jedne kompanije ovako je formulirao: »Najbolji potrošač je educirani potrošač ... tko može bolje nego proizvođač pomoći u tom procesu?« (288)

Pod pokroviteljstvom farmaceutske industrije danas se organiziraju simpoziji i izdaju specijalizirani časopisi namijenjeni oboljelima od određenih bolesti. Na kongresima za bolesnike klinički eksperti govore im o međikamentoznoj terapiji. Godišnji sastanak naših dijabetičara uključio je predavanja s naslovima »Novosti u inzulinskoj terapiji«, »Primjena lijekova u redukcijskim dijetama« i »Liječenje čimbenika kardiovaskularnih komplikacija dijabetesa« (657). U jednom od naših časopisa za bolesnike od šećerne bolesti proizvođač oglašava »Lakši i sigurniji život uz inzulinske analoge«, reklamira se pribor za davanje inzulina i nadzor glikemije, a čak je i strip u funkciji promidžbe aparata za samokontrolu (657). U drugom glasilu za dijabetičare tema broja je osteoporoza i njezino liječenje (658).

Proizvođači lijekova osmišljavaju programe namijenjene pacijentima u sklopu kojih ih podučavaju o prirodi njihove bolesti i najboljim načinima liječenja. U pozadini naizgled hvalevrijednog projekta komercijalni je interes koji se koncentrira oko profitabilnih bolesti i neizravno nudi farmaceutske proizvode. Jedan od takvih edu-kacijskih »paketa« namijenjen je pacijentima od koronarne bolesti nakon hospitalizacije zbog infarkta ili zahvala na srčanim žilama (PCI). Uključuje seminare u tijeku hospitalizacije i rehabilitacije, brošure, viđeokasetu i dalju trajnu edukaciju i nadzor. Projekt financira proizvođač statina i antihipertenziva, a izvodi se u suradnji s Hrvatskim kardiološkim društvom (659). Farmaceutske tvrtke organiziraju savjetovališta u koja se može doći bez liječničke uputnice. Ulaze svojim aktivnostima u klubove bolesnika, organiziraju predavanja u staračkim domovima i školama, lijepe plakate i dijele promidžbeni materijal po domovima zdravlja. Putem pedijatrijske službe knjižica s popisom cjepiva distribuira se roditeljima. U ambulantama opće medicine pacijentima su na raspolaganju različite popularno pisane brošure i »vodiči za bolesnike« s naslovima Hipertenzija, Osteoporoza ili Dislipidemija. Tu su podsjetnici i pomagala s

promotivnim obilježjima - tablice za upisivanje tlaka i šećera u krvi ili upute o dijeli s Otisnutim nazivom farmaceutskog preparata. U zapadnim zemljama paketi informacija individualnog tipa, koji sadrže podatke o bolesti, komplikacijama i liječenju, u obliku DVD-a i CD-a šalju se na kućne adrese bolesnika.

Internet je unio značajnu promjenu u sustav medicinskog informiranja. U tom je prostoru po nekim procjenama dostupno više od milijun adresa koje nude podatke o zdravlju i bolestima. One su otvorene svim korisnicima inlerneta, no stvarno će ih potražiti oboljeli ili članovi njihovih obitelji. Otprilike polovina odraslih Amerikanaca posegnula je za informacijom o zdravlju na internetu. U Danskoj to prakticira trećina bolesnika prije odlaska liječniku (479).

Internet ima veliki potencijal u podizanju zdravstvene svijesti i samoizobrazbi bolesnika, ali uz određene uvjete. Informacija mora biti obrađena i predočena na razumljiv način. Osim toga, trebala bi biti objektivna i nepristrana. Postoje kvalitetne; stručno osmišljene stranice zdravstvenih ustanova, medicinskih institucija i časopisa koje su namijenjene bolesnicima. No i tu se mogu prepoznati marketinški elementi. Članci su. primjerice, opremljeni Hnkovima koji vode komercijalnim temama - uz opis osteoporoze ili hiperlipidemije nudi se informacija ili istraživanje o bisfosfonatu ili slatinu. S druge strane, na web-i\ se mogu naći stranice upitne vjerodostojnosti i jasno promidžbenog sadržaja, izrađene od različitih komercijalnih subjekata. Farmaceutski marketing osmislio je korporacijske portale i stranice koje reklamiraju kompaniju, njene proizvode i kliničke studije. Lijekovi se danas putem interneta izravno oglašavaju, a u nekim se zemljama mogu i kupiti elektroničkim putem. Farmaceutske kuće privlače pacijente zanimljivim sadržajima. U sklopu edukacije bolesnika tvrtka Pliva na svom portalu svaki mjesec donosi novu temu. Započela je s lijekovima i njihovom pravilnom upotrebom, potoni se pisalo o astmi i alergijama, zdravlju mladih, srčanožilnini bolestima i njihovim rizičnim faktorima. Predstavljene su edicije Živjeti s visokim krvnim tlakom. Živjeti s visokim kolesterolom, živjeti s lijekovima. Živjeti s alergijama itd. Tvrtka je otvorila svoje stranice pitanjima bolesnika na koja odgovaraju pozvani stručnjaci (479). Jasno je da je sadržaj ovakvih portala marketinški obojen, čega korisnici najčešće nisu svjesni. Situacija je ipak relativno prihvatljiva dok stranica ima navedenog i poznatog vlasnika i razvidne komercijalne sastavnice. Međutim, danas doslovno svatko može izraditi svoj web site. Na internetu se mogu pronaći stranice i blogovi raznoraznih subjekata, pa i pacijenata (i »pacijenata«) koji nude zđra\st\cne informacije, preporučuju i hvale farmaceutske preparate i upozoravaju na najnovije smjernice, lako izvjesna Jenny poručuje: »Mnogi liječnici koji nisu specijalisti za šećernu bolest

i neki koji jesu - još tumače pacijentima da su vrijednosti glukoze i mnogo više od 140 mg/dl (7,8 mmol/1) sigurne ... Ako vaš doktor ne naglašava važnost održavanja stvarno sigurnih razina šećera u krvi, otisnite AACE smjernice (gornji link) i uzmite ih sa sobom na sljedeći pregled. Ako ne pomogne, nađite drugog liječnika.« (660) Realna je pretpostavka da iza dijela ovakvih, ali i nekih naizgled respektabilnih adresa stoje proizvođači lijekova. Svjesna da ne postoji kvalitetan međunarodni sustav intemetskog obavješćivanja, krovna udruga liječnika Europske unije, CPME, stoji na stanovištu da informiranje pacijenata samo putem e-komunikacije nije u skladu s profesionalnom etikom (627).

Ipak. kolikogod nosi opasnost od manipulacije, internet je istovremeno demokratičan. Ljudima koji su zainteresirani pruža i alternativne informacije. Nasuprot onima koje promoviraju skupo liječenje, mogu se naći obavijesti o nefarmakološkim naei-

nima terapije i škodljivosti lijekova, te kritički napisi i analize medicinske znanosti i prakse farmaceutske industrije. Ta vrsta znanja najčešće se nalazi na adresama udruga potrošača zdravstvenih usluga, na stranicama kritičnih pojedinaca i onih koji su doživjeli štetu od lijekova.

Strategija izravnog obraćanja industrije lijekova potrošačima pada na plodno tlo aktualnog pokreta za jačanje uloge bolesnika (engl. patient empowerment). Taj novi proces u medicini ima za cilj informiranog i educiranog bolesnika koji postaje subjekt, odnosno partner u procesu liječenja. U tom smislu on sudjeluje i u odlučivanju o primjeni lijekova, što često ide u prilog farmaceutskoj industriji.

Utjecaj potrošača zdravstvenih usluga jači je i prodorniji kad istupaju organizirano, u formi udruge. Zato su edukacijski napori industrije lijekova naročito usmjereni prema udrugama pacijenata (661). Štoviše, kako one mogu biti moćno sredstvo za promociju lijekova, farmaceutske ih kompanije pomažu na različite načine - planiraju njihove aktivnosti, osiguravaju sredstva za rad. a Često potiču i samo njihovo osnivanje. Temeljna je namjera manipuliranje udrugama s ciljem promidžbe vlastitih proizvoda i utjecanja na odluke u sferi politike lijekova. Pacijenti s određenim patološkim slanjem udružuju se vjerujući da se tako mogu lakše izboriti za svoje interese i ostvariti zdravstvene potrebe. Svjesno ili nesvjesno padaju pod utjecaj proizvođača lijekova i svojim aktivnostima i zahtjevima počinju raditi za njihove interese. Udruge se nerijetko osnivaju i djeluju pod patronatom liječnika specijalista koji preko njih neformalno reklamira i lobira za lijekove tvrtki uz koje je vezan. Udruga pacijenata može se sastojati pretežno od bolesnika i tada postoji usporedno s odgovarajućim stručnim društvom kojeg čine profesionalci. Nekad se liječnici i bolesnici nalaze unutar jedinstvene udruge. Postoje i udruge šireg prolila koje u svom nazivu imaju prava bolesnika. One bi trebale braniti interese potrošača zdravstvenih usluga općenito i na višoj razini, npr. raditi na legislaciji i uređenju sustava. Međutim, i neka od društava s tim nazivom tek su produžena ruka farmaceutske industrije - jedno od takvih dobilo je prostor u TV Dnevniku »braneći prava« na skupi antineoplastik rituksimab (655).

Udruge pacijenata farmaceutskim tvrtkama u prvom redu služe za promociju lijekova i bolesti. To se može ilustrirati na primjeru Hrvatskog društva za osteoporozu. Registrirano je 1998. godine (po dolasku prvih lijekova na tržište), ima 1500 članova i podružnice po cijeloj Hrvatskoj. Predsjednik Društva je liječnik specijalista iz ovog područja, a glavni sponzor proizvođač vodećeg preparata za liječenje osteoporoze. Društvo »okuplja građane, bolesnike, liječnike i sve zainteresirane radi promicanja znanja o osteoporozi, praćenja i izvještavanja o najnovijim dostignućima i zbog potpore bolesnicima«. Na inlernetskoj stranici Društva, odnosno u njenom časopisu može se saznati sve o osteoporozi, između ostalog da je to jedna od pet najčešćih bolesti od koje pati više od 2 0 % žena starijih od 50 godina. Dostupni su detaljni podaci o lijekovima koji se spominju pod originalnim imenima. Rubrika »Novosti iz literature« donosi, primjerice, informaciju o tome d a j e risedronat djelotvoran i u muškaraca, te da i simvastatin povećava koštanu masu. Aktivnost Društva sastoji se u »edukaciji što većeg broja ljudi« putem javnih tribina, predavanja i izdavanja časopisa, potom u organizaciji besplatnog mjerenja gustoće kostiju, a posebno se navodi: »Jedna od vrlo uspješnih akcija Društva koja ne smije ostati nezapažena jest dogovor s Ministarstvom zdravstva da troškove liječenja osteoporoze preuzme IIZZO, te da se lijek F.'* uvrsti u

Zaštićeni naziv alendronata. skratila L. G.

listu lijekova koji se mogu dobiti na teret socijalnog osiguranja i na taj način omogući liječenje svim bolesnicima s osleoporozom.« (662)

Udruge oboljelih služe, dakle, i kao skupine za pritisak. U slučaju kad zdravstvene vlasti ili »struka« nisu spremne podržali farmaceutsku industriju, posao će »odraditi« zainteresirana skupina bolesnika. Ona biva pažljivo instruirana, odnosno uvjerena u korisnost i neophodnost preparata i podučena kako će formulirati zahtjeve prema medijima i zdravstvenoj administraciji. Vlast prije ili kasnije popušta, uglavnom iz političkih razloga. Aktivnosti udruga u ovom su kontekstu koncentrirane na nastupe u medijima i razgovore s predstavnicima zdravstvene administracije ili parlamentarnim zastupnicima. Pritisak pacijenata redovito se primjenjuje u postupku dolaska skupih lijekova na liste zdravstvenih osiguranja. U naporima da inzulin glargin dođe na listu našeg državnog Zavoda naročito se istaknuo Savez dijabetičkih udruga, čija je predsjednica višekratno javno prosvjedovala zbog duljine postupka. »Mi smo jako zabrinuti jer HZZO tu temu odgađa od sjednice do sjednice«, izjavila je jednom prigodom, »ja sam reagirala, rečeno m i j e da će biti uskoro ... u svijetu je u velikoj upotrebi, postoje brojne publikacije koje dokazuju da ima prednosti« (663). Kao rezultat tih napora lijek je konačno dospio na listu HZZO-a, ali uz ograničenje, s čime predsjednica nije zadovoljna, »pa Udruga ne odustaje od pritisaka prema zdravstvenoj administraciji« (33).

»Osobe s kroničnim hepatitisom C od nedavno imaju više prava u liječenju«, navode dnevne novine. »Akcije splitske Udruge liječenih i oboljelih od hepatitisa 'Hepatos' djelomično su urodile plodom. Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje usvojio je, naime, neke od njihovih opravdanih zahtjeva. U novoj HZZO-ovoj listi lijekova, koja je stupila na snagu prije nekoliko dana, proširena je lepeza pacijenata koji imaju pravo na liječenje novom vrstom interferona, takozvanim pegiliranim koji je znatno učinkovitiji od onog konvencionalnoga.« (664) Na ovom zadatku uspjelije zabilježila i grupa oboljelih od GIST-a (gastrointestinalni stromalni tumori). Ukupno dvadesetak bolesnika od te rijetke bolesti preko Udruge oboljelih od leukemije i limfoma i uz pomoć svog voditelja onkologa, pokrenulo je široku kampanju, te nakon tri godine aktivnosti uspjelo postići uvrštenje imatiniba za tu indikaciju na listu HZZO-a. Između ostaloga, poslužili su se tužbom protiv Ministarstva zdravstva (665). Spomenuta udruga istaknula se i u aktivnostima oko ulaska na listu vrlo skupog preparata rituksimaba (33).

O beskrupuloznosti farmakoindustrije i o tome koliko je daleko spremna ići u manipulaciji bolesnicima, govori sljedeći novinski članak: »Zbog nestašice heparina, eritropoetina i kalcijevog karbonata, 2600 pacijenata, koji svakodnevno idu na dijalizu, zaprijetili su štrajkom. Kako objašnjava D. II., predsjednik Udruge dijaliziranih i transplantiranih bubrežnih bolesnika, najproblematičniji je lijek e/,(> koji sprečava pojavu anemije. ... 'Resorno ministarstvo i Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje traže da se taj hormon pri dijalizi koristi samo kad razina hemoglobina padne na 70 do 90. a ne kao stoje dosad bilo od 100 do 110. Nepotrebno se ugrožava život pacijenata! Vrijednosti treba hitno vratiti', napominje H., ističući kako pacijenti razmišljaju o presedanu - odbijanju dijalize.« (666) 6 7

Lobiranje od strane udruga oboljelih uobičajena je praksa u cijelome svijetu. Jedno od zdravstvenih osiguravajućih društava u SAD htjelo je svojedobno psihofarmak olanzapih, koji je dvostruko skuplji od sličnih lijekova, isključiti iz svoje liste. Namjeru je osujetio Nacionalni savez za duševne bolesnike (National Alliance for the

Zaštićeni naziv eritropoetina. skratila L. G. Ime i prezime skratila L. G.

Mentally III) serijom oglasa i napisa u novinama i pismima državnim službenicima (207). Američka udruga roditelja i djece sa sindromom hiperaktivnosti poznata je po angažmanu u prodaji i promociji metilI'enidata, te po naporima usmjerenim smanjenju zakonskih restrikcija vezanih uz taj lijek. Europski forum bolesnika (European Patients/ Forum), udruga koja se izborila za poziciju središnjeg zastupnika pacijenata na razini Europske unije, u procesu donošenja političkih odluka brani interese farmaceutske industrije s kojom je snažno povezana (667).

Najbolji pokazatelj stvarnih ciljeva bolesničke udruge je izvor iz kojeg se financira. Novac za djelovanje ovih društava većinom potječe iz medicinske industrije.6 8

Indikativan je i sastav udruge. U Međunarodnoj zakladi za osteoporozu (International Osteoporosis Foundation, IOF) koja predstavlja asocijaciju čak 179 nacionalnih i regionalnih društava, jednu od ključnih uloga ima Odbor korporacijskih savjetnika u kojem su predstavnici 31 industrijske kompanije. Pod plastom »misije« koja se sastoji u »unaprjeđivanju razumijevanja osteoporoze i promicanju prevencije, dijagnostike i liječenja te bolesti širom svijeta«, uz moćnu infrastrukturu (kongresi, sastanci, publikacije, časopis, tiskovni centar) i konkretne projekte s definiranim rokovima, osnovna aktivnost ove udruge sastoji se u političkom lobiranju na visokim razinama'1'' (668). Jasno je da u takvoj, vrhunski organiziranoj udruzi posvećenoj kumulaciji profita, pacijenti služe samo kao sredstvo i svojevrsni ukras. Valja još spomenuti da farmaceutska industrija, kad je riječ o civilnim udrugama, nije ograničena samo na grupe bolesnika, već »surađuje« i s različitim drugim neprofitnim društvima, pa čak i s dobrotvornim ustanovama. IOF je, primjerice, u svoje aktivnosti uključila udruge za ženska prava, pa i kroz njih promiče osteoporozu i njezino liječenje.

Svaka rasprava o udrugama oboljelih i pravima pacijenata opterećena je etičkim pitanjima. Činjenica je da svatko ima pravo boriti se za svoja prava, što u ovom slučaju nekad znači i doslovno za život. Međutim, kad u ovoj sferi nedostaje regulacija, neki postaju povlašteni. To su oni koji su najglasniji, koji iza sebe imaju najjaču podršku. A ta podrška nema veze s humanizmom i pravdom, već je motivirana željom za zaradom - riječ je uvijek o zahtjevima za skupim preparatima i postupcima. Rezultat takve borbe za prava pacijenata su veliki iznosi troškova za liječenje, s kojima bi se na drugim mjestima u sustavu mogli postići puno veći efekti. Dvojbe pojačava činjenica da se najčešće radi o pripravcima upitne djelotvornosti. Za imatinib, lijek za koji su se tako gorljivo borili pacijenti oboljeli od GIST-a, do tada je bilo utvrđeno samo da zaustavlja rast tumora; nije bila dokazana sposobnost izlječenja i bilo je nepoznato produžuje li život. Mjesečna cijena iznosila je 18 000 kn. a liječenje je doživotno (665,32). Uz uvažavanje činjenice da u slučaju kad se radi o teškoj bolesti, svaka politika lijekova, kolikogod bila racionalna, vjerojatno mora pokriti trošak spasonosnog lijeka, čini se da u spomenutom slučaju, a i u mnogim sličnima u kojima je efekt terapije neizvjestan, šteta nadmašuje potencijalnu korist.

Odnosi s javnošću - public relations

Edukacija liječnika i bolesnika, odnosno javnosti, ne pripada više ni medicinskim Stručnjacima ni novinarima, već medicinskoj industriji. A između industrije i potrošača

0 8 Vidi str. 321. ( , y Vidi str. 307.

informacija stoji jedan specifični posrednik - agencije za odnose s javnošću, odnosno PR (engl. public relations). Riječ je o vrsti savjetodavne službe, odnosno djelatnosti koja za potrebe klijenta informaciju i poruku koju on želi poslati formulira lako da ona đode do ciljne publike i postigne željeni efekt. PR je jedan od najpropulzivnijih sektora u današnjem svijetu stvaranja umjetnih potreba i manipulacije javnim mnijenjem. Farmaceutske tvrtke jedan su od najvećih kupaca njegovih usluga. PR praktički više ne postoji unutar farmaceutskih kuća; njime se danas bave specijalizirane agencije, obično pod nazivom medicinskih edukacijskih i komunikacijskih kompanija (MECC). Pet najuspješnijih takvih tvrtki zaradilo je 2002. godine preko 300 milijima USD. »Zdravstveni« PR obraća se različitim ciljnim grupama - liječnicima, bolesnicima, novinarima, ljekarnicima i zdravstvenoj administraciji, a djelokrug rada je širok i obuhvaća »edukaciju« doktora, pisanje izvještaja s kongresa, članaka za medicinske časopise, »obradu« bolesničkih grupa, opskrbu novinara informacijama, pripremu medija za »lansiranje« (engl. launch) novog preparata ltd. (661) Jedna od najvećih reklamnih agencija oglašava se ovim riječima: »Mi pružamo usluge od početka razvoja lijeka pa sve do puštanja u prodaju.« (585) Prava narav i cilj edukacije u režiji PR tvrtki najbolje se otkriva u njihovu vlastitu promidžbenom materijalu: »Medicinska edukacija je moćno sredstvo koje može prenijeti poruku ključnom auditoriju i usmjeriti ga da djeluje na korist vašeg proizvoda«, »Iskoristite medicinsku znanost za svoje potrebe. Pripremanje i izgradnja tržišta kroz profesionalnu izobrazbu.« (622) Jedna od konzultantskih agencija tvrdi da posjeduje kapacitet i raspolaže čitavim nizom tehnika kojima može dokazati znanstveno utemeljenje stavova svojih klijenata, naročito u vezi s obranom njihovih proizvoda od prigovora javnosti i odštetnih zahtjeva, te uvjerava: »Upotrijebit ćemo naš znanstveni i intelektualni kapital s jednim ciljem - stvoriti rezultate kakve naš klijent zahtijeva.« (561) Farmaceutska industrija spremno je, dakako, prihvatila ovakve ponude. No sasvim neprimjereno, ulazak PR-a u medicinu dopustila je i medicinska struka. Umjesto odbijanja ili barem opreza, vodeći stručni autoriteti zdušno su se uključili u njegove projekte.

Spoznaja da je izobrazba liječnika postala posao reklamnih agencija krajnje je uznemirujuća. Čini se nevjerojatnim, no istina je da u preglednim člancima potpisanima od strane uglednih akademskih stručnjaka, oni često samo ustupaju svoje ime, odnosno titulu, a sve ostalo je posao eksperata za komunikaciju. Pojava je prepoznata još početkom devedesetih, a kasnije je o njoj pisalo više svjedoka (669-671). Farmaceutska tvrtka angažira kompaniju za medicinske komunikacije s narudžbom za članak s određenom temom. PR agencija raspolaže popisom tzv. autora-duhova ili »nevidljivih« pisaca (engl. ghost authors, ghost writers), koji se onda pozivaju da napisu tekst. To mogu biti osobe medicinskog profila. Niz liječnika posvjedočilo je da je bilo pozvano od PR tvrtki da sastave članak prema danom nacrtu, referencama, popisu formulacija odobrenih od farmaceutske tvrtke i uputama o tome što tvrtka od pisca očekuje, što treba naglasiti, a što prešutjeti. Suradnja je uključivala i potpisivanje ugovora o tajnosti projekta. Danas se, međutim, za ovaj posao sve više angažiraju osobe bez formalnog medicinskog obrazovanja, no dobro upućene u stručne teme i terminologiju, čak specijalizirane za određena klinička područja. Riječ je o novoj profesiji - medicinski pisac (engl. medical writer), od koje danas dobro živi zavidan broj ljudi. »Aulor-duh«, dakle, sastavlja tekst i ako je naručitelj zadovoljan, pronalazi se ekspert s akademskim naslovom koji je voljan potpisati članak uz dogovoreni honorar. Kupovanje preglednih članaka i uvodnika postalo je uobičajena praksa. David Mealy tvrdi

da je barem polovina članaka o efikasnosti lijekova u najvećim medicinskim časopisima kao BMJ, Lancet ili NFJM, napisana od farmaceutskih kompanija i da najcjenjeniji autori s uglednih sveučilišta koji ih potpisuju, nikad nisu ni vidjeli izvorne podatke (582,87).

Slično je s predavanjima i stručnim sastancima. Posto je farmaceutska industrija odredila lemu, agencija za odnose s javnošću priprema relevantne podatke, oprema izlaganje dijapozitivima, a nerijetko sastavlja i kompletan tekst predavanja. Sudjeluje u koncipiranju kongresa ili edukacijskog tečaja ili čak samostalno formulira određeni program izobrazbe. Zadatak je PR-a da privuče pozornost ciljne publike i edukacijski događaj oblikuje na način da poruka naručitelja bude prihvaćena na najbolji mogući način. U tom smislu PR izlazi i izvan standardnih okvira nastave, u područje koje se sasvim približava estradi. Za primjer može poslužiti prezentacija antidijabetika rosigli-lazona, odnosno njegove kliničke studije na Četvrtom hrvatskom internističkom kongresu 2006. godine. Zamišljena je kao pandan »Piramidi«, popularnom laik sho\v-\\ HTV-a. Urednica i voditeljica te emisije predstavila je sudionike - trojicu vodećih kliničkih stručnjaka (ncfrolog, kardiolog i dijabetolog), i tri teme s to je metabolički sindrom, kako liječiti metabolički sindrom i što je pokazala DREAM studija. Uvodničari su imali na raspolaganju po dvije minute, za replike je bila predviđena jedna minuta, a voditeljica je postavila i više »svojih« potpitanja. Nakon svake leme publika (liječnici) su glasovali dizanjem znaka one boje koja je pripadala njihovom favoritu i ti su se glasovi zbrajali. Kao i originalna emisija, i ova je »Piramida« bila duhovita i dinamična, jer su izlagači bili dobro pripremljeni. Prepuna dvorana reagirala je čestim pljeskom, smijehom, čak i uzvicima »bravo«. Pobjedu je odnio natjecatelj koji je najizravnije zagovarao primjenu lijekova, dok je onaj koji je pledirao za racionalnost dobio najmanje glasova. Uz pohvalu voditeljice da su sva trojica bila »stvarno odlična« na kraju su im uručeni pokloni, a mali dar dobili su i slušači, te su se nakon sat vremena dobre zabave zadovoljno razišli uz zvuke popularne pjesme »I have a DREAM«. Priredba je postigla svoj cilj. Osnovne poruke - da metabolički sindrom zahtijeva intervenciju, da će ona većinom uključivati farmakoterapiju i d a j e rosiglitazon u tom smislu pravi izbor, prenesene su na zanimljiv, atraktivan i sasvim sigurno uspješan način. Sponzor, proizvođač rosiglitazona, mogao je biti više nego zadovoljan (606).

Osim liječnicima, PR se obraća ciljnim skupinama bolesnika. Za potrebe velikog proizvođača statina, 2006. godine našim je bolesnicima nakon zahvata na srčanim arterijama ponuđen edukacijski program »Putovnica za život«. Njime se nudi prilika za »novi početak« života, čiji bi nastavak trebao bi biti obilježen novim životnim stilom koji uključuje i lijekove, poglavito staline. Za nastavak putovanja neophodna je putovnica, pa svaki bolesnik dobiva knjižicu - »putovnicu«, u koju upisuju podatke o sebi i svojoj bolesti, a onda u redovitim razmacima vrijednosti kolesterola, krvnog tlaka i šećera, te lijekove koje uzima i njihovu dozu. Očekivanja od bolesnika su jasna: »Ključ uspjeha u liječenju ste Vi sami. ... Koristite putovnicu za bolesnike za bilježenje napretka. ... Prilikom svake posjete liječniku trebali biste mu pokazati ovu putovnicu. ... Redovnim posjetama liječniku, uzimanjem propisanih lijekova i neophodnim promjenama u životnom stilu možete pomoći svojem srcu da se oporavi i opet bude zdravo.« (659)

PR ima naročitu važnost u edukaciji široke javnosti koja se izvodi putem sredstava javnog priopćavanja. Jedna od najčešće korištenih tehnika promocije lijekova je pretjerano hvaljenje i preuveličavanje njihovih mogućnosti. U zemljama gdje je dopuš-

teno izravno reklamiranje farmaceutskih preparata, ali i na internetu, novi se pripravci opisuju superlativima koji graniče s euforijom. Bevacizumab, jedan od preparata kojem je PR nadjenuo naziv »pametnog« lijeka, na internetu je najavljivan kao »pravo otkriće«, »čudesni lijek za rak«, »najnoviji prodor kemoterapije«, »biotehnološko spasonosno rješenje« i »revolucija u terapiji raka« (672). Međutim, izravna reklama lijekova bolesnicima i širokoj javnosti u većini zemalja nije dopuštena. Kako njihovo promicanje na stručnim simpozijima i u medicinskoj literaturi ima ograničene domete, pribjegava se drugim tehnikama. Jedna od njih je promidžba kliničkih pokusa s lijekovima. Pojavu novih studija PR je pretvorio u medijske događaje. Od objave studije DREAM 2006. godine stvorena je prava senzacija - lansirana je simultano na europskom dijabetološkom kongresu i u časopisu Lancet i već je sutradan osvanula na naslovnicama svjetskih novina i na vodećim TV postajama. Pomoću kliničke studije komunikacijski su eksperti privukli pozornost na rosiglitazon, poručujući javnosti da je pronađen lijek protiv dijabetesa.

Međutim, strategija kojom se postižu daleko najbolji rezultati u prodaji lijekova je promicanje bolesti. Uz pomoć agencija za odnose s javnošću farmaceutska industrija danas »sponzorira« bolesti i promiče ih propisivačima i potrošačima (288). Na lom području PR se uistinu ima priliku dokazati i u punoj mjeri ispoljiti svoju kreativnost. Proizvođač lijeka angažirat će tvrtku za odnose s javnošću onda kad ima novi preparat. Ako se radi o pripravku za neko poznato patološko stanje, dotičnu bolest treba realirmirati, pri čemu se obično preuveličava u smislu proširenosti i ozbiljnosti posljedica. Kad je riječ o preparatu koji ima neki novi učinak na određeni tjelesni ili psihički proces, pa bilo to i fiziološko stanje, to stanje treba proglasiti nenormalnim i učiniti nepoželjnim. Nakon toga lako je prodati sredstvo koje rješava ili ublažava taj »problem«. U strategiji promidžbe bolesti koriste se klasične metode za kreiranje javne percepcije o nekom fenomenu ili proizvodu (661). Prva je angažiranje »neovisne treće strane«. Izjavama iz područja medicine nedostaje vjerodostojnost kad o tome govori predstavnik farmaceutske tvrtke. Sloga se u tu svrhu angažira stručnjak za relevantno područje, najčešće renomirani akademski kliničar, kao tobože neovisni ekspert u funkciji stavolvoritelja (engl. opinion maker). Na taj je način poruka odvojena od zainteresirane strane i dobiva kredibilitet. Istina je, međutim, da se radi o profesionalcima plaćenima, a često i samim stvorenima od strane PR-a. Drugi je važan element strategije uključivanje »neovisnih« udruga potrošača. Iz njihovih redova regrutiraju se »žrtve« bolesti, pojedinci koji putem medija plasiraju svoje autentične priče s ciljem da privuku pozornost na bolest i njezino liječenje, odnosno pobude interes i zabrinutost. Zaposlenici farmaceutske tvrtke, liječnici i bolesnici formiraju tako svojevrsni savez, npr. »Alijansu protiv artritisa« ili »Alijansu za inicijative vezane uz mozak«, obično na globalnoj razini, okupljen oko zajedničkog projekta - promocije bolesti i sredstva za liječenje. Gotove informacije »proizvedene« u takvim savezima nude se onda novinarima. A oni ih, zbog slabog poznavanja specifičnog problema i nevoljkosti da ga sami istražuju, u »needitiranom« obliku samo prosljeđuju javnosti. Ponovljene više puta i s različitih mjesta, takve obavijesti penetriraju u pamćenje i bivaju usvojene. Konačni rezultat - korporacijsko znanje implantirano u javnu svijest bez spoznaje d a j e prošlo posebnu vrstu obrade i da je vrlo upitne valjanosti, a često i sasvim neistinito.

Uključivanje neovisnog stručnjaka i bolesnika tehnike su koje će poslužili u izgradnji kampanje za osvješlavanje javnosti o poremećaju koji treba liječiti. Naime, bez obzira radi li se o »staroj« ili »novoj« bolesti, njeno promicanje ostvaruje se kroz

građenje, odnosno podizanje razine svijesti o zdravstvenom problemu. Cilj kampanje je učiniti poremećaj prepoznatljivim, raširenijim ili ozbiljnijim nego što lo uistinu jest.

Kad se radi o poznatim kliničkim entitetima, njihova reatirmacija zahtijeva povod da se o njima piše i govori. U tu svrhu izmišljen je pojam »Svjetskog dana« bolesti. To je popularan i čest alat u kampanji osvještavanja i svjedoci smo da se svake godine pojavi neki novi »Dan«. Tako imamo Svjetski (međunarodni) dan srca. Dan šećerne bolesti, Dan križobolje, Dan osteoporoze, Dan psorijaze, Međunarodni dan artritisa. Svjetski dan kronične opstruktivne plućne bolesti... Ponekad se »Dan« protegne na Ijedan, godinu, pa i na desetljeće (Tjedan mozga, Tjedan hiperlenzije, Godina oslobađanja od boli, Desetljeće kostiju i zglobova). Na taj dan ili u tom razdoblju održavaju se različite akcije, okrugli stolovi i predavanja, s ciljem da se upozori na veliku proširenost i ozbiljnost bolesti, te postojanje efikasnog liječenja. Zadatak je medija da promptno i opširno prenose te informacije.

Dan migrene u Hrvatskoj je prvi puta obilježen 2004. godine u organizaciji Hrvatskog društva za neurovaskularne poremećaje i Društva za promicanje i čuvanje zdravlja mozga »Zdravi mozak«, a uz suradnju s »Akademijom za mozak« (»Brain academv«) velike farmaceutske tvrtke. Na taj dan »neurolozi i neuropedijatri savjetovali su oboljele, a građani su mogli ispuniti upitnik i uključiti se u epidemiološku studiju, te dobiti edukativni materijal i dnevnik glavobolje koji su važno dijagnostičko sredstvo«. Prema uobičajenom obrascu ugledna neurologinja »održala je predavanje za građanstvo o nužnosti odlaska liječniku, opasnostima samoliječenja te o principima dijagnostike i liječenja migrene. U Hrvatskoj je osnovni problem neprepoznavanje migrene i stoga i pribjegavanje samoliječenju koje ne daje dobre rezultate.« Upozoreno je da više od 400 000 (!) Hrvata boluje od migrene. Epidemiološko istraživanje u Bakru pokazalo je da »od 73,3% stanovnika, njih 65,3% pati od migrene« (!). To je potaknulo dodatna istraživanja raširenosti tog poremećaja u Zagrebu, Splitu, Osijeku i Rijeci, koja je pokrenula Klinika za neurologiju jedne zagrebačke bolnice. Naglašeno je i postojanje Savjetovališta za glavobolju u Zagrebu i plan da se slična savjetovališta otvore u svim županijskim središtima. Konačno, Hrvatska po prvi puta preuzima i međunarodne smjernice za dijagnostiku i liječenje glavobolje (673).

Svjetski dan srca obilježen je 2006. godine u nizu hrvatskih gradova. Na glavnom zagrebačkom trgu, primjerice, prolaznicima su dijeljeni edukacijski letci i brošure, majice i jabuke, mogli su ispuniti anketu, izmjeriti krvni tlak i izvaditi krv za određivanje masnoće i šećera u krvi (674).

Na okruglom stolu u povodu Tjedna hipertenzije predstavljeno je najnovije istraživanje o broju oboljelih u Hrvatskoj i Europske smjernice za hipertenziju. Stručnjaci koje se bave liječenjem KV bolesti naglasili su da u Hrvatskoj 4 4 % ljudi živi s povišenim tlakom, polovica njih to ne zna i tek manjina se liječi. Navedene su granične i ciljne vrijednosti tlaka i lipida i prenesena konstatacija da nedostaje svijest o tome da hipertenziju treba liječiti do kraja života. Jedan od stručnjaka, inače zagovornik skupe farmakolerapije koja iscrpljuje javne fondove, ukazao je na značaj socijalnog statusa i naglasio da 4 8 % hiperloničara ima prihode ispod 1800, a 75,5% ispod 3000 kuna (639).

Svjetski dan astme obilježava se u nas od 2002. godine, a organizator i sponzor je vodeći proizvođač anliastmalika. Njegov PR prvih se godina usredotočio na djecu i aktivnosti su se odvijale u zagrebačkom zvjermjaku - tvrtka je osnovnoškolcima darovala 3000 ulaznica. Godine 2003. na pozornici u zagrebačkom parku Maksimir

kazališna je skupina izvela edukativnu dječju predstavu na temu astme i djeci je darovana slikovnica Ti to možeš Desmonde koja na jednostavan način govori o toj bolesti. Godine 2004. organizirana je besplatna spiromelrija, a 2005. i 2006. donirani spiro-metri i potpora u obnavljanju Poliklinike za bolesti dišnog sustava. PR je inače za ovu farmaceutsku kompaniju osmislio imidž poslovnog subjekta koji »razvija Programe ulaganja u zajednicu čime ističe posvećenost tvrtke da, na temeljima svog uspjeha i rasta, prepoznaje odgovornost za zajednicu u kojoj djeluje radeći tako na njenom razvoju. Posvećenost se odražava spojem inovativnosti, sponzorstvima i inicijativama usmjerenim povećanju razine svjetskog javnog zdravlja.« Visoki standardi humanosti kojima se rukovodi ova kompanija s epitetom »partnera globalnoj zajednici«, sažeti su u sloganu: »Unapređujemo kvalitetu života, omogućavajući ljudima da čine više, osjećaju se bolje i žive duže.« (675)

U povodu Svjetskog dana osteoporoze konferenciju za tisak organizirao je Hrvatski nacionalni odbor »Desetljeće kostiju i zglobova«. Obzirom da se za svoj dio kolača u unosnom poslu s osteoporozom bore različite medicinske struke endokrinolozi, ginekolozi, lizijatri, reumatolozi, ortopedi, radiolozi i specijalisti nuklearne medicine, Odbor se sastoji od različitih stručnjaka i bolesnika. Na tiskovnoj je konferenciji upozoreno da je najveći razlog što je osteoporoza još uvijek nedovoljno poznata, taj što su žene iznad 50 godina nedovoljno svjesne rizika i zanemaruju zdravlje kostiju. Tek 2 8 % shvaća da osteoporoza može dovesti do invalidnosti, a samo 2% da može prouzročili smrt. Liječnika je zbog osteoporoze posjetilo tek 2 5 % žena i samo polovica njih je učinila denzitomelriju (489). Ovi i slični podaci u funkciji su upozoravanja na ovo stanje i poziv su ženama da se jave liječniku i testiraju gustoću kostiju. Doktor, prethodno dobro pripremljen, spremno indicira dijagnostičku obradu, a onda i farma-koterapiju. Ovakvi pozivi koji se na Dan osteoporoze i u drugim prigodama iz godine u godinu upućuju s brojnih mjesta, urodili su plodom. Milijune zdravih žena širom svijeta regrutiralo se u sustav zbrinjavanja osteoporoze, uvjerilo ih se da su bolesne i danas uzimaju lijekove za osteoporozu. Kampanja je postigla svoj cilj.

Ključni čimbenik koji ovdje pokreće žene-korisnice medicinske informacije je zabrinutost i strah od posljedica bolesti - uvjerenje da su praktički osuđene na frakturu kuka, invalidnost, a možda i preranu smrt. Riječ je o uobičajenoj metodi, odnosno rekvizitu iz PR radionice. Medicinska zaklada »Osteoporosis Australia« u tiskanom materijalu kojim potiče na otkrivanje osteoporoze navodi: »Tu bolest zovemo tihim kradljivcem: ako niste pažljivi, može vam se prišuljati i posegnuti za vašom kvalitetom života i dugoročnim zdravljem.« (288) Promidžbeni oglasi obično nose pozitivnu poruku, slave vitalnost i si., no u slučaju osteoporoze, pozivajući na denzitometri-ju, prikazuju pogrbljenu ženu izmučena lica - budućnost koju bismo svakako željeli izbjeći.

U jesen 2006. godine slušaoci Hrvatskog radija u promidžbenom su dijelu programa svakodnevno mogli Čuti ovakvu poruku: »Postoje gosti koje ne biste poželjeli niti smrtnom neprijatelju. Barem je moj bio takav. Kako se i kada točno uselio, nemam pojma. Zajedno smo studirali, zajedno radili, zajedno vidjeli svijeta. Zajednički je život koštao sve više i više. Sve više me umarao, ubio i volju za jelom. Hepatitis C. Izvući me moglo samo liječenje. Reagirajte na vrijeme. Rano otkrivanje hepatitisa C bitno doprinosi izlječenju.« Oglas za hepatitis bio je dio kampanje za podizanje javne svijesti o hepatitisu C koja je pokrenuta u proljeće iste godine. Uključila je niz aktivnosti, između ostaloga distribuciju 20 000 brošura, letaka i 100 000 plakata (676). Na

plakatima je bilo prikazano unakaženo lice, a tekst je glasio: » D a j e hepatitis C ovako i a/orio vaše lice, a ne jetru, nešto biste poduzeli. Poduzmite i sad! Ostavite hepatitis C iza sebe. Testirajte se u Zavodu za javno zdravstvo.«

.loš izravniji i drastičniji, odnosno »maštovitiji« u zastrašivanju poka/ali su se kreatori oglasa za jednog domaćeg proizvođača antihipertenziva. Na tramvajskim postajama u našim gradovima osvanule su na asfaltu bijelom bojom ocrtane konture čovjeka. S plakata u blizini, prolaznika je kroz nišan pištolja promatrao lik s tamnim naočalama ispod kojeg je velikim slovima pisalo »TIHI UBOJICA«. Slijedio je tekst: »Povišeni krvni tlak (hipertenzija) viši od 140/90 mm Hg ... Bolest bez simptoma ... 300% veći rizik od infarkta ... 700% veći rizik od moždanog udara ... Kontrolirajte tlak.« Na dnu oglasa stajalo je ime farmaceutske kuće i njezina internetska stranica. Još morbidniji bio je oglas kanadskog ogranka velike svjetske kompanije koji je prikazivao stopala trupla u ladici mrtvačnice s ceduljom na kojoj je pisalo: »Muškarac, dob 42; uzrok smrti: srčani udar.« Naslov plakata: »Što biste radije, test na kolesterol ili Posljednji sud?« (346) Šok, strah, briga, tjeskoba, uznemirenost - negativne su emocije koje proizvode ovi plakati. Ti će negativni osjećaji nestati pođete li svome liječniku, izmjerile tlak i kolesterol i dobijete lijekove. Velika kampanja protiv kolesterola u SAD bila je utemeljena na strahu: »Svijet je učio koliko novca se može zaraditi plaše-ći ljude kolesterolom.« (89)

Marketing nekih lijekova zahtijeva pobuđivanje straha. S drugim preparatima postoji potreba da se on otkloni. U terapiji reumatoidnog artritisa, odustajanje od citostatika i kortikosteroida zbog straha od nuspojava jedan je od glavnih uzroka neuspjeha u liječenju. Ništa od predrasuda vezanih uz citostatik u slučaju ove bolesti nije istinito, a kortikosteroida se »plaše liječnici koji ne poznaju njihovo fiziološki) djelovanje« (420). Kad je riječ o fentanilu, »strah pred opijatima - opiofobija - danas mora predstavljali prošlost za liječnika« (677). Ako se radi o bolestima koje izazivaju negativne emocije, kao s to je slučaj s karcinomom vrata maternice, odbojnost i nelagoda suzbijaju se tako da se kao zaštitni znak uzme npr. »biser mudrosti« jer se »biseri povezuju sa ženskošću i predstavljaju prikladan simbol za kampanju prevencije raka vrata maternice« (678). U nas je za tu prigodu izabrana mimoza »sa željom da prodajom grančica mimoze, lijepog i vrlo nježnog cvijeta koji prkosi hladnoći, simbolično pokažemo mladim djevojkama d a j e potrebno štititi i nježni epitel vrata maternice od infekcije s HPV-om.« (679)

Iskorištavanje straha ili ugode u promidžbi proizvoda spada u tehnike iz sfere manipulacije osjećajima. Područje zdravlja i bolesti obiluje emocijama i PR se lime vješto služi. Naročita perfidnost vidljiva je kad se u promidžbene svrhe iskorištavaju djeca, odnosno roditeljski osjećaji. Obiteljski podlistak dnevnog lista donosi članak o kombiniranom, tzv. »pet u jedan« cjepivu. Jedina je prednost te vakcine nešto manji broj ubadanja djece, no zato je puno skuplje i treba ga platiti iz vlastitog džepa. Članak je ilustriran pričom o dvomjesečnoj Marti koja je »nakon injekcije žestoko protestirala što je potrajalo, na što je jednako tužna mama rekla da nikad još nije tako dugo plakala. Pedijatrica veliki plač pripisuje i nepotrebno debeloj igli i daje naslutiti da nikad ne bi odabrala cjepivo i pribor za Hib "tog i tog' proizvođača koji se. opet, unatoč protivljenju struke, našao u službenom kalendaru.« Slijedi priča 0 malom Nikoli: »Mali Nikola prošao je bolje. Na dvije dosadašnje injekcije s 'pet u jedan', kako je Vjesnikovim reporterima rekla majka, jedva da se oglasio, a nuspojava nije bilo. Nakon peđijati ičina objašnjenja nije dvojila o tome koje cjepivo je za njezina mališana.

te da bi kombinirano cjepivo trebalo priuštiti svoj djeci, i onima koji to ne mogu platiti.« Pošto su iskorištene emocije, nije naodmet i malo politizacije: »Tako su, eto, već na pragu života djeca dobila lekciju o socijalnoj nejednakosti...« Iza suosjećajnosti prema djeci i prizivanja društvene pravde leži hipokrizija s vrlo prozaičnim motivom - profitom koji će uslijedili pošto uz pomoć ovakvih aktivnosti cjepivo bude uvršteno na listu obaveznog zdravstvenog osiguranja. Na PR. osim sadržaja upućuje i oprema teksta - naslov - »Plaču li samo siromašna djeca?«, te fotografije. Uz izjavu epidemio-loginje, koja tvrdi da nema dovoljno podataka o vrijednosti nove vakcine i poručuje roditeljima da su standardna cjepiva najuspješnija, stavljena je njena ozbiljna, stroga, čak pomalo namrgođena fotografija. Uz izjave pedijatrice stoji lice sa širokim osmjehom koje odaje brižnost i ulijeva povjerenje (680).

U promociji psorijaze, odnosno lijekova za tu bolest, PR je zaigrao na kartu tjeskobe zbog društvene isključenosti. Kad je na inicijativu udruga pacijenata i liječnik;-, 2004. u nas obilježen prvi Svjetski dan borbe protiv psorijaze, u novinskom članku (znakovito nepotpisanom) moglo se pročitati: »Obilježavanje ovoga dana potaknuto je željom za podizanjem svijesti javnosti koja još uvijek ne zna osnovne činjenice 0 psorijazi i dalje izolira oboljele iz društva. S druge strane, njime se želi potaknuti zdravstvene službe, liječnike i vlade da osiguraju bolji pristup liječenju oboljelima od psorijaze i posvete tom problemu veću pozornost. ... Žalosno je ali istinito, što se i vidi iz međunarodnog istraživanja ... da su oboljeli i dalje društveno izolirani. Naime, istraživanje provedeno na pet tisuća osoba pokazalo je da gotovo polovica ispitanika ne bi plivala ili podijelila hranu s oboljelim od psorijaze, ne bi ga zagrlila ili poljubila. ... Oboljeli od psorijaze iz čitavog svijeta donijeli su svoj Proglas u kojem pozivaju zakonodavce, zdravstvene djelatnike, farmaceutsku industriju i opću javnost da im omogući sedam zahtjeva kako bi poboljšali kvalitetu života.« U zahtjevima se traži »dostojan život bez društvene izolacije i diskriminacije«, »dostupnost najboljim 1 najpristupačnijim načinima liječenja«, »podrška kroz kampanje za podizanje razine svijesti javnosti o psorijazi radi uklanjanja zabluda o toj bolesti, te uvid u inovativno istraživanje fizičkih, psihosocijalnih i društvenih aspekata povezanih s psorijazom.« (518) Na prvi pogled ovaj »Proglas pacijenata za bolje sutra«, odnosno izvještaj o Danu psorijaze nose duboki emotivni naboj i upućuju na humanu inspiraciju projekta. Znajući, međutim, tko stoji u pozadini i s t o j e stvarni pokretač ovih aktivnos-li, proglas, odnosno napis se otkriva kao marketinški potez koji lukavo i rafinirano koristi simboličku dimenziju pojmova hrana, zagrljaj, poljubac, te priziva osjetljive kategorije dostojanstva, žalosti, diskriminacije i izolacije. Pristajući na ovakvu prezentaciju psorijaze, onaj tko bi trebao pomagati oboljelima, u stvari bezočno zlorabi njihove osjećaje i na bolan način preuveličava njihovo stanje, gotovo do sramote i stigmatizacije. U drugoj prigodi, u TV emisiji o psorijazi u kojoj se razgovaralo i o spomenutom istraživanju, predstavnik naše udruge psorijatičara sam je izjavio da mu se čini da su rezultati pretjerani i da on nije nikad imao loša iskustva u odnosu s ljudima.

Farmaceutska industrija svoju ulogu prodavača, odnosno trgovca ne igra otvoreno, jer materijalni motiv na terenu zdravlja i bolesti etički je problematičan i ne ostavlja dobar dojam. Zato ona svoj financijski interes skriva pod krinkom humanosti i altruizma. Ako netko i posumnja u manipulaciju, neće se to usuditi verbalizirati, jer u osjetljivom kontekstu patnje i prijeteće smrti bolesnika to bi bilo doživljeno kao

čin bezosjećajnosli, neprihvatljiv i neetičan. Tako si proizvođači analgetika, poglavito opioida, odnosno njihov PR, u slučaju liječenja bola mogu bez ustezanja dopustili pompoznost i patetiku na rubu neukusa: »Mi, sudionici skupa "Europa i Osijek protiv boli ' svoju pripadnost europskoj tradiciji izražavamo kroz razumijevanje problema kronične boli u Hrvatskoj. ... Pozivajući se na temeljne odredbe o ljudskim pravima i vrijednostima u zdravstvenoj zaštiti Europske deklaracije o pravima pacijenata iz 1994. godine. Konvenciju o ljudskim pravima i biomedicini iz 1996. godine, te sve međunarodne dokumente na kojima se temelje naprijed navedene deklaracije i konvencije dana 10. svibnja 2003. godine donosimo OSJEČKU DEKLARACIJU O PRAVIMA BOLESNIKA S KRONIČNOM BOLI.« Deklaracija sadrži osam točaka u kojima se naglašava da bolesnik ima pravo na sprječavanje i kontrolu bola, informaciju o prirodi bola, mogućnostima liječenja, te rizicima i prednostima različitih načina liječenja, pravo na slobodan izbor načina liječenja bola uključujući i pravo na promjenu načina liječenja, pravo na drugo mišljenje o mogućnostima liječenja, pravo na sudjelovanje obitelji u donošenju odluka o načinu liječenja itd. Ukratko, deklaracija predstavlja u suštini zahtjev za većom dostupnošću nove klase lijekova. Cilj skupa »Europa i Osijek protiv boli« koji su, između ostalih organizirali Hrvatsko društvo za liječenje boli i Centar za prava pacijenata Osijek, bio je uključivanje Hrvatske u širi projekt »Europa protiv boli«. Na skupu je naglašeno d a j e bol specifičan zdravstveni problem i zasebna bolest, a jedan od problema u Hrvatskoj je slaba edukacija liječnika i činjenica da u državi postoji samo 15 ambulanta za bol (681). Osječka deklaracija nadovezuje se na deklaraciju koju je usvojio Europski parlament kad je 2002. godinu proglasio »Europskom godinom oslobađanja od boli«. Ono što odmah pobuđuje sumnju u humane motive ovakvih planetarnih aktivnosti j e njihov tajming - vremensko poklapanje s pojavom novog farmakološkog odgovora na klinički problem koji je u pitanju. Ovdje se radi o opioidnim analgeticima u obliku tableta i kožnih naljepaka.

Beskrvna medicina, kao razmjerno novi projekt, temelji se na programima izbjegavanja transfuzijskog liječenja u hematološkim bolestima i u vezi s kirurškim zahvatima. Radi se o primjeni farmakoloških preparata i poštednih metoda koje smanjuju krvarenje (novi biotehnološki proizvodi koji potiču stvaranje krvnih stanica, kontroliraju krvarenje ili prenose kisik, plazma ekspanderi, preparati željeza, oprema za inlraope-rativnu kontrolu krvarenja i specijalizirani mikrokirurški instrumenti). Transfuzija krvi bez sumnje nosi određene rizike (realno vrlo male) i zagovaranje izbjegavanja primjene krvi ima svoje stručno uporište. U stvaranju koncepta beskrvnog liječenja, međutim, na PR upućuje prenaglašavanje rizika transfuzije i promišljenost projekta koji je uspio ujediniti raznorodne medicinske struke, naizgled oko skrbi za pacijente, a u suštini oko zarađivanja novca. Razmišljajući o najboljem načinu plasmana spomenutih proizvoda, majstori PR-a strategiju su utemeljili na nepopularnosti, gotovo odioznosti krvi kao lijeka. Koristeći svijest o rizicima transfuzije, potreba za beskrvnim liječenjem argumentira se eliminacijom opasnosti od prijenosa bolesti i neželjenih transfuzijskih reakcija, ali i shvaćanjem da je transfuzija svojevrsna transplantacija (»Beskrvno liječenje krv ne smatra lijekom, nego organom«), te tobožnjom vjerskom tolerancijom i zaštitom autonomije pacijenta (»U središtu je bolesnik kao aktivni subjekt koji ima pravo odlučivati o načinu svog liječenja«). Projekt se u praksi implementira na način da se liječnik, odnosno klinika »opredijeli« za beskrvno liječenje. To je učinilo već nekoliko stotina tisuća liječnika i nekoliko stotina klinika diljem svijeta (611).

Koncept beskrvnog liječenja dobra je ilustracija za način na koji se stvara okruženje, odnosno kontekst za afirmaciju, odnosno realirmaciju bolesti i lijekova. Postoje

i drugi primjeri na kojima se može pokazati kako farmaceutska industrija, odnosno PR ponovno aktualizira stare bolesti na način da ih redizajnira u skladu s novim pripravkom koji je razvila. Relluksni ezofagitis, poznat od ranije kao »običan« klinički entitet s čestim simptomom koji narod zove žgaravicom, pojavom inhibitora protonske pumpe doživio je revival u novoj, dotjeranijoj »ambalaži«. Dobio je malo drugačije ime (gastro-ezofagealna refluksna bolest, GERB), neka novopridodana obilježja (npr. povezanost s drugim bolestima - KOPB, astma) i upečatljive podatke o prevalenci-ji. te postao glavna tema članaka i predavanja i »mora« današnje gastroenterologije. Sindrom nemirnih nogu, godinama zaboravljen, nedavno je reafirmiran na način da ga je znanost ponovno »otkrila«, nakon čega su uslijedili stručni sastanci, uključene su udruge bolesnika, a mediji su odradili zadatak da senzibiliziraju javnost. Pojavom lijekova iz skupine SSRI, depresija ne samo s to je »narasla« do globalnih razmjera, nego je od nje stvorena neka vrsta pomodne, pa čak i prestižne bolesti. U tom kontekstu PR je uzimanje antidepresiva učinio ne samo društveno prihvatljivim, već, u današnjem svijetu punom stresa i frustracije, gotovo neophodnim, na neki način čak i popularnim. Od lluoksetina mediji su napravili sliku čudotvornog lijeka koji liječi depresiju, ali pomaže i zdravim ljudima da se osjećaju bolje. Zbog velike popularnosti i potrošnje log antidepresiva, Amerikanci su dobili epitet fluoksetin-nacije. U tom dijelu svijeta marketing je uvjerio roditelje da psihofarmake trebaju i njihova djeca. »Nestašnoj« djeci namijenio je slikovnicu koja im nudi »malu bijelu tabletu«. Moderna kultura velikim je dijelom zaslužna da se pretilost smatra bolešću. PR strategije farmaceutske industrije dodatno to potenciraju pridonoseći negativnoj percepciji i stigmatiziranju tog stanja.

Nekad je medicina tražila lijek za bolest. Danas ona traži bolest za lijek. PR će najviše doći do izražaja u situaciji kad treba preuveličati neki realno mali klinički problem, kad neko prolazno ili fiziološko stanje treba učiniti »ozbiljnim« zdravstvenim problemom, ili kad treba kreirati novu bolest. Osteoporoza se smatra klasičnim primjerom korporacijskog projekta »proizvodnje« bolesti. Entitet klinički relevantan tek za vrlo mali broj ljudi, koji medicina i patologija nisu prepoznale tisućljećima, doveden je u zadnjih dvadesetak godina do razine globalne epidemije. Ključnu je ulogu u tome odigrala definicija bolesti koja se bez sumnje može smatrati zlouporabom znanosti . 7 0 Potom je uslijedila zamašna kampanja kreiranja javne svijesti. U vrlo kratkom razdoblju osteoporoza je poslala »zlatna koka« za svoje promotore. Na njoj danas žive brojni proizvođači lijekova i dijagnostičke opreme, odnosno njihovi dioničari, hrani se vojska istraživača i edukatora, niču udruge oboljelih i profesionalna društva i cvatu PR agencije.

Stratezi oblikovanja osteoporoze vjerojatno su učili na iskustvima nešto ranije pokrenute kampanje koja je od kolesterola, uglavnom nezanimljivog biološkog markera i rijetko traženog biokemijskog parametra stvorila zdravstveni problem od prvorazrednog značaja. Pošto je američki program edukacije o kolesterolu (NCEP) stavljen na papir 1982. godine, poduzeto je detaljno istraživanje o stavovima liječnika i javnosti, kako bi se na temelju toga formulirala PR strategija. Ona je kao polazište uzela konferenciju o konsenzusu održanu 1984. - tom je skupu dan veliki publicitet i njegov je sažetak stigao do svakog liječnika. Zatim se krenulo s aktivnostima oko senzibilizacije javnosti. Zahvaljujući stalnom pritisku na liječnike i pacijente, do kraja desetljeća povišeni kolesterol postao je najomraženiji medicinski pojam, glavna tema razgovora u

Vidi str. 195.

liječničkoj ordinaciji i jedan od najvećih nacionalnih zdravstvenih problema (89). U godinama koje su slijedile kampanja se proširila po čitavom svijetu i nesmanjenim intenzitetom nastavlja se do danas. Pri tom se u zaglušujućoj buci oko kolesterola i njegovih štetnih učinaka gubi iz vida pitanje djelotvornosti lijekova koji se uvode u vezi s njim. Promidžba bolesti za sobom automatski povlači primjenu lijekova - efekt dobro poznat PR-u, ali ne i liječnicima i javnosti.

U novije vrijeme svjedoci smo da je velikom javnom kampanjom ptičja gripa, medu ljudima praktički nepostojeća bolest (osim iznimno), promovirana u globalnu prijetnju čovječanstvu. Brojni medijski napisi o bolesti, alarmantna upozorenja o njezinu širenju i informacije o dostupnosti spasonosnog lijeka i vakcine, stvorili su klimu u kojoj se osnivaju krizni stožeri, žurno izrađuju planovi aktivnosti i provodi interven-tni uvoz lijekova i cjepiva. Krajem 2006. Hrvatska je kupila 500 000 pakiranja novih antivirusnih preparata, a Švicarska naručila 8 milijuna doza predpandemijskog i 7,5 milijuna doza pandemijskog cjepiva, koje, usput rečeno, tada još nije bilo niti registrirano, odnosno proizvedeno (682). Prijetnja ptičjom gripom na čudan i iracionalan način, možda dirigiran od strane PR-a, »prelila« se na običnu gripu, a o posljedicama takvog razvoja događaja doznajemo: »Zbog straha koji vlada u cijelom svijetu od pandemije gripe, od već svima dobro poznatog virusa H5N1, sezona epidemije obične gripe bit će zabilježena po dosad nezapamćenom zanimanju za cjepivo, pa i svojevrsnoj dramatičnosti u iščekivanju cjepiva. Velike narudžbe iz mahom svih europskih zemalja toliko su zatipale proizvođače da ne mogu svima u određenom roku i bez kašnjenja isporučiti željene količine. ... Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje naručio je 700 000 doza cjepiva, čak 144 000 doza više nego lani.« (42) Gripa je inače odavno, oglasima poput ovoga - »Svako kihanje može biti znak ozbiljne bolesti« - iz jedne naše reklame za preparat protiv prehlade, pretvorena u tešku bolest s potencijalno opasnim posljedicama.

Različita, više-manje fiziološka stanja i blaže smetnje, zahvaljujući PR definicijama i kampanjama osvještavanja narasli su do nerealnih dimenzija i poprimili forme teških poremećaja. U medijskim napisima i reklamnom letku proizvođač sildenafila tvrdi da od smetnji erekcije pati u Hrvatskoj 300 000 muškaraca. Navodi da erektilna disfunkcija ne predstavlja samo problem u sferi spolnih odnosa, već može izazvati tjeskobu, osjećaj krivnje i gubitak samopouzdanja, te ozbiljno narušiti komunikaciju s partnericom, obiteljske i društvene odnose. Poruka je upućena i ženama jer se pokazalo da će one spremnije potražiti pomoć nego njihovi inhibirani partneri (640). Nije točno da se s erektilnom disfunkcijom muškarac jednostavno mora pomiriti; to je poremećaj koji je neprihvatljiv čak i u starijoj životnoj dobi i može se jednostavno liječiti - poručuje proizvođač originalnog sildenafila Australcima, ilustrirajući to plakatom na kojem su prikazani nesretni supružnici okrenuti leđima svako na svojoj strani kreveta (288).

Medicinski PR od premenstrualnih je smetnji stvorio sindrom kako bi se otvorio put lijekovima. Premenstrualni disforički poremećaj (PMDD), »vrlo teška forma« pre-mcnslrualnog sindroma, stanje je s »teškim emocionalnim i tjelesnim tegobama«, koje se mogu riješiti uz pomoć SSRI (503).

Njemačka državna komisija za sigurnost lijekova, komentirajući istraživanja koja su pokazala štetnost HNL, otvoreno je prozvala farmaceutsku industriju zbog činjenice da je kroz PR kampanju jednu prirodnu etapu života, menopauzu. pretvorila u

hormonsku bolest koja zahtijeva liječenje (48). Ta kampanja i dalje traje i na tom se primjeru dobro vidi kako se gradi i oblikuje predodžba o patološkom poremećaju koji to u stvari nije. U novinskom članku naša ginekologinja ovako opisuje menopauzu: »Pacijentice dođu zbog rutinskog pregleda, ali kad kažu da su ostale bez menstruaci-je, razgovor se širi i na obitelj gdje je postalo problematično jer su nervozne, ne mogu obavljali sve kao do sada, imaju 'valunge' za što okolina najčešće nema nikakvog razumijevanja. U nastojanju da sve to prikriju gube puno energije i koncentraciju i počinju na sebe gledati kao manje vrijedna bića. ... Prati ih osjećaj da više nisu privlačne, a i spolni odnosi su problem. ... U toj dobi nisu rijetki ni razvodi braka.« (683) U popularnom televizijskom talk .v/?on-u sudjeluje gošća koja opisuje smetnje vezane uz menopauzu: »To je bilo strašno ... imate osjećaj da vam netko uzima dušu ... hvala vas depresija ... svađate se s ukućanima ... onda sam krenula s T. 7 1 i sada ponovo postajem ono što jesam.« (652) Na porečkom konsenzus-simpoziju o HNL, PR se (kroz usta medicinskih stručnjaka) razmahao do krajnjih granica: »lako posve fiziološko stanje, involucija u životu žene znači drastičan preokret u kvaliteti života.« U nabrajanju nepoželjnih i »zloslutnih« karakteristika tog životnog razdoblja, navode se vazomolorni simptomi (valovi vrućine i znojenja), urogenitalne smetnje (atrofija organa, stanjenje sluznice, gubitak tonusa mišića, pad elasticileta kože i sluznice, promjena pH, smanjivanje sekrecije žlijezda, češće upale, bolni spolni odnos, inkontinen-cija mokraće, učestalo i bolno mokrenje), psihološke tegobe (»žena je emocionalno labilna«, pati od nesanice, javljaju se »slabost, poteškoće koncentracije, neodlučnost, zaboravljivost, promjene raspoloženja, razdražljivost, agresivnost, osamljenost, ne-željenost, introvertnost, strah, tjeskoba i depresija«), kožne promjene (»Koža postaje suha, tanka, transparently. Postojeće bore se produbljuju unutar manje od godine dana, javlja se i velik broj novih bora. Koža se prhula, često se javlja svrbež. dok je sama njega kože znatno otežana. Koža tabana, osobito na petama, može postati izrazito orožnjela i pucati, stvarajući duboke i bolne pukotine«), te nagli porast KV bolesti koje su danas ubojica broj jedan žena u toj dobi. Međutim, »pravilan odabir HNL svakako će ublažiti novonastale tegobe« i »reakcija na hormonsko liječenje često je dramatična«. No tu se javlja problem: »lako se ove bolesti mogu spriječiti i liječiti uporabom HNL, samo mali broj žena u klimakteriju koristi hormone. Glavna prepreka korištenju HNL je stav prema menopauzi kao prirodnom procesu. Moderna medicina pomaže 'prirodnim nedostacima' u kasnijoj životnoj dobi: pa ako je normalno da se gubitak zubi nadoknađuje zubnom protezom, a slabljenje vida i sluha naočalama ili slušnim aparatom, zašto nije normalno nadoknađivanje estrogena po prestanku njegovog lučenja iz jajnika.« (598)

Ovakvim i sličnim postupcima menopauza je pretvorena u bolest; sada se to pokušava i s »andropauzom«. S jednog od simpozija o toj temi ekspert u funkciji PR-a poručuje: »Nije to nikakva tabu tema, samo ta je pojava sporija, s manje manifestacija zbog različite fiziologije. ... Muškarac može imati iste probleme kao i žena (od umora i nesanice do slabijeg fizičkog i psihičkog funkcioniranja).« Sniženje razine testo-sterona »dovodi postupno do tjelesnih promjena kao što su premorenost, promjene u ponašanju i raspoloženju i gubitak energije, seksualnog poriva i fizičke agilnosti, a posljedice su manji gubitak mišićne mase i snage, debljanje u središnjem dijelu tije-

Zašiićeni naziv preparata, skratila L. Cj.

la (trbuh i bokovi), osteoporoza i bolovi u leđima, kardiovaskularni štetni čimbenik i prijevremeno bolesno starenje. ... u takvim (ne)prilikama treba razmisliti o nado-mjesnim hormonima.« (684) Na pripremljeni teren, nakon nekog vremena očekivano stiže i prvi testosteronski pripravak koji »će zasigurno razveselili mnoge od 100 tisuća muškaraca, koliko ih u nas pati od nedostatka testosterona« (685).

Od Helicobacter infekcije (kolonizacije) također je stvorena nova bolest. 7 2 Farmaceutska industrija ovdje nije mogla odoljeti velikom potencijalnom tržištu, za koje je već imala pripremljen novi skupi pripravak. Planetarna kampanja osvještavanja »bolesti«, pozicioniranje inhibitora protonske pumpe u standardnu shemu za eradika-ciju i njihova intenzivna promidžba, imali su za posljedicu da je ova klasa lijekova ubrzo postala jedna od najpropisivanijih. Usput su zaradili i proizvođači antibiotika, te skupih testova za dokazivanje bakterije.

»Proizvodnja« bolesti pothvat je dostojan svojevrsnog priznanja. U najmanju ruku zaslužuje pozornost i podrobniju analizu. Tim se fenomenom bavio novinar Ray Moynihan. Tehnologiju koja stoji iza procesa opisao je posluživši se povjerljivim dokumentom koji je slučajno »iscurio« iz jedne australske tvrtke za medicinske komunikacije i edukaciju (PR). Riječ je o jednom od »medicinskih edukaeijskih programa«, sastavnici marketinga za preparat alosetron. To je pripravak namijenjen liječenju sindroma iritabilnog crijeva, odavno poznatog bezopasnog poremećaja bez organske podloge koji se ispoljava bolom u trbuhu i proljevom. Najčešće se radi o blažim, povremenim smetnjama koje ne zahtijevaju mnogo više od savjetovanja bolesnika. Spomenuti trogodišnji obrazovni program (2001.-2003.) imao je zadatak stvaranja nove percepcije o sindromu iritabilnog crijeva kao »uvjerljivoj, čestoj i konkretnoj bolesti«. Cilj programa: »Sindrom iritabilnog crijeva mora se učvrstiti u svijesti liječnika kao značajno i zasebno bolesno stanje.« Prvi je korak uspostavljanje »savjetodavnog odbora« koji se sastoji od vodećih stručnjaka s log područja. Njihova je glavna uloga savjetovanje proizvođača preparata o aktualnim stavovima i o »mogućnostima njihova oblikovanja«. Slijedi razvoj kliničkih smjernica za dijagnozu i liječenje, te organiziranje stručnih simpozija. Naredni elementi strategije su »utvrditi tržište« i uvjeriti »tržište koje čine liječnici specijalisti« da je stanje »ozbiljna i uvjerljiva bolest«. Za obiteljske liječnike predviđena je serija oglasa u medicinskim časopisima, uz popratni razgovor sa stručnjacima koji su »neprocjenjivi u uvjeravanju liječnika opće prakse da je materijal koji im se nudi u kliničkom smislu valjan«. Ostale ciljne grupe uključuju ljekarnike, medicinske sestre i pacijente. Potonje također valja uvjeriti da se radi o »čestom i priznatom medicinskom poremećaju« i u tu je svrhu planiran zasebni »program za stvaranje potpore pacijenata« (288). Nije zgorega napomenuti - a to je najbolja potvrda da se ovdje radilo o kreiranju umjetne potrebe i o lažnom odgovoru na tu potrebu - da je alosetron kasnije morao biti povučen s tržišta jer se utvrdilo da u osoba s blažim oblikom bolesti može učiniti više štete nego koristi (686).

Ray Moynihan opisao je i kampanju koja je imala za cilj afirmaciju »socijalne lobije«.7 3 Stanje su prvi prepoznali američki psihijatri. Tada su, kako pohvalno ističe britanski časopis Pharmaceutical Marketing, »pokrenuti transatlantski opinion leaderi kako bi, sudjelujući u savjetodavnim aktivnostima, sastancima i publikacijama proširi-

72 Vidi str. 196. 7 3 Isto.

li to uvjerenje u Europu. ... u Europi je trebalo kreirati saznanje o socijalnoj fobiji kao 0 posebnom kliničkom entitetu i o potencijalu anliđepresivnog agensa kao što je mo-klobemid u njezinu liječenju.« Tijekom promotivne kampanje u Australiji, razglašeno je da od te potcijenjene bolesti, »stanja koje razdire dušu«, pati više od milijun ljudi 1 stručnjaci su snažno naglasili ulogu antidepresiva moklobemida u njezinu liječenju. Važan dio marketinške kampanje uključivao je udrugu bolesnika pod imenom Zaklada za opsesivno-kompulzivne i anksiozne poremećaje Viktorije, te financiranje velikog simpozija o socijalnoj fobiji. Prema izjavi tadašnjeg voditelja Zaklade, proizvođač moklobemida »je uložio mnogo novca u promidžbu socijalne fobije ... financirao je konferenciju da s njome upozna zdravstvene profesionalce ... a to je bio i način da se podigne razina svijesti u medijima«. Jedan službenik farmaceutske kompanije priznao je kasnije d a j e promocija preuveličala problem. U kampanji su, prema uobičajenom obrascu, angažirani tobožnji neovisni medicinski specijalisti, od kojih je jedan kasnije opisan kao »čovjek za moklobemid« (288).

Spomenuti novinar pozabavio se tehnologijom oblikovanja nove bolesti i na primjeni »ženske seksualne disfunkcije«. Stvaranje tog entiteta bilo je motivirano postojanjem preparata koji bi se mogli koristiti u »liječenju« (sildenafil, testosteronski naljepak) i iskustvom s izvanrednim uspjehom sličnih pripravaka u muškaraca. Najprije je »kohorta istraživača blisko povezana s farmaceutskim kompanijama« razvila metode za registraciju i mjerenje »poremećaja« i učinka lijekova, definirala vrijednosti parametara i razvila životinjske modele na kojima se eksperimentiralo. Potom su se istraživači, kliničari i predstavnici farmaceutske kompanije sastali kako bi »raspravili budući smjer kliničkih istraživanja«. Na simpozijima (SAD), u cijelosti financirani-ma od proizvođača lijekova, utvrđeni su kriteriji za dijagnozu kliničkog entiteta. 18 od 19 autora definicije bolesti imalo je financijske ili druge veze s farmakoinduslri-jom. Glavni organizator skupova, profesor urologije i ginekologije »proširio je svoj fokus zadnjih godina s muške na žensku seksualnu disfunkciju. Redoviti govornik na industrijski financiranim skupovima i savjetnik i predavač za doslovno sve farmaceutske kompanije, on je strastveni pobornik stvaranja nove discipline - seksualne medicine.« Jedan od najvažnijih događaja u postupku uspostavljanja bolesti bio je članak u časopisu JAMA u kojem je navedeno da prevalencija seksualne disfunkcije u žena između 18 i 59 godina iznosi 4 3 % . Ta brojka bez pravog znanstvenog uporišta, od tada je u mnogo navrata citirana u znanstvenim i popularnim časopisima. Na idućim simpozijima koji su postali međunarodni, formuliranje internacionalni konsenzus o dijagnostici, praćenju i liječenju seksualne disfunkcije. Novi je klinički entitet zaveden u Dijagnostičkom i statističkom priručniku mentalnih poremećaja i uključen u programe trajne medicinske izobrazbe. Osnovan je Forum za žensku seksualnu funkciju, otvorene su internetske stranice, održane tiskovne konferencije, kreirani i široko distribuirani stručni priručnici i različiti drugi materijali za novinare. Proizvođač je surađivao s trima PR kompanijama i barem jednom velikom tvrtkom za marketing (287,56).

Medikalizacija ćelavosti možda najjasnije pokazuje transformaciju obične životne pojave u medicinski fenomen. Velika farmaceutska kompanija imala je preparat s povoljnim učinkom na rast kose, finasterid. Prigodom registracije u Australiji, vodeći nacionalni časopis prikazao je studiju po kojoj trećina muškaraca doživi neki stupanj opadanja kose. Moglo se pročitali d a j e osnovan Međunarodni institut za proučavanje kose, a komentari zabrinutih stručnjaka ukazivali su da gubitak kose može uzrokovati paniku i druge emocionalne teškoće, te pogubno djelovati na mentalno zdravlje i po-

slovne izglede. Članak nije otkrio d a j e studiju i institut pokrenuo proizvođač preparata i da je citirane eksperte angažirala PR agencija. Kako izravno reklamiranje linaste-rida u Australiji nije dopušteno, provodila se promidžba ćelavosti, koja je na brojnim plakatima prikazivana kao medicinski problem i kao razlog đa muškarci »posjete svog liječnika« (288).

Medikalizacija je pojava da se uobičajeni životni procesi, fiziološka stanja i različiti nemedicinski fenomeni proglašavaju medicinskim problemima. Riječ je o pojavi koja je vrlo prisutna u suvremenoj medicini, a u najvećem je dijelu potaknuta i posredovana medicinskom industrijom. Financijska moć proizvođača lijekova i umješnost PR-a omogućuju danas da se bolesti kreiraju na umjetan način tamo gdje ih u stvari nema. Uz pomoć marketinški obrađene kvazi-znanosti i kvazi-eđukacije, malo otklonjeni biološki parametri i blage subjektivne smetnje proglašavaju se poremećajima, a potom patološkim stanjima koje treba liječiti. Za nepostojeće bolesti nude se lažni lijekovi o kojima se na isti način stvara percepcija o djelotvornosti i korisnosti. Farmaceutska industrija danas zarađuje i na zdravim ljudima. Medicina je još jedno od mnogih područja života na kojem predodžbe o procesima, pojavama i događajima često ne odgovaraju stvarnosti, već je posrijedi lažna slika koju za nečije interese plasiraju sredstva priopćavanja, PR i drugi posrednici i tumači. A majstori PR-a do te su mjere uvjerljivi da nitko ne primjećuje manipulaciju, niti ima potrebu postavljati ikakva pitanja. I tako ljudi žive u uvjerenju da su bolesni, a liječnici vjeruju da im pomažu. Sumnje nema i stoga što se ne čuju oni koji misle drugačije. Jer kad sve to ne bi bila istina, zar se već ne bi javili oni koji su prozreli prijevaru? Ako to što nas uče nije točno, zašto o tome nitko ne govori?

Objašnjenje je prilično jednostavno. Postoje oni koji misle drugačije, ali njihov je glas ušutkan arogantnom galamom mnogostruko jačeg vladajućeg establišmenta. Znanstvenike koji kritiziraju dominantno shvaćanje AIDS-a ne zove se na stručne simpozije, njihovi se članci ne tiskaju u medicinskim časopisima, oni su ignorirani, diskreditirani i tretirani kao neprijatelji (375). »Liječnici i javnost imaju pravo znati o stajalištima suprotnim važećoj hipotezi o vezi kolesterola i koronarne bolesti, ali se ta informacija teško širi zbog moćnog kolesterolskog kartela«, objašnjava jedan britanski liječnik. »Medicinski časopisi i mediji ne žele riskirati gubitak unosnih prihoda od oglašavanja, a oni koji se suprotstavljaju toj dogmi doživljavaju okrutne odmazde i cici' hominem napade.« Navodi primjer znanstvenika kojem je zbog tvrdnje da bi homocistein mogao biti jednako važan u razvoju koronarne bolesti kao kolesterol, ukinuta znanstvena potpora, pa i radno mjesto. Knjiga Mitovi o kolesterolu spaljena je na programu finske televizije, a njezin je autor na nizozemskoj televiziji grubo oklevetan (687). Thomas Moore ovako opisuje poraz protivnika kolesterolske kampanje u SAD: »Poduzimali su istraživanja i pisali analize, no to je sve što su mogli učiniti. Nisu imali novca za sponzoriranje nacionalnih kongresa. Njihovi članci nisu dolazili do novinara i popularnog tiska. Za razliku od državnog instituta za srce, nisu imali sredstva da izgrade enormni savez različitih stranaka s financijskim ili drugim interesom u pitanju kolesterola. Oni nisu provodili ankete o stavovima javnosti i imali na raspolaganju potporu za edukaciju 0 tome kako izabrati ciljnu publiku i kako na nju najefikasnije utjecati. ... Odmetnici nisu imali novca, niti vještina, a možda čak ni interesa da svoje stavove obznane javnosti ... bili su pobijeđeni ... rastućom koalicijom koja je podsjećala na medicinsku verziju vojno-induslrijskog kompleksa.« (89)

POLITIKA

Zadaća je zdravstvene politike, odnosno zdravstvenih vlasti, osigurati uvjete za što bolje zdravlje stanovništva. Važan segment te politike je politika lijekova. Država je dužna štititi zdravlje ljudi na način da odobrava i zadržava u prometu samo lijekove koji su kvalitetni, neškodljivi i djelotvorni. Sve veća pozornost posvećuje se cijeni farmaceutskih preparata. Budući da je izdatak za lijekove jedna od najbrže rastućih stavki u državnim proračunima, vlade ga nizom mjera nastoje ograničiti.

Politika lijekova temelji se na odredbama koje uređuju registraciju, režim propisivanja, zaštitu patentnih prava, cijenu, nadzor lijekova itd. No na sudbinu farmaceutskog preparata utječu i propisi koji reguliraju trgovinu, oglašavanje, poreze, a neizravno i oni vezani uz medicinsku edukaciju i klinička istraživanja. Svi ti elementi određuju ulazak lijeka na tržište, njegovu dostupnost, pa onda i potrošnju, odnosno prodaju i zaradu koja se pri lom ostvaruje.

Zbog spomenute činjenice politika je iznimno važno područje za proizvođače lijekova. Oni na lom polju pod svaku cijenu žele osigurati što veći utjecaj. Dokaz da u lome uspijevaju je činjenica da su, mimo kriterija korisnosti i racionalnosti, tržištem zavladali skupi i upitno djelotvorni preparati čija potrošnja iz godine u godinu raste. Dokaz su i podaci, odnosno pokazatelji preuzimanja funkcija, primjerice registracije lijekova od strane farmaceutske industrije, ali i događaji i afere o kojima se može doznati iz medija. Industrija lijekova u značajnoj je mjeri prisutna na području gdje se donose odluke i evidentno kreira zdravstvenu politiku. Znakovito je kako je dostupnost zdravstvenih usluga, općenito gledajući, manja u segmentu dijagnostike, kirurške terapije i rehabilitacije, nego stoje to na području medikamentoznog liječenja. Tu je situacija vrlo dobra - praktički nema lista čekanja i razmjerno skupi lijekovi propisuju se bez većih ograničenja.

Budući da je okvir za politiku lijekova zadan zakonima, glavni objekt interesa farmaceutskih kompanija bit će zakonodavstvo. No kako je dio odluka i cjelokupna provedba u nadležnosti izvršne vlasti, one će nastojati ostvariti i utjecaj na državnu upravu, na regulacijska tijela, te na pravosudnu vlast. Putem institucija kakve su Svjetska trgovinska organizacija ili Svjetska banka, velike korporacije kroje i globalnu politiku lijekova, kao uostalom i globalnu politiku i gospodarstvo općenito.

Regulacijska tijela i registracija lijekova

Svaka država ima regulacijska tijela za područje lijekova. To su ovlaštene agencije za lijekove, zavodi za kontrolu lijekova, povjerenstva pri državnim zdravstvenim osiguranjima, inspektorati ministarstava zdravstva i si. Kao instrumenti države, ove bi institucije trebale braniti javno dobro i biti neovisne od utjecaja parcijalnih interesa, npr. onih privatnih kompanija. No svjesni značajne moći kontrolnih institucija, proizvođači lijekova infiltrirali su u njih ljude koji manje ili više otvoreno rade za njihove interese. Predstavnici farmaceutske industrije i formalno su članovi raznih tijela agencija za lijekove. S druge strane svoj utjecaj ostvaruju preko stručnih eksperata - vanjskih suradnika financijski povezanih s kompanijama. Takvi »savjetodavci« često su lobisti farmaceutske industrije. Dvoje njih, primjerice, identificirano je pri pokušaju da »olabave« kriterije FDA za registraciju preparata namijenjenih prevenciji raka (688). Konačno, i sami zaposlenici agencije mogu djelovati u skladu s očekivanjima proizvo-

đača lijekova. Neki od njih financijskim su ugovorima povezani s kompanijama, a nije rijedak slučaj da u njima imaju i vlasničke udjele (582). Četvoro od 12 članova komisije FDA koja je odobrila troglitazon (kasnije povučen zbog toksičnosti) i zadržala ga na tržištu dodatnih 30 mjeseci, bilo je financijski povezano s njegovim proizvođačem (233). Neki zaposlenici kontrolnih agencija nemaju izravnih financijskih veza, ali su »porijeklom« iz industrije. Riječ je 0 promišljenoj strategiji koja se sastoji u penetriranju »u srce regulatorne političke subkullure kroz tzv. rotirajuća vrata« regulacijski službenici počinju svoju karijeru u industriji, onda rade nekoliko godina u regulacij-skoj agenciji i potom se ponovo vraćaju u industriju na više pozicije od onih na kojima su bili ranije. Značajan broj znanstvenika u britanskoj agenciji za lijekove prošao je upravo takav put (689).

Globalno najutjecajnija regulacijska agencija na području lijekova je Američka uprava za hranu i lijekove (US Food and Drug Administration, FDA). Ona je uzor po kojem se ravna većina nacionalnih kontrolnih tijela. Ono što se događa u FDA određuje globalnu sudbinu i budućnost farmaceutskog preparata. FDA podvrgava proizvođače lijekova strogim provjerama i funkcionira u razmjerno transparentnom okruženju. Poznato je da s vremena na vrijeme kažnjava pojedine tvrtke zbog minimiziranja nuspojava, deklariranja nedokazanih učinaka i lažnih tvrdnji o prednostima preparata. Međutim, istodobno trpi kritike i optužbe da je instrumentalizirana. Istina je da je izložena velikom pritisku farmaceutske industrije i da se njeni vodeći djelatnici često nalaze u dvojnoj ulozi. O tome svjedoči niz afera koje su izazvali niži službenici i znanstvenici koji su se suprotstavili interesu velikih kompanija. Pandan FDA u Europi je Europska agencija za evaluaciju medicinskih proizvoda (European Medicines Agency, EMEA).

U Hrvatskoj od 2003. godine postoji Državna agencija za lijekove i medicinske proizvode, kao nasljednik prethodnih dvaju zavoda - za kontrolu lijekova i kontrolu imunobioloških preparata. Najvažniji posao Agencije je registracijski postupak, a pored toga provodi još nadzor proizvodnje, ispitivanja, stavljanja u promet, kakvoće i štetnih učinaka lijekova, odobrava otvaranje veledrogerija i si. Druga regulacijska tijela, kao što su Povjerenstvo za lijekove i Farmaceutska inspekcija Ministarstva zdravstva odgovorni su za različita odobrenja i suglasnosti u vezi sa stavljanjem lijekova u promet, njihovom cijenom i nadzorom, dok je Povjerenstvo za lijekove Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje nadležno, između ostaloga, za formiranje liste lijekova koji se plaćaju iz zdravstvenog osiguranja.

Jedna od najvažnijih funkcija agencije za lijekove je izdavanje dozvole za stavljanje lijekova u promet. Daleko najveći utjecaj u tom smislu imaju velike institucije, poglavito FDA i EMEA. Nacionalna regulacijska tijela uglavnom se povode za njima, pa se od velikih agencija odobreni lijekovi više-manje automatski registriraju širom svijeta. Za preparate odobrene u EU postupak registracije u Hrvatskoj ne bi trebao trajati dulje od nekoliko dana. Svjetske farmaceutske korporacije podupiru europsku harmonizaciju jer olakšava puštanje lijeka u promet i zaobilazi pojedinačno pregovaranje s nacionalnim režimima.

Već je bilo govora o tome da agencijama nedostaju jasni kriteriji djelotvornosti kojima bi se rukovodile u postupku odobravanja lijekova.7 4 Zahtjevi su uglavnom tehničke prirode (statistička značajnost, zamjenski ishodi), preparat ne mora biti bolji od

7"' Vidi str. 141.

290

postojećih, a odluke se donose na temelju istraživanja, odnosno dokaza koje priskrbljuje proizvođač. Jedan od većih apsurda je taj da je dovoljno podastrijeti dva pozitivna randomizirana pokusa, bez obzira na ishod ostalih. Jasno je da farmaceutskoj industriji odgovaraju ovakvi standardi učinkovitosti, kao što joj odgovaraju i »labavi« standardi sigurnosti. Zahvaljujući njima, odobrenje za uporabu dobili su mnogi pripravci koji su kasnije zbog toksičnosti morali biti povučeni. U razdoblju od 1997. do 2001. čak je 12 farmaceutskih preparata doživjelo povlačenje s američkog tržišta. Kritičari ukazuju da se to događa zbog ubrzanog procesa licenciranja uzrokovanog pritiskom izvana (9). O tome govori nekoliko afera. Iz dokumentacije FDA koja je dospjela u javnost, moglo se vidjeti d a j e ekspert FDA zadužen za registraciju antidijabetika troglitažona od 1994. upozoravao nadređene na potencijalnu toksičnost. Smijenjen je 1996. godine. Lijek je 1997. registriran, no 2000. je morao biti povučen zbog teških nuspojava (690). Alosetron, preparat za ublažavanje simptoma iritabilnog crijeva, pokazao se kao potencijalno smrtonosan i povučen je s tržišta krajem 2000., samo devet mjeseci nakon licenciranja. Ipak, 2002. godine ponovo je odobren za uporabu. Potom je na vidjelo izašla kompromitirajući prepiska između proizvođača i FDA, te priča eksperta FDA koji je radio na preparatu, suprotstavljao se registraciji i konačno revoltiran napustio FDA proglasivši je »slugom farmaceutske industrije« (686). Da se radi o složenim međuigrama tvrtki i agencije svjedoči zbrka nastala s COX-2 inhibitorom rofekoksibom koji najprije, u smislu KV rizika nije bio opasan (odobrenje za promet), pa se utvrdilo da to jest (povučen je s tržišta), pa se opet našlo da nije (za nekoliko mjeseci ponovo odobren uz upozorenje na deklaraciji).

Cini se da slijedi daljnja erozija standarda sigurnosti farmaceutskih pripravaka. Globalna akcija proizvođača lijekova uspjela je sniziti kriterije sigurnosti za liccncira-nje lijekova u kliničkim istraživanjima, kegulacijske agencije Europe, SAD i Japana prihvatile su »olabavljenu« registraciju nuspojava u pokusima, poglavito rizika kan-cerogeneze. Također su pristale na skraćenje minimalnog trajanja kliničkih pokusa s 12 na 6 mjeseci, iako je poznato da se četvrtina ozbiljnih nuspojava lijekova javlja nakon 6 mjeseci. Regulacijska tijela ostalih zemalja sada automatski preuzimaju ovakve znanstvene standarde, a lobiranjem u SZO farmakoindustrija ima namjeru proširiti ih i na zemlje Trećeg svijeta (689).

Prosudba djelotvornosti i sigurnosti dodatno je dovedena u pitanje skraćivanjem trajanja registracijskog postupka. FDA je početkom devedesetih uvela tzv. »ubrzano odobravanje«, motivirano potrebom za što bržom dostupnošću lijekova za ozbiljne bolesti. Radilo se p pritisku farmaceutske industrije svaki dan odgađanja proizvođaču nosi velike gubitke (i veće od milijun USD) (266,689). Udruga proizvođača i trgovaca biotehnološkim preparatima uspjela je proces licenciranja svojih proizvoda »premjestiti« u odjel FDA s manje ekspertize i bržim postupkom registracije (691). U Europi su se farmaceutske tvrtke godinama žalile na preduge rokove za iicenciranje u državnim institucijama. Udruga Britanskih proizvođača lijekova ponudila je vladi financiranje tog postupka ako bi to rezultiralo efikasnijom uslugom, premda je Velika Britanija tada imala najbrži proces odobravanja u Europskoj uniji. Vlada je 1989. odobrila osnivanje regulacijske agencije (Medicines Control Agency, MCA) koja se od tada u cijelosti financira od strane farmaceutske industrije. Rezultat vrijeme potrebno za izdavanje dozvole za stavljanje lijeka u promet iznosilo je 1989. godine 154 radna dana, 1990. - 93 dana, 1991. - 75 dana, 1993. - 67 dana i 1998. samo 44 radna dana. Na sličan je način došlo do osnivanja nevladinih, u stvari industrijski dirigiranih agencija za lije-

291 •

kove i drugdje u Europi. Početkom devedesetih takve su ustanove zamijenile postojeća vladina tijela u Švedskoj, Njemačkoj i drugim europskim državama (689,692).

»Kornereijalizaeija« na području regulacije u EU dobila je novu potvrdu 1995. godine uvođenjem zajedničkog postupka registracije za koji su lobirale korporacije. On omogućuje proizvođaču da slobodno bira agenciju za tržišnu autorizaciju preparata. Prihvaćanjem ovog zahtjeva industrije, u EU je stvorena situacija u kojoj sc regu-lacijske agencije međusobno natječu za poslove s farmaceutskom industrijom. To neminovno vodi skraćivanju roka za registraciju i snižavanju standarda za odobravanje i kontrolu lijekova. U sklopu spomenutog postupka odbačen je i propis o obnavljanju licenciranja lijekova svakih pet godina (689,692). Kad je riječ o drugoj važnoj funkciji agencije za lijekove, a to je praćenje sigurnosti pacijenata, odnosno nuspojava lijekova u širokoj primjeni, i tu ima problema. Sa sustavom nadzora godinama se oteže i ni dan-đanas još nije implementiran (689).

Farmakoinđustrija ne samo d a j e uspjela zauzeti pozicije i osigurati utjecaj na rati agencija za lijekove, već je izborila da se drugim zainteresiranim grupama - udrugama potrošača, odnosno pacijenata i širokoj medicinskoj i znanstvenoj zajednici onemogući pristup regulacijskom procesu. On je u zemljama kao što su Francuska, Njemačka i Nizozemska zaštićen kao poslovna tajna. Pokušaj da sc to spriječi zakonom o medicinskim informacijama 1993. u Velikoj Britaniji, također nije urodio plodom (689).

Opisani nepoželjni trendovi ubrzanja i pojednostavljenja procedure odobravanja lijekova izravna su posljedica prijelaza regulacije u ruke farmakoindustrije. Poznavaoci tvrde daje sadašnji sustav regulacije i kontrole lijekova vrlo podložan industrijskom utjecaju, da je njegova neovisnost ozbiljno ugrožena i da takva praksa predstavlja prijetnju javnom zdravstvu (689).

Režim propisivanja

Drugo važno mjesto na kojem farmaceutske tvrtke žele ostvariti utjecaj je režim propisivanja lijekova. O njemu ovisi dostupnost lijekova potencijalnim korisnicima. Uključivanje preparata u režim propisivanja bez participacije ili s minimalnim sudjelovanjem pacijenta u plaćanju, jedan je od glavnih uvjeta za široku primjenu proizvoda i predstavlja veliku pogodnost za proizvođača. Takvu povlasticu imaju lijekovi na osnovnim listama državnih ili privatnih zdravstvenih osiguranja, oni koji se financiraju iz posebnih fondova osiguravatelja i cjepiva uvrštena u nacionalni kalendar obaveznog cijepljenja.

Kad je riječ o listama lijekova koje plaća zdravstveno osiguranje, zahvaljujući aktivnostima farmaceutskih kompanija one danas uključuju mnoge skupe preventivne kardiovaskularne preparate, antineoplastike upitne djelotvornosti i simptomatske lijekove s minimalnim učinkom (npr. antialergike koji za 2 0 % smanjuju začepljenost nosa i kihanje). Na liste osnovnog državnog osiguranja vrlo siromašnih zemalja dolaze najnoviji i najskuplji predstavnici terapijskih skupina.

U nas prijedlog liste lijekova najvećeg, državnog zdravstvenog osiguravatelja -Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje, donosi njegovo stručno Povjerenstvo za lijekove. Ono u određenim vremenskim razdobljima predlaže nove lijekove za listu, a odobrenje je u nadležnosti Upravnog vijeća HZZO-a. Početkom 2005. godine^ preporučena su, primjerice, 22 nova lijeka, medu ostalima novi inzulin, oralni antidijabetik. antihipertenziv, antipsihotik, dva antidepresiva, lijek za osteoporozu, za migrenu, pso-

rijazu i reumatoiđni artritis (693). U svibnju je usvojena lista s čak 49 novih preparata (694). Krajem 2006. godine stupile su na snagu dvije liste lijekova, osnovna, koju pokriva osnovno zdravstveno osiguranje i dopunska s preparatima za koje je predviđena doplata bolesnika. Nakon velikog pritiska farmaceutskih tvrtki na prvoj su se listi našla čak 1953 oblika, a na dopunskoj tek 302 (19). Po objavljivanju obiju lista, i na jednu i na drugu nastavili su se uvrštavati pojedinačni preparati.

Novi lijekovi razmjerno lako dolaze na listu Zavoda iz više razloga. U sastavu Povjerenstva za lijekove nalaze se suradnici farmaceutskih kompanija. Stoga, bez obzira što bi rad Povjerenstva trebao biti vođen objektivnom ekspertizom i strogim standardima, u izvjesnoj ga mjeri karakterizira pristranost u korist farmaceutskih kompanija. Međutim, korporacijski utjecaj manifestira se i mimo tog stručnog tijela koje je često stavljeno pred gotov čin. Jedan od članova svjedoči: »Prijedlozi članova Povjerenstva za lijekove HZZO-a nisu bili prihvaćeni ... Stoga je Povjerenstvu ostala samo mogućnost da prihvati ili ne prihvati stavljanje lijeka na Listu HZZO-a.« (695) Interferon beta za liječenje multiple skleroze ušao je na listu lijekova HZZO-a izvan svih procedura i usprkos negativnom mišljenju Povjerenstva za lijekove (609). Vrlo skupi anlineoplastik kapecitabin »provukao« se na listu u vrijeme dok je liječnik koji je prethodno radio klinička istraživanja s tim preparatom obnašao dužnost doministra zdravstva (696). Uključivanje u režim bez plaćanja često je rezultat »vanjskih« čimbenika, primjerice zahtjeva za poštivanjem standarda Europske unije, pa je kapecitabin iz tog razloga ostao na listi (694). Slično vrijedi za pegilirani interferon, s kojim je prethodno izbio skandal. Taj skupi preparat za liječenje hepatitisa našao se na listi HZZO-a, mada nikad nije bio formalno uvršten u dnevni red sjednica Povjerenstva za lijekove. Nakon toga je smijenjeno čitavo Povjerenstvo. Predsjednik Upravnog vijeća HZZO-a smatrao je neobjašnjivim tadašnje postupke članice Povjerenstva i autorice smjernica za primjenu lijeka, te stručnjaka iz Referentnog centra za kronične bolesti jetre, koji su iznosili prevelike brojke oboljelih i pretjerane tvrdnje o učinkovitosti preparata (629). Izjavio je: »Način na koji je pegilirani interferon na mala vrata dospio na listu lijekova zapravo je najbolji primjer kako farmaceutske tvrtke preuzimaju kontrolu nad HZZO-om i to preko svojih poklisara u liječničkim krugovima i zdravstvenoj administraciji. ... Radi se o uglednim imenima u zdravstvu koji svojim autoritetom vrše pritisak na HZZO.« (696)

Način na koji se vrši taj pritisak dobro ilustrira sljedeće pismo: »Upravni odbor Hrvatskog društva za aterosklerozu na svojoj sjednici održanoj 13. veljače obratio se Upravnom vijeću HZZO-a s upozorenjem na važan propust pri formiranju Liste lijekova. U njoj je, naime, za sve lijekove koji smanjuju povećanu razinu masnoća u krvi ili antilipemike (skupina CIO) u primarnoj prevenciji određena participacija i to u najvišem iznosu od 5 0 % cijene lijeka. To začuđuje kad se zna da u Hrvatskoj svaki drugi građanin umire od kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti i da su srčani infarkt i moždani udar naši najveći javnozdravstveni problemi. ... U praksi ova odluka znači odustajanje od primarne prevencije kardiovaskularnih bolesti uzrokovanih hiperkole-sterolemijom, a takvu prevenciju ne samo što preporučuju sve svjetske stručne udruge, već je to i deklarirana službena hrvatska zdravstvena politika. ... molimo Upravno vijeće HZZO-a u novom sastavu da izmijeni odluku o participaciji tako da primarna prevencija hiperlipidemije bude dostupna svima koji je trebaju. Naše Društvo ponovo nudi svoju pomoć pri koncipiranju kriterija za antilipemičku terapiju, jer smatramo da je loše ako te kriterije ne određuje struka.« (697)

Stručna društva, tj. klinički eksperti glavna su poluga kojom farmaceutske tvrtke kreiraju liste lijekova. Iz izjava tih eksperata doznajemo d a j e bitka oko uvrštenja na listu skupog pripravka IV generacije antiepileptika, sintetičke GABA-e bila uspješna, te da je inzulin glargin prošao komisiju za lijekove i još preostaje da se osigura pristup listi (698,644). Društvo za hematologiju lobira da na listu HZZO-a dode novi lijek za piazmocitom, a Hrvatsko reumatološko društvo »gura« skupe biološke preparate za reumatoidni artritis. Na sastanku Hrvatskog društva za debljinu krajem 2004. dogovara se strategija pritiska na HZZO kako bi preuzeo plaćanje preparata za mršavljenje. Osniva se stručna grupa za izradu prijedloga, a akciji se pridružuje Društvo za dijabetes i bolesti metabolizma. Na stručnom sastanku Hrvatskog kardiološkog društva krajem 2006. jedna od točaka dnevnog reda je rasprava o mjestu pripravka omega-3 masnih kiselina na novoj listi lijekova HZZO-a i o prijedlogu stručnog mišljenja.

O ulozi udruga bolesnika u aktivnostima oko dolaska preparata na liste zdravstvenih osiguranja bilo je govora ranije.7 5

Godine 2002., nesumnjivo kao posljedica pritiska kompanija, u HZZO-u, odnosno u državnom proračunu utemeljenje fond za posebno skupe lijekove za rijetke bolesti. Usporedo s time akreditirane su ustanove širom Hrvatske u kojima se mogu izdavati takvi preparati i koje ih dobivaju izravno i izvan bolničkih limita za lijekove (699). U taj je fond uz lijekove za AIDS, hemofiliju i si., ušao i preparat za liječenje Gaucherove bolesti. Računa se da u Hrvatskoj ima ukupno 20-25 takvih pacijenata, od čega je otkriveno šestoro koje se liječi uz godišnju cijenu od ukupno 900 000 eura. Hematolog u čijoj su skrbi ti bolesnici za novine je obrazložio d a j e taj iznos »manji od 0,5 posto ukupnog budžeta za lijekove, a oboljelima pruža nadu da prožive normalan život. S druge sirane, ako se oboljeli od Gauchera ne liječi - država će izgubiti 2,5 milijuna cura. budući bolesnik neće moći normalno raditi i imat će vrlo lošu kvalitetu života« (700) (!). Kroz usta stručnjaka progovara proizvođač preparata, treća po veličini svjetska biotehnološka tvrtka. U prilogu članka je fotografija našeg eksperta i menadžerice kompanije.

Ulogu liste lijekova u slučaju vakcinacije ima Nacionalni kalendar cijepljenja. I ovdje se vodi borba za ulazak skupih cjepiva u program obavezne intimizacije. U Savjetodavni odbor za intimizaciju Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, 2004. godine po prvi su puta ušli pedijatri i predstavnici velikih kompanija - proizvođača cjepiva. Pedijatri se u tom Odboru zauzimaju za tzv. antigenski kalendar »i to ne zato što su ih. kako tvrde epidemiolozi, podmitile farmaceutske kompanije (proizvođači cjepiva), nego su za najbolje cjepivo prema znanstvenoj argumentaciji«. Predsjednica Povjerenstva za cjepivo Hrvatskog pedijatrijskog društva izjavljuje: »Program Nacionalnog kalendara i ove godine donesen je jednostrano, bez peđijatara koji su se zbog toga obratili i mjerodavnom ministarstvu ... U pismu ministru, uz zauzimanje za jednokratno kombinirano cjepivo, kaže se da nema opravdanja za nastavak cijepljenja trima zasebnim injekcijama što ne samo da boli nego i komplicira (više reakcija) i poskupljuje intimizaciju itd. ... od svega je u ovom trenutku važnije uvođenje cjepiva protiv hepatitisa B u prvu godinu života.« (680) Cijepljenje protiv hepatitisa B doista je uskoro uvedeno u prvu godinu života, a i strano kombinirano cjepivo protiv ospica, zaušnjaka

i rubeole, nakon upornih pritisaka 7 6 početkom 2008. istisnuto je domaće iz Kalendara cijepljenja. Potonje se, prema izjavi ravnateljice Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, nije dogodilo zbog bolje kvalitete strane vakcine, nego zbog njene protuzakonite reklame i upornog kompromitiranja domaće vakcine. što je stvorilo nepovjerenje u sustav i prijetilo odbijanjem cijepljenja od strane roditelja (701).

Uključivanje farmaceutskih preparata na listu lijekova i u kalendar cijepljenja čini se d a j e manje rezultat evaluacije vođene objektivnim standardima i kriterijima, a više posljedica utjecaja proizvođača koji se ostvaruje posredstvom lobista iz stručnih krugova, udruga bolesnika, zdravstvene administracije i visoke politike. U nas država, odnosno politika kontrolira zdravstveno osiguranje i odluke koje se tiču lijekova donose se u uvjetima monopola i centralizacije. U takvim okolnostima, bez konkurencije zdravstvenih osiguravajućih društava, a s druge strane bez utjecaja javnosti, stječu se idealni uvjeti za korupciju i odlučivanje u interesu privatnog kapitala.

Zakonodavstvo

Zakonodavstvo na području lijekova vjerojatno je najhitnija odrednica općenite sudbine farmaceutskih preparata u jednoj sredini. Zakonima kao što su, u nas, Zakon 0 zdravstvenoj zaštiti, Zakon o zdravstvenom osiguranju i Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima, s pripadajućim pravilnicima, regulira se registracija i dostupnost lijekova, njihova cijena, nadzor i promidžba, a drugim zakonima porezi, znanstvena istraživanja, edukacija o farmakoterapiji, obeštećenje osoba koje su stradale od nuspojava itd. I opći zakoni koji ureduju gospodarstvo i politički sustav odražavaju se, dakako, i u sferi lijekova. Propisi određuju uvjete za plasman lijekova i daju okvir koji regulira njihovu potrošnju. Jednaku važnost u tom smislu ima i njihovo nepostojanje - namjerno nedonošenje regulative pruža mogućnosti za zlouporabu.

U zemljama liberalnog kapitalizma zakoni općenito brane interese kapitala. No agresivna i nerijetko etički neprihvatljiva praksa farmaceutske industrije izaziva odgovor države u vidu mnoštva različitih propisa koji nastoje regulirati područje lijekova. Industrija teži što više odgoditi i olabaviti restriktivne norme koje bi ograničavale dostupnost farmakoterapije. U interesu im je donošenje poreznih propisa koji im smanjuju troškove. Predstavništva stranih farmaceutskih tvrtki ne plaćaju porez u Hrvatskoj jer su svrstana u kategoriju »istraživača tržišta«. »Ovo je nevjerojatan apsurd«, izjavio je s tim u vezi jedan od poznavatelja, »strani farmaceuti imaju svoju mrežu i prodajne bonuse, prema tome ovo je čista pljačka države u kojoj se posluje.« (623) Velike kompanije djelovanjem na legislaciju u svojim državama zaustavljaju uvoz jeftinijih lijekova iz inozemstva, bore se za izuzimanje od zakona protiv karlelskog udruživanja 1 za imunitet od sudskih tužbi zbog štete od farmaka. Nastoje izboriti javno oglašavanje lijekova. Sjedinjene Države imaju zakon koji omogućuje kažnjavanje roditelja koji odbiju liječenje svoje djece, uključujući farmakoterapiji!. Nije slučajno da se propisi vezani uz lijekove ne bave njihovom djelotvornošću, kao i to da nema sankcija za nepojavljivanje nuspojava: prekoračenje u propisivanju kažnjava se samo iznimno. Godine 1992. Američki kongres usvojio je zakon po kojem farmaceutske kompanije plaćaju regulacijskoj agenciji zahtjev za registraciju lijeka i dodatne pristojbe, čime je FDA učinjena financijski ovisnom i podložnom industrijskom utjecaju. Slično su

omogućili propisi u Europi. Zahvaljujući liberalizaciji na području edukacije i znanosti onemogućeno je ograničavanje ulaska privatnog biznisa u medicinsku izobrazbu i istraživanja. Zakoni slobodnog tržišta doveli su u pitanje slobodu tijela nadležnih za trajnu medicinsku edukaciju u izboru nastavnih programa koje će akreditirati. Kreirani su povoljni uvjeti za implementaciju kliničkih smjernica. Izvođači znanstvenih studija izborili su oslobađanje od obaveze izvještavanja o svim podacima do kojih su došli i ograničili pristup dokumentaciji vezanoj uz istraživanja. Godine 2004. skupina je znanstvenika stala u obranu postojećih europskih propisa vezanih uz izvođenje kliničkih pokusa. Naime, farmaceutski lobi Europskom je parlamentu podastro prijedlog uredbe po kojoj bi administrativni troškovi istraživanja narasli do te mjere da bi klinički pokusi bez komercijalnog motiva i industrijskog sponzoriranja postali praktički neizvedivi (702).

Naročit napor farmaceutska industrija ulaže oko zakonodavstva na području zaštite patenata. Tvrtka koja razvije lijek i financira klinička istraživanja, a riječ je u pravilu o velikoj kompaniji, u određenom je razdoblju isključivi vlasnik prava na njegovu proizvodnju i prodaju. Nakon što zaštita prava istekne, kopije zvane generički lijekovi, fabricirane od drugih, obično manjih proizvođača, ulaze na tržište. Time cijena, kao i prodaja originala značajno pada. Ono što se isplati u farmaceutskom biznisu su skupi patentirani izvorni lijekovi. Biti u posjedu patenta i imati jamstvo da se proizvod ne smije kopirati, zahvalna je pozicija monopola u kojoj se stječu uvjeti za održavanje visokih cijena. Kako bi priskrbili isključiva prava na tržište, proizvođači su se izborili za velik broj različitih vrsta zaštite. Danas je tipični farmaceutski ili biotehnološki pripravak zaštićen s 20-40 različitih patenata koji se odnose na sam proizvod, kemijske ili fizikalne modifikacije (soli, izomeri, veličina, oblik, boja), formulaciju, proces proizvodnje i primjenu (539). Osim toga, kompanije sc žestoko bore za produljenje ekskluziviteta jer svaka godina može donijeti i nekoliko milijarda dolara. Serija zakona u SAD prolongirala je monopole za lijekove sa zaštićenim imenima s prosječno oko 8 godina 1980., na oko 14 godina 2000. godine. Produživši samo u jednom navratu tri godine ekskluzivitet za osam brane/ova, Američki je kongres priskrbio vlasnicima patenata 11 milijarda U S D dodatne zarade (17). Od 1992. godine naovamo u Europskoj je uniji doneseno čak 6000 novih zaštitnih certifikata, tzv. SPC (engl. supplementary protection certificates), čime su proizvođači originala nagrađeni s 15 000 ekstra-godina ekskluziviteta i s to je praktički eliminiralo konkurenciju generičkih lijekova s europskog tržišta. Velike kompanije zapošljavaju vojske odvjetnika koji su osigurali da palenti danas traju i 20 godina, a dodatnim propisima mogu se produžiti još za 15 godina. Uobičajeni način obnavljanja patenta je taj da se stari lijek registrira za novu indikaciju - tako je anlidepresiv lluoksetin pod novim imenom registriran za premenstrualni poremećaj. Isto se postiže »kozmetičkom« promjenom kemijske formule aktivne supstancije, promjenom doze ili pretvaranjem dnevnog oblika u tjedni. Jedna od tehnika za onemogućavanje drugih tvrtki da nakon isteka patenta preuzmu proizvodnju, jest tzv. »strateško povlačenje« preparata. Registracija generičke verzije je blokirana, a kompanija lijek preformulira i ponovo pošalje na tržište (539).

Zadnjih 20 godina evidentan je trend sve rigoroznije zaštite intelektualnog vlasništva na području lijekova. Koristeći fleksibilno i suradljivo zakonodavstvo i pravosuđe, vodeći proizvođači originalnih lijekova bore se jače no ikad ne bi li generičke lijekove zadržali izvan tržišta. Zaštita patentnih prava ne osigurava se samo »kod kuće«, već se »izvozi« na način da se zakoni koji ih štite nameću manje moćnim državama ili

se s njima sklapaju međudržavni ugovori. Američke kompanije ostvarile su u EU i do 6 godina više dodatnog ekskluziviteta nego u SAD, pri čemu svaka godina pacijente i zdravstvene sustave stoji do 100 milijuna eura po preparatu (539). SAD sklapaju bilateralne ugovore s različitim državama u kojima ih obavezuju na poštivanje svojih patenata i dulje od 20 godina. Time je u lim zemljama onemogućena proizvodnja i distribucija znatno jeftinijih generičkih lijekova (703). Male kompanije iz Indije i srednje Afrike pokušale su proizvoditi i prodavati anti-HIV lijekove po nižoj cijeni pristupačnoj vlastitim državama. Vlasnici patenata onemogućili su to tuživši ih za piratstvo (9). Krajem 2004. u Hrvatskoj su u saborsku proceduru po žurnom postupku ušle izmjene Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima. Ministar zdravstva izjavio je da će tim izmjenama Hrvatska zaštititi intelektualno vlasništvo i patente na način na koji se oni štite u Europskoj uniji, te SAD s kojima smo sklopili Memorandum o zaštiti intelektualnog vlasništva. Oporba je žestoko kritizirala izmjene zakona navodeći da one onemogućuju registraciju generičkih lijekova u skraćenom postupku, a produljuju monopol originalnih proizvođača i nakon isteka patentne zaštite, čime se poskupljuju lijekovi i guši domaća proizvodnja (704).

Kao primjer zakonodavstva u službi korporacijskog kapitala može poslužili naš Zakon o zdravstvenom osiguranju iz 2002. godine. Njime je više od polovine osigu-ranika po različitim osnovama oslobođeno participacije u cijeni lijeka, a za ostale je uveden model dopunskog zdravstvenog osiguranja koji je uz nisku cijenu police također omogućio maksimalnu dostupnost lijekova. Sustav u kojem se praktički bez ograničenja propisuju i najskuplji lijekovi, savršeno skrojen po mjeri farmakoindustrije, već u godini donošenja doveo je do prekoračenja izdatka za lijekove za 800 milijuna kuna. Članovi tadašnjeg Povjerenstva za lijekove HZZO-a bili su protiv takvog zakona, no nisu uspjeli u pokušajima da ga izmijene. Jedan od njih kaže: »Međutim, i uz vrlo restriktivan pristup bilo je jasno da nemijenjanjem uvjeta, koji su tada bili propisani Zakonom o zdravstvenom osiguranju ... neće biti moguće zaustaviti rast troškova za lijekove. Stoga je tražena zajednička sjednica s Upravnim vijećem HZZO-a i Ministrom zdravstva, ali nikada nije realizirana.« (695) Ovaj rastrošni model osiguranja prava na lijekove dokinut je 2006. godine kad je donesen novi Zakon o zdravstvenom osiguranju. Njime su uspostavljene dvije liste lijekova - osnovna i dopunska, te uveden sustav referentnih cijena za preparate unutar iste skupine (705). Taj pristup ima potencijal racionalizacije i očekuje se da će imati efekte na izdatke za farmakoterapi-ju, no oni bi bili veći d a j e prihvaćena osnovna lista temeljena na »generici«. Ovako osnovna lista obiluje zaštićenim pripravcima još uvijek razmjerno visoke cijene, pa i taj model pogoduje proizvođačima skupih originala.

U istom »paketu« s novim zakonom o zdravstvenom osiguranju, 2006. je donesen Zakon o izmjenama i dopunama Zakona o zdravstvenoj zaštiti. U njemu se po prvi puta uvodi obaveza organiziranja preventivnih pregleda u primarnoj zdravstvenoj zaštiti (706). Ne stoje li iza toga možda proizvođači lijekova za prevenciju srčanožilnih i drugih bolesti?

Nepostojanje zakona i propisa na mnogim područjima vezanim uz lijekove moglo bi bili sljedeći argument za postavku da u nas legislativa štiti interese krupnog kapitala. Za razliku od zapadnih zemalja gdje je financiranje kliničkih studija jasno definirano, u nas na lom području do nedavno nisu postojali gotovo nikakvi propisi. To nije slučajno jer takva je situacija pogodovala farmaceutskim tvrtkama i njenim pomagačima. Najveći dio novca za studije završavao je u džepovima istraživača, a sponzori su

štedjeli na davanjima našim ustanovama i državi, između ostaloga i tako da su se pretrage za potrebe istraživanja radile na račun HZZO-a (707). Godine 2003. donesen je Zakon o lijekovima koji je trebao unijeli više reda u ovo područje. Međutim, pokazalo se d a j e manjkav i nedorečen, te je praksa ostala više-manje ista. I armakoinđustriji pogoduje i nedostatak propisa koji bi regulirali sadržaj i formu trajne medicinske izobrazbe, pravila promidžbe lijekova i odnose između zdravstvenih radnika i industrije.

Unatoč općenitom trendu liberalizacije zakonodavstva na području lijekova, u nekim segmentima se potiču restrikcije. U EU su pripremljene uredbe koje bi trebale ograničiti proizvodnju i distribuciju ljekovitih dodataka hrani. Udruge proizvođača takvih pripravaka i civilni pokreti vode kampanju kako bi zaustavili donošenje tih propisa (708,374). U SAD je 1998. akcijom građana spriječeno usvajanje zakona koji je trebao zabraniti širenje informacija o vitaminima, mineralima i drugim dodacima hrani. Tim se propisom i samo spominjanje tih tvari u kontekstu zdravlja i bolesti željelo učiniti nelegalnim i kažnjivim (374). Jedinstveno je mišljenje da su kreatori i lobisti tih restriktivnih propisa moćnici farma-kartela. U našem Zakonu o lijekovima iz 2003. godine prvi puta se spominju homeopatski pripravci Zakon zabranjuje njihovo oglašavanje i navođenje terapijskih indikacija. Na pakovanju mora pisati: »Homeopatski proizvod bez dokazanih terapijskih indikacija.« (709)

Proizvođači lijekova pri zakonodavnoj vlasti lobiraju na različite načine - izravno se obraćaju parlamentarnim zastupnicima, djeluju preko eksperata koji su članovi odbora za izradu zakona ili se usmjeravaju prema političkim strankama. U svakom slučaju žele biti što bliže političarima. Kad je spajanjem dviju kompanija iz Njemačke i Francuske nastao novi farmaceutski div Aventis, svoj je novi glavni ured premjestio u Strassbourg, sjedišle Europskog parlamenta.

Asocijacija američke farmaceutske industrije (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) ima najveći lobi u VVashingtonu. U 2002. on je zapošljavao 675 osoba (na 100 članova američkog Senata), uključujući 26 bivših kongresnika, i stajao je 91 milijun USD. U takvom okruženju neki se senatori pretvaraju u glasnogovornike farmaceutske industrije. Donošenje zakona o izravnom reklamiranju lijekova potrošačima, a potom i oslobađanje obaveze navođenja svih nuspojava u takvim oglasima, neki su od rezultata rada tog velikog lobističkog stroja. Vrijedi spomenuti i odluku kojom je Kongres onemogućio velikom osiguravajućem društvu (Medicare) snižavanje cijene lijekova, Aktivnosti pri zakonodavnoj vlasti SAD velikim su dijelom zaslužne za nadprosječan rast prihoda farmaceutskih korporacija (17).

Iza pojma 'lobiranje' krije se u stvari korupcija. Ona naročito dolazi do izražaja u vrijeme izbora. Izdašnim donacijama za predizborne kampanje farma-kartel kupuje budući politički utjecaj. Za vrijeme američkih izbora 1999.-2000. proizvođači lijekova potrošili su 262 milijima USD, više nego bilo koja druga industrija. Republikanska je stranka tada primila obilatu potporu, ali i kasnije, u 2002. godini dobila je skoro tri puta više farmaceutskog novca nego Demokratska stranka (710). Republikanci oduvijek slove kao zastupnici interesa industrije lijekova. Njezin procvat u SAD započeo je izborom predsjednika Ronalda Rcagana 1980. godine. Tada je doneseno nekoliko zakona od kojih je najvažniji paket tzv. Bayh-Dole Act. Njime je ubrzan prelazak temeljnih istraživanja u primijenjene proizvode, te poboljšana pozicija američke visoke tehnologije na svjetskom tržištu- Tj zakoni dali su silan polet farmaceutskoj i mladoj biotehnološkoj industriji. Između I960, i 1980, prodaja lijekova na recept u SAD bila je približno jednaka. U razdoblju od 1980. do 2000. se utrostručila (17).

Izvršna vlast i pravosuđe

Proizvođači lijekova pobrinuli su se za to da imaju svoje ljude u samom vrhu vlasti. Nekoliko je najviših dužnosnika izvršne vlasti SAD prozvano direktnim izdancima farmaceutske industrije (711). Popis uključuje i samog predsjednika. Poznale su veze obitelji Bush i farmaceutskog giganta Eli Lilly&Co. Iz uprave te korporacije u politiku je ušao sam George Bush stariji. On je kao potpredsjednik u Reaganovoj vladi intenzivno lobirao za industriju lijekova i izborio joj posebne porezne olakšice. U novije vrijeme dva direktora tvrtke postali su visoki dužnosnici administracije Busha mlađeg. Jedan od njih, dok je još radio u kompaniji, prikupio je 600 000 USD za izbornu kampanju Busha starijeg 1991. godine. Ušavši u politiku nastavio je raditi za interese farmakoindustrije. Godine 2003. postao je guverner države lndiane u kojoj je sjedište tvrtke Eli Lilly. Drugi dužnosnik, postavljen u savjetodavni odbor prilikom sastavljanja sigurnosnog zakona 2002. godine (Homeland Security Act), uspio je u zadnji čas prije izglasavanja u zakon ubaciti odredbu kojom je Eli Lilly zaštićen od sudskih tužbi u aferi s cjepivom. Jedna od pogodnosti koju je Bushova administracija osigurala svom sponzoru je zakon iz 2003. kojim je omogućeno da zdravstveni osiguravatelji daju povjerljive medicinske informacije komercijalnim poduzećima. Eli Lilly je tako došao do podataka koji su omogućili izravno slanje marketinškog materijala na kućne adrese pacijenata (207).

Inicijativa za propise koji pogoduju proizvođačima lijekova dolazi iz izvršne vlasti. U »svoj« program za zaštitu mentalnog zdravlja Amerikanaca, George Bush je ugradio odredbu o liječenju svakog pojedinca za kojeg se utvrdi da ima psihičkih problema. Imenovao je posebnu komisiju za mentalno zdravlje koja je 2003. godine preporučila skrining na mentalne poremećaje za svu djecu i mlade. Cilj je »da se osigura svim mladima provjera mentalnog zdravlja prije završetka srednje škole«, »rano identificiraju mentalni problemi i, ako treba, osiguraju primjerene usluge ili pristup uslugama«. U slučaju indikacije slijedilo bi liječenje psihofarmacima. Od Kongresa se očekivalo prihvaćanje i implementacija programa kroz zakonodavstvo i druge aktivnosti. Jedan od kongresnika koji se suprotstavio donošenju tog propisa upozorio je na ulogu moćnog farmaceutskog lobija koji ne preže ni od medikacije djece (712).

Milosti nema niti prema stanovništvu Trećeg svijeta. Na međunarodnoj konferenciji o AIDS-u u Bangkoku 2004., francuski predsjednik Jacques Chirac javno je prozvao Sjedinjene Države i Bushovu administraciju za izigravanje dogovora postignutih na međunarodnoj razini. Otvoreno ih je optužio da u bilateralnim ugovorima sa siromašnim zemljama koje trebaju lijekove za AIDS inzistiraju na trostruko skupljim patentiranim preparatima američkih proizvođača, uskraćujući im jeftinije generičke lijekove. Znakovito je da je na čelu američkog tima za borbu protiv AIDS-a prijašnji iz-v ršni direktor kompanije Eli Lilly koja proizvodi lijekove protiv te bolesti. Demokrati, čini se, imaju nešto drugačiji pristup. Bill Clinton osnovao je zakladu iz koje financira kupnju generičkih lijekova i jeftinih dijagnostičkih testova za AIDS, te otvara klinike u Africi i Južnoj Americi. U svakom slučaju, činjenica je da od sve aktivnosti i novca namijenjenog borbi protiv side pogođene zemlje imaju vrlo malo koristi, a najveći profit ubire američka farmaceutska industrija (703).

Američka industrija lijekova uvijek je imala vjerne saveznike u vlasti. Uz. njihovu pomoć sve što joj je stajalo na putu brzo je bilo uklonjeno. Godine 1995. Ured za procjenu tehnologije (Office of Technology Assessment, OTA) objavio je sveobuhvatni

izvještaj o stanju i uspješnosti tehnologije u zdravstvenom sustavu SAD. Dokument je otkrio vrlo upitnu vrijednost suvremenih dijagnostičkih i terapijskih, uključujući i larmakoterapijskih intervencija i kritički se s tim u vezi očitovao. Ubrzo nakon loga Ured je ukinut ( K ) .

Političku vlast proizvođači lijekova osvojili su i u drugim moćnim državama. Bivši njemački kancelar Melmuth Kohl izravni je »proizvod« farmakoindustrije - ona ga je školovala i dovela na vodeću političku poziciju. U vrijeme njegova mandata njemački je farmaceutski koncern postao najveći svjetski izvoznik lijekova (711).

Niti u malim državama nije drugačije. O bliskoj vezi politike i industrije lijekova može se zaključiti i čitajući novine. Bivši ministar vanjskih poslova RH, poznat kao američki lobist, član je Nadzornog odbora Plive. Ta se tvrtka kasnije prodaje američkoj firmi Barr Pharmaceuticals u okolnostima koje upućuju na umiješanost vlade (713). Pomoćnik ministra financija nakon smjene vlasti postaje direktor veledrogerije (714). Ministarstvo vanjskih poslova imenuje direktora hrvatskog predstavništva najveće svjetske farmaceutske kompanije gospodarskim savjetnikom u generalnom konzulatu u New Yorku (715).

Službenici ministarstava ili vanjski članovi njihovih odbora mogu biti u sprezi s farmaceutskom industrijom. Povjerenstvo za transfuzijsku medicinu pri Ministarstvu zdravstva priprema Zakon o sigurnosti krvi kojem je cilj smanjenje potrošnje krvnih pripravaka, što povlači za sobom uvođenje lijekova i različitih uređaja. Na jednoj od sjednica Povjerenstvo je odbacilo karantenu za plazmu kao metodu smanjenja rizika infekcije HIV-om, već je raspravljalo o uvođenju novih dijagnostičkih testova (šansa za infekciju iznosi jedan na 2,5-3 milijuna transfuzija) (716). U zdravstvenom sustavu opterećenom velikim dugovanjima, isplata farmaceutskim tvrtkama prioritet je o kojem ministar financija uvijek vodi računa. Kad se plaćanje lijekova ipak oduži, direktor veledrogerije predlaže promjenu Zakona <> zdravstvenoj zaštiti na način da se sredstva za investicije i održavanje zdravstvenih kapaciteta preusmjere na pokriće dugova za lijekove. U nastavku dodaje: »Farmaceutske tvrtke bile bi zadovoljne da se barem pokaže dobra volja za takvo rješenje.« (714) Uz pritisak kojem su izložena, državna tijela nemaju snage niti volje za racionalizaciju potrošnje na području farmakoterapije. Od projekta Nacionalne politike lijekova iz 2001., koji je trebao donijeti uštede, ništa nije ostvareno u praksi. Jedan od autora dokumenta oprezno je to objasnio »dvojnom ulogom političara, koji su jednom na strani farmaceutske industrije, a drugi put na strani koja se brine o zdravlju stanovništva, pa tako i oni pridonose neracionalnoj potrošnji lijekova.« (695)

Postoje dokazi da farmaceutski kapital instrumentalizira i pravosuđe. U tom segmentu najhitnije je osigurali zaštitu od krivnje za štetne posljedice liječenja. Od 160 tužbi zbog nuspojava iluoksetina u SAD, tvrtka-proizvođač nije izgubila niti jednu. U jednom predmetu utvrđeno je da je potkupila žrtve i njihove odvjetnike, te ih odvratila od prikazivanja ključnih dokaza pred sudom. O tome je kasnije napisana knjiga (207). Još jedna knjiga opisala je mukotrpnu pravnu bitku koju su protiv proizvođača morale voditi žrtve pripravka za mršavljenje koji se svojedobno koristio u SAD (717). Više je američkih liječnika izgubilo dozvolu za rad zbog praklieiranja alternativnih metoda liječenja, a neki su osuđeni na zatvorsku kaznu (373). Korupcija američkog pravosudnog sustava spominjala se u vezi sa suđenjem Nealu Deoulu, vlasniku tvrtke koja je prodavala preparat cezija i aloje vere. On je optužen zbog širenja lažnih tvrdnji o ljekovitosti tih tvari i navodnog kršenja propisa o zaštiti potrošača. Državni tužitelj vodio

je proces u suprotnosti s temeljnim pravosudnim normama - dokazi o nedjelotvornosti pripravka nisu podastrti, onemogućeno je dovođenje svjedoka koji bi potvrdili učinkovitost, isključena je porota, a pozivanje na činjenicu da preparat nije testiran prema pravilima FDA uopće nije bilo relevantno jer se za dodatke u prehrani to niti ne traži. U procesu kojem je cilj bio zaštititi potrošače, na kraju uopće nije traženo da se inkriminirani preparat povuče s tržišta (71S). Poznato je da su brojni pojedinci koji su se suprotstavi li nemoralnoj i nezakonitoj praksi farmaceutske industrije, nakon toga sami doživjeli pravosudni progon. Osim izravne korupcije, kompanije se služe i različitim drugim metodama, primjerice »edukacijom« pravosudnih djelatnika. Izdaju posebne povjerljive priručnike koji pružaju stručnu i pravnu informaciju o lijekovima, te olakšavaju obranu proizvoda u sudskim procesima (719).

Ipak, treba reći da rasle broj tužba riješenih u korist osoba koje su pretrpjele štetu od lijekova. Isto tako, u prilog pravosuđu (ne i farmaceutskoj industriji) valja priznati da su 2001. godine neke od najvećih kompanija osuđene na ukupno 871 milijun USD zbog tajnog udruživanja radi dogovora o dizanju cijena svojih proizvoda. Velika svjetska kompanija kažnjena je zbog promocije lijeka bez dokazanog učinka, druga je izgubila spor jer je zatajila studije s nepoželjnim rezultatima, a istražuju se i slučajevi podmićivanja liječnika (302). Proizvođač rofekoksiba je 2005. sankcioniran sa čak 250 milijuna U S D zbog štete uzrokovane tim preparatom. Ipak, kazne su redovito puno manje od prihoda koji je stečen protupravnim aktivnostima. Zbog propusta u vezi s deklaracijom nuspojava antireumatika benoksaprofena, radi čega je umrlo više od 100 ljudi, veliki američki proizvođač svojedobno je kažnjen samo s 25 000 USD (207). Najveća europska kompanija platila je 2,5 milijuna USD za neobjavljivanje istraživanja o štetnom učinku paroksetina u djece, a tim je preparatom na djeci zaradila 140 milijuna funta (302).

Postoje situacije u kojima se pravnici otkrivaju kao gorljivi branitelji interesa farmaceutske industrije. Američki Akređitacijski savjet za trajnu medicinsku edukaciju (ACCME) nedavno je predložio nove i strože standarde za komercijalnu potporu TMI, želeći ograničiti sudjelovanje industrije u nastavi. Pravnici (Washington Legal Foundation) su odmah objavili vrlo kritički intoniran komentar u kojem preporučuju da ACCME povuče svoje prijedloge jer su nepotrebni, kontraproduktivni i vjerojatno nelegalni. Sprega krupnog kapitala i pravnog i medicinskog establišmenta vidljiva je iz načina na koji su pravnici, odbacivši »predrasude« ACCME. uzeli medicinske nastavnike u zaštitu: »Čini se da se preporučeni standardi oslanjaju na pretpostavku da medicinski stručnjaci nisu u stanju pružati nepristrane znanstvene informacije samo zato što su u nekoj odvojenoj vezi s proizvođačem lijeka. U odsutnosti dokaza koji podupiru tu pretpostavku, to je napad na vodeće nacionalne medicinske profesionalce.« (585)

U državama kao što je naša, s pravosudnim sustavom opterećenim voluntarizmom, gdje moćnici krše zakone bez sankcija, rasprava o utjecaju velikih korporacija na pravosuđe čini se pomalo bespredmetnom. Zakona koji bi stvarno štitili oštećenike u procesima protiv farmaceutskih tvrtki, ograničavali monopole, regulirali znanstvenu i edukacijsku praksu farmaceutske industrije ili sankcionirali korupciju nema, a kad bi ih i bilo, uzaludno bi bilo na njima inzistirati jer je omogućeno da sc ne provode. Zakonom je, primjerice, zabranjeno javno oglašavanje lijekova i isplata honorara na sirane račune za usluge izvršene u Hrvatskoj, no za te prekršaje, kojima smo stalno svjedoci, nitko ne snosi nikakve sankcije (623).

Projekti farmaceutske industrije kao politički projekti

Proizvođači lijekova, kao što smo vidjeli, u nastojanju da poboljšaju uvjete za proizvodnju i plasman svojih proizvoda, djeluju i ostvaruju utjecaj na svim razinama državne vlasti. Oni to čine i u tijelima međunarodnih političkih asocijacija poput Europske unije, ali i kroz organizacije koje ne pripadaju vlasti kao što su profesionalna medicinska društva i ostale civilne udruge, te mediji. Sve te aktivnosti odvijaju se uz manje ili više vidljivu političku podršku koja često uključuje i financijsku potporu iz javnih izvora. Činjenica je da se veliki indusuijski projekti ostvaruju uz pomoć političkih institucija i organizacija. U uvjetima globalizacije, njima se provodi transfer tehnologije i centri korporacijske moći osvajaju nova tržišta. Bit će opisani neki od tih industrijskih i istovremeno političkih projekata.

Američki nacionalni program edukacije o kolesterolu (NCEP) koji je započet u osamdesetim godinama, bio je jedan od najzamašnijih pothvata u povijesti američke medicine i imao je jasna politička obilježja. Pokrenut od Državnog instituta za zdravlje, motiviran političkom argumentacijom (nužnošću da se uhvati u koštac s glavnim uzročnikom smrti nacije), formuliranje kao vladin program i realiziran na način da je vlada naložila stručnim autoritetima da propišu medicinski nadziran režim liječenja (89). O tome da su pokroviteljstvo i operacionalizacija programa za zaštitu mentalnog zdravlja Amerikanaca bili vezani uz sam vrh američke vlasti, već je bilo govora. U uvođenje terapije metilfenidatom hiperaktivnoj djeci (ADHD) bile su uključene čak i škole (504).

Programi ranog otkrivanja bolesti postaju zadnje vrijeme sastavni dio nacionalnih zdravstvenih politika. Iz razgovora s ministrom zdravstva RH đoznajemo da »(i)z europskog IDF-a (Međunarodna dijabetička federacija, op. L.G.) stižu apeli da i Hrvatska, kao buduća članica Europske unije, podrži dokument koji sadrži preporuke o prevenciji dijabetesa tipa 2. Pritom je najvažniji potez na državnoj razini upravo donošenje Nacionalnog programa za zaštitu od dijabetesa. ... Upravo stoga, uvodimo organizirani sustav ranog otkrivanja šećerne bolesti kroz preventivne preglede svih hrvatskih građana starijih od 50 godina, svake druge godine, preglede koji uključuju mjerenje šećera u krvi, krvnog tlaka, koncentracije kolesterola i hemoglobina u krvi, te analizu urina. ... Uvođenjem strogih standarda i informatičkim povezivanjem svih akutnih bolnica i ordinacija primarne zdravstvene zaštite kroz jedinstveni program osigurali će se standardi praćenja bolesnika sa šećernom bolesti.« (720)

Koncept medicine utemeljene na dokazima (EBM) pogoduje proizvođačima medicinske tehnologije. Projekt je u svega nekoliko godina uveden u zdravstvene sustave čitavog razvijenog svijeta. Brzina i način na koji se lo događa (izdašno javno financiranje, prilagodba obrazovne infrastrukture) ukazuje na podršku politike. Naročito implementacija kliničkih preporuka, koje su jedan od praktičnih izraza EBM, sudeći po brzini širenja i ugradnje u kliničku praksu, daje čvrsti povod za pretpostavku o političkom patronatu s prepoznatljivim elementima prisile, odnosno ukazuje na to da u pozadini stoje centri ekonomske i političke moći. Ova postavka zahtijeva podrobniju argumentaciju.

formalni nosioci oblikovanja i distribucije kliničkih smjernica su profesionalne udruge. Projekt kreće iz međunarodne asocijacije; za nas su relevantna europska stručna društva. U okviru sekcije koja se bavi određenom kliničkom problematikom osniva se odbor za smjernice čiji je zadatak da formira radnu grupu koja sastavlja nacrt

smjernica, potom koordinira raspravu i odobrava konačnu verziju preporuka. Na inter-netskoj stranici Europskog kardiološkog društva može se pročitati da ono ima snažan program za razvoj smjernica vođen Odborom za smjernice i kvalificirane ekspertne grupe koje su sastavile i obnavljaju preporuke za različita područja kardiologije - od aritmija do ugradnje stentova (721).

»Velika« (europska, međunarodna) stručna društva diktiraju i distribuciju, te implementaciju preporuka. Autori europskih smjernica za prevenciju KV bolesti ukratko opisuju transfer do kliničara: »Zajednička grupa za provedbu poduzela je nekoliko inicijativa radi šireg objavljivanja preporuka da bi ih prilagodile i usvojile Nacionalne radne grupe i prevele na različite europske jezike s krajnjim ciljem njihove primjene u svakodnevnoj kliničkoj praksi.« Članovi Zajedničke radne skupine »očekuju da će nacionalna društva i liječnici pojedinci biti aktivno uključeni u proces primjene ovih smjernica (ili njihovih prilagođenih inačica), koje bi trebale postati dijelom standardne svakodnevne kliničke prakse.« (81) Očekivanja iz centra spremno se ostvaruju na »periferiji«. Po uzoru na krovne udruge, i nacionalna društva osnivaju svoje odbore /a smjernice čija je obaveza usvajanje, dostavljanje korisnicima i provedba preporuka. U nas, primjerice, postoji Odbor za provedbu smjernica za hipertenziju i Odbor za provedbu GOLD-a (smjernice za KOPB). Potonji, oformljen 2002. godine, stavio s i je u zadatak da u 20 podružnica Hrvatskog liječničkog zbora predstavi GOLD-ov program svim liječnicima obiteljske medicine i specijalistima koji liječe bolesnike s KOPB. Između ostaloga, svaki je liječnik trebao dobiti tekst smjernica (370). Nacionalna društva već u procesu uključivanja u europsku asocijaciju dobivaju licenciju za preuzimanje europskih smjernica za bolesti iz svog djelokruga. Hrvatsko kardiološke) društvo, uz potporu drugih nacionalnih profesionalnih udruga preuzelo je smjernice Europskog kardiološkog društva za dijagnostiku i liječenje visokog tlaka, infarkta, srčanog zatajivanja, za prevenciju KV bolesti itd. Preuzimanje je u ovom slučaju, a lo je uobičajena praksa, i to ne samo u Hrvatskoj, značilo u stvari samo prevođenje materijala. Autori europskih smjernica, međutim, dopuštaju, čak i potiču prilagodbu lokalnim resursima i prioritetima. Navode da »na preporuke treba gledati kao na okvir, u kojem se mogu načiniti sve neophodne prilagodbe kako bi odražavale različite političke, gospodarske, socijalne i zdravstvene prilike.« Ipak, na drugom mjestu eksplicirat će »namjeru da svaki bolesnik prima terapiju u skladu s postojećim smjernicama za određenu dijagnozu, osim ako ne postoji jasan medicinski razlog za povlačenjem dotične terapije.« (81) Bit će da se ovdje ipak radi samo o deklarativnoj demokratičnosti i da je mehaničko preuzimanje preporuka manje rezultat inertnosti lokalnih stručnjaka, a više je posljedica političkog pritiska. Multinacionalnim kompanijama u interesu je uniformiranje kliničke prakse po modelu koji stimulira uvođenje lijekova, a malim državama koje su se opredijelile za postojeći model globalizacije preoslaje samo da to prihvate. Usvajanje europskih smjernica je, prema predsjedniku Hrvatskog kardiološkog društva koje je na europskoj razini istaknuto kao primjer kako valja publicirati smjernice, »u skladu sa svekolikim nastojanjima naše domovine za punim priključenjem krugu zemalja razvijene Europe.« Da se sve odigrava pod okriljem politike svjedoči sljedeća njegova rečenica: »Koristim stoga priliku zahvaliti našem Ministru zdravstva i socijalne skrbi, . . . i Državnom tajniku za zdravstvo, ... na podršci i razumijevanju, kako u pogledu objavljivanja naših smjernica, tako i u ostalim, konkretnim projektima IIKD-a.« (81) Smjernice s područja kardiologije nisu jedine koje podupire Ministarstvo zdravstva RH. Uvođenje nacionalnih (čitaj: prepisanih europskih) kliničkih smjernica sveobu-

hvatanje projekt ministarstva koji se primjenjuje u različitim područjima medicine i stomatologije i sastavni je dio reforme zdravstvenog sustava.

O tome da je uvođenje kliničkih preporuka sustavni projekt govori sistematičnost li pristupu implementaciji i promišljeno izgrađena infrastruktura. Riječ je o »stalnom procesu usmjeravanja, provedbe i cvaluacijc« (81). »Radi promicanja razvoja nacionalnih smjernica za prevenciju koronarne bolesti, u veljači 1999. sazvan je Europski forum u "Kući srca' kojem je prisustvovalo 162 predstavnika iz 41 europske zemlje«, podsjećaju autori smjernica na početke projekta i dodaju da je Europsko kardiološ-ko društvo imenovalo Europskog koordinatora za prevenciju KV bolesti, a regionalni sastanci praćenja održani su diljem Europe (81). U svakoj je sredini imenovan nacionalni koordinator za smjernice čiji je zadatak da ih, uz pomoć stručnog društva implementira u kliničku praksu, odnosno ugradi u standarde zdravstvene zaštite. U Velikoj Britaniji kliničke preporuke ulaze u ugovore koje liječnici primarne zaštite potpisuju s državnim zdravstvenim osiguranjem. Realizacija smjernica u praksi provjerava se E U R O A S P I R E 7 7 studijama. Izvršena je detaljna analiza barijera koje stoje na putu provedbi smjernica i razrađene su mjere za njihovo prevladavanje.7 8 Osim prepreka vezanih uz liječnike i pacijente, identificirane su i one u vezi sa sustavom zdravstvene skrbi. Najveća je od njih visoka cijena lijekova koja je u sukobu s naporima svih vlada da ograniče zdravstvene troškove. Stav je promotora smjernica da taj prigovor treba ignorirati (321).

Tvorci preporuka ne kriju namjeru da njihovu primjenu nametnu mehanizmima nadzora. Istraživanja su pokazala da velik broj bolesnika ne dobiva terapiju prema smjernicama, no isto tako »nekoliko malih i velikih studija s ishodišnim ciljem, pokazalo je da u dobro kontroliranim uvjetima gotovo svi bolesnici mogu primati prikladnu terapiju.« »Na temelju sustavnog pregleda literature od unatrag nekoliko godina, može se zaključili da primjena smjernica u uvjetima stroge kontrole, pruža najveće šanse za poboljšanje kliničke prakse.« (81) Europsko kardiološko društvo, uz Program za razvoj smjernica, ima s njim usko vezan Program za nadzor kojem je cilj pratiti aktualnu praksu u pojedinim europskim državama i upozoriti na točke gdje se ona mora mijenjati (721). Koliko će agresivna biti Europa u nametanju EBM, pokazat će se u godinama koje slijede. Nadajmo se da se neće povesti za nekima iz SAD koji bi na ovaj način osigurali njezinu implementaciju: »Ubrzanje prihvaćanja (EBM, op. L.G.) među liječnicima zahtijevat će dva odsudna koraka. 1. Sva medicinska učilišta moraju se usredotočiti na poučavanje svojih studenata medicini utemeljenoj na dokazima. Trenutačno, samo 11 od 125 medicinskih fakulteta u SAD ima zasebne tečajeve medicine utemeljene na dokazima. Pošto studenti medicine diplomiraju i krenu u praksu, ovaj tip školovanja treba jačati kroz trajnu medicinsku izobrazbu lijekom cijelog radnog vijeka. Istraživanja moraju pratiti one koji su završili edukaciju kako bi se utvrdilo primjenjuju li ono čemu ih se podučilo. 2. Prisila je prijeko potrebna. Kako bi se izbjeglo da liječnici svojevoljno ignoriraju smjernice, državni zdravstveni uredi moraju procjenjivali u kojoj mjeri slijede smjernice za česte bolesli kao što su dijabetes, srčana bolest, hipertenzija, astma i kronična plućna bolest. ... Međutim, jedino jamstvo za provedbu su državne agencije za licenciranje koje trebaju uspostaviti sustav suspenzije za tvrdoglave doktore. Liječnici koji opetovano odbijaju korigirati svoje terapijske po-

77 Vidi str. 220. 78 Vidi str. 254.

stupke, i nakon što neovisna ekspertna revizija dokaže pogreške, morali bi biti suočeni s oduzimanjem dozvole za rad. ... 1 obrnuto, oni liječnici koji dosljedno pokazuju izvrsnost u praksi, trebali bi bili nagrađeni za svoje napore.« (722)

Moguće je da se ovakva perspektiva sprema i europskim liječnicima. U svakom slučaju u tekstovima kliničkih smjernica dade se već sada prepoznati rječnik diktata, koji uz praktičnu provedbu koja sadrži elemente prisile upućuje na to da se radi o nametnutom projektu, kako prema liječnicima ponaosob tako i prema državama, koje se nisu u stanju oduprijeti globalnim centrima korporacijske moći u njihovoj strategiji osvajanja tržišta. Osim u kardiologiji, sustav je prepoznatljiv i provodi se i u drugim područjima medicine.

Kad je riječ o gastroenterologiji, Europska grupa za proučavanje Helicobactera pylori sastala se u Maastrichlu po prvi puta 1996., a potom 2000. kako bi formulirala i dopunila europske smjernice za zbrinjavanje infekcije tom bakterijom. Nakon toga slične su smjernice razvijene u više regija širom svijeta i eradikacija Helicobactera skupim klasama lijekova prihvaćena je kao nova klinička praksa (317).

»Kaskadni« način širenja smjernica zorno ilustriraju preporuke za liječenje anemije u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Najprije je »svjetska nefrološka zajednica« zaključila d a j e liječenje anemije »jedno od ključnih područja nefrologije koje može utjecati na ishod u bolesnika«. Od 1995. u SAD se utvrđuju mjerljivi pokazatelji kvalitete života na dijalizi. Godine 1998. Inicijativa za poboljšanje dijaliznog ishoda američke Nacionalne bubrežne zaklade donosi praktične smjernice. U zapadnoj Europi inicijativa se pokreće 1996. kad nadležni savjetodavni odbor započinje rad na temu liječenja eritropoetinom. Godine 1999. objavljuju se zapadnoeuropske smjernice za liječenje anemije. Godine 1996. osniva se Srednje- i istočnoeuropski savjetodavni odbor za kronično zatajivanje bubrega u kojem su i predstavnici Hrvatske. Dvije godine kasnije Hrvatsko društvo za nefologiju, dijalizu i transplantaciju pokreće Inicijativu za poboljšanje ishoda liječenja dijalizom. Polom se 1999. osniva radna skupina za anemiju koja 2000. godine donosi smjernice za liječenje te bolesti (322).

Kad su se pojavili opioidni analgetici za peroralnu uporabu i uporabu u obliku naljepaka, marketinška strategija uključila je i donošenje smjernica za zbrinjavanje bola. Na tom primjeru može se vrlo dobro vidjeti kako se izgrađuje infrastruktura za plasman smjernica i lijekova. Pokazuje se način na koji bol kao medicinski problem, ali i sadržaj zanimljiv farmaceutskoj industriji, prodire u sustav medicinske edukacije i zdravstvene zaštite, širi sc, police stvaranje novih organizacijskih oblika, angažira sredstva i resurse, te profesionalnu izobrazbu i zdravstvenu službu postupno prilago-đava i podređuju interesu industrije. U pregledu liječenja bola u Hrvatskoj navodi se da su aktivnosti započele još 1979., no intenzivirale su se tijekom devedesetih. Godine 1994. Hrvatsko društvo za anesteziju i intenzivno liječenje »pokreće pitanje znanstvenog pristupa liječenju boli i posvećuje jedan od simpozija intenzivne medicine toj problematici pod naslovom 'Organizacija i liječenje boli ', nakon čega su izdani algoritmi ... U Ministarstvo zdravstva poslani su 1996. prijedlozi za organizaciju mreže jedinica za liječenje boli i u Hrvatskoj, a 1998. osnovan je i ogranak za bol u okviru Hrvatskog anesteziološkog društva ... 1997. g. počela je serija posebnih sastanaka/ jednodnevnih simpozija o boli ... Ovakvi su simpoziji opetovani 1998.. 1999., 2000. i 2001. g.« Godine 1999. Ambulanta za bol karlovačke Opće bolnice »je uključena u međunarodnu, multicenlričnu studiju ispitivanja d. 7 9 u pacijenata s tumorskom bolesti.

Zaštićeni n a / i \ l e n l a n i l a . s k r a t i l a L. Ci.

Godine 2000. i 2001. Odsjek za bol u Karlovcu služi kao nastavna baza za praktičnu poslijediplomsku nastavu o boli. ... Godine 2000. održanje prvi poslijediplomski tečaj stalnog usavršavanja liječnika 1. kategorije ... Posljednjih se godina i Katedra za anesteziologiju i reanimatologiju Medicinskog fakulteta u Zagrebu uključuje uvođenjem patomehanizma nastanka bolnih procesa i njihovog liječenja u dodiplomsku i poslijediplomsku nastavu.« Konačno, »koordiniranom akcijom« više subjekata »došlo je do uvoza prvog peroralnog pripravka morllna s produženim djelovanjem u Hrvatsku. Sve je to pokazalo potrebu osnivanja društva koje bi bolje koordiniralo rješavanje algološke problematike te je 2000. u HLZ-u osnovano Hrvatsko društvo za liječenje boli s ovim osnovnim zadacima: a) definiranje boli kao entiteta/bolesti i uključivanje u zdravstveni sistem Hrvatske, b) edukacija o suvremenom liječenju boli, c) nacionalni konsenzus o liječenju boli po propozicijama IASP-a i SZO-a. ...« Društvo je vrlo aktivno na području izobrazbe, pa »u svim gradovima već postoje educirani stručnjaci koji otvaraju ambulante i nastavljaju s edukacijom.« (723)

Opisane aktivnosti na području bola u Hrvatskoj dio su globalne strategije za plasman opioidnih analgetika. One su kulminirale 2002. godine, koja je od strane Europskog parlamenta proglašena »Europskom godinom oslobađanja od bola«. U sklopu projekta »Europa protiv boli« donesena je Europska deklaracija o kroničnoj boli kojoj se 2003. pridružila i Hrvatska svojom Osječkom deklaracijom.^ Njeno donošenje naši su akteri vidjeli »kao korak približavanju europskim integracijama ... budući da preporuke Vijeća ministara Europske unije zahtijevaju sveobuhvatno uključivanje građana u procese donošenja odluka u zdravstvu.« (681) U ovoj planetarnoj kampanji s jasnim političkim dimenzijama sudjelovala je i Svjetska zdravstvena organizacija. Godine 2002. njezin je Centar za liječenje bola u malignim bolestima pokrenuo istraživački projekt pod nazivom »Bol i politika«. Iste godine u organizaciji SZO u Budimpešti je održan sastanak pod nazivom »Osiguranje dostupnosti opioidnih analgetika u palijativnoj skrbi«. Novine izvještavaju: »Liječenje boli i palijativna skrb trenutno se ubrajaju medu glavna područja interesa SZO. Aktivnosti SZO u tom području sve su veće i opsežnije, a trenutno su usmjerene uglavnom na definiranje i usuglašavanje smjernica za liječenje boli te na procjenu realnog stanja liječenja boli (prvenstveno malignih bolesnika) u svjetskim razmjerima. Upravo to je i bio razlog organiziranju ovog skupa, koji je imao za cilj da se dobije realniji uvid u stanje u zemljama istočne Europe. Prema nekim (ne baš najadekvatnijim) procjenama SZO-a, one ne zadovoljavaju kriterije adekvatnog liječenja maligne boli. Naravno da cilj nije bio samo uvid u stanje već i nastojanje da se potakne i pomogne u poboljšanju kvalitete liječenja boli malignih, ali i ostalih bolesnika. ... Nakon uvodnih predavanja, predstavnici svake delegacije iznijeli su ukratko trenutno stanje u svojoj zemlji. Ta kratka izvješća odnosila su se na ukupnu potrošnju opijala u zemlji, ukupan broj i vrstu pojedinih opioidnih analgetika, na njihovu potrošnju, restriktivne mjere u propisivanju i eventualne probleme. ... Detaljnom analizom pojedinih točaka naša delegacija je utvrdila da, u biti, u našoj zemlji nema posebnih restriktivnih normi, ni zakonskih ni administrativnih, koje bi ograničavale dostupnost opioidnih analgetika. Zaključeno je da najveći problem predstavlja nedovoljna educiranost liječnika i u primarnoj i u sekundarnoj zdravstvenoj zaštiti. Mjere koje bi morale biti što hitnije provedene za poboljšanje stanja bile bi promjene u dodiplomskoj i poslijediplomskoj nastavi te uvođenje kontinuiranih tečajeva trajnog

s" Vidi sir. 282.

usavršavanja u liječenju boli i primjeni opioidnih analgetika. Drugi po važnosti zadatak bio bi osnivanje Nacionalnog programa za kontrolu raka koji bi onda omogućio koordinaciju, te lakše i bolje funkcioniranje niza već postojećih institucija i društava kao i eventualno osnivanje nekih novih. U sklopu tog programa liječenje boli bi svakako bilo jedan od prioriteta.« (724)

Sudeći prema aktivnostima SZO na području zbrinjavanja bola, reklo bi se da i ta institucija popušta pod industrijskim i pratećim političkim pritiscima. Ima još indicija da proizvođači lijekova koriste utjecaj koji ima SZO. Komisija za osteoporozu SZO bila je ta koja je usvojila problematičnu definiciju ove bolesti i redovito organizira simpozije s tom temom. Na Listi esencijalnih lijekova SZO, koja sadrži popis osnovnih, neophodnih i najjeftinijih preparata i služi za orijentaciju siromašnim zemljama pri nabavi lijekova, nalaze se i neki skupi, upitno djelotvorni pripravci.

Sve institucije i civilne udruge podložne su političkoj instrumentalizaciji. Neke od njih, čija je tobožnja djelatnost borba protiv bolesti, prave su političke organizacije sa zadatkom lobiranja za interese multinacionalnih kompanija. Međunarodna zaklada za osteoporozu (International Osteoporosis Foundation. IOF) jedna je takva utjecajna nevladina udruga. Kad se radi o Europi, njena se strategija s jedne strane usmjerava prema nacionalnim vladama. One se posebnim projektima educiraju o osteoporozi i senzibiliziraju za davanje prioriteta tom problemu, te ih se obavezuje na izvršavanje konkretnih zadataka. S druge se strane lobira u tijelima Europske unije. Pod utjecajem Zaklade, u Europskom je parlamentu osnovana Interesna grupa za osteoporozu, koja je izradila projekt »Poziv na akciju«. On okuplja političare i eksperte za osteoporozu u okviru savjetodavnog panela koji radi na »strategijama za poboljšanje pristupa dijagnostici i dokazanoj terapiji« i na »uključivanju tih strategija u ključne dokumente EU«. Akcijski plan promoviran je 2003. u Europskom parlamentu. Panel održava sastanke svake godine od 2002. i njegove aktivnosti, odnosno aktivnosti Interesne grupe naročito su usmjerene prema Europskoj komisiji. Od nje se očekuje dovršavanje »Zaključaka o osteoporozi« koji se onda »mogu koristi kao sredstvo utjecaja na lokalne vlade«. Ovo su neke od preporuka Zaklade koje je prihvatila Europska komisija: obaveza prevencije osteoporoze kao prioritet zdravstvene politike, kampanje osvještava-nja i edukacije zdravstvenih profesionalaca, prikupljanje podataka o osteoporozi po državama, osiguravanje financijske potpore u zdravstvenim proračunima, dostupnost rane detekcije bolesti (denzitometrija), oslobađanje pacijenata participacije u troškovima liječenja, izrada terapijskih smjernica, financijska pomoć stručnim i bolesničkim udrugama koje se bave problemom osteoporoze, te pomoć u znanstvenim istraživanjima osteoporoze. Europska komisija financijski je znatno pomogla aktivnosti IOF. Zaklada je imala i važnu ulogu u nastanku »Strategije SZO za osteoporozu« u sklopu koje će svaki liječnik primarne zdravstvene zaštite širom svijeta dobiti priručnik o zbrinjavanju osteoporoze (668).

Sa sličnim ciljem je formirana i na identičan način djeluje Europska udruga za rak vrata maternice (European Cervical Cancer Association, ECCA). Financirana od četiri velike kompanije od kojih dvije proizvode cjepivo protiv HPV (humani papilo-ma virus), a druge dvije dijagnostičke testove za HPV, te od francuskog grada i regije - sjedišta proizvođača cjepiva, ova organizacija ima zadaću »koordinirati europske javnozdravstvene edukacijske programe s ciljem podizanja razine svijesti i znanja o raku vrata maternice i načinima njegove prevencije« (725). U nas ECCA-u zastupaju dvije državne ustanove - Hrvatski zavod za javno zdravstvo i Institut Ruder Bošković,

te jedna nevladina udruga - Nacionalni odbor za promicanje prevencije raka vrata maternice (726). U Hrvatskoj je već 2003. pokrenuta javnozdravstvena kampanja koja je uključila nekoliko edukativnih akcija. Jedna od njih, pod nazivom »Reci da znanju« provedena je od strane Hrvatskog društva za kolposkopiju i cervikalnu patologiju i Odbora za ljudska prava Vlade RH. Cilj akcije bio je širenje informacija o raku vrata maternice političarima, institucijama koje se bave ženskim pravima, nastavnicima i mladim ženama. U sklopu unaprjeđenja javnozdravstvenih obrazovnih programa, što se postavlja kao zadatak Hrvatskoj vladi u približavanju Europskoj uniji, sadržaji vezani uz reproduktivno zdravlje uključeni su u posebnu internetsku stranicu Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, u sadržaj novoosnovanog Hrvatskog časopisa za javno zdravstvo, te u osnovnoškolske i srednjoškolske obrazovne programe. Edukacija javnosti o raku vrata maternice provođena je posredstvom popularnih časopisa o zdravlju, novina i drugih medija, a prigodna brošura je prevedena na hrvatski i distribuirana po gradovima i elektroničkim putem (725). U sklopu daljnjih aktivnosti 2006. je u okrilju Hrvatske lige protiv raka osnovana udruga »Zdravka«. Ona je 2007. u Ministarstvu zdravstva predstavila akcijski plan edukacije o raku vrata maternice, a Ministarstvo je pristalo biti njegov pokrovitelj. Pokrenuta je kampanja »Budi Zdrav(k)a« i Ministarstvo je, kako se izvještava na web stranici »Zdravke«, »značajnim financijskim sredstvima potpomoglo akcijski plan tiskajući edukativne brošure ( l 10 stvari koje biste morali znati o raku vrata maternice')«, koje su zahvaljujući medijskom pokrovitelju EPH distribuirane putem ženskih časopisa. Kako je zadnji tjedan u siječnju proglašen Europskim tjednom borbe protiv raka vrata maternice, udruga »Zdravka«, Hrvatska liga protiv raka i ECCA planirale su taj tjedan organizirati brojna predavanja, tribine i nastupe u medijima na kojima će se govorili o načinima prevencije te bolesti »s posebnim osvrtom na cjepivo protiv HPV G . s l koje je registrirano i u našoj zemlji«. Završni događaj bit će »Dan mimoza« na Cvjetnom trgu u Zagrebu (679). Na »Danu mimoza« koji je održan 26. siječnja 2008. mnogi su prolaznici uzeli brošure i kupili mimozu pri-donijevši i financijski ovoj kampanji, no isto su tako u velikom broju potpisali peticiju »STOP raku vrata maternice u Europi«. Tom peticijom, koju je u Hrvatskoj organizirao Nacionalni odbor za promicanje prevencije raka vrata maternice, ECCA poziva »Europski parlament, Europsku komisiju, te nacionalne vlade da primjene organizirane programe prevencije jednako u svim europskim državama bez daljnjeg odgađanja.« (726) Peticija će biti od velike pomoći u poticanju europskih institucija i nacionalnih vlada na primjenu osnovnih programa prevencije, naglasila je predsjednica ECCA-e, jer je eliminacija raka grla maternice predmet europske zdravstvene politike, a ne znanosti (727). Potpisi s Cvjetnog trga pridodani su onima koji su već bili skupljeni - njih 38 329, od čega je 28 122 dobiveno samo u jednom danu u trgovinama poznatog lanca kozmetike i jednom trgovačkom centru. Peticiju su potpisale i sve viđenije hrvatske političarke, a uručena je i ministru zdravstva (728). Cilj ECCA-e je širom Europe prikupiti više od milijun potpisa i onda peticiju predati europskom Povjereniku za zdravstvo i nacionalnim ministrima zdravstva (727). Planirano je da prije toga peticiju potpišu i članovi Europskog parlamenta na posebnoj ceremoniji koju organiziraju ECCA i Interesna grupa za rak vrata maternice Europskog parlamenta, koja upravo širom Europe stvara »političku mrežu posvećenu eliminaciji cervikalnog karcinoma«. Oba tijela organiziraju i Europski summit o raku grla maternice koji će političare europskih

Zaštićeni naziv ejepiva. skratila L. G.

zemalja upoznati s »najnovijim informacijama o europskim institucionalnim mjerama, akcijama i planovima za podršku implementaciji programa za prevenciju raka grla maternice širom Europe« (678). Poslovni projekt vezan uz HPV ostvaruje se i preko SZO koja je 2007. održala konferenciju o strategiji prevencije raka vrata maternice u Europi. Na nju su pozvani izaslanici nacionalnih ministarstava zdravstva, a zaključak sastanka bio je da »se borba protiv raka vrata maternice (prevencija) u Europi treba odvijati na 3 glavna polja: 1) edukacija, 2) organizirani screening (»probir«) primjenom Papa testa i 3) cijepljenjem protiv HPV-a.« (679) Rezultati ove recentne, ali sveobuhvatne i agresivne političke akcije već se vide: »Danas se u brojnim zemljama svijeta provodi cijepljenje protiv HPV-a cjepivom G. 8 2 koje je registrirano i u Hrvatskoj. Od početka listopada cijepljenje djevojaka je počelo i u Hrvatskoj. Interes djevojaka i njihovih majki je velik.« (679) Za sada dobrovoljno, cjepivo je na putu da postane obavezno za sve djevojčice (a možda i dječake) u Europi. U SAD je već učinjen prvi korak - država Michigan uvela je obavezno cijepljenje za djevojčice u šestom razredu osnovne škole (596). S 3

Farmaceutska industrija kao politički čimbenik

Industrija lijekova danas je, bez sumnje, snažan politički čimbenik. Njezina politička moć ne proizlazi iz njenog stvarnog značaja za države i društva. Farmakoin-dustrija nema realnih argumenata kojima bi mogla braniti i boriti se za svoje moćne pozicije. Prije smo vidjeli kolika je stvarna vrijednost njenih proizvoda. Argument da zapošljava mnogo radnika, pridonosi izvozu i da predstavlja značajan izvor poreznih prihoda za državu, također ne stoji. Udruživanja unutar industrije lijekova zadnjih su dvadesetak godina imala pogubne posljedice na radna mjesta. U zemljama u kojima te grane privrede nema, broj zaposlenih u predstavništvima stranih kompanija i u trgovini je malen i vrlo ograničen krug ljudi (stručni i politički establišment) ima od toga značajnije koristi. U zajednicama s razvijenom farmakoindustrijom, ona ima gospodarsku važnost. Međutim, premašuje li u zadnje vrijeme korist od zarade na lijekovima rastuću štetu zbog njihove rastrošne i nepotrebne primjene, veliko je pitanje. Također je pitanje koliki broj ljudi ubire te pro lite i kamo se ulaže zarađeni novac.

Sa stajališta interesa društva malo je, dakle, racionalnih razloga za podilaženje farmaceutskim kompanijama. Ipak, vlade u pravilu prihvaćaju njihove zahtjeve. Razlog je u tome što pregovaraju jezikom novca. Politička moć farmaceutske industrije leži u njenoj financijskoj moći - kapital vodećih kompanija veći je od BDP-a manjih država. Nacionalne tvrtke kupuju strukture vlasti u svojim državama i utječu na njihovu unutarnju politiku. Velike transnacionalne korporacije uređuju globalni ekonomski poredak. Putem snažnih asocijacija proizvođača lijekova na regionalnoj i svjetskoj razini, međunarodnih medicinskih društava, organizacija kao što je SZO, institucija poput Svjetske trgovinske organizacije i moćnih globalnih političkih čimbenika, kreiraju gospodarski i politički sustav koji odgovara vlasnicima kapitala i omogućuje im dalje bogaćenje.

farmaceutske korporacije promotor su neoliberalnog ekonomskog modela koji štiti krupni kapital i danas dominira suvremenim svijetom. Nade li se netko tko se tome

Zaštićeni naziv cjepiva, skraiila I . (i, O opravdanosti cijepljenja vidi sir. 243.

opire, ne prežu od njegove eliminacije i spremne su ići vrlo daleko. Kapital smjenjuje vlade i započinje ratove. Bivši čileanski predsjednik Salvador Allende, liječnik po zvanju, pokušao je uspostaviti drukčiji društveno-gospodarski model, koji je, između ostalog, uključivao obuzdavanje potrošnje lijekova. Predložio je zabranu uvoza novih preparata, odnosno korištenje onih koji se u sjevernoj Americi primjenjuju najmanje sedam godina, te se zalagao za ograničenje nacionalne proizvodnje farmaka samo na osnovne djelotvorne pripravke. Većina čileanskog medicinskog establišmenla usprotivila se ovom prijedlogu, a oni koji su njegove ideje pokušali provesti u život, ubijeni su, kao i on, postoje vojna hunta preuzela vlast 1973. godine (214).

U svojoj uvjerljivoj analizi Matthias Rath opisuje kako je kemijsko-farmaceut-ska korporacija IG Parben, poduprijevši Hilterovu izbornu kampanju, najprije dovela naciste na vlast u Njemačkoj, a kasnije bila inicijator Drugog svjetskog rata. Da se ne radi o tlapnji dokazuje činjenica da su glavni osuđenici u Niirnberškom procesu za ratne zločine bili upravo čelnici log koncerna. Povlačeći paralelu između IG Parben i sadašnjeg Rockefeller-Rotchilđova naflno-farmaceulskog kompleksa u vezi s Iračkim ratom, Rath ukazuje na put kojim beskrupulozna pohlepa velikih korporacija vodi čovječanstvo iz rata u rat. Godine 2003. Rath je Međunarodnom kaznenom sudu u Haagu uložio tužbu za genocid i zločin protiv čovječnosti u vezi s povredom prava na zdravlje i ratom u Iraku. Okrivljeni su poimence najmoćniji svjetski političari, farmaceutske i petrokemijske kompanije i globalne financijske grupe (711,729).

MOTIVI I AKTERI - SUKOB INTERESA

U prethodnim su poglavljima prikazani neki važni aspekti i obilježja suvremene medicine koji su daleko od uobičajene predodžbe o njoj kao vrhunskoj znanstvenoj i praktičnoj disciplini posvećenoj ljudima i zdravlju. Izneseno je dosta argumenata za postavku d a j e važan (možda najvažniji) uzrok zastranjenja moderne medicine prodor privatnog kapitala sa svojim kratkoročnim materijalnim interesom, u njene vitalne segmente. Zadnjih dvadesetak godina razvoj biomedicinskih istraživanja i zakonodavstvo zapadnih zemalja povećali su interakciju akademske medicine i industrije. Intenzivirala se suradnja kliničkih istraživača i nastavnika sa svijetom poduzetništva. Broj ugovora između sveučilišta i poduzeća bitno se povećao, kao i transfer ljudi s fakulteta u profitne tvrtke. Privatni sektor postaje vlasnik istraživačkih instituta, sve je veći broj privatnih sveučilišta. Industrijsko financiranje stvara sukob interesa ključnih subjekata u sustavu medicine i zdravstva, i to na svim razinama - znanosti, edukacije, kliničke prakse i upravljanja.

Konflikt interesa definira se kao sukob između službene odgovornosti i vlastitog interesa osobe na poziciji povjerenja. To je sklop okolnosti u kojem u konflikt dolaze dvije dužnosti, odnosno vrijednosti - primarna, profesionalna dužnost (u medicini ona prema pacijentu, odnosno društvu - dobrobit bolesnika, valjanost istraživanja i edukacije) i sekundarni, osobni, najčešće ekonomski interes. U tim okolnostima profesionalni sud može biti pod neprimjerenim utjecajem osobnog motiva, drugim riječima pozicija moći (odlučivanja ili djelovanja) može se umjesto za opće dobro, iskoristili za osobni probitak ili probitak uske grupe (378). Za postojanje sukoba interesa nije nužno da se utjecaj na odluku stvarno i dogodi, već je dovoljna samo mogućnost, odnosno potencijalna opasnost za takav scenarij. U konfliktu interesa mogu biti poje-

đinci (individualni sukob interesa) i ustanove (institucionalni sukob interesa). Radi se o složenom, višeslojnom pojmu koji ne mora uvijek biti financijske prirode, iako je taj najčešći. Nefmancijski interes može moćnije utjecati na ponašanje nego izgledi za materijalno bogaćenje. Riječ je o mogućem profesionalnom priznanju, npr. prestižnoj nagradi za istraživački rad, ili akademskom napredovanju, ponovnoj dodjeli industrijskog projekta, subvencije i si. Često osobni interes izlazi i iz ovih okvira, pa uključuje članove obitelji ili podrazumijeva usluge koje nisu striktno vezane uz novac i profesionalno napredovanje - zapošljavanje rodbine ili nekoga kome se duguje usluga, na primjer. U relativno maloj sredini kao što je naša, u ovom kontekstu nisu nevažne ni »zemljačka« solidarnost, prijateljske veze, te pripadnost istoj političkoj struji (ideološki sukob interesa).

Sukob interesa u medicini nastao je zbog ulaska liječnika, drugih zdravstvenih službenika i medicinskih institucija u javnom sektoru u interakciju, odnosno partnerstvo s privatnim poduzećima. U tu su poziciju danas dovedeni mnogi akteri u zdravstvenom sustavu jer na ovaj ili onaj način surađuju s farmaceutskim tvrtkama i tvrtkama koje proizvode dijagnostičku i drugu opremu u zdravstvu. U individualnom su konfliktu interesa svi od liječnika-praktičara i djelatnika drugih struka u zdravstvu, preko istraživača, recenzenata, urednika časopisa, nastavnika i službenika u zdravstvenoj administraciji, do predstavnika bolesničkih udruga i novinara koji pišu o zdravstvu. Individualni financijski konflikt interesa liječnika prisutan je kad komercijalni subjekt kao što je farmaceutska kompanija ima ili može imali utjecaj na ponašanje liječnika zahvaljujući financijskoj potpori koju mu daje. Ona se može kretati u širokom rasponu od poklona ili plaćenog kongresa, preko honorara za kliničko istraživanje, ekspertizu u tvrtci, predavanje na simpoziju ili članak o sponzorovu preparatu, pa do vlasničkog udjela u kompaniji. No osim financijskog, kako je prije opisano, posrijedi su često i druge vrste interesa. U institucionalnom sukobu interesa nalaze se sveučilišta, fakulteti, zdravstvene ustanove, znanstveni instituti, profesionalna društva, regulacijska tijela, osiguravajuća društva, ministarstva i udruge pacijenata. Ustanova ili organizacija u tu je situaciju dovedena kad je u cjelini, ili kad su pojedini njeni odsjeci dijelom ili u potpunosti financirani od komercijalnog subjekta, ako je dobila značajne poklone ili donacije od poduzeća, kad financijski profitira od prodaje istraživanog proizvoda ili ima vlasnički udio u tvrtci. Institucija je u sukobu interesa i onda kad su njeni rukovodeći službenici (članovi uprave ili voditelji istraživačkih odjela i laboratorija) financijski povezani s komercijalnim poslovnim partnerom ili njegovim proizvodom, ako sudjeluju u nabavci od tvrtke ili u njoj imaju službenu poziciju (funkciju), bez obzira jesu li za to izravno plaćeni. U svojevrsnom sukobu interesa nalazi se i pokretač cijele priče - farmaceutska industrija.

Konllikt interesa je fenomen koji ima veliku pokretačku snagu, a o čijem značaju općenito nema dovoljno javne svijesti. On se provlači cjelokupnim sustavom medicine i zdravstva i »problem« koji nastaje u tom sklopu izvorište je većine prije opisanih negativnih pojava u medicinskoj znanosti, izobrazbi, kliničkoj praksi i upravljanju. A taj se problem sastoji u tome da se konflikt interesa prečesto rješava na način da pobjeđuje osobni, a ne javni interes. Subjekti u poziciji sukoba interesa opredjeljuju se za vlastiti probitak na račun opće dobrobiti. Na taj način bivaju »uhvaćeni« u službu privatnog biznisa, postaju njegove produžene ruke i počinju raditi za njegove ciljeve koji mogu biti u suprotnosti s potrebama društva. No kolikogod farmaceutska industrija bogata i moćna bila, »zarobljavanje« čitavog sustava i njegovih sudionika ne bi bilo

moguće bez specifičnog svjetonazora koji je donijelo novo vrijeme. O promjeni ethosa koja je dolaskom Reaganove uprave osamdesetih godina nastupila u američkim znanstvenim i intelektualnim krugovima Marcia Angell piše: »... stav javnosti prema velikom bogatstvu se promijenio. Prije toga, bilo je nešto blago nečasno u doista velikom imetku.« Znanstvenici i drugi intelektualci »mogli su birali da žive ugodnim, ali ne luksuznim akademskim živolom nadajući se uzbudljivom otkriću, ili su se mogli 'prodati ' industriji i radili manje važan, ali unosniji posao. Počevši s Reaganovim godinama i s nastavkom u devedesetima, Amerikanci su se promijenili. Biti bogat izjednačilo se ne samo s biti uvažen, nego i gotovo krepostan. Pojavili su se 'pobjednici' i pojavili su se 'gubitnici ', a pobjednici su bili bogati i to su zavrijedili.« (17) Prevladavajući materijalizam i egoizam ili, običnim riječima rečeno, pohlepa za novcem, doveli su u najnovije vrijeme do loga d a j e sukob interesa kao fenomen u medicini (i šire) postao prepoznatljiv. Taj je svjetonazor, i njemu odgovarajući gospodarsko-polilički, neoli-beralni model, omogućio s jedne strane ulazak privatnog kapitala u medicinu, čime su stvoreni »tehnički« uvjeti za sukob interesa, a onda učinio da se u situaciji konflikta interesa on razrješava na način na koji se razrješava. Naime, uz vladavinu vrijednosti kao što su skromnost i solidarnost sukob interesa ne dolazi do izražaja - jednostavno se radi za opće dobro jer je to savršeno kompatibilno s umjerenim, ne-raskošnim, luksuza lišenim načinom života.

U analizi sukoba interesa i njegovih sudionika treba početi s pokretačem cijelog fenomena. To je industrija lijekova.

Farmaceutska industrija

Koliki je interes, odnosno ulog farmaceutske industrije u poslu s lijekovima? Enorman.

Računa se da je globalno farmaceutsko tržište godišnje vrijedno više stotina milijarda USD; za 2006. se navodi ukupna prodaja od 643 milijarde (696,539,17,10). Brojka se brzo mijenja jer se promet lijekova iz godine u godinu povećava. Istina, rast se zadnjih godina usporio - dok se prije desetak godina prodaja farmaceutskih preparata na svjetskom tržištu povećavala po godišnjoj stopi od oko 15%, u 2006. je iznosila 7% (10). Farmaceutske kompanije na hrvatskom su tržištu prije nekoliko godina zarađivale oko 3,2 milijarde kuna na godinu i prodaja njihovih proizvoda rasla je godišnje čak 20-50% (730).

Oko dvije trećine svjetske proizvodnje lijekova dolazi iz SAD i Velike Britanije. Ostali veliki proizvođači su Švicarska, Njemačka i Francuska. Deset najvećih farmaceutskih kompanija u 2006. je godini prihodovalo 282,1 milijardu USD, s t o j e više od 40%) globalnog farmaceutskog tržišta. Najveća od njih, Pfizer sa sjedištem u SAD, 2002. i 2003. godine prodala je svojih proizvoda u vrijednosti od po 45 milijarda USD, 2004. je utržila 52,5 milijarda, 2005. - 51,3 milijarde, a 2006. godine 46,1 milijardu USD (560,10). Druga po veličini prihoda, GlaxoSmithKline sa sjedištem u Velikoj Britaniji, 2006. godine zaradila je 37 milijarda USD. Treća po redu velika kompanija Novartis, iste je godine imala prihod od 31,6, a četvrta, Sanofi-Aventis 31,1 milijardu USD. Slijede Johnson&Johnson s 27,3, AslraZeneca s 26,7, Merck&Co. s 25, Roche s 23,5, Abbot sa 17,6 i Amgen sa 16,1 milijardu USD u 2006. godini. Od spomenutih deset najvećih, sve tvrtke osim Pfizera između 2000. i 2005. godine rasle su po pro-

sječnoj stopi od 10,3%, a u 2006. zabilježile su prosječan rast od 6,5% (10). Godišnji prihod najvećih tvrtki toliko je velik da premašuje bruto domaći proizvod (BDP) ne samo siromašnih, nego i srednje razvijenih zemalja. Kompanija Pfizer financijski je moćnija od Švedske, a GlaxoSmithKline se može mjeriti s Hrvatskom (11,730). Tvrtka Pliva, tada u mješovitom hrvatskom i stranom vlasništvu, u najboljim je godinama (2002.-2004.) ostvarivala prihod veći od milijarde USD (731). Domaća kompanija Belupo u 2003. godini zaradila je 580 milijuna kn (732).

Najuspješniji farmaceutski proizvodi, tzv. blockbuster/', donose godišnje prihode od više milijarda USD i rastu po stopi 10-17%. Pfizerov originalni atorvastatin, naj-prođavaniji svjetski lijek, zabilježio je u 2003. prodaju od 9,2 milijarde USD, 2004. -10,8, a 2005. 12,2 milijarde USD. Ista kuća proizvodi i amlodipin (antagonist kalcija), svjetski anlihiperlenziv broj jedan, koji joj je 2005. priskrbio 4,7 milijarda, te serlalin (antiđepresiv iz skupine SSRI) koji je zaradio 3,3 milijarde USD (560). Samo malo slabije rezultate ostvarili su simvastatin i losartan (blokator AT receptora) kompanije Merck. U 2003. godini paroksetin (SSRI) koji proizvodi GlaxoSmithKline prodan je u vrijednosti od gotovo 5 milijarda funta (719). Ta skupina lijekova u SAD bilježi godišnji rast od 2 5 % (47). Američka tvrtka Eli Lilly zaradila je 2003. godine na psiho-farmaku olanzapinu 4,3 milijarde, a na antidijabelicima (tablete i inzulini) 2,5 milijarda USD (207). Prodaja antireumatika celekoksiba u 2001. je iznosila 3,1 milijardu, a rofekoksiba u 2003. godini 2,5 milijarda USD (255). Sildenafil je u 2005. godini priskrbio Pfizeru 1,6 milijarda USD, a slični preparati drugih tvrtki također su zarađivali oko milijardu (560). Opioidi donose proizvođačima 3 milijarde USD godišnje samo na tržištu SAD (236).

Deset vodećih američkih proizvođača lijekova ostvarilo je u 2002. godini čistu dobit od 35,9 milijarda USD, stoje bilo više od profita ijedne druge djelatnosti. Općenito se smatra daje farmaceutska industrija najprolitabilniji svjetski biznis. U postotku od prodaje, odnosno prihoda, neto dobit tvrtke Pfizer u 2004. godini iznosila je 21,6% ili 11.4 milijarde USD (560). Profit deset najvećih američkih kompanija bio je u 2001. godini nevjerojatnih 18,5%. Za usporedbu, srednja vrijednost dobiti za sve ostale američke industrije iznosila je samo 3,3%. Komercijalno bankarstvo, također vrlo unosna djelatnost, bilo je na drugom mjestu s 13,5% od prihoda (17). Slični postoci vrijede i za druge uspješne farmaceutske tvrtke širom svijeta, pa i u nas (731,732). Na našem tržištu kompanije poput Pfizera godišnje ostvare oko 100 milijuna kn prolila (prema drugom izvoru 30 milijuna USD), s t o j e više od dobiti Hrvatske elektroprivrede (623,715).

Farmaceutski sektor u SAD (a i drugdje) najbrži je rast bilježio u devedesetima kad su najveće kompanije poslovale s neto dobiti od gotovo 25%. Zadnjih godina profil vodećih tvrtki i dalje se povećava, ali po stopi nižoj nego ranije. To je u skladu sa silaznim gospodarskim trendovima i istekom patentnih prava za neke vrlo profitabilne lijekove (17). Rast tvrtke Pliva također je zaustavljen gubicima na tržištu zaštićenih proizvoda. Oprez investitora povećava se i zbog intenziviranja restriktivnih mjera od strane država, te velikog broja sudskih tužbi radi štetnih učinaka lijekova. No to s druge sirane pojačava aktivnosti oko preuzimanja i udruživanja u farmaceutskom sektoru. Zadnjih desetak godina taj je proces sve evidentniji. Godine 1995. u svijetu je ostvareno samo desetak preuzimanja i spajanja kompanija, a u 2004. čak 71 (540). Cilj globalnog trenda okrupnjavanja je smanjiti paralelne troškove i omogućiti izvođenje velikih kliničkih pokusa i marketinških kampanja. Na taj način omogućava se stavljanje

novih lijekova u promet, a gušenjem konkurencije i jačanjem monopola zadržavanje visokih cijena i održavanje dobre prodaje postojećih preparata. Uz nastavak razvoja vrlo propulzivnog biotehnološkog sektora, izvjesno daljnje manipuliranje patentima, velikodušne porezne olakšice i procjenu da će prodaja i dalje rasti zbog starenja populacije i osvajanja novih tržišta u žemljama u razvoju, računa se sa zadržavanjem rasta dobiti. Tako i u aktualnom razdoblju ekonomske stagnacije i recesije, farmaceutska djelatnost ostaje i nadalje profitabilna, s izgledima da do 2020. godine prodaja dosegne 1300 milijarda USD godišnje (10).

Osim proizvođača, na lijekovima dobro zarađuju i trgovci, tj. distributeri, te ljekarnici. Posebno visoku dobit ubiru veledrogerije zahvaljujući obilnim maržama, te se u nas, kao i u svijetu ubrajaju među poduzeća s najvećom zaradom (21).

Visoki profiti farmaceutske industrije reflektiraju se, razumljivo, u plaćama zaposlenih i u vrijednosti dionica. Primanja su u ovoj djelatnosti bolja nego drugdje, a ona izvršnih direktora dosežu vrtoglave iznose. Predsjednik uprave tvrtke Bristol-Myers Squibb, Charles Heimbold, zaradio je u 2001. godini gotovo 75 milijuna USD, ne računajući još 76 milijuna u vrijednosnim papirima. Čelnik firme Wyeth dobio je više od 40 milijuna USD i isto toliko u vrijednosnicama (17). Farmaceutske tvrtke poznate su po izdašnim »bonusima«. »Pedeset ljudi, od vrha do razine srednjeg menadžmenta, u farmaceutskoj kompaniji Belupo za uspješan je rad, što podrazumijeva prije svega povećanje prodaje lijekova u prošloj godini, nagrađeno sa po 150.000 kuna. Čak osam milijuna kuna tvrtka je izdvojila da bi se, po određenim kriterijima najzaslužnijima zahvalila za godišnji prihod od prodaje koji je prvi put prešao 500 milijuna i dosegao čak 580 milijuna kuna. A l o j e kompaniji donijelo 77,7 milijuna kuna dobiti«, pišu dnevne novine nakon što su tajni podaci o novčanim nagradama »iscurili« iz tvrtke (732). Samo naknade (bez drugih prihoda) upravi Plive (5 članova) od 2002. do 2004. godine narasle su s 990 000 na 2 617 000 USD, a nadzornom odboru (9 članova) s 252 000 na 519 000 USD (733). Direktor jedne od naših veledrogerija prozvan je zbog menadžerskog ugovora od 15 000 eura i povlastica voditeljima odjela koje uključuju novi automobil svake dvije godine, te ukupno 500 službenih kreditnih kartica (714).

Od početka prošlog stoljeća, kad su vlasnici petrokemijskog kompleksa Rockefeller i Rotchild, te vlasnici njemačkog koncerna IG Farben počeli ulagati u lijekove, ne prekida se rast investiranja u ovaj sektor. Najveći su ulagači velike globalne financijske grupe, bankarski i drugi fondovi, le Izv. venture kapital, odnosno kapitalisti. S vrijednošću koja je lijekom devedesetih godina narasla više od pet puta (vrijednost drugih industrijskih dionica u istom se razdoblju povećala nešto više od dvostruko), a i dalje raste, dionice farmaceutskih kompanija sigurno su ulaganje i jamče pouzdanu dobit (95).

Vlasnici kompanija i investitori očekuju stalan i maksimalan rast vrijednosti svojih uloga. Uprave tvrtki izložene su velikom pritisku dioničara koji zahtijevaju širenje, ili bar zadržavanje tržišta. Novine donose tekst koji zasigurno ni izdaleka ne predočava situaciju: »Citigroup Smith Barney, jedna od najvećih svjetskih investicijskih banaka i u zadnje vrijeme oštar kritičar Plivina poslovanja, u svojoj zadnjoj analizi navodi: Procjenjujemo d a j e Pliva na lijeku S. s 4 izgubila 151 milijun dolara ... analitičari Smith Barneya nadalje navode kako gubici ovakvih magnituda ... obično povlače za sobom promjenu uprave ... analitičarka druge kuće ... zadnja je događanja prokomentirala

riječima d a j e avantura S. 8 5 spektakularan promašaj i neodgovorno trošenje novca dioničara. Prema našim informacijama, predstavnik jednog vrlo značajnog i utjecajnog dioničara proteklih je dana došao u Zagreb i iskritizirao Upravu Plive. Riječ je o Europskoj banci za obnovu i razvoj (EBRD) ... Upućeni izvori tvrde kako nitko ne može ostati miran kada mu nezadovoljni predstavnik EBRD-a pokuca na vrata, i da posjete obično prate neke akcije.« (733)

Visoka plaća snažna je motivacija za rad svakom članu uprave farmaceutske tvrtke. Kako bi zadržali pozicije, moraju biti na razini očekivanja svojih dioničara. Dužni su realizirati takvu razvojnu i poslovnu politiku koja vodi rastu prodaje, odnosno profita. To znači da treba stalno »lansirati« nove proizvode i pronalaziti nova tržišta. Da bi se to ostvarilo, bilo je neophodno ovladati medicinskim istraživanjima. Tako danas korporacijski odjeli za istraživanje i razvoj kreiraju dokaze o djelotvornosti i sigurnosti na način da osmišljavaju kliničko istraživanje, uključuju znanstvenike i kontroliraju rezultate i njihovo objavljivanje. To je nužno želi li se izbjeći nepoželjan ishod koji za sobom povlači negativne financijske posljedice. Tvrtka je dovedena u sukob interesa jer s jedne strane prodaje lijekove, a s druge financira istraživanja koja daju podatke o njihovoj učinkovitosti i sigurnosti. Situacija se rješava na način da dobiva privatni poduzetnik, a gubi pacijent, društvo, znanost i istina. Slično kao znanost i s istom motivacijom, pod nadzor je stavljena i medicinska izobrazba. Industrija formulira kliničke smjernice, angažira nastavnike, osmišljava predavanja, okrugle stolove, savjetovanja, ekspertize i stručnu literaturu. Sukob interesa razrješava se na isti način kao u znanosti i s jednakim ishodom. Tjerana imperativom dobiti i rasta farmaceutska industrija uklanja pojedince i institucije koji joj stoje na putu, a one voljne na suradnju kooptira stvarajući gigantski kompleks u kojem na kraju svi od znanstvenika do pacijenata, pa i oni koji se još nisu razboljeli, rade u njezinu korist. Uzimajući u obzir da je zarada snažna i najvažnija odrednica funkcioniranja medicinske industrije i da je industrija sveprisutna u današnjoj medicini, njezin konflikt interesa ima velik utjecaj na čitavu djelatnost i izvorište jc nepoželjnih pojava koje konačno imaju za posljedicu da se liječimo loše, skupo i bespotrebno.

Jedna od negativnih pojava koju proizvodi sukob interesa farmaceutske industrije je kršenje etičkih normi i uspostavljanje korupcije kao legitimne metode djelovanja. Kad deklariraju načela svoga poslovanja, kompanije ističu »najviše etičke standarde« i »brigu da čestitost i poštovanje ljudi nikada ne budu ugroženi« (560). Međutim, previše je dokaza koji to demantiraju. Tvrtke skrivaju i zataškavaju podatke o škodljivosti lijekova. Naznake povećane kardiotoksičnosti COX-2 inhibitora postojale su već 2000. i 2001., no proizvođači su o tome šutjeli (73). Kad su im naloženi novi pokusi s ciljem evaluacije srčanožilnog rizika, i na to su se oglušili (74). U procesu registracije antidijabetika troglitazona, njegov je proizvođač namjerno umanjio rizik jetrenog oštećenja, a pri tom su mu pomagali korumpirani službenici FDA. Od 1997. kad se pojavio na tržištu, do 2000. kad je povučen zbog niza smrtnih ishoda, preparat je tvrtki donio 1,8 milijuna USD (690). Knjiga koja je opisala događaje u aferi »Fen-Phen« otkrila je krajnje problematičan profesionalni moral nekih ljudi u farmaceutskoj industriji. Pokazalo se da su u velikoj kompaniji, proizvođaču preparata za mršavljenje, znali za njegove nuspojave, ali su informacije skrivali od javnosti, liječnika i FDA. Unatoč činjenici da su korisnici već počeli umirati od primarne plućne hipertenzije i

Zaštićeni naziv trospiuina. skratila L. G.

oštećenja srčanih zal istaka, u novinama je objavljena studija koja je demantirala škodljivost pripravka (kasnije se utvrdilo d a j e krivo prikazala rezultate). Tek nakon većeg broja fatalnih ishoda, kad je postalo sasvim evidentno da je preparat smrtonosan, uslijedilo je njegovo povlačenje (717,734).

Za jednu od najvećih svjetskih kompanija dokazalo se daje zatajila ona istraživanja paroksetina na djeci koja nisu demonstrirala djelotvornost ili su ukazivala na opasnost od samoubojstva. Zbog toga je kažnjena na sudu (301). Kad su rezultati studija nepovoljni, tvrtke vrše veliki pritisak na istraživače. Postoje svjedočenja liječnika koj ima su farmaceutske kompanije nudile mito u zamjenu za neobjavljivanje istraživanja s neželjenim nalazima ili su pokušavale promijeniti rezultate (582,220). Betty Dong u svome je radu našla da je proizvod naručioca istraživanja (hormon štitnjače) ekvivalentan, odnosno nije bolji od triju paralelnih generičkih pripravaka. To nije pogodovalo sponzoru koji je na originalu zarađivao 600 milijuna USD godišnje. Znanstvenica je najprije bila izložena pritisku da promijeni rezultate istraživanja. Kad na to nije pristala, pokušalo se diskreditirali studiju. Tvrtka je pronašla konzullanle koji su tvrdili d a j e istraživanje promašeno, čime se pokušalo djelovati na urednika časopisa JAMA kako bi se spriječilo objavljivanje. Budući da urednik nije odustao, pribjeglo su ucjeni. Zahvaljujući manipulaciji s ugovorom koji zabranjuje objavljivanje bez pristanka sponzora, tvrtka je zaprijetila sudskom tužbom i velikom odštetom, na što se povuklo sveučilište koje je do tada podupiralo dr. Dong i članak nije publiciran (objavljen je ipak dvije godine kasnije) (552).

Krajem osamdesetih godina epidemiolozi u Novom Zelandu uočili su porast KV smrtnosti uz anliastmatik lenoterol. Proizvođač lijeka, velika njemačka tvrtka, osporila je kvalitetu istraživanja i njegove zaključke s namjerom da zaustavi objavljivanje članka u časopisu Lancet. Na pismo upozorenja koje je novozelandsko ministarstvo zdravstva poslalo liječnicima, odgovorila je pozivajući ga na odgovornost za »medicinske i pravne posljedice«. Studija je ipak publicirana, a zatim su slijedile druge s istim nalazom i fenoterol je 1990. povučen (735).

Mnogi kritičari farmaceutskih kompanija uvjereni su da one, štiteći vlastitu zaradu, namjerno ustraju na krivim eksperimentalnim modelima i slabo djelotvornoj kroničnoj farmakoterapiji. To vrijedi za rak, srčanožilne bolesti i za AtDS (204,364, 374-376). Industrija lijekova ignorira ili još gore, aktivno potire pristupe koji nude alternativne, prirodne preparate s potencijalom za izlječenje tih bolesti. Jedan od najpoznatijih kritičara, Ralph Moss, u svojoj knjizi Karcinomska industrija {The Cancer Industry) govori o financijskoj i političkoj korupciji »karcinomskog establišmenta«; tumači d a j e pokretačka snaga u istraživanju i liječenju raka moć i novac, a ne izlječenje bolesnika i da zbog toga korisni i djelotvorni, ali neisplativi prirodni lijekovi ne nalaze mjesto u službenim terapijskim protokolima (373). Nastavljamo koristiti ke-moterapiju »ne zato što djeluje, nego zato što su oni koji je primjenjuju tako odlučno eliminirali svaki drugi izbor«, smatra jedan od Mossovih istomišljenika. Iako sadašnja situacija na području liječenja malignih bolesti vapi za novim pristupom, »mnoge tzv. alternativne terapije su, bez obzira na potencijalnu ili dokazanu korist, stavljene izvan zakona« (86). Doista, već i samo širenje informacija o prirodnim načinima terapije u nekim sredinama podliježe sankcijama, dok pojedinci koji prakticiraju »neslužbene« načine liječenja mogu biti osuđeni na zatvorsku kaznu. Matthias Rath sam sc osvjedočio da industrija lijekova nije zainteresirana za proizvodnju stvarno djelotvornih pripravaka i da ih smatra nepoželjnima. Kad se sa svojim spoznajama o prirodi KV

bolesti i njihovom uspješnom liječenju obratio farmaceutskim tvrtkama, susreo se s ignoriranjem i otporom. Otkrio je da industrija opstruira širenje informacija o alternativnim lijekovima i potiče zakone koji im smanjuju dostupnost. Shvatio je da cilj kompanija nije liječiti ljude, nego ih održavati bolesnima (535).

Ranije je bilo riječi o nedostatku etičkih standarda u odnosu farmaceutske industrije prema Trećem svijetu.8 6 Također je bilo govora o tajnosti koju biznis unosi u medicinsku znanost. 8 7 1 ne samo u znanost. Pokušaji djelatnika organizacije Consumers International da dođu do informacija o marketinškoj praksi velikih kompanija u zemljama u razvoju, ostali su bez rezultata (10). Gotovo sve vezano uz praksu farmaceutskih kompanija proglašava se poslovnom tajnom. Postupak ulaska lijeka na listu osiguranja obavijen je tajnošću, odnosi sa stručnim društvima su netransparentni, vanjske suradnike obavezuju ugovori o diskreciji. Upitan od strane novinara za stanje u tvrtki Pliva u kojoj je država imala 17%-tni udio, član Nadzornog odbora je rekao da »ne smije komentirati jer je potpisao ugovor po kojemu ne smije govoriti o poslovanju Plive« (733). Svi zaposlenici kompanija već prigodom stupanja na posao obavezuju se na šutnju čije kršenje povlači za sobom ozbiljne financijske posljedice. U sudskom procesu protiv proizvođača »Fen-Phen-a« tvrtka je od oštećenika iznudila potpis kojim im je zabranjeno istupanje o toj temi (717). Ugovori o šutnji razlog su što se o nemoralnoj praksi proizvođača lijekova razmjerno malo zna i što oni rijetko dospijevaju u ruke pravosuđa. »Prljavo rublje« izlazi na vidjelo tek kad se poneki vanjski suradnik nađe naročito revoltiran ili netko od otpuštenih ili bezobzirno šikaniranih insidera odluči progovoriti. Nedostatak otvorenosti redovito je znak etički ili pravno problematičnih postupaka.

farmaceutska industrija unosi u medicinu i zdravstvo metode iz svijeta privatnog poduzetništva, kao s to je poslovna špijunaža (business intelligence). Liječnici su svjesni da farmaceutske kuće posjeduju neku vrstu informacije o tome koje lijekove propisuju. Međutim, »vaš liječnik bio bi zaprepašten kad bi doznao što sve farmaceutski predstavnici o njemu znaju prije nego što uđu u njegovu ordinaciju«, kazao je novinarki jedan od bivših suradnika velike kompanije. Većina doktora ne zna da proizvođači lijekova raspolažu tajnim izvještajima o njihovu »propisivačkom profilu«. Riječ je o praksi u SAD, no ona je bez sumnje prisutna i drugdje. Do informacija se uglavnom dolazi preko ljekarni, a često su uključene tvrtke specijalizirane za industrijsku špijunažu koje kupuju podatke po narudžbi farmaceutskih kompanija. Informacije se koriste kako bi se »snimile« propisivaćke navike i registrirali eventualni prelasci na konkurentske preparate, te tome prilagodio individualni pristup svakom liječniku. Drugi razlog za ovu vrstu praćenja je provjera lojalnosti. Spomenuti farmaceutski predstavnik priznao je da su ga nadređeni prije svakog obilaska liječnika snabdijevali izvještajem za prethodni mjesec, kako bi imao uvid u njihovu »suradljivost«: »Doktori s kojima nije funkcioniralo nisu više dobivali poklone jer bi to bilo bacanje novca.« (736)

Sukob interesa predstavlja sklop okolnosti koji pogoduje korupciji. Korupcija, kao uostalom i sam sukob interesa, nastaje na liniji dodira javnog i privatnog sektora, a ona se danas provlači kroz čitav sustav medicine i zdravstva. Liječnici, ljekarnici, predsjednici udruga oboljelih, eksperti i političari - svi su u situaciji da mogu biti pot-

Vidi str. 200. 212 i 297. Vidi str. 212 i 216.

kupljeni; pitanje je samo hoće li se to dogoditi. Naime, osim sklopa okolnosti, drugi uvjet za korupciju je spremnost aktera da ponude, odnosno prihvate poklon. Farmaceutske kompanije vrlo su motivirane za korupciju i ona je dio njihove poslovne politike (što se, dakako, javno ne priznaje). Obzirom da i na drugoj strani postoji sklonost prihvaćanju mita, koruptivna praksa je vrlo prisutna. Međutim, o njenoj proširenosti, kao i o vrijednosti poklona, odnosno honorara ne može se govorili eg/aklno jer su podaci oskudni. Tajnost je jedno od temeljnih obilježja korupcije. U nas financijski odnosi liječnika i farmaceutskih tvrtki nisu transparentni. O visini iznosa može se samo nagađali jer se honorari isplaćuju na tajne inozemne račune ili na druge nevidljive načine. U svakom slučaju vrijednost poklona kojim se pojedinac korumpira proporcionalna je njegovoj važnosti, odnosno značaju njegove aktivnosti za onoga tko daje mito. Kad »obični« liječnici bez utjecaja izvan svojih ordinacija dobivaju prekooceanska putovanja, može se pretpostaviti da bankovne račune suradljivih profesora krase poprilične svote i smiješe im se moćne profesionalne i političke pozicije.

U nedostalku dokaza, o intenzitetu korupcije se općenito, pa i u medicini i zdravstvu, zaključuje prema javnoj percepciji. Medicinska profesija prepoznaje korupciju u poslu s lijekovima, ali o njoj govori vrlo stidljivo. Korupcija u zdravstvu glavna je tema jednog od brojeva strukovnog glasila, no ona vezana uz lijekove spominje se tek u pola rečenice: »... Svejedno da li je korumpiran liječnik u neposrednoj zdravstvenoj zaštiti, naš kolega ravnatelj u obavljanju svojih poslova rukovođenja ustanovom ili kolega koji pod velikim pritiskom farmaceutske industrije zaboravlja da prije svega kao liječnik mora postupati po najboljem znanju i savjesti, a ne pod dojmovima luksuznih putovanja.« (737) Novinari su oštriji i ne ustručavaju se stvari nazvati pravim imenom: »Ta više ili manje vulgarna korupcija u zdravstvu koja nesmetana desetljećima cvjeta u Hrvatskoj, itekako diktira potrošnju lijekova na teret države, goleme profite kompanijama i solidne zarade primateljima nagrada.« (738) Svojedobno su novinari izvijestili o financijskim ugovorima između farmaceutske tvrtke i dvojice naših kliničkih stručnjaka kojima je više godina za nepoznate aktivnosti isplaćivan novac na bankovne račune u inozemstvu. Iako se, prema izjavi ministra zdravstva, radilo o jasno protuzakonitoj aktivnosti, predstavnici farmaceutske industrije nisu u tome vidjeli ništa sporno: »... ni u kojem slučaju to nisu korupcijski ugovori. Tvrtka je plaćala znanje liječnika, a ne njihov eventualni utjecaj.« Slično je razmišljao i jedan od prozvanih profesora, klinički farmakolog - u isplati na neprijavljeni račun u inozemstvu nije vidio ništa nelegalno; kompanija ga je plaćala za predavanja, pisanje stručnih mišljenja, recenzije o proizvodima i praćenje nuspojava (623,739). Da se ipak radi o konkretni-j im poslovima, pokazalo se s drugim profesorom. Mjesečni iznos koji je dobivao od tvrtke varirao je u ovisnosti o količini hormona rasla koju je indicirao. Polovica onoga što je od tog skupog pripravka u Flrvatskoj propisano ordinirana je u ustanovi gdje je dotični obnašao funkciju šefa Klinike, a računa se da je svojim autoritetom utjecao na prodaju još daljnjih 10-15% (740). U vezi s kliničkim istraživanjima koja su zbog neuređenosti naročito plodno tlo za korupciju, zabilježena je afera s ispitivanjem novog lijeka za osteoporozu. Kao naručitelj pokusa pojavilo se stručno društvo, što po pravilima nije moguće i implicira da predsjednik društva, ugledni ekspert koji inače godinama radi kao savjetnik tvrtke koja proizvodi testirani preparat, nastupa kao njezin zastupnik. Dužnosnik Ministarstva zdravstva izjavio je s tim u vezi da se »radi o klasičnoj zloporabi položaja i pravljenju privatne tezge u državnim institucijama«, te da je riječ o »financijskim udruživanjima radi bogaćenja« (740).

Opisani postupci - skrivanje loših strana proizvoda, eliminacija konkurencije, tajnost, špijunaža i korupcija, kolikogod s etičkog stanovišta neprihvatljivi, u poslovnom su svijetu uobičajeni. Uprave farmaceutskih tvrtki ne vide ništa sporno u plaćanju turističkih putovanja liječnicima i u financiranju nogometnih klubova, iako taj izdatak dodatno diže ionako visoku cijenu lijekova (41). U diskursu privatnog poduzetništva također je logično i samorazumljivo da se tvrtka ne bavi proizvodnjom i promidžbom proizvoda koji se ne isplate, npr. prirodnih preparata koji liječe kronična slanja ili jeftinih lijekova za tropske bolesti od kojih umiru milijuni ljudi. Radije proizvodi još jedan beskorisni hipokolesterolemik koji će joj donijeti zaradu. U svijetu biznisa ne vladaju načela etike, nego vlada novac. U kapitalističkom društvu funkcioniranje profitnih subjekata u svakom sektoru, bio on automobilski ili farmaceutski, ovisi o poštivanju tržišnih pravila, lako većina ljudi medicinu smatra specifičnim područjem, za poduzetnike koji u njoj participiraju i zarađuju ona se ne razlikuje od bilo koje druge djelatnosti. Jedan od njih kaže: »U očima javnosti postoji kriva percepcija da je, zbog nekog razloga, medicina ponešto drugačija od ostalih poslova, no činjenica je da nije ... Javnost mora shvatiti d a j e medicina biznis.« (661) Korporacije ulažu novac i upravljaju poslovanjem tako da lo donosi maksimalnu dobit. U svijetu privatnog poduzetništva profit je legitiman motiv i njegovo je promicanje glavna odgovornost aktera u tom svijetu. Temeljna dužnost industrije je ona prema dioničarima - priskrbiti im što veći povrat investicije i privući novi kapital.

Međutim, osim prema dioničarima, farmaceutska industrija ima i odgovornost prema društvu. Njen osnovni smisao i svrha je liječenje bolesti i čuvanje zdravlja. U Kodeksu Međunarodnog saveza društava proizvođača farmaceutskih proizvoda (1FPMA) stoji: »Međunarodna farmaceutska industrija posvećena je poboljšanju zdravlja čovječanstva kroz istraživanje i razvoj novih lijekova, te proizvodnju i prodaju farmaceutskih proizvoda pouzdane kvalitete u skladu s međunarodno definiranim standardima dobre prakse.« (79) Riječ je, dakle, o dvije različite dužnosti, odnosno o dvostrukoj odgovornosti. Prije je navedeno da konflikt interesa ne dolazi do izražaja ako se djeluje uz razumna očekivanja prihoda i u realnim okvirima zarade. Uz taj uvjet moguće je istovremeno i uspješno poslovati i liječiti ljude. Na taj način industrija lijekova funkcionirala je do pred kraj prošlog stoljeća i zahvaljujući svojim postignućima sačuvala je život i olakšala patnje velikom broju ljudi. Međutim, u novije vrijeme istodobno stvaranje zarade i liječenje bolesti postalo je nemoguće. Farmaceutska industrija danas je u situaciji da mora birati između profila i zdravlja. U novim okolnostima načela humanizma stavljena su u drugi plan i tvrdnja iz spomenutog kodeksa, koja je nekad odgovarala istini, više ne vrijedi.

Da bismo razumjeli zašto se to dogodilo, treba najprije ukazati na specifičnost farmaceutskog proizvoda. Većina industrija stvara proizvode čija je kvaliteta upravno razmjerna veličini tržišta koje će osvojiti, pa onda i profitu koji će ostvariti. Zato one nastoje napraviti što bolji proizvod. Tržište farmaceutske industrije su bolesni ljudi. Kreirajući kvalitetne, što znači djelotvorne preparate koji liječe bolesti, proizvođači lijekova smanjuju ili ukidaju svoje tržište. U biti same farmaceutske industrije postoji, dakle, kontradikcija. Ipak, ta kontradikcija nije predstavljala problem prije pedeset ili osamdeset godina. Tada se još mogla prevladati i kontrolirati. Dva je interesa bilo moguće pomiriti zahvaljujući drugačijem ethosu i primjerenim dimenzijama farmaceutskog sustava. »Tržište« još nije bilo zasićeno - postojalo je dovoljno stvarno bolesnih ljudi koje se moglo liječiti. U međuvremenu je farmaceutski kompleks, hranjen neza-

sitnom pohlepom svojih dioničara i ravnodušnošću onih koji su dopuštali da guta sve pred sobom, globalno hiperlrofirao do fenomenalnih razmjera. Na današnjem stupnju ekspanzije, kad više nema bolesnih ljudi a da nisu liječeni, i uz današnju razinu očekivanja dioničara, osnovna zadaća farmaceutske industrije postala je »nemoguće poslanje«. U ovoj fazi stvarno liječili ljude značilo bi smanjivali i slabiti vlastiti organizam. To je u suprotnosti s logikom privatnog poduzetništva i od poslovnih se subjekata ne može očekivati. Stoga industrija lijekova ne radi na eliminaciji bolesti, nego se trudi zadržati ih, i štoviše, pod stalnim imperativom rasta, širiti ih i izmišljati nove. U današnjem gigantskom, predimenzioniranom sustavu, svaka od tisuća farmaceutskih tvrtki u svom prirodnom nastojanju da se održi, u stvari čuva postojeće bolesti i proizvodi nove. U tome participiraju razmjerno svojoj veličini i moći - glavninu »zasluga«, odnosno odgovornosti snose najveće kompanije.

I tako se industrija lijekova našla u situaciji da isporučuje uglavnom loš proizvod, pripravak koji ima neka pozitivna svojstva kojima se može opravdali njegova primjena, no koji u pravilu ne iskorjenjuje bolest. Potpomognuti patologijom današnjeg svijeta kojom dominiraju degeneralivne, odnosno bolesti starenja, proizvođači lijekova ih nastoje održali kroničnima i podložnima doživotnoj terapiji. Postavka da farmaceutska industrija ne želi izliječiti srčanožilne bolesti, rak ili AIDS, kolikogod se činila nevjerojatna i pretjerana, prikazuje se kao nužna posljedica opisanog slijeda događaja. Ne radi se ni o kakvoj paranoji i nema mjesta tvrdnji d a j e posrijedi organizirana zavjera protiv bolesnika. Riječ je samo o tome da oni koji su u medicinu došli iz svijeta poduzetništva imaju svoje vlastite interese koji se razlikuju od interesa bolesnika, a kako su prodorniji od drugih i imaju »odriješene ruke«, njihov je interes prevladao.

Zbog agresivnih i koruptivnih metoda mnogi su danas skloni optuživati farmaceutsku industriju kao »jednu od najsebičnijih, najdrskijih i najtajnovilijih industrija« (17) i kao »nemoralnu interesnu grupu« »čije je poslovanje, utemeljeno na održavanju bolesti, neetično i inkompalibilno s temeljnim ljudskim pravima« (711). Najvećim kompanijama nadjenut je kolektivni ironični naziv »Big Pharma« koji je postao sinonim za pohlepu i beskrupuloznost. Ovakvi stavovi imaju svoje opravdanje. Umjesto da zarađivanje na ljudskoj nesreći, koje samo po sebi već nosi etičko opterećenje, maksimalno amortiziraju praksom temeljenom na visokim etičkim standardima, proizvođači lijekova manifestiraju ekstremnu gramzljivost i u bolesnicima ne vide drugo nego izvor prihoda. Kad velika kompanija odbija spustiti cijenu anli-HIV preparata za potrebe bolesnih u siromašnom svijetu i kad izjavljuje da »ne očekuje da bi lijek zbog svoje visoke cijene mogao ikad biti prikladan za primjenu u Africi« (741), to se ne može nazvati drugačije nego nedostatkom profesionalnog morala. Industrija lijekova uzrok je i pokretač niza negativnih i nepoželjnih pojava i njezine neprihvatljive postupke svakako treba problematizirati. Vlasnici, odnosno dioničari kompanija znaju kakvu robu proizvode i na koji je način plasiraju i morali bi biti svjesni popratnih etičkih problema. Međutim, nerealno je očekivati da će se farmaceutski kompleks odreći svoje pozicije i eliminirati svoje upitne metode, kao stoje nepravedno smatrati ga glavnim i jedinim »krivcem«. Naprotiv, farmaceutsku industriju u krajnjoj bi se liniji čak moglo amnestirati od odgovornosti. Ona se danas nalazi u procjepu između liječenja ljudi i vlastitog opstanka i tu u stvari nema izbora. Uhvaćena u konflikt interesa ona se, a l o j e legitimno u svijetu privatnog poduzetništva, opredjeljuje za svoj. primarni interes, za profit kao sinonim vlastitog održanja. Optuživati ju kao glavnog krivca za ono što se događa s medicinom i zdravstvom pogrešno je, neproduktivno i

oportunistički. Najlakše je reći: odgovorna je farmaceutska industrija. Time se uzrok problema stavlja izvan našeg dosega, u sferu privatnog poduzetništva koja je i građanima i državi teško dohvatljiva.

Pravi »krivac« je negdje drugdje. Farmakoindustrija ne bi mogla funkcionirati bez svojih pomagača, u prvom redu u politici, medicinskoj znanosti i edukaciji. A njihova je odgovornost i dužnost sasvim različita od one industrije lijekova. Riječ je o državnim službenicima plaćenima javnim novcem, oko čijeg primarnog interesa - dobrobiti bolesnika i društva, nema nikakvih dvojbi. Međutim, dovedeni u sukob interesa oni se opredjeljuju za onaj sekundarni, svoj osobni probitak. Dopuštaju da ih privatni kapital »kupi« i instrumentalizira za svoje potrebe. Korupciji su, općenito govoreći, podlegli svi, od predsjednika bolesničkih udruga i novinara, preko »običnih« kliničara do eksperata i političara. No posljedice koje iz toga proizlaze nisu iste, pa i odgovornost nije jednako raspoređena.

Sto se tiče bolesnika, novinara, pa i liječnika praktičara, njihova je »krivica« uglavnom u neznanju. Za tu činjenicu pacijente ne treba nimalo optuživati, a novinare i liječnike nešto više, ali ne toliko da bismo ih smatrali odgovornima. Naime, zbog nedostatka znanja i uvida, tj. manjka objektivnih informacija, novinari uglavnom nisu svjesni da reklamiraju, a kliničari uglavnom nisu svjesni da propisuju beskorisne i preskupe lijekove, da bacaju društveni novac i time čine štetu. Poklon farmaceutske kuće stoga i ne smatraju korupcijom u pravom smislu riječi. Sasvim su u drugačijoj poziciji stručnjaci - glavni istraživači, akademski nastavnici i savjetodavci. Po svojoj funkciji oni su dužni poznavati područje kojim se bave i imati točnu predodžbu o korisnosti specifičnih intervencija. Nedostatak znanja i uvida ovdje ne može biti opravdanje za pseudo-znanost i kvazi-edukaciju. Riječ je o svjesnom odricanju od povjerene društvene uloge i svrstavanju na siranu onih koji plaćaju više. Medicinski stručnjaci i, naravno, političari, koji često donose konačne odluke u ovoj sferi, oni su koje treba prozvati za preveliku potrošnju lijekova i za druge deformacije kojima smo svjedoci u današnjoj medicini i zdravstvu.

Počnimo ipak od onih čija je odgovornost najmanja.

Bolesnici

Udruge bolesnika danas su u najvećoj mjeri financirane od farmaceutskih kompanija. Industrija ne štedi na donacijama. Za civilnu udrugu Impotence Australia utvrđeno je d a j e primila 200 000 australskih dolara od proizvođača sildenafila (288). Američki Nacionalni savez za duševne bolesnike ( N A M ) između 1996. i 1999. od farmako-industrije je namaknuo čak 11,7 milijuna USD, od toga od proizvođača olanzapina 2,9 milijuna (207). Udruga roditelja i djece sa sindromom hiperaktivnosti (CHADD) u razdoblju od 1991. do 1994. dobila je 748 000 U S D od kompanije koja proizvodi metilfenidat. Glavni američki proizvođač hormonske nadomjesne terapije godinama je financirao Sjevernoameričko društvo za menopauzu (NAMS) koje je bilo vodeći akter u promociji estrogena. Dvije istaknute međunarodne federacije, Međunarodni savez bolesničkih organizacija (IAPO) i Globalni savez za zastupanje duševnih bolesnika (GAMIAN), osnovani su i financirani ođ farmaceutskih kompanija (742). Europsku udrugu za rak vrata maternice (ECCA) pomažu proizvođači cjepiva i dijagnostičkog testa za HPV (725). U Hrvatskoj su društva oboljelih redovito sponzorirana od komercijalnih subjekata. Primjerice, glavni sponzor Hrvatskog društva za osteoporozu

je proizvođač alendronate, a generalni sponzor Hrvatskog saveza dijabetičkih udruga veliki proizvođač inzulina (662,743). Općenito, rijetka su društva koja ne primaju potporu farmaceutske industrije. U Europskom forumu pacijenata (EPF), tijelu koje na europskoj razini predstavlja interese bolesnika, samo se jedna udruga izjasnila da ne prima donacije od proizvođača lijekova (667). U nas je to, primjerice. Hrvatska udruga za promicanje prava pacijenata.

U financijskoj suradnji i pacijenti i industrija nalaze svoj interes. Udruge dobivaju novčana sredstva za tekuće poslovanje; proizvođač olanzapina spomenutoj je udruzi za mentalne bolesti (NAMI) plaćao čak stalnog namještenika (207). Iz industrijskih izvora financiraju se posebni projekti - udruga Osteoporosis Australia dobila je izdašne donacije za kampanju osvještavanja osteoporoze, a NAM1 za kampanju protiv skidanja olanzapina s liste zdravstvenog osiguranja (288,207). Tvrtke rado plaćaju za edukaciju članova. Europski forum pacijenata (EPF) svoje kongrese i radionice organizira na račun farmaceutske industrije (667). Na isti način udruge šalju svoje voditelje na stručne ili manje stručne sastanke u privlačim turističkim mjestima. Posebno vrijednim projektima (odnosno posebno zaslužnim udrugama) dodjeljuju se nagrade. Veliki svjetski proizvođač inzulina na natječaju Međunarodne dijabetičke federacije (IDF) nagradio je s 10 000 eura Program Hrvatskog saveza dijabetičkih udruga za osnaživanje osoba sa šećernom bolešću (635). Uz pomoć sponzora, članovi udruge imaju mogućnost sebi i svojima osigurati teže dostupan skupi lijek, te savjet i vezu s medicinskim stručnjakom.

Prihvativši usluge svojih donatora, udruge pacijenata, odnosno njihovi vodeći članovi našli su se u sukobu interesa. U zamjenu za povlastice pristaje se na zahtjeve sponzora ili se djeluje u skladu s njegovim očekivanjima. Glavni je inleres farmako-industrije iskoristiti bolesnička društva za marketing lijekova i bolesti i za lobiranje protiv restriktivne zdravstvene politike. 1 to je upravo ono na što se svodi velik dio aktivnosti udruga. Spomenuti međunarodni savezi 1APO i GAMIAN lobiraju pri Europskoj komisiji za izravno reklamiranje lijekova (742). NAM1 je spriječila skidanje olanzapina s liste zdravstvenog osiguranja (207). Naša dijabetička udruga pridonijela je dolasku skupih hipoglikemika i inzulina na listu HZZO-a (33).

Vjerodostojnost udruga, odnosno njihovih istupa i aktivnosti, treba procjenjivati prema načinu njihova financiranja. Udruge koje su ekonomski ovisne o proizvođačima lijekova ili drugih medicinskih proizvoda treba shvatiti kao produženu ruku industrije. Iza krinke zastupanja prava pacijenata krije se u stvari interes kapitala. Društvena šteta koja proizlazi iz ove prakse, kao s to je ranije obrazloženo, sastoji se u rasipanju novca na skupe neučinkovite medicinske postupke i u zakidanju onih koji nemaju moćne sponzore. Ipak, pozicija bolesničkih udruga razmjerno je najmanje sporna u kontekstu sukoba interesa unutar medicine i zdravstva.

Novinari

O vezama između novinara i farmaceutske industrije teško je govoriti, jer su informacije o tome nedostupne (ne očekuje se da novinari pišu o eventualnim neprimjerenim postupcima unutar svog ceha). Ono što promatrač može zamijetiti jest da pohađaju različita, od farmaceutskih kompanija organizirana stručna događanja i sudjeluju u popratnim turističkim i zabavnim sadržajima. Proizvođač sildenafila vodio je australske novinare na konferenciju u Pari/; polom je uslijedila medijska kampa-

nja s temom impotencije. Neke farmaceutske tvrtke uvele su nagrade za »medicinsko istraživačko novinarstvo« ili za »izvrsnost u novinarstvu«, primjerice na temu ženskog zdravlja (čitaj: promidžba hormonskog liječenja). Kritičko pero primjećuje: »Uz dokaze koji govore da uske veze s industrijom mogu utjecati na ponašanje liječnika, nema razloga očekivati da bi s novinarima moglo biti išta drugačije.« (744) U onome što pišu i govore o liječenju, lijekovima i zdravstvenoj politici, u sugovornicima koje pozivaju i okruglim stolovima koje organiziraju, može se nerijetko uočiti pristranost koja nekad poprima formu izravne reklame fannaceutskih proizvoda. 8 8

Novinari nesumnjivo snose svoj dio krivnje za činjenicu da medicinska industrija zloupotrebljava medijski prostor. Izvještavanje o temama iz medicine prečesto se koristi kao kanal za promidžbu lijekova. Među novinarima općenito nema dovoljno volje ili mogućnosti da se kvalitetno analiziraju problemi društva, pa ne čudi da nema konstruktivnosti niti u pristupu fenomenu velike potrošnje lijekova. Ipak, bilo bi nepravedno pripisivati novinarima odgovornost veću nego što realno jest. Oni nisu kvalificirani za stručno-medieinsku raspravu, a dosljednih kritičara unutar struke, barem u nas, nema. Tako novinari, a to i jest njihov osnovni posao, samo prenose informacije koje dobivaju od medicinskih stručnjaka. Treba priznati da su pisali o koruptivnim aktivnostima farmaceutskih tvrtki. To u svakom slučaju dovodi do porasta svijesti o toj pojavi, što će možda imati za posljedicu određenu redukciju te prakse. Doznaje se, primjerice, da je nakon napisa u novinama dio ravnatelja bolnica i domova zdravlja, a potom i sam organizator - veledrogerija, odustao od puta u Tunis na Svjetsko ruko-metno prvenstvo (745).

Novinari, mada ih to ne oslobađa odgovornosti, u značajnoj su mjeri tek izvršitelji naloga svojih urednika, odnosno vlasnika sredstava priopćavanja za koja rade. Jasno je da ne mogu napisati sve što možda smatraju da bi trebali. Novinarska pera koja su kritički izvještavala o fenomenu farmaceutske industrije, nailazila su na teškoće. Žele li zadržati posao, novinari su prisiljeni slijediti uređivačku politiku svoga poslodavca. S priličnom sigurnošću može se pretpostaviti da iza medijskog napada na Plivin generički eritropoetin ne stoji samo novinar, nego i vlasnik novina, odnosno interes multinacionalne kompanije koja proizvodi original (34). Isto vrijedi za pretjerane hvalospjeve pojedinim preparatima koji vjerojatno i »ne vide« novinara, već iz PR agencije izravno dolaze u ruke urednika. Publicitet u masovnim medijima moćno je sredstvo za privlačenje ulagača. Bombastični članak o novim obećavajućim lijekovima protiv raka najavljen na naslovnici New York Timesa doslovno preko noći podigao je nekoliko puta vrijednost dionica proizvođača (634). Takvi se ozbiljni poslovi s velikim financijskim reperkusijama dogovaraju na visokim razinama ili se za njih plaćaju velike svote. Tajne isplate farmaceutske industrije komercijalnoj radio-postaji za promotivno intonirane priloge o medicinskim preparatima dokazane su u Australiji (634).

Sredstva priopćavanja, pisana i elektronička, danas su u značajnoj mjeri u rukama krupnog kapitala i u njegovoj su funkciji. Velike korporacije preuzele su medije baš kao što su preuzele medicinu. Pravo mjesto sukoba interesa nije među novinarima, kao što nije ni medu liječnicima-praktičarima, već u strukovnom establišmentu - u uredništvu medija i u predsjedništvu novinarske udruge. Pojedinci na tim pozicijama, ne samo u pitanju medicine i lijekova, već i u drugim važnim temama, javni su interes uvelike pretpostavili interesu političke i gospodarske elite.

8X Vidi str. 263.

Liječnici i ljekarnici

Liječnici su u konfliktu interesa onda kad su u situaciji da svoja profesionalna uvjerenja i odluke mijenjaju pod utjecajem ponuđene osobne pogodnosti. Treba naglasiti da su takvim okolnostima izloženi liječnici onih struka koje su u doticaju s industrijom lijekova i medicinske opreme, a to su oni koji preporučuju i propisuju lijekove, provode terapiju koja uključuje različite aparature ili su angažirani u dijagnostici bolesti. Medu kliničkim specijalistima koji indiciraju farmakoterapiju, a o tome svjedoči top lista najprodavanijih lijekova, proizvođačima su najzanimljiviji internisli, poglavito kardiolozi, ali i gastroenterolozi, dijabetolozi, potom psihijatri, liječnici obiteljske medicine kao najveća skupina, pedijatri, infektolozi, onkolozi, ginekolozi itd. Ostali koji nisu u toj poziciji kritički gledaju na pojave korupcije u redovima kliničara. A ona je vrlo raširena.

Liječnici se. a da toga uglavnom nisu svjesni, nalaze u svojevrsnoj konfliktnoj poziciji već time što su pozvani činiti najbolje svome pacijentu, a što je nerijetko u suprotnosti s interesom društva, odnosno drugog pacijenta. No sukob interesa postaje sasvim razvidan u situaciji u kojoj se propisuje farmaceutski preparat koji je nepotreban, ili je potreban a istodobno postoji jeftiniji jednake djelotvornosti. Farmaceutske tvrtke tada poklonima nastoje ktipiti propisivanje. Vrijednost darova dovoljna je da zainteresira liječnike, no prosječno je razmjerno mala, manje radi toga što bi takav bio značaj propisivača, a više stoga što zbog nedostatka uvida oni nisu svjesni sukoba interesa i činjenice da značajno pogoduju proizvođačima. Ipak, bez obzira na vrijednost poklona, a naročito ako je on skuplji, svaki bi se liječnik trebao upitati koji je razlog darivanja, što se od njega očekuje zauzvrat i tko lo u konačnici plaća.

U nas praksa darivanja liječnika nije bila naročito prisutna do devedesetih godina. Tada su, nakon rata, otvorena predstavništva velikih stranih kompanija. One se. u nastojanju da liječnici propisuju baš njihove lijekove, natječu u darežljivosti. Gotovo svaki posjet farmaceutskog predstavnika uključuje poklon. Najčešće su to mali darovi poput kemijskih olovaka i blokova za pisanje; povremeno se dobije šalica, kalkulator, majica ili kišobran, no nije rijedak ni poziv na večeru, koncert ili izlet. Liječnici tako jedu u najboljim restoranima, jedre Kornatima. kupaju se na Brijunima, uživaju u raftingu na Mrežnici i skijanju na Pohorju. »Zaslužniji« doktori dobit će mobilni telefon, klima uređaj, plazma televizor ili prekooceansko putovanje. Postoje manje razlike među tvrtkama u darežljivosti i stilu. One agresivnije ne libe se otvoreno ponuditi novac za svakog pacijenta kojem se propiše (ili promijeni) lijek (738,746). Druge će novčanu ponudu »popratiti« obrascima u koje se upisuju podaci o bolesnicima kojima je preparat uveden. Kad se ispuni određeni broj obrazaca, slijedi novčana nagrada. Riječ je najčešće samo o formalnoj proceduri. U slučajevima kad se radi o opsežnijim upitnicima, kompanije na taj način vrlo jeftino provode fazu IV kliničkih istraživanja. Liječnici uglavnom pristaju na ovaj tip »suradnje«, a nerijetko čak i postavljaju uvjete (739).

Praksa ugošćavanja liječnika i davanja poklona prisutna je u cijelome svijetu. Jedno je kanadsko istraživanje pokazalo da su pojedini specijalizanti psihijatrije u godini dana konzumirali i do 70 »industrijskih« ručkova i primili poklona u vrijednosti do 800 USD (747). Više afera koje su izbile zadnjih godina otkrilo je da liječnici širom svijeta raskošno putuju, odmaraju se i zabavljaju na račun farmaceutskih kompanija. Pojava je naročito raširena u zemljama u razvoju jer tamo ne zahtijeva velika »ulaganja« (10).

Uobičajeni način »darivanja« doktora je onaj u sklopu trajne medicinske izobrazbe, kroz plaćanje aktivnog ili pasivnog sudjelovanja na stručnom sastanku (kotizacija, putni troškovi, smještaj, izleti) ili potporu drugim edukacijskim programima. Simpoziji i kongresi često se odvijaju u ambijentu privlačnog turističkog mjesta i u prvom je planu odmor i zabava. Pohađanje predavanja na velikim se kongresima ne kontrolira (osim satelitskih simpozija sponzora), pa liječnici uglavnom uživaju u obilasku znamenitosti ili u šopingu. Poziv na međunarodni kongres često je uklopljen u turistički aranžman čija je glavna ideja turizam, a ne edukacija. Međunarodni kongres o profesionalnim dišnim bolestima u Pekingu 2005. nudio se našim liječnicima u obliku jeda-naestodnevnog aranžmana koji uključuje posjet Kineskom zidu, Zabranjenom gradu, krstarenje rijekom Li. obilazak drugih gradova uključujući Šangaj, posjet brdima u obliku glave šećera, vožnju kroz rižina polja, večer u pekinškoj operi, usputni razgled Istanbula itd. Što se stručnog dijela tiče, jedan dan bilo je predviđeno »popodne kraće sudjelovanje u radu Kongresa«. Riječ je. dakle, o čistim turističkim putovanjima u kojima pola dana provedenog na simpoziju služi samo kao pokriće. Dijabetolozi su 2002. na petodnevnom simpoziju u Lgiptu ođslušali tek četiri predavanja: ostatak vremena proveli su u obilasku Kaira, Aleksandrije i piramida. Slično se ponovilo 2005. prigodom desetodnevnog putovanja na Kubu; usput su vidjeli i Pariz. Kad su kardiolozi iste godine četiri dana boravili na Siciliji, na predavanjima su proveli nekoliko sati, a ostatak su vremena razgledavali Cataniju, Siracusu, Taorminu, vulkan Etnu, uživali u ribljoj večeri i lokalnoj seoskoj fešti. Prosječni naš kliničar iz »atraktivne« struke može računati s nekoliko stručnih sastanaka godišnje, a daleke destinacije i popust za bračne drugove nisu neuobičajeni niti za »obične« praktičare. Zaslužniji i probitačniji pojedinci na račun farmaceutskih tvrtki sve više putuju, a sve manje rade. Naše Ministarstvo zdravstva identificiralo je liječnike koji su na »službenim« putovanjima proveli i više od 100 dana u godini (748).

Liječnici uglavnom misle da su imuni na komercijalni utjecaj, pa čak i kad se radi o plaćenom prekooceanskom putovanju. Istraživanja su pokazala da su iznenađujuće naivni u prosudbi mogućih pristranosti i da su prilično permisivni u vezi s poklonima farmaceutske industrije (572,749). Pacijenti češće nego liječnici industrijske poklone percipiraju kao neprimjerene i smatraju da utječu na praksu propisivanja i podižu zdravstvene troškove. To se poglavito odnosi na poklone veće vrijednosti i one za osobnu uporabu, dok bi sitni darovi kao olovke, blokovi za pisanje i si., bili prihvatljivi (624). Međutim, čak i silnice, pa i uzorci lijekova mogu kompromitirati prosudbu medicinskih informacija i odluku o liječenju bolesnika. Općenito postoji snažna povezanost između prihvaćanja poklona od proizvođača i favoriziranja njegova proizvoda (572,571,624). To je u skladu s rezultatima istraživanja s područja društvenih znanosti koja su utvrdila da darivanje u gotovo svim kulturama izaziva osjećaj obveze na reciprocitet. Toga su, naravno, svjesni proizvođači i darivanje liječnika važan je dio strategije u promociji lijekova. Stoga značajan dio iznosa koji tvrtke odvajaju za marketing, 8 9 odlazi na osobne poklone liječnicima (571).

Manji ili veći, pokloni su postali uobičajeni i očekivani dio komunikacije između proizvođača farmaceutskih preparata i liječnika. Ipak, i u redovima profesije postoje mišljenja da je takvo slanje kompromitirajuće za doktore. »Darežljivost kojom su okruženi liječnici u usporedbi s drugim javnim službama je sramotna. Da su policajci,

Vidi str. 260.

učitelji ili parlamentarni zastupnici izloženi ovakvoj količini poklona, to bi već dovelo do javnih prosvjeda«, upozorava jedan britanski liječnik (582).

U poziciji sličnoj liječnicima nalaze se i ljekarnici. Poklon slijedi za određenu količinu prodanog preparata, npr. deset recepata - glačalo na paru, kaže jedan od poznavalaca (738). Do novinara je došla ponuda jedne naše veledrogerije koja za narudžbu definiranih količina preparata određenih proizvođača, ljekarnama nudi klima uređaj ili plazma televizor (746). I ljekarnici putuju. Farmaceutski kongres u Singapuru 2001. posjetilo je 200 naših stručnjaka, a usput su obišli egzotična otočja jugoistočne Azije. Ukupni trošak iznosio je milijun eura (738). Prije nekoliko godina liječnici i farmaceuti bili su u Keniji, gdje su uživali u čarima safarija. Na Europskom nogometnom prvenstvu u Portugalu 2004. činili su značajan dio hrvatskih navijača (745). Godine 2003. ljekarnici su putovali na kongres u Australiju, a godinu dana kasnije velelrgovci su njih 150 vodili na Svjetski farmaceutski kongres u SAD. Iste godine jedna od naših najvećih veledrogerija povela je dvadeset ljekarnika na čisto turističko putovanje u Južnoafričku Republiku (750). Novinski članak citira djelatnika jedne zagrebačke veledrogerije: »Ovakva nagradna ili posve turistička putovanja pretvorila su se u Hrvatskoj od povremenih slučajeva, nažalost u pravilo. Nagrade se najčešće vežu uz ostvareni promet u ljekarni, ali mogu biti i način zbližavanja. Na različita sponzoriranja ljekarnika neka malo veća veledrogerija potroši godišnje, sasvim sigurno, najmanje pet-šest milijuna kuna ... Ima, naravno, još metoda. Između ljekarnika i veletrgovaea u četiri se oka dogovaraju bonusi. Primjerice, ako se određeni preparat proda u dogovorenoj količini, dobavljač će ljekarniku umanjiti fakturu oko 20%, s t o j e izravna financijska korist.« (750)

Stručnjaci

Sve faze i aspekti »života« farmaceutskog preparata, od razvoja, preko promidžbe i nadzora primjene, pa do njegova povlačenja, ovise o stručnjacima različitih prolila. Naročitu važnost za plasman lijekova i njihovu sudbinu na tržištu imaju vodeći eksperti u primijenjenim, kliničkim granama medicine. Riječ je o specijalistima s akademskom titulom - voditeljima klinika, zavoda, nastavnih katedri i stručnih društava. Kao autoriteti za određena klinička područja, oni predstavljaju slavotvoritelje {opinion makere), mjerodavne u pitanjima patoiiziologije, dijagnostike i terapije bolesti. Pojedinac na takvoj poziciji nosilac je mnogo različitih uloga. On je voditelj istraživačkog projekta, recenzent znanstvenog rada, član uredničkog odbora stručnog glasila, nastavnik koji osmišljava i provodi edukaciju, sudionik u upravljanju zdravstvenom ustanovom (npr. nabava lijekova), autor ekspertnog izvješća o farmaceutskom preparatu za regulacijsku agenciju ili osiguravatelja, konzultant u farmaceutskoj tvrtci, savjetnik u državnim tijelima koja uređuju politiku lijekova i zdravstvenu politiku, vještak na sudu, te izvor medicinskih informacija za medije, odnosno javnost. Akademski klini-čari stoje na mnogim ključnim mjestima u sustavu zdravstva, znanosti i obrazovanja - predlažu, usvajaju ili odbijaju projekte, odlučuju o kadrovskoj politici i si., jednom riječju imaju upliv na modeliranje i usmjeravanje tih sustava. Nekad su u službi savjetnika visokih političara ili su nosioci političkih funkcija, pa mogu izravno utjecati na odluke iz najšire sfere ekonomije i politike.

Klinički profesori i docenti, a riječ je o razmjerno maloj skupini ljudi, predstavljaju danas medicinsku elitu u čijim je rukama koncentrirana izvanredna moć. Kao tak-

vi oni su iznimno zanimljivi farmaceutskoj industriji. Na svim nabrojanim razinama ona s njima uspostavlja više ili manje vidljive, izravne i neizravne financijske veze. Za neke poslove, poput znanstvenih istraživanja, nastave u sklopu TMl i ekspertiza za tvrtku, izravno su plaćeni. Za druge su nagrađeni indirektno - obavljaju li ili u interesu farmaceutske industrije, angažira ih se za buduće dobro plaćene poslove ili ih se postavlja na utjecajne pozicije u kompaniji (savjetodavni odbori i upravna tijela, udio u vlasništvu tvrtke ili u profitu od prodaje proizvoda), odnosno u struci i politici, koje donose daljnji materijalni probitak, moć i ugled. Činjenica je d a j e bavljenje lijekovima u suvremenom svijetu postalo unosan posao, tj. sredstvo za bogaćenje. Honorari koje akademskim stručnjacima isplaćuju farmaceutske tvrtke toliki su da daleko nadmašuju njihove osnovne prihode od zdravstvene ustanove i sveučilišta, naročito u nas. Na taj način farmaceutska industrija postaje njihov glavni poslodavac. Klinički profesori nisu više zaposlenici države-, nego privatnog sektora; oni postaju dio farmaceutskog kompleksa. U skladu s time uspostavlja se i njihova profesionalna dužnost, odgovornost i lojalnost.

Slično, ali u užem okviru koji se odnosi na lijekove, vrijedi za kliničke farmakologe. Klinička farmakologija nova je grana medicine nastala u doba tzv. farmakotera-pijske eksplozije pedesetih i šezdesetih godina kad je u medicinu uvedeno mnogo novih medikamenata. U središtu interesa kliničkih farmakologa su lijekovi, i to klinička istraživanja, te primjena i praćenje lijekova. Oni su medu glavnim nosiocima kliničkih pokusa, angažirani su kao nastavnici, recenzenti i nezaobilazni savjetodavci u zdravstvenim ustanovama i državnim tijelima kad se odlučuje o lijekovima. Prema izjavi našeg eksperta te struke, »(o)bjektivnost i sagledavanje šireg konteksta za pojedini lijek ili farmakoterapijsku skupinu« temeljni su zadaci kliničkog farmakologa. Zbog svoje kompetencije on je tu u prednosti: »Pristranost ostalih sudionika u širenju informacija o lijekovima ograničava kvalitetu informacija koju koriste ... Objektivnost koja je na strani kliničara određene specijalnosti opterećena entuzijazmom, a na strani farmaceutske tvrtke marketinškim interesom, za kliničke je farmakologe nezaobilazna radi prirode njihove izobrazbe i svakodnevnog posla koji se temelji na dobivanju, sakupljanju i širenju objektivnih informacija o lijekovima.« (751) Svijest o zadaći i odgovornosti očigledno postoji, no sudeći prema kvaliteti »izvedbe« zadatka, financijske veze s matičnom industrijom presnažne su da bi omogućile njegovu realizaciju.

I eksperti drugih prolila, npr. farmakologije, toksikologije i biologije, posebno molekularne, uspješno »uspijevaju« na plodnom tlu industrije lijekova. Bliskost s proizvođačima opreme, pak pogoduje prosperitetu stručnjaka u dijagnostičkim disciplinama kakve su radiologija, nuklearna medicina i biokemija. Kad je riječ o stručnjacima bližim javnom zdravstvu, oni nemaju toliko dodira s komercijalnim poduzećima. Sukobi oko hormonskog nadomjesnog liječenja ili cijepljenja između epidemiologa s jedne i ginekologa, internisla i pedijatara s druge strane, mogu se promatrati u tom kontekstu i biti argument protiv tvrdnje o sveopćoj instrumentalizaciji struke. No iako je konflikt interesa puno snažniji u sklopu s industrijom jer je veća i nagrada, ni stručnjaci javnog zdravstva nisu imuni od lojalnosti svome poslodavcu, državi, čiji se interesi također ne moraju poklapati s interesom društva. S druge strane, neki od javnozdravstvenih stručnjaka uspješno surađuju s industrijom na projektima podizanja javne svijesti o bolestima (epidemiologija i statistika KV bolesti, hepatitisa i si.) i projektima medikamentozne prevencije. Činjenica je i to d a j e industrija u situaciji da im može ponuditi naknadu za šutnju o neracionalnosti medicinskih intervencija, primjerice farmakoterapije.

Ipak, kako je ranije spomenuto, najveću važnost i značaj za proizvođače lijekova imaju akademski kliničari. Kao utjelovljenje znanstvenika, nastavnika i savjetodavaca i kao izvor i nositelj legitimiteta svih tvrdnji o njihovim proizvodima, klinički stručnjaci uživaju najveću pažnju i povlastice farmaceutskih kompanija. No oni ih i zavrjeđuju svojim aktivnostima.

Znanstvenici

Stručnjaci kliničkih i drugih medicinskih područja, te klinički farmakolozi uključuju se kao istraživači u znanstvene projekte farmaceutskih tvrtki. Angažman uvijek podrazumijeva dobru zaradu, naročito za glavne istraživače. Njih je u većem kliničkom pokusu obično desetak i raspoređeni su u nekoliko odbora koji nadziru pokus, vrše završnu analizu i objavljuju rezultate. U SAD je honorar vodećih istraživača oko 200 000 USD po studiji i godišnje mogu zaraditi između 500 000 i milijun USD. Za svakog uključenog pacijenta dobivaju 1000 do 6000, a u nekim slučajevima i do 30 000 USD (752,753). U nas se za svakog ispitanika liječniku isplaćuje 1500-2500 USD (prema drugom izvoru 1500-5000 eura). Obzirom da u Hrvatskoj pedesetak liječnika izvede godišnje između 100 i 150 istraživanja, a svaki prosječno uključi pedesetak bolesnika, na taj način mogu ostvariti zaradu od nekoliko stotina tisuća USD (696,730,623).

Honorar za znanstveni projekt, kolikogod se činio visok, nikad nije jedino što medicinski stručnjak dobiva od kompanije. Gotovo uvijek su posrijedi višestruke financijske veze jer je ekspert angažiran na različitim poslovima za tvrtku (378). Kako od nedavno postoji obaveza deklariranja sukoba interesa prilikom publiciranja rezultata studija, može se jasno vidjeti da većina autora od ranije prima potporu za istraživački rad, predavanja, putovanja, vještačenja i savjetodavne poslove, a neki su u posjedu vlasničkih udjela u kompanijama. U uobičajenoj izjavi o sukobu interesa, npr. onoj u studiji koja je dokazala korist od statina, možemo pročitati da su glavni istraživači, poimence, »radili kao savjetnici farmaceutskih kompanija koje trguju hipolipemicima i od njih primali sredstva za pokrivanje troškova putovanja, honorare za predavanja na skupovima, te potporu za istraživački rad.« (138) U studijama koje su dokazale nepovoljan profil preparata vidljivo je da su istraživači prethodno radili za konkurenciju - autori pokusa koji je pokazao štetnost atenolola vodili su studije SCOPE, LIFE i ALPINE - sve su demonstrirale korist od novih antihipertenziva (326). Prije spomenuti autori Law i Wald, koji su u svojim istraživanjima došli do dokaza o fenomenalnoj učinkovitosti slatina, linearnoj vezi kolesterola i koronarnih događaja, le izmislili polypill, ne samo da su na platnim listama proizvođača statina, nego su prijavili patent za tu kombiniranu tabletu (127). Glavni istraživač CRP-a i zagovaratelj testiranja na CRP, Paul Ridker, vlasnik je patenta za test na CRP, što se može pročitati u izjavi o sukobu interesa na kraju izvještaja njegovih istraživanja (343,412). 1 taj znanstvenik ima snažne financijske odnose s kompanijama koje proizvode statine, što ne čudi ako se zna za vezu CRP i statina (76). U danskom istraživanju koje je testiralo intenzivirano liječenje šećerne bolesti, trojica od šest autora navela su da posjeduju dionice danske tvrtke - vodećeg europskog proizvođača inzulina (469). Glavni istraživač u eksperimentu s genskom terapijom u kojem je stradao Jesse Gelsinger imao je financijski interes u tehnologiji genskog prijenosa od čije bi primjene, d a j e pokus uspio, mogao ostvariti veliku zaradu (544).

Većina istraživača koji sudjeluju u industrijskim projektima vanjski su suradnici, zaposlenici sveučilišta i bolnica. No farmaceutske kompanije i same zapošljavaju znanstvenike kao svoje stalne namještenike. Da se tu radi o evidentnom i snažnom sukobu interesa ne treba posebno objašnjavati. Zadnjih godina sve je češća pojava da znanstvenici otvaraju vlastite male profitne znanstveno-istraživačke pogone ili veće institute u kojima imaju vlasničke udjele. Tamo za potrebe farmaceutskih i bioteh-noloških tvrtki izvode istraživanja ili samo »sele« svoja, poreznim novcem plaćena, znanstvena otkrića i potom tvrtkama prodaju ili iznajmljuju licenciju. Riječ je o novoj pojavi, »akademskom poduzetništvu« u kojem su medicinski eksperti i farmaceutske korporacije do te mjere tijesno vezani da prerastaju u jedinstven medicinsko-industrij-ski kompleks. Uloga znanstvenika u takvom je sustavu gotovo u cijelosti postala komercijalna. Ipak, kolikogod problematična, pozicija znanstvenika zaposlenih u privatnim poduzećima i projektima, još je uvijek manje sporna od pozicije onih koji rade u javnom sektoru i na javnim projektima, a financijskim su ugovorima povezani s industrijom. Takvih je znanstvenika vrlo velik broj. U kliničkom istraživanju troglitazona, u potpunosti plaćenim poreznim novcem, najmanje 12 od 22 glavnih istraživača bilo je u nekoj vrsti financijske veze s proizvođačem tog preparata (233).

Istraživači u sukobu interesa ne priznaju svoju spornu poziciju i njezine moguće posljedice.9 0 U opisu industrijski financiranog istraživanja, u kojem je popis autora u naslovu rada istovjetan popisu onih s financijskim ugovorima s farmaceutskim kućama koji je naveden na kraju izvještaja, autori će ravnodušno napisati d a j e »pokus zamišljen, proveden i analiziran neovisno o izvorima financiranja« i da »sponzor studije nije imao ulogu u dizajnu, prikupljanju podataka, analizi podataka, njihovoj interpretaciji ili pisanju izvještaja« (131,93). No ovakve su tvrdnje uvjerljivo demantirane studijama koje su dokazale snažnu ovisnost zaključaka istraživanja o financijskoj vezi autora s proizvođačima lijekova.91 Zaključak jedne od tih studija je glasio: »Financijske veze između industrije, znanstvenih istraživača i akademskih institucija su vrlo raširene. Konflikt interesa koji izrasta iz tih veza na važne načine može utjecati na biomedicinska istraživanja ... i predstavljati prijetnju znanstvenom integritetu.« (378)

Nepristranost istraživača u industrijski sponzoriranim studijama je nemoguća. Znanstvenik plaćen od farmaceutske tvrtke nužno je pod kontrolom (inače ne sudjeluje u projektu) i »proizvodi« rezultate koji tvrtki odgovaraju. To je prilično lako shvatljivo ako se stavimo u kožu istraživača kojem je, primjerice, predložena mala promjena u dizajnu studije ili u obradi podataka. On je svjestan da na buduće projekte može računati samo pod uvjetom da djeluje u skladu s očekivanjem sponzora; dobra suradnja zalog je za budući angažman. U situaciji kad postoji snažan materijalni motiv i, još važnije, kad o suradnji s farmaceutskom industrijom ovisi znanstveno napredovanje, vrlo je riskantno ne pristati na taj mali ustupak. Ubrzo mali ustupci postaju veći, pa konačno i veliki. Tako se neumitno, u okolnostima privatnog financiranja gubi znan-stveno-istraživačka čestitost i autonomija. Uvjeti u kojima industrijsko poduzetništvo dominira medicinskom znanošću i proizvodi sukob interesa širokih razmjera - gotovo 90% autora koji su publicirali u časopisu JAMA dobili su sredstva za istraživanje od farmaceutskih tvrtki ili su u njima radili kao savjetnici (393) - to neminovno rada znanost za potrebe privatnih naručitelja. Znanstvenici služe tek da »osiguraju kompe-

9 0 Vidi str. 215. Vidi sir. l i j .

tentnu podršku naručenoj istini« (561). Perpetuiraju se sve unutrašnje sadržajne i metodološke slabosti znanosti jer tako odgovara sponzoru. Gledano kroz prizmu sukoba interesa, nije čudno d a j e metodologija znanstvenih istraživanja manjkava i nedovoljno definirana vodeći statističari i metodičari također žive i prosperiraju na istraživanjima plaćenima farmaceutskim novcem. Kao s to je vidljivo na primjeru AIDS-a, gdje znanstveni establišment izrastao na dubioznim postavkama i falsificiranim podacima proizvedenim po mjeri proizvođača antirelroviralnih lijekova onemogućuje svaki pomak u razumijevanju bolesti, pa onda i u liječenju, sukob interesa znanstvenika ozbiljna je prepreka napretku medicine i poboljšanju zdravlja ljudi (375).

Edukatori

Nije teško pokazati d a j e konflikt interesa temeljni problem medicinske edukacije. To je glavni razlog da o stvarnoj vrijednosti lijekova znamo tako malo i da je činjenica da ne djeluju ili djeluju minimalno, tako dobro skrivena od liječnika, bolesnika i javnosti.

Vrlo je teško održati objektivno predavanje ili napisali uravnoteženi članak o lijekovima i liječenju kad autora plaća farmaceutska kompanija. U uvjetima sveopće kontrole profesionalne izobrazbe od strane industrije lijekova, takvo se predavanje može održati samo jednom i nikad više, a šansa da članak bude objavljen gotovo je ravna nuli. Sponzor angažira samo one stručnjake koji njegov proizvod prezentiraju u dobrom svjetlu. S druge strane krug se zatvara - tvrtke se trude zadržati vodeće stručnjake kako ne bi postali neskloni njihovu proizvodu, pa udovoljavaju i bahatim zahtjevima (739). Američki i britanski predavači dobivaju obično 2000-3000 USD po predavanju (naši oko 7000 kn), uz plaćene troškove putovanja i smještaja, no neki honorari iznose i 5000, pa i 10 000 USD (582,671). Budući da se predavanja i članci naručuju razmjerno često, a broj izvođača je ograničen, na ovaj se način može dobro zaraditi. Jedan je američki ekspert s područja psihijatrije samo za jedan od niza pripravaka koje je reklamirao, primio gotovo milijun USD. Posjedovao je i vlasništvo nad patentom za litijev transdermalni naljepak. Pozornost je izazvao kad je u preglednom članku o eksperimentalnim metodama liječenja psihijatrijskih poremećaja, upadljivo hvalio samo neke preparate (233).

Edukatori spremni na ovakav tip suradnje glavni su akteri izobrazbe u režiji farmaceutske industrije. Za sponzorirana predavanja, simpozije i članke u časopisima industrijskog porijekla angažiraju se dosljedni promotori farmakoterapije i pouzdam suradnici, dokazano lojalni proizvođačima lijekova. Takvi predavači, s popisa poželjnih koji ima svaka kompanija, putuju onda od jednog do drugog grada i od jednog do drugog stručnog sastanka, obično prezentirajući kliničke studije sa sponzorovim preparatom. Redovito ih se viđa u društvu predstavnika farmaceutskih tvrtki s kojima gaje bliske i prijateljske odnose. Neke od tih predavača, koji upadljivo zagovaraju lijekove i čija izlaganja ponekad graniče s dobrim ukusom, auditorij prepoznaje kao trgovačke putnike farmaceutskih kuća. Sličan dojam prisutan je svuda; autori članka u JAMA-i govore o »trgovcima«, »glasnogovornicima« i »članovima ureda za odnose s javnošću« medicinske industrije (754). Takvi pojedinci obično surađuju s više kompanija i spremni su u različitim prigodama hvaliti konkurentske preparate. U nezahvalnoj situaciji kad se moraju opredijeliti za jedan lijek ili klasu, diplomatski važu riječi da ne oštete drugu stranu. Taktika je potrebna i u prigodama kad se izlaže na

mjestima veće reputacije, npr. na svjetskom kongresu ili u uglednom časopisu, gdje ne »prolazi« izravna promidžba kao na lokalnom simpoziju. Teško je, primjerice, zamislili da sirani predavači koji na našim kongresima vrlo pristrano prezentiraju svoja izlaganja, na isti način govore pred iole »respektabilnijom« publikom. U jednom kritičkom članku talijanski su autori upozorili svoje kolege da govore »dvama različilim jezicima - znanstvenom u recenziranim časopisima i jezikom osobnih mišljenja kad se obraćaju izravno liječnicima i zdravstvenoj vlasti.« (587) Na većim kongresima može se čuti izlagače koji su manje izravni u promidžbi, no svjesni u kojem kontekstu nastupaju, ne upuštaju se u problematiziranje i kritiku farmakoterapije. Edukatore koji bi to činili, odnosno nudili objektivnu informaciju o lijekovima i liječenju, na velike se sastanke ne poziva, niti se od njih naručuju članci za medicinske časopise.

Usprkos vlastitom priznanju daje »jedan od vrlo značajnih zadataka kliničkih farmakologa da objektivne informacije o lijekovima učine dostupnima liječnicima koji ih koriste« (751), od predstavnika ove struke liječnici mogu doznati vrlo malo o stvarnoj vrijednosti lijekova. Kritiku suvremene farmakoterapije koja vapi za temeljitim preispitivanjem, klinički su farmakolozi sveli na analizu nuspojava, povremene konstatacije o neracionalnom propisivanju antibiotika od sirane liječnika obiteljske medicine, te općenite prigovore na visoku cijenu lijekova. Izbjegava se govoriti o pravim razlozima velikih troškova farmakoterapije - slabostima kliničkih istraživanja i korupciji edukacije. U rijetkim prigodama kad se klinički farmakolog (umirovljeni!) odvaži pokrenuti pitanje velike potrošnje lijekova, objasnit će je navikama bolesnika da dobivaju sve što zažele, borbom liječnika opće medicine za što veći broj pacijenata, nerealnošću liste lijekova HZZO-a, odsustvom kontrole propisivanja. Pravi uzrok, sprega farmaceutske industrije i kliničkih profesora, bit će umotan u neodređene eufemizme poput - nedostatak »objektivnih izvora informacija o lijekovima« i »neracionalni savjeti sekundarne i tercijarne zdravstvene zaštite«. Popis aktivnosti s ciljem racionalizacije propisivanja sadržavat će: ocjenu što si možemo priuštiti, farmakoekonomsku analizu, prosudbu kompetencije tijela i osoba koji određuju različite aspekte potrošnje lijekova, praćenje propisivanja, razotkrivanje »najvećih grješnika«, prihvaćanje nacionalne politike lijekova, participaciju za skupe lijekove te, kao zadnju aktivnost na popisu, oprezno i stidljivo formulirano - »ispitivanje ev. sukoba interesa (nekih) propisivača« (609). O sukobu interesa kliničkih farmakologa ni riječi. Očigledno, klinički farmakolozi nemaju ni volje, ni snage, ni motiva »zagristi« u prave probleme farmakotc-rapijske prakse. Oni koji bi u postojećoj situaciji s lijekovima trebali biti vrlo glasni, svojom šutnjom i pasivnošću odaju da u stvari rade za interese farmakoinđustrije i za osobni probitak.

Sukob interesa pri izradi kliničkih smjernica posebno je poguban, jer se njima globalno utječe na praksu velikog broja liječnika. On je itekako aktualan jer je farmaceutska industrija i tu nametnula svoju dominaciju. Projekt nerijetko isključivo financiraju farmaceutske tvrtke; primjer su internacionalne smjernice za dijabetes (409). Ponekad se deklarira samo sponzoriranje publiciranja, no činjenica je da preporuke izrađuju eksperti povezani s industrijom lijekova (57). Osam od devet glavnih članova radne grupe koja je donijela reviziju ATP 111 smjernica, surađuje s farmaceutskim tvrtkama kao savjetnici, predavači i korisnici financijskih potpora za istraživanje, edukaciju i drugih vrsta honorara (755). Indikativni su podaci do kojih se došlo istraživanjem veza i/među autora kliničkih preporuka i farmaceutske industrije. Od 192 američka, kanadska i europska stručnjaka kojima je upućen upitnik, odgovorilo je 100 (najslabiji odaziv bio

je iz SAD), od kojih je 87 potvrdilo neki oblik interakcije s proizvođačima lijekova (87%). Prosječno, svaki je bio povezan s više od deset različitih tvrtki. Većina je surađivala s proizvođačima lijekova koji su ra/matrani u smjernicama u čijoj su izradi sudjelovali. Tek je 7% smatralo da njihova veza s farmaceutskim tvrtkama utječe na preporuke (756). Iza ovako malog broja svjesnih autora i iza izjava poput one na kraju teksta europskih smjernica za zbrinjavanje srčanog infarkta - »Smjernice su nastale bez upliva (farmaceutske) industrije« (145) - ipak će prije stajati licemjerje i »guranje glave u pijesak«, nego iskreno neznanje i zabluda. U najmanju ruku neozbiljno djeluju i metodičari smjernica kad kao kriterij po kojem vrednuju njihovu neovisnost uzimaju tek »eksplicitnu tvrdnju da stavovi i interesi tijela koje je financiralo smjernice nisu utjecali na konačne preporuke« (550).

Tvorci kliničkih smjernica u sukobu interesa, »proizvode« preporuke koje promoviraju skupu farmakoterapiji!. Zanemarivanje cijene lijekova jedan je od »propusta« U njihovu formuliranju koji je proizašao iz tog konflikta. Argument d a j e posao »struke« samo vrednovati djelotvornost i štetnost lijekova (321), u stvari je lažan i ne može sakriti pravu motivaciju autora - pogodovanje velikim kompanijama. Zavidnu aroganciju i licemjerje u tom su smislu pri donošenju smjernica demonstrirali voditelji američkog projekta edukacije o kolesterolu (NCEP). Oponentima su odgovorili tezom da bi cijenu i korist od NCEP-a bilo ne samo teško odrediti, nego bi to bilo i »neprimjereno«. Jedan od njih je rekao: »Kad razmišljate o troškovima, budite svjesni da koronarna bolest stoji 60 milijarda dolara. Pa kolika je to svota isplativa da se oslobodimo log troška?« Drugi je zaključio raspravu riječima: »Ne mislim da bismo se ovdje trebali koncentrirati na pitanje koštanja. Smatram da smo tu da bismo odlučili s to je u najboljem interesu zdravlja nacije. Prepustit ćemo nekim drugim ljudima na nekom drugom kongresu da to riješe.« (89)

Savjetodavcl Kao poznavaoce i autoritete za određena područja, vodeće kliničare i kliničke far

makologe poziva se kao savjetnike pri odlučivanju o zdravstvenoj politici i politici lijekova. Oni su članovi različitih savjetodavnih odbora u ministarstvu zdravstva, pri parlamentu, u agenciji za lijekove, u osiguravajućim zavodima i si.

Čini se da države, odnosno zdravstveni osiguravatelji, nemaju volje i načina da nadu ili same educiraju kvalificirane stručne savjetnike bez konflikta interesa. Članovi odbora i povjerenstava za lijekove redom su ljudi koji »sjede na dva stolca«. Ponekad i službeno obnašaju više međusobno sukobljenih funkcija. U lom kontekstu u nas se najčešće spominjalo ime kliničkog farmakologa uključenog u brojna klinička istraživanja, koji je 2003. istodobno sjedio u četiri tijela. Bio je predsjednik Upravnog vijeća Zavoda za ispitivanje i kontrolu lijekova, član Povjerenstva za lijekove HZZO-a, Povjerenstva za registraciju lijekova pri Ministarstvu zdravstva i član menađžmenta Plive (696).

U glavnoj američkoj regulacijskoj agenciji (FDA) više od polovice članova savjetodavnih odbora ima financijske veže s farmaceutskim kompanijama, a u nekim ih je razdobljima imalo njih čak 90%. Sedamdesetih godina Ministarstvo zdravstva Velike Britanije zahtijevalo je potpunu neovisnost nacionalne regulacijske agencije. Kako se udruženje farmaceutske industrije nije složilo, to nikad nije ostvareno. Godine 1996. samo četvrtina ekspertnih savjetnika te agencije nije bila u sukobu interesa (689,9).

Preporuke savjetodavaca u državnim tijelima utječu na političke odluke s važnim posljedicama. Stručnjaci u sukobu interesa mogu u tom smislu imati razoran učinak. Umjesto da pridonose unaprjeđenju života ljudi, eksperti često čine suprotno. Svoje iznimno utjecajne i odgovorne pozicije koriste za djelovanje u interesu korporacija. Prezentiranjem »uvjerljivih« kliničkih studija, farmakoekonomskih analiza i ekspertizom vezanom uz lijekove, svojim stručnim autoritetom utječu na zdravstveni menađ-žment pogodujući uvođenju i širenju skupih i slabo djelotvornih farmaceutskih preparata. Sasvim je razumljivo da se globalno vodi rastrošna politika lijekova, kad je kreiraju oni koji lobiraju u korist skupe farmakoterapije, ekspertna izvješća o vrijednosti pripravaka izrađuju oni koji žive od njihove prodaje, a u »kliznim stožerima« za potrošnju lijekova sjede oni koji potkopavaju racionalizaciju. I dok djeluju kao kvazi-konzultanti u državnim tijelima, isti eksperti stvarno savjetovanje prakticiraju u farmaceutskim kompanijama i PR agencijama. Tamo u pravom smislu riječi pomažu u plasmanu i prodaji farmaceutskih preparata sudjelujući u kreiranju znanstvenih uradaka. marketinških strategija i obrana pred odštetnim zahtjevima i kritikama javnosti (561).

Odgovornost vodećih stručnjaka u svemu što je vezano za lijekove ne može se dovoljno naglasiti. Za mišljenje o svim mogućim aspektima primjene i politike lijekova ekspertu se obraća i liječnik, i bolesnik, i novinar, i političar (i proizvođač preparata, naravno). Nažalost, vodeći profesionalci nisu čak ni pouzdani izvor objektivne informacije o farmaceutskim preparatima, a kamoli aktivni ispravljači slabosti i deformacija u terapijskoj praksi i graditelji boljeg sustava za zaštitu zdravlja. Jasno je da sadašnje slanje s lijekovima zahtijeva naglašenu kritiku. U situaciji kad se masovno primjenjuje nepotrebna i preskupa farmakoterapija, umjesto d a j e obeshrabruju, medicinski je profesori još potiču. Klinički farmakolozi, koji bi po svome znanju i funkciji trebali djelovati kao brana od farmaceutske industrije, uglavnom šute. Reklo bi se da su kao struka nastali više zbog potreba proizvođača lijekova, a manje zbog interesa pacijenata i društva. Akademski kliničari čine vrlo malo na afirmaciji drugih učinkovitih pristupa liječenju i sprječavanju bolesti, kao što su prestanak pušenja i pijenja alkoholnih pića, fizička aktivnost, redukcije tjelesne težine, prevencija prometnih nesreća i si. Oni kojima je temeljna zadaća čuvanje zdravlja ljudi i temeljna dužnost da znaju sve o najproduktivnijim načinima za ostvarenje te zadaće, ne pridonose ništa na brojnim razinama funkcioniranja društva koje su bitne za zdravlje. Ne sudjeluju u ispravljanju slabosti u medicinskoj edukaciji, znanstvenim istraživanjima, organizaciji sustava zdravstvene zaštite i ne rade na smanjenju društvenih razlika i nepravde. Konačno, globalna nejednakost u zdravlju vapi da bude prepoznata i da se napokon počne ispravljati. Vodeći liječnici, međutim, između svih tih aktivnosti izabrali su onaj najmanje produktivan, ali najunosniji reklamiranje tableta. Njihovom zaslugom akademska klinička medicina srozava se na razinu sajmišta na kojem proizvođači vabe liječnike na kupovinu svoje robe, a društvo se, točnije njegov siromašniji dio, dovodi u sve veću oskudicu. 9 2

Vodeći su medicinski profesionalci danas glavna marketinška poluga korporacijskog kapitala. Na njegovu su se stranu svrstali kad su, našavši se u sukobu interesa, izabrali osobni probitak. Dopustili su da farmaceutska industrija postane njihov glavni poslodavac i njoj sada duguju lojalnost i odgovaraju za svoje postupke. »Psihijatri su

postali sluge farmaceutskih kompanija«, riječi su poznatog američkog psihijatra Lorcna Moshera s kojima je napustio nacionalno stručno društvo (757). Za situaciju u kojoj smo se našli s lijekovima, kako je prije ukazano, privatni kapital ne snosi glavnu odgovornost. Njegovo je pravo, pa moglo bi se reći čak i dužnost da promiče svoj temeljni interes. No pravo je i dužnost medicinskih stručnjaka da mu postavljaju granice i reagiraju kad ta praksa postane štetna za društvo. »Farmaceutske tvrtke nisu S a m a r k a n d , nego prodavači, pa se tako i ponašaju! Samo o savjesti liječnika ovisi hoće li podleći zovu novca ili struke«, ispravno primjećuje novinarka (707). I kritičari unutar medicinske struke ne libe se prozvati pravog krivca i motive; jedan od njih kaže: »Pripisujem krivnju izravno medicinskim 'ekspertima' koji, da bi stekli osobnu korist (od svojih veza s industrijom), da bi zadovoljili svoju narcističnu potrebu za javnim odobravanjem ili u lošem pokušaju da čine dobro, zagovaraju 'preventivne' postupke koji nikad nisu evaluirani u strogim randomiziranim pokusima.« (499) Ni bivši urednik časopisa NEJM Arnold Relman ne optužuje industriju: »lako je farmaceutska industrija ozbiljno zavedena lako intenzivnim uključivanjem u TMl, veća krivnja leži na profesionalnim organizatorima akreditiranih programa trajne edukacije jer su dopustili, čak i poticali razvoj takve prakse. Konačno, farmaceutska industrija čini ono što se očekuje od svakog biznisa, pokušava povećati svoju prodaju. Međutim, profesionalni edukatori u TMl programima vezanim uz farmaceutske proizvode ne rade ono što od njih očekuje medicinska struka i društvo u cjelini. Oni bi trebali učiti liječnike kako služiti interesima pacijenata djelujući kao informirani, nepristrani evaluatori i propisi-vači terapijskih sredstava. Vjeruje li doista itko da medicinski nastavnici ispravno rade svoj posao« i mogu li oni sami »uopće smatrati da ispunjavaju svoje odgovornosti kao edukatori jedne profesije za koju se pretpostavlja da je neovisna?« (622)

Na prvi pogled izgleda apsurdno, no kad se radi o racionalnoj farmakoterapiji. ne treba tražiti savjet stručnih autoriteta. Zbog sukoba interesa u kojem se nalaze, cm ne mogu dati doprinos u rješavanju problema prekomjerne potrošnje i cijene lijekova. Naprotiv, od njih se, kao i do sada, može očekivati da miniraju mjere i aktivnosti oko štednje proglašavajući ih »ograničavanjem prava pacijenata« ili »uskraćivanjem slobode liječnicima na određivanje optimalne terapije«, odnosno »onemogućavanjem liječnicima da postupaju prema načelima 'Evidence Based Medicine' i pacijentu pruže najkvalitetniju zdravstvenu zaštitu« (630,758). U raspravi o ekspanziji farmakoterapije vodeći stručnjaci ne priznaju svoju odgovornost. Na upit o društvenim posljedicama svojih postupaka odgovorit će: »Ja sam akademski klinički liječnik. To je pitanje za nekog filozofa.« (287) Nastavit će zagovarati neutemeljene i suvišne terapijske postupke. Usprkos nedostatku dokaza o korisnosti, ustrajat će u obrani medikamenata koji su ih »stvorili«, poput jednog zastupnika eslrogena: »Ja ću i dalje nastavili govoriti svojim pacijentima da hormonsko nadomjesno liječenje vjerojatno pomaže u prevenciji koronarne bolesti.« (499) Vodeći kliničari zarobljenici su medicinske industrije, ne samo zato što su uz nju vezali ugodnu sadašnjost i budućnost. S farmaceutskom industrijom poput pupčane vrpce oni su povezani i svojom prošlošću. Akademska titula u nekoj od kliničkih medicinskih disciplina može se danas steći jedino uz pomoć industrije. U situaciji u kojoj država oskudijeva u novcu za znanost, a drugih sponzora nema, sudjelovanje u znanstvenim projektima fmanciranima farmaceutskim novcem jedini je put kojim se može izgradili karijera (dijagnosličari su vezani uz. proizvođače opreme). Među kliničkim profesorima (osim donekle u starijoj generaciji) nema onih koji su do akademskog naslova došli neovisno o industriji. Tu je i odgovor na pitanje

zašto u stručnoj zajednici nema kritike i suprotstavljanja mišljenja. Radi se o tome da među kliničkim autoritetima, neovisnih ljudi koji bi bi!i u stanju oponirati aktualnim stavovima, naprosto nema. Profesionalci koji bi mogli problematizirati teme iz farmakoterapije u te krugove ne mogu (i ne žele) ući. Tvrdnje eventualnih kritičara bivaju brzo neutralizirane s pozicija stručnog autoriteta i monopola na znanje, a oni sami diskreditirani i onemogućeni u stručnom napredovanju. Kritičnost prema farmaceutskoj industriji bitno smanjuje izglede za karijeru. Spominjani psihofarmakolog David Healy trebao je 2001. godine dobiti bolji posao u Centru za ovisnost i mentalno zdravlje u Torontu. Postoje održao predavanje u kojem je ukazao na potencijalnu štetnost jednog antidepresiva iz skupine SSRI, poziv na to radno mjesto je otkazan (759). Kritičare aktualne prakse čeka marginalizacija i toga su kliničari svjesni. Znaju da su u svoje karijere uložili previše godina i truda da bi ih se samo tako odrekli. Vođeni takvim razmišljanjem i inercijom, doveli su se u situaciju u kojoj više nema odstupanja i povratka, ne samo zbog gubitka profesionalnih pozicija, već i zbog činjenice da je porazno i vrlo bolno priznati sebi i drugima da javnu sliku kompetentnih, zaslužnih i uglednih akademskih profesionalaca u stvari ne zavrjeđuju niti mogu opravdati.

Postojeći stručni eslablišment, dakle, svoje pozicije više-manje zahvaljuje medicinskoj industriji. Kroz industrijske projekte današnji vodeći klinički autoriteti akademski su napredovali i izgradili svoj položaj i reputaciju u struci. Što su pri tom bili odaniji i osjetljiviji za potrebe svoga sponzora, to su se više popeli na profesionalnoj ljestvici. Oni su svjesni da su dužnici farmaceutske industrije. Žele li otplatiti stare dugove i zadržati stečene pozicije, moraju i dalje djelovati u njenom interesu; u protivnom će ih istisnuli netko probitačniji. Ponešto drastično, ali ne daleko od istine, moglo bi se reći da proizvođači lijekova u stvari formiraju, odnosno kreiraju kliničke eksperte i dovode ih na vodeće pozicije u struci kako bi radili za njihove interese. Oni su proizvod industrije koji joj, stavljajući se u njenu službu, svojom akademskom titulom priskrbljuje legitimitet. Međusobno si pomažući, uzajamnim uvećavanjem financijske moći i utjecaja, farmaceutska industrija i akademski kliničari funkcioniraju u savršenoj simbiozi.

Političari

Bez obzira na sve s to je rečeno, ne bi bilo ispravno i pošteno glavnu odgovornost za negativne pojave i trendove u vezi s lijekovima pripisati samo stručnjacima. Iznad struke svemoguća je politika koja u konačnici uređuje sve segmente i aspekte života i često odlučuje neovisno i bez savjetovanja kako sa strukom tako i s drugim relevantnim društvenim subjektima.

Sto se tiče konflikta interesa, politika je njegovo »rodno mjesto«; nosioci političkih funkcija u permanentnom su sukobu interesa. Primarni je interes svake javne uprave, odnosno države dobrobit njezinih građana. Sudeći po razini blagostanja i zadovoljstva ljudi općenito, a i po tome kakva je njihova percepcija vladajućih struktura, i ovdje dolazi do zamjene primarnog interesa sekundarnim.

Svakoj vladaj ućoj političkoj stranci glavni je cilj i prioritet zadržavanje vlasti, a onoj koja je u opoziciji, njezino osvajanje. Vlast se tek jednim dijelom zadržava uvažavanjem i ispunjavanjem potreba i želja stanovništva. Jednako je tako važno, ako ne i važnije, imati dobar imidž u javnosti i jaku stranačku infrastrukturu, što naročito

dolazi do izražaja tijekom izbornih kampanja. Za to je potrebno mnogo novca, a on se namiče na različite načine, između ostalog od onih koji ga imaju najviše - velikih privatnih kompanija i korporacija. Privatni sektor voljan je financirati stranačke kampanje jer tako kupuje buduće povlastice na tržištu.'" Kad je riječ o politici, odnosno donošenju političkih odluka, ne treba zaboraviti utjecaj vanjskih čimbenika. Sve države* u naročito one slabije gospodarske moći, izložene su danas velikom ekonomskom i političkom pritisku globalnih centara moći.

U opisanom kontekstu valja promatrati i situaciju s lijekovima. Ona je u najvećoj mjeri rezultat činjenice da su interesi moćnih grupa iz svijeta kapitala i interesi političara stavljeni ispred zahtjeva i potreba naroda. Jadikovke političara nad visokom potrošnjom lijekova, periodično »natezanje« s proizvođačima i veledrogerijama i donošenje tobože restriktivnih propisa, uključujući one o regulaciji sukoba interesa, velikim su dijelom tek predstava za javnost.

Institucije

U institucionalnom je sukobu interesa javna ustanova koja dobiva novčanu potporu od komercijalnog subjekta. Čitav niz takvih institucija postoji u sustavu zdravstva, znanosti i obrazovanja i rijetke su one koje se u potpunosti financiraju javnim novcem. No čak i takve ustanove mogu biti u sukobu interesa preko svojih rukovodećih službenika koji često imaju privatne financijske ugovore ili službene pozicije u tvrtkama koje surađuju s ustanovom. Kad voditelji znanstveno-istraživačkih instituta ili katedri na fakultetu, namještenici državnih nadzornih tijela, predsjednici stručnih društava, članovi uredničkih odbora časopisa, povjerenstava za lijekove ili etičkih odbora, imaju osobne koristi od suradnje s farmaceutskim kompanijama, lo se neminovno odražava na djelatnost spomenutih tijela. Osim toga, državne institucije angažiraju vanjske stručnjake koji su na različite načine vezani s farmaceutskim tvrtkama. Zato nema jamstva da će i ustanova financirana isključivo javnim novcem djelovati u skladu s javnim interesom.

Sveučilišta i državni znanstveno-istraživački instituti sve više surađuju s industrijom u različitim znanstvenim projektima. Većina akademskih institucija u SAD ima financijske veze s privatnim poduzećima. Ona su glavni partner manjim znanstvenoistraživačkim pogonima u privatnom vlasništvu. Autori sustavnog pregleda o sukobu interesa u biomedicinskim istraživanjima smatraju d a j e »upitno mogu li institucije koje imaju značajnu korist od komercijalizacije istraživanja, još uvijek vladali same sobom« (378). Konflikt interesa neminovno se odražava na njihovo funkcioniranje. Stradava kvaliteta »isporučenog« proizvoda (znanstveni radovi, edukacija), koji postaje nevjerodostojan i tematski reduciran. Vodi se problematična kadrovska politika. Znanstveni centar koji je trebao uposlili profesora Healyja,9 4 a naknadno je to opozvao, bio je izdašno financiran (1,5 milijun USD) od proizvođača antidepresiva protiv kojeg je Healy govorio (759). U obrani sponzora koje nastoje zadržati, institucije su spremne na etički nedopustive postupke. Nancy Olivieri sa Sveučilišta u Torontu eksperimentirajući s lijekom za talasemiju (vrsta urođene anemije) našla je da je toksičan za jetru i zahtijevala je prekid istraživanja. Proizvođač pripravka i sponzor studije to

Vidi str. 298. "•' Vidi str. 335.

nije prihvatio, pa je znanstvenica zatražila podršku fakulteta. Međutim, nije ju dobila. Ljudima koji su je podupirali poslana su prijeteća pisma, a nju se pokušalo stručno diskreditirati. Konačno je smijenjena s funkcije voditelja laboratorija. Slučaj je dosegnuo razmjere akademskog skandala kad se doznalo d a j e tvrtka koja je sponzorirala istraživanje trebala Sveučilištu donirati 20 milijuna USD na godinu, između znanstvene čestitosti i 20 milijuna »teškog« sponzora, ustanova je izabrala ovo drugo (760).

Da industrijsko financiranje ugrožava integritet znanosti svjesni su oni koji se opiru ulasku privatnog novca u Cochrane Collaboration. Ta ugledna znanstvena institucija, u stvari međunarodna mreža istraživača koji izrađuju sustavne preglede korisnosti terapijskih intervencija, poznata je kao objektivni izvor medicinskih informacija. Uglavnom javno financirana, zadnje je vrijeme pod sve većim pritiskom privatnog sektora koji ima značajan financijski interes u rezultatima sustavnih pregleda. Unutar organizacije pojavio se sukob između eksponenata industrije koji ulazak privatnog novca smatraju uvjetom za opstanak institucije, i onih koji se boje da će je to stajati brižljivo građene reputacije nepristranosti. Za sada je Cochrane Collaboration uspjela spriječiti prodor privatnog kapitala u glavna područja poput financiranja samih sustavnih pregleda i tijela koja izrađuju sustavne preglede, no dopušteni su neki drugi načini potpore privatnim novcem (761).

Bioetički, odnosno etički odbori (povjerenstva) i bioetički centri novi su tip institucija, nastali zbog potrebe za regulacijom etičkih aspekata i rješavanjem etičkih dilema u suvremenoj znanosti i medicini. Bioetička povjerenstva danas su propisana kao obavezna pri znanstvenim i drugim ustanovama i tvrtkama koje provode klinička istraživanja na ljudima i njihov je zadatak da zaštite ispitanike od etički nedopustivih postupaka, osiguraju integritet znanstvenog rada i eliminiraju stručno i društveno nepotrebne znanstvene projekte, flička povjerenstva u bolnicama, osim istraživanja, imaju u svojoj nadležnosti i edukaciju, analizu pojedinih praktičnih situacija i donošenje različitih smjernica. Praksa govori da etički odbori ne uspijevaju zadovoljiti svoje funkcije, a isto su pokazala i istraživanja. Nakon studije provedene na našim bolničkim povjerenstvima, autori su zaključili da ona ne ispunjavaju svoju zadaću i da uglavnom postoje da bi zadovoljila formalne zahtjeve (762). Jedna provjera u američkom nacionalnom institutu za mentalno zdravlje našla je da gotovo 90% (79 od 89) istraživanja odobrenih od bioetičkih povjerenstava nije imalo etičko ili znanstveno opravdanje (753). Razlog za ovakvo slanje dijelom je u neupućenosti i nekompelenciji članova odbora. Međutim, dijelom je posrijedi opet sukob interesa. Kako elićari daju legitimitet industrijskim projektima, farmaceutske kompanije i njih nastoje staviti pod nadzor. A etičari, kao i svi ostali, nisu odoljeli korporacijskom izazovu.

Bioetičari su danas na različite načine financijski povezani s farmaceutskim i bio-tehnološkim kompanijama. Kao eksperti surađuju na industrijskim projektima, što utječe na njihovo odlučivanje u etičkim povjerenstvima, čak i kad je članstvo u njima dragovoljno. Bioetički odbori sve češće djeluju izvan institucija i plaćeni su od industrije. U istoj su poziciji odbori u sklopu farmaceutskih i biotehnoloških kompanija. Bioetički centri, relativno nove institucije kojih je svakim danom sve više, dobivaju potporu od privatnih tvrtki. Jedan ođ kritičara naveo je primjer američkog sveučilišnog bioetičkog centra kojem je velika farmaceutska tvrtka poklonila milijun USD za program genetike i drugog koji je dobio više od pola milijuna za projekt o čestitosti u znanstvenim istraživanjima. Ovakvom praksom bioetički centri dovode se u sukob

interesa koji, po mišljenju kritičara, ozbiljno potkopava profesionalni integritet bio-etičara. Kako se bioetičare može shvatiti ozbiljno ako su na platnoj listi korporacija čije postupke moraju evaluirati? Bioetičari se bave i sukobom interesa u znanstvenim istraživanjima i zdravstvenoj skrbi i angažirani su u izradi smjernica za njegovo rješavanje. U njima nalažu istraživačima i nastavnicima da se izjasne o eventualnom sukobu interesa, a liječnicima da ne uzimaju poklone. Oni sami, međutim, zarađujući kao savjetnici za farmaceutsku i biotehnološku industriju ne podliježu obavezi deklariranja konflikta interesa. Nakon svega ne čudi da su smjernice za sprječavanje sukoba interesa u medicini mahom napravljene po modelu koji dopušta i pozdravlja partnerstvo s privatnim biznisom 9 5 (752).

Državne agencije za lijekove institucije su koje bi morale biti neovisne o proizvođačima lijekova. Međutim, velik udio u njihovu financiranju imaju upravo oni. Početkom devedesetih godina FDA je dobila mogućnost da naplaćuje usluge od farmaceutskih tvrtki. Kompanije su danas obavezne uplatiti 300 000 USD uz zahtjev za registraciju novog lijeka, 145 000 USD godišnje takse i još neke dodatne pristojbe. Za djelatnost evaluacije lijekova FDA je u 2002. godini dobila 162 milijuna USD, što je gotovo polovina cijene loga posla (686). Na sličan je način privatni seklor tijekom devedesetih godina preuzeo regulacijska tijela u Europi. Naša glavna agencija za lijekove, iako u nazivu ima »državna«, financira se industrijskim novcem. U takvim okolnostima i uz činjenicu da su zaposlenici ovih tijela i vanjski suradnici nerijetko u financijskoj vezi s farmaceutskim kompanijama, 9 6 nadzorna funkcija agencija dolazi u pitanje i njihov odnos s proizvođačima lijekova postaje puno sličniji onome koji je jedan namještenik opisao kao »prirodnu i blisku zajednicu u kojoj je industrija klijent, a klijenta se mora čuvati« (582). FDA priznaje da nije u stanju adekvatno odgovoriti na izvještaje o štetnim učincima lijekova, niti se primjereno baviti nadzorom kvalitete, informiranjem, kontrolom oglašavanja i cijenom lijekova. Pravda to nedostatnim financiranjem tih aktivnosti (686). Pravi razlog, međutim, leži u sukobu interesa.

Uredi za procjenu tehnologije su tijela koja osnivaju države, između ostalog zbog nemogućnosti da se s pouzdanjem oslone na informaciju koja dolazi od znanstvenih institucija i industrije. Mada se u potpunosti financiraju iz državnih izvora, u njima su često angažirani eksperti povezani s komercijalnim poduzećima. Iz izjave o sukobu interesa na kraju istraživanja koje je pokazalo slabosti »starog« antihipertenziva, doznajemo da sva tri istraživača rade za tvrtke koje proizvode nove preparate i da su istovremeno angažirani u švedskom nacionalnom Savjetu za procjenu tehnologije. Članovi su radne grupe za hipertenziju, a jedan od njih predsjedava toj grupi (326). Tako uredi za procjenu tehnologije, nastali s ciljem da neutraliziraju štetni učinak sukoba interesa, i sami upadaju u laj konflikt i postaju nekompetentni za povjerenu zadaću.

Liječnička (i druga) stručna društva velikim su dijelom potpomognuta novcem farmaceutskih tvrtki. U manjoj mjeri to vrijedi i za strukovne udruge. Novac pritječe za programe trajne medicinske izobrazbe, izradu kliničkih smjernica, stručni ili strukovni časopis, ali i na različite druge nelransparentne načine. Hrvatsko kardiološko društvo više se godina isključivo financiralo od industrije lijekova i opreme. Prihodi su bili toliko izdašni i stabilni da nije bilo potrebe za prikupljanjem članarine. Američ-

9 5 Vidi str. 398. 1,0 Vidi str. 289.

ko kardiološko društvo (AHA) primilo je samo u jednoj prigodi 400 000 USD od proizvođača statina za program edukacije liječnika o primjeni smjernica za hiperkolesterolemiju (734). Hrvatska liječnička komora od farmaceutskih tvrtki dobiva novac preko akreditacije sponzoriranih programa TMI i strukovnih novina. Medicinski časopisi važan su izvor prihoda profesionalnih udruga, a on se ostvaruje kroz oglašavanje lijekova. Veliki časopisi objavljuju sadržaj znanstvenih skupova u obliku dodataka listu ( s L i p l e m e n a t a ) , za koje od tvrtki sponzora tih sastanaka dobivaju i po nekoliko stotina tisuća dolara (763). Časopisi u kojima se publiciraju kliničke studije zarađuju od njihovih pretisaka koje kompanije naručuju za distribuciju liječnicima. Reprint prestižne studije otkupljuje se od izdavača u desetinama, pa i stotinama tisuća primjeraka.

Profesionalna društva u sukobu interesa funkcioniraju na način da se ne zamjeraju moćnim sponzorima. Svoja pokroviteljstva i akreditacije dodjeljuju skupovima koji imaju malo veze sa stručnim usavršavanjem, a puno više s promidžbom. Prostor u časopisima ustupa se kvazi-znanosti koja se svodi na promociju lijekova, marketing se uključuje i u druge sadržaje časopisa, a izbjegavaju se kritički tekstovi i stručne diskusije o temama koje ne idu u prilog sponzorima. Vodeći svjetski znanstveni časopisi, uključujući Nature, odbili su tiskati čak i kratku izjavu Skupine za znanstveno preispitivanje H1V/AIDS hipoteze, koja broji preko 300 znanstvenika (375). Časopis Nature Neuruscience nije želio objaviti pismo liječnika koji su upozorili na sukob interesa autora pristranog preglednog članka (233). Bivši glavni urednik JAMA-e, časopisa krovne udruge američkih liječnika (AMA) svjedočio je o tome da »nije bilo dana ... da ja i moj urednički odbor nismo morali brinuli o lome hoćemo li uvrijediti članove AMA-e ... onime šio smo objavili.« Svoj urednički mandat opisao je kao stalnu borbu i otpor pritiscima snaga iz AMA-e kojima je smetala urednička neovisnost. Između ostaloga, traženi su članci prije objavljivanja kako bi se mogli uskladiti s korporacijskim interesima stručnog društva, a dobivao je i prijeteće telefonske pozive. Konačno ga je AMA smijenila 1999. godine. Za ovu je veliku stručnu udrugu jedan istraživački centar utvrdio da troši više novca na lobiranje od bilo koje druge organizacije (764).

Novcem proizvođača lijekova ne kupuje se, dakle, samo permisivan, pasivan odnos udruge prema aktivnostima industrije, nego se stručna društva počinju transformirati u aktivne promotore njezinih interesa, poglavito u sferi marketinške djelatnosti. Ta vrsta posla postaje osnovna briga i djelatnost stručnih društava. Ona postaju glavni promicatelj i distributer kliničkih smjernica koje potiču skupu farmakoterapiju. Lobiraju za ulazak lijekova na listu zdravstvenog osiguranja. Redovni sastanci udruženja koriste se za promidžbu novih pripravaka. Djelatnost se koncentrira oko priprema kongresa, simpozija i okruglih stolova s lemom lijekova. Promidžba novog farmaceutskog preparata postaje glavni razlog za formiranje novog slručnog društva.

O tome d a j e većina bolesničkih udruga u cijelosti dotirana od proizvođača lijekova i o tome kako se taj sukob interesa odražava u njihovoj aktivnosti, već je bilo govora. 9 7

Svjetska zdravstvena organizacija sve više ovisi o novčanim sredstvima industrijskog porijekla. Financiranje od strane farmaceutskih kompanija omogućeno je i na područjima gdje je to nedopustivo. Ključni sastanak studijske grupe SZO posvećen definiranju osleoporoze dijelom su platile tri zainteresirane farmaceutske kompanije (288). Iz aktivnosti SZO jasno je vidljivo da se ta institucija, utemeljena na načelima

javnog zdravstva i zaštite interesa slabijih i siromašnih, našla u procjepu između svoje osnovne funkcije i zahtjeva privatnog sektora. SZO je dugo imala čvrst i racionalan stav u vezi s lijekovima. Potom je slijedilo razdoblje neutralnosti, a u najnovije doba sve se više percipira kao »partner proizvođačima lijekova, što je sinonim za odnos u kojem pritjecanje industrijskog novca u osiromašenu organizaciju često teži više od hrabrosti i visokih javnih načela.« (40)

Kako smanjiti izdatke za lijekove

(Put prema rješenju problema)

Suvremena medicina poslala je preskupa. Problem nedostatnih resursa i dostupnosti dijagnostičkih i terapijskih postupaka sve je aktualniji. Postaje jasno da se medicina u svojim planovima razvoja mora orijentirali na financijski održive intervencije. U tom sklopu, smanjenje izdataka za farmakoterapiju postavlja se kao imperativ.

Velika potrošnja lijekova problem je koji se ne može riješiti bez raščlambe uzroka te pojave, bez traženja odgovora na pitanje zašto se lijekovi toliko propisuju. Analitičari se slažu da zdravstvenu potrošnju općenito bitno određuju dva elementa - starenje stanovništva i razvoj medicinske tehnologije. Ta dva čimbenika u najvećoj mjeri determiniraju potražnju, odnosno zahtjev za medicinskom uslugom, pa i za lijekovima (2). Kako na starenje populacije ne možemo utjecati, ostaje da se usredotočimo na proizvode i postupke koje nudi medicinska industrija. No regulacija kvalitete i kvantitete te ponude nije nimalo jednostavan zadatak i ne može se ostvariti u kratkom vremenu. Postoji širi kontekst koji je proizveo stanje u kojem medicinska tehnologija diktira zdravstvenu potrošnju, i tek djelovanje u tom širem kontekstu, a riječ je o zahvatima u zdravstveni sustav, u medicinu kao znanstvenu i praktičnu disciplinu, u društvenu strukturu i tokove i u sustav društvenih vrijednosti, može jamčiti uspjeh. Bez svijesti i volje da se problemu pristupi u cjelini, na više razina i dugoročno, potrošnja lijekova će i dalje rasti. Palijativnim mjerama, odnosno površnom i površinskom regulacijom mogu se postići samo ograničeni i kratkoročni rezultati.

Razmjerno najjednostavnije čini se sniziti cijene lijekova. No u praksi se to teško postiže radi otpora proizvođača. Složenije je, ali svrsishodnije, ostvariti veću djelotvornost i isplativost lijekova - od proizvođača zahtijevati efikasnije preparate, a od postojećih koristiti najjeftinije s ekvivalentnim djelovanjem i to samo u onim populacijama u kojima su dokazali relevantan učinak. Uzimanje tableta samo je jedan od načina za poboljšanje zdravlja. Postoje alternativni terapijski i preventivni postupci s jednakim ili boljim učinkom i većom isplativošću. No ispravna prosudba i implementacija, kako medikamentoznih tako i nemedikamentoznih intervencija nemoguća je bez pomoći medicinskih stručnjaka. Dovedeni u sukob interesa privatnim financiranjem medicinske znanosti i edukacije, oni taj zadatak nisu u stanju izvršiti. Uvjet za pravilnu evaluaciju, a onda i primjenu intervencija s najvećim učinkom na zdravlje, je redukcija utjecaja komercijalnih subjekata u medicini i zdravstvu. Tek okruženje oslobođeno logike kratkoročnog profita pruža uvjete za ispravno definiranje ciljeva i razradu primjerene strategije njihova ostvarenja. Ono oslobađa i prostor za izgradnju drugačijeg pristupa liječenju, bolesti i zdravlju i drugačije konceptualiziranje tih kategorija.

Jedno od obilježja suvremenog društva je hiperreguiacija. Inflacija zakona, pravilnika i smjernica javlja se, između ostaloga, kao odgovor na načela i praksu modernog kapitalističkog društva. Njima sc nastoje korigirali deformacije i nepravde nastale kao rezultat pravila postavljenih prema mjeri kapitala i kontrolirati loše posljedice agresivnog prakticiranja tržišnog principa. Međutim, većinom je riječ o sitnim popravcima i površinskim zahvatima, bez stvarnih izgleda za veći uspjeh jer prodorno poduzetništvo uvijek pronalazi nove načine realizacije svojih interesa. Bez doista značajnih, preventivnih, hrabrih odluka koje zadiru u ustroj društva i preispituju njegove prioritete, takve ograničene intervencije predstavljaju tek pseudorješenja. Kako ne pogađaju uzroke problema, a istovremeno povećavaju administriranje, usprkos želji za racionalizacijom, proizvode samo dodatni gubitak energije, vremena i novca.

POLITIKA LIJEKOVA

Nema zdravstvenog sustava na svijetu koji nije suočen s brzim rastom rashoda i ne ulaže napore kako bi ih obuzdao. Značajne su aktivnosti usmjerene politici lijekova jer su troškovi farmakoterapije stavka koja najbrže raste. Razmatraju se različiti modeli i mjere racionalizacije.

Mnoge države pri tom se oslanjaju na stavove Svjetske zdravstvene organizacije. Oni se temelje na načelu da svi građani imaju pravo na kvalitetne, dokazano učinkovite i sigurne lijekove, a njihova dostupnost mora biti u skladu s ekonomskim mogućnostima zemlje. SZO potiče države na donošenje nacionalne politike lijekova koja bi se trebala osnivati na suzdržanosti u potrošnji i uključivali neke poželjne elemente. Kao prvo, SZO zagovara listu temeljnih lijekova koju i sama redovito izrađuje. Ona sadrži popis neophodnih preparata koji su »najefikasniji, sigurni i Iroškovno isplativi«. Osnovna lista, pod nazivom esencijalne liste lijekova, prvobitno je bila namijenjena nerazvijenim zemljama kao orijentacija pri nabavi lijekova. Danas se koristi kao struč-no-znanstvena podloga i model za donošenje nacionalnih lista općenito, a različite zemlje u nju uvrštavaju dodatne preparate ovisno o lokalnoj patologiji i gospodarskim mogućnostima. Uz osnovnu, zadnjih je godina predviđena i dopunska lista na kojoj su lijekovi za posebna slanja i oni razmjerno visoke cijene i dvojbene učinkovitosti. Kad se radi o cijeni lijekova, SZO stoji na stanovištu da ona mora biti prihvatljiva kako za društvo tako i za pojedinca, a formira se na način da se grupiraju slični lijekovi i među njima izabire najpovoljnija, tzv. referentna cijena. Nadalje, države trebaju stimulirati propisivanje generičkih lijekova i olakšali njihovu proizvodnju. Radi povećanja odgovornosti valja uvodili participaciju bolesnika u troškovima, s lime da su određene kategorije oslobođene. Za dio lijekova, poglavito simptomatskih, treba omogućiti prodaju bez recepta. Država mora poticati razvitak farmakoepidemiologije i farmakoeko-nomike. Edukacija liječnika o farmakoterapiji mora biti kvalitetnija i potrebna je kontrola propisivanja. Valja jačati i ulogu ljekarnika (12,4,765).

Lista lijekova na teret osnovnog zdravstvenog osiguranja od velikog mnoštva preparata morala bi uključiti samo one stvarno potrebne, uvjerljivo djelotvorne i razmjerno jeftine. Trebala bi se oslanjati na kvalitetne farmakoekonomske analize zasnovane na podacima iz lokalne sredine. Novi skupi lijekovi pod patentnom zaštitom morali bi se temeljito razmotriti prije stavljanja na listu. Neke od njih trebalo bi propisivati uz ograničenja, npr. samo u određenim indikacijama. Na listi zdravstvenog

Osiguranja nema mjesta tzv. lifestyle lijekovima (preparati za mršavljenje, erektilnu disfunkciju i si.).

Kad je riječ o listama lijekova koje pokriva osiguranje, temeljna je prepreka racionalizaciji, ne samo u nas nego posvuda, činjenica da sadrže prevelik broj preparata. Mnogi su od njih slabe ili upitne učinkovitosti, a cijena im je visoka. Uzrok tome je, osim činjenice da dospijevaju na liste kroz lobiranje interesnih grupa, općenit nedostatak kriterija za evaluaciju djelotvornosti. Nadalje, paradoksalno, kupci lijekova slabo su zainteresirani za njihovu isplativost. Da bi pripravak našao mjesto na listi zdravstvenog osiguranja, potrebno je uglavnom priložiti dokaze o sigurnosti, djelotvornosti i kvaliteti. Tek zadnje vrijeme, u svjetlu brzo rastućih zdravstvenih troškova, isplativost, odnosno cijena lijeka postaje tzv. »četvrta prepona« (engl. fourth hurdle) koju lijek mora »preskočiti« da bi došao na pozitivnu listu. Od 1993. kad je započeta u Australiji, politika »četvrte prepone« uvodi se polako u zdravstvene sustave u Europi, Kanadi i SAD. Neke zemlje uvele su farmakoekonomske studije kao obavezu za stavljanje preparata na listu državnog osiguravajućeg društva. U izradi su smjernice za ekonomsku evaluaciju lijekova i kompleksni modeli analize odluka. Društveno-gos-podarske i kulturne razlike nalažu različite metodologije i parametre procjene, pa ono s to je isplativo u jednoj zemlji, ne mora biti u drugoj. Skromno iskustvo koje postoji na ovom području ne daje za sada razloga za veći optimizam. Mjere koje se trenutno poduzimaju nisu pokazale naročite efekte (350).

Lista lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje također se sastavlja mimo kriterija djelotvornosti i isplativosti. Pokušaj izrade farmakoekonomskih studija rezultirao je niskom razinom analiza i bio je temeljen na podacima iz inozemstva. Ograničenja za propisivanje nekih skupih pripravaka postoje samo formalno i slabo se poštuju jer nema nadzora, pa ni sankcija za prekršitelje (695). S namjerom da smanji izdatke. Hrvatska je 2006. po modelu SZO uspostavila dvije liste lijekova - osnovnu, na teret osnovnog zdravstvenog osiguranja, i dopunsku, na kojoj su lijekovi za koje pacijent plaća dodatak, neposredno ili putem dopunskog osiguranja. Na taj su način snižene cijene lijekova, no ključni problem velikog broja preparata na osnovnoj listi ostao je i dalje nedirnut. Naime, eksperti HZZO-a postavili su osnovnu listu znatno liberalnije nego eksperti SZO, pa je ona sadržavala preko 700 generičkih pripravaka, što je više nego dvostruko u odnosu na listu SZO. Od 20 lijekova s najvećom potrošnjom 2005. u Zagrebu, na osnovnoj je listi SZO samo njih 7, a na osnovnoj listi HZZO-a svih 20 (765). Naknadno su na osnovnu listu ušli i brojni novi pripravci. Obrazloženja za to nerijetko su, po mišljenju poznavatelja, »štura, nejasna i nepotpuna« i kako se uvrštavaju i preparati bez pravog stručnog opravdanja, moguće je da »neki drugi čimbenici pokreću promjene Osnovne liste lijekova« (766). Na osnovnu listu uključuju se i skupi preparati, npr. oni za enzimske bolesti, što uz. činjenicu da postoji poseban fond iz kojeg se plaćaju, dovodi do ubrzanog rasta njihove potrošnje. Sto se tiče dopunske liste, doplata je u prosjeku niska, pa su i lijekovi na toj listi uglavnom dostupni. Zbog svega navedenog, bez obzira na pad cijena, ne očekuje se da će uvođenje dviju lista smanjiti troškove farmakoterapije; moglo bi tek kratkoročno usporiti njihov rast.

Utvrđivanje cijene lijekova u nas se zadnjih godina oslanjalo na model usporednih cijena. Konkretno, prema propisima iz 2003. i 2004. l o j e 8 5 % prosjeka veleprodajne cijene u Italiji, francuskoj i Sloveniji (eventualno Španjolskoj i Češkoj) za originalne lijekove i 7 0 % te cijene za nezaštićene preparate (767). Cijena lijeka određena je stanjem na tržištu, ali i sposobnostima osiguravajućih društava i države da izravnim pre-

govaranjem s proizvođačima ili putem licitacije ugovore što bolje uvjete. Pregovori s farmaceutskim tvrtkama težak su posao. U vezi s vrlo skromnim sniženjem cijena koje je HZZO uspio dogovorili u jednom od pokušaja, novine navode: »Domaće kompanije mogu bili izuzetno zadovoljne prije nekoliko dana objavljenom novom listom lijekova i novim cijenama. Jer, nakon mukotrpnih i dugotrajnih pregovora koje je vodio Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje, a u koje se krenulo s ciljem 30-postolnog rezanja cijena, pobjednički likuju upravo proizvođači lijekova. Uspjeli su održati cijenu lijekova ... Dakle, i u sljedećoj godini farmaceutska industrija u Hrvatskoj sasvim sigurno ostaje na prvom mjestu po profilabilnosti i za sve one koji su vodili pregovore u ime svojih kompanija bit će viška novca da ih šefovi mogu nagraditi.« (732) U taktici pregovaranja koriste se ucjene i »trgovina«: »Na primjedbe da se u velikoj akciji rezanja cijena lijekova uspjelo mjesečno uštedjeti samo deset milijuna kuna, u HZZO-u odgovaraju kako nisu htjeli ulaziti u rat s proizvođačima, zbog opasnosti da pacijenti ostanu bez nekih lijekova.« (768) Dok farmaceutske tvrtke ucjenjuju obustavom isporuke lijekova, od strane osiguravatelja se prijeti interventnim uvozom. Kompanije pristaju na spuštanje cijena, no za uzvrat traže registraciju ili uvrštenje svojih preparata na listu obaveznog osiguranja (769). Što novim propisima, što pregovorima, tijekom 2004. i 2005. naše su zdravstvene vlasti uspjele izboriti određeno sniženje cijena, no tek je 2006. u tom smislu napravljen hitniji iskorak. Uveden je sustav referentnih cijena, tj. unutar iste terapijske skupine određena je jedinstvena i, u odnosu na ranije, niža cijena preparata. Nju pokriva osnovno osiguranje i pripravci s tom cijenom ulaze na osnovnu listu lijekova. Ostali se uvrštavaju na dopunsku listu gdje razliku do pune cijene doplaćuje pacijent. Velik broj tvrtki pristao je spustiti cijene kako bi se njihovi preparati našli na osnovnoj listi, pa su lijekovi u prosjeku značajnije pojeftinili. Oni iz internističkog kruga pojeftinili su prosječno između 10 i 30% (bilo je preparata kojima je cijena pala i 4 5 % , kao jednom slatinu, no i onih čija se nije promijenila, poput cjelokupne palete inzulina) (770). Iako dobrodošao, efekt spuštanja cijena imat će, kako je već navedeno, ograničen značaj i kratkoročan učinak. Pokazalo se da u 2007. godini, nakon spuštanja cijena, izdaci za lijekove nisu smanjeni. Pad cijena je kompenziran povećanom potrošnjom (20).

Primjena generičkih lijekova jedna je od najvažnijih mjera uštede na izdacima za lijekove. Generički preparat ima istu aktivnu supstanciju i zadovoljava (odnosno trebao bi zadovoljavati) jednake standarde kvalitete, sigurnosti i djelotvornosti kao original. Međutim, on je jeftiniji jer generičke tvrtke ne moraju provesti skupe pretkliničke i kliničke studije kao originator, već samo tzv. testove bioekvivalencije koji se odnose na istovjetnost sastava, raspoloživost lijeka u tijelu i si. Osim toga, po isteku patenta na scenu stupa više proizvođača i konkurencija spušta dotad visoku cijenu preparata. U razvijenim zemljama generički su lijekovi oko 30%, a ponegdje i do 5 0 % jeftiniji od izvornih. Europske države zadnjih su godina povećale propisivanje generičkih zamjena pod pritiskom troškova i zbog činjenice da su istekli patenti za niz zaštićenih preparata. U Europskoj uniji stupaju na snagu novi zakoni koji stimuliraju propisivanje generika. Uvodi se sustavna praksa da liječnici na recept ispisuju generički naziv lijeka, a ljekarnici su obavezni izdavati najjeftiniji zamjetljivi pripravak. Bolesniku je dana mogućnost da izabere skuplji lijek, no u tom slučaju mora sam doplatiti razliku. Pretpostavka je da će se u EU propisivanje generičkih lijekova s 5 0 % povećali na 75%. Već sada porast njihove primjene donosi uštedu od 13 milijarda eura godišnje, a prosječna je cijena lijekova u Francuskoj smanjena 30%, u Njemačkoj 27-50%, a u

Velikoj Britaniji čak 8 0 % (4). Novoprimljene države EU i zemlje kandidati nemaju razvijenu praksu korištenja generičkih lijekova. U nas su se generici godinama propisivali vrlo skromno i nije bilo sustavne promocije i poticanja njihove primjene. Uporabu nezaštićenog naziva pri propisivanju stručni su krugovi odbacivali s obrazloženjem da propisivači ne poznaju ta imena (695). Osim toga, Hrvatska je bila jedna od rijetkih zemalja u kojoj se cijena generičkih zamjena gotovo nije razlikovala od originala (svega oko 10%). U najnovije vrijeme, stupanjem na snagu dviju lista lijekova, na osnovnoj su se našli mnogi novi generici. Njihova će primjena ipak biti manja od optimalne jer u nas nije dopuštena supstitucija nedostupnog lijeka njegovom generičkom paralelom u ljekarni, što je jedna od poznatih mjera štednje u zemljama EU (766).

Sudjelovanje pacijenta u cijeni lijeka, tzv. participacija, uobičajena je mjera nadzora potrošnje lijekova. Cilj nije u novcu koji se na taj način prikupi, jer se radi o razmjerno malim iznosima, već u destimuliranju suvišnog korištenja zdravstvene zaštite. Međutim, općeniti efekti ove mjere na smanjenje zdravstvene potrošnje, pa i potrošnje lijekova razmjerno su mali i mogu imati štetne posljedice na zdravlje siromašnijeg dijela pučanstva. Postoje različiti modeli participiranja - kroz dopunsko osiguranje ili individualno, npr. plaćanje fiksnog iznosa, postotka cijene lijeka, godišnjeg paušala ili tzv. franšize koja se plaća ako se prijeđe određeni godišnji iznos. U Danskoj do određene svote pacijent kupuje lijekove sam, a iznad toga se uključuje država. Doplaćiva-nje razlike između cijene generičkog i originalnog lijeka, odnosno lijeka s osnovne i onoga s dopunske liste također je vrsta participacije. U razvijenim državama povećava se sudjelovanje bolesnika u cijeni lijekova. U Njemačkoj osiguranici plaćaju za svaki lijek na recept između 4 i 5 eura (695). U nas je participacija, naročito u razdoblju 2003.-2006., bila gotovo potpuno zanemarena. Nakon promjene zakona 2006. godine velika većina lijekova (osnovna lista) dostupna je bez sudjelovanja u cijeni, dok je za manji dio predviđena doplata, no ona je razmjereno niska.

Države se potiču da dio lijekova, poglavito onih za lakša i česta stanja i tegobe, prebacuju s režima izdavanja na recept u režim bez recepta (tzv. OTC). Pri tom se lijek briše s liste zdravstvenog osiguranja i pacijent snosi punu cijenu. Taj je proces krenuo i u nas, no i ta mjera ima ograničenu vrijednost jer liječnici, u želji da poštede bolesnike plaćanja, propisuju skuplje lijekove na recept.

Što se tiče ljekarni, one se u nas tretiraju uglavnom kao mjesta prodaje lijekova, a uloga farmaceuta je zapostavljena. Farmaceutska djelatnost u drugim je zemljama aktivni dio sustava zdravstvene zaštite i pridonosi smanjenju troškova za lijekove.

Osim nabrojenih, postoje i druge mjere koje imaju za cilj uštedu na području farmakolerapije. U nas se provodilo, ili se provodi ograničenje broja recepata ili mjesečnog novčanog iznosa za lijekove liječnicima opće medicine, odredba da lijek propisuje samo specijalista, pa obaveza navođenja imena i šifre specijaliste koji preporučuje, opomena liječnicima ili oduzimanje od plaće za rastrošno propisivanje, nagrada onima koji štede na receptima... Sve su to intervencije administrativne prirode, površne i neprovjerene, provođene bez nadzora i evaluacije, s realnom mogućnošću da sustavu donose više štete nego koristi.

S politikom lijekova čitav svijet se poprilično muči, a u nas se ona vodi, ili se bar donedavno vodila lošije nego u ostatku Europe. Interese domaćih i stranih farmaceutskih kompanija štitilo se orijentacijom prema originalnim lijekovima i deslimulira-njem participacije. Na taj način na lijekove se troši znatno više nego s to je potrebno. U Hrvatskoj se statini, antihipertenzivi i antibiotici propisuju razmjerno više nego u

nekim puno bogatijim državama. Suvišnu farmakoterapiju potiče i organizacija zdravstvenog sustava, te način njegova financiranja. Plaćanje putem glavarine u primarnoj zdravstvenoj zaštiti čini liječnike financijski ovisnim o pacijentima, pa njihove terapijske odluke postaju vodene bolesnikovom željom, a ne stručnim kriterijima. U sustavu koji je umjesto primarnoj, orijentiran sekundarnoj i tercijarnoj zdravstvenoj skrbi, dominantnu ulogu u propisivanju imaju specijalisti. Neracionalnosti pridonosi nedostatak konkurencije na području zdravstvenog osiguranja. U sredinama gdje postoji više osiguravajućih društava, ona uspijevaju općenito ili u sklopu nekih programa značajno sniziti cijene lijekova. U okolnostima kad postoji praktički samo jedan monopolistički osiguravatelj u vlasništvu države, a zdravstveni je proračun uključen u državnu riznicu, nedostaje inicijative i energičnosti u ovom poslu i postoje uvjeti za maksimalno uplitanje politike u smislu pogodovanja privatnim kompanijama. Od projekta Nacionalne politike lijekova koji je donesen 2001., godinama se ništa nije ostvarivalo u praksi, što je jedan od autora dokumenta obrazložio djelovanjem i uplivom političara »kad se nađu pod snažnim utjecajem farmaceutske industrije u ostvarenju njenih komercijalnih interesa« (695).

Politika lijekova bez sumnje je područje u koje se ulaže dosta napora. No realizacija mjera za racionalizaciju je otežana jer pokušaji implementacije promptno izazivaju reakciju jednog ili više sudionika u lancu: proizvođač - veleprodaja - liječnik - ljekarnik - bolesnik (695). Ono što se uspije primijeniti ima ograničene domete. Neke zemlje smanjile su tek stopu, odnosno brzinu povećanja izdataka, ali zaustavljanje rasta izdvajanja za lijekove nikome još nije pošlo za rukom. To je zato stoje riječ o palijativnim zahvatima koji ne dotiču glavni generator troškova - porast potražnje za lijekovima, i ne analiziraju njegove uzroke. Načinom na koji se danas politikom lijekova bave ministarstva zdravstva i osiguravajuća društva, a lo je površinska regulacija i administriranje, neće se moći odgovorili na problem visokih troškova farmakoterapije jer se samo u tom uskom okviru on ne može riješiti.

NEFARMAKOLOŠKII ALTERNATIVNI NAČINI LIJEČENJA

U liječenju bolesti suvremeni su se zdravstveni sustavi pretežno orijentirali proizvodima medicinske industrije. Dominacija farmaceutske industrije u medicini dovela je do prekomjerne i neprimjerene zaokupljenost liječnika i bolesnika medikamenloznom terapijom. Pojam liječenja gotovo je poistovjećen s primjenom tableta, dok su drugi oblici terapije zapostavljeni.

Nefarmakološko liječenje

U mnogim su kroničnim bolestima nefarmakološke intervencije jednako dobra, a jeftinija alternativa lijekovima. Nepušenje, dijetalne mjere ili tjelesna aktivnost daju u dijabetesu, srčanožilnim i gastroenlerološkim bolestima jednake, pa i bolje rezultate od tableta. 9 8 Učinci psihoterapije (liječenje razgovorom) u depresivnih bolesnika kratkoročno su usporedivi s farmakoterapijom, a dugoročno su i bolji (191). Razgovor koji

Vidi kasnije u ovom poglavlju.

će pacijenta uvjeriti da su njegovi simptomi, npr. osjećaj preskakanja srca, bezopasni, može imati iste efekte na subjektivne smetnje kao uzimanje lijekova, u spomenutom slučaju antiaritmika. Redovita fizikalna terapija za bolesne je zglobove mnogo korisnija od antircumalika. Intervencije s ciljem sprječavanja padova starijih ljudi (edukacija, tjelovježba, štapovi i hodalice, adekvatno osvjetljenje) efikasnije su u smanjenju učestalosti fraktura nego lijekovi za osteoporozu.

Pa ipak, nefarmakološkim načinima terapije ili higijensko-dijetetskim mjerama ne posvećuje se ni izdaleka tolika pozornost kao lijekovima. Uobičajeni izraz »nefarmakološke« mjere i sam govori o tome da je naglasak na medikamentima. »Moje je iskustvo da je struka 'nefarmakološke postupke" svela na status siromašnog rođaka koji, premda priznat, dobiva vrlo malo financijske potpore i puno lažnog uvažavanja i praznih riječi«, kaže jedan liječnik (771). To je, naravno, posljedica činjenice da se na higijensko-dijetetskim postupcima slabo zarađuje, pa se njihova promocija uglavnom ne isplati. No ne treba zaboraviti ni druge čimbenike koji pridonose prevlasti farmakoterapije. Liječnicima preopterećenima poslom tablete pojednostavljuju i skraćuju postupak s bolesnikom. Pacijentima pak daju lažni osjećaj rješavanja problema, čime ih đemotiviraju za druge načine liječenja i sprječavanja bolesti.

Alternativna (komplementarna) medicina i liječenje

Usporedno s onim koje plasira institucionalni medicinski sustav, egzistira i drugo, »alternativno« medicinsko znanje sa svojim metodama liječenja i ljekovitim priprav-cima.

U zapadnom civilizacijskom krugu pod nazivom alternativne ili komplementarne terapije, odnosno medicine podrazumijevaju se oni načini prakticiranja liječenja i medicine koji se nalaze izvan konvencionalnog zdravstvenog sustava. »Pozitivnu« definiciju puno je teže formulirali jer pojam uključuje velik broj različitih načina liječenja, kao što su homeopatija, akupunktura, kiropraktika, tehnike opuštanja, različite dijete, fitoterapija, liječenje prirodnim tvarima poput vitamina i minerala, ali isto tako i cjelovite medicinske sustave kao što su ajurvedska medicina i tradicionalna kineska medicina. Za razliku od suvremene zapadne medicine, značajan dio alternativnih metoda terapije temelji se na neznanstvenim i nematerijalnim sustavima i na vjerovanju.

Alternativno liječenje ima dugu tradiciju u narodnoj medicini svih zemalja. Koristi se na empirijskoj osnovi. Stav je službene, institucionalizirane medicine da komplementarna medicina nema znanstvenu podlogu ili je ona nedostatna, tj. da uglavnom ne postoje dokazi o njenoj učinkovitosti. Većina studija u kojima su postupci iz tog područja ispitivani nije bila dovoljnog trajanja, dvostruko slijepa, niti placebo kontrolirana, zbog čega je klinički efekt tih intervencija nesiguran. Kako danas imamo »medicinu utemeljenu na dokazima«, alternativnu medicinu ne bi trebalo primjenjivati.

Međutim, činjenica je da alternativna terapija djeluje. Čak i po kriterijima »medicine zasnovane na dokazima« postoje potvrde o njenoj učinkovitosti. Ekstrakti mnogih biljaka, npr. gospine trave (antidepresiv), imaju vrijedan farmakološki učinak bez nuspojava (197). Tehnike tjelesnog i psihičkog opuštanja smanjuju KV mortalitet i morbiditet. Joga je sustav vježbi znanstveno potvrđen kao uspješan u čuvanju zdravlja i liječenju bolesti. O transcendentalnoj meditaciji (TM) objavljeno je preko 150 članaka u stručnim časopisima. Opuštanje koje se postiže tom metodom ima za posljedicu i

poboljšanje tjelesnih parametara. U istraživanju koje je uključilo ernu populaciju starije dobi, sniženje tlaka bilo je ekvivalentno onome koje se postiže antihiperlcnzivima (772). Demonstrirano je signifikantno smanjenje ateroskleroze (debljina intima-me-dija), u u koronaropata značajno bolji nalaz ergometrije u usporedbi s uobičajenim liječenjem (773,774). Obzirom da ne zahtijeva gotovo nikakve troškove, za TM je bilo lako dokazali isplativost - u slučaju blaže hipertenzije višestruko smanjuje troškove liječenja u odnosu na bilo koji antihipertenziv (775). TM općenito reducira izdatke za zdravlje - nakon šest godina prakticiranja, TM grupa trošila je za zdravstvene usluge 5 5 % manje od ostale populacije (776). Alternativni postupci, dakle, čak i kad su prema kriterijima EBM slabije djelotvorni, imaju svoje mjesto u liječenju jer, obzirom da su praktički bez nuspojava. imaju bolji omjer koristi i štete u odnosu na konvencionalnu farmakoterapiju, a zbog niske cijene isplativost im je puno veća.

U čitavom nizu simptomatskih stanja, djelovanje alternativnog liječenja temelji se na placebo učinku. Placebo se definira kao djelovanje terapijskog postupka koji objektivno ne posjeduje efekt na slanje u kojem se primjenjuje. Prosječno 4 0 % ljudi reagira na tvar ili proceduru bez farmakološkog učinka. Razlog je u činjenici da svaka bolest, osim tjelesne ima i psihičku komponentu i upravo ona je odgovorna za placebo reaktivnost. U istraživanju lijekova placebo se koristi da bi se razlikovalo farmakološko djelovanje supstancije od njenih psihološki proizvedenih učinaka. Placebo efekt naročito je izražen u stanjima s psihosomatskom komponentom kao što su bol, anksioznost, depresija, nesanica, kašalj, potom tegobe vezane uz kronični bronhitis, prehladu i alergijski rinitis, vrijed (čir), sindrom iritabilnog crijeva i povišeni krvni tlak. Ova stanja mogu se placebom u placebo reaktora ublažiti i do 60% i to po svim kriterijima »medicine temeljene na dokazima«. Ne radi se o artefaktu, već o stvarnom učinku koji se može mjeriti koncentracijom endogenih tvari i elektroencelhlografskim promjenama, obzirom da su organski supstrat placebo reakcije opioidne supstancije koje se oslobađaju u mozgu (457,777). Na dio bolesnika placebo ne djeluje, no na dio ne djeluju niti aktivne tvari. U svakom slučaju, i udžbenici medicine navode - »placebo je neobično važan dio farmakoterapije« (457). Mogao bi se koristiti kao inicijalno ili alternativno liječenje jer je njegov učinak u navedenim poremećajima gotovo jednak registriranim pripravcima, a nema štetnih učinaka i jeftin je, pa bi potencijalne uštede bile velike. Na spomenutim područjima bilo bi stoga opravdano otvoriti prostor alternativnoj terapiji, odnosno komplementarnoj medicini.

Ipak. racionalna, na dokazima utemeljena medicina, učinkovitošću voli smatrati samo ono povrh placeba. Čak i kad priznaje da placebo djeluje, ne smatra ga prihvatljivom i opravdanom terapijskom metodom (premda ga istovremeno koristi, primjerice, u slučaju skupih antidepresiva). Glavni argument je etičke prirode. Naime, liječenje placebom podrazumijeva da je pacijent (eventualno i liječnik) uvjeren da se primjenjuje aktivna terapija. Prema tome, posrijedi je svojevrsno varanje bolesnika. Kako danas medicina ima posla s informiranim i emancipiranim pacijentom i tretira ga kao partnera, prikrivanje činjenice da se primjenjuje neaktivna tvar smatra se neprihvatljivim. Prijevara svojstvena kliničkoj uporabi placeba, sprječava, dakle, njegovu primjenu (zanimljivo je kako se pitanje prijevare i etičnosti ne postavlja kad se propisuju nedjelotvorni preventivni farmaceutski preparati). To je u stvari šteta jer bi se na laj način mogli značajno smanjili izdaci za lijekove. Ova vrsta liječenja, naravno, ne dolazi u obzir u bolestima koje ugrožavaju život ili ostavljaju ireparabilne posljedice, no prema mišljenju mnogih farmakologa, u lakšim stanjima u kojima je prisutan place-

bo efekt, liječnici bi trebali biti otvoreniji prema primjeni komplementarne medicine. »Znanstvena zajednica liječnika sljedbenika racionalne i na dokazima utemeljene farmakolerapije, čijim se članom i ja smatram, trebala bi pozdraviti mogućnost da otvori mala vrata legalnoj implementaciji placeba u situacijama za koje imamo dokaze o pozitivnom omjeru njegove koristi i rizika,« misli jedan od njih (777). To što alternativni postupci, poput homeopatije, u pokusima nisu bolji od placeba. ne znači da ne djeluju i da ih ne treba primjenjivati, kao što smatra službena medicina. Radi se upravo o tome da se uz male troškove iskoristi njihov placebo učinak.

Kad se sa stajališta konvencionalne medicine razmatra alternativno liječenje, temeljna je zamjerka da nema dokaza o njegovoj djelotvornosti (misli se u prvom redu na dokaze iz ranđomiziranih pokusa). Međutim, pitanje je u kolikoj su mjeri metode »znanstvene« medicine adekvatne za mjerenje učinaka alternativnog liječenja, ili šire, ima li suvremeni »zapadni« tip medicinskog mišljenja uopće kompetencije i kvalifikacije za njegovu prosudbu. Ono što se podrazumijeva pod alternativnom medicinom nisu samo drugačiji oblici liječenja, nego i alternativna poimanja medicinskog znanja. U modernoj zapadnoj medicini prevladava biomedicinski model utemeljen na raciona-lističkoj vjeri u znanost. Suvremena je znanost oslonjena na ideju kauzaliteta, na »paradigmu objašnjenja«, prema kojoj se formulira i glavni cilj naučnog rada - otkrivanje uzročno-posljedičnih veza. Taj zadatak podrazumijeva dokazivanje. Znanstvene teorije, odnosno zakoni koji su na taj način dokazani, trebali bi osigurati pouzdano predviđanje. Međutim, činjenica je da je moderna medicina često suočena s nepredviđenim situacijama i s događajima s one sirane njezinih teorijskih znanja. Alternativa »paradigmi objašnjenja« je »paradigma razumijevanja« čijim se glavnim instrumentima

uživljavanje, suosjećanje, shvaćanje, tumačenje služi komplementarna medicina. Ona ne uključuje proces dokazivanja i da bi se liječenje smatralo djelotvornim ne traže se rezultati iz. kliničkih studija. Zapadna znanost uči nas da ne polažemo previše pozornosti na slučajne, anegdotalne podatke o učinkovitosti liječenja. Oni su nepouzdani i podložni krivim kvalifikacijama, greškama pamćenja, selekciji samo uspješnih slučajeva i namjernoj manipulaciji. No te je anegdotalne podatke teško ignorirati; mnogi su od nas imali prigodu čuti upečatljiva svjedočenja o ozdravljenju uz alternativne tehnike. A upravo ta vrsta dokaza, a ne podaci iz studija, smatraju se kriterijem za evaluaciju komplementarnog liječenja. Personalizirani pristup i opiranje svakoj standardizaciji onemogućuje mjerenje učinka tih postupaka na način na koji to čini oficijelna medicina. Obzirom da velik broj alternativnih tehnika uključuje umjetnost i vještinu praktičara, mnogo od toga što te terapijske vještine jesu, i njihova sinergija, ne može biti izmjereno znanošću. Ozdravljenje se često događa na duhovnom planu. Nažalost, nema »spiritograma« koji može kvantilicirati taj aspekt. Stoga ova vrsta liječenja modernu znanost ne zanima. Kao sa svakim holističkim pothvatom, mjerenje sastavnih dijelova nije isto što i razumijevanje cjeline. Službena znanost može nam reći đa se smanjio krvni tlak, povećao kapacitet pluća ili promijenila razina serotonina i kortizo-la, ali to nije niti blizu objašnjenju cjeline onoga što se dogodilo s bolesnikom (778). »Savršen krvni tlak uključuje čitavu osobu. Ne radi se samo o njegovu normaliziranju kemijskim sredstvima. Uredan krvni tlak proizlazi iz sretnog, uravnoteženog života«, kaže u svojoj knjizi David Lowell-Smith koji je metodom promjene životnog stila, tehnikama opušlanja i prilagodavanjem ishrane, od hipertenzije izliječio stotine ljudi (771).

U alternativnim načinima liječenja sadržana je narodna mudrost koja je melodom pokušaja i pogreške pročišćavana stotinama godina. Na pitanje pruža li ona osnovu za

hitnije unaprjeđenje medicinskog znanja i rješavanje suvremenih zdravstvenih problema, tek treba odgovoriti. U svakom slučaju otvara još jedna vrata. Umjesto ignoriranja ili arogantnog potcjenjivanja, zvanična bi medicina trebala prihvatiti ovu mogućnost. Uvjet za to je svijest o tome da postoje različiti načini razmišljanja i različiti putovi spoznaje, d a j e prošlo vrijeme takozvanih supstancijalnih istina i da se, slijedom toga, i na ovom području mogu natjecati mnoge različite ideje. Uz to je potrebna i svijest o tome d a j e konvencionalna medicina u krizi. Sa svojim pristupom temeljenim na racionalnim načelima i eksperimentalnim dokazima, ona ne rješava zdravstvene probleme današnjice i ne ispunjava očekivanja bolesnika. Otuđila se od čovjeka ponajviše zahvaljujući suvremenoj tehnologiji. Stoga se danas sve više bolesnika okreće alternativnoj medicini. Riječ je o društvenom fenomenu čije uzroke tek treba istražiti. Ono što je poznato je da se gotovo polovina ljudi na zapadu koristi nekim oblikom ove prakse i da je interes u porastu (779). Civilna scena obiluje udrugama, pokretima i pojedincima koji se bave nekonvencionalnom medicinom i liječenjem (istina je da medu njima ima dosta šarlatana i opsjenara koji to rade iz čistog koristoljublja). U zemljama sa zapadnom racionalnom tradicijom i službena se medicina sve više zanima za ovo područje. Povećava se državna potpora istraživanjima i to je vidljivo u rastućem broju znanstvenih radova i publikacija o tim temama. Zadnjih godina ugledni medicinski časopisi počinju objavljivati rezultate dobro dizajniranih kliničkih pokusa iz područja alternativne medicine. Sve je veći interes liječnika za neke od tih pristupa. Vodeća svjetska medicinska učilišta kao Harvard i Columbia uvode kolegije alternativne medicine. Barem 75 od 125 medicinskih fakulteta u SAD poučava svoje studente nekima od alternativnih tehnika (778). Pod okriljem američkog državnog instituta za zdravlje (N1H) postoji Nacionalni centar za komplementarnu i alternativnu medicinu (779). Polako raste spoznaja o nužnosti promjene dominantnog medicinskog modela Ibkusi-ranog na biomedicinu prema onome koji podrazumijeva holističko zdravlje. Radi se na tome da se kroz znanstvena istraživanja i edukaciju, filozofija i tehnike alternativne medicine uklope u konvencionalnu medicinsku misao, čineći tako distinkciju medu dvama modalitetima zastarjelom.

Ortomolekularna (stanična) medicina

Odavno je poznato da su prirodne tvari poput vitamina, minerala, aminokiselina i elemenata u tragovima neophodne za funkcioniranje živih organizama, pa i čovjeka. U epidemiološkim studijama povećani unos vitamina A, C i E koji imaju antioksida-cijska svojstva, bio je vezan uz smanjenje srčanog morbiditeta i mortaliteta. Klinički pokusi s vitaminskim dodacima u režiji proizvođača antihipertenziva i statina pokazali su proturječne rezultate (81). Postoji, međutim, čitav niz istraživanja koja govore u prilog tome da je upravo manjak, odnosno neravnoteža prirodnih molekula u tijelu glavni čimbenik bolesti i da se njenom korekcijom bolesti mogu liječiti. Na temelju tih spoznaja nastao je koncept ortomolekularne medicine. Za razliku od dominantnog shvaćanja koje medicinu dijeli prema tjelesnim organima i liječenju bolesti često prilazi mehanicistički (operacije, premoštenja, transplantacije), ortomolekularna medicina poremećaje objašnjava na razini stanice. Bolest nastaje kao rezultat nedostatka stanične bioenergije, a ona se može obnoviti uz pomoć katalizatora mikronutrijenata kao što su vitamini, minerali, esencijalne aminokiseline, masne kiseline, bjelančevine i vlakna, koje stanice same ne mogu proizvesti. Ortomolekularna medicina se najčeš-

će povezuje s imenom dvostrukog nobelovca Linusa Paulinga. Pauling je smatrao da se tipičnom prehranom u organizmu ne može poslići biokemijsko okruženje koje favorizira zdravlje, te da su u tom smislu potrebni dodaci prehrani. Zagovarao je me-gavitaminsku terapiju po kojoj je postao poznat. Današnji praktičari ortomolekularne medicine preporučuju kombinirane pripravke i individualizirani pristup bolesnicima. Službena medicina odbacuje ove postavke s obrazloženjem da nisu znanstveno utemeljene. No čitav niz znanstvenika nastavlja istraživanja na ovom području (780).

Njemački liječnik Matthias Rath jedan je od najpoznatijih promotora »stanične medicine« i alternativnog shvaćanja ateroskleroze i raka. On tumači da ateroskleroza nije dominantno uzrokovana oštećenjem žilne stijenke kolesterolom, povišenim tlakom, hiperglikemijom i pušenjem, niti su ti čimbenici odgovorni za pobol i smrtnost od njenih posljedica. Ateroskleroza je rezultat disfunkcije stanice arterijske stijenke koja nedostatno proizvodi i obnavlja kolagen (vezivno tkivo). Zbog toga nastaje oštećenje zida žile, na što se nadovezuje nastanak plaka (naslage). Manjak kolagena posljedica je relativnog deficita C vitamina, iz čega proizlazi d a j e ateroskleroza u stvari blaga hipovitaininoza C (skorbut). Ona nastaje zbog nedostatnog unosa tog vitamina koji ljudski organizam ne može sintetizirati. Životinje vrlo rijetko obolijevaju od srčanog i moždanog udara, što bi se moglo objasniti činjenicom da njihove stanice imaju sposobnost proizvodnje C vitamina. Osim te supstancije, u prevenciji ovog patološkog procesa sudjeluje i vitamin D sprječavajući taloženje kalcija u plak, te aminokiseline lizin i prolin koje izgrađuju površinski glatki sloj na slijenci žile. Ove aminokiseline blokiraju i enzim koji razgrađuje kolagen. Taj enzim u velikim količinama izlučuju maligne stanice stvarajući uvjete za lokalni rast i metastatsko širenje karcinoma. Pokazano je da svakodnevno uzimanje lizina i prolina zaustavlja, odnosno značajno usporava širenje raka. Na sličan način, dakle deficitom mikronutrijenata, dade se objasniti i patogeneza srčanog zatajivanja, visokog krvnog tlaka, srčane aritmije, osteoporoze i zaraznih bolesti kao s to je AIDS, gdje se pokazalo da redoviti unos C vitamina gotovo u potpunosti prekida umnažanje HlV-a (364,374). U konceptu liječenja koji nudi ortomolekularna, odnosno stanična medicina radi se, dakle, o zaustavljanju, odnosno reverziji bolesti, što znači liječenju u pravom smislu ili masovnoj prevenciji bolesti. Matthias Rath siguran je da implementacija koncepta stanične medicine može u velikoj mjeri spriječiti i izliječiti najčešće bolesti današnjice. Uvjeren u epohalnost spomenutih otkrića, postao je aktivistom za primjenu tih znanja. Bez podrške farmaceutske industrije, ali uz financijsku pomoć ljudi koji su prirodnim lijekovima izliječeni od teških bolesti, njegov istraživački institut podastire nove dokaze u prilog tih postavki, a zdravstvena fondacija se globalno širi i radi na osmišljavanju novog svjetskog sustava zdravstvene zaštite (535).

ELIMINACIJA NEZDRAVOG NAČINA ŽIVOTA I NAVIKA

Nasuprot lijekovima i liječenju, tj. kurativnoj medicini, stoji koncepcija kojoj je cilj spriječiti pojavu oboljenja. Preventivna medicina nastoji promijeniti način i okolnosti života koje dovode do bolesti i time ukloniti njezine uzroke. Prihvaćanje zdravog načina života jedan je od vidova prevencije bolesti.

Jasno je da terapija smanjuje teret bolesti, no djelovanje na uzroke obolijevanja puno je plodonosniji pristup; o tome govori i narodna mudrost. Prevencija je empirij-

ska. ali i dokazana strategija. Ona postaje posebno aktualna u situaciji u kojoj stanovništvo ubrzano stari i troškovi liječenja kroničnih bolesti prijete urušavanjem susta\a. »Postoji hitna potreba za razvojem i inkorporiranjem aktivnosti koje dižu svijest i motivaciju za zdrav način života i okruženje koje će ih podupirali«, stoji u Izvještaju SZO

0 kroničnim bolestima (781). Prevencija se u praksi često zaboravlja jer se pažnja Ibkusira na bolest, a ne na

zdravlje. Složeni postupci dijagnostike i liječenja čine se mnogo važnijima od nekad puno jednostavnijih i jeftinijih metoda sprječavanja bolesti. U nas se na preventivu troši tek oko 1% zdravstvenog proračuna (782). U okrilju Škole narodnog zdravlja i Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo postoje znanstvenici, katedre i časopisi, ali su kapaciteti javnog zdravstva premali u odnosu na potrebe. U poplavi kliničkih kongresa 1 simpozija svih vrsta, u zemlji s tradicijom Andrije Štampara tek je 2003. po prvi pul održan kongres preventivne medicine. Na tom je skupu, između ostaloga konstatirano da kurativni pristup neprimjereno dominira nad svim oblicima preventive.

Utjecaj loših životnih navika i njihove promjene na zdravlje ljudi

Eliminacijom nezdravih životnih navika može se pridonijeti primarnoj i sekundarnoj prevenciji kroničnih bolesti. Kad je riječ o srčanožilnim bolestima, epidemiološka su istraživanja, osim čimbenika rizika na koje se ne može utjecati (dob, spol i nasljeđe), te fizioloških parametara (povišeni krvni tlak, hiperlipidemija i dijabetes), identificirala i potencijalno promjenljive kategorije koje se odnose na način života - pušenje, prehranu i tjelesnu aktivnost. Kao faktori rizika KV bolesti sve sc više prepoznaju i psihosocijalni čimbenici. Velika populacijska studija 1NTERI1EART provedena u 52 zemlje na svim kontinentima, našla je značajnu povezanost srčanog infarkta s pušenjem, dislipiđemijom, nepovoljnim psihosocijalnim čimbenicima, dijabetesom i hipertenzijom. Blaža veza utvrđena je s ishranom siromašnom voćem i povrćem, nedovoljnom tjelesnom aktivnošću, trbušnom pretilošću i, manje značajno, izostankom unosa umjerene količine alkoholnih pića (284). Mada istraživanja koja su testirala promjene načina života, u odnosu na ona s lijekovima ni izdaleka nisu tako brojna, i na tom području postoji solidna količina znanja. Ono je pretočeno u kliničke preporuke. Kad je riječ o srčanožilnim bolestima. Europske smjernice za prevenciju KV bolesti na prvo mjesto stavljaju nepušenje. potom zdravu hranu, tjelesnu aktivnost i redukciju prekomjerne tjelesne težine, a tek iza toga sniženje visokog tlaka, masnoće i šećera u krvi. Promjena ponašanja je ispred medikamentoznih intervencija: »(R)izik razvoja prvog ili recidivnog očitovanja aterosklerolske bolesti može biti smanjen promjenama u načinu života i farmakoterapijskim intervencijama.« (81) U svih osoba s KV bolešću ili onih s povišenim KV rizikom, nemedikamenlozne, tzv. higijensko-di-jetetske mjere uvijek su indicirane. Ta preporuka proizlazi iz činjenice da su istraživanja pokazala korist od ovih intervencija, a isplativost u odnosu na lijekove je sama po sebi razumljiva.

Kad je riječ o promjeni životnih navika u kontekstu srčanožilnih bolesti, efekti su, kao i s lijekovima, bolji u sekundarnoj nego u primarnoj prevenciji. Najbolje rezultate daju sveobuhvatne i cjelovite strategije koje uključuju više različitih intervencija, dok izolirani zahvati nose skromnu korist, uz iznimku prestanka pušenja što se isplati u svakom slučaju.

Pušenje cigareta

Pušenje cigareta u dugogodišnjih je pušača najvažniji nosilac rizika kardiovaskularnih bolesti i smrti. Rizik srčanog infarkta povećanje u pušača gotovo tri puta. a za one koji puše više od 20 cigareta dnevno 4,7 puta (284). Kad se broju KV smrti pribroji još toliko zbog drugih bolesti, poglavito karcinoma i kronične opstruktivne plućne bolesti, dolazi se do podatka daje pušenje odgovorno za gotovo polovicu sprječh ih smrti u pušača i d a j e najvažniji pojedinačni razlog gubitka zdravog života u razvijenome svijetu (81,783). Učinak pušenja veći je s t o j e veća dnevna količina cigareta i s toje dulje trajanje pušenja. Osim što uzrokuje bolest i preranu smrt, duhan smanjuje i prihode domaćinstva.

S priličnom sigurnošću može se reći da je prestanak, odnosno prevencija pušenja, od svih poznatih zdravstvenih intervencija, ona s najsnažnijim pozitivnim učinkom na zdravlje ljudi (784). O isplativosti je bespredmetno govoriti. Prestanak pušenja smanjuje stopu ukupnog mortaliteta ponajviše zahvaljujući redukciji smrtnosti od srčano-Žilnog uzroka i onoj od karcinoma i kronične opstruktivne plućne bolesti. U meta-analizi studija kohorti o učinku prestanka pušenja na smrtnost nakon infarkta srca, pokazalo se d a j e vjerojatnost za one koji su prestali prisili u razdoblju praćenja od 2 do 10 godina pala na 0,54, dakle gotovo se dvostruko smanjila (785). U koronaropata se nakon prestanka pušenja šansa za koronarne događaje izjednačava s nepušačima za 2-3 godine, dok je zdravim pušačima za eliminaciju rizika potrebno 8-10 godina (81).

Razoran učinak pušenja na zdravlje čovječanstva i veliki potencijal koristi od prestanka pušenja, posljedica su činjenice da puši ogroman broj ljudi. Dok se broj pušača u nekim dijelovima razvijenog svijeta ponešto smanjio, u nerazvijenome ubrzano raste. Više milijuna ljudi na globusu svake godine umire od posljedica cigareta i taj je broj u porastu. Prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo u Hrvatskoj ima 1,6 milijuna pušača. Redovito puši 3 4 , 1 % odraslih muškaraca i 26,6% žena. Svakodnevno puši i značajan postotak mladih i taj je broj u porastu. Naša je zemlja s 2086 cigareta po stanovniku godišnje, značajno iznad prosjeka Europe i Europske unije. Zbog duhana godišnje umre 12 000-14 000 ljudi (786,787).

Tjelesna aktivnost

Sjedilački način života povezan je s većom vjerojatnošću KV bolesti i s dvostrukim rizikom prerane smrti. Redovita tjelesna aktivnost smanjuje učestalost koronarne bolesti i kardiovaskularni mortalitet (81). Ona reducira debljinu, vjerojatnost za razvoj šećerne bolesti i neke vrste raka, održava funkciju mišića, kostiju i zglobova, te poboljšava mentalno zdravlje (788). U bolesnika s depresijom tjelovježba se pokazala izvediva i djelotvorna jednako kao farmakoterapija. Štoviše, nakon deset mjeseci grupa koja je vježbala imala je značajno manje relapsa nego ona na antidepresivima (SSRI) (530).

Postoji opći konsenzus o tome da je tjelovježba vrlo korisna, a postoje i mišljenja d a j e promicanje tjelesne aktivnosti naj isplati vij i javnozdravstveni zahvat (789). Stoga se preporučuje zdravima i bolesnima (uz ograničenja) u svim dobnim skupinama. Zdravi bi trebali prakticirati aktivnost većeg intenziteta, poput brzog hoda, trčanja, vožnje biciklom ili plivanja 30-45 minuta četiri do pet puta na tjedan, no i aktivnost manjeg intenziteta korisna je za zdravlje (81,788).

Prehrana

Prilagodba prehrane može smanjili vjerojatnost srčanožilnih i nekih drugih kroničnih oboljenja. Kad je riječ o KV bolestima, čini se da intervencije koje se standardno preporučuju ne nose veću korist. Više se može očekivati od kombinacije različitih zahvata i većeg unosa voća i povrća, te praktieiranja mediteranskog tipa prehrane.

Hipertoničarima se savjetuje ograničenje unosa kuhinjske soli hranom na manje od 6 g dnevno (81). To znači da bi trebali izbjegavati slane, primjerice konzervirane namirnice i ne bi smjeli dosoljavati hranu. Opservacijska istraživanja došla su do različitih zaključaka o vezi unosa soli i KV bolesti i ne podupiru hipotezu da razlike u unosu natrija utječu na mortalitet (790). U intervencijskim studijama koje su ograničile sol u hrani, smanjenje konzumacije s uobičajenih 10 na oko 5 g dnevno snizilo je u hipertoničara sistolički tlak za približno 5 mm Hg, a dijastolički za 2,5 mm Hg (791). Noviji sustavni pregled na istu temu pokazao je još slabije rezultate i autori su zaključili da čak i intenzivne intervencije »dovode do tek malih redukcija krvnog tlaka i izlučivanja natrija, a efekti na smrtnost i kardiovaskularne događaje su nejasni« (792). Radi se u prosjeku o skromnom učinku iza kojeg stoji relativno veći efekt na dio hipertoničara koji su zbog genske predispozicije i načina života osjetljivi na sol, dok u ostalih ova intervencija nema nikakvog djelovanja, a u nekih može biti i štetna. Osim toga, učinak na tlak slabi s vremenom. Prema mišljenju bivšeg predsjednika Američkog društva za hipertenziju, činjenica da se još uvijek inzistira na ovoj preporuci, posljedica je čiste inercije (461).

Bolesnicima od KV bolesti i onima s povišenim rizikom redovito se savjetuje izbjegavanje masnoće u hrani. Hipoteza »prehrana-srce« već pedeset godina je dogma na kojoj se gradi strategija redukcije KV rizika pojedinaca i populacija. Alerogeni efekt uglavnom se povezuje sa zasićenim masnim kiselinama koje se nalaze u životinjskim proizvodima (osim ribe koja je bogata korisnim višestruko nezasićenim masnim kiselinama i omega-3 kiselinama). Važeće europske smjernice navode da postoje čvrsti znanstveni dokazi i velika javnozdravstvena korist od ograničenja konzumacije zasićenih masti na manje od 10% unosa energije, dok su dokazi vezani uz preporuku o redukciji ukupne masnoće u hrani na manje od 3 0 % energije manje uvjerljivi. Unos kolesterola ograničava se na 300 mg dnevno (81). Međutim, podaci iz opservacijskih i intervencijskih studija, kako onih ranih tako i najnovijih, ne podupiru te preporuke.

Analizirajući kako je nastao mil o kolesterolu i hipolipemičkoj dijeti, Thomas Moore je našao niz nelogičnosti (89). Uočio je da u Framinghamskoj studiji podgrupa ispitanika na kaloričnoj prehrani bogatoj zasićenim mastima i kolesterolom nije imala više vrijednosti kolesterola u krvi niti povećanu incidenciju srčane bolesti. 1 sami autori te studije zaključili su da nema dokaza za vezu tog tipa prehrane i srčane bolesti. Kasnija istraživanja pokazala su u najboljem slučaju tek mala sniženja kolesterola (5-6%). To je i očekivano, obzirom da se kolesterol uglavnom sintetizira u organizmu, a tek manjina potječe iz hrane. Usprkos ovakvim nalazima u SAD je započeta kampanja smanjivanja kolesterola i zasićenih masti u hrani. Sedamdesetih godina pokrenuta je MRFIT, velika intervencijska studija čiji je cilj bio dokazati da se koronarna bolest može prevenirati. Procijenivši da se samo dijelom u pokusnoj grupi neće postići rezultati, istraživači su u intervenciju uključili i regulaciju tlaka, te Savjetovanje o prestanku pušenja. Kontrolna grupa prepuštena je »uobičajenoj skrbi« obiteljskih liječnika. Ispitanici su bili isključivo muškarci, ukupno 12 866, većinom pušači i hiperlonieaii s

\isokim unosom kolesterola u hrani. Uspjeli su značajno smanjili pušenje, unos kalorija, kolesterola i zasićenih masti, a tlak je u većine normaliziran. Na veliko iznenađenje istraživača, nasuprot očekivanom 25%-tnom padu smrtnosti, nakon sedam godina nije bilo razlike u preži\ ljenju niti u smrtnosti od koronarne bolesti (793). Slijedila su i druga istraživanja koja su usporedila prehranu ljudi koji su doživjeli infarkt i onih koji nisu - nije bilo razlike u unosu kolesterola, zasićenih masti ili ukupnoj količini kalorija. Doduše, u nekim studijama koje su komparirale različite zemlje na različitim kontinentima, bilo je poklapanja između većeg unosa masnoća i infarkta, no u situaciji u kojoj se populacije razlikuju po nizu osobina, te se dvije pojave nisu mogle povezati. Zaključak analitičara koji su usporedili opservacijske i intervencijske studije krajem osamdesetih bio je da dugogodišnja dijeta sa smanjenim unosom masti ima za posljedicu dobitak od 3 dana do 3 mjeseca života. Komentar u uvodniku časopisa u kojem je istraživanje objavljeno glasio je: »Trebali bismo efikasnije i svrsishodnije koristiti naše resurse i vratiti povjerenje javnosti koncentrirajući se na ona područja u kojima su pogubni efekti na zdravlje jasni i bitni, kao što su prevencija i prestanak pušenja, zlouporaba alkohola i droga i teška pretilost.« Kritični pojedinci upozoravali su da bez jasnih i čvrstih dokaza nije pametno inzistirati na preporukama koje značajno modificiraju prehranu. No ove studije i ovi glasovi došli su prekasno; važnost dijete već je bila ugrađena u svijest javnosti. Njeni promotori ostali su ustrajni usprkos nedostatku dokaza o učinkovitosti i s vremenom, na način koji nije lako objasniti, stvoren je opći konsezus o tome da je korisno izbjegavati kolesterol i zasićene masti u hrani (89,90). Time su milijuni ljudi najprije u SAD, a kasnije širom svijeta opterećeni opsesijom kolesterolom i podvrgnuti suvišnoj torturi nemasne dijete koja je vezana uz veliko odricanje i frustraciju. Treba podsjetiti da hipolipemička dijeta koja se danas preporučuje KV bolesnicima, ali i zdravim ljudima s povišenim vrijednostima kolesterola i triglicerida, isključuje svinjetinu, salamu, paštetu, slaninu, maslac, vrhnje, žumanjak, majonezu, kolače svih vrsta, kekse, čokoladu, bombone, sladoled, palačinke, sve sokove s dodatkom šećera, banane, grožđe, smokve, sušeno voće, kakao i alkoholna pića.

Svijest o tome da prehrana siromašna mastima sprječava srčane bolesti živi i dalje usprkos činjenici da do današnjih dana nema uvjerljivih dokaza niti za primarnu niti za sekundarnu prevenciju. Sustavni pregled svih relevantnih kliničkih pokusa objavljen u British Mcilical .Jotirnal-u 2001. pokazao je da smanjenje i prilagodba unosa masnoće nema efekta na ukupnu, niti na smrtnost uzrokovanu srčanom bolešću. Demonstriran je tek skroman učinak na nefatalne KV događaje u studijama koje su trajale više od dvije godine. BMJ je povodom toga zaključio: »Usprkos desetljeća napora i mnogo tisuća ranđomiziranih ljudi, dokazi da modifikacija ukupne, zasićene, jednostruko nezasićene ili višestruko nezasićene masti ima učinak na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još su uvijek ograničeni i ne omogućuju zaključke.« (794)

Ove spoznaje ipak postupno dopiru do javnosti i dijeta s niskim udjelom masti dolazi pod udar kritike. Epidemija debljine u razvijenome svijetu dovodi se u vezu s redukcijom unosa masnoće, koja se. pretpostavka je, kompenzira rafiniranim ugljiko-hiđratima bogatim kalorijskom vrijednošću. Dijete s razmjerno visokom koncentracijom masti na račun ugljikohiđrata (npr. Atkinsova dijeta) postaju vrlo popularne, a recentna istraživanja ukazuju na to da bolje od klasičnih dijeta smanjuju tjelesnu težinu, te razinu masnoće i šećera u pretilih ljudi, bez povećanja rizika srčanožilnih oboljenja (barem u žena) (795-798).

Opservacijske studije pokazale su da umjerenu konzumaciju alkohola prati niži koronarni i ukupni mortalitet. Ipak, povoljan učinak alkohola nije još dokazan rando-miziranim pokusima. Pretpostavlja se tla mehanizam koji dovodi do smanjenja mortaliteta nije uzročno vezan uz alkohol. Umjereno pijenje moglo bi biti popratni fenomen načina života koji nosi manji KV rizik. Mortalitet, naravno, zbog različitih razloga raste s povećanjem konzumacije. Današnji su stavovi da se dnevne količine od 10-30 g etanola za muškarce i 10-20 g za žene, ako nema kontraindikacija, mogu smatrali neškodljivima (81).

Temeljna značajka dijabetičke dijete je smanjen unos koncentriranih ugljikohi-drata (šećera) i masti, te ukupne količine kalorija. Ta zahtjevna dijeta desetljećima se rutinski preporučuje svakom, pa i najblažem dijabetičaru. Međutim, onaj tko krene u potragu za dokazima o njenoj učinkovitosti, bit će nemalo iznenađen kad otkrije da ih nema. Autori sustavnog pregleda Cochranove baze podataka, analizirajući učinak dijabetičke dijele na glikemiju, tjelesnu težinu, morbiditet, ukupni moralitet i kvalitetu života, utvrdili su da »(n)ema kvalitetnih podataka o efikasnosti dijetalnog liječenja šećerne bolesti tipa 2«. te da »(p)osloji hitna potreba za dobro dizajniranim studijama koje će ispitati različite intervencije« (799). Doista, u konsenzusu o liječenju hiper-glikemije u tipu II šećerne bolesti koji su 2006. objavili krovno europsko i američko stručno društvo za dijabetes, nema ni riječi o učincima dijabetičke prehrane, već se samo kratko navodi da rasprava o najkorisnijim dijetalnim režimima i dalje traje (171). Europske smjernice koje su obuhvatile sve intervencije s djelovanjem na prevenciju KV bolesti, ovu dijetu uopće ne spominju (81).

Pretilost nosi veću šansu srčanožilnih i nekih drugih bolesti i skraćuje život. Europske smjernice za KV prevenciju tumače da redukcija prekomjerne tjelesne težine vodi sniženju krvnog tlaka, smanjuje šansu za šećernu bolest i hiperlipiđemiju. a indeks tjelesne mase ispod 25 kg/m2 postavljenje kao cilj s velikim učinkom na zdravlje. Međutim, dokazi o redukciji kliničkih ishoda koji bi potkrijepili utemeljenost preporuke nisu podastrli (81). Još nema nalaza iz istraživanja koji bi potvrdili da gubitak prekomjerne težine utječe na bitne ishode kao što su smrt, infarkt srca, moždani udar ili pojavnost karcinoma. Inzistiranje na dijetama za mršavljenje prijeporno je i stoga što su pridržavanje i efekti tih dijeta slabi. Jednogodišnje istraživanje pridržavanja i učinkovitosti četiriju popularnih redukcijskih dijeta pokazalo je skromne i prilično obeshrabrujuće rezultate. Svaka druga osoba kojoj je dijeta ponuđena nije ju prihvatila zbog nezainteresiranosti, prezaposlenosti i prevelike zahtjevnosti. Od onih koji su uključeni u istraživanje tek je nešto više od polovine dovršilo studiju. Prosječni gubitak na težini iznosio je manje od 3 kg. Skromni se učinak pokazao samo na lipide, dok na tlak i razinu glukoze nije bilo efekta (800).

Skroman ili upitan efekt izoliranih zahvata kakvi su smanjenje masnoće i soli u prehrani, može se povećati modifikacijom dijete na način da se pojača unos određenih namirnica. SZO u sklopu strategije zdrave prehrane preporučuje ograničenje masnoće s orijentacijom na nezasićene masti, povećanje konzumacije voća i povrća, mahunarki, integralnih žitarica i oraha, smanjenje šećera i soli, te nadzor tjelesne težine (801). Aktualne smjernice za prevenciju KV bolesti preporučuju barem 400 g voća i povrća na dan (81). U INTERHEART studiji redovita konzumacija voća i povrća bila je povezana s 30%-tnim sniženjem šanse za srčani infarkt (284). U meta-analizi nađena je 15%-tna razlika u riziku ishemične srčane bolesti između desete i devedesete percentile (tj. male i velike) potrošnje voća i povrća (802). DASH studija pokazala je da

se tlak može efikasnije spustiti ako se uz sniženje natrija poveća unos kalija voćem i povrćem. Učinci su bili slični terapiji jednim antihipertenzivom (803). Dijeta bogata biljnim sterolima, sojom, vlaknima i bademima ima jednak učinak na pad LDL-kolesterola kao i statin (804). Međunarodna agencija za istraživanje raka tvrdi da veća konzumacija voća i povrća može smanjiti učestalost raka za 12%, a onoga u gornjem probavnom traktu za 20-30% (801). Naši istraživači pronašli su značajno manje raka želuca i gušterače na dalmatinskim otocima nego u kontinentalnom dijelu Hrvatske, što su povezali s mediteranskim tipom prehrane (805). Taj tip dijete u jednom je istraživanju snizio koronarnu smrtnost za 70%, dok je u drugom poluvegetarijanski indijanski način prehrane smanjio KV smrtnost za 40%. Integralne žitarice, orasi, plava riba i maslinovo ulje imaju naročita zaštitna svojstva (806). FDA preporučuje dvije žlice maslinova ulja dnevno s ciljem sprječavanja bolesti srca i krvnih žila. Svim se bolesnicima nakon srčanog infarkta savjetuje mediteranska dijeta jer se pokazalo da smanjuje šansu ponovnog događaja (145).

Multifaktorske intervencije

U kontekstu prevencije srčanožilnih bolesti, pokazalo se da cjelovite strategije koje istovremeno adresiraju više čimbenika rizika i primjenjuju različite metode postižu najveće uspjehe. Autori INTERHEART studije, uzevši u obzir dokaze iz opservacijskih i intervencijskih istraživanja, zaključili su da bi se višestrukim zahvatima mogli postići značajni uspjesi. Po njima, »konzumacija voća i povrća, tjelovježba i nepušenje moglo bi voditi 8 0 % nižem relativnom riziku srčanog infarkta« (284). Finski istraživači pokazali su da se multifaklorskim nemedikamenloznim intervencijama može prevenirati dijabetes. U pretilih osoba s graničnim poremećajem (oštećena tolerancija glukoze), promjenom načina života koja je uključila redukciju težine i unosa masti, osobito zasićenih, veću konzumaciju hrane bogate vlaknima i pojačanu tjelesnu aktivnost, nakon 3,2 godine šansa za prelazak u dijabetes smanjila se za 5 8 % (807). Na temelju ove i sličnih studija u Finskoj, koja ima visoku prevalenciju šećerne bolesti, provodi se sveobuhvatni državni program za prevenciju dijabetesa (808).

Finska je inače poznata po uspješnom nacionalnom zdravstvenom projektu pokrenutom 1972. godine u pokrajini Sjeverna Karelija. Inicijator i nosilac projekta bila je \ kula potaknuta tamošnjim vrlo visokim mortalitetom od koronarne bolesti. Kao osnovni problem identificirane su loše životne navike, poglavito način prehrane s previše masti i malim unosom voća i povrća. Radilo sc u prvom redu o javnozđravstvenoj akciji, odnosno javnom edukacijskom programu s ciljem popularizacije zdrave prehrane, tjelesne aktivnosti, prestanka pušenja i regulacije tlaka i kolesterola, no jasne zadatke dobili su mnogi društveni subjekti i segmenti, pri čemu uloga zdravstvenog sektora nije bila primarna. Proveden je niz novih mjera u sklopu nutritivne i poljoprivredne politike - javni restorani i kantine u tvornicama ponudili su zdravu hranu, proizvođači su smanjili sol i mast u kobasicama i mlijeku, porasla je proizvodnja biljnog ulja i stimuliranje uzgoj voća i povrća. Uveden je zakon protiv pušenja na javnim mjestima, porez od cigareta usmjeren je u antipušački program i otvoreni su centri za prestanak pušenja. Ostvarena je široka društvena podrška uz sudjelovanje farmera, sportskih organizacija, škola, naselja, grupa volontera i medija. Kasnije je projekt proširen na cijelu Finsku. Rezultati su bili upečatljivi. Godine 1972. prosječni je Finac konzumirao 20 kg voća i povrća godišnje; do 1992. potrošnja je porasla na 50 kg.

Godine 1972. 9 0 % Finaca jelo je kruh s maslacem, a danas to čini tek 7%. Značajno je pao broj pušača - u 25 godina od 5 2 % na 3 1 % (muškarci), a smanjenje i prosječni kolesterol, tlak i tjelesna težina. 1 ono s t o j e najvažnije do 1992. broj infarkta u muškaraca srednje dobi smanjenje za 75%, a KV smrtnost za 57%. U cijeloj Finskoj koronarni mortalitet do 1995. godine pao je za 65%, a reduciranje i broj karcinoma, te je ostvareno produljenje života od 6 do 7 godina (S0&).

Sličan nacionalni projekt prevencije srčanožilnih bolesti provodio se u Kanadi od 1987. do 2000. godine. Uz Finsku, u borbi protiv KV bolesti u Europskoj uniji prednjače Danska i Irska.

Kliničke i populacijske preventivne mjere

Očigledno da prevencija na području srčanožilnih bolesti može polučili značajne rezultate. U nacionalnim projektima koje su provodile finska ili Kanada lijekovi (još) nisu bili u prvom planu, a nisu to niti u Strategiji prevencije koronarne bolesti koju je početkom osamdesetih definirala Svjetska zdravstvena organizacija. Ta cjelovita strategija uključuje tri komponente: I) mijenjanje u čitavoj populaciji onih stilova života i čimbenika okoliša (uključujući društvene i ekonomske odrednice) koji uzrokuju koronarnu bolest, 2) identifikacija ugroženih osoba i smanjivanje njihova rizika i 3) sekundarna prevencija, odnosno sprječavanje ponovnih kliničkih događaja i progresije bolesti u onih koji su već oboljeli (81).

Zadnje dvije komponente, koje predstavljaju kliničku prevenciju, usmjerene su pojedincu i trebale bi biti sastavni dio svakodnevne kliničke prakse. Obiteljskim liječnicima, kardiolozima i drugim specijalistima dolaze bolesnici sa simptomatskom koronarnom bolešću, kao i oni koji nisu koronaropati. To pruža prigodu za preventivno djelovanje - savjetovanje, npr. u vezi s pušenjem ili prehranom. Prioritet u tim aktivnostima trebali bi imati kardiovaskularni bolesnici, a zatim asimptomatski pojedinci s višestrukim čimbenicima rizika (81).

Prva komponenta preventivne strategije, populacijski pristup, orijentiran je čitavoj zajednici i nije mu svrha smanjivati incidenciju KV bolesti »obrađujući« pojedinca jednog po jednog. Populacijski pristup polazi od stanovišta da pušenje, pretilost ili alkoholizam nisu problemi pojedinca, nego države. Namjera je tog koncepta, koji spada u područje javnog zdravstva, ciljati okolišne, društvene i ekonomske odrednice bolesti putem političke akcije. Pokretač i nosilac populacijske strategije su vlade jer taj pristup uključuje nacionalnu politiku hrane, prijevoza, zapošljavanja, školstva, zdravstva itd. No javnozdravstvene akcije podrazumijevaju organizirani napor cijelog društva i različitih društvenih subjekata, od političkih stranaka, preko profesionalnih društava i neprofitnih organizacija, do sredstava javnog priopćavanja. Populacijska strategija ostvaruje se i kroz projekte na regionalnoj i globalnoj razini. Glavni nosilac međunarodnih aktivnosti je Svjetska zdravstvena organizacija, a uključuju se i Organizacija za hranu i poljoprivredu (FAO), Svjetska banka, Svjetska trgovinska organizacija i druge institucije.

Populacijski i klinički pristup uzajamno se nadopunjuju, no prvi ima veću snagu i domet jer i kad se radi o malim promjenama, one pogađaju zdravlje velikog broja ljudi. Prema mišljenju autora europskih smjernica za KV prevenciju, za smanjenje tereta KV bolesti u Europi presudna će biti populacijska strategija (81).

Kad je riječ o kliničkoj prevenciji KV bolesti, ona je u svom nefarmakološkom dijelu slabo prisutna u praksi. Zdravstveni radnici, kako pokazuju istraživanja, »ne vjeruju da je tjelesna aktivnost važna tema o kojoj bi trebalo raspravljati s pacijentima i mnogima nedostaju vještine za tu vrstu savjetovanja« (788). S druge strane, svjesni su važnosti prestanka pušenja, no toj aktivnosti posvećuju vrlo malo vremena. Specijalisti uglavnom ne preporučuju nikakve tehnike odvikavanja i ne dogovaraju kontrolne preglede radi pušenja. »Inlernisti ne čine onoliko koliko bi mogli da pomognu svojim pacijentima prestati pušiti«, zaključili su autori jednog istraživanja (810). Doktore obeshrabruje osjećaj da sami mogu postići tek ograničeni uspjeh. Međutim, već sama preporuka liječnika da se prestane pušiti ima za posljedicu dugoročnu apstinenciju od 5%. Ako je popraćena savjetovanjem o načinu prestanka pušenja i dodatnom edukacijom, te primjenom pripravaka koji zamjenjuju nikotin, stope dugoročne apstinencije mogu doseći i 2 5 % (206).

U sadašnjem sustavu i organizaciji zdravstvene skrbi, zadaci na sprječavanju KV bolesti kliničarima su prezahtjevni i zbog nedostatka vremena neostvarivi u svakodnevnom radu. Usvajanje znanja i tehnika, a potom identifikacija rizičnih osoba, npr. pušača, procjena stupnja ovisnosti o duhanu i spremnosti na prestanak pušenja, savjetovanje i uvjeravanje, te kasniji nadzor - sve to zahtijeva vrijeme i novac. Pitanje plaćanja postaje naročito aktualno ako je riječ o kvalitetnim programima koji uključuju liječnika, nutricionista i psihologa, potporu u maloj grupi, telefonsku liniju i druge oblike samopomoći, uključivanje obitelji i lokalne zajednice. U nas je bilo pokušaja da se, uz financijsku participaciju polaznika, u primarnu zdravstvenu zaštitu uvedu programi odvikavanja od pušenja, no te su se aktivnosti brzo ugasile, ("'mjenica je, međutim, da je rješenje nadohvat ruke. I vremena i novca za savjetovanje o promjeni loših navika ima dovoljno, ako se tu preusmjere s bavljenja suvišnom farmakoterapijom. Eliminacijom propisivanja beskorisnih tableta i nepotrebnih kontrola lipidograma i đenzitometrija, vrlo se brzo oslobađaju financijska sredstva za projekte protiv pušenja, programe za mršavljenje i organiziranu tjelesnu aktivnost.

To vrijedi na razini liječničke ordinacije, kao i na razini zdravstvenog sustava. Hipertrofiranu »kliniku«, kurativu i farmakoterapiji! - skupu i neproduktivnu, treba zaustaviti i početi smanjivati na račun preventive i nemedikamentoznih intervencija, kamo valja preusmjeriti kadrove i novac. Javno zdravstvo valja ojačati jer s današnjim skromnim kapacitetima ne može udovoljili zahtjevima koje postavlja borba protiv KV bolesti. Uz važnost koju javnozdravstvene i socijalne 9 9 mjere imaju u kardiologiji (a i drugdje), sadašnja apsolutna dominacija kliničara u loj medicinskoj grani je neprimjerena.

Zbog svoje jednostrane i ograničene percepcije, a u novije vrijeme još i sprege s medicinskom industrijom, kliničari ne razumiju ili ne žele razumjeti važnost preventive niti njenu bit, što dokazuju time da u tu sferu opet ulaze s propisivanjem tableta. U to područje unose neadekvatnu metodologiju i način razmišljanja kojima, ravnajući se prema standardima za bolesne ljude, kliničku ekspertizu preslikavaju na zdravu populaciju. Stoga u situacijama kad su pozvani osmišljavati preventivu, proizvode nesuvisle uratke. Glavnu riječ u odboru koji je donio Okvir za koronarnu bolest nacionalne zdravstvene službe Velike Britanije vodili su kardiolozi i predsjedavajući odbora bio je kliničar. U dokumentu su primarnoj prevenciji posvećena dva od dvanaest statt-

Vidi poglavlje o socijalnim čimbenicima, sir. 363.

darda, vrlo malo novca i ništa od infrastrukture. Većina mjera odnosila se na terapiju. »Jednostavno nije logično da profesija čiji kredibilitet proizlazi iz. liječenja bolesti nadzire mjere za njihovo sprječavanje«, primijetio je kritični epidemiolog (811). Kreatori europske strategije za kliničku prevenciju srčanožilnih bolesti u tekstu smjernica konstatiraju: »Prema tome, prestanak pušenja nakon infarkta miokarda potencijalno je najučinkovitija od svih preventivnih mjera. Tom cilju treba posvetiti dovoljno napora.« Potom u istom dokumentu od ukupno sedamdesetak stranica, za pušenje odvajaju dvije do tri (o lipidima se raspravlja na petnaestak), otprilike isto koliko za upitni rizični čimbenik homocistein i manje nego što su posvetili skupim, novim i sasvim neevalui-ranim radiološkim tehnikama za otkrivanje asimptomatskih bolesnika (81). U poplavi kliničkih smjernica za zbrinjavanje različitih bolesti, nema postupnika za zaustavljanje pušačke epidemije. U slučaju pušenja također postoji linearni odnos - što manje cigareta, to manji rizik infarkta srca. No taj podatak nije »u opticaju«, niti tko od autoriteta u kardiologiji i dijabetologiji inzistira na što manjem broju cigareta, kako to rade s kolesterolom, tlakom i glukozom. Imajući u vidu proširenost pušenja u Hrvatskoj i njegove posljedice, te korist od prestanka i prevencije pušenja koja je neusporediva s bilo kojom klasom lijekova, apsurdno je da kliničari-znanstvenici nemaju nikakvog interesa za istraživanje na tom području. Raširenost, uzroci, štetnost i posljedice pušenja, stavovi i razina znanja o pušenju, troškovi vezani uz duhan, analize pojedinih mjera i tehnika kontrole - bezbroj se neistraženih tema nudi hrvatskoj kardiologiji i drugim k'iničkim disciplinama. Kad je riječ o aktivnostima na planu smanjenja pušenja, naše su stručne udruge potpuno pasivne i ne prakticiraju nikakav oblik organiziranog djelovanja. U obilju sekcija Hrvatskog kardiološkog društva nema niti jedne, pa čak ni radne grupe koja bi se bavila borbom protiv pušenja (ali spominje se osnivanje sekcije nuklearne kardiologije). Ne postoji čak ni volja da se provedu dokazano učinkoviti i od Europskog kardiološkog društva preporučeni programi za prestanak pušenja u toku hospitalizacije zbog akutnog infarkta ili perkutane koronarne intervencije (motivacija pacijenata je tada velika i uspjesi u odvikavanju najveći) (145,81). Hrvatsko društvo za aterosklerozu i Hrvatsko pulmološko društvo (najveći dio pulmološkog posla sastoji se u liječenju posljedica duhana) također nemaju nikakvih aktivnosti vezanih uz pušenje.

S obzirom na to da kliničari nisu sposobni pokrenuti ni programe sekundarne prevencije koji se odnose na bolesne ljude i u njihovoj su poglavitoj nadležnosti, nije čudno da se ne trude oko primarne prevencije, tj. poticanja javnozdravstvenih preventivnih projekata. Jasno je da takvi programi mogu biti ostvareni samo uz aktivnost vlada, ali tko će ih pokrenuti ako ne oni koji su prvi zaduženi za brigu o zdravlju ljudi. Globalne inicijative na području preventive itekako računaju s liječnicima. Rezolucija o duhanu obavezuje nacionalne liječničke komore na hitno poticanje vlada na potpisivanje i ratifikaciju Konvencije SZO o nadzoru nad duhanom. »Nacionalne udruge za srce i druga stručna društva ne trebaju podcijeniti učinak što ga kao stručnjaci mogu imati u javnoj domeni«, kažu autori smjernica za prevenciju KV bolesti. Oni pozivaju liječničke asocijacije da aktivno pridonesu razvoju nacionalnih populacijskih strategija kroz partnerstvo sa svojim vladama, drugim stručnim udrugama i građanskim društvom. »Na kraju, liječnici trebaju djelovati i kao kreatori mišljenja da bi informirali i utjecali na javnozđravstvene odluke koje mogu olakšati zdraviji način života na razini populacije u svojem društvu.« (81)

To što su veliki i uspješni nacionalni preventivni projekti još uvijek rijetki i što kasne, odgovornost je liječničke profesije, ali i politike. Politička volja uvjet je bez

kojeg se ne mogu započeli i provesti, a vlade nemaju dovoljno odlučnosti i motivacije, dijelom i zbog otpora privatnog sektora s čijim su inteie om takve mjere nerijetko u sukobu.

U svom godišnjem izvještaju iz 2002., SZO poziva vlade da implementiraju zdravu prehranu i tjelesnu aktivnost kroz nacionalne strategije (812). Uvođenje zdrave ishrane podrazumijeva suradnju prehrambene industrije u prilagodbi i promjeni sastava namirnica i prerađevina. Neophodno je osigurati prihvatljivu cijenu zdrave hrane i promovirati je kroz edukaciju i marketing. Bitna je i participacija ugostiteljstva. Apelira se na političare, državne agencije i proizvođače hrane da se smanji količina soli u hrani. SZO je izradila i preporuke za prevenciju pretilosti. Danas kad djeca provode puno vremena pred ekranom i kad tjelesna težina u toj populaciji raste, vrlo je važno zdravu prehranu i tjelovježbu promicati u školama. Vježbanje bi trebalo prakticirati i na radnom mjestu. Tjelesna aktivnost stimulira se kroz dostupnost sportskih sadržaja, planiranje prijevoza i urbanizam. Naselja s izmiješanim radnim, stambenim i trgovačkim jedinicama potiču hodanje za razliku od onih u kojima su te jedinice odvojene i na udaljenostima koja zahtijevaju motorizirani prijevoz (788). Pokazalo sc tla u prvom tipu naselja ima manje debljine i hipertenzije nego u drugom (813). Edukacija javnosti hi tanje dio javnozdravstvenih projekata i trebala bi naročito ciljati na mlađu populaciju.

Unatoč inerciji, države ipak počinju provoditi spomenute populacijske mjere. Poljska vlada ukida povlastice i povećava poreze na masnoće životinjskog porijekla, što im diže cijenu pa građani kupuju zdravija biljna ulja. FDA uvodi olakšice za namirnice s većom količinom biljnih sterola, viskoznih vlakana i sojinih bjelančevina koji snizuju kolesterol. Američka javnoz.đravstena udruga (API I A) donijela je rezoluciju po kojoj proizvođači hrane i vlasnici restorana u sljedećem razdoblju moraju smanjiti natrij u hrani za 50%, a kampanja za smanjenje konzumacije soli pokrenuta u Velikoj Britaniji, širi se i u druge zemlje Europe. Europska unija započela je aktivnosti na planu borbe protiv debljine, a naročito se kritizira način na koji industrija hrane oglašava proizvode namijenjene djeci. Države potiču tjelesnu aktivnost uvođenjem tjelovježbe u škole i radne prostore, ograničavanjem automobilskog prometa, te gradnjom biciklističkih i pješačkih staza, sportskih dvorana i otvorenih terena.

Ohrabruju aktivnosti koje se bilježe na planu borbe protiv pušenja. Važan iskorak bila je Okvirna konvencija o nadzoru nad duhanom koju je 2003. donijela SZO. Ona obavezuje države na uvođenje više stope poreza i povećanje cijene duhanskih proizvoda, ukidanje reklamiranja cigareta i sponzoriranja od strane duhanske industrije, zabranu pušenja u javnim prostorima, reguliranje sastojaka u cigaretama (ograničavanje nikotina, katrana i ugljik monoksiđa) i označavanje duhanskih proizvoda. Konvenciju su potpisale mnoge vlade, no ratifikacija u nacionalnim parlamentima ide sporije. Ne samo ta, nego i druge aktivnosti protiv pušenja teško se ostvaruju zbog otpora duhanskog lobija. Industrija cigareta, slično farmaceutskoj, »zarobila« je političare i liječničku profesiju. Američki duhanski konzorcij sprječava ratifikaciju spomenute konvencije u Senatu, a između 1964. i 1973. sponzorirao je krovnu udrugu američkih liječnika (AMA) s ukupno 18 milijuna USD kako bi šutjela o štetnosti cigareta (8). Hrvatska ima jaku duhansku industriju. Nepostojanje osmišljene strategije protiv pušenja treba promatrati i u svjetlu te činjenice.

Škola narodnog zdravlja »Andrija Štampar« je u suradnji sa stranim organizacijama 2004. godine objavila izvještaj o proširenosti pušenja, posljedicama uživanja duha-

na, te mjerama koje bi trebalo poduzeti s ciljem zaustavljanja duhanske epidemije u jugoistočnoj Europi (786). U tekstu se navodi d a j e u tom dijelu Europe, u koji je uvrštena Hrvatska, potrošnja cigareta najveća, da i dalje ima tendenciju rasta i da trećina muškaraca i 5-10% žena između \5 i 69 godina umire od posljedica duhana. Pušenje je jasno istaknuto kao glavna prijetnja zdravlju stanovnika jugoistočne Europe. Postoji jasna i učinkovita strategija kontrole pušenja razvijena od SZO i Svjetske banke, koja pokazuje visoku ekonomsku isplativost, s najvećim efektima u srednje razvijenim zemljama. Ta strategija podrazumijeva kombinaciju različitih mjera od kojih je najis-plativija povećanje poreza na cigarete - u zemljama s niskim do srednjim prihodima porast cijene duhana za 10% smanjuje potrošnju za 8%. Slijede zabrana reklamiranja cigareta, informiranje i prosvjećivanje o štetnosti duhana, ukidanje pušenja na javnim mjestima, programi podrške za odvikavanje od pušenja, preparati u tu svrhu, istraživanja različitih aspekata pušenja, te nadzor nad krijumčarenjem cigareta. 0 \ n k \ c sveobuhvatne i koordinirane aktivnosti dovode do odličnih re/ullata Novi Zeland je između 1981. i 1996. prepolovio potrošnju cigareta. Strah i oklijevanje vlada da bi smanjenje prodaje duhana moglo dovesti do pada prihoda i gubitka radnih mjesta, potpuno su neosnovani i plod su manipulacije duhanske industrije. Na primjerima iz svijeta pokazalo se da viša stopa poreza na cigarete povećava, a ne smanjuje prihode iz te stavke, a broj zaposlenih u duhanskoj poljoprivredi i industriji je minimalan (u Hrvatskoj manje od 3000 ljudi). Promet »na crno« ne raste nužno s porastom poteza, što potvrđuju skandinavske zemlje koje imaju najviše cijene cigareta i najmanje problema s krijumčarenjem.

U izvještaju se dalje konstatira da se u okviru zdravstvene politike zemalja jugoistočne Europe pušenju pridaje malo važnosti. I)rža\e. uključujući Hrvatsku, nisu izradile nacionalni program borbe protiv pušenja, provode samo sporadične akcije, nemaju primjerene statističke podatke, ne provode zakonske odredbe o ograničavanju pušenja i nisu ratificirale Okvirnu konvenciju o kontroli duluun\. Kao razlog se navode snaga duhanskog industrijskog lobija, neizgrađenost institucija policijskog i pravosudnog sustava, korupcija i organizirani kriminal, te slabost »javnozdravstvenog lobija« i civilnog društva. Kad je riječ o civilnom društvu, doista je teško shvatljivo da se nijedna od 30 000 nevladinih udruga u Hrvatskoj, uključujući udruge bolesnika i one koje se brinu za prava pacijenata, ne bavi problemom pušenja. Vezano uz nedovoljno zanimanje liječnika, u izvještaju se kaže: »Zdravstveni profesionalci u regiji trebali bi igrali aktivniju ulogu u kontroli duhana tjerajući svoje vlade da prepoznaju važnost pušenja kao glavne odrednice lošeg zdravlja i prerane smrti i da poduzmu odgovarajuću akciju za smanjenje njegove uporabe. Trebali bi. također, činiti više u davanju savjeta i usluga u vezi s odvikavanjem ođ pušenja. S ciljem poticanja ovih promjena, program dodiplomske i postdiplomske medicinske nastave trebao bi uključiti poučavanje o učincima duhana na zdravlje i o tehnikama odvikavanja od pušenja.« U tekstu je istaknuto da »kontrola potrošnje duhana mora postati prioritet vladinih tijela odgovornih za zdravlje u regiji, te da postoji hitna potreba za mobilizacijom institucionalnih i financijskih resursa i angažmanom ljudskih kapaciteta s ciljem primjene učinkovitih programa kontrole pušenja.« (786)

Opisani dokument pokazuje kako bi trebao izgledati svrsishodan i plodonosan pristup zdravstvenim problemima. U kontekstu zdravstvenih prioriteta kakvi su srčanožilne bolesti i rak, odabrana je intervencija preventivnog karaktera i velike efikasnosti, razrađene su mjere za njezinu cjelovitu provedbu i definirani njihovi nosioci.

No problem je, kao s to je u preventivi redovito slučaj, u praktičnoj realizaciji. Hrvatska formalno ima Nacionalni program za smanjenje srčanih bolesti, no provode se tek neke kliničke aktivnosti u vezi s kardijalnom skrbi. Sliku naše medicinske preventive dao je bivši direktor Škole narodnog zdravlja: »Nažalost većina aktivnosti provodila se sporadično i kampanjski, bez jasnog plana i programa, bez koordinacije poslova i zadaća u izvedbi, te bez jasnog načina praćenja i vrednovanja. Obuhvat stanovništva svim razinama prevencije bio je vrlo malen, uloga medija zanemarena, a pušenje, alkohol i pretilost prihvaćene vrijednosti i ponašanje.« (787)

Nezdrav način života jedan je od razloga za veliku raširenost kardiovaskularnih bolesti. Sam po sebi, izuzimajući pušenje čiji je značaj općenito podcijenjen, vjerojatno nema onoliku važnost kakva mu se obično pridaje. Naročito je preuveličan značaj prehrane. Stoga efekti intervencija koje zadiru u promjenu životnog slila imaju ograničeni doseg, lim više što su iole veća odricanja u đuljem Vremenskom razdoblju ljudima teško podnošljiva. Ipak, preventivni nefarmakološki zahvati, poglavito ograničenje pušenja, i na razini populacije i u sklopu kliničke prakse mogu pridonijeli zdravlju, pa obzirom na isplativost vrijedi na njima insistirati. Uvjet za njihovo sustavno provođenje je dodjela većih resursa i reorganizacija zdravstvenog sustava u korist javnog zdravstva. Kolika postignuća realno mogu biti, teško je reći jer ovise o velikom broju čimbenika, od spremnosti zdravstvenih profesionalaca i odlučnosti političara, preko surađljivosti privatnog sektora do motiviranosti stanovništva. Riječ je o iznimno kompleksnom području u kojem se prelamaju brojni interesi i utjecaji na zdravlje i u koj e m radi interferencije različitih sila (bioloških, ekoloških, društvenih) postoji velika doza znanstvene nesigurnosti. Rezultati postignuti u finskoj teško bi se mogli ponoviti drugdje iz najmanje dva razloga. Finci su imali iznimno loše zđravsUcnc pokazatelje i vrlo loše životne navike, što drugdje nije bio slučaj, a naročito \iše nije danas. Drugo, sve se odvijalo u sedamdesetim i osamdesetim godinama, kad je Finska imala praktički socijalističko društveno uređenje, a država jake instrumente za provođenje vladinih odluka. Danas, s liberalizacijom gospodarstva privatnom je sektoru omogućeno da se uspješno odupire državnim mjerama regulacije (restrikcijama u vezi s duhanom ili nezdravom hranom, npr.). Osim loga, neki negativni aspekti novog globalnog gospodarsko-političkog ustroja smanjili su mogućnost i sposobnost ljudi da mijenjaju svoje loše navike. Pokazalo se. naime, da je promjena stila života pojedinca vrlo teško ostvariva u društvu koje proizvodi nezadovoljstvo i frustraciju. Uspješnost na planu te tzv. »bliske« prevencije bolesti zadana je u velikoj mjeri društvenim kontekstom. Cesto tek intervencije u socijalnoj sferi politici, gospodarstvu, znanosti, edukaciji i na području društvenih vrijednosti, što se još naziva »udaljenom« prevencijom, stvaraju uvjete za promjenu ponašanja i omogućuju implementaciju zdravog načina života.

PROMJENA SOCIJALNIH ČIMBENIKA BOLESTI

Uvjeti i okolnosti života, odnosno socijalno okruženje, odavno su prepoznati kao važan čimbenik zdravlja. U novije im se vrijeme pripisuje sve veći značaj. Velike društvene katastrofe kakva je rat, dramatično se odražavaju na zdravlje stanovništva. U mirnodopskim okolnostima uvjeti života u velikoj mjeri ovise o bogatstvu društva i političko-gospodarskom uređenju. U totalitarnim režimima zdravlje stanovništva ugroženo je materijalnom oskudicom, te psihičkim i tjelesnim zlostavljanjem sve do

fizičkih likvidacija. Razvijena demokratska društva pružaju najbolje izglede za dug i zdrav život. Međutim, i ta se društva međusobno razlikuju po svome gospodarskom i političkom ustroju, a razlike su vidljive, i/među ostaloga, u prosječnoj visini prihoda građana, rasponu plaća, veličini socijalnih razlika i funkcioniranju zdravstvenog sustava. Svi li elementi utječu na zdravlje ljudi i određuju koliko će stanovnika i u kojoj mjeri biti izloženo riziku bolesti. Moderno društvo nije iskorijenilo siromaštvo i nejednakost. Baš kao prije sto ili dvjesto godina, čini se da su ove kategorije i danas, bez obzira na drukčiju epidemiološku sliku i bolje uvjete života, odgovorne za veliki dio suvremene patologije.

Utjecaj siromaštva i društvene nejednakosti na zdravlje

Efekt siromaštva i nejednakosti na zdravlje pojedinca

Materijalna oskudica pogoršava zdravlje i skraćuje život. Jasno je da svi siromašni nisu bolesni, niti su svi bogati zdravi, no ljudi na svakoj višoj stepenici ljestvice prihoda prosječno su zdraviji nego oni na stepenici ispod njih. Brojne opservacijske studije u zadnjih 30 godina pokazale su d a j e siromaštvo povezano s povećanim mor-biditetom i mortalitetom. Utvrđena je korelacija s dijabetesom, malignim bolestima, tuberkulozom, kroničnim bronhitisom, astmom, ozljedama, mnogim psihijatrijskim poremećajima, migrenom, no naročito s kardiovaskularnom, odnosno koronarnom bolešću (814). Istraživanja medu britanskim državnim službenicima koja traju još ođ 1967. godine, pokazala su da je stopa ukupnog mortaliteta tri puta veća u zaposlenika na najnižem rangu službe (nosači) u usporedbi s onima na najvišem (administracija) (815). U velikoj finskoj i švedskoj studiji pobol i smrtnost od koronarne bolesti bili su četverostruko veći u osoba s najmanje plaćenim zanimanjima u odnosu na one s najunosnijima (816,817). Pokazalo se d a j e u zakinutim grupacijama infarkt češći, ali i njegov ishod teži, tj. da nosi povećanu smrtnost (506,507). U zapadnom svijetu broj hospitaliziranih ljudi iz siromašnih četvrti gotovo je 50% veći od broja onih iz bogatih četvrti, a kad se radi o KV bolestima, veći je za 65-121%. Neki su izračunali da se oko 2 3 % prerano izgubljenih godina života populacije do 75 godina može pripisati nejednakosti u prihodima, s najjačom vezom u slučaju srčanožilnih bolesti (814).

Siromaštvo, odnosno nizak prihod, bitna je odrednica niskog socioekonomskog statusa. Uz visinu prihoda, socioekonomski status uključuje još razinu obrazovanja, z a n i m a n j e , zaposlenost, uvjete na poslu, mjesto stanovanja, kvalitetu okoliša, raspoloživost i kakvoću hrane, prijevoza, kulturnih i rekreativnih sadržaja i si., što su kategorije čija niska razina najčešće prati mala primanja. Društveno-ekonomskim statusom služe se znanstvenici na području socijalne medicine, koji ne samo da su zaključili da se s njegovim rastom poboljšava kvaliteta zdravlja, nego smatraju d a j e on vodeća determinanta zdravlja, bez obzira radi li se o pojedincu, obitelji (tu je posebno relevantna profesija i razina obrazovanja žena) ili cijeloj populaciji. Socijalna medicina, čiji je jedan od rodonačelnika bio Andrija Štampar, tumači da su uvjeti života, tj. vanjski, makrosocijalni čimbenici presudni za zdravlje ljudi. Mnoge su bolesti društveno determinirane i ekonomski, politički, edukacijski. kulturni i okolinski faktori u većoj mjeri utječu na zdravlje od medicinskih i čimbenika vezanih uz zdravstveni sustav. Riječ je o specifičnom pristupu zdravlju i bolesti koji se bitno razlikuje od prevladavajućeg uskog biomedicinskog shvaćanja.

Istraživanje na području socijalne medicine prilično je složeno jer se, za razliku od tzv. bliskih faktora rizika, udaljene, društvene odredim e zdravlja teže prepoznaju i analiziraju. Zato su tek u novije vrijeme prikupljeni dokazi koji potkrepljuju vezu između socijalnih okolnosti i pojavnosti bolesti, te predloženi mogući mehanizmi te povezanosti. Kad je riječ o načinu na koji nizak društveno-ekonomski položaj dovodi do bolesti, istraživači na ovom području i pobornici socijalnog pristupa u medicini, ponudili su sljedeće objašnjenje: prvo, postoji izravni utjecaj - materijalna oskudica diktira lošiju ishranu, stanovanje, sanitaciju, okoliš, uvjete na poslu, te lošije zbrinjavanje bolesti. Drugo, siromaštvo i s njim vezana društvena izolacija proizvode frustraciju i stvaraju patološka psihoemocionalna stanja koja se negativno odražavaju na tjelesne funkcije. Konačno, u velikog broja zakinutih ta stanja dovode do usvajanja nezdravih oblika ponašanja kao što su pušenje, prejedanje, alkoholizam, narkomanija i sjedilački način života, što dodatno ugrožava zdravlje (814).

Kad je riječ o izravnim učincima siromaštva na zdravlje, oni su najvidljiviji u stanovnika Trećeg svijeta i ispoljavaju se poglavito posredstvom pothranjenosti i loših higijenskih uvjeta. Međutim, i značajne grupacije stanovništva razvijenih zemalja žive u neimaštini. Zanimljivo je opažanje da materijalna oskudica u ranom razdoblju života loše utječe na buduće zdravlje. Odrastanje u obitelji s niskim socioekonomskim statusom pokazalo se faktorom rizika za kasniji razvoj koronarne bolesti, inzulinske rezistencije (prethodnica šećerne bolesti tipa II), hiperkolesterolemije i debljine u žena (818-820). Utjecaj ide čak u prenatalni period. Intrauterina prehrana, porođajna težina, pušačke navike majke i njezin socioekonomski položaj utječu na razvoj KV bolesti u odrasloj dobi (81). Niska porođajna težina, češća u slučajevima pothranjenosti i pušenja majke u trudnoći, povezana je s oštećenom tolerancijom glukoze i s dijabetesom tipa II, hipertenzijom, te većom smrlnošćii od ishemične srčane bolesti kasnije u životu (821-823). Kad je riječ o uvjetima u kojima rade ljudi nižeg obrazovanja i društvenog statusa, nedovoljno nagrađen posao, rad u noćnoj smjeni i onaj povrh predviđene satnice povećavaju rizik koronarne bolesti (824-826). Zdravlje ugrožava profesionalna izloženost različitim toksičnim agensima, buci i ozljeđivanju, koja je češća na slabo plaćenim poslovima. Materijalna oskudica narušava obiteljske odnose, što loše djeluje na zdravlje. Pokazalo se da bračna nesloga može pogoršati prognozu u akutnom koronarnom sindromu i smanjiti razdoblje života bez kardiovaskularnih događaja (827). Siromaštvo i manjkavo obrazovanje hendikep je na različitim razinama brige za zdravlje, od kasnog prepoznavanja bolesti i traženja pomoći, do nedostatnog korištenja medicinskih kapaciteta zbog lošijeg pristupa zdravstvenim uslugama.

Međutim, više od izravnih efekata siromaštva na zdravlje, zastupnike socijalnih teorija bolesti zanimali su njegovi indirektni učinci i posljedice. Najvažnija od njih je socijalna izolacija. Definira se kao stanje koje karakterizira smanjen pristup zapošljavanju i materijalnim resursima, ograničena opskrba dobrima i uslugama, poremećena integracija u uobičajene kulturne procese i nedostatno sudjelovanje u odlučivanju i političkim procesima. Ukratko, to je stanje nemogućnosti participacije i pridonošenja građanskom društvu. Pomoću društvene izolacije objašnjava se kako siromaštvo proizvodi psihoemocionalne poremećaje. Isključeni pojedinci, najčešće nezaposleni, nerijetko i samci, lišeni su različitih oblika potpore, kao stoje ona emocionalna i praktična; uključujući financijsku pomoć. Društvena podrška, odnosno broj osoba s kojima se čovjek druži i kvaliteta tih veza vrlo je važna jer amortizira različite slresore iz okoline. Uz financijske brige i nesigurnost svakodnevice, nedovoljna integriranost pro-

izvodi osamljenosl, beznađe i cinizam, te pogoršava osjećaj uskraćenosti zbog materijalne oskudice. Osim neimaštine same po sebi, postoji još nešto što u zakinutih osoba dodatno povećava stres i frustraciju. To su društvene razlike, nejednakost medu ljudima, odnosno svijest o nepravednoj hijerarhiji na kojoj je utemeljena struktura društva, ' lome naročito pridonosi medijska promocija bogatih i slavnih. Materijalna deprivaci-ja ne proizvodi nezadovoljstvo dok su i drugi u sličnoj situaciji. Ono što stvara očaj je nejednakost. Ljudi i. što je još važnije, djeca, uviđaju da su nisko na društvenoj ljestvici i stradava njihovo samopouzdanje i optimizam. To stvara čitav niz negativnih emocija, od kroničnog neraspoloženja i potištenosti, preko depresije, do bijesa i agresije. A takva stanja predisponirajući su čimbenik bolesti i smrti (814,828).

Da socijalna izolacija doista stoji živote potvrdila su istraživanja. Društveno isključeni pojedinci umiru po stopi koja je 2-3 puta viša od one za socijalno integrirane ljude (828). Samački život, nedostatak osjećajne, praktične i socijalne potpore i nizak stupanj društvene integracije (danas postoje standardizirani načini mjerenja ovih kategorija) vezani su uz veći rizik bolesti i prerane smrti (829-831). Odsutnost društvene podrške dovodi do lošije prognoze i smanjenog preživljenja medu oboljelima od srčanih bolesti (832-834).

Postoje brojne potvrde povezanosti siromaštva i negativnih psihoemocionalnih stanja - kroničnog nezadovoljstva, potištenosti. depresije i agresivnosti. Jedno takvo istraživanje našlo je da ljudi s niskim primanjima više od tri puta češće pate od anksioznosti, dvostruko češće od poremećaja raspoloženja i dva i pol puta češće od alkoholizma (835). Ova stanja nerijetko zahtijevaju psihijatrijsku pomoć.

Ostaje još pokazati da negativne emocije dovode do srčanožilnih bolesti i smrti i objasniti kako se to događa. Opservacijske studije demonstrirale su veću učestalost bolesti u osoba s dugotrajnim negativnim emocionalnim slanjima. Depresija, te depresivni i anksiozni sindrom predisponiraju za koronarni incident i pogoršavaju njegovu prognozu (831). Klinička depresija povezana je s trostruko većim rizikom velikih srčanih komplikacija u okviru poznate koronarne bolesti. Depresivni pacijenti imaju učestalije kardijalne simptome, a nakon akutnog infarkta skloniji su lošem ishodu (81). Potištenost i depresija negativno utječu na pojavu, tijek i smrtnost od karcinoma (836). Za osobe s izraženim osjećajem neprijateljstva i ljutnje također se pokazalo da Češće obolijevaju i umiru od srčane i drugih bolesti (837).

Velika, globalna INTERHEART studija demonstrirala je izraženu vezu akutnog srčanog infarkta s nezadovoljstvom na poslu, u obitelji, financijskim stresom i traumatskim životnim događajima (284,838). Dodatnim upitnikom dokazana je korelacija infarkta i depresije. Pokazalo se d a j e povezanost ovih slanja i koronarne bolesti veća nego što se mislilo i da je učinak tih faktora sličan, neovisno o zemljopisnoj regiji, etnicitetu, dobi ili spolu ispitanika. Za nepoželjna stanja i emocije koji su istraživani u studiji korištenje termin »psihosocijalni čimbenik«. Taj se pojam koristi u suvremenim istraživanjima umjesto prijašnjeg pojma stresa. Pod njim se podrazumijeva sklop negativnih psiholoških stanja poput depresije, agresije, bespomoćnosti i isključenosti, koja su društveno uvjetovana. Tako definiran psihosocijalni čimbenik općenito je pokazao nepovoljan utjecaj na razvoj i tijek organskih bolesti i na mortalitet, te se danas smatra neovisnim faktorom rizika koronarne bolesti (284,81).

Kad je riječ o načinu na koji psihosocijalni čimbenik dovodi do obolijevanja, za KV bolesti su razrađeni prihvatljivi biološki modeli. Dugotrajna patološka psihoemo-cionalna stanja djeluju na fiziološke procese. To se odvija preko neuroenđokrinih i

neuroimunoloških mehanizama, poglavito preko hipotalamo-hipoilzno-ađrenalne osovine i neurovegetativnog simpatičkog sustava. Poremećaj ravnoteže ovih sistema proizveden kroničnim stresom ima za posljedicu s jedne strane povišenje kivnog tlaka i promjenu, odnosno nepravilnost srčanog ritma. S druge strane povećava se inzulinska rezistencija, odnosno razina glukoze u krvi i javlja se dislipiđemija. Mijenjaju se karakteristike krvi u smislu hiperkoagulabilnosli i intenzivira se upalni odgovor. Dolazi do disfunkcije endolela i drugih promjena na žilnoj stijenei koje uz navedene poremećaje vode povećanoj sklonosti aterosklerozi i konačno njezinoj kliničkoj manifestaciji. Ovaj model dokazan je nizom znanstvenih istraživanja (839).

D a j e psiha moćan modulator bolesti i tegoba poznato je odavno - postoji cijela skupina tzv. psihosomatskih oboljenja, čiji se nastanak i tijek povezuje s negativnim emocijama. Svaki liječnik može svjedočiti da nepovoljne okolnosti života proizvode i pogoršavaju subjektivne smetnje bolesnika, kako psihičke lako i tjelesne, poput bola u prsima i umora. Takvi simptomi mogu bili predznak srčane bolesti, ali i ne moraju. Pacijenti često navode subjektivni osjećaj stresa i napetosti. No pokazalo se da sam doživljaj stresa, ako nije povezan s društvenom deprivacijom, ne bi predstavljao čimbenik rizika za koronarnu bolest. Ispitanici koji su naveli viši stupanj stresa, nakon praćenja od 21 godine samo su češće imali bolove u prsima, dok objektivnih znakova ishemije, porasla infarkta ili skraćenja života nije bilo. Međutim, kad u podlozi stresa postoji socijalna uskraćenost, dolazi do izražaja i objektivno mjerljiv štetan utjecaj na zdravlje srca (840).

Konačno, negativne emocije proizvedene siromaštvom i društvenom nejednakoš-ću. osim što same po sebi predisponiraju za bolest, stvaraju sklonost nepoželjnim oblicima ponašanja i nezdravome životnom stilu. Visok stupanj stresa proizvodi aktivnosti kojima je svrha smanjiti i ublažiti napetost, a to su pušenje, pijenje i jedenje. Epidemio-logija nezdravih životnih navika govori lome u prilog.

Pušenje je uvjerljivo povezano s pripadnošću zakinutoj društvenoj klasi (820,819). U Velikoj Britaniji puši samo 10% žena i 12% muškaraca u najvišim socioekonomskim grupama, dok su u najnižima brojke tri puta veće - 3 5 % žena i 4 0 % muškaraca. U zemljama EU dvije najveće pušačke skupine su nezaposleni i fizički radnici. Intenzitet pušenja obrnuto korelira s razinom obrazovanja i veličinom prihoda. Europske države s nižim BDP-om imaju višu pre valenciju pušenja od onih bogatijih. Smatra se d a j e pušenje odgovorno najmanje za polovinu razlike u smrtnosti između najbogatijih i najsiromašnijih muškaraca (841). Ljudi s nižim prihodima konzumiraju više nezdravih namirnica, a manje voća i povrća. Osobe slabijeg obrazovanja unose hranom više soli, manje kalija i piju više alkohola (790).

Brojna istraživanja pokazala su veću učestalost rizičnih kardiovaskularnih čimbenika - hipertenzije, debljine, dijabetesa, hiperlipidemije, te kalcilikacija koronarnih arterija u osoba nižeg socioekonomskog statusa (819,790,842,820,843). Epidemiološka studija hipertenzije u Hrvatskoj našla je da je prevalencija hipertenzije najveća među populacijom s najmanje obrazovanja i s najnižim primanjima. 4 8 % hipertoničara ima prihode ispod 1800 kuna, a 75,5% ispod 3000 kuna (639).

Uz to što su nezdrave navike i nepoželjna biološka obilježja poput debljine češći u osoba nižih primanja i društvenog statusa, u prilog njihovoj vanjskoj uvjetovanosti govorila bi i činjenica da se teško mijenjaju. Pokušaji redukcije težine, primjerice, najčešće su neuspješni ili proizvode zatvoreni krug mršavljenja i ponovnog debljanju. Zapažanje d a j e upravo u nižem socijalno-ekonomskom razredu nezdrav način života

najtvrdokorniji potvrđivao bi socijalnu teoriju bolesti. U Norveškoj je između 1955. i 1990. godine medu muškarcima s visokim prihodima prestalo pušiti njih 47%, a medu onima s niskim plaćama samo 12%. Bogati muškarci u zemljama s visokim prihodima sve više odbacuju cigarete, dok siromašnima to ne polazi za rukom (841). Pokazalo se da inzistiranje na promjeni životnog slila, pa čak i u sklopu dobro osmišljenih preventivnih programa, ima smisla u bogatim zajednicama. Učinci takvih kampanja u skupinama niskog socioekonomskog statusa bili su vrlo skromni (81),

Kad je riječ o preventivnim strategijama u borbi protiv bolesti, ono što ima smisla ciljali jest ishodište problema - siromaštvo, tim više s to je njegov učinak na zdravlje širi i dalekosežniji od učinka nezdravih načina ponašanja. Pošto su u istraživanjima korigirane i eliminirane loše životne navike i rizični taktori, obolijevanje i smrtnost bili su i dalje veći među siromašnima, naročito kad se radi o srčanožilnoj patologiji. Čak i kad je isključen učinak obrazovanja, grupa s najnižim primanjima imala je gotovo tri puta veći mortalitet od one s najvišim primanjima. Nizak prihod, dakle, i neovisno o lošim navikama i edukaciji pridonosi slabom zdravlju, pa je siromaštvo danas prihvaćeno kao neovisan čimbenik rizika KV bolesti (814,844).

Utjecaj siromaštva i nejednakosti na javno zdravlje

Mnogo toga što se spoznalo o vezi siromaštva i zdravlja pojedinca može se preslikati na društvenu zajednicu. Zemlje s najnižim BDP-om one su s najlošijim zdravstvenim pokazateljima, dok bogatije zemlje imaju i zdravije stanovništvo. Međutim, i ti najbogatijim državama siromaštvo nije nestalo i prema suvremenim shvaćanjima u socijalnoj medicini, ima presudan utjecaj na javno zdravlje (845,814). Pritom se ne radi toliko o izravnom učinku siromaštva, koliko o ekonomskoj i društvenoj nejednakosti. Na sličan način na koji putem frustracije i nepoželjnih psihoemocionalnih stanja dovodi do bolesti pojedinca, nejednakost putem patoloških društvenih mehanizama proizvodi i bolest društva.

Društvene razlike iskrsnule su kao bitna kategorija i odrednica zdravlja populacije u istraživanjima koja su dovršena devedesetih godina. Na tom novom području znanstvenici, poglavito Richard Wilkinson, Ichiro Kawachi i Bruce Kennedy, otkrili su da su duljina života i drugi pokazatelji zdravlja usko vezani uz strukturu društva, točnije rečeno, uz intenzitet nejednakosti njegovih članova. Povrh apsolutne razine prihoda, odnosno visine životnog standarda, koja je bitno determinirala zdravlje u prvoj polovici 20. stoljeća, ono što ga danas u bogatom svijetu primarno određuje je distribucija prihoda u društvu, tj. stupanj nejednakosti u raspodjeli bogatstva. S t o j e veći raspon, odnosno rascjep u primanjima u jednoj zajednici, to j e lošije njezino zdravlje, mjereno općim ili specifičnim mortalitetom (naročito kardiovaskularni, ali i onaj vezan uz. malignome, te nasilna i dojenačka smrtnost) (846,847). Kad je istraživao pojedine gospodarski razvijene države, Wilkinson nije našao jasnu vezu između bogatstva zemlje i zdravlja njezinih stanovnika. Međutim, uočio je značaj nejednakosti u prihodima. Japan, Island i Francuska, zemlje s najduljim trajanjem života, nisu najbogatije, ali imaju najmanju razliku u plaćama. SAD i Velika Britanija, s prilično širokim rasponom prihoda, imaju i slabije zdravstvene pokazatelje. Povezanost distribucije prihoda i zdravlja nije se odnosila samo na nacije, već je bila vidljiva i na lokalnoj razini. Američke savezne države s najmanjim rasponom plaća imaju dulje očekivano trajanje života nego one s većom razlikom. Slično je demonstrirano unutar Velike Britanije. Studije istih društava u različitim povijesnim razdobljima i okolnostima pokazale su tla je sužavanje, odnosno širenje razlika u prihodima vodilo produženju ili skraćivanju

prosječnog trajanja života stanovništva, s naročito snažnom korelacijom u slučaju koronarne bolesti (828,848-850).

Traganje za mehanizmima ove povezanosti dovelo je istraživače do pojma , S Y ; -eijalne kohezije. Socijalna kohezija, nazvana i socijalnim kapitalom (R. Putnam) definirana je kao međusobno povjerenje članova društva i sudjelovanje u životu zajednice (volonterske udruge, sportski klubovi, zborovi, sindikat i si.). To je predanost; posvećenosti građana društvu i institucijama. Viši stupanj socijalnog kapitala znači veće uzajamno povjerenje, solidarnost i toleranciju među sugrađanima. Istraživanja su pokazala da društvena kohezija ili kapital obrnuto korelira s razlikom u prihodima u zajednici. Istovremeno, obje su varijable povezane s mortalitetom. To je potaknulo istraživače na zaključak da je efekt nejednakosti u prihodima na mortalitet posredovan degradacijom socijalnog kapitala. Naime, razlika između bogatih i siromašnih postaje neprihvatljiva zakinutima, dovodi do osjećaja nepravde, rađa nepovjerenje, sumnju, nezadovoljstvo i agresiju, što slabi osjećaj solidarnosti i povezanosti i vodi dezintegraciji društva. Negativni osjećaji, razgradnja obitelji i rastakanje društvene potpore i kohezije pokretač su bolesti pojedinca, ali i ishodište bolesnih pojava društva, odnosno socijalne patologije. Ne raste samo kardiovaskularni morbiditet i mortalitet; povećava se stopa samoubojstava, a zbog gubitka legitimiteta društvenih institucija i stopa kriminala, nasilja i ubojstava. Kao što društvena isključenost proizvodi bolest pojedinca, slom socijalne kohezije rada socijalnu nestabilnost i degradaciju zdravlja zajednice. Zanimljivo je da se ne pogoršavaju samo indikatori zdravlja siromašnih, nego i oni koji govore o zdravlju bogatih. U zajednicama s velikim razlikama u prihodima kakve su SAD i Velika Britanija, sada već visoka društvena klasa ima lošije zdravstvene pokazatelje nego niža klasa u Švedskoj. Riječ je o tzv. efektu pretakanja. Dezintegracija društva čini da nasilje, ali i osamljenost i druga psihopatološka stanja koja prethode bolesti, pogađaju ne samo hendikepirane, nego i privilegirane. U svakom slučaju, de-terioracija socijalnog kapitala vodi narušavanju zdravlja zajednice i drugim nepoželjnim sustavnim posljedicama, što može rezultirati smanjenjem produktivnosti i političkom nestabilnošću, te ugroziti funkcioniranje cijelog društva (828,848,814,849).

Zagovornici teorije socijalnog kapitala smatraju d a j e društvena kohezija, odnosno njezina odrednica - ujednačena raspodjela bogatstva, uvjet blagostanja zajednice. U razvijenome svijetu, razlika između bogatih i siromašnih važnija je determinanta zdravlja nego općenita razina bogatstva jednog društva. Uz uvjet da su zadovoljene njihove osnovne potrebe, ljudi u jednoj zajednici bit će to zdraviji s t o j e manji raspon između najimućnijih i najsiromašnijih članova. Zdravlje zajednice, dakle, bitno je određeno političko-gospodarskim uređenjem

Nacije koje su odoljele tržišnim reformama i zadržale socijalne elemente i orijentaciju u politici i gospodarstvu (Austrija, skandinavske zemlje, Danska) imaju bolje zdravstvene pokazatelje nego kršćansko-demokratske (Njemačka, Nizozemska, Belgija. Francuska, Italija) i anglosaksonske liberalne države (SAD, Velika Britanija) (845,814). Stručnjaci s područja socijalne medicine i javnog zdravstva SAD, Velike Britanije i Kanade ukazuju na rast ekonomske i socijalne nejednakosti u svojim državama i na posljedice koje iz toga proizlaze. Razlike u prihodima i bogatstvu unutar SAD veće su nego u bilo kojoj industrijaliziranoj zemlji i od Drugog svjetskog rata se stalno povećavaju. U usporedbi s drugim razvijenim zemljama, SAD imaju najveći udio stanovništva na slabo plaćenim poslovima i najveći postotak siromašnih ljudi općenito. Država malo ulaže u socijalnu infrastrukturu koja predstavlja preduvjet za zdravlje i to se odražava u zdravstvenom statusu zakinute društvene klase, pa onda

i čitave populacije (845). Kad je riječ o kardiovaskularnom zdravlju, američki epi-demiolozi ukazuju na »upadljivu razliku u stopama kardiovaskularnog mortaliteta u ovisnosti o rasi/etnicitetu, socioekonomskom statusu i zemljopisnoj regiji«. Povezuju to s nejeclnakošću u prihodima i upozoravaju da »dostupni podaci sugeriraju da se rascjep u KV mortalitetu između siromašnih i neobrazovanih u usporedbi s bogatima i obrazovanima nije smanjio, nego možda i povećao«. Konstatiraju da »će biti teško ili nemoguće postići nacionalne ciljeve kontrole kardiovaskularnih bolesti zahvatima koji samo povećavaju razlike između grupa određene rasom/etnicitetom, socioekonomskim statusom ili zemljopisom.« (82)

Sudeći po riječima čelnih ljudi Agencije za razvitak zdravlja (HDA) i Britanske zaklade za srce (BI IF), slično je u Velikoj Britaniji: »Nejednakosti u zdravlju postoje - stopa smrtnosti za nekvalificirane radnike tri puta je veća nego za profesionalce, a razlika se bitno povećala u zadnjih 20 godina ... socijalne razlike između bogatih i siromašnih razlog su tisućama smrti od koronarne srčane bolesti u Ujedinjenom Kraljevstvu svake godine.« (851) I u državama donedavno naglašene socijalne osjetljivosti poput Kanade došlo je do erozije socijalne politike i rasta društvenih razlika. Sada gornja polovina kanadskih obitelji posjeduje 94% bogatstva, a donja samo 6%. Indeksi nejednakosti rastu kao posljedica vladine politike smanjivanja poreza na prihode, izdvajanja za socijalnu infrastrukturu (zdravstvene i socijalne ustanove i obrazovanje), slabljenja socijalnih transfera, javnih službi i politike zapošljavanja. Sve veći broj obitelji s djecom spušta se u niže društveno-ekonomske kategorije i predviđa se pogoršanje kardiovaskularnog zdravlja (814).

I Hrvatska je po uspostavljanju samostalnosti preuzela kapitalističko gospođar-sko-političko uređenje. U procesu prelaska u novi sustav primijenjen je model koji je doveo do masovnog gubitka radnih mjesta i osiromašio velik broj radnika i umirovljenika. Na to se nadovezalo uključivanje u globalizacijske procese, stoje pogoršalo postojeće slanje. Rat je imao i još uvijek ima svoje dramatične posljedice. Hrvatska je primila značajan broj doseljenika, prisutno je ubrzano starenje stanovništva, te stihijska urbanizacija s depopulacijom nekih područja zemlje. Udio populacije koja je živjela s manje od 4,3 USD na dan povećao se s 1,5% u 1988. godini na gotovo 10% u 2001. godini (6). Prema izvješću Svjetske banke iz 2007., na granici i ispod granice siromaštva u Hrvatskoj živi oko 2 1 % ljudi (852). Ovo je slika hrvatske zbilje uzeta iz novina: »Kad bi se iz dohotka građana isključili socijalni transferi (razni oblici pomoći koje država iz proračuna transferira građanima), stopa rizika od siromaštva u Hrvatskoj dosezala bi čak 33,7%, pokazuju analize Državnog zavoda za statistiku. ... Prema podacima Zavoda za statistiku, stopa relativnog siromaštva (koja se utvrđuje u odnosu na srednji dohodak u državi i kod nas je procijenjena na 60 posto tog dohotka) U Hrvatskoj je lani bila upola niža - 16,9 posto«, »U kartoteci Caritasa Zagrebačke nadbiskupije je 10.000 osoba kojima je potrebna pomoć. ... Svake godine imamo porast od deset posto novopridošlih kojima je nužna naša pomoć«, »Za većinu od 4200 korisnika, ručak u pučkoj kuhinji vjerojatno je jedini topli obrok koji pojedu tog dana. Ustanova Grada Zagreba 'Dobri d o m ' godišnje pripremi oko 1,6 milijuna obroka« (853-855). Osim porasta siromaštva i nejednakosti, tranziciju u Hrvatskoj obilježava vrlo Sporo uspostavljanje integriteta društvenih institucija. To proizvodi prolongiranu disfunkcionalnost sustava i obespravljenost širokih slojeva stanovništva koje doživ-Ijava najra/ličitije vrste nepravde, od one od strane privatnog poslodavca, pa do one zbog sporosti pravosuđa. Sve to proizvodi nesigurnost, teškoće u prilagodbi, fruslraci-

ju i negativna psihička stanja, te predstavlja loš temelj za zdravlje ljudi. Uzevši sve to u obzir, a u svjetlu novih spoznaja socijalne medicine, velik kardiovaskularni pobol i smrtnost, a i visok broj samoubojstava, te rastući broj ubojstava u Hrvatskoj ne treba previše čuditi.

U sklopu socijalne medicine i javnog zdravstva postoji naglašena kritika suvremenog kapitalističkog gospodarsko-političkog modela. Riječ j e o sustavu koji je zadnjih dvadesetak godina ojačao i globalno prevladao, a utemeljenje na načelu slobodnog protoka robe i kapitala, te karakteriziran liberalizacijom tržišta i deregulacijom (smanjenjem državne kontrole i intervencija). Za razliku od socijalnog modela, on stimulira privatizaciju na svim područjima i pogoduje privatnom poduzetništvu koje je relativno rasterećeno poreznih davanja. To ima za posljedicu smanjeno investiranje u socijalnu infrastrukturu i nedostatak sredstava u javnim fondovima - onima za obrazovanje, znanost, zdravstvo i socijalnu skrb. Ovakav gospodarsko-polilički ustroj privi-legira bogati sloj društva, dok oni manje imućni ostaju zakinuti. Mehanizmi održavanja društvene i ekonomske pravednosti slabe. Ne uspijeva se reducirati siromaštvo, a razlika u prihodima i društvena nejednakost se povećavaju.

I sami javnozdravstveni stručnjaci iz anglosaksonskih zemalja kritiziraju neolibe-ralni gospodarsko-politički model i proglašavaju ga glavnim uzročnikom lošeg zdravlja. Autori okupljeni u knjizi Zdravlje i socijalna pravda: politika, ideologija i nejednakost u distribuciji bolesti ukazuju da kapitalističko društvo proizvodi i perpetuira nejednakost jer je ona ugrađena u njegovu strukturu. Liberalni kapitalistički sustav privilegira tržišnu vrijednost ispred one socijalne i više vrednuje interese korporacija nego potrebe zajednice, obitelji i ekosistema. Političke stranke prihvaćaju enormne potpore za svoje izborne kampanje i lako vlade dolaze pod nadzor korporacija i bogatih pojedinaca koji lime stječu političku moć. U ime svojih interesa oni onda ograničavaju autoritet države i onemogućuju implementaciju politike koja smanjuje ekonomsku nejednakost, degradaciju okoliša i nasilje, tj. mjera koje stvaraju uvjete za bolje zdravlje ljudi. S ciljem povećavanja svoga profila, kapital stimulira legislaciju koja mu smanjuje izdatke i omogućava nesmetano širenje. Sprječava se donošenje zakona koji reguliraju sferu rada, tj. sigurnost zaposlenja, primjerene plaće, zaštitu na radu i organiziranje sindikata, potom socijalnih zakona koji propisuju naknade za nezaposlene i najsiromašnije, onih koji povećavaju dostupnost edukacije, štite okoliš itd. (845)

Na području zdravstva ograničava se pravo na zdravstvenu skrb širokim slojevima, šio uz poticanje privatizacije i tržišnog poslovanja vodi tome da se sustav okreće bogatijim pacijentima koji mogu platiti zdravstvenu uslugu, dok siromašnima ona postaje teže dostupna. U SAD zdravstveno osiguranje sebi ne može priuštiti čak 40 milijuna ljudi i računa se da zbog toga godišnje umre njih 18 000 (856). Tako zdravstveni sektor dodatno pridonosi već izraženoj nejednakosti u zdravlju koja se stvara na sustavnoj razini. Nezadovoljavajući pristup zdravstvenoj službi jedan je od elementa koji smanjuje ukupnu efikasnost američkog zdravstvenog sustava. Naime, njegovi rezultati u zaštiti zdravlja ni izdaleka ne odgovaraju veličini ulaganja. SAD ima apsolutno i relativno najskuplji zdravstveni sustav na svijetu; u 2003. godini stajao je 1,6 bilijuna USD ili 14% BDP-a. Unatoč tome, na ljestvici zdravlja populacije (mjerenog pomoću 16 indikatora kao što su smrtnost novorođenčadi i male djece, niska porođajna težina, očekivano trajanje života itd.) od 13 industrijaliziranih država, među kojima su najrazvijenije zemlje Europe, Japan i Kanada, SAD zauzimaju predzadnje, 12. mjesto. U analizi SZO koja se služila nešto drugačijim pokazateljima zdravlja, bile su rangirane kao 15. od 25 industrijaliziranih zemalja. Osim smanjene dostupnosti /drav-

stvene skrbi i nejednakosti u prihodima (od 13 država iz spomenutog istraživanja, po veličini razlike u primanjima SAD su bile na 3. mjestu), kao razloge slabog zdravlja Amerikanaca analitičari ističu zapostavljenost primarne zdravstvene zaštite u odnosu na specijalističku, te jatrogene štetne učinke. Privatni biznis u medicinu uvodi tehnologiju koja proizvodi nevjerojatnu štetu. Računa se da je u SAD medicina uzrokom najmanje 225 000 smrti godišnje - uz 106 000 umrlih od nepredviđenih nuspojava lijekova, tu su žrtve medicinskih grešaka, dijagnostičkih i kirurških zahvata od kojih su brojni nepotrebni i hospitalnih infekcija; procjene koje uzimaju u obzir i izvanbol-ničke smrti, one od dekubiftisa i pothranjenosti u staračkim domovima i si., dosežu čak brojku od 780 000 smrti godišnje (54,8). Neefikasnosti sustava pridonose visoki troškovi nastali zbog umjetne potražnje za zdravstvenim uslugama i proizvodima koju donosi komercijalizaeija. Preširoko indiciranje skupih, stručno i etički često spornih dijagnostičkih i terapijskih postupaka posljedica je kako privatizacije kliničke prakse, tako i privatizacije medicinske znanosti i edukacije, fenomena koji je u najnovije vrijeme dosegao zabrinjavajuće razmjere. 1 0" U svakom slučaju, kad sustavom upravlja interes kapitala i logika tržišta, njegova učinkovitost pada i njegova temeljna funkcija, zadovoljavanje zdravstvenih potreba i dobro javno zdravlje, odlazi u drugi plan. Kritičarka američke zdravstvene službe reći će bez puno uvijanja: »Doista, prvi smo od svih nacija u trošenju za zdravstvenu skrb, ah taj se novac ne koristi za našu dobrobit. On ide za zadovoljavanje korporacijske pohlepe.« (718)

Iako se (socijaldemokratske vlade više od konzervativnih zalažu na socijalnu infrastrukturu, u SAD se procesi degradacije javnog sektora prate kontinuirano od 1973. godine. Od tada pada i utjecaj radničke klase. Zanimljivo je da postoji korelacija između moći radničke klase i zdravlja populacije. Autori prije spomenute knjige ne kriju da se u stvari radi o pitanju političke moći i ukazuju da stope mortaliteta i morbiditeta ovise o stupnju političke participacije. Siromašni su bolesniji jer imaju smanjen pristup odlučivanju o temama koje se tiču njihova zdravlja, kao što i njihovo siromaštvo proizlazi iz nemogućnosti utjecanja na odluke koje određuju njihove prihode. Loše zdravlje i ekonomski status velikih dijelova pučanstva posljedica su slabljenja demokracije u liberalnom kapitalističkom društvu. U takvom sustavu s ograničenom demokracijom i krizom vladanja, moć se koncentrira u rukama malog broja vlasnika velikih korporacija i njihov kratkoročni financijski interes nadvladava javno dobro, pa i javno zdravlje. Korporacije oblikuju koncept zdravlja i bolesti i usmjeravaju znanost i edukaciju. Određuju poželjne ekonomske modele, pa je na snazi onaj koji forsira tržište i ekonomski rast. mada se zna da ne uvažava potrebe većine ljudi i da ne može smanjiti siromaštvo. Kapital diktira i političke modele, npr. postojeći stranački predstavnički sustav, koji ne osigurava ispravnu i realnu reprezentaciju političke volje i raspoloženja stanovništva. Kontrolom medija sužava diskurs i ograničava kritičko promišljanje, te ideologiju tržišta i odgovarajući društveni ustroj nameće kao jedine i neizbježne (845).

Utjecaj siromaštva i nejednakosti na globalno zdravlje

Ako zemaljsku kuglu shvatimo kao jedinstveni organizam, a u globalnoj eri moramo, sve s to je rečeno o značaju siromaštva i razlike u prihodima na zdravlje lokalne zajednice, vrijedi i za svijet u cjelini. Krajnje siromaštvo kakvo nalazimo u zemljama

Trećeg svijeta ima devastirajući učinak na zdravlje njihovih stanovnika i utječe na lošu sliku ukupnog zdravlja na planeti, a jaz između bogatih i siromašnih dovodi do globalne nestabilnosti i »prelijeva« se u razvijeni dio svijeta (terorizam, AIDS). Odgovorni analitičari svjetske ekonomije slažu se da je forsiranje gospodarskog rasta uz zanemarivanje jednakosti uništavajuće za svaku zajednicu, pa i za čitavu planetu.

Svjetska zdravstvena organizacija proglasila je siromaštvo najvažnijim uzrokom bolesti i smrti na Zemlji. Izvještaj SZO o stanju svjetskog zdravlja iz 1995. započinje ovim rečenicama: »Najveći svjetski ubojica i glavni uzrok lošeg zdravlja i patnje na planeti naveden je gotovo na kraju Međunarodne klasifikacije bolesti. Dodijeljena mu je šifra Z59.5 - ekstremno siromaštvo.« (857) Petina svjetskog čovječanstva živi u krajnjoj materijalnoj oskudici. To se prenosi u loše zdravlje i preranu smrt. Siromaštvo ubija izravno i neizravno. Ljudi umiru zbog gladi jer hrane nema ili je ne mogu platiti, zbog bolesti kojima su skloni radi pothranjenosti, zbog nedostatka lijekova i cjepiva, niskog higijenskog i sanitarnog standarda i niza drugih nepoželjnih pojava vezanih uz siromaštvo kao što su slabo obrazovanje, stres, raspad obitelji i zlouporaba alkohola, droga i cigareta.

Pothranjenost, odnosno niska tjelesna težina majki i djece prvi je po redu i najvažniji nosilac i čimbenik globalnog tereta bolesti (gubitka kvalitetnog života zbog bolesti) na planeti. Radi se u stvari o eufemizmu koji SZO rabi za bolest i smrt zbog gladi. Pothranjenost predisponira za bakterijske i parazitarne infekcije koje odnose milijune ljudskih života. Ona se u većini svijeta smanjila, no u podsaharskoj Africi još je uvijek u porastu. Drugi uzrok globalnog tereta bolesti je spolni odnos bez zaštite (AIDS), slijedi povišeni krvni tlak. pušenje duhana i alkohol. Ako se analiza ograniči na svijet u razvoju, nakon pothranjenosti i spolnog odnosa bez zaštite slijedi zagađenje vode, nizak sanitarni i higijenski standard, a potom nedostatak nekih nutrijenata kao izraz neishranjenosti (cink, željezo i vitamin A) (783).

U pozadini podataka o globalnom produženju trajanja života i poboljšanju zdravstvenih pokazatelja leže neprihvatljive razlike u zdravlju. Prema podacima SZO očekivano se trajanje života na planeti povećalo, ali ne i u Africi gdje se od 1990. do 2000. smanjilo za 2,9 godina. Prosječno trajanje života u najsiromašnijim afričkim zemljama tek je nešto veće od 40 godina. Dijete u Africi ima 13 puta veći rizik smili od djeteta u Europi. Jaz između bogatih i siromašnih najmanje je tako velik kao prije 50 godina i postaje sve veći (858). Članovi humanitarne organizacije Liječnici bez granica tvrde da se za velik dio svijeta zdravstveni uvjeti pogoršavaju (510). U siromašnim zemljama uspostavljen je začarani krug siromaštva i bolesti, no posredstvom globalne prostorne komunikacije, opasnost prijeti i razvijenim društvima.

Svake godine u svijetu umire 12,2 milijima djece do pet godina (stanovništvo Švedske i Norveške). Te smrti bi se mogle spriječili za iznos od nekoliko centa po djetetu, no njime ne raspolažu obitelji, a čini se ni vlade u siromašnom dijelu svijeta. Zbog nedostatnog cijepljenja umire 2,4 milijuna male djece, 4 milijuna umire zbog infekcija dišnih putova, poglavito upale pluća koja se može liječiti jeftinim antibioticima, a 3 milijuna radi proljeva koji se uglavnom rješava rehidracijskini solima po cijeni od prosječno 0,07 USD. Od ukupne globalne smrtnosti 3 2 % otpada na infektivne i parazitarne bolesti od kojih je većina sprječiva i izlječiva. Malarija ubija 2 milijuna ljudi godišnje, a TBC više od 2,5 milijuna. Lijekovi su jeftini šestomjesečno liječenje an-liluberkuloticima stoji 13-30 USD po osobi (857).

Procjenjuje se da bi se boljom dostupnošću esencijalnih lijekova i vakcina u zemljama u razvoju moglo spasiti deset i pol milijuna života godišnje (10). Još mnogo više

sačuvalo bi se zahvatima koji smanjuju neimaštinu. Međutim, to se ne događa. Velik dio svijeta desetljećima živi u jednakoj ekonomskoj bijedi, a razlike između bogatih i siromašnih se povećavaju. Najbogatija petina svjetskog stanovništva posjeduje 8 6 % svjetskih dobara, a ona najsiromašnija samo 1% (859). Glavnu odgovornost za takvo slanje snose globalni centri moći, a to su opet velike korporacije i banke u sprezi s politikom. Koristeći se metodama pritiska, one univerzalno šire i održavaju gospodarski poredak koji im omogućuje maksimalno povećanje kapitala. Načelo slobodne ekonomije i trgovine koje pogoduje bogatima i moćnima, u slabije razvijenim zemljama vodi gušenju vlastite proizvodnje, orijentaciji na uvoz skupe tehnologije, zaduživanju i sve većem siromašenju. Slobodno tržište pustoši lokalna prirodna bogatstva i ljudske resurse. Onemogućuje nacionalnim vladama da utječu na vlastitu ekonomiju ili održava vlasti koje umjesto u nacionalno gospodarstvo i znanje, »ulažu« u vlastite bankovne račune i račune velikih korporacija. Globalizacija generira veliku nestabilnost i nejednakost u društvima širom svijeta i u takvim okolnostima zdravstveni problemi nerazvijenih ne samo da se ne rješavaju, nego se pogoršavaju. Transnacionalni kapital doslovno uništava ljudske živote u siromašnome svijetu.

Intervencije na području društvenih determinanta bolesti

Zastupnici socijalnog pristupa zdravlju vole ukazivati na činjenicu da su u prošlosti najveći javnozdravstveni uspjesi ostvareni kroz promjene socijalni normi. Bitan napredak u zdravlju dolazio je nakon širokih društvenih reformi - uvođenja zdravstvenog osiguranja, sigurnog zaposlenja i plaće, poboljšanja sigurnosti hrane, sanitarnog standarda i standarda stanovanja, dakle poboljšanja uvjeta života. Postupci koji adresi-raju društvene i okolinske čimbenike bili su daleko učinkovitiji od onih kojima je cilj određeni tip rizičnog ponašanja (845).

Pa ipak, zdravlju se danas prilazi kao individualnom problemu, a opcije i rješenja prezentiraju se kroz biomedicinski model i vežu uz zdravstvenu skrb. Zdravstveni sustavi i politika dominantno se usmjeravaju mikroanalizi individualnih rizičnih čimbenika, promjeni ponašanja i liječenju simptoma. U fokusu prevencije srčanožilnih bolesti su nezdrave životne navike. Činjenica je da one tek manjim dijelom pridonose kardiovaskularnim bolestima. Uz to, rad na njihovoj eliminaciji, čak i kad se radi o programima koji se temelje na individualnom pristupu i bihevioralnim tehnikama (razumijevanje veze ponašanja i bolesti, shvaćanje prepreka promjeni ponašanja, jačanje sposobnosti bolesnika da se mijenja, plan modifikacije načina života) ima ograničeni uspjeh jer se radi o obrascima ponašanja zadanima lošim socioekonomskim uvjetima, najčešće još u ranom životnom razdoblju. Jasno je da pušaču treba savjetovali i inzisti-rati na prestanku pušenja, no postavlja se pitanje s to je u pozadini te navike i je li realno očekivati njezino napuštanje u situaciji u kojoj su dublji razlozi i dalje prisutni.

Dennis Raphael, profesor Sveučilišta u Torontu, smatra da se radi o pogrešnom pristupu i za to optužuje kardiološku i javnozdravstveni! stručnu elitu. Ona je stvorila i uporno perpetuira famu o zdravim životnim navikama, mada se radi o diskutabilnim čimbenicima rizika čija je veza s KV bolestima upitna i o pristupu koji je očito nedjelotvoran. »Institucionalna /nanosi demonizirala je masnu prehranu, pa ipak sc nakon pedeset godina i stotina milijuna dolara potrošenih na istraživanja nije uspjelo dokazati da ćete jedući nemasnu hranu živjeti duže«, primjećuje Raphael. Zamjera stručnom establišmentu da plasira shvaćanje po kojem su loši oblici ponašanja stvar namjernog

izbora pojedinca. Na taj se način svaljuje krivnja na one koji su hendikepirani, a radi se o tome da oni samo koriste sredstva koja im pomažu u nošenju s teškim životnim situacijama. Time im se stavlja dodatni kamen na leda i povećava njihova muka. Razvijati kardijalnu medicinu orijentiranu životnom stilu i utemeljenu na individualizi-ranom pristupu, znači graditi krivu koncepciju srčanožilne patoliziologije i pogrešno oblikovati kliničku praksu, što pomaže perzistiranju i daljem širenju KV bolesti. Ovakvim konceptom profesija iz javne svijesti potpuno isključuje društvene čimbenike srčane bolesti. U jednoj anketi o uzrocima KV bolesti u kojoj se moglo dati sedam odgovora, samo jedan od 601 ispitanika zaokružio je siromaštvo. U situaciji u kojoj se prikrivaju socijalne determinante zdravlja i one kao takve ne postoje u javnoj percepciji i debati, nema ni pritiska na vlade da se pozabave ovim temeljnim problemom. Političarima odgovara sadašnji model po kojem je bolest rezultat individualnog izbora. On podrazumijeva prebacivanje odgovornosti za zdravlje na pojedinca i oslobađa ih krivnje za loše političke odluke koje se negativno odražavaju na zdravlje. Vlasti tako naručuju preventivne programe zasnovane na promjeni načina života i oni služe kao dokaz njihovih napora u zdravstvenoj skrbi. Javnozdravstvene institucije ih izrađuju, te su i njima pokriće da rade na poboljšanju zdravlja. Na taj način ne moraju otvarati osjetljive ekonomske i društvene teme čime bi doveli u neugodnu situaciju one koji ih plaćaju. Tako javnozdravstveni stručnjaci (a jednako i kliničari) uglavnom šute o ekosocijalnim teorijama i ne čine ništa kako bi ih inkorporirali u svoja istraživanja i aktivnosti i o tome informirali liječnike i javnost. Umjesto toga bave se promocijom zdravog života, a ta ideologija, smatra Raphael, ne služi ničemu drugom nego zadržavanju pozicija postojeće političke i stručne elite, na štetu zdravlja naroda (814).

Inzistiranje na postupcima usmjerenim nezdravim oblicima ponašanja ne samo d a j e beskorisno jer loše navike nisu na početku, već pri kraju priče o nastanku KV bolesti, nego je i kontraproduklivno jer odvlači pozornost s pravih rješenja. Slično vrijedi za psihosocijalne intervencije namijenjene ublažavanju stresa, depresivnih stanja i agresije. U tom se području nude različiti programi temeljeni na bihevioralnim tehnikama »upravljanja stresom« (savjetovanje, psihoterapija, vježbe relaksacije, socijalna podrška) koje imaju za cilj razviti vještine smanjivanja negativnih osjećaja i olakšati pristup poticajnim društvenim vezama. Istraživanja pokazuju da dodavanje psihosocijalnih i psihoedukacijskih intervencija standardnoj kardiološkoj skrbi bolesnika nakon infarkta, može smanjiti stres i depresiju, no boljitak u smislu srčanih ishoda vrlo je ograničen ili ga nema (860 862,836). To je u skladu s ekosocijalnom teorijom. Iluzorno je misliti da te intervencije stvarno mogu olakšati situaciju ljudima koji su nezaposleni ili rade monoton i slabo plaćen posao, bez slana su, imaju kronični obiteljski problem ili su osamljeni. Savjetovanje o tome kako lakše podnositi nedaće može bili potaknuto dobrom namjerom, no ne predstavlja stvarnu pomoć, nego tek pomirenje sa situacijom.

Plodonosna intervencija na području prevencije kroničnih bolesti morala bi se još više približiti uzroku problema. Ona bi trebala djelovati na okruženje u kojem se ljudi razbolijevaju, dakle ući u područje društvene isključenosti i slabljenja socijalne kohezije, na način da ih se pokuša ublažiti ili, ako je moguće, spriječiti. Prijedlozi zagovornika ekosocijalne teorije u stvari su nastavak i razrada onoga s to je svojedobno osmislio Andrija Štampar. Mnogo ranije nego što su u istraživanja i raspravu o zdravlju ušle ideje socijalne izolacije i kohezije, on je stvorio jedinstvenu koncepciju zdravlja naroda u kojoj je briga za zdravlje multidimenzionalna kategorija i civilna odgovor-

noSt, a instrumenti za njegovu zaštitu i unaprjeđenje leže u skladnom funkcioniranju zajednice.

Socijalna kohezija zadana je fizikalnom i socijalnom strukturom zajednice. Fizikalna struktura izražava se dizajnom naselja koji određuje elemente okoliša bitne za zdravlje način stanovanja, kakvoću zraka, intenzitet buke. izbor živežnih namirnica, te dostupnost javnog prijevoza, škola, zdravstvene skrbi, kulturnih i drugih sadržaja i usluga. Pokazalo se, primjerice, da segregacija u stanovanju s koncentracijom bogatih najednom, a siromašnih na drugom mjestu, ima loše posljedice na zdravlje zajednice (828). Isto vrijedi za degradaciju okoliša. Zrak onečišćen automobilskim plinovima pridonosi procesu ateroskleroze, a buka je čimbenik rizika za infarkt. Zagađenje vode, tla i zraka toksičnim tvarima povezano je s porastom alergija i malignih bolesti. Fizikalnu strukturu zajednice nadopunjava socijalna struktura koja se gradi interakcijom žitelja i razmjenom njihovih iskustava, oblikovanjem sadržaja i mjesta za okupljanje i druženje, primjenom mehanizama preraspodjele dohotka i si., što vodi formiranju zajedničkog identiteta i lakšem rješavanju problema. Adekvatnom fizikalnom i socijalnom strukturom obogaćuju se društveni odnosi i stvaraju uvjeti za izgradnju homogenosti, solidarnosti, povjerenja i samopouzdanja. Ljudi se udružuju i gradi se zajednica koja brine o svojim članovima, a to je važan čimbenik zdravlja (863,864).

Socioekološku koncepciju zdravlja prihvatila je Svjetska zdravstvena organizacija, ugradila je u svoje temeljne dokumente i ponudila kao okvir za uobličavanje nacionalnih zdravstvenih politika. Te politike trebale bi biti utemeljene na svijesti o društvenim odrednicama zdravlja i orijentirane u prvom redu onima koji imaju najveće potrebe ili su ugroženi siromaštvom. Najčešće spominjani termini u ovim dokumentima su pravednost i solidarnost, a vrlo važno mjesto dobio je okoliš kao važna odrednica zdravlja. Slijedeći temeljne deklaracije {Povelja iz Ol/aue. Deklaracija iz Džakarte), razrađeni su provedbeni materijali sve do lokalne razine (Aalborška povelja, »Dnevni red za 21. stoljeće«, Europska kampanja za održive gradove). Kao okvir za implementaciju ove strategije uzet je grad, odnosno lokalna zajednica. Pokretači su smatrali da grad ili mjesto predstavlja prikladnu jedinicu u kojoj se nesklad u arhitekturi, društvenoj strukturi, gospodarstvu, politici, prirodnim izvorima i okolišu može rješavati na smislen, sveobuhvatan i održiv način.

Projekt »Zdravi grad« započet je u Europi prije dvadesetak godina. Cilj mu je unaprijediti fizičko, mentalno i socijalno zdravlje i dobrobit ljudi u gradovima, te poboljšati okruženje u kojem žive i rade, odnosno šire, adresiran' problem nejednakosti i održivog razvoja. Kroz interdisciplinarnu suradnju građana, civilnog društva, gradske uprave i medija projekt cjelovite) pristupa siromaštvu, nasilju, društvenoj izolaciji, potrebama ranjivih grupa kao što su stariji ili mladi, beskućnici i migranti, potom neadekvatnom stanovanju i prostornom planiranju, lošem gospodarenju energijom, zagušenom gradskom prometu, zagađenosti i si. Na tim područjima izrađuju se projekti jačanja socijalnih mreža, osnaživanja međugeneracijske povezanosti, podrške obiteljima, programi ograničavanja automobilskog, a jačanja javnog prijevoza, smanjivanja korištenja fosilnih goriva, projekti primjerene stanogradnje, planiranja otvorenih prostora, a za predstavnike lokalne vlasti i za javnost programi obrazovanja za vođenje grada kao ekosustava. Europski gradovi povezani su u mrežu zdravih gradova. U Flrvatskoj je uključeno četrdesetak gradova, zajednica i županija koji čine nacionalnu mrežu zdravih gradova. Projekt vode stručnjaci Škole narodnog zdravlja »Andrija Štampar«. Njihova iskustva potvrđuju važnost okolišne i društvene strukture i socijalne kohezije (865).

Prema socijalnim teorijama zdravlja, stvarna rješenja problema srčanožilnih i drugih kroničnih bolesti neće doći iz uskog horizonta koji je svojstven kliničkoj medicini, jer njihovi uzroci potječu iz mnogo širega konteksta. Razmišljanje o rješenjima mora krenuti od spoznaje da su najčešće bolesti današnjice u značajnoj mjeri posljedica nezadovoljavajućeg funkcioniranja društva. One su rezultat loše gospodarske i socijalne politike državnih vlada. Srčane bolesti i dijabetes proizvode političari koji svojim odlukama stvaraju i toleriraju veliki rascjep između bogatih i siromašnih. Razmjeri nejednakosti u društvu posljedica su eksplicitnog političkog izbora. »Vlade koje slabe mrežu socijalne sigurnosti, razrezima poreza premještaju bogatstvo od siromašnih prema bogatima i privatiziraju javne službe, stvaraju rizične uvjete koji vode bolestima srca i dijabetesu«, piše Dennis Raphael (814). Richard Flofrichter eksplicitno apostrofira liberalnu ideologiju, nedostatak demokracije i politički konflikt. »Disparitet u zdravstvenom statusu između različitih populacijskih grupa ... rezultat je sprječivih, izbježivih. sustavnih uvjeta i mjera temeljenih na neravnoteži političke moći.« Navodi da poboljšanje zdravlja i smanjenje nejednakosti u zdravlju ne može biti realizirano unutar postojeće kapitalističke tržišne ekonomije; odgovor je u društvenoj promjeni koja će uspostavili socijalnu pravdu i primjerenu političku participaciju. Treba napustiti ideologiju utemeljenu na hijerarhiji moći, ostvariti distribuciju političkog utjecaja i prići strukturnim promjenama sustava i transformaciji institucija koje stvaraju zdravstvenu nejednakost. »Najvažniji cilj mora biti demokratizacija, a ne privatizacija različitih aspekata proizvodnje i društvenog života. To ne znači oslanjanje na centraliziranu državnu kontrolu, nego se odnosi na veći javni nadzor nad životnim potrebama.« Država se stavlja u funkciju naroda i, kao s to je to bio slučaj u prvoj polovici 20. stoljeća, kad je pomoću velikih političkih inicijativa i legislacije smanjila razlike u zdravlju, ponovo preuzima odgovornost za kolektivno zdravlje nacije. Umjesto ograničene regulacije na razini sitnih popravaka, transformira sustav i institucije i stvara uvjete za blagostanje svih populacijskih grupa (845).

Polazeći od postavke da redukcija nejednakosti nudi izglede za bolje zdravlje stanovništva, socijalni pristup zdravlju, dakle, zahtijeva politiku koja pravedno raspodjeljuje društveno bogatstvo i intervencije koje su usmjerene smanjivanju razlike u prihodima (828,848). Istraživanja ukazuju da bi i skromna redukcija indeksa nejednakosti (zvanog »Indeks Robina Flooda«) mogla imati važan učinak na zdravlje stanovništva (847,850).

U nekim državama, a najdalje je u tome otišla Velika Britanija, na temelju smjernica SZO formulirani su konkretni prijedlozi i programi mjera s ciljem smanjivanja nejednakosti, siromaštva i njihovih učinaka. Usmjereni su na poreznu, socijalnu i gospodarsku politiku. Traži se ugrađivanje progresivnog oporezivanja jer sadašnji porezni propisi pogoduju imućnima i oni ne participiraju primjereno svome bogatstvu. Skupine s najnižim primanjima treba zaštititi kroz porast naknada za nezaposlenost i minimalnih plaća. Razlike u plaćama valja smanjiti. Sigurnost zaposlenja mora biti veća i upošljavanje manje podložno tržištu rada i poslodavcima koji traže jeftinu radnu snagu. Radnicima pripadaju veća prava nego što ih danas imaju. Mjesto rada mora biti sigurno, zdravo i demokratično. Nužno je osnažiti socijalnu infrastrukturu kroz veća davanja za socijalne službe, primjerice programe čuvanja djece zaposlenih majki i programe socijalne pomoći, ali i za socijalnu stanogradnju, kvalitetan javni prijev oz. sadržaje za rekreaciju i si. Javne službe treba ostaviti u javnoj domeni, jer kad se privatiziraju počinju funkcionirati prema diktatu profita, a ne prema općem interesu. Pri-

stup zdravstvenoj službi mora biti omogućen svima, kao i pristup obrazovanju i drugim javnim službama. Neophodne su mjere koje štite manjinska prava, prirodni okoliš i lokalnu zajednicu, tj. jačaju socijalnu interakciju i umrežavanje. Zajednica mora imati nadzor nad velikim investicijskim odlukama, i općenito participirati u odlučivanju; uključujući ono o zdravlju. Naročito se naglašava važnost nacionalne gospodarske strategije koja bi morala stimulirati proizvodnju i vodili računa o zaposlenosti stanovništva. Politika, odnosno vlast koja ukida radna mjesta ne mari za svoje građane i ne brine za njihovo zdravlje (845,814).

U nastojanjima za ostvarenje boljeg javnog zdravlja sve se više upozorava da nužnost zaštite obitelji s djecom jer se pokazalo daje utjecaj čimbenika iz najranijeg života važan za nastanak KV bolesti i kasnije teško popravljiv. Puno toga ukazuje na to da je dobrobit društva povezana s kvalitetom života majki i djece. Kad oni napreduju, napreduje i društvo u cjelini, i obrnuto. To su stavovi Svjetske zdravstvene organizacije i Svjetske banke koja je procijenila da svaki dolar uložen u dječje zdravlje vraća sedam dolara kroz kasniju povećanu produktivnost i smanjenu potrošnju za socijalnu pomoć (866). Društvo bi stoga trebalo uvesti mjere kojima bi se svim obiteljima s djecom omogućilo podmirenje osnovnih potreba i osigurali primjereni životni uvjeti. Postoje i druga kritična razdoblja u životu koja zahtijevaju društvenu podršku. Osim letalnog razvoja i ranog djetinjstva, to su školovanje, ulazak na tržište rada, odlazak od roditelja, roditeljstvo, gubitak posla, bolest, izlazak iz tržišta rada i starost. Pristalice novog gledanja u epidemiologiji, tzv. pristupa temeljenog na životnom tijeku, smatraju da u slučaju kad su ova razdoblja negativno obilježena i kad se loša iskustva kumuliraju, to može imati nepovoljan utjecaj na kardiovaskularno zdravlje. Prevencija srčanih bolesti, dakle, uključivala bi i investiranje društva u onu socijalnu infrastrukturu koja pomaže građanima u ključnim životnim tranzicijama (867).

Na platformi postavljenoj na načelima socijalne pravde i jednakosti, u zemljama kao što su Kanada, Velika Britanija, Australija, Švedska i Nizozemska, počinje se izgrađivati mreža vladinih i civilnih organizacija koje rade na projektima smanjivanja razlika u zdravlju. Britansko ministarstvo zdravstva postavilo je nacionalne ciljeve za redukciju zdravstvene nejednakosti. Različite nacionalne i internacionalne nevladine udruge i pokreti, poput onih za zaštitu okoliša, za ženska prava i prava pacijenata, sa zahtjevom za smanjenjem siromaštva kreću prema državnim i lokalnim upravama. Oslanjaju se na dokumente SZO, između ostalih Povelju o promociji zdravlja iz Otavve, Deklaraciju iz Osake i Izvještaj SZO iz 2003. godine. Ovi dokumenti stavljaju zdravlje na dnevni red političara svih sektora i razina i pozivaju ih na »svijest o zdravstvenim posljedicama njihovih odluka i na prihvaćanje odgovornosti za zdravlje« (868). Upozoravaju da program zdravlja i vođenje zdravstvenog sustava nije samo posao ministarstva zdravstva, nego ponajprije nadležnost vlade. Ugledni stručnjak s područja javnog zdravstva u tom smislu kaže: »Na mnoge odrednice zdravlja može utjecati javna politika koja obuhvaća niz sektora, od financija i obrazovanja do okoliša i poljoprivrede. Moramo učinkovitije angažirati one koji donose političke odluke da razmotre kakve implikacije one mogu imati na zdravlje stanovništva u čijoj su službi. Procjena učinaka političkih odluka na zdravlje mora biti sastavni dio rada nacionalne i lokalnih vlasti.« (859) Akcija koja je pokrenuta ima za cilj senzibilizirati političare /a ztiftčaj socioekonomske nejednakosti, te ih potaknuli na izradu mjera za njezino smanjenje. Neizmjerna je odgovornost politike da u najrazličitijim područjima života kreira uvjete za participaciju ljudi, za plodnu suradnju, prosperitet i zadovoljstvo koje

se onda odražava u boljem zdravlju. Vlasti mogu izabrati hoće li se u sklopu razvojne politike opredijeliti za zdravlje kroz. zaštitu zakinutog dijela društva, ili su ga spremne žrtvovati zbog razloga koji se obično nazivaju gospodarskim i prikazuju kao uvjet za ekonomski rast, a nerijetko nose korist tek povlaštenoj manjini.

Dvije koncepcije, socijalna i liberalna, odražavaju se i u organizaciji zdravstvenog sektora. Realno je pretpostaviti da zdravstveni sustavi u Švedskoj, Norveškoj i finskoj, gdje je na snazi socijalno-demokratska orijentacija s naglašenim načelom solidarnosti i osiguranim pristupom osnovnoj zdravstvenoj zaštiti, pridonose dobrim zdravstvenim pokazateljima u tim zemljama. Oni su bolji od indikatora zdravlja SAD, koje za taj resor izdvajaju puno više. Inače, u razvijenim društvima, povećanje ulaganja u zdravstveni sektor samo za sebe ne jamči bolje zdravlje stanovništva; duljina života nacije ne ovisi o veličini zdravstvenog proračuna (849).

Unatoč tome što tržište danas naveliko ulazi u zdravstvenu skrb, pritisak osviještene medicinske struke i javnosti može promijeniti trend. Osim jačanja socijalne komponente sustava, javnozdravstveni stručnjaci preporučuju političarima i redeliniranje zdravstvene politike jer su se stekli uvjeti za drugačiji način razmišljanja o zdravlju i bolesti. Umjesto reformističkog pristupa koji zdravstvo vidi kao potrošnju koju treba ograničiti, restriktivan je, vertikalan, podcjenjuje dovitljivost »akademskih poduzetnika« i moć profesionalnih grupa, te zanemaruje raznolikost lokalnih zajednica, oni predlažu tzv. reorijentacijski put. Taj pristup prepoznaje zdravlje kao investiciju, spreman je odreći se medicinske paradigme bolesti i koristiti iskustvo i potencijal zajednice, surađujući s akterima izvan zdravstvenog sektora (863). Promjena zdravstvene politike zahtijeva reorganizaciju zdravstvene infrastrukture. Sadašnji sustav orijentiran je pružanju kurativnih i kliničkih usluga, odnosno rješavanju posljedica i okrenut je zdravstvenim intervencijama, a ne zdravlju. Zdravstveni sektor mora se, a to je i jedna od glavnih postavki SZO, usmjeriti unaprjeđenju zdravlja i eliminaciji uzroka bolesti. Treba napustili sada dominantan subspecijalistički, dezintegrirajući pristup i vratiti se holističkom poimanju pacijenta i zdravlja. U tom smislu traži se afirmacija obiteljskog liječnika i stavljanje težišta na primarnu zdravstvenu zaštitu.

Novo promišljanje medicine i zdravstva podrazumijeva djelomičnu deinstitu-cionalizaciju sustava. Zajednica - obitelj, susjedstvo, grupe za podršku, volonterske udruge - preuzima dio brige o zdravlju i pruža skrb i potporu u kroničnoj bolesti. Lokalno okruženje i medicinski laici često mogu kvalitetnije i jeftinije nego zdravstvene institucije i profesionalci čuvati zdravlje i osigurati njegu i rehabilitaciju, pa i humanije ispratiti bolesnika na kraju njegova života, kako svjedoče iskustva hospicijskog pokreta, Zdravlje starijih osoba najbolje se čuva u zajednici. Demencija i Alzheimero-va bolest mogu se spriječili ili ublažiti ako starija osoba ostane uključena u društvo i mentalno aktivna (869). SZO je u jednom od svojih materijala izvijestila da su zemlje u razvoju koje njeguju potporu zajednice, a ne farmakoterapiju, imale bolje rezultate u zbrinjavanju psihotičnih bolesnika nego zemlje koje se oslanjaju na medikaciju. U SAD, gdje većina pacijenata s dijagnozom psihoze uzima farmakoterapiju, manje ih je u remisiji u usporedbi s Indijom, Nigerijom i Kolumbijom gdje se medikamentozno liječi tek šestina takvih bolesnika (207). »Za izlječenje mentalnih bolesti važniji je međuljudski odnos, nego skupi neurolept ics , tvrdi američki psihijatar Loren Mosher koji je izvaninstitucionalnim pristupom liječenju mentalnih poremećaja postigao zavidne uspjehe (757). Brojni međunarodni dokumenti danas daju jasne preporuke za organizaciju psihijatrijske službe prema modelu psihijatrije u zajednici.

Kad se izlazi s prijedlogom nove zdravstvene politike, kao uostalom sa svakim novim projektom, prvo se postavlja pitanje koliko će on stajati i odakle će se financirati. Prihvaćanje socioekološkog pristupa zdravlju i bolesti podrazumijeva primjenu niza sistemskih mjera koje zadiru u razvojnu, gospodarsku i socijalnu politiku. Ono zahtijeva i prilagodbu zdravstvenog sustava na način da se javnom zdravstvu i socijalnoj medicini dade značaj kakav zaslužuju. U tom smislu neophodno ih je kadrovski i institucijski ojačati. U početku je potrebno uložiti napor u edukaciju - liječnicima, političarima i mnogim drugima valja izložiti spoznaje do kojih se došlo na ovom području, a koje su im uglavnom nepoznate. Međutim, sve to ne zahtijeva dodatno ulaganje. Manje poreznih prihoda iz džepova siromašnih nadomještava se iz džepova bogatih. Unutar zdravstvenog sustava, financijski i kadrovski resursi preusmjeravaju se iz kurative u preventivu. Jasno je da je predimenzionirana i skupa klinička medicina sa svojim hipertrofiranim pogonom kojim traži nepostojeće bolesti, liječi ih jalovim tabletama i ugrađuje premosnice kad je to već prekasno, u značajnom dijelu postala nepotrebna. Dio zdravstvenog proračuna koji ide za lijekove i druge suvišne terapijske i dijagnostičke postupke, jednostavno se kanalizira u javno zdravstvo i socijalne programe. Veliki novac koji se izdvaja za farmakološku prevenciju KV bolesti mogao bi unaprijediti uvjete života značajnog broja zakinutih ljudi. Model medicine u zajednici naročito je isplativ, jer stoji vrlo malo, a medicinskoj službi donosi velike uštede.

Projekt, dakle, ne zahtijeva dodatni novac. Ono što je potrebno je svijest i subjekt koji će ga osmisliti i pokrenuti. To bi u svakom slučaju trebalo biti javno zdravstvo. Međutim, ono se slabo čuje iz prije spomenutih razloga - nedostatka političkog sugovornika, odnosno podrške za provedbu projekata, potom vlastitog komoditeta i oportuni/ma. te nedovoljne ekipiranosti za opisanu zadaću. Dok se ti uvjeti ne steknu, pomoć bi mogli pružiti liječnici drugih profila.

Kliničari, kojih ima mnogostruko više nego liječnika u javnom zdravstvu, trebali bi se založiti za to da se više financijskih sredstava usmjeri u javno zdravstvo i socijalnu medicinu i pridružiti se u promidžbi i provedbi aktivnosti. Liječnici su nedopustivo nezainteresirani za društveni život i kao ceh i struka premalo uključeni u politička zbivanja. Čak ih i problemi zdravstvenog sustava nedovoljno zanimaju i zabrinjavaju, mada će slabosti u organizaciji, neracionalnost i rastući zahtjevi uz sve prisutniji manjak doktora uskoro dovesti do situacije u kojoj više neće biti u stanju ispunjavati svoju osnovnu zadaću - liječiti ljude. Loše zdravlje dijelom je rezultat društvenih i političkih okolnosti i lo se ne smije ignorirali. St. Vincentska deklaracija o šećernoj bolesti navodi da je jedan od ciljeva u zbrinjavanju dijabetesa poboljšanje kvalitete života i socijalnog statusa oboljelih. Dijabetolozi su upućeni u socijalni kontekst šećerne bolesti, no svjesno dižu ruke od aktivnosti koje zadiru u to područje. Dennis Raphael se pita: »Ne bismo li očekivali da javno zdravstvo, zdravstvena zaštita i društva za srčane bolesti i dijabetes razmotre kako društvene i gospodarske okolnosti utječu na zdravlje? Pa ipak, malo čujemo od tih izvora.« (870) Jedan od naših vodećih dijabetologa na jednom od kongresa izjavio je da, »obzirom da se radi o problemima koji zadiru u sve pore nacionalnog bića, ovog časa oni ne izgledaju rješivo«. Jasno je da se ovdje radi o kompleksnom, interdisciplinarnom i politički opasnom području, no ikoje pozvaniji od liječnika da pokrene izgradnju društvenog i političkog okruženja koje će stvarati uvjete za zdrav život? I po svome zvanju i po svojim kapacitetima (uvijek su se smatrali intelektualnom elitom), liječnici su dužni pokrenuti ovu inicijativu, a ne bježati u besmislenu subspecijalizaciju i poput onih kojima nije stalo, tražiti opravdanje, a ne

način da ostvare promjene. Zdravlje naroda poglavito je briga liječnika, a obzirom da je ono i socijalno uvjetovano, krajnje je vrijeme da se liječnici pozabave društvenim determinantama zdravlja. Definicija zdravlja SZO uključuje i socijalni aspekt i to bi se moralo odražavali u liječničkom poslu i aktivnostima. Andrija Štampar još je 1923. godine upozorio da se od liječnika i drugih zdravstvenih stručnjaka ne očekuje samo opipavanje bila na žili kucavici pojedinca koji traži pomoć, već »na tijelu pojedinih društvenih slojeva i cijelog naroda« (871). Richard llofrichter smatra: »Zdravstveni profesionalci trebali bi prezentirati i pojačavati glasove onih koji doživljavaju nepravdu« i »zauzimati se za mjere i promjene koje ljudima daju više nadzora nad životnim okolnostima, proizvodima rada, postupcima proizvodnje i radnim procesom.« (845) Dennis Raphael poziva kanadsku Zakladu za srce i moždani udar i Kanadsko dijabeto-loško društvo da jasno formuliraju sljedeće zahtjeve: »Reducirati siromaštvo. Poboljšati gospodarske i socijalne uvjete kako bi se smanjila nesigurnost i stres. Vratili mrežu socijalne sigurnosti.« (870) Liječnici su apsolutno pozvani diskutirati i sudjelovati u donošenju društvenih i političkih odluka koje u konačnici imaju učinke na zdravlje. Oni moraju znati da im je dužnost, ako doista skrbe o zdravlju, intervenirati i na »udaljenim« točkama koje determiniraju zdravlje. Aktivnosti na formuliranju strateških razvojnih odluka koje smanjuju siromaštvo i društvenu nejednakost mogu se činiti zahtjevne, a ciljevi visoki, no nisu nemogući i neostvarivi. »Redukcija siromaštva ne mora biti dugoročan proces - ako postoji odlučna, dobro osmišljena i efikasno primijenjena strategija«, riječi su bivšeg glavnog tajnika SZO Hiroshija Nakajime (857).

Osim nastupanja prema političarima, akademski medicinski stručnjaci imaju obavezu i prema liječnicima da u profesionalnu edukaciju ugrade novi pristup koji afirmira javnozđravslvenu i socijalnu perspektivu, a ne da kao sada, visoke i siagnirajuće Stope srčanožilnog mortaliteta i samoubojstava objašnjavaju nedovoljnim uzimanjem lijekova. Znanstvene spoznaje s područja socijalne medicine i nove načine razmišljanja 0 kardiovaskularnim bolestima treba prezentirati na kongresima i u publikacijama i prenijeti stručnoj javnosti. Liječnici su dužni posvetiti se istraživanjima društvenih determinanti bolesti. Proučavanje veza između siromaštva, nejednakosti i društvenih promjena s jedne, i zdravlja ljudi s druge strane, nije jednostavno i zahtijeva suradnju s istraživačima društvenog profila, no svakako predstavlja veći kreativni izazov od mjerenja tlaka i kolesterola i zbrajanja infarkta ispitanicima na farmakoterapiji. 1 javno zdravstvo tu kasni s istraživanjima: »Zdravstvene nejednakosti postoje u svim zemljama. U Hrvatskoj su veoma izražene. One se manifestiraju u razlici u mortalitetu - umiranju, morbiditetu - obolijevanju i kvaliteti života među različitim socioekonomskim grupama u populaciji, kao i među stanovništvom različitih regija. ... Njihov zdravstveni status i zdravstveni ishodi nisu dovoljno istraživani te nije dovoljno učinjeno na povećanju njihova prava na zdravstvenu zaštitu. ... istraživanje tih nejednakosti, te činilaca koji ih generiraju mora bili prioritet istraživača u Školi narodnog zdravlja 'Andrija Štampar'«, kaže njezin direktor (787). U tom smislu iz ŠNZ je pokrenut projekt »Analiza tranzicije zdravstvenog sustava«, koji bi trebao istražiti posljedice nedavnih velikih društvenih promjena i promjena u zdravstvenom sektoru.

Stav je naših javnozdrav sivenih stručnjaka da medicinski profesionalci moraju »iz uloge 'ekskluzivnih' eksperata prijeći u ulogu resursa, osoba kojima je posao ojačati prirodni potencijal zajednice da pomaže svojim članovima i rješava svoje vlastite probleme.« (863) Osim toga imaju odgovornost prema javnosti. Zastupnici socijalnih ideja poručuju: »Zdravstveni profesionalci morat će objasniti zastoje nejednakost loša

za zdravlje i pokazati kako svi imaju koristi od jednakosti.« Ljudi imaju pravo znati da primarna snaga koja određuju hoće li ostati zdravi ili ne, nije u lome uzimaju li tablete, vježbaju li i kako se hrane, nego da su to ekonomske i društvene okolnosti u kojima žive. Mjere za rješavanje problema moći će se implementirali tek kad javnost shvati temeljnu nepravdu vezanu uz ekonomsku nejednakost (845). Važnu ulogu u tome imat će sredstva priopćavanja. Medijima danas dominiraju PR eksperti i stručnjaci vezani uz korporacije. Pisanje o medicinskim temama većinom je ograničeno na biomedicinski kontekst. Zdravlje se tretira kao osobna tema i individualna odgovornosti, čime se zamagljuje veza s politikom, onemogućava kritika društva i sužava prostor za aktivizam i organizirani napor usmjeren društvenim promjenama. Novinari će morati prevladati ideološke i političke barijere, otvoriti socijalne teme i staviti ih na javnu raspravu. Mobiliziranjem stanovništva i njihovim pritiskom na političare moći će se tada pokrenuti društvene promjene koje će uroditi boljim zdravljem. Time će početi i izgradnja nove društvene klime i okruženja koje cijeni socijalnu pravdu i solidarnost (845,814).

Treba primijetiti da u tom prijenosu »novih spoznaja« narod neće čuti ništa novo, što od ranije već ne zna. Ljudi su svjesni s to je često u pozadini njihovih zdravstvenih tegoba, premda to liječnici marginaliziraju i nude druga objašnjenja. Ovo su dijelovi komentara čitatelja na članak (872) u elektroničkom izdanju novina koji je izvijestio o uvođenju preventivnih pregleda: »U našoj zemlji sve idealno funkcionira, pa se ljudi nemaju zašto uzrujavati, plaće su pristojne i redovito se isplaćuju, ako se slučajno desi da netko dobije otkaz država ga zbrine, radno vrijeme je strogo određeno tako da se ljudi vikendom mogu odmoriti i opustiti, pravna država funkcionira i svaka se nepravda nanesena od države ili bahatih poslodavaca redovito sankcionira, korumpiranost na štetu normalnih građana i uobičajenih procedura ne postoji. ... Zašto se ljudi onda uopće uzrujavaju? S obzirom na našu opću trenutnu situaciju u državi za nekoliko godina bi nam iz ministarstva umjesto besplatnih pregleda mogli osigurati besplatna mjesta na Mirogoju«, »Dragi gospodine ministre, dajte nam posla, plaće i normalne, ali samo normalne uvjete života (ne luksuz) i da vidite, pucat ćemo od zdravlja, bit ćemo najzdravija nacija na svitu.« Doista, treba samo malo pažljivije slušati bolesnike i velik dio golemog znanstvenog truda i novca uloženog u dijagnostičke i terapijske procedure može se uštedjeti. Jedna od temeljnih postavki koncepta zdravlja utemeljenog u zajednici, koji promovira SZO, jest ta da je laičko znanje koje članovi zajednice posjeduju o svom zdravlju i njegovim determinantama, akumulirano iz njihovog životnog iskustva, jednako vrijedno ako ne vrednije od znanja koje su skupili eksperti kroz znanstvene postupke i istraživanja. Zajednica je ta koja je pozvana definirali svoje vlastite zdravstvene potrebe i probleme, te predložili rješenja. Rezultati medicine i zdravstvene politike to su bolji s t o j e veća njezina osjetljivost za glasove i potrebe članova društva i s to je odanija načelu osnaživanja i participacije zajednice. Moderna medicina sve je manje uspješna i korisna upravo stoga što je zaboravila slušati one zbog kojih postoji. Zdravstveni sustav i mjesta odlučivanja udaljili su se od korisnika usluga i od njihovih potreba. Istraživanja su otkrila veliku razliku između onoga što su članovi zajednice identificirali kao čimbenike zdravlja i onoga što je uobičajena preokupacija medicine i zdravstvene službe. Kao glavne uvjete za zdravlje, ljudi su naveli pristup javnim službama, zaštitu od kriminala, primjerene uvjete stanovanja, zadovoljavajuće prihode i dobru komunalnu infrastrukturu (814).

Nova zdravstvena politika trebala bi osigurati da se čuju mišljenja i potrebe članova zajednice, da se uvaži njihova perspektiva, a ne samo ona davatelja usluga, i da ih se aktivno uključi u kreiranje te politike. U dijalogu između pojedinaca i grupa iz

zajednice, te zdravstvenih i drugih profesionalaca i političara konsenzusom bi se definirali zdravstveni problemi i prioriteti i na isti način formulirali odgovori i rješenja. Tu ponovo treba naglasiti ulogu liječnika koji na ovom području moraju usvojiti dovoljno znanja i odbacili sirah od eventualnih negativnih posljedica koje može imali angažman s političkim konotacijama. Zdravstveni radnici su dužni prepoznati političku prirodu potreba zajednice, djelovati u političkoj areni i umjesto lobiranja za interese multinacionalnih korporacija, lobirati za poboljšanje društvenih uvjeta i okolnosti koje imaju važan utjecaj na zdravlje.

Kad je riječ o problemu siromaštva i lošeg zdravlja u zemljama u razvoju, on zahtijeva hitan odgovor medicine razvijenog svijeta. To je izazov i prigoda za angažman svakom zdravstvenom profesionalcu. Ako je čuvanje zdravlja i života bit liječničkog poziva, ne bi li zadaća liječnika trebala biti i borba protiv gladi, rata i neznanja? Ukazivanje na razmjere i značaj siromaštva i nejednakosti u svijetu, antiratne kampanje, djelovanje na vanjsku politiku - neka su od područja na kojima su liječnici itekako pozvani participirati. U najmanju su ruku dužni pobunili se protiv proizvođača lijekova koji održavaju sustav motiviran profitom, a ne zdravljem, zahtijevati pravednije uređenje globalnog tržišta lijekova i tražiti preusmjeravanje novca sa skupih i beskorisnih preparata u djelotvorne i jeftine intervencije koje spašavaju živote. U svijetu koji je globaliziran, takav mora biti i pristup zdravlju i bolesti. Jedini odgovor na globalnu nejednakost je globalna solidarnost, izdignuta iznad sebičnih interesa i nacionalnih granica - kaže se u jednom od izvještaja SZO. Globalizacija je »prekrasna mogućnost da se izgradi novo međunarodno partnerstvo za zdravlje, temeljeno na socijalnoj pravdi, jednakosti i solidarnosti koja je društvu 21. stoljeća hitno potrebna.« (873)

Siromaštvo kao bitna odrednica zdravlja nastaje tokovima novca od siromašnih ka bogatima, kako unutar država, lako na globalnom planu. Poznato je što treba učiniti da se taj proces okrene, postoje ljudi koji znaju kako i oni koji na lome rade. U multi-disciplinarnoj interakciji i integralnom okviru za provođenje strategije, te uz globalnu koordinaciju moguće je slomiti otpore i početi graditi svrsishodan i pravedan globalni zdravstveni sustav. Osviještena i organizirana na pravi način, kritična masa ljudi na planeti može promijeniti upravljanje njime i početi izgrađivali pravednije društvo u kojem će živjeti sretniji i zdraviji ljudi.

Društveni odnosi, odnosno gospodarsko-poliličko uređenje, na različite i složene načine manifestiraju svoj učinak na javno zdravlje. Oni se odražavaju u svim društvenim djelatnostima i segmentima, uključujući one esencijalne poput znanosti i edukacije. Ako su medicinska znanost i obrazovanje, kao posljedica privatizacije i primjene tržišnog modela svojstvenog liberalnom kapitalizmu, sve više u funkciji vlasnika velikih poduzeća a sve manje služe općem dobru i interesu većine, onda i ukupna efikasnost sustava za čuvanje zdravlja slabi i to se odražava na zdravlje ljudi.

UNAPRJEĐIVANJE MEDICINSKE ZNANOSTI I EDUKACIJE

Bolje zdravlje ljudi, kvalitetnije liječenje i redukcija suvišne primjene medikamenata ostvaruje se i kroz aktivnosti koje poboljšavaju vrsnoću medicinske znanosti i edukacije. Akademska zajednica, a sve više i stručna, pa i široka javnost, postaju

svjesne slabosti i manipulacija na području medicinskih istraživanja i izobrazbe. Na različite načine nastoje unaprijedili objektivnost i ograničiti zlouporabe, poglavito u vezi s kliničkim istraživanjima. Mjere su većinom usmjerene zaštiti ispitanika u pokusima, te poboljšanju metodologije znanstvenog rada i standarda publiciranja. Zadnjih se godina stručna zajednica sve više bavi konfliktom interesa i na tom području uvodi preporuke poput one o obavezi očitovanja, odnosno deklariranja sukoba interesa. Međutim, sve ove mjere imaju ograničeni doseg jer ne dotiču temeljni problem znanosti i edukacije. Akademska zajednica još uvijek ne vidi ili ne želi vidjeti da je glavni razlog degradacije medicinske znanosti i izobrazbe porast utjecaja privatnog sektora koji se ostvaruje kroz sve veći udio u njihovu financiranju.

Utjecaj privatizacije i tržišta na medicinsku znanost i edukaciju

U sklopu općeg trenda privatizacije koju je nametnuo dominantni gospodarsko-polilički model, privatni je biznis ušao i u medicinu. Sa sobom je donio pravila tržišnog ponašanja. Sudionici u sustavu i njihovi proizvodi poprimili su karakter robe. U izvjesnom smislu na prodaju (i kupovinu) su pacijenti (plaćanje zdravstvenih usluga po modelu glavarine, plaćanje po ispitaniku u istraživanjima), znanstvenici, nastavnici, liječnici praktičari, a onda i znanstveno istraživanje, ekspertiza, edukacijski tečaj ili predavanje, dakle medicinska znanost i izobrazba. Cak su i bolesti postale artikl koji se oglašava, pa i kreira kao novi »proizvod« pomoću kojeg će se zarađivati.

Kad je znanost u posjedu privatnog kapitala, njezin proizvod, tj. znanje nije više svima dostupno, već se pretvara u robu kojom se trguje pomoću patentnih prava. Bavljenje znanošću postaje neodvojivo od poduzetništva, a znanstvenici su prometnuti u privatne poduzetnike. Istraživački instituti, donedavno neprofitne i javnom interesu podređene ustanove, sve više funkcioniraju kao profitna poduzeća. I medicinska edukacija, odskora također na tržištu, postaje poduzetnički pothvat za sveučilišne nastavnike i medicinske laike. Otvaraju se privatna učilišta iza kojih stoji korporacijski kapital i profitne organizacije za edukaciju i komunikacije. Akademska medicinska središta pretvaraju se u »velika poslovna poduzeća koja sve više nalikuju na goleme korporacije«, »na kliničke odjele gleda se kao na 'profitne centre', a na kliničku skrb kao na proizvod koji se prodaje potrošačima (ranije poznatima kao 'bolesnici')«, dok »se liječnici-zvijezde i čitave grupe liječnika s velikim financijskim sredstvima za istraživanja ili kliničke grupe s velikim pogonima vabe od raznih institucija kao što se sportske zvijezde nagovara da promijene klub.« (874) Uspješan znanstvenik danas je onaj sa sposobnošću da znanje pretvori u profitabilni proizvod, a uspješno sveučilište ono koje sklapa milijunske ugovore s industrijom riječ je o novouspostavljenom sustavu vrijednosti i normi koji je donio novu znanstvenu i akademsku kulturu, kaže Sheldon Krimsky. Taj poznati kritičar komercijalizacije akademskog i znanstvenog sustava u SAD, upozorava da se radi o transformaciji na štetu javnog dobra, o eksploataciji znanosti i sveučilišta, koji pretvoreni u instrumente za stvaranje profita služe privatnim interesima (875).

Tržišno načelo ima svojih prednosti u gospodarstvu. Privatizacija, konkurencija i logika profita spuštaju cijenu i u pravilu podižu kvalitetu roba i usluga. Kad je riječ 0 medicini i zdravstvu, komercijalizacija vjerojatno ima svoje mjesto i svojih dobrih sirana u segmentu zdravstvenog osiguranja jer posjeduje potencijal korekcije kvalitete 1 cijene zdravstvenih usluga. I u nekim aspektima zdravstvene skrbi pruža pogodnosti

korisnicima koji to mogu platili (komfor i si.). Međutim, uzimajući medicinu u cjelini, a naročito znanost i edukaciju, uvođenje tržišnih odnosa pokazalo se kontrapro-duklivnim. Izgubilo se iz vida da se interes medicinske industrije ne poklapa nužno s interesom bolesnika i društva. Ulazak privatnog kapitala šteti medicini na više različitih načina. Prvo, evidentno je da tržišni odnosi ne donose efikasniju medicinu koja rješava zdravstvene probleme stanovništva. Drugo, umjesto da smanji troškove, tržište ih generira u sve većoj mjeri. Nadalje, stvorene su brojne etičke dileme u medicinskoj znanosti, izobrazbi i kliničkoj praksi. Sve to zajedno derogiralo je autonomiju, dovelo do erozije integriteta i potkopalo povjerenje javnosti u medicinsku znanost, edukaciju i liječničku profesiju.

Kad je riječ o liječnicima, industrija je, preuzevši znanost i edukaciju, u kliničku praksu unijela nesigurnost i pomutnju u vezi s procesom dijagnosticiranja i liječenja bolesti. Kliničar je već sada nerijetko u situaciji da nije siguran je li čovjek koji mu dolazi u ordinaciju uopće bolestan, treba li mu medikamentozna intervencija ili ne. i pridonosi li uvođenjem farmakolerapije rješavanju javnozdravstvenog problema. Odlučivanje u domeni terapije poslajat će liječnicima sve teže i bremenitije sumnjama zbog nesuglasja »znanstvenih dokaza« s jedne i osobnog iskustva i zdravog razuma s druge strane. Industrijski marketing distribuira iskrivljenu informaciju koja je »gora nego nikakva informacija jer zbunjuje ljude«, smatra britanski profesor zdravstvene politike koji je, po vlastitom iskazu, većinu vremena kao urednik stručnog časopisa proveo ispravljajući spomenuta iskrivljenja (631). Osim zbunjenosti, medu liječnicima će rasti Ilustracija zbog osjećaja manipulacije i nelagoda radi sukoba interesa. Proizvođači lijekova vole se prikazivati kao partneri doktorima u zajedničkom poslu liječenja bolesnika. Istina je. međutim, da industrija rastače bitna uporišta i načela liječničke profesije. Manipulacija i korupcija postaju legitimne metode djelovanja, a lojalnost liječnika je podijeljena. Suradnjom državnih liječnika s industrijskim kompleksom poljuljano je povjerenje u liječnike, smatra Mirko Štifanić, a »odbijanje da se suoče s ovim i sličnim pitanjima potkopava moralnu poziciju suvremene medicinske profesije tranzicijskog društva, odvaja je i suprotstavlja interesima građana« (876). Zbog troškova koje proizvodi u sustavu, industrija otežava isporuku zdravstvenih usluga. Velika očekivanja koja pothranjuje dolaze u konflikt s ograničenim mogućnostima i stvara se napetost i sukob među svim sudionicima sustava - zdravstvenim radnicima, bolesnicima i administracijom.

Ulazak tržišta u sustav zdravstvene skrbi stvara konkurenciju, no ona je potaknuta logikom profita, a ne logikom dobrog zbrinjavanja pacijenta. Sustavi kojima dominira tržišno; načelo gube na elikasnosli i pravednosti i postaju potencijalno opasni za svoje korisnike. Privatno poduzetništvo u zdravstvu zainteresirano je za usluge na kojima se zarađuje, okrenuto je bogatijim pacijentima koji ih mogu platiti i orijentirano liječenju, a ne prevenciji. »Neprofitabilne« intervencije i »neprofitabilni« pacijenti zapostavljeni su bez obzira na medicinske i socijalne potrebe, piše Mirko Štifanić. On upozorava da rastuća »privatna 'industrija' zdravstvene zaštite ogromnih dimenzija može postati snažna ekonomska i politička sila i mogla bi izazvati upadljiv utjecaj na zdravstvenu politiku utječući da se ista kreira sukladno njenim potrebama, a suprotno potrebama građana;« Po uzoru na američkog predsjednika Eisenhovvera koji je svojedobno poručio svojim sunarodnjacima da se čuvaju vojno-induslrijskog kompleksa koji stječe sve veću ekonomsku i političku moć i ugrožava javni interes, Štifanić ukazuje na novonastali tehnološko-medicinski kompleks »fenomen bez presedana sa širokim i moguće

negativnim implikacijama za budućnost sustava zdravstvene zaštite, odnosno za sigur

nost i ravnopravnost građana.« (876) Tržišni element u isporuci zdravstvene zaštite, tj. komercijalizacija zdravstvenih

usluga ima svojih štetnih posljedica, no mnogo veća šteta nastaje zbog ulaska tržišta u područje medicinske znanosti. Prijevara i manipulacija, koja ni u proizvodnji i plasmanu »obične« robe nije prihvatljiva, a u medicinskoj praksi gdje je ulog ljudsko zdravlje ima još dublje etičke konotacije, tek u znanosti postaje u pravom smislu destruktivna. Iza većine kliničkih pokusa, kao i klinički usmjerenih temeljnih biomedicinskih istraživanja ne stoje znanstvena načela, već tržište sa svojim pravilima igre. Komercijalni interes i tržišna logika - svidjeti se kupcu da bi se što bolje prodalo i kreirati lažnu potrebu - u konfliktu su s osnovnim postulatima i zadaćom znanstvenog istraživanja. Znanost stavljena u službu profita udaljava se od svoga osnovnog poslanja - potrage za istinom. Prilagođavanje korporacijskim potrebama rada poluistinu ili falsifikat. Jasno je da takva kvazi-znanost nije u slanju riješiti zdravstvene probleme društva. U kliničkim istraživanjima dokazano »vrlo djelotvorni« lijekovi ne uspijevaju liječiti ljude. Znanstvenici sc bave komercijalno i kratkoročno zanimljivim temama i istražuju na područjima bez stvarnog značaja, nebitnim za dugoročni boljitak ljudi. Korporacijska, profitabilna znanost ne samo d a j e beskorisna, nego je štetna za društvo jer odvlači velike materijalne i ljudske resurse. Kao i privatizirana klinička praksa, privatizirana znanost ima za posljedicu pad dostupnosti zdravstvene zaštite, ne tako očigledan i izravan, no puno zloćudniji i dalekosežniji jer vodi pogoršanju zdravlja i siromašenju širokih slojeva društva. Promašenost svrhe i pogrešni motivi istraživanja govore o iskrivljenoj etici znanosti. »Medicinsko-znanslvena djelatnost je uvijek usmjerena na neku buduću primjenu. To znači d a j e od početaka nečim i nekim motivirana. A motivi imaju etički naboj.« (877) Korporacije predstavljaju najozbiljniju prijetnju znanstveno-istraživačkoj etici. Medicinsko poduzetništvo i ispreplitanje znan-stveno-istraživačkih institucija i industrije izbrisalo je granicu između akademskog i komercijalnog sustava vrijednosti. U igri novca i prestiža, vrlo se lako zaboravljaju ljudi. Stvaraju se okolnosti za povredu ljudskog dostojanstva i zlouporabu do razine ugrožavanja zdravlja i života.

Degradacija znanosti posredovana njenom privatizacijom jedno je od najrazornijih postignuća kapitalizma. Znanost je suviše važna da bi se prepustila nekontroliranoj ruci tržišta. Njezin rezultat nije običan proizvod koji se može ili ne mora kupiti. On je temelj za odluke koje se tiču života pojedinca, budućnosti zajednica i opstanka čitave planete.

Nemogućnost znanosti da pod patronatom privatnog kapitala i pritiskom tržišnih zakona odgovori svojoj zadaći, odnosno društvenim potrebama, govori o tome da je izgubila svoj integritet. A to je posljedica nedostatka autonomije. Idealna i apsolutna autonomija znanosti u stvari ne postoji. Znanstvene aktivnosti odvijaju se u određenom društvenom kontekstu. On utječe na pitanja koja znanstvenici smatraju važnima, na određivanje smjera istraživanja i na rješenja koja se nude, piše Davorka Matić. Kad se radi o dogmi o vrijednosnoj neutralnosti znanosti, odnosno argumentu njezine autonomije, »u vrijeme kada sam opstanak znanosti postaje sve ovisniji o financiranju od strane vlade, vojske i velikih korporacija, kada je rad u određenim dijelovima fizike postao toliko skup da ga mogu financirati samo najbogatije države i kada komercijalni interesi farmaceutske industrije direktno utječu na smjer i predmet istraživanja u medicini i biologiji, taj je argument postao neodrživ.« (878) Problem autonomije znano-

sti ranije se razmatrao u kontekstu političke, odnosno ideološke zlouporabe. Sloboda znanosti branila se od upliva države i vlasti. U međuvremenu je znanošću zavladao privatni ekonomski interes i glavna prijetnja njenoj neovisnosti poslale su kompanije. Sloboda istraživanja, jedno od osnovnih načela znanosti, danas je poglavito ugrožena utjecajem privatnog financiranja, bez. obzira sudjeluje li istraživač u industrijskom projektu, ili pak u javnom projektu, a na druge je načine interesno povezan s kompanijom čiji proizvod testira. Stoga borba za autonomiju znanosti danas u prvom redu podrazumijeva otpor korporacijskim centrima moći. Glavnu ulogu u tome trebali bi imati država i javnost. Zahtjev za autonomijom koji dola/i iz znanstvenih krugova može biti neiskren i zavaravajući jer se u njemu pojam slobode znanosti često zlorabi. Takav zahtjev, primjećuje Tonči Matulić, ima za cilj onemogućiti kritičare koji upozoravaju na etički dvojben karakter i štetne posljedice mnogih znanstvenih projekata, dakle krije u stvari poziv za oslobađanjem od etičkih normi. »U takvim okolnostima svoje pravo lice otkriva bučna obrana autonomije znanosti od etičkih zahtjeva, dok je ta ista autonomija znanosti nerijetko 'rasprodana' trgovačkim lobijima.« Znanost nije i ne može biti slobodna od etičkih normi i »sloboda znanstvenog istraživanja ne / n a e i da svatko može raditi što ga je volja«. Baš naprotiv, »sloboda znači da pojedinac nesmetano i neovisno obavlja svoju znanstvenu djelatnost u svrhu unaprjeđenja znanosti i povećanja znanja, a sve to za dobrobit pojedinog čovjeka i čovječanstva u cjelini.« (877)

U situaciji kad u pitanje dolaze etičke norme i autonomija znanosti, polako se gubi povjerenje društva. Crv sumnje u kredibilitet znanosti uvlači se ne samo u stručnu zajednicu, nego i u javnost. Jedna anketa u Velikoj Britaniji otkrila je da čak 6 6 % ljudi više nema povjerenja u znanstvenike (879). Vjeru u medicinsku znanost mogu još imati oni koji se s njome nisu susreli i nemaju nikakva uvida. Industrijski spon-zorirana istraživanja n priori izazivaju skepsu, no sad se više ni za državne studije ne može znati jesu li objektivne ili su i one pristrane u pokušaju da neutraliziraju učinak onih prvih. Jasno je da ima puno istraživanja izvedenih po svim znanstvenim i etičkim standardima, no problem je da korisnik nc može znati koja su vjerodostojna, a koja nisu. On više ne zna ima li pred sobom istinitu informaciju, poluinformaciju ili dezinformaciju. Riječ je o devastiraj ućoj spoznaji d a j e izgubljen temeljni oslonac za ori

jentaciju u donošenju odluka. Gubitak povjerenja u znanost jedna je od najzloćudnijih stečevina novog doba. Uz. znanost kakvu imamo, nemoguće je ocijeniti s to je i koliko korisno i isplativo i koje su intervencije ispravne i racionalne. Kad je riječ o medicini, to sc odnosi na odluke o postupku s pacijentom i na one koje se tiču razvoja medicine i zdravstvene službe. Države su primorane osnivati nova neovisna tijela kako bi došle do objektivnih istraživanja i prosudbi. U Velikoj Britaniji utemeljen je Nacionalni institut za kliničku izvrsnost (NICE) sa zadatkom da opskrbljuje vlasti, zdravstvene profesionalce i pacijente vjerodostojnim i pouzdanim informacijama i smjernicama za političko odlučivanje i kliničku praksu. Sa sličnom argumentacijom nastaju nacionalni uredi za procjenu tehnologije. Kao odgovor na komercijalnu znanstvenu mrežu (CRO, SMO), akademski sektor u SAD sada stvara svoju mrežu za klinička istraživanja (220). Nepouzdanost znanosti, odnosno nedostatak povjerenja u nju stvara tako potrebu za paralelnim istraživanjima i institucijama, što uz ekspanziju regulacije silno poskupljuje znanstveni pogon i predstavlja svojevrsni apsurd.

Sve što je rečeno za znanost, u velikoj mjeri vrijedi i za izobrazbu. Privatizirana edukacija, umjesto da širi znanje, postaje distribucija dezinformacija. To ima nesagle-

a izdaci rastu do neslućenih razmjera. Ono što se drugdje ne bi toleriralo, u medicini »prolazi« bez većih teškoća. Tu se može prodati ono što u drugim sferama života nitko nikada ne bi kupio neučinkovit, odnosno nepotreban skupi proizvod, za sada bez znakov a zamora tržišta.

Zdravlje, dakle nema cijenu, a nema je stoga što je nezamjenjivo. Zdravlje, život i tijelo ne mogu se nadomjestiti. Tijelo nije imovina, nego bitan dio konstitucije čovjeka. Po tome se razlikuje od drugih stvari i usluga i nadilazi ih svojom važnošću i značajem (880). Upravo stoga što nemaju cijenu, zdravlje, život i tijelo nemaju niti karakter robe u ekonomskom smislu riječi, pa se njima ne može i ne smije trgovati. Zbog nemogućnosti da se definira cijena ovih fundamentalnih kategorija i zbog njihova posebnog statusa koji utječe na kriterije prosuđivanja, uvođenje tržišta u medicinu i zdravstvenu skrb stvara etičke i praktične probleme i ono ne funkcionira na dobrobit kao što je slučaj u drugim područjima života. Privatnom poduzetništvu i slobodnom tržištu nije mjesto u medicini jer generira prekomjerne troškove i etičke prijepore. Poglavito bi ga trebalo isključiti iz znanosti i edukacije, stoga što ugrožava svrhovitost i kredibilitet ovih esencijalnih djelatnosti. Ipak, aktualno prev lađava opredjeljenje d a j e privatni kapital neophodan za razvoj i napredak medicinske znanosti i izobrazbe. Postojeće slabosti mogu se korigirati različitim zahvatima na razini njihove izvedbe.

Mjere za korekciju znanstvene i edukacijske prakse

U sklopu tzv. dobre kliničke prakse (engl. good clinical practice, GCP) definirani su i međunarodno usuglašeni etički i znanstveni standardi dizajna, vođenja i izvješta-vanja o kliničkim pokusima. Razmjerno najbolja regulacija postoji na području zaslite ispitanika. Osnovni zahtjevi, od kojih je većina propisana zakonima, su: dragovoljno sudjelovanje, pristanak obaviještenog ispitanika (engl. informed consent), povjerljivost i tajnost podataka, povoljni izgledi za korist od intervencije a minimalni za štetu, te formiranje etičkog povjerenstva koje mora odobriti plan istraživanja (881). Usprkos tome, praksa potvrđuje da ispitanici u kliničkim pokusima nisu zaštićeni od etički upitnih i škodljivih postupaka.

Kad je riječ o usavršavanju znanstvene kakvoće medicinskih istraživanja, izrađeni su kriteriji za prosudbu njihove metodologije. Pomoću tog alata recenzenti ocjenjuju rad i odlučuju o njegovu publiciranju, čitatelju se daje uvid u kvalitetu rada. a istraživačima vodič u izvještavanju o istraživanju. Kad se radi 0 pokusu slučajnog odabira, ocjenjuje se randomizacija. odnosno prikrivanje razvrstavanja, blinding, re-prezentativnost nalaza za populaciju, statističke metode, snaga pokusa, ishodi, te izvještaj koji mora uključivati iscrpan opis studije (882,883). Aktualni pristup naročito naglašava važnost kvalitetnog izvještavanja, ne samo zato da bi recenzent i čitatelj mogli realno procijeniti nalaze studije i njezinu valjanost, nego i stoga što se smatra da se time poboljšava metodologija istraživanja, tj. da poštivanje uputa smanjuje mogućnost iskrivljenja i grešaka u izvedbi studije. Sredinom devedesetih usvojen je, a kasnije i nadopunjen tzv. CONSORT obrazac (engl. Consolidated Standards of Reporting Trials), jedinstveni standard izvještavanja o pokusu slučajnog odabira, odnosno protokol po kojem se piše članak o toj vrsti znanstvenog rada (227,228). On nalaže sljedeće dijelove - Naslov, Sažetak, Uvod, Postupci, Rezultati i Rasprava, te precizno definira njihov sadržaj. Osim metodologije, propisana su i pravila koja se odnose na interpretaciju i stil izvještavanja. Ona ne priznaju statistički nevjerodostojne nalaze.

dive negativne posljedice i stoga njeno preuzimanje od strane kapitala nije manje značajno od preuzimanja znanosti. Problem kredibiliteta medicinske izobrazbe u zapadnim je zemljama prepoznat i unutar i izvan stručnih krugova. Nemoguće je slušajući predavanja u sklopu TMI ne pitati se koliko su stvarno objektivna i vjerodostojna. No tek odmak od uobičajenog prijenosa znanja i pronalaženje alternativnih informacijskih kanala omogućuje uvid u prave razmjere jednostranosti i pristranosti institucionalizirane medicinske izobrazbe. Vrlo brzo i u nas će uslijediti gubitak povjerenja u akademske nastavnike, te u stručne i strukovne udruge čija je dužnost da organiziraju kvalitetnu profesionalnu edukaciju.

Vrsnoća znanosti i edukacije ugrožena je i kadrovskim promjenama koje do/isijavaju sveučilišta. Suočena s nedostatnom brigom države i prepuštena na milost i nemilost slobodnom tržištu, akademska zajednica u svoje redove sve više prima stručnjake koji donose novac iz industrije. Kvalitetni znanstvenici i nastavnici bez veza S privatnim sektorom polcijenjeni su i potplaćeni. Na isti način na koji nestašica novca odvlači liječnike iz zdravstvenog sustava (medu farmaceutskim predstavnicima u nas prevladavaju liječnici), tako i u sustavu znanosti i obrazovanja otežava novačenje, odnosni) zadržavanje najkvalitetnijih i najinventivnijih na fakultetima.

Ulazak privatnog poduzetništva i tržišnog načela u medicinsku znanost i edukaciju bio je omogućen prihvaćanjem odgovarajućeg gospodarsko-političkog modela. Svjedoci smo da se taj proces odvijao brzo i d a j e privatni biznis u kratkom razdoblju preuzeo velik dio medicinske znanosti i izobrazbe. To je zato što medicinska znanost (a onda i edukacija koja širi njezine nalaze) pripada primijenjenoj sferi; njeni rezultati imaju praktičnu, tržišnu primjenu. Lijekovi i druga dijagnostička i terapijska oprema, materijal i postupci u sustavu zdravstvene zaštite mogu se prodavati. Ipak, glavni razlog da se privatni biznis u zdravstvu toliko proširio je taj što se ovdje ne radi o uobičajenoj zaradi, nego o iznimno dobrom, izvanrednom profitu koji se rijetko postiže na drugim tržištima. To je stoga što na terenu zdravlja i bolesti ne vladaju zakoni razuma, realnosti i svrsishodnosti. Riječ je o iracionalnom, emocijama nabijenom području na kojem se može jednostavno manipulirati i razmjerno lako prodati nepotreban i nekvalitetan proizvod. Naime, gdje god je privatni biznis, gotovo je uvijek prisutna određena doza manipulacije. Preuveličava se kvaliteta proizvoda ili se stvara umjetna potražnja. Ipak, pretjerivanje ima svoju mjeru i granicu. Ona je zadana zdravim razumom i kupovnom moći pojedinca ili institucije koji će u određenom trenutku procijeniti da je ponuđena roba preskupa ili nepotrebna. Manipulacija se tu zaustavlja jer više nema efekta. Sve to vrijedi kad se radi o »običnoj« robi. U medicini to nije slučaj. Kad je riječ o obrani od smrti, potražnja je neograničena, piše Ivan lllich (214). Tu ne postoji uporište u zdravom razumu, niti gornja granica kupovne moći, pa onda ni brana protiv prijevare. Sve stavke u državnom i obiteljskom proračunu imaju svoj »plafon«, osim onih za zdravlje. Kad je riječ o zdravlju i životu, nema ili gotovo da nema cijene koju pojedinac ili obitelj nisu spremni platiti. S državom, odnosno vlašću, stvar je potpuno ista - zdravstveni proračun nema gornju granicu jer o njemu ovisi »politički život«, tj. ostanak na vlasti. Poznato je da je smanjenje zdravstvenih prava, između ostalog prava na lijekove, gotovo jednako političkoj smrti. Mjere racionalizacije, ili čak samo kritičko propitivanje, ma koliko mudri i korisni bili, na ovom terenu mogu biti pogubni. Kritika medicinske prakse i stručnjaka nezahvalna je i iz sasvim pragmatičnih, osobnih razloga - svakome će prije ili kasnije zatrebati kliničar-specijalista. Zbog svega toga medicina je iznimno plodno tlo za prijevaru, manipulacija tu odlično uspijeva.

preporučuju izbjegavanje formulacija »tendencija povišenja« ili »obećavajući trend« i dopuštaju upotrebu izraza »značajno«, odnosno »signifikantno« jedino u slučaju kad je razlika između rezultata doista statistički značajna. Rasprava treba sadržavati objektivne tvrdnje i treba je karakterizirati umjerenost. Zaključci se moraju izvoditi i pisati oprezno (884). Kad je riječ o meta-analizama, i tu su formulirana pravila njihova opisa (QUORUM), a početni koraci napravljeni su i u izradi standarda za kliničke smjernice (885,309). Jedan od definiranih modela, tzv. AGREE instrument (engl. Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) koji je sastavila međunarodna grupa stručnjaka, sadrži 23 točke koje vrednuju cilj smjernica, rigoroznost formulacije, jasnoću, prezentaciju i primjenjivost, te neovisnost donosilaca (550).

Dokazi 6 prijevarama i manipulaciji podacima u znanstvenim istraživanjima potaknuli su početkom devedesetih godina znanstvene udruge u nekim europskim državama i U SAD na osnivanje »odbora za nepošteno istraživanje«, odnosno »ureda za istraživačku čestitost«. U aktivnostima na ovom području aktivno sudjeluju i naši znanstvenici (886). Pojam znanstvenoistraživačke čestitosti koncentrira se u najvećoj mjeri (uz poštivanje standarda publikacije, kolegijalnost - plagijati, lojalnost ustanovi) oko nastojanja da istraživanje bude u skladu s istinom. Una podrazumijeva da istraživač pošteno prikuplja i rukuje podacima - da ih ne izmišlja ili prepravlja kako bi odgovarali hipotezi ili nekom drugom cilju, da ne prilagođava statističke postupke, da uklanja pogreške i pristranosti i objektivno prikazuje rezultate (548). Uredi za istraživačku čestitost bave se sprječavanjem, istragom i kažnjavanjem znanstvenog nepošte-nja. Takav američki ured (Office of Research Integrity) monitorira 4000 istraživačkih institucija širom svijeta kroz edukacijske. preventivne i regulacijske aktivnosti. Razradio je statističke i informatičke postupke za sprječavanje prijevara, a njihove sudionike podvrgava administrativnom postupku, najčešće suspenziji iz istraživanja u trajanju od nekoliko godina. U 2003. godini taj je ured zaprimio 180 prijava (887).

Glavnom branom objavljivanju loših znanstvenih radova, odnosno jamstvom kvalitete onih publiciranih, smatraju se danas veliki i respektabilni medicinski časopisi, tj. njihovi urednici i recenzenti. Oni bi trebali postavljati visoke kriterije vrsnoće dizajna i metodologije kao uvjet za objavljivanje. No loši ili nedovoljno kvalitetni znanstveni radovi ipak se publiciraju i u uglednim svjetskim časopisima. Mnogi dobri i kvalitetni zasigurno ostaju neobjavljeni. Stoga se javljaju prijedlozi da se izradi etički kodeks za urednike, te da se oformi sustav nadzora s vanjskim tijelom koje bi ih moglo opozvati. U sklopu časopisa Lancet imenovanje ombudsman koji prima izravne pritužbe vezane uz uređivačku praksu i politiku. Nedostaci i slabosti u sadržaju stručnih publikacija bili sujedan od razloga za okupljanje urednika 15 najuglednijih medicinskih časopisa u Međunarodni odbor urednika (ICMJE), tzv. Vancouversku skupinu (medu njima je i urednica našeg Croatian Medical Joiimal-a). Oni su izradili pravila i kriterije publiciranja znanstvenih članaka u medicini i smjernice za urednike medicinskih časopisa (888).

Međunarodni odbor urednika je, između ostaloga, istaknuo zahtjev da se sva istraživanja obavezno registriraju u vrijeme dobivanja odobrenja za izvođenje. Time bi se izbjegla publikacijska pristranost, odnosno pojava da se radovi s neželjenim rezultatima ne objavljuju, s to je prilično raširena praksa usprkos tome što se kosi s načelima znanstvenog rada propisanima Helsinškom deklaracijom Svjetske liječničke udruge (VVMA) (881). Osim toga, registracija, koja podrazumijeva i detaljan opis protokola, onemogućila bi naknadne promjene i podešavanja u dizajnu studija. Urednici zahtije-

vaju da sva istraživanja budu uvedena u jedinstveni, sveobuhvatni registar i da to bude uvjet za početak studije. Registar bi morao biti u potpunosti dostupan javnosti i voden od strane neprofitne organizacije (889). Ovakvi upisnici sada su predviđeni i uredbom Europske unije i osnivaju sc u nacionalnim udruženjima proizvođača lijekova. Godine 2004. tvrtka GlaxoSmithKline, nakon kazne koju je platila za neobjavljivanje istraživanja s nepoželjnim rezultatima, osnovala je prvi takav registar unutar farmaceutske industrije, dostupan liječnicima i javnosti (301).

ICMJE još preporučuje liječnicima da prije početka istraživanja u ugovoru sa sponzorom osiguraju objavljivanje rada bez obzira na rezultat. Skupina je postigla dogovor o tome da se ne publiciraju studije provedene u okolnostima u kojima sponzor ima nadzor nad podacima i završnim tekstom istraživanja. Stručne udruge inače pozivaju liječnike da ne sudjeluju u istraživanjima u kojima su primorani zatajiti određene ishode, ili da to prijave etičkom odboru, odnosno državnoj agenciji za lijekove (624).

Zahvaljujući primjeni pravila za unaprjeđivanje valjanosti znanstvenih radova i kliničkih smjernica, te uvođenju alata za evaluaciju i standarda publiciranja, za pretpostaviti je da se njihova kvaliteta popravila. Međutim, svjedoci smo da ove mjere ne uspijevaju osigurati uvjete za integritet i nepristranost znanstvenog rada, a kamoli eliminirati stručno i društveno nepotrebne znanstvene projekte, lako je ideja regulacije na području znanosti nepopularna jer implicira zadiranje u slobodu i autonomiju znanstvenika, nedostatak elementarnog zahtjeva za korisnošću i svrhom znanstvenog istraživanja također je neprihvatljiv. Istina, llelsinška deklaracija Svjetske liječničke udruge koja regulira istraživanja na ljudima kaže da je pokus opravdan ako postoji razumna vjerojatnost da će populacija od toga imati koristi (881). Etički kodeks naših liječnika navodi da je liječnik obavezan podastrijeti plan istraživanja nadležnom bioetičkom povjerenstvu kako bi ono ocijenilo njegovu znanstvenu opravdanost, te da se podrazumijeva očekivana dobrobit za pojedinca i korist za društvo (890). Ipak, značajan dio znanstvene produkcije u medicini u društvenom je smislu sasvim bezvrijedan. Kliničke smjernice, čiji bi glavni smisao trebala biti korisnost i primjenjivost, najmanje pozornosti pridaju upravo tom elementu. »AGREE instrument dizajniranje da procijeni proces razvoja smjernica i način na koji je o njemu izvješteno. On ne prosuđuje klinički sadržaj smjernica«, kažu njegovi autori (550).

Akademska zajednica već dulje je vrijeme svjesna slabosti u kvaliteti i izvedbi znanstvenih istraživanja i radi na njihovu ispravljanju. Nedostaci i ograničenja trajne profesionalne edukacije prepoznaju se tek od nedavno. TMI u Europi poprima obilježja organiziranog sustava unatrag desetak godina. Legitimitet joj daje Europski savjet za akreditaciju TMI (EACCME), savjetodavno tijelo pri europskoj udruzi liječnika specijalista (UEMS). Savjet propisuje kriterije za akreditaciju sadržaja, način bodovanja, oblike izobrazbe i financiranje. Provedba TMl je u nadležnosti nacionalnih liječničkih udruga, u nas Hrvatske liječničke komore, tj. njezine Komisije za trajno usavršavanje (564). Unatoč tome s to je TMI već zaživjela, regulacija na ovom području, kako u nas tako i drugdje, tek je u povojima i za sada postoji uglavnom na razini propisivanja forme ili općenitih preporuka. Nema kriterija po kojima se određuje kvaliteta pojedinih sadržaja. Osim toga, nedostaje koncepcija TMl s postavljenim ciljevima, planom i programom koji bi izborom i udjelom tema osiguravali uravnoteženu ponudu znanja, te s definiranom formom koja bi omogućavala ujednačeni način izlaganja. Od nedavno javljaju se zahtjevi za regulacijom TMI. SZO na svojoj skupštini 2007. i civilna udruga Consumers International u jednom od svojih izvještaja iz iste godi-

ne, traže neovisno informiranje medicinskih profesionalaca i kažnjavanje neprimjerene promidžbe lijekova od strane farmaceutskih tvrtki (10). Glavno američko tijelo za akreditaciju TMI propisalo je način na koji se izlažu nastavne teme; između ostalog obavezno je iznošenje sustavnih pregleda* za razliku od uobičajene prakse prezentacije jedne studijo ili anegdotalnih opservacija iz vlastite prakse (891). U nas su u sklopu liječničke komore pokrenule neke aktivnosti s ciljem reguliranja ovog područja, a u planu je osnivanje nacionalnog tijela za cjeloživotno učenje liječnika koje bi trebalo izraditi strategiju TMI, predložiti uvjete koje moraju zadovoljiti organizatori i načine nadzora (892). Kad je riječ o medicinskom informiranju javnosti, krovna udruga liječnika Europske unije (CPME) smatra da je nužno uspostaviti kvalitetni međunarodni sustav u'c/)-obavještavanja i u lom je smislu izradila standarde za intemelske stranice sa zdravstvenim informacijama (627).

Medicinska struka vrlo je spora u uvođenju regulacije u profesionalnu izobrazbu i znanstvena istraživanja. Osim toga, efikasnost u uspostavljanju kvalitete ograničena je time što se aktivnosti usmjeravaju na posljedice, a ne na uzrok negativnih pojava. Pravi uzrok slabostima su financijske i profesionalne veze većine znanstvenika i nastavnika s privatnim kompanijama, zbog čega se oni prikriveno opiru uvođenju stvarnih pravila i kontrole u ovo područje. Stoga ne treba gajiti iluziju da će uvođenje propisa i poslupnika, ili ureda za znanstvenu čestitost i tijela za nadzor edukacije hitnije popraviti stanje. Prema priznanju samih američkih liječnika (AMA), sustav akreditacije i standardi u vezi s komercijalnom podrškom TMI postoje u SAD još od 1993. godine, no zlouporabe ne samo da se nisu smanjile, nego se stanje pogoršava. Propisi koji reguliraju izvođenje kliničkih pokusa ne poštuju se (707). Zahtjev za središnjim registrom kliničkih istraživanja pojavio se još 1986. i od onda je višekratno obnavljan, no do dan-danas nije implementiran (251). Naročito je naivno vjerovanje da farmaceutska industrija može uspostaviti svoje vlastite mehanizme regulacije i kontrole. U vezi s upisnikom pri asocijacijama proizvođača lijekova, bivši zamjenik urednika JAMA-e vrlo je skeptičan: »Napredak je postignut, ali dosadašnje iskustvo sugerira da zbog inherentnog sukoba interesa nije vjerojatno da će industrija ikada moći uspostaviti velik, javni, sveobuhvatan, upotrebljiv, pouzdan, up-to-date i lako dostupan registar.« (893) Sasvim je nevjerojatno da bi »neovisni« sud koji, zbog pritiska vlade u svojim redovima pokreću njemački proizvođači lijekova, mogao biti sposoban primjereno procesuirati neprihvatljivu praksu farmaceutske industrije (567).

Bez obzira dolazili prijedlozi i mjere za strukturiranje i nadzor znanstvenog rađa i izobrazbe od industrije, medicinske struke ili države, oni neće promijeniti slanje bude li se zaobilazilo pitanje financiranja i povezanosti znanstvenika i nastavnika s proizvođačima medicinskih proizvoda, koje je u suštini problema. Stvarne izglede za poboljšanje vrsnoće medicinske znanosti i edukacije, kako u smislu metodologije i izvedbe tako i u sadržajnom smislu, daje jedino rješavanje sukoba interesa koji postoji unutar njih.

Rješavanje sukoba interesa

Sukob interesa u medicini poslao je jasno prepoznatljiv i aktualan u novije vrijeme, s intenzivnijim ulaskom privatnog kapitala u tu sferu. Međutim, negativni aspekti interakcije liječnika i komercijalnih subjekata uočeni su odavno i neke preporuke koje se odnose na tu problematiku ugrađene su u etičke kodekse liječničke profesije. Ono

što se danas naziva konfliktom interesa, kodeksi medicinske etike ograničavaju uglavnom načelno i općenito. Svjetska liječnička udruga (WMA) u svom etičkom kodeksu navodi da liječnik ne smije dozvoliti da motiv profita utječe na slobodu i neovisnost njegova profesionalnog suda (894). Kodeks medicinske etike Američkog liječničkog društva (AMA) dopušta financiranje biomedicinskih istraživanja i edukacije od strane industrije, ali ne i utjecaj na tijek i ishod istraživanja, odnosno sadržaj i način izvođenja nastave. Liječnicima se dozvoljava primanje darova simbolične vrijednosti (olovke i si.) (895). Kodeks medicinske etike i deontologije Hrvatske liječničke komore i zbora navode: »Liječnik će čuvati svoj stručni ugled i neovisnost, ne pristajući da mu se ime ističe i povezuje s trgovačkim poslovanjem radi stjecanja osobne koristi.« U dijelu koji se odnosi na znanstvena istraživanja stoji: »Istraživanje novih profilaktič-kih, dijagnostičkih i terapijskih postupaka mogu provoditi samo neovisni istraživači u okvirima odobrenog plana kliničkog pokusa.« (890)

I farmaceutska se industrija u svojim etičkim kodeksima, kako na razini tvrtki lako na nacionalnoj i internacionalnoj razini, dotiče sukoba interesa u kliničkim istraživanjima i marketingu. Kodeks farmaceutske marketinške prakse Međunarodnog saveza društava proizvođača farmaceutskih proizvoda (IFPMA) polazi, kako stoji u tekstu, od visokih etičkih standarda i odgovornosti za pružanje vjerodostojne informacije i edukacije o farmaceutskim proizvodima. Informacija mora bili prenesena objektivno, istinito i s mjerom - »tvrdnje ne smiju biti jače od znanstvenih dokaza«, te mora uključivati izjave o nuspojavama, kontrainđikaeijama i mjerama opreza. To se odnosi na marketing prema liječnicima, a i prema pacijentima. Sponzorstvo stručnih sastanaka mora biti objavljeno, darovi skromni, a potpora liječnicima ne bi smjela biti uvjetovana promocijom proizvoda. Edukacijski program u nadležnosti je organizatora, honorari su primjereni i uobičajeni, kompanije ne plaćaju troškove osobama u pratnji i izbjegava se neprimjerena gostoljubivost. Tzv. (post)marketinške studije bez znanstvene osnove ne bi se smjele provoditi kao sredstvo promocije proizvoda i utjecaja na liječnike (79).

Poznavajući medicinsku praksu, lako je uočiti d a j e ona u proturječju s preporukama etičkih kodeksa. To je očekivano s obzirom da kodeksi nemaju zakonsku snagu i za njihovo kršenje najčešće nema nikakvih, a naročito ne ozbiljnijih sankcija.

U najnovije vrijeme porast akađemsko-induslrijske suradnje doveo je do toga da je sukob interesa postao vrlo raširen, a njegove posljedice značajne i nezaobilazne. Negativna percepcija javnosti, ali i konkretni dokazi o utjecaju industrije na znanstveni rad i stavove liječnika stvorili su potrebu da se ovo područje preciznije regulira. Konflikt interesa dolazi na dnevni red profesionalnih društava i postaje temom stručnih sastanaka (298). Na godišnjem sastanku Međunarodnog odbora urednika medicinskih časopisa (ICMJE) 2004. godine u Cavtatu, jedna od tema bila je financijski sukob interesa urednika časopisa (888). Sastavljaju se upute, preporuke i odredbe o ponašanju i odnosima između trgovačkih društava i liječnika i ulaze u sastav različitih dokumenata, poput Ilelsinške deklaracije o istraživanjima na ljudima ili u standarde koji reguliraju trajnu medicinsku izobrazbu. Prilazi se osmišljavanju strategija za nadzor i rješavanje konflikta interesa i izradi cjelovitih dokumenata, najčešće u obliku smjernica za upravljanje sukobom interesa. One imaju za cilj ograničili utjecaj medicinske industrije na profesionalno ponašanje liječnika u procesu znanstvenog rada, edukacije i kliničke prakse.

Ipak, aktivnosti na ovom području odvijaju se sporo i neodlučno, nedostaje hrabrosti da se konflikt interesa jasno prozove kao glavni uzrok i pokretač negativnih po-

java u medicini, i s to je najvažnije, stručna se zajednica odlučila za pristup koji ima ograničene domete i ne vodi stvarnom rješenju problema.

Upravljanje sukobom interesa

Današnje je prevladavajuće stajalište liječničke struke d a j e sudjelovanje privatnog novca u medicinskim istraživanjima i edukaciji prihvatljivo, štoviše vrlo korisno. U tome se slažu profesionalna društva širom svijeta, od svjetske, preko europske i američke do, primjerice australske liječničke udruge i Hrvatskog liječničnog zbora. U njihovim dokumentima koji reguliraju odnose liječnika i industrije stoji: »Suradnja farmaceutske industrije i medicinske profesije u provođenju kliničkih pokusa, farma-koepidemioloških i famakogenomičkih studija bitna je za razvoj medicinskih proizvoda, produbljivanje znanja o njima i njihovo optimalno korištenje u interesu pacijenta« (896), »Nazočnost medicinske industrije svih oblika u zdravstvenim ustanovama upravo kroz svoje proizvode i rad liječnika, dovodi do napretka medicine u svakom pogledu« (897), »Principijelno partnerstvo između industrije i akademije je ključno želimo li sačuvati medicinski napredak i nastaviti unaprjeđivati zdravlje našeg stanovništva« (898), »Umjesto zabrane svih veza između liječnika i industrije, poželjno je utvrditi smjernice za ove odnose.« (899) Opredjeljenje za suradnju s komercijalnim subjektima podrazumijeva, dakle, »upravljanje« sukobom interesa. Oni koji smatraju da konflikt interesa treba eliminirati, tj. isključiti privatni novac iz ovog područja, u velikoj su manjini. Takvima se poručuje da zabrana suradnje liječnika i farmaceutskih tvrtki »ne bi služila interesima niti jedne sirane«; naprotiv, treba razvijati »prijateljske odnose« i »preporuke bez prisile« (571). Sukob interesa je »sveprisutan i neizbježan« u akademskom i profesionalnom životu. »Izazov akademske medicine nije u tome da ga iskorijeni, što bi bilo nerealno i neprijateljski prema ciljevima javne politike, nego da ga prepozna i njime pažljivo i učinkovito upravlja.« (900)

U skladu s osnovnim opredjeljenjem, a često i s osloncem u zakonima koji reguliraju to područje, izrađuju su smjernice za nadzor sukoba interesa, odnosno preporuke o suradnji liječnika i komercijalnih poduzeća. Danas postoje brojni takvi materijali sastavljeni od različitih internacionalnih i nacionalnih subjekata - profesionalnih liječničkih društava, stručnih časopisa, sveučilišta, regulacijskih tijela, civilnih udruga (SZO je još osamdesetih izradila smjernice za promociju lijekova), te farmaceutske industrije. Preporuke namijenjene liječnicima imaju za cilj dati im orijentaciju u odnosima s farmaceutskom industrijom u istraživanjima, edukaciji i kliničkoj praksi. Postoje i smjernice za regulaciju institucionalnog konflikta interesa; one su namijenjene fakultetima, stručnim društvima i si. U najnovije vrijeme izrađene su i preporuke koje reguliraju odnose bolesničkih udruga i industrije (742).

Većina smjernica za regulaciju sukoba interesa, između ostalih one Svjetske liječničke udruge (WMA), europskih liječnika (CPME) i američkih stručnih udruga (ACP-AS1M, AAMC), zasnivaju se na vrlo sličnim postavkama (899,896,624,901,898. 902). Kao temeljili standard uzeta je transparenlnosl, tj. deklariranje sukoba interesa. To znači da treba eksplicitno objelodanili veze s komercijalnim subjektima. U sklopu publikacije znanstvenog rada, a to je u nadležnosti medicinskih časopisa, obavezno je navođenje sponzora istraživanja i financijskih i poslovnih veza pojedinih istraživača s industrijskim tvrtkama. Isto vrijedi za kliničke smjernice. Ako je edukacijski materijal ili predavanje sponzorirano. to mora biti vidljivo označeno, tj. autor ili izlagač mora

izvijestili o pokrovitelju svog teksta, odnosno predavanja. Na kongresima valja odijelili promotivne aktivnosti od drugih medicinskih sadržaja - sponzorirani simpoziji i predavanja moraju biti jasno označeni i odvojeni od znanstvenih predavanja, a prezentacija proizvoda treba bili smještena u posebnom izložbenom prostoru. Akreditacijska tijela za trajnu medicinsku izobrazbu moraju voditi računa o ovim odredbama.

Drugi zahtjev koji se postavlja u svim materijalima ove vrste je osiguranje neovisnosti istraživanja i edukacije. Nedopustiv je svaki pritisak na istraživača u pogledu rezultata znanstvenog rada i sva istraživanja, bez obzira na nalaze, moraju se publicirati. Na stručnim sastancima iznošenje materijala mora biti točno, nepristrano i uravnoteženo. Dopušteno je uključivanje tema predloženih od komercijalnih subjekata, no oni ne smiju imati utjecaj na sadržaj, prezentaciju i izbor predavača, s to je u potpunoj nadležnosti organizatora. Predavačima se sugerira da ne pristaju na gotove nastavne materijale (predavanja, slajdove, članke).

Kad je riječ o spouzoriranju istraživanja i edukacije, preporučuje se više sponzora i uplata preko središnjih fondova nadležne institucije, tj. participiranje u ukupnom trošku, a ne izravno plaćanje sudionicima. Stupanj gostoljubivosti (smještaj, domjenci, zabava) ne bi trebao prelaziti onaj za usporedive skupove nekomercijalnih organizatora. Preporučuje se javnost podataka o honorarima i njihova isplata u gotovini, a ne u predmetima s protuvrijednošću. Dodatne pogodnosti na stručnim sastancima, poput plaćanja za članove obitelji, produženi boravak i si., nisu dopuštene. Smatra se neetičnim sudjelovanje u tzv. postmarketinškim studijama u kojima se dobiva novac za uključivanje, tj. pronalaženje pacijenata za medikamentoznu terapiju. Smjernice u pravilu zabranjuju poklone od strane industrije, osim onih male vrijednosti koji su vezani uz posao. Olovke, rokovnici, stručna literatura, skromni domjenci i si., smatraju se prihvatljivima. Nije dozvoljeno uzimanje poklona značajne vrijednosti, a naročito gotovog novca. Autori se ne izjašnjavaju precizno o tome što podrazumijevaju pod »značajnom vrijednošću«. U pravilu se liječniku prepušta ocjena o tome je li poklon prihvatljiv.

Hrvatski liječnički zbor, odnosno njegovo Povjerenstvo za medicinsku etiku i de-ontologiju u cijelosti podržava stav Svjetske liječničke udruge o odnosu liječnika i trgovačkih društava u trajnoj medicinskoj izobrazbi (stavovi koji zagovaraju prekidanje odnosa s farmaceutskom industrijom u edukaciji nazvani su »ekstremnima«). »Skladan odnos s farmaceutskom industrijom te dogovoreno ponašanje uklonit će najvećim dijelom svaki mogući sukob interesa te osigurati izobrazbu zasnovanu na podacima temeljenim na neprijepornim dokazima.« Dozvoljava se i financiranje znanslveno-islra-živačkog rađa od strane trgovačkih društava. Pritom je neophodno osigurali autonomiju liječnika i neovisnost znanosti i izobrazbe. Ovi stavovi izneseni su na simpoziju posvećenom suradnji liječnika i industrije koji je HLZ organizirao 2003. godine (903). Godinu dana ranije u organizaciji Hrvatske liječničke komore održana je tribina na temu sukoba interesa u medicini. Istaknuto je da je on u hrvatskoj medicini prisutan, da su mu razmjeri nepoznati, da najviše dolazi do izražaja u odnosu liječnici-proizvođači lijekova, te da pravna regulacija na tom području ne postoji. Stavovi HLK o toj temi nisu formulirani (904).

Većina institucija koje su otvorile pitanje sukoba interesa, u svojim se dokumentima ne bave konkretnim postupcima za provedbu smjernica, odnosno mjerama za rješavanje i nadzor konflikta interesa. One koje su detaljnije razradile tu problematiku, poput američkih medicinskih učilišta, preporučuju osnivanje Odbora za sukob inte-

resa. Takva tijela već postoje u sklopu nekih zdravstvenih ustanova koje sudjeluju u kliničkim pokusima. Istraživači su obavezni Odboru podnijeti izvještaj o eventualnom značajnom financijskom interesu u istraživanju, a on onda istražuje, razmatra i prema određenim kriterijima utvrđuje postojanje ili nepostojanje konflikta interesa. Ovisno o značaju tog konflikta i dodatnim okolnostima, istraživač ostaje u projektu ili sc iz njega udaljava. Istraživač može biti isključen i u slučaju nesurađnje s Odborom ili lažnog očitovanja. Slične mjere primjenjuju se za institucije, uključujući mogućnost odricanja pokroviteljstva nad istraživanjem (898,902).

Evidentno, na području sukoba interesa se dosta radi i postoji već velik broj dokumenata koji razrađuju tu problematiku. Međutim, oživotvorenje antikonfliktne politike, kao i svake druge, zahtijeva osiguranje provedbe, nadzor i sankcije. Regulacija sukoba interesa postavljena je u formi smjernica, a ne propisa jer je u raspravi o tome trebaju li preporuke biti clektivne ili obavezne prevladala prva opcija. Uređivanje je prepušteno samim ustanovama i nikog striktno ne obavezuje. Stoga mnoge institucije nemaju nikakvu antikonlliktnu politiku. One koje imaju, međusobno se uvelike razlikuju i primjenjuju je površno (378). Očitovanje o sukobu interesa od svog osoblja zahtijeva oko polovina američkih sveučilišta, a 19% je postavilo financijske limite. Manjina stručnih časopisa traži izjavu o konfliktu interesa istraživača u kliničkim pokusima. Čak i u časopisima s proklamiranom antikonfliktnom politikom, samo dio autora deklarira financijske veze. Jedno je istraživanje iz 1997. pokazalo da je od 61 134 članka u 181 stručnom časopisu, tek 0,5% autora priložilo izjavu o konfliktu interesa u vezi s temom članka (233). Od recenzenata, pisaca preglednih članaka i uvodnika, časopisi »očekuju« da nemaju financijskih interesa u tvrtkama koje proizvode rele\ ant-ne preparate ili u konkurentskim kompanijama (669). A autori odgovornost prebacuju na urednike. Optužen za pristranost u preglednom članku o psihofarmacima, njegov sastavljač je izjavio da bi »rado bio naveo svoje (brojne) veze s privatnom industrijom - d a j e to časopis tražio« (233). Nekad se i samim autorima tekstova teško izjasniti o sukobu interesa jer pojam nije jasno definiran. U slučaju kad je sukob interesa objelodanjen, nailazi se na daljnji problem - izjava ne mora biti istinita. Postoji mogućnost da će pojedinci jednostavno prešutjeti svoje odnose s industrijom ili lagati o njihovoj prirodi i obimu (233,393).

Mnoge se institucije, napose medicinski časopisi, prigodom objavljivanja znanstvenih istraživanja i drugih edukativnih tekstova, zadovoljavaju tek izjavom o sukobu interesa njihovih autora. Iza toga ne slijedi nikakva istraga, niti mjere za rješavanje eventualnog konflikta. Postavlja se pitanje s to je svrha i kakvi su dometi takve strategije. Očitovanjem o sukobu interesa postaje razvidno da sudionik u istraživanju, odnosno nastavi, može imali osobnih interesa, te zbog toga izvedba može biti pristrana. No što se time suštinski dobiva? Svakako ne ono stoje cilj i svrha istraživanja i edukacije - istinita informacija i objektivna prezentacija znanja. Štoviše, i funkcija ukazivanja na potencijalnu pristranost gubi na značaju jer, kako kaže bivši zamjenik urednika JAMA-e Drummond Rennie, konflikt interesa je toliko raširen da čitaoci na te izjave više niti ne obraćaju pozornost (233).

Upravljanje konfliktom interesa obično ostaje samo na očitovanju stoga stoje dalja istraga i rješavanje povezano s velikim teškoćama. Prvo se javlja problem neizravnih i skrivenih financijskih odnosa stručnjaka i sponzora. Nadalje, veze često nisu isključivo financijske prirode, a teško je i objektivno procijeniti sve okolnosti. Odnosi unutar sustava u ovom su smislu izrazito netransparentni i to je glavni otežavajući

čimbenik prepoznavanja i dokazivanja sukoba interesa. Činjenica je da mehanizmi za analizu prirode i intenziteta financijskih i drugih odnosa nisu ni izdaleka utvrđeni. Različiti načini povezanosti zahtijevali bi opsežnu specilikaciju, npr. s obzirom na razdoblje na koje se odnosi sukob interesa, osobe na koje se odnosi (obitelj, odvjetnik) i na tip suradnje - ako je u sukobu interesa stručnjak koji surađuje sa sponzorom, je li to i onaj koji radi za konkurenciju? Kao kriterij za intervenciju u kontekstu sukoba interesa uzima se značajan financijski interes. Međutim, oko toga s to je to značajno nema konsenzusa. Većina smjernica ne izjašnjava se o novčanim limitima jer je univerzalnu vrijednost teško definirati radi individualnih specifičnosti. Nadalje, ako se granica postavi visoko, osobe s konfliktom interesa ostaju u sustavu, a ako se spusti nisko, postaje neodrživa zbog gubitka prevelikog broja eksperata. Općenito, najveća je prepreka regulaciji sukoba interesa činjenica da vrlo velik broj liječnika dobiva potporu od farmaceutskih tvrtki, pa bi isključivanje svih takvih pojedinaca dovelo do urušavanja sustava. Urednica časopisa NEJM priznala je da je časopis imao velikih problema s pronalaženjem neovisnih recenzenata: kat) primjer je navela pisanje o antiđepresivima (634). Taj je časopis morao olabaviti svoju prvobitno strogu antikonlliktnu politiku prema piscima uvodnika i preglednih članaka, jer nije mogao naći dovoljno stručnjaka bez financijskih veza s industrijom lijekova. Isto razmatra Sveučilište Harvard (233). Poseban problem predstavlja formiranje Odbora za sukob interesa. Trebali hi ga sačinjavati eksperti s dovoljno iskustva i bez financijskih, profesionalnih i osobnih veza s institucijom ili industrijom, a takve je vrlo teško naći.

Očigledno, postoje veliki problemi već na razini prepoznavanja sukoba interesa. U takvim okolnostima vrlo je teško formulirati upute za njegovo rješavanje, a i osigurati provedbu, pa stoga ne čudi da se te mjere najčešće ne spominju. Unutar prevladavajućeg koncepta koji dopušta sudjelovanje privatnog sektora u medicinskim istraživanjima i edukaciji, učinkovitu je antikonlliktnu strategiju teško jasno definirati i još teže provesti. Zato su smjernice za rješavanje sukoba interesa neodređene, otvorene različitim interpretacijama, teško primjenjive, pa onda i bez stvarnog učinka na znan-sts enoislraživačku, obrazovnu i kliničku praksu.

I dok na Zapadu antikonfliktna strategija postoji barem na papiru, a neke mjere poput deklariranja sukoba interesa donekle su zaživjele, u nas se ovaj problem niti ne pokušava rješavati. U interesno premreženoj maloj sredini kakva je naša, gdje su još i financijske veze nerazvidne (honorari se isplaćuju na nepoznate račune), sankcije se ne provode, a broj stručnjaka je vrlo ograničen i svi surađuju s industrijom, bilo bi to naprosto besmisleno. Tako u nas antikonfliktna praksa praktički ne postoji. Stručni tekstovi ne sadrže izjavu o sukobu interesa. Predavači ne deklariraju veze s farmaceutskim tvrtkama. Sponzorirani od neovisnih sadržaja na kongresima često nisu odvojeni. Za regulaciju sukoba interesa u znanosti ne postoje ni osnovne pretpostavke, jer je područje financiranja istraživanja neuređeno i nerazvidno. Godinama se govori o tome da istraživači u studijama s lijekovima ne bi smjeli biti članovi etičkih odbora koji te studije odobravaju, niti članovi povjerenstava koja odlučuju o stavljanju lijekova na Listu HZZO-a. Praksa, međutim, i dalje ide suprotnim tijekom. Godine 2002. sastavljen je prijedlog Pravilnika o ovlastima i načinu rada Povjerenstva za lijekove HZZO-a koji predviđa da svi njegovi članovi potpišu Izjavu o sukobu interesa, odnosno očituju se o suradnji s farmaceutskim tvrtkama. Članovi Povjerenstva dugo su se opirali, navodno »uvrijeđeni što se uopće sumnja u njihovo poštenje i profesionalnost«. Konačno su ipak napisali očitovanja, no za neka od njih utvrdilo se da su bila nepotpuna (696).

Bez obzira na veličinu i razvijenost sredine, aktualna strategija rješavanja sukoba interesa pati od ključne slabosti - nemoguće ju je implementirati. To što je ipak prihvaćen takav pristup rezultat je aktivnosti farmaceutske industrije, koja se opire mjerama za ograničenje svoga utjecaja. Predstavnici farmaceutskih tvrtki u Hrvatskoj naglašavaju da je »izostavljanje industrije iz procesa izobrazbe liječnika gotovo nezamislivo« i plediraju protiv zahvata države koji bi mogli otežati, odnosno smanjiti industrijsko sponzoriranje (905). Proizvođači lijekova uglavnom djeluju posredstvom medicinske struke; pokušaji čvršće regulacije konflikta interesa nailaze na žestok otpor liječničke profesije. Američka savezna uprava krajem osamdesetih godina planirala je donijeti strože preporuke za upravljanje sukobom interesa, no to je propalo zbog burne reakcije znanstvene zajednice. I sama ideja zabrane (suradnje s industrijom) uzbudila je duhove zbog tobožnjih loših posljedica na politiku sveučilišta i negativnih sociokulturnih implikacija. Prijedlog je morao bili povučen, i potom su izrađene »mekše« smjernice kojima se upravljanje sukobom interesa povjerava ustanovama i temelji na njegovu očitovanju. Najviše što se uspjelo postići bilo je uvođenje praga značajnog financijskog interesa (900). Očekivano, proizvođači lijekova postavili su svoje zastupnike na mjesta gdje se odlučuje o regulaciji konflikta interesa. Većinu u tijelima koja donose smjernice čine stručnjaci čije projekte i ustanove, drugim riječima radna mjesta, financira farmaceutska industrija (753,752). U sastavu radne grupe glavnog američkog akreditacijskog tijela za TMI (ACCME) koja je izradila smjernice za regulaciju sukoba interesa u TMI, gotovo polovina su bili predstavnici industrije lijekova i njihovi suradnici, a samo je nekolicina predstavljala akademske institucije (622). Kad je izrada smjernica za upravljanje sukobom interesa povjerena ljudima koji se i sami nalaze u loj poziciji, jasno je zastoje na snazi postojeća koncepcija.

Profesionalna medicinska društva, zagovarajući aktualni model »suradnje« liječnika i industrije, sva do jednoga uvjerenja su da se na taj način može očuvati autonomija znanosti i izobrazbe. U svjetlu postojanja sada već velike i vrlo uvjerljive količine dokaza koji govore suprotno, takvi stavovi i ležerne općenite preporuke poput one koju europska udruga liječnika specijalista (UEMS) navodi u popisu kriterija za akre-ditaciju TMI - d a j e organizator dužan osigurati da odobreni obrazovni program nije pod utjecajem komercijalnih subjekata (619) - teško se mogu smatrati dobronamjernima i samo naivnima. Iza njih se krije interes i hipokrizija glavnih protagonista svjetskog medicinskog eslablišmenta i oportunizam njihovih satelita u manjim državama. »Oni misle d a j e moguće istovremeno biti i pošten i bogat ... Predlažu pravila koja su tako složena kako bi stvorili dojam da im je do loga stalo, no ono za šio su doista zabrinuli je da im ne izmakne novac«, kaže o svojim kolegama bivša urednica časopisa NEJM Marcia Angell (233). Postojeći model upravljanja sukobom interesa služi samo kao pokriće da je u vezi s problemom nešto poduzeto; on je nedovoljno strog da bi mogao zaštiti interes bolesnika i integritet znanosti (754). Slobodna znanost koja izučava relevantna medicinska pitanja i nepristrana, kritički orijentirana edukacija ne mogu se održati ležernim načinom na koji je danas osmišljena antikonfliktna strategija. Dopuštanjem korporacijskog financiranja i modelom kontrole po kojem osobe povezane s privatnim kompanijama ostaju u sustavu, proizvodi se inslrumentalizirana i komercijalizirana znanost i izobrazba kojima se u punoj mjeri ostvaruju predatorske ambicije privatnog kapitala. Model koji podrazumijeva upravljanje sukobom interesa, o s i m s to je neprimjenjiv, ima laj temeljni nedostatak da polazi od koncepta koji nema potencijal za stvarno uklanjanje negativnih pojava u medicinskoj znanosti i edukaciji.

fntegritet medicine može se održati samo tako da se sukob interesa eliminira, tj. da se isključi ili maksimalno reducira financiranje javnih institucija i njihovih namještenika od strane komercijalnih subjekata.

Eliminacija sukoba interesa

Eliminacija sukoba interesa podrazumijeva raskid financijske veze između znanosti i edukacije s jedne, i poslovnog svijeta s druge strane. Od upravljanja sukobom interesa, odnosno njegova otkrivanja, uvijek je bolje njegovo izbjegavanje, tvrde kritičari sadašnjeg pristupa. Kad je riječ o trajnoj medicinskoj izobrazbi, zalažu se za zabranu bilo kakvih poklona i plaćanja troškova liječnicima, te za povlačenje industrije iz izravnog financiranja TMI (754). Arnold Relman predlaže: »Nove smjernice trebale bi uključili nedvosmislene tvrdnje koje zabranjuju svaki ' input' u programe TMI od strane komercijalnih sponzora ili kompanija za medicinsku edukaciju i komunikacije.« (585) To može dovesti do gubitka potpore farmaceutske industrije, »no to bi bilo daleko manje štetno za medicinu od nastavljanja sadašnjeg stanja u kojem se TMI sve više koristi kao promotivni alat industrije«. Relman kritizira svoju profesiju jer je dopustila preveliku interakciju s proizvođačima lijekova: »Medicinska struka koja se u trajnoj edukaciji oslanja na potporu industrije čije bi proizvode trebala evaluirati i propisivati, teško se može nazvati neovisnom ili čak u pravom smislu profesionalnom ... Ako medicina želi nastaviti kao autonomna profesija, mora barem vratiti punu odgovornost za medicinsku edukaciju. To znači držati farmaceutsku industriju što dalje od stručne izobrazbe.« (622)

U ovakvoj koncepciji, naravno, nema mjesta za farmaceutske predstavnike u liječničkim ordinacijama. Da se radi o pojavi koja je postala netolerabilna, svjedoče vlade nekih velikih država koje su nedavno ograničile ovu praksu. Francuska je u potpunosti zabranila kontakte liječnika i farmaceutskih suradnika, kao i stručne skupove o lijekovima u režiji farmaceutske industrije. SAD su ograničile posjete predstavnika na dva puta godišnje, a u Europi se razmatra prijedlog da tvrtke koje žele zadržati predstavnike, plaćaju državi godišnje oko 15 000 eura »glavarine« - naknade za izgubljeno vrijeme liječnika (746).

Za razliku od edukacije u kojoj ne bi smjelo biti mjesta za farmaceutsku industriju, znanstveno je istraživanje legitimno pravo i interes proizvođača lijekova. No znanost je također pravo i obaveza drugih subjekata, poglavito države. Država se iz nje ne smije povlačiti i prepuštati je privatnom sektoru, kao što to čini s istraživanjem lijekova. Dužna ju je financirati kao neovisnu akademsku djelatnost, između ostalog i zato da bi služila kao korektiv »privatiziranoj« znanosti, kritički je nadzirala i evalui-rala. To je neophodno stoga što znanost koja izlazi iz industrijskih radionica više nije mjerodavna i na nju se ne možemo oslanjati u donošenju odluka. 1 o tome se postupno stvara svijest unutar liječničke struke. »Priznajem da mi je trebalo četvrt stoljeća uredničkog rada da se probudim i shvatim što se događa«, kaže bivši urednik BMJ-a Richard Smith pledirajući za to da klinička ispitivanja lijekova financiraju i provode javne, a ne privatne institucije (763). Američki profesor Stanton Glantz, došavši do zaključka d a j e »čitav sustav znanosti narušen interesima kompanija«, ukazuju d a j e »vrlo važno osigurati zdravu akademsku zajednicu, čiji se glas neće moći kontrolirati novcem« (561). 1 sama američka država, ta »tvrđava« liberalnog kapitalizma, inzistira da se, primjerice, u istraživanju ljudskog genoma zadrži javno-privatno partnerstvo i da podaci budu pohranjeni u javnoj domeni i svima dostupni (392).

Kad je riječ o institucionalnom sukobu interesa, temeljno je načelo njegova sprječavanja odvajanje odgovornosti vezanih uz istraživanje od onih vezanih uz financiranje ustanove. U situaciji u kojoj sama ustanova mora skrbiti o svom financiranju, odvajanje tih funkcija nije moguće i sukob interesa je neizbježan. Sto je blagajna u koju se slijevaju i raspoređuju sredstva za istraživanje udaljenija od uplatitelja i korisnika, to je sukob interesa manje izražen. Sto je dalji i neizravniji izvor novca za znanstvene projekte, to je znanost vjerodostojnija. Isto vrijedi za obrazovanje i kliničku praksu. S obzirom da je državna riznica ta koja »udaljava« i »briše« izvore financiranja, javno bi financiranje predstavljalo branu od instrumentalizacije i zlouporabe od strane medicinske industrije. Slijedom toga, znanstvenoistraživački instituti, učilišta i zdravstvene ustanove sa stalnim i dostatnim državnim prihodima i istovremenom zabranom (ili značajnim ograničenjem) privatnog financiranja, trebali bi biti razmjerno najneovisniji i najslobodniji u svojoj djelatnosti. Na individualnoj razini lo bi bili istraživači, nastavnici i liječnici praktičari s plaćama iz državnog proračuna ili fonda, bez mogućnosti dodatnih prihoda od komercijalnih subjekata. U takvoj situaciji sukob interesa bio bi eliminiran ili minimalan. Sve to, međutim, vrijedi uz uvjet da državni službenici, odnosno političari koji imaju utjecaj na dijeljenje i raspoređivanje javnog novca, sami nisu u funkciji korporacijskih lobija. To znači da se pri odlukama o financiranju znanstvenih i obrazovnih institucija ili projekata rukovode općim, a ne parcijalnim interesima. Osim toga, država bi morala biti oslobođena drugih opterećenja ideološkog tipa kojima bi mogla manipulirali znanošću i obrazovanjem. Pod uvjetom da se radi o državi posvećenoj građanima, javno financiranje znanosti i edukacije bilo bi najbolji način za eliminaciju sukoba interesa i za održavanje autonomije znanstvenih i obrazovnih institucija i djelatnika.

Razmišljajući o lome kako izbjeći loše posljedice izravnog industrijskog plaćanja, a na tragu postavke o poželjnom »udaljavanju« izvora financiranja, došlo se do zamisli o istraživačkim i edukacijskim zakladama ili fondovima. Umjesto direktnog financiranja znanstvenog rada ili edukacijskog tečaja, farmaceutske bi tvrtke uplaćivale novac u fondove za istraživanja i izobrazbu pri akademskim medicinskim centrima ili drugim institucijama kao što su ministarstva, profesionalna društva i si. Odatle bi se on raspoređivao za znanstvene projekte i nastavne programe (754). U Hrvatskoj postoji slaganje kad je riječ o edukacijskoj zakladi. Iz ministarstva zdravstva već dulje vrijeme dolaze takvi prijedlozi, a model je prihvatljiv i Hrvatskom liječničkom zboru (897) i Komori: »Komora je svjesna da liječnici od svojih plaća ne mogu sebi priuštiti putovanja na kongrese i plaćali druge oblike stručnog usavršavanja na koje ih obvezuje Zakon o lijećnišlvu, ali i obveza obnavljanja licencije za rad. Stoga je Slav HLK da je dobrodošla podrška farmaceutske industrije, ali u drugačijem obliku od postojećeg. ... Prijedlog ministra Hebranga o osnivanju fonda u koji bi farmaceutska industrija uplaćivala određene svote za usavršavanje liječnika čini se prihvatljivim. Na laj bi se način liječnici mogli stručno usavršavati bez iskušenja da favoriziraju pojedine farmaceutske tvrtke prilikom propisivanja lijekova. S druge strane, onemogućila bi se želja farmaceutske industrije da sponzoriranjem putovanja liječnika na kongrese utječe na prodaju svojih lijekova.« (906) Ideja na prvi pogled izgleda privlačno i može se percipirati kao prvi stupanj udaljavanja od sadašnjeg izravnog injieiranja industrijskog novca u edukaciju. Međutim, već na »drugi pogled« postaje jasno da se radi tek o premještanju sukoba interesa na institucionalnu razinu i da je ideja u biti neostvariva. Industrija ulaže novac samo u projekte koji vode povećanju primjene njezinih pro-

izvoda. Ako bi to bio slučaj, odnosno zaklada zamišljena na način da kompanije mogu ostvariti svoj interes, one bi uplaćivale novac, no osnovna ideja fonda bila bi promašena. U protivnom, uz zakladu koja bi funkcionirala tako da eliminira utjecaj farmaceutskih tvrtki, novca u njoj ne bi bilo. I doista, usprkos entuzijazmu našeg minisiarslva i struke. Farmaceutske tvrtke nisu pokazale interes za ovakav aranžman (739).

Po svemu sudeći, jedini način da se zaustavi dalja erozija kredibiliteta znanosti i edukacije je njihovo vraćanje pod okrilje države. Jačanje države na ovim esencijalnim točkama razvoja i opstanka društva, a pri tom se misli na pravednu i etičnu državu, jedino je jamstvo da će znanost i edukacija biti usmjerene rješavanju bitnih problema zajednice i da će služiti dobrobiti većine ljudi. U tome je jedna od najvažnijih uloga države. Prepuštanje znanosti i obrazovanja u ruke privatnih poduzetnika, uz činjenicu d a j e znanost danas glavni oslonac za sve moguće odluke, a edukacija najbolje sredstvo za ostvarenje ciljeva, grubi je propust države i društva.

Kad se zagovara nužnost prisutnosti privatnog biznisa u medicini, glavni je argument nestašica javnih izvora financiranja, odnosno privatni novac kao jedino jamstvo održanja sustava. Riječ je i ovdje o zamjeni teza.1"1 Zastupnicima ove postavke treba vratiti pitanjem: Zašto nema novca u javnom sektoru? Sustav je postao rastrošan upravo zbog ulaska i dominacije privatnog poduzetništva. Neograničeni priljev privatnog novca u sustav medicinske znanosti i obrazovanja stvara dodatne izdatke, i to uglavnom bespotrebne, bez efekta na poboljšanje zdravlja ljudi. Modema farmakoterapija je odličan primjer. Upravo odbacivanjem nepotrebne znanosti i edukacije u režiji privatnog sektora, te napuštanjem suvišne dijagnostike i terapije što će uslijediti kao posljedica, oslobađaju se financijska sredstva za plaćanje vjerodostojne i nepristrane znanosti i izobrazbe koje vode daljim uštedama u sustavu. Tu je i novac ušteđen na istovrsnim istraživanjima i novim neovisnim tijelima koja provjeravaju sumnjive nalaze, te novac za razne korektivne zahvate u znanstvenoj i edukacijskoj praksi. Sva ta sredstva ostaju u proračunu za znanost, obrazovanje i zdravstvo i više su nego dostatna za kvalitetnu medicinsku znanost i edukaciju.

Prihvatljivi su i drugi dodatni izvori financiranja. Participirati iz svojih sredstava mogu zdravstvena osiguranja, sveučilišta, znanstveni instituti, zdravstvene ustanove i stručna društva, kao i sami liječnici. U zemljama razvijenog kapitalizma prije će se preporučiti plaćanje edukacije iz vlastitog džepa, nego što će se razmišljati o državnom financiranju. Osim toga, doktori si tamo to mogu priuštiti. Izdatak se isplati: »Liječnici će možda morati platiti više za TMI, ali će je tada možda više cijeniti, tražiti bolju kvalitetu i iz nje više naučiti.« (622) U gospodarski slabijim sredinama realnije je koncipirati pretežno državno financiranje stručne izobrazbe, čija bi cijena bila ugrađena u cijenu zdravstvene usluge. Privatni liječnici sami bi snosili troškove TMI.

Kad je riječ o cijeni znanstvenog rada i trajne edukacije, ona ne mora biti visoka. Veliki klinički pokusi uz skroman proračun za znanost bili bi neizvedivi, no oni i nisu potrebni jer su beskorisni. Postoje puno jeftinija, a plodonosnija istraživanja. Predodžba da profesionalna izobrazba mora biti skupa također je pogrešna. Skromnijim planiranjem stručnih sastanaka i predavanja, bez suvišnog luksuza, troškovi mogu postati podnošljivi i za državu kao s t o j e naša. Da se kvalitetno obrazovanje može provoditi s malo sredstava pokazao je voditelj nastave na jednom američkom medicinskom učilištu. U želji da uspostavi neovisnu i objektivnu edukaciju, namjerno se odrekao

izdašne komercijalne potpore i smanjio godišnji proračun za izobrazbu na samo 8000 USD, čime se pokrivaju troškovi pozvanih predavača (618). Stručni članci, pa i cijeli časopisi, danas se uz razmjerno male troškove objavljuju na internetu i mogu se lako distribuirali liječnicima. Tradicija i iskustvo neovisnih časopisa postoji odavno. Naš Bilten o lijekovima, glasilo povjerenstava za lijekove dviju zagrebačkih klinika, izlazi niz godina. Član je Međunarodnog društva biltena o lijekovima (ISDB) čiji je osnovni cilj širenje objektivnih, od farmaceutske industrije neovisnih informacija o farmako-terapiji. U SAD također izlazi slično glasilo, The Medical Letter, i dobiva ga veliki broj liječnika uz simboličnu cijenu. Uredništvo ne smije biti povezano s farmakoin-dustrijom niti s distributerima, a list ne smije primati nikakve donacije. Epidemiološki bilten Panameričke zdravstvene organizacije (PA1-IO) ističe se kao primjer glasila koje prikuplja i širi neovisne informacije o lijekovima (10). Naš Croatian Medical Journal egzistira kao kvalitetan i uspješan medicinski časopis bez industrijske potpore.

Osim nedostatka novca, drugi argument kojim se plaši javnost je taj da će isključivanjem komercijalnih izvora financiranja i stručnjaka koji surađuju s kompanijama, pasti kvaliteta znanosti i edukacije i da će biti ugrožen dalji razvoj i napredak medicine. To se temelji na pretpostavci d a j e vrsnoća znanosti i nastave koju plaćaju proizvođači lijekova i izvode stručnjaci angažirani u njihovim poslovima bolja od one koja dolazi od ustanova i pojedinaca koji nisu povezani s farmakoindustrijom. Vidjeli smo da je znanost koju »proizvode« ovi prvi daleko od vrhunske, da je metodološki i sadržajno slaba i umjesto prema napretku, vodi medicinu na jalovu stranputicu. Zato podrugljivo zastrašivanje i ucjenjivanje od strane zagovornika statusa (pio poput ovog - »Oni koji predlažu nove lijekove za rješavanje financijskih sukoba interesa u akademskom biomedicinskom istraživanju trebali bi voditi računa o tome da u svojoj gorljivosti za ponovnim stvaranjem idealizirane države kreposti u kojoj financijski sukob interesa više ne postoji, ne uskrate put razvoja od goleme društvene koristi.« (900) - predstavlja ne samo licemjerje i demagogiju, nego i pravu ironiju. Baš naprotiv, tek isključivanje sukoba interesa stvara pretpostavke za to da znanost služi istini i napretku. Studiju koja je demonstrirala štetnost hvaljenog i slavljenog rosiglitazona potpisao je istraživač koji zahtijeva da farmaceutske tvrtke s kojima surađuje njegove honorare doniraju u dobrotvorne svrhe (59). Spomenuti primjer pokazuje kako se na jednostavan način može rješavati sukob interesa u praksi. Stručnjaci u konfliktu interesa glavni su krivci i za srozavanje kvalitete trajne medicinske izobrazbe, koja je u značajnom dijelu danas izjednačena s promidžbom. Temeljna obilježja dobre edukacije su kritičnost, nepristranost i utemeljenost na valjanim i raznovrsnim dokazima, konstatira poznavalac i nastavlja: »Bez obzira na njihov ugled, manje je vjerojatno da će nastavnici plaćeni od proizvođača lijekova zadovoljiti ove kriterije, u usporedbi s onima koji nemaju takvih veza.« (585) Industrija je liječnicima nametnula krivo uvjerenje da medicina nije u stanju istraživati i podučavati bez njezina partnerstva. Potrebno je odbaciti dogmu da se bez industrije ne može i da je njena financijska podrška neophodna za napredak medicine i dalji razvoj znanosti. Naprotiv, uz manje privatnog financiranja, izgledi za prosperitet bit će znatno veći.

Država i društvo morali bi shvatiti d a j e kvaliteta medicine na ovom stupnju razvoja tehnologije obrnuto proporcionalna količini privatnog novca u sustavu i uložiti napor da se ona smanji. Primjerenim propisima trebalo bi ograničiti prisutnost privatnog kapitala u medicinskoj znanosti i edukaciji. Time bi se stekli uvjeti za racionalizaciju i s vremenom povećao dotok novca u proračune za znanost i obrazovanje.

U prihvaćanju novog koncepta, od akademskih institucija i stručnih društava očekuje se da krenu u susret državi. Oni bi internim propisima trebali obeshrabriti privatno investiranje u svoju djelatnost i u vlastitim redovima afirmirali stručnjake bez sukoba interesa. Postoje profesionalna društva koja funkcioniraju kao neovisna. Ona provode vlastite analize i evaluacije i ravnaju se prema svojim nalazima, bez obzira što se razlikuju od tvrdnji i stavova znanslveno-stručnog establišmenta (134). Postojeća vlada-juća struktura neće, naravno, lako odstupiti sa svojih pozicija, no pritisak osviještene stručne i široke javnosti s vremenom će neminovno dovesti do promjena.

Eliminacija sukoba interesa, za razliku od strategije njegova ograničavanja, odnosno upravljanja njime, ima šansu popraviti slabosti i deformacije koje doživljava moderna medicina. Sve dok to ne shvati, struka će se uzaludno gubiti i zapetljavati u definiranju prihvatljivih i neprihvatljivih, dopuštenih i nedopuštenih interakcija s industrijom. Iscrpljivat će se u pisanju stranica i stranica uputa, smjernica i mjera bez izgleda za ikakve realne pomake. Tek bitno ograničavanje trgovine u medicini put je prema redukciji nepoželjnih fenomena, između ostalog primjene suvišne tehnologije i u sklopu toga prevelike potrošnje lijekova. Taj konkretni efekt nastat će kao posljedica puno dubljeg i hitnijeg blagotvornog djelovanja odvajanja medicine od privatnog biznisa - povratka etike i odgovornosti u medicinsku znanost, edukaciju i praksu. Izlazak iz zagrljaja kapitala temeljna je pretpostavka da u medicinu uđe toliko potreban kritički điskurs, da se u znanosti počnu postavljati relevantna pitanja i da se na njih nađu pravi odgovori. Kad se isključi komercijalni interes, stječu se uvjeti da se znanost okrene onim predmetima i sadržajima koji nude najveće izglede za unaprjeđenje zdravlja. Isključivanje korporacijske svijesti iz medicine otvorit će ujedno put povratka njenoj iskonskoj humanoj i holističkoj prirodi.

OGRANIČAVANJE TEHNOLOGIJE, INTEGRACIJA, REDEFINICIJA BOLESTI I LIJEČENJA

Velika potrošnja lijekova ili komercijalizacija medicine epifenomeni su puno dubljih, civilizacijskih kretanja koja obilježavaju povijesne epohe. Oni su odraz duha vremena koji prožima medicinu, ali i sva druga područja života. Kad je riječ o zapadnom civilizacijskom krugu, živimo u dobu kojim vlada znanost i tehnika, te materijalistički i individualistički svjetonazor. Osim liječenja tabletama i drugim tehničkim postupcima na kojima se, između ostaloga, može dobro zaraditi, moderna je epoha u medicinu donijela i niz drugih nepoželjnih značajki koje karakteriziraju današnju medicinsku kulturu. To su orijentacija na liječenje posljedica, a ne na sprječavanje bolesti, gubitak društvenog konteksta i solidarnosti, nedostatak holističkog i etičkog elementa - pitanja svrhe i smisla znanstvenog projekta ili praktičnog postupka, te koncept zdravlja, bolesti, patnje i liječenja u kojem se gubi autonomija i snaga pojedinca, a jačaju institucije otuđene od njegovih potreba. Filozofi, sociolozi, teolozi, a i mnogi liječnici, slažu se da je današnja medicina u klizi. Suvremeni svjetonazor i sustav vrijednosti onaj je »čimbenik« koji putem procesa kao što su industrijalizacija, tehnologizacija, specijalizacija i međikalizacija, često ne samo da ne unaprjeđuje zdravlje, već ga pogoršava kroz kliničku, društvenu i kulturnu jatrogenezu.

Glavni pokretač i uzrok negativnih fenomena u medicini, kakav je i prekomjerno korištenje lijekova, nalazi se u domeni humanističkih znanosti. Za rješenja ćemo,

dakle, morati pitati filozofe i znanstvenike društveno-humanističkog usmjerenja. Oni će nam reći d a j e odgovor ne samo na probleme medicine, nego na globalne teškoće s kojima je suočeno čovječanstvo, u promjeni svjetonazora i vrijednosnog sustava, poglavito kroz proces afirmacije različitih aspekata života i pluralizam perspektiva, te njihovu međusobnu integraciju. To je izvedivo, ponajviše kroz edukaciju, naravno ne preko noći, jer riječ je o civilizacijskom iskoraku - promjeni epoha. Svi smo pozvani da se uključimo u izgradnju te nove, bioetičke epohe, a liječnici, kao humanisti, u tome mogu biti vodeća snaga.

Prije svega, bitno je imati uvid u to što se s medicinom danas događa.

Obilježja suvremene medicine i njihov odraz na bolesnika i društvo

Znanstveno-tehnička orijentacija i tehnologizacija

Razvoj medicine od sredine 19. stoljeća nadalje, a naročito u 20. stoljeću, obilježila je prevlast znanosti i tehnologije. To je potpuno promijenilo karakter tradicionalne medicine. Do tada primarno humana djelatnost koja se rukovodila iskustvom, osjećajem i vjerovanjem, medicina je prihvatila znanstveni pristup utemeljen na eksperimentalnim dokazima i racionalnim principima. U najnovije vrijeme, usvojivši koncept medicine zasnovane na dokazima (EBM), još se više približila egzaktnoj prirodnoj znanosti i sve se više oslanja na statističke i informatičke metode. Osim znanstvenog, medicina je preuzela i tehnički pristup - poprimila je obilježja tehničke struke i tehno-kratizirala se (907). To znači daje njome zavladao tehnički način mišljenja i dominantno znanje postalo je ono inženjersko pomoću kojeg se vlada procesima na način da se uklanjaju, mijenjaju ili poboljšavaju (dis)funkcije.

Ljudsko tijelo u praksi je poistovjećeno sa strojem. Umjesto osobe kojoj se pomaže da ozdravi, pacijent je sveden na predmet koji se popravlja (214,877). Liječnik mu prilazi i analizira ga mehanicistički, linearno i redukcionistički, kao mehanizam, a ne kao organizam. Ne respektirajući kompleksnost ljudske prirode, pristupa mu šabloni-zirano, bez nužne individualizacije, kao stanju, a ne kao osobi. Bolest se smatra fizikalnim poremećajem koji se pretežno opisuje objektivnim, numeričkim parametrima. Moderna medicina ponudila je iluziju da se sve funkcije mogu mjeriti i kvantificirati. Čak se i psihoemocionalna stanja standardiziraju prema dijagnostičkim kriterijima i klasificiraju uz pomoć bodova, stupnjeva i tablica. Patnja i jad postaju tehnički problemi podložni tehničkim intervencijama. Tradicionalni pojam bolesti podrazumijevao je nešto što osoba osjeća i prepoznaje osjetilima i što uključuje neki oblik patnje. Tehnički koncept bolesti, potaknut korporacijskim utjecajem, omogućio je konstrukciju bolesti tamo gdje je prije nije bilo. Moderne bolesti ne stvaraju smetnje, one se proglašavaju nakon mjerenja. S druge strane, stanja koja uzrokuju stvarne tjelesne tegobe, ali nemaju dokazivi organski supstrat - tzv. psihosomatski poremećaji, potejenjuju se i ignoriraju jer ne zadovoljavaju suvremenim kriterijima bolesti.

U skladu s tehničkom percepcijom bolesnika i bolesti prilazi se i postupcima liječenja. Anatomski »kvarovi« otklanjaju se mehaničkim procedurama, a biokemijski kemikalijama koje korigiraju patološke parametre. Liječenje se svodi na davanje tableta. Obzirom da su farmaei u kliničkim pokusima demonstrirali djelotvornost u različitim stanjima, liječnike se upućuje na njihovo nekritičko i masovno propisivanje.

Činjenica da su tegobe u značajnoj mjeri društveno uvjetovane i nemoć da se u tom smislu pomogne, te nedostatak vremena uzrokovan inflacijom bolesti i porastom potražnje medicinskih usluga, dodatno ih tjeraju u pisanje recepata. Tako se gube drugi važni elementi kompleksnog pojma liječenja. Slušanje, razmjena iskustva, objašnjavanje, savjetovanje, tješenje i hrabrenje pacijenta, nestaju kao terapijske metode i sastavnice odnosa liječnik-bolesnik. Kategorije suosjećanja, emotivnosli, intuicije, iskustva i zdravog razuma proglašene su nepoželjnima i demodiranima. Označene kao neznanstvene i opterećene natražnjaštvom, gotovo misticizmom, protjerane su iz kliničke prakse.

Znanstveno-tehnički pristup bolestima i liječenju uvodi u medicinu postupke koji uključuju primjenu različitih tehničkih sredstava i pomagala. Riječ je o dijagnostičkim i terapijskim aparatima, uz njih vezanom potrošnom materijalu, kemijskim supstancijama za liječenje u obliku tableta, injekcija, infuzionih sustava itd. Svi ti proizvodi i postupci, koje uobičajeno nazivamo medicinskom tehnologijom, povlače za sobom težišne odnose. Oni se na plodnom tlu dominantnog materijalističkog svjetonazora i u medicini brzo šire i učvršćuju, što onda pozitivno povratno djeluje na dalji razvoj i primjenu tehnologije. Tako na ovom zahvalnom području u kojem se gotovo sve može prodati, tehnologija doživljava neslućeni procvat. U velikom je dijelu ovladala današnjom medicinom - troši sve više zdravstvenog novca, dominira medicinskom znanošću i izobrazbom, izgrađuje profesionalne karijere, diktira pojavu novih medicinskih grana i smjerove razvoja. Sustav koji bi trebao postojati radi bolesnika, sve više se okreće oko medicinskih proizvoda. Umjesto da je podređena čovjeku, tehnologija postaje sama sebi svrhom.

Specijalizacija

Daljnji proces koji je utjecao na transformaciju medicine iz humane u znanstve-no-tehničku struku bio je razvoj specijalizacije. Znanost se nužno razvija kroz specijalizaciju, što proizlazi iz njenog analitičkog karaktera. U medicini se ona javila kao nužnost zbog povećanja obima medicinskog znanja koje jedan liječnik više nije mogao u cijelosti svladati. Usmjeravanje u uža područja dovelo je do parcijalizacije medicine, ali i do parcijalizacije bolesnika. On se rastavlja na niz zasebnih funkcija koje se mjere i kvantiticiraju, bez uvida u cjelinu tijela i osobe. Liječnik se koncentrira na proučavanje i liječenje organa, a gubi iz vida integralnu sliku i sposobnost za holistički pristup bolesniku. Umjesto zbrinjavanja od strane obiteljskog liječnika koji je pružao kompletnu skrb i dobro poznavao svog pacijenta, uvedena je praksa slanja od jednog do drugog specijalista.

Specijalizacija je dovela do dodatnog udaljavanja od bolesnika i do neefikasnosti liječenja u kojem je čovjek postao žrtva neprikladne slike cjeline i djelomičnih spoznaja (877). U uskom okviru razmišljanja lako se preuveličavaju parcijalni aspekti (npr. značaj izoliranog laboratorijskog parametra) i nestaje osjećaj za realnu perspektivu kroz koju bi trebalo razmatrati zdravstvene probleme. Vrhunski znanstvenici i su-perspecijalisti idu kilometrima duboko u kvadratni centimetar, bez imalo zanimanja za ono što leži mimo žarišta njihova interesa; oni gledaju kroz svoju ključanicu najbolje što znaju, ali bez. »oka« za širu sliku, za krajolik kojem pripadaju, kaže Fred Bosnian. Subspecijalizacija u kojoj se udubljivanjem u detalje gubi iz vida cjelina, kontekst i smisao, često vodi apsurdnim zaključcima, kako u vezi s bolesnikom tako i u vezi

sa zdravstvenim sustavom. Na kraju stručnjak potpuno kompetentan u svom uskom području, nije više u stanju integrirati svoje znanje i vještine u koherentnu mrežu uravnotežene zdravstvene skrbi (908).

Biologizacija

Suvremena epoha iznjedrila je biomedicinski koncept zdravlja i bolesti. Učvršćivanju takvog shvaćanja pripomogla je farmakoindustrija. Liječnik je usredotočen na biološke i tjelesne aspekte poremećaja i pretežno ih opisuje patoiiziološkim parametrima. Zanemaruje se subjektivni osjećaj pacijenta, socijalno okruženje i kulturni kontekst. U ovom procesu kompleksni osobni, društveni i politički uzroci zdravstvenih problema, kao i mogućnosti za njihovo rješavanje, zaobilaze se u žurnoj potrebi da »dijagnosticiramo, označimo i propisujemo« (287). U tome sudjeluju i liječnici i pacijenti. Doktori traže obrasce, a bolesnici »donose« ono što smatraju primjerenim, lako nemaju nikakvih tegoba, inlernislu dolaze s nalazom lipida i dnevnikom tlaka. Psihijatru se žale na potištenost ili nemir i traže psihofarmake, ne zato što smatraju da ih to najviše muči i da će im lijekovi pomoći, nego stoga što takva prezentacija omogućuje interakciju s liječnikom (14).

U preglednom stručnom članku pod naslovom »Budućnost kardiovaskularnog istraživanja«, tema se analizira isključivo na molekularnoj i genskoj razini. Istraživanjima čimbenika kao što su stil života, psihološke karakteristike i okoliš, koji u značajnoj mjeri determiniraju ovu grupu bolesti, nije posvećena niti jedna rečenica (541). Analizirajući razloge neuspjeha dijete u redukciji tjelesne težine, endokrinolog nudi sva moguća metabolička i paloliziološka objašnjenja, dok psihološke i socijalne okolnosti uopće ne spominje (909). Kliničari ne razmišljaju o lome da medicina možda nije najbolje opremljena za bavljenje nekim područjima koje prisvaja. Profesor ginekologije i urologije, suočen s protivnicima medicinskog koncepta seksualnih poremećaja, ovako brani »svoj teritorij«: »Ja volim psihologe, ali oni ne barataju dokazima. ... Tko je najkompetentniji da se time bavi? Stručnjaci za hortikulturu? To je vrsta medicine. Ja mislim da su liječnici najpozvaniji.« Kliničar grubo i arogantno simplificira problem spolnosti jer nema uvida i ne želi znati da osim medicinskog, postoje i psihološki, interpersonalni, društveni i kulturni aspekti seksualnosti i da oni bitno utječu na poremećaje u toj sferi (287).

Biologizacija medicine naročito je prisutna u psihijatriji koja se u tom smislu zlorabila u povijesti. Problem je i danas aktualan jer prevladavajući medicinski model psihijatrije i dalje omogućuje shvaćanje da ljudi koji se ponašaju drugačije, na način koji društvo ne razumije i ne odobrava, imaju neki poremećaj u mozgu koji zahtijeva uzimanje psihofarmaka i druge intervencije. Na Trećem hrvatskom internističkom kongresu auditorij je imao priliku čuti da se »nova« psihijatrija usmjerava prema ljudima koji nemaju psihijatrijsku bolest, već samo određene nepoželjne crte ličnosti kao što su impulzivnost ili razdražljivost. Ona uvodi tzv. »kozmetičku« farmakoterapiju i nada se da će dajući lijekove riješiti obiteljske i društvene probleme (npr. spriječiti nasilje u kući i ukinuti potrebu za udrugama za zaštitu žena).

Psihijatrija je disciplina u kojoj je društveni kontekst relevantniji nego u drugim područjima medicine, a osim socijalne, psihijatrijski poremećaji imaju i svoju kulturnu i povijesnu komponentu. Ipak, društveni, međuljudski i osobni problemi prevedeni su u paloli/iološke. Jad i frustracija pretvoreni su u kliničke entitete, formulirani na

standardizirani način i učinjeni podložnima primjeni kratkoročnih tehničkih rješenja poput savjetovanja i uzimanja tableta (14). Medicinska struka depresiju je svela na manjak serolonina u mozgu i rješava je lijekovima koji povećavaju njegovu razinu. U pozadini ovog poremećaja, barem u blažim oblicima, najčešće su ipak teške okolnosti života. Proglašavanje depresije jednim od vodećih zdravstvenih problema, kao što jelo učinila Svjetska zdravstvena organizacija, ima smisla samo ako iza toga slijede akcije usmjerene smanjenju siromaštva i unaprjeđenju ljudskih prava. U protivnom, radi se o ozbiljnom iskrivljenju koje odvlači pozornost od stvarnih uzroka ljudskog nezadovoljstva i očaja. Slično je s posttraumatskim stresnim poremećajem. Učinci velikih negativnih društvenih događanja kao što su rat ili gospodarsko-politička tranzicija, predstavljaju se kao individualna bolest i liječe se u sustavu psihijatrije. Ne postavlja se pitanje uzroka i razloga za perzistenciju tegoba (razočaranje, nepravda). Broj djece s poremećajem pozornosti s hiperaktivnošću (ADHD) značajno se povećao zadnjih godina i sve ih se veći broj medikamenlozno liječi. Međutim, zaboravlja se da se problem hiperaktivnosti javio u vremenu u kojem se djeca sve manje kreću i kad je gledanje televizije i sjedenje za računalom postalo zamjena za igru. Ponašanje djece u koje je dijagnosticiran ovaj poremećaj preklapa se s ponašanjem djece koja se dosađuju, nezadovoljna su, potištena i napuštena. Masovno liječenje tabletama postalo je nova strategija za rješavanje teškoća u obiteljskom i školskom životu (13).

Biomedicinskom konceptu psihijatrije znanstvenici društvenog i humanističkog usmjerenja zamjeraju ozbiljna ograničenja. 1 iznutra doživljava kritiku. Psihijatri koji proučavaju i dokumentiraju njegove negativne posljedice uvjereni su da nema znanstveno uporište (910). »Ovakva psihofarmakološka ograničenja onemogućuju nam da budemo cjeloviti liječnici i reduciraju naše intelektualne horizonte. Mi više ne pokušavamo razumjeti čovjeka u njegovom socijalnom kontekstu, već se bavimo neurotransmiterima naših pacijenata. Problem je taj što je teško uspostaviti odnose s neurotransmiterima«, kaže američki psihijatar Loren Mosher (757). Pripadnici anli-psihijalrijskog i post-psihijalrijskog pokreta PTSP i depresiju smatraju daleko predimenzioniranim pseudo-poremećajima i postavljaju pitanje legitimiteta psihijatrijskih intervencija za osobne i socijalne probleme. Upozoravaju da mentalna zdravstvena skrb postaje panacea za različite osobne i društvene probleme i to stoga što to odgovara i državi i stručnom establišmentu.

Medikalizacija

Biologizacija psihijatrije, odnosno psihijatrizacija posljedica društvenih zbivanja i međuljudskih odnosa znači pretvaranje društvenih i osobnih teškoća u medicinske probleme. Riječ je o medikalizaciji, procesu kojim se problemi koji nisu medicinskog porijekla i prirode počinju definirati i liječiti kao medicinski, u terminima bolesti ili poremećaja. Značaj medikalizacije je u tome da fokusira neprimjerenu pažnju na farmakološka i individualizirana rješenja, prikriva prava objašnjenja za zdravstvene teškoće i odvraća od istraživanja stvarnih uzroka. Većina ljudi koji se obraćaju psihijatru dolazi zbog zlostavljanja, obiteljskih trauma, siromaštva i nezaposlenosti, tvrdi Loren Mosher - »Smatramo li doista da su lijekovi najbolji odgovor za te psihosocijalne probleme?« (757)

S druge strane, međikalizacija širi područje bolesti. Kad je riječ o psihijatriji, brišu se granice mentalnog zdravlja i poremećaja i mcđikaliziraju se svakidašnje, prolaz-

ne i podnošljive psihoemocionalne smetnje. Ljudi mogu kraće, pa i duže vrijeme biti uznemireni ili potišteni, ali to ne znači da su bolesni. Svjedoci smo širenja tradicionalnih granica depresije i PTSP-a. Činjenica je da nakon stravičnih masovnih stradanja u Drugom svjetskom ratu ondašnja psihijatrija nije prepoznala PTSP ni medu vojnicima ni medu civilima. Suvremena psihijatrija ne samo da ga masovno dijagnosticira u vojnika nakon povratka s ratišta, nego i u ljudi s puno manje dramatičnim iskustvima, pa i u onih koji su pretrpjeli uvrede i slične vrste »duševnih boli« (14). To, naravno, vodi silnoj ekspanziji psihijatrije, koja je vidljiva u rastu potrošnje psihofarmaka, porastu broja usluga i broja terapeuta. U Velikoj Britaniji broj recepata za antidepresive tijekom devedesetih godina porastao je s 9 na 21 milijun, u 22 godine broj psihijatara se udvostručio, a u pet godina broj kliničkih psihologa narastao za 5 0 % (13).

Pojam medikalizacije obuhvaća i pretvaranje drugih fizioloških i prirodnih pojava i životnih procesa u patološka stanja koja se liječe. U tom smislu medikalizirana je menopauza i osteoporoza (u svom najvećem dijelu). I jedno i drugo dio su starenja, koje je prirodni proces i sastavni dio života. Slično se desilo s fiziološkim stanjima poput trudnoće i porođaja. Na području kardiovaskularne medicine medikalizacijom se može smatrati konceptualizacija faktora rizika kao bolesti. U tom sklopu ideja prevencije bolesti, poznata i cijenjena u tradicionalnoj medicini, zloupotrebljava se svođenjem na uzimanje tableta. Spuštanjem donjih granica, odnosno ciljnih vrijednosti kolesterola, krvnog tlaka i glukoze, sve veća populacija postaje »rizična« i podložna liječenju. »(T)reba priznati da su u Zapadnom društvu rizični čimbenici visoki u svih nas. pa je svatko ugrožen«, tumače autoriteti s ovog područja (218). Na pojavu je sedamdesetih godina ukazao Ivan Illicit konstatirajući da se sužavanjem kriterija normalnoga i pojavom definicije lošeg zdravlja društvo pretvara u kliniku i svi građani postaju pacijenti (214).

Medikalizacija, kao tipični fenomen moderne medicine u velikom je dijelu nastala kao posljedica potrošačkog mentaliteta. On zdravstvo, baš kao i čitavo društvo vidi i organizira kao 'ekonomiju', a ostvaruje se kroz uvođenje nove tehnologije. Medikalizacija nosi izravnu korist svojim promotorima. Brojni subjekti povećavaju svoje prihode, status i utjecaj kad se novi teritorij definira kao medicinski. Najviše profitiraju proizvođači i trgovci lijekova i opreme, a odmah iza njih liječnici. Samo od prodaje Dijagnostičkog i statističkog priručnika (DSM), koji često doživljava nova izdanja jer neprestano uključuje nove psihijatrijske entitete, Američko psihijatrijsko društvo zarađuje godišnje 60 milijuna USD (14). Sredstva javnog priopćavanja hrane medikaliza ciju jer je riječ o sadržaju koji se rado konzumira. Državama, tj. vladama odgovara da se društveni problemi percipiraju kao medicinski, odnosno javnozdravstveni kao klinički, jer tako skidaju sa sebe obavezu rješavanja stvarnih uzroka PTSP-a, depresije, alkoholizma i delinkvencije. Kriminalci-prevaranti također prosperiraju. Prema procjenama SZO oko 10% lijekova je lažno (u zemljama u razvoju 25%), a brzo rastuće tržište krivotvorenih farmaka moglo bi 2010. godine doseći vrijednost od 75 milijarda USD. U Kini je uhvaćena grupa koja je na imitaciji preparata protiv ptičje gripe zaradila najmanje 200 000 USD (911).

Zbog svega navedenog, medikalizacija će se i dalje nastaviti. Mogućnosti medicine da kolonizira najrazličitije aspekte života potencijalno su neograničene. Mi smo već sada u opasnom područje gdje sve može, uz pomoć »znanosti« biti proglašeno patološkim, i onda medicinski tretirano. Uskoro bismo se mogli naći u situaciji da nitko više neće biti smatran zdravim, a zdravlje će biti definirano ne samo kao nepostojanje

bolesti, nego i kao odsutnost svih čimbenika rizika za sva moguća oboljenja (110). Napredak genetike donosi novo područje medikalizacije. Nakon genskog testiranja samo rijetki će se »izvući« bez genskog markera nekog budućeg oboljenja. Ako se ovako nastavi, predviđanja su crna, pisao je Ivan Illicit. Budućnost će pripasti bolesti jer će naša očekivanja u pogledu zdravlja bivali sve veća i sve izopačenija (214).

Štetne posljedice tehnologizacije i medikalizacije

Nema sumnje d a j e razvoj tehnologije donio dobrobit na mnogim područjima života, pa tako i u medicini. Suvremeni aparati i tehnike za otkrivanje bolesti, njihovo liječenje i olakšavanje tegoba, smanjile su patnju i pridonijele produženju života. Međutim, s porastom primjene tehnologije rasle i šteta koju ona proizvodi. Manifestira se kroz izravnu škodljivost za tjelesno zdravlje bolesnika, kroz psihoemocionalnu traumu zbog alijenacije i medikalizacije. te neizravno kroz odvlačenje resursa s područja gdje su potrebniji. 1 0 2 Mnogi kritičari smatraju da na sadašnjem stupnju razvoja i dominacije medicinom, moderna tehnologija već čini više štete nego koristi, te propituju njezine etičke aspekte.

Šteta od tehnologije nastaje kao posljedica njezine opsežne i agresivne primjene. Za širenje tehnologije u medicini odgovorni su poglavito liječnici. Tjerani željom za stalnim inovacijama, oni predstavljaju »pogonsku snagu za usvajanje i upotrebu medicinske tehnologije«. Istraživanja su pokazala da su glavni motivi koji ih rukovode, uz bolju skrb za pacijente i strah od grešaka, u prvom redu želja za zaradom i prestižom (912). Pri tom se nerijetko događa da se ekonomska vrijednost i profesionalno napredovanje svjesno stavlja ispred ljudskog dostojanstva, zdravlja i života. Ekspanziji tehnologije u medicini pomažu značajke suvremenog doba. Agresivnost je u samoj naravi znanosti i tehnologije i u prirodi modernog čovjeka. »Tehnokratsko-pragmatični stav koji prevladava u prirodnoj znanosti nije više zaokupljen pitanjem kakva je priroda, ili u medicini kakva je ljudska anatomija ili fiziologija, nego je zaokupljen pitanjem što se još s tom prirodom može učiniti«, piše Tonči Matulić. On ukazuje i na promjenu uloge liječnika u današnjoj medicini: »Dok je tzv. 'predmoderna' ili 'predznanstvena' medicina isključivo stavljala naglasak na dobrobiti pacijenta, na njegovo psiho-fizičko i duhovno stanje, na njegove želje, očekivanja i strahove, a tek je onda dolazio liječnik, dotle se suvremena i znanstvena medicina sve više fokusira na liječnika, na njegovo obrazovanje i sposobnosti, na njegov status unutar znanstvene zajednice te stručnih liječničkih društava.« Kako je karijera liječnika nerijetko vezana uz tehnologiju, njegovo profesionalno djelovanje koncentrira se oko lijekova, aparata i postupaka, a gubi se iz vida briga i dobročinstvo prema pacijentu. Želja za napredovanjem, natjecanje za ponovne projekte, priznanje kolega, izdašni honorari - tu se negdje zagubio motiv - olakšanje bola i patnje. Zaslijepljen »svemogućom i sveznajućom« tehnologijom, liječnik svog pacijenta ne smatra više subjektom koji uz medicinsku pomoć treba razgovor, razumijevanje, pažnju i ohrabrenje, nego ga sve više promatra kao objekt za dijagnosticiranje i liječenje (istovremeno je i sam liječnik svojevrsni objekt tehnologije jer služi tek kao njezin opslužitelj). Liječnik dolazi u iskušenje uporabe tehnologije čak i u banalnim bolestima i stanjima. Primjenjuje ekstenzivnu i invazivnu dijagnostiku i terapiju i onda kad ona nema učinka na prognozu bolesti (877). Agresivnost, dakle,

"'- Hipertehnologizaeija ima i drut'c gtetae aspekte; npr. ekološki iscrpljivanje prirodnih resursa i zagađenje okoliša.

proizlazi i iz potrebe za potvrđivanjem liječnika, a afirmaciju redovito najbrže stječu oni koji su najagilniji i koji imaju najmanje obzira prema pacijentima. Bešćutnost je još jedna osobina modernog liječnika strana nekadašnjoj medicini. Opterećenje i veliko odricanje bolesnika u vezi sa zahtjevnim dijetalnim i terapijskim režimima za današnjeg je kliničara tek »cijena koja se mora platiti«, a kad se zbog visoke doze propisanog inzulina desi hipoglikemija, to je »posljedica neodgovornog ponašanja i odluka bolesnika« (484). Povijesna transformacija liječnika-kliničara u liječnika-znanstveni-ka dovela je do njegova zatvaranja u znanstvenu racionalnost lišenu topline i empalije. Moderna medicina, konstatira Tonči Matulić, pati od »viška stručnosti, profesionalizma i tehničkog znanja, a od manjka humanosti, etičnosti i neposrednosti« (877).

Zahvaljujući opisanim fenomenima »stara dobra skrb je zaboravljena« i na njeno mjesto stupile su »smione institucionalizirane intervencije« (305). Korisnici zdravstvenog sustava danas prolaze kroz različite aparate, gutaju velike količine tableta i podvrgnuti su brojnim invazivnim zahvatima. To s jedne strane donosi korist, no stvara i značajnu »kolaleralnu« štetu. Istraživanja pokazuju da velik broj ljudi gubi život i zdravlje zbog nuspojava lijekova, komplikacija dijagnostičkih i kirurških zahvata i medicinskih grešaka u vezi s primjenom tehnologije (53,8).

Osim što je škodljiva za tjelesno zdravlje, hiperlehnologizacija proizvodi psihološke štete. Medicinska tehnologija stala je između liječnika i pacijenta i dovela do depersonalizacije toga odnosa i dehumanizacije procesa liječenja (913). High-tech i science fiction okvir u kojem se danas odvija dijagnostička »obrada« i terapijski tretman, stvara osjećaj izgubljenosti i proizvodi otuđenje bolesnika. Nedostatak komunikacije jedan je od najčešćih razloga nezadovoljstva korisnika zdravstvenog sustava. Pacijent rijetko ima prigodu za razgovor s liječnikom; u pravilu ne dobiva objašnjenje svoga stanja niti odgovorna pitanja koja ga muče, a kamoli ohrabrenje ili utjehu. Ljudi često ne žele lijekove i složene dijagnostičke postupke, no njihovo se mišljenje ne traži, niti se poštuje.

Daljnji, teže prepoznatljiv i etički još sporniji vid dehumanizacije bolesnika u sustavu moderne medicine vezan je uz medikalizaciju. Proglašavajući ljude bolesnima ili rizičnima u stanjima čiji je klinički značaj upitan i izlažući ih intervencijama čiji je učinak nepostojeći ili marginalan, nameće im se nepotrebno psihičko opterećenje, suvišna tortura, frustracija zbog ciljeva koje ne mogu ostvariti i financijski troškovi.

Uvjeravajući ljude da su bolesni ili da imaju povećanu šansu obolijevanja, medicina utječe na subjektivni osjećaj zdravlja koji bitno određuje razinu zadovoljstva i životne energije. Spoznaja o postojanju hipertenzije ili nekog drugog stanja koje će zahtijevali doživotnu terapiju, rađa zabrinutost i uznemirenost i ono se doživljava kao hendikep. Svaki liječnik obiteljske medicine susreće ljude s pozitivnim testom na Helicobacter pylori ili s »patološkim« nalazom denzitometrije, koji su uvjereni kako su ozbiljno bolesni i strahuju od posljedica. Profesionalci polaze od pretpostavke da će saznanje o riziku budućeg oboljenja povećati nadzor pojedinca nad vlastitim životom i u konačnici unaprijediti njegovu kvalitetu. No postoji mogućnost da će ta spoznaja baciti sjenu sumnje i nesigurnosti na život osobe i potkopati njezin osjećaj zdravlja i zadovoljstva. U svojoj samouvjerenosti i aroganciji preventivna medicina zaboravlja d a j e pravo pojedinca i da ne bude suočen s informacijom o biomedicinskim rizicima (498,914). Svakodnevno medijsko zasipanje stanovništva velikom količinom zdravstvenih informacija može se smatrati vrstom uznemiravanja. Na čestu medijsku prezentaciju bolesti i različita upozorenja dio ljudi reagira pretjeranom zaokupljenošću

zdravljem, pa čak i hipohonđrijom. Takvo okruženje proizvodi patološku obuzetost zdravljem koja je dobila i svoj naziv - healthism, što bi se moglo prevesti kao zdra-vizciin. Činjenica d a j e tlakomjer postao uobičajena sprava u domaćinstvu jedna je od manifestacija loga fenomena.

Medikalizacija, dakle, kroz stigmatizaciju onih kojima je pronađeno neko odstupanje, pa već i samim stvaranjem okruženja u kojem su medicinske teme prisutne više nego što to zaslužuju, nanosi psihološku štetu. Daljnje štete nastaju u tijeku zbrinjavanja »rizika«. Mnogi pacijenti uznemireni su zbog velike količine lijekova, najviše u vezi s mogućim nuspojavama i razvojem ovisnosti. »Stavljanjem bezbrojnih milijuna ljudi na lijekove sasvim jasno nanosimo štetu. Kako bi to moglo biti dobro?«, konstatira jedan liječnik (110). Bez obzira radi li se o lijekovima ili tzv. higijensko-dijetetskim mjerama, pacijenti uglavnom ne uspijevaju postići niske vrijednosti šećera, tlaka i lipida propisane novim smjernicama, što znači da je većina osoba s dijabetesom, hipertenzijom i hiperlipiđemijom nezadovoljna i zabrinuta. Osim toga, ljudima su nametnula sasvim konkretna ograničenja, odricanja i teškoće. Riječ je o posebnom režimu života, poglavito u vezi s redukcijom unosa hrane i strogo propisanim sastavom dijete. Dijabetičari se iz dana u dan muče pri pogledu na hranu i proživljavaju krivnju kad pojedu ono što ne bi smjeli. Frustracija bi bila puno manja kad bi znali da snižavanje glukoze (osim kad se radi o visokim vrijednostima) nije presudno za buduće zdravlje. Kad bi poznavali rezultate UKPDS studije, kaže jedan od njezinih kritičara, dijabetičari koji se trude glikemiju održavati što nižom, shvatili bi da im to neće realno produžiti život; on će im se samo učiniti duži, mučniji i dosadniji (915). S istom gorčinom i ironijom drugi liječnik primjećuje da nakon što su doživotno osuđeni na statine, ako i ne umru kasnije, ljudi barem umru sretniji znajući da im je kolesterol uredan (687). U reakciji na PROSPER studiju (u kojoj je statin na gotovo 3000 visokorizičnih pacijenata za tri godine smanjio broj umrlih s 306 na 298) jedan se liječnik zapitao: »Kolika je cijena za to plaćena u percepciji dobrog zdravlja, ugodi ili zabrinutosti sudionika?« (916) Problem s preventivnom medicinom i farmakoterapijom je u lome da pacijentima i doktorima nije rastumačeno kolika je stvarna opasnost od nepoželjnog događaja i kolika je potencijalna korist i šteta od liječenja. Kad bi toga bili svjesni, mnogi bi bolesnici pristali na malo kraći, ali ležerniji i ugodniji život, a liječnici bi bili mnogo manje agilni i agresivni. U opterećenja nametnuta osobama proglašenim nosiocima rizika spada i angažman, odnosno briga oko dijagnostike, praćenja i tretiranja tih stanja. Višekratno dnevno uzimanje tableta, aplikacija inzulina i četiri puta na dan, stalni samonadzor tlaka i glikemije, laboratorijske i druge pretrage i redovite liječničke kontrole - sve to zahtijeva planiranje i vrijeme, te čini život složenijim i smanjuje mu kvalitetu. Dio financijskih troškova dijagnostičkih i terapijskih postupaka pada na leda bolesnika. U situaciji u kojoj mnoge obitelji žive u oskudici, a lijek se uvijek percipira kao prioritet, to predstavlja veliko materijalno i psihičko opterećenje. Zagrebačka umirovljenica ispričala je novinarima da je podigla kredit za skupi antineoplastik i mjesečno otplaćuje 550 kuna, a drugu ženu, majku oboljelog mladića, financijski pomaže njeno poduzeće (917,33). Korisnica pučke kuhinje ne žali se na količinu i kvalitetu svojih obroka, već na visoku cijenu lijekova (855). Siromašnije obitelji i slabije stojeći pojedinci, poglavito iz staračkih domaćinstava, nesretni su jer nisu u stanju nabaviti skupi »spasonosni« lijek, a ako jesu, to je povezano s velikim odricanjima. Podržavanje lažnih očekivanja i uvjerenja u korisnost krajnje upitnih intervencija od strane medicinske profesije i njezina establišmenta, jedno je od etički najspornijih aspekata i tamnijih lica suvremene medicine.

Sljedeća novinska priča dobro ilustrira ono što se u današnjem tehnologiziranom i otuđenom medicinskom okruženju događa s bolesnikom. Riječ je o ispovjedi pacijenta s multiplom sklerozom:

»'Godinama sam se liječio na Klinici za neurologiju KBC-a Zagreb, a već dvije godine uspješno se nosim sa svojom bolešću. Međutim, nakon 18-godišnje terapije kortikosteroidima, obolio sam od osteoporoze i svaka nepromišljena kretnja ili pad za mene mogu biti kobni. Zato su mi liječnici preporučili da terapiju f.103 upotpunim imunoglobulinskim pripravkom e. 1 0 4 , koji stoji više od 7000 kuna. Trebao bih nastaviti tu terapiju svakih šest do osam tjedana, jer mi o tome ovisi život, ali za to jednostavno nemam novca', objašnjava L., pitajući se hoće li zbog toga sam sebi prepisati smrtnu presudu. Ž. L. jedva preživljava od invalidske mirovine. Zbog lijeka koji je prvi put sam kupio zapao je u dugove koje nema kako vratiti, pa se za pomoć obratio Hrvatskom zavodu za zdravstveno osiguranje, s nadom da će mu oni izaći u susret te tla će ostvariti pravo na naknadu troškova. No njegova je žalba odbijena već dva puta. 'Kako taj lijek nije na listi HZZO-a za oboljele od multiple skleroze, liječničko povjerenstvo ocijenilo je moj zahtjev neopravdanim, iako su mi već potvrdili da, ne nastavim li terapiju imunoglobulinom, mogu očekivati najgore', ogorčenje L. Najavljuje da će se, ako treba, za svoje pravo na život boriti i na Europskom sudu za ljudska prava.« (918) 1 0 5

Ovo je sudbina čovjeka koji nije žrtva svoje bolesti, nego žrtva suvremene medicine, njezina koncepta bolesti i liječenja. On ima muliplu sklerozu, bolest nepoznata uzroka i nepredvidljiva lijeka, za koju uzima lijek (kortikosteroid) koji oboljenje ne liječi, već ga samo drži pod kontrolom. Međutim, laj lijek dovodi do pojave nove bolesti (ili »bolesti«), osteoporoze, stanja za koje pacijent smatra da mu ugrožava život (čovjek bez sumnje pati i od drugih nuspojava kortikosteroida). Zbog toga mu je propisan lijek i za tu bolest - alendronat. Kako bi se, zbog štetnih nuspojava mogla smanjiti doza korlikoida. preporučen je i treći lijek, problematične djelotvornosti (imunoglo-bulin). ali kojeg bolesnik drži spasonosnim, zadužuje se kako bi ga mogao kupovati, a kad to više nije moguće, pada u stanje krajnjeg zdvajanja i gorčine. U ovoj priči o problematičnim lijekovima za nedefinirane bolesti koji stvaraju nove bolesti sigurno je samo jedno - d a j e pacijent izbezumljen, bespomoćan i doveden na rub očaja. Sasvim je moguće da bi se osjećao puno zdraviji i zadovoljniji kad bi ga se pustilo živjeti s njegovom osnovnom bolešću bez ikakvog liječenja, odnosno tzv. medicinske skrbi.

Iskustvo ovog bolesnika zorno svjedoči o tome kako se moderna tehnologija, u ovom slučaju primjena lijekova, odražava i prelama na konkretnom pojedincu u konkretnom sustavu zdravstvene zaštite. Ona proizvodi Otuđenje medicine i zdravstva od bolesnika i njegovih potreba. U opredjeljenju za ono što impresionira svojim lažnim sjajem, solisticiranošću i mogućnošću zarade, pogažena je ideja dobra i dobročinstva. Priča ima snažan etički naboj - neetičnost je u stigmatizaciji, torturi, u stvaranju lažnih očekivanja i u nedostupnosti lijeka. Sreća je bolesnika da mu preparat koji ne može platiti najvjerojatnije niti ne treba. No činjenica je da si ne bi mogao priuštiti ni stvarno potrebnu i korisnu terapijsku intervenciju ili dijagnostičku pretragu. Bolesni ljudi svakodnevno su suočeni s listama čekanja za zdravstvene usluge. Bilo bi naivno vje-

Zaštićcni naziv alcndronala, skratila L. G. Zaštićeni naziv imunoglobulina. skratila L. G. Ime i prezime bolesnika skratila L. G.

rovati da među njima nema žrtava smanjenog pristupa zdravstvenoj zaštiti. Svaki se liječnik imao priliku susresti sa situacijama u kojima su pacijenti stradali zbog toga što se nije pravodobno interveniralo, a nije se interveniralo stoga što su pretraga ili terapijski zahvat bili nedostupni (riječ je o ljudima koji nemaju poznanstava u bolnicama ni financijskih mogućnosti za zbrinjavanje u privatnoj praksi). Dakle radi se o lome da trošenje ograničenih sredstava zdravstvenih proračuna na skupe i nedjelotvorne lijekove ima za posljedicu nedostatak tih sredstava na mjestima gdje su potrebnija i korisnija. Skupa i neelikasna tehnologija ima potencijal stvaranja štete ne samo direktno na razini pojedinca, nego i neizravno, na razini društva. Upravo zbog toga našem se pacijentu može dogoditi da umre od neke izlječive bolesti.

Učinak tehnologije u zdravstvu specifičan je i različit od onoga u drugim područjima. U proizvodnim djelatnostima uvođenje nove tehnologije redovito znači uštedu i veću produktivnost. U zdravstvu ono ima za posljedicu sve veći rast troškova. Stvar je u tome da bolja zdravstvena skrb dovodi do produženja života, a starenje populacije nosi porast zdravstvenih potreba. Paradoksalno, kvalitetni dijagnostički i terapijski postupci ne dovode do smanjenja, već do daljnjeg povećanja zdravstvenih troškova. To je prihvatljivo i opravdano dok je tehnologija učinkovita. Međutim, pokazalo se da na određenom stupnju razvoja i ekspanzije ona postaje neefikasna. Investiranje u zdravstvo proizvodi krivulju koja ima oblik okrenutog slova J. Rast ulaganja u prvoj fazi ima za posljedicu pad mortaliteta i morbiditeta. Nakon određene točke, dalje investiranje vodi ponovnom pogoršanju zdravstvenih pokazatelja (914,919).

Suvremena tehnologija u medicini postala je neisplativa zbog neučinkovitosti i visoke cijene. Pritom iznosi koji se plaćaju za lijekove i uređaje predstavljaju samo dio troška. Postupci konzumiraju potrošni materijal, a aparati zahtijevaju održavanje, ponekad izgradnju i adaptaciju bolničkih prostora. Uvođenje novih procedura povlači za sobom investiranje u obuku liječnika i dodatno radno vrijeme, što nerijetko znači novo zapošljavanje. Cijena lijekova nerealno je visoka. Svaka nova generacija neproporcionalno je skuplja u odnosu na staru. Razlog je u troškovima marketinga koji mora kompenzirati nedostatak stvarne kvalitete proizvoda i u činjenici da se u zdravstvu lako stvara umjetna potražnja. Stručnjaci ukazuju da se nešto starijom i jeftinijom tehnologijom, npr. u slučaju hipertenzije, mogu postići značajne uštede uz jednake efekte na zdravlje (291). U američkoj studiji autori su simulirali promjenu antihiperlenzivne terapije u starijih korisnika jednog zdravstvenog osiguranja. Sukladno JNC 7 smjernicama jeftinije tiazidske điuretike uzeli su kao prvi izbor (uvažavajući prateće bolesti kao indikaciju za druge antihipertenzive), a originalne preparate zamijenili su genericima. Pokazali su da se na taj način, uz iste učinke na zdravlje, može ostvarili ušteda od 8,7 milijuna USD na 100 000 liječenih godišnje, odnosno 2 4 % od ukupnog izdatka za antihipertenzive (uz dodatno sniženje cijena koje mogu ostvariti velika osiguranja, čak do 42%) (18). Došavši do podatka da je u SAD između 1982. i 1993. udio diuretika na račun znatno skupljih antihipertenziva pao s 5 6 % na 27%, druga je grupa istraživača izračunala da se u tom razdoblju mogla uštedjeti 3,1 milijarda USD (36).

Ipak. praksa proturječi elementarnoj ekonomskoj logici. Vrlo skupa tehnologija koristi se unatoč tome s to je na raspolaganju ona znatno jeftinija i bez obzira na to što su joj učinci minimalni ili nejasni. Jedno od područja primjene tehnologije na kojem su njeni efekti potpuno nepoznati je skrining i dijagnostika upitnih kliničkih entiteta, primjerice masovna denzitometrija kostiju u žena. Drugo područje je obrada, odnosno opisivanje patolizioloških stanja bez stvarnih implikacija na liječenje i prognozu bo-

lesti. Pretrage poput ultrazvuka srca i 24-satnog mjerenja krvnog tlaka koje se u SAD (kao i u nas) često nepotrebno koriste u obradi hipertenzije, stvaraju dodatni trošak od nekoliko milijarda USD godišnje (291). Prema procjeni našeg liječnika, preko 3 0 % pretraga koje se vrše nad bolničkim pacijentima u općim bolnicama (a u kliničkima i više), je bespotrebno (920). Izdaci vrtoglavo rastu s primjenom skupih tehnika poput magnetske rezonancije, kompjuterizirane lomogralije, lermogralije i inlravaskularne ultrasonogralije, koje se, primjerice, uvode kao rutinske metode u procjeni patoana-tomije i disfunkcije srca. Redovito postoji povezanost skupe bespotrebne dijagnostike i isto takvog liječenja. Europske smjernice za zatajivanje srca ovako anticipiraju perspektivu magnetske rezonancije u kardiologiji: »Zasad se CMR preporučuje samo onda kad ostale tehnike prikazivanja nisu pružile zadovoljavajući dijagnostički odgovor. Međutim, C M R je moćna tehnika. ... Nije teško zamisliti kako će razvoj novih i vjerojatno skupih lijekova, koji imaju mogućnost usporiti napredovanje ili čak preokrenuti tijek srčane bolesti, zahtijevati veći stupanj kvantifikacije srčane disfunkcije.« (319) Europske smjernice za hipertenziju preporučuju da se svakom (!) hipertoničaru, osim uobičajenih pretraga, učini i ultrazvuk srca, te ultrazvuk karotidnih (i temoral-nih) arterija, a poželjno je (u dijabetičara obavezno) napravili i pretragu na mikroal-buminuriju (indikacija za ACE inhibitore) (111). Kad je riječ o evaluaciji medicinskih uređaja, odnosno s njima vezanih dijagnostičkih postupaka, ona je često manjkava ili nedostaje, pa se skupe procedure uvode bez uvida u njihovu efikasnost i isplativost. Slično vrijedi za neke terapijske intervencije, poglavito za komplicirane kirurške i druge invazivne zahvate koji se primjenjuju u rijetkim slučajevima i vrlo su skupi. U našoj se zemlji medicinska oprema nabavlja bez sustavne strategije, plana i kontrole i olako se otpisuje već za desetak godina ili manje. Veliko područje nekritičke primjene tehnologije su terminalna stanja teških neizlječivih bolesti, gdje se uz pomoć aparata i umjetnog hranjenja samo odgađa neminovni kraj i produžava agonija pacijenta i obitelji. Jedan od vidova hipertehnologizacije je primjena lijekova s nedokazanim ili minimalnim učincima, kao s to je masovno neselektivno korištenje preventivne farmakoterapije. Sljedeće je obavezna vakcinacija protiv bolesti, pri čemu za kliničku djelotvornost mnogih cjepiva ne postoje stvarni dokazi. Konačno, ne smije se zaboraviti tretman iznimno skupim lijekovima za rijetke bolesti, npr. enzimska nadomjesna terapija. Za dvoje pacijenata s mukopolisaharidozom tipa 6, jedine s tom dijagnozom u Hrvatskoj, HZZO odvaja godišnje između 5 i 6 milijuna kn (35). Godišnji izdatak za liječenje Gaucherove bolesti iznosi po bolesniku 150 000 eura. »Struka« je čvrstog uvjerenja da je to prihvatljivo i isplativo (700).

Tehnologija je poželjna i hvalevrijedna dok služi na korist i dobrobit ljudima. U uvjetima sveopće medikalizacije u kojima su zdravstvene potrebe stvorene na umjetan način, ona postaje neracionalna i štetna. Njeno je bitno obilježje neetičnost. Visoko tehnologizirani i praktički beskorisni postupci konzumiraju velika financijska sredstva. To u uvjetima limitiranih resursa vodi uskraćivanju zdravstvene skrbi ljudima čije su zdravstvene potrebe realne, koji su doista bolesni i kojima se može pomoći. Radi se o rasipanju dragocjenog društvenog novca koji je mogao biti uložen u korisne i produktivne svrhe. Ispisivanje uputnice za denzitometriju ili recepta za statin u većini je slučajeva ravno bacanju novca. Njime je mogla biti plaćena ultrazvučna pretraga jajnika koja spašava glavu, zahvat na srcu koji produžuje život, operacija kuka koja smanjuje patnju ili invalidsko pomagalo koje olakšava život. Liječnici uglavnom nemaju ovu vrstu uviđa. Tek rijetki, poput jednog britanskog doktora obiteljske medicine prepo-

znaju moralno problematičnu dimenziju moderne medicinske tehnologije. Analizirajući dokument o prevenciji koronarne bolesti (NSF) Britanske nacionalne zdravstvene službe, liječnik primjećuje da će on »proizvesti male koristi uz enormne troškove« i da će, u nastojanju da dosegne njegove ciljeve, »primarna skrb morati prestati radili mnoge druge stvari. U prvom redu pokušavati pomoći ljudima koji boluju od bolesti, a ne od rizičnih čimbenika. ... U stvarnom svijetu u kojem radimo, inzistiranje na ciljevima NSF odvlačenje je pozornosti od onoga što trebamo činiti. To bi moglo dovesli do štete. To u biti nije etično.« (497) Suvremena tehnologija i ono što uz nju ide, dovelo je liječnike u situaciju u kojoj prestaju biti dobročinitelji, već postaju društvene štetočine koje potkopavaju temelje za bolje zdravlje ljudi. Suvremeni medicinski postupci imaju svoju cijenu i kad se o njima odlučuje, primjerice o terapiji, treba ih razmatrati u odnosu na »drugo liječenje koje si ne možemo priuštiti ako svoje ograničene resurse upotrijebimo za ovo liječenje« (323). Svaki novi trošak, npr. uvođenje skupljeg inzulina i antihipertenziva, podrazumijeva da se nekome u zdravstvenom sustavu oduzelo. Novac se u zdravstvu općenito smatra »prljavom« riječi, a spominjanje troškova, cijene i isplativosti percipira se kao neumjesno i neprimjereno. Međutim, zanemarivanje ekonomskih kategorija u medicini odraz je neodgovornosti i iza njega se krije neznanje ili osobni interes koji se prikriva lažnim humanizmom. Činjenica je da od uvođenja novih medicinskih tehnologija jedna grupa ljudi ima iznimne koristi. Proizvođači lijekova i opreme, vodeći medicinski stručnjaci, menadžeri u zdravstvu, trgovci, političari, voditelji udruga bolesnika i novinari povećavaju svoje prihode i utjecaj u vezi s implementacijom novih postupaka. Profitiraju i reklamne agencije, bankari i globalne fmancijsko-investicijske grupe. Međutim, glavnina društva trpi štetu. Medu žrtvama je i većina liječnika koji uvođenje nove medicinske tehnologije financiraju iz vlastitih plaća.

Manjak zdravstvenih usluga koji nastaje na račun uvođenja nove tehnologije prelama se na najsiromašnijem dijelu pučanstva. Bogatiji zadovoljavaju zdravstvene potrebe kroz privatni sektor i na druge načine koji stoje na raspolaganju ljudima iz višeg socioekonomskog sloja. Oni iz najnižeg, bez novca i moći, stradavaju tako od sprječivih i lječivih bolesti, kao žrtve »vrhunske« tehnologije. U ime vrtoglavih profita, proizvođači medicinskih uređaja i lijekova i njihovi pomagači oduzimaju pravo na zdravlje siromašnoj populaciji. Skupa, beskorisna tehnologija lišava i čitavog niza drugih elementarnih ljudskih prava, kao što su pravo na rad, stan, školovanje, osnivanje obitelji itd. Ona ne zakida samo u zdravstvu, već i u drugim područjima i sferama života. Novca utrošenog za suvišnu tehnologiju nema u socijalnim fondovima da najsiromašnijima život učini podnošljivijim. Ne ugrađuje se u institucije i projekte koji služe stvaranju pravednijeg društva. Nedostaje za investiranje u gospodarstvo čiji bi rast smanjio broj nezaposlenih i donio novu materijalnu vrijednost. Nekritički uvoz strane tehnologije u ekonomski slabijim zemljama zaustavlja razvoj vlastite tehnologije i proizvodnje. Zaduživanje na koje su prisiljene stvara niz negativnih sustavnih efekata koji onemogućuju napredak. Konačni rezultat hipertehnologizacije je jačanje najbogatijih i najmoćnijih na račun slabljenja najsiromašnijih, dakle povećavanje društvenih razlika.

Najveću cijenu nove tehnologije plaća siromašni dio svijeta. Iako su izdaci za tu namjenu u razvijenim zemljama ogromni, oni su za njih još uvijek podnošljivi. Jedna je stvar odvajali novac za skupe lijekove u bogatim državama gdje je godišnja zdravstvena potrošnja gotovo 4000 USD po stanovniku, a sasvim druga u siromašnim zemljama

gdje ona iznosi svega 24 USD i gdje je svaki dolar važan (10). Zdravstveni sustavi s malo novca ovakvim su troškovima opasno uzdrmani, a pritisci instrumentalizirane javnosti i političke oporbe stvaraju potrese u političkoj sferi. Sto je država gospodarski slabija, to je jedinica cijene tehnologije veća. ne samo u relativnom, nego često i u apsolutnom smislu. Hrvatska premašuje Australiju u potrošnji antibiotika, a primjena statina razmjerno je tri puta veća nego u Francuskoj, Italiji ili Velikoj Britaniji (23). Razlog je u tome što u siromašnijim državama ne postoji strategija razvoja zdravstvenog sektora, edukacija je manjkava, kao i regulacija, a korupcija raširena. Ipak, skupa tehnologija najviše se uvozi zbog vanjskog političkog pritiska. O nametnutom transferu tehnologije kritički piše Želimir Jakšić: »Prijenos tehnologije globaiizacijom postaje čest, nesmiljen i praktički prisilan. Pod utjecajem moćnih međunarodnih institucija iz Bretton Woodsa, tržište nije ograničeno na gospodarstvo, već prodire i u sve druge društvene djelatnosti, obrazovanje, znanost, kulturu, a dakako i zdravstvenu zaštitu. Izolacija dovodi do zaostajanja, ali cijena sudjelovanja pod takvim uvjetima postaje nepodnošljivo velika i traži žrtve mjerljive i ljudskim životima. Većina populacije Svijeta jedva plaća tu cijenu ili je ne može platiti, jer na tržištu uvijek više stradaju slabiji zbog jeftinijeg rada, nametnutih propisa i slabosti proklamiranih etičkih norma koje bi trebale utjecati na ponašanje jačih«. U tom procesu dominiraju interesi profesionalnih i drugih grupa, pohlepa, nekritičko podaništvo, sluganski provincijalni mentalitet, pomodarstvo i lažni elitizam - »nije važno radi li se o dobrom ili lošem proizvodu ili znanstvenom dokazu, već pripada li poznatomu proizvođaču, dolazi li iz prijateljske zemlje ili je li riječ o 'međunarodno poznatom' stručnjaku. Takav se stav ogleda u čašćenju razvikanih ili onih koji dolaze iz velikog Svijeta, služenju moćnima te lakom pristajanju na kompromis sa savješću, na osobnu korist i na štetu općeg dobra. ... Ono što se vidi od prijenosa tehnologije samo je vrh skrivenog brijega odnosa i interesa, u kojem se krije sve od milosrđa i suradnje do oštrih sukoba, nepoštenih podvala i nesmiljene korupcije. Radi se očito o važnom i unosnome poslu, koji nije samo materijalne prirode i neposrednih koristi, već ima dugoročne utjecaje i na moć i ugled onih koji u tom sudjeluju. Kod nas se, kao i drugdje, mogu pratiti serije znanstvenih radova i jačanje položaja pojedinaca, grupa i institucija u znanosti i zdravstvu, povezanih s prijenosom novih tehnologija (npr. lijekova, cjepiva, nuklearne medicine, ultrazvuka, telemedicine). ... U uvjetima oskudice i drugih ograničenja vlastiti interesi lako i često nadvladaju opće, a odluka se uvijek može braniti floskulama o razvoju znanosti, međunarodnom ugledu i dugoročnoj koristi domovine, premda se katkad radi samo

0 formiranju centra koji će trajno zastupali interese nekog proizvođača, donatora ili strane zemlje.« (871)

Razvoj znanosti i tehnologije donio je u medicinu niz etičkih dilema. Prodorom u područje nastanka života, te razvojem tehnika genske manipulacije, transplantacije 1 umjetnog održavanja života otvorenje krug pitanja s jasnom etičkom dimenzijom. S druge strane, u primjeni tehnologije na području dijagnostike i liječenja »običnih« bolesti etički se aspekt teže prepoznaje. Vrhunski uređaji i lijekovi koje volimo nazivati »sofisticiranima« i »pametnima« i koji nas impresioniraju svojim »performansama«, naizgled nose samo korist i dobro bolesnicima. Pod uvjetom da su razmjerno sigurni, ne vidimo razlog da ih ne primijenimo na pacijentima za koje skrbimo, baš naprotiv. Međutim, uporaba najmodernijih lijekova, uređaja i tehnika ima snažne etičke implikacije. Njihov lažni sjaj blijedi sa spoznajom da su stvoreni i održavaju se na neizravnom, ali ne manje stvarnom zakidanju manje imućnog i privilegiranog sloja ljudi i

na produbljivanju njihova siromaštva. Trivijalna prednost najnovijeg antihipertenziva ili elegantnija primjena pribora za aplikaciju inzulina nije dovoljan razlog za njihovo propisivanje. Ono u stvari proizvodi štetu. Ako se sadašnja praksa nastavi, a po nekima smo već prešli tolerabilnu granicu, ući ćemo u opasno područje u kojem više neće biti novca za stvarno liječenje bolesnika i u kojem će zdravstvena skrb biti privilegija imućne ili »zaslužne« manjine (921). Stoga se propitivanje moderne medicinske i druge tehnologije javlja kao moralno pitanje i jedan od etičkih prioriteta suvremenog društva, a inzistiranje na ograničavanju minimalno djelotvornih skupih postupaka postavlja kao više nego opravdano. Dolazi vrijeme da se etika stavi ispred tehnologije.

Institucionalizacija i razvlašćivanje bolesnika (Ivan Illich)

Vratimo li se bolesniku s multiplom sklerozom, nije se teško suglasiti oko činjenice da je on izgubio nadzor nad vlastitim zdravljem i životom. Uvjeren u lo da će mu suvremena tehnologija pomoći, postao je potpuno ovisan o zdravstvenom sustavu. Slično njemu, i zdrave je ljude u eri medikalizacije laj sustav učinio svojim zarobljenicima. Perfidnim i teško prepoznatljivim metodama izvan nadzora javnosti, ređizajni-ranje koncept bolesti i zdravlja i promijenjena predodžba u glavama liječnika i laika. Ljude bez ikakvih tegoba uvjerilo se u to da nisu zdravi ili da im prijeti bolest, nametnute su im pretrage, kontrole i liječenje, sve uz tvrdnju da će im liječnici i medicina pomoći. Međutim, suvremena institucionalizirana medicina u stvarnosti ne opravdava uvjerenja i očekivanja. »Sposobnost medicine da otkriva, misli i podučava, uruša-va se«, tvrdi grupa izdavača oko časopisa British Medical Journal (BMJ Publishing Group). Ova ugledna skupina, kojoj pripadaju Lancet i naš Croatian Medical Journal. krajem 2003. godine jasno je proglasila krizu akademske medicine. Ustvrdili su da suvremena (akademska) medicina ne rješava najveće zdravstvene probleme populacije, da se udaljila od služenja općem dobru i da snosi dio odgovornosti za nejednakost u zdravlju na globalnoj razini (922). Kritiku doživljava i medicinski profesionalac, poglavito onaj s akademskom titulom. Tehnološkim svjetonazorom udaljen od bolesnika i rastrgan između osobnog i općeg interesa, on više ne može odgovoriti svojoj zadaći, odnosno zadržati društvenu odgovornost i sačuvati profesionalni integritet (923).

Ohrabrujuće je da krizu medicine sada na otvoreni način priznaju sami liječnici i da konačno prepoznaju ono na što drugi intelektualci upozoravaju već desetljećima. Briljantnu kritiku suvremene medicine, kao i rješenje problema, sedamdesetih je godina prošlog stoljeća iznio teoretičar našega porijekla, Ivan Illich u svojoj knjizi Medicinska Neineza (214). U prvom redu ukazao je na lažni mit o medicinskoj efikasnosti. Pisao je da medicina mnogo manje pomaže čovjeku nego što se vjeruje i što ona sama tvrdi. U poboljšanju zdravlja i produženju života sudjelovala je razmjerno malo. Presudnu ulogu odigrali su opći životni uvjeti ishrana, stanovanje i rad. Illich je smatrao da medicinski preparati jedva da imaju neku vrijednost i da »(m)edicini ne polazi za rukom izliječiti kardiovaskularne poremećaje, većinu malignih bolesti, artritis, odmaklu cirozu jetre, pa čak ni običnu prehladu«. »Nepobitna je činjenica da ove službe pružaju vrlo malo u odnosu na svoju cijenu«, tvrdio je i nije se zaustavio samo na kritici nedovoljne efikasnosti. Modernu medicinu optužio je za proizvodnju štete: »Na svim životnim poljima suvremena industrijska ekspanzija ostavlja za sobom rastuće i nenadoknadive štete. U medicini se takve štete javljaju u vidu jatrogeneze.« Illich je jatrogenezu podijelio u tri vrste ili stupnja. Klinička jatrogeneza je šteta (bol, bolest i smrt) od škodljive ili nedjelotvorne medicinske intervencije. Medicina je uvijek

ubijala, smatrao je, u njegovo vrijeme češće nego ikad, a ubuduće će to činiti još više ako je suvremeno društvo ne obuzda. Drugi tip jatrogeneze, društvena jalrogeneza, nastaje zbog industrijalizacije medicine i medikalizacije života, zbog »dijagnostičkog imperijalizma« liječničke profesije. Šteta je u lažnom povjerenju u sustav u uvjerenju da on može unaprijediti zdravlje ljudi, d a j e rast broja medicinskih intervencija poželjan i da liječnici najbolje znaju kakve one trebaju biti. Na lome izrasta strukturna ili kulturna jatrogeneza. U povijesti čovječanstva bol, bolest i smrt bili su prirodni procesi i pojave smatrane sastavnim dijelom života. Sve kulture propisuju pravila njihova podnošenja i na ovaj ili onaj način tumače d a j e trpljenje i patnja vještina koja razvija sposobnosti i snagu pojedinca. »Pronalazak« bolesti zbio se s epohom racionalizma, kad je stvoren i pojam »normalnoga«. Bolest se počela percipirati kao odstupanje od normale, s toje medicinskoj intervenciji osiguralo legitimitet u njezinu otklanjanju. Od 16. stoljeća nadalje smrt se više ne shvaća kao prelazak na drugi svijet. Božji poziv i životni cilj, već postaje kraj života. Doživljava preobrazbu u »prirodni« događaj, kasnije u »prirodnu silu«, a nakon sljedeće mutacije u »prerani« događaj. Konačno se pretvara u ishod specifičnih bolesti koje je utvrdio liječnik. Osnovni zadatak doktora postaje produljenje života. Njegova nazočnost sastavni je dio susreta sa smrću. U 20. stoljeću smrt kroničnog bolesnika pod tretmanom liječnika dobiva status građanskog prava. Liječenje, bez. obzira na uspjeh, proglašava se dužnošću. Društvo ima obavezu sprječavati smrt svakog čovjeka, ono »donosi odluku kada će i poslije kojih poniženja i sakaćenja bolesnik umrijeti«. Čovjek zapadne civilizacije gubi nadzor nad vlastitim činom umiranja. Dobra smrt postaje smrt standardnog potrošača medicinske skrbi. Kroz analizu industrijski oblikovane predodžbe smrti, lllich poentira svoju kritiku kapitalističkog društva: »Smrt koju društvo odobrava nastupa onda kad čovjek postane nekoristan, i to ne samo kao proizvođač nego i kao potrošač. ... Prema tome, smi l je postala ekstremni oblik prestanka čovjekove potrošačke uloge.«

Suvremena medicinska kultura, dakle, učinila je kategorije bola, bolesti i smrti nepoželjnima i kao cilj postavila njihovu eliminaciju. Po lllichu, riječ je o izopačenom poimanju i pogubnoj stečevini modeme civilizacije. Kulturnom (strukturnom) jatro-genezom ne samo da je uništen realističan stav prema stvarnosti, nego su potkopani temelji za konstruktivan odnos prema životnim nedaćama i potisnuti individualni potencijali za njihovo savladavanje. Upravo sposobnost nošenja s ovim manifestacijama stvarnog ljudskog života predstavlja zdravlje u pravom smislu riječi. Kroz pozitivan odnos i stav prema bolnim čuvstvima, narušenom zdravlju i konačno prema smrti, čovjek demonstrira i izgrađuje svoju neovisnost i snagu. Medicinska industrija nudi lagana rješenja za ove »probleme«. Prihvaćajući ih, ljudi se prepuštaju vođenju, poučavanju i paternalizmu. Umjesto da uče i traže vlastiti put k osobnom osjećaju zdravlja, postaju disciplinirani i pasivni medicinski potrošači. »Jatrogeneza je strukturna kad medicinska intervencija osakaćuje čovjekova osobna reagiranja na bol, invalidnost, oronulo zdravlje, agoniju i smrt ... jalrogeneza je strukturna i onda kad ponašanje i obmane koje pothranjuje medicina suzbijaju vitalnu čovjekovu autonomiju, potkopavajući njegovu sposobnost da slobodno odraste, da se brine o sebi i o svom bližnjem i da stari«, piše lllich. Medicinsko etiketiranje različitih razdoblja u čovjekovu životu »postaje sastavni dio jedne kulture kad laici prihvate kao trivijalnu istinu da čovjek još nerođen, novorođenče, dijete, klimakteričan ili star - ne može opstati bez rutinske medicinske intervencije. Kad se stvari tako shvate, život se, umjesto da bude niz različitih zdravstvenih faza, pretvara u seriju razdoblja od kojih svako zahtijeva drukčiju tera-

piju.« »Liječnikova vlast nad životom otpočinje mjesečnim prenatalnim kontrolama, prilikom kojih liječnik odlučuje hoće li se i kako fetus roditi, a okončava se njegovom naredbom da se prekine s daljim oživljavanjem.« Rezultat kulturne jatrogeneze su »doživotni pacijenti«, medicinski i društveni ovisnici koji više ne nalaze načine nošenja s bolešću i tegobama izvan medicinskog sustava i izvan sustava općenito. »Neme-za se svodi na ckspropi iranje čovjekove borbene sposobnosti preko službe za brigu o njegovu zdravlju, koja čovjeka održava u napregnutom stanju da bi njime raspolagao industrijski sistem.«

Uvjerenje da su bol i bolest nenormalne, a zdravlje normalno, jedno je od ishodišta potčinjavanja čovjeka medicinskoj instituciji, smatra Ivan lllich. Na taj se način bol i bolest »pretvaraju u potražnju za sve većim količinama lijekova, bolnica, medicinskih centara i ostalih proizvoda korporativnog, bezličnog zdravstva, kao i u poli-učku podršku daljem razvoju ove korporativne institucije, bez obzira na njenu ljudsku, društvenu ili ekonomsku cijenu«. Hranjeni našim strahom od bola. bolesti i smrti medicina i zdravstvo doživljavaju silnu ekspanziju i »sve veće mnoštvo zdravstvenih stručnjaka samo povećava broj simptoma, terapija i zahtjeva«. S rastom moći i »arogancije«, liječnička je profesija dograbila »radikalni monopol« i »vlast nad pacijentom čak i kad je eliologija njegove bolesti nesigurna, prognoza nepovoljna, a terapija eksperimentalne prirode«. »Medicinska struka je, uglavnom, prestala težiti ciljevima udruženja obrtnika koji se oslanjaju na tradiciju, stručnost, znanje i intuiciju«, piše lllich, i postala sličnija trgovačkom društvu (»Članovi ove gilde proglašavaju se učenicima Eskulapa, mada su u suštini obični torbari koji krčme ambroziju«), birokratskoj strukturi i svećeničkom koru (»preuzela je ulogu koja je ranije pripadala svećenstvu, koristeći se znanstvenim principima kao svojom teologijom, a tehnoloziina kao svojim đakonima«). Medicinskim tehnokratima više je stalo do interesa znanosti nego do potreba društva, a od medicinske znanosti očekuje se da pravilno liječi, bez obzira na to hoće li pacijent nakon toga ozdraviti, ostati bolestan ili umrijeti (214).

Ivan lllich u MedicinskojNemezi krivnju za kliničku jatrogenezu pripisao je liječnicima, farmaceutima, bolnicama i društvenim stratezima. Socijalnu jatrogenezu dijelom je objasnio ovladavanjem privatnog nad javnim interesom. Za strukturnu jatrogenezu nije našao niti jednog konkretnog optuženika; smatrao je da »se razmnožava zahvaljujući jednoj malignoj obmani o životu«. U svojim kasnijim tekstovima upozoravao je d a j e medicinski establišment poslao najveća prijetnja zdravlju. Legitimitet profesionalne moći, kako u zdravstvenom, tako i u drugim sustavima, nalazio se u središtu lllicheva interesa. Bio je uznemiren i zabrinut zbog činjenice d a j e čovjek industrijaliziranog društva prenio svoju odgovornost i obavezu profesionaliziranim i institucionaliziranim službama, slijepo stavio sudbinu u njihove ruke i postao o njima ovisan. Institucije su zavladale modernim društvom, preuzele su monopol ne samo nad potrebama, nego i nad vrijednostima (»institucionaliziranje vrijednosti«), pa društveno prihvaćeno biva samo ono s t o j e izašlo iz neke specijalizirane ustanove. Definirajući čovjekove potrebe i vrijednosti, institucije zarobljavaju njegovu percepciju stvarnosti, te on više ne vidi drugi način zadovoljavanja svojih potreba, nego kroz potrošnju njihovih »proi/vođa«. Time je ukinuta temeljna sloboda i pravo pojedinca da odredi svoje vlastite potrebe u danom društvenom okruženju (924).

Osim kritikom medicine. lllich se bavio i kritičkom analizom drugih institucija modernog društva, osobito škole i crkve i pokazao je da su se više-manje sve izrodile, lako nastale iz potreba zajednice, po prirodi stvari s vremenom teže oslobađanju od

svog ishodišta i same sebi postaju svrhom. Sve manje služe čovjeku, a sve više samima sebi. Pretvaraju se u vreće bez dna i samo mali dio onoga što se u njih baea stvarno služi na korist. Skupi spektakli poput presađivanja srca dobivaju veliki publicitet, ali sa zdravljem imaju malo veze. Tamo gdje doista pomaže, tvrdio je Illich. medicina je jednostavna i jeftina. Većina novca koji institucija troši odlazi na uzgajanje nje same. na njezin autonomni rast koji, u konačnici više nije u bitnoj vezi s kvalitetom usluge koju isporučuje. Sustavi postaju sve veći i veći, ali ne sve bolji i bolji; u stvari, prole-sionalizirane institucije industrijskog društva više uzimaju nego što daju. One postaju dio problema, a ne njegovo rješenje (925).

Od sedamdesetih godina prošlog stoljeća naovamo, Illicheve postavke višestruko su dobile na značaju i aktualnije su nego ikad. Hiperindustrijalizacija i hipertehnolo-gizacija postale su glavno obilježje modernoga društva. Institucije su u međuvremenu dodatno ojačale, otuđile se od potreba ljudi i funkcioniraju izvan njegove kontrole. »Obični« čovjek razvlašten je na različitim razinama, uključujući i političku, usprkos proklamiranoj demokraciji. Kapitalistički sustav u službi korporacija kultivira pasivnog potrošača roba i usluga i produbljuje njegovu ulogu objekta. Suvremena zapadna kultura iznjedrila je koncept osobe čije je obilježje strah i ranjivost. Umjesto društva čvrstih i samouvjerenih ljudi koji međusobno surađuju i pomažu jedni drugima, dobili smo zbroj individua koje svakodnevne životne probleme doživljavaju kao traumu i za njihovo rješavanje traže profesionalnu pomoć (14).

Medicina, u rukama korporacija i njihovih pomagača, sve manje služi bolesnicima, a sve više proizvođačima medicinskih proizvoda i stručnom establišmentu. Njezin je korisnik izgubio nadzor nad vlastitim tijelom i zdravljem. Hipertehnologizacija i medikalizacija postali su dominantni fenomeni današnje medicine, a među žrtve, uz pacijente, ubrajaju se i zdravstveni radnici. Na njihovim leđima lome se posljedice rasla potražnje uz nedostatne izvore. Niska plaća, rastuća količina posla, nezadovoljstvo bolesnika, socijalni problemi - sve se to poput bumeranga vraća liječnicima zbog njihove rastrošnosti u dijagnostici i terapiji.

Gdje je izlaz iz krize u kojoj se nalazi suvremena medicina?

Deindustrijalizacija i uspostavljanje autonomije (Ivan Illich)

Ivan Illich, taj sjajni kritičar moderne civilizacije, temeljnim je problemom suvremenog društva smatrao hiperindustrijalizaeiju. Ona uništava prostor za autonomnu proizvodnju i autonomno ponašanje. Iz nje raste moć tehnokrata, a slabe snage i sposobnosti pojedinca i zajednice. »Moguće je dokazati da se iznad izvjesne točke u ekspanziji industrijske proizvodnje na bilo kojem značajnom polju vrijednosti, nužno gubi pravična raspodjela marginalnih potrepština i da istovremeno nastaje opadanje sveukupne efikasnosti ... povećava se osobna patnja i u društvu nastupa raslojavanje«, pisao je (214). Kao i drugi kritičari industrijske civilizacije i liberalne ekonomije, tvrdio je da forsiranje rasta iznad određene granice počinje stvarati štetu. Ono što se ljudima prikazuje kao napredak, samo je iluzija. Prekomjerna industrijalizacija neizbježno vodi unatrag; u medicini vođi pogoršanju zdravlja.

U Medicinskoj Nemezi Ivan Illich je izložio i rješenje problema. Izlaz je u ograničavanju ekstenzivne industrijske proizvodnje na svim područjima života, pa i u zdravstvu. Sa smanjenjem industrijske proizvodnje uslijedio bi povratak onome što Illich

naziva autonomnom produkcijom dobara i usluga. Rješenje bi bilo u optimalnoj ravnoteži industrijske i autonomne proizvodnje, a pravi omjer trebao bi se utvrditi istraživanjima. Autonomna proizvodnja stvorila bi uvjete za povratak osobne autonomije, koja u području zdravstvene skrbi znači svojevoljno smanjenje potreba i korištenja medicinskih usluga. Glavnu ulogu u tom procesu trebala bi imali država. Ona bi morala osigurati političku suglasnost o ovom pitanju i u trenutku kad je dosegnuta točka maksimalne podnošljivosti industrijske hegemonije, poduzeti političke i zakonske mjere s ciljem obu/davanja tehnološke ekspanzije.

Na području medicine te bi mjere morale »dovesti do vrlo energične redukcije njene ukupne djelatnosti«, jer »samo negativna stopa rasta medicinskog kompleksa može dovesti do jednake dostupnosti zdravstvene skrbi«. Parcijalni zahvati, selektivna restrikcija i nadzor, po Illichu nemaju izgleda za uspjeh. Dotadašnje pokušaje uspostavljanja kontrole nad suvremenom medicinom naziva »jalovim političkim protumjerama« i konstatira da su propali svi do jednoga. Analizira moguće modele razvlašćiva-nja medicinskog monopola - strogi nadzor, ograničavanje financiranja, ravnopravnost alternativnih medicinskih postupaka - no dolazi do zaključka da neće polučiti značajnije rezultate. Naprotiv, osnažit će profesionalnu moć i potaknuli daljnju medikaliza-ciju. »Čak i kad bi se skupim zdravstvenim službama uskratio novac iz poreznih fondova, bilo bi neizvedivo da se one ukinu ili da se njihov ugled umanji ... jer medicina nije samo tehnička služba, no i simbol društvenog standarda. ... U slobodnom društvu, sve dok bude prevladavala sadašnja predrasuda u korist medikalizacije, vlast će bili prinuđena da za medicinu odvaja novčana sredstva prema zahtjevima javnosti, čak i ako ta sredstva ne budu u potpunosti ispunjavala njene želje. Pod takvim okolnostima, politička kontrola službi za isporuku zdravlja mora, po prirodi stvari, jačati utjecaj njihovih proizvođača.« Illich je kritičan i prema sociolozima koji determinante zdravlja traže izvan zdravstvene službe i bave se planiranjem intervencija u okolišu. Zamjera im činjenicu da se nisu odmaknuli od shvaćanja medicine kao tehnološkog pothvata, jer: »Kakvog smisla ima razbijati glavu o nekakvoj manje ubojitoj sredini kad je industrija opremila liječnike za ulogu spasilaca života!« 1 pokret potrošača zdravstvenih usluga, prisutan u začecima već u njegovo vrijeme, izazivao je u Illicha nepovjerenje. Nije stvar u kontroli kvalitete pojedinačnog medicinskog artikla. Problem je u tome ima li isporuka takvog artikla veze s narodnim zdravljem. A potrošači to ne mogu procijenili: »Medicinske usluge su neizvjesne i nepredvidljive: mnogi njeni potrošači ih ne žele, ne znaju jesu li im stvarno potrebne i ne mogu unaprijed izračunati koliko će ih one stajati. Nisu u stanju učiti iz iskustva. Jedino im preostaje da se pouzdaju u snabdjevača. ... Nabavljač ili politički bos. a ne njegovi klijenti određuje veličinu tog paketa.«

Illicheva namjera nije bila razoriti medicinsku službu i eliminirati organiziranu zdravstvenu skrb. Zagovarao je opće zdravstvene mjere, zdravu arhitekturu i radne uvjete, zdravstvenu edukaciju, nadzor zaraznih bolesti, kvalitetnu prvu pomoć, univerzalno dostupnu primarnu i zubozdravstvenu zaštitu, kao i razborito izabranu i razumno dimenzioniranu specijalističku skrb. Nije tražio uskraćivanje financijskih sredstava za liječenje; zalagao se samo da se ne isplaćuju prema uputama članova medicinskog Ceha. Smatrao je da profesionalcima treba ograničiti medicinsku tehnologiju »sve dok Se oni izumi i sredstva kojima bi bio u stanju baratati i laik, istinski ne nađu na raspolaganju svakom tko bude želio doći do njih«. Nije se zauzimao za ukidanje liječničke struke, nego za ograničavanje profesionalnog monopola. Pod deprofesionalizacijom

medicine podrazumijevao je demistifikaciju liječničkog posla i sprječavanje njihova međusobnog opunomoćivanja i uzajamnog vrednovanja umjesto kolega, to bi trebali radili obaviješteni potrošači: »novo zakonodavstvo bi za običnog čovjeka predviđalo mogućnosti da odabranim liječnicima određuje posao u zdravstvu ... i nalagalo da ih ocjenjuje zajednica kojoj oni služe. ... takvo zakonodavstvo bi svakom čovjeku priz m i \ a 1 o pravo da definira vlastito zdravlje ... umjesto da se oslanja na stručnu ekspertizu ... i da jača monopolističku silu specijalista i državnih institucija.« Umjesto da povećava broj specijalista pozvanih da liječe pojedince »koji su se, u stvari, razboljeli zbog svog načina rada i života, novo zakonodavstvo bi ljudima garantiralo pravo da se povuku i organiziraju jedan manje destruktivan oblik života u kojem bi imali veći utjecaj na svoju sredinu.«

Za Ivana lllicha, ključ za rješenje problema modernog društva leži u deindustri-jalizaciji i deinstitucionalizaciji. Kad je riječ o medicini, on je to vrlo jasno artikulirao u dvije rečenice: »Društvo sposobno da profesionalnu intervenciju svede na najmanju mjeru, izgradit će najbolje zdravstvene uvjete« i »Svijet optimalnog i sveopćeg zdravlja očigledno je svijet minimalne i tek povremene medicinske intervencije«. lllich preporučuje ljudima da kad god mogu, svoju boljku odboluju sami, ne obraćajući se za pomoć medicini. Njegov je savjet da ne dopuste liječnicima da ih učine bolesnima kad se takvima ne osjećaju. Preneseno na područje farmakoterapije, njegova je poruka propisivati i uzimati što manje lijekova. Svaka nepotrebna tableta čini nas siromašnijima, neslobodnijima i ovisnijima o centrima moći. Moderna medicina je obmana i što prije je postanemo svjesni, prije ćemo vratiti vlastite moći i sposobnosti. Uspostavljanje individualne slobode i autonomije u sferi zdravlja i bolesti lllich je vidio kao neku vrstu revolucije koja bi mogla pokrenuti promjene i u drugim važnim područjima života: »kako je medicina sveta krava, njeno ubijanje bi imalo 'vibracijsko djelovanje': tada bi ljudi sposobni podnijeti patnju i smrt bez posredništva vračeva i mistagoga bili slobodni da ustanu i protiv ostalih oblika eksproprijacije koju danas vrše nastavnici, inženjeri, pravnici, svećenici i stranački dužnosnici.« (214)

Postavljanje granice industrijalizaciji, po Illichu je onaj ključni zahvat koji omogućuje početak stvaranja novog društva u kojem će tehnologije služiti politički povezanim pojedincima, a ne menadžerima i vlastodršcima. Riječ je o društvu uzajamnosti koje za razliku od industrijskog društva njeguje zajedništvo ljudi međusobno i s prirodom, gospodarstvo koje potiče lokalna tržišta i smanjuje rascjep između prodavalaca i kupaca, izravnu političku participaciju, a ne predstavničku demokraciju i u kojem institucije nastaju iznutra i razvijaju se u skladu s potrebama zajednice (924).

Beskrajno mudre i istinite čine se ove misli i postavke Ivana lllicha. No možda to i nije tako. Možda su jednostrane, ekstremne i neostvarive. Jedini način da ih objektivno sagledamo i procijenimo koliko su blizu istini jest da ih konfrontiramo s drugim, različitim i suprotnim stavovima. Pristup koji ravnopravno afirmira različite perspektive i kroz njihovu interakciju traži odgovore na pitanja, po svoj je prilici onaj koji nudi najbolju šansu za konstruktivno rješavanje problema suvremene civilizacije, pa i današnje medicine.

Pluriperspektivnost i integracija

U filozofskom smislu istina je samo jedna, no ona ima svoje mnogostruke aspekte i različite perspektive u kojima se odražava. Nosioci pojedinih perspektiva istu

422

situaciju ili problem vidjet će drugačijim očima, pristupa! će mu na različite načine i dolazili do različitih rješenja. Djelovanje samo iz jedne pozicije neće dovesti do optimalnog rezultata. Početak i prvi uvjet za realno sagledavanje i uspješno rješavanje svakog problema, pa i onog medicinskog, je postojanje cjelovite slike. Uz uvažavanje različitih aspekata i stajališta formira se zajednička istina, a potom se u interakciji tih svjetonazora gradi okvir u kojem nastaje odgovor na problem.

Integracija i holistički pristup ono je što nedostaje našoj epohi. Modernizacija društva dovela je do gubitka povezujućih svojstava njegova tkiva. Osim toga, znanstveni i tehnički svjetonazor, iako tek jedan od mnogih, neopravdano je na račun svih ostalih ovladao modernom civilizacijom.

Pozicija znanosti

Živimo u vremenu koje se naziva znanstveno-tehničkom epohom jer znanost presudno određuje našu stvarnost; između ostaloga, iz. nje izrasta industrija i tehnologija. Novovjekovna kultura proizvod znanosti smatra najpouzdanijim mogućim oblikom spoznaje. Već stoljećima znanost se praktički izjednačava s istinom i uživa nepodijeljeno povjerenje čovjeka zapadne civilizacije. Prirodna i tehnička znanost prodrla je u različite sfere života, nametnula svoja pravila i mjerila i samouvjereno se proglasila kompetentnom i samodovoljnom i u područjima koja ne pripadaju samo njoj, nego i etici, ekonomiji, sociologiji, teologiji.

U novije vrijeme, percepcija znanosti počela se mijenjati. Autoritet znanosti uzdrman je od strane kritičara koji ukazuju na njezine zlouporabe, zastranjenja i slabosti. Poglavito od pripadnika lijevih, anliratnih i ekoloških pokreta znanost je prepoznata kao produžena ruka kapitalističkog poretka i sredstvo eksploatacije ljudi, sukrivac za ratne pohode i utrku u naoružanju i suučesnik u devastaciji prirodnog okoliša. »Od oslobođiteljske, produktivne sile znanost je poslala destruktivna sila i sredstvo represije, društveni problem čije rješenje zahtijeva široki politički angažman aktivista i zainteresirane javnosti«, primjećuju sociolozi znanosti (878). Ograničenja znanosti u »proizvodnji« znanja i istine proizlaze s jedne strane iz mogućnosti da je se instru-mentalizira i koristi za potrebe korporacija, države ili vojnog kompleksa. Međutim, čak i kad bi se osigurala potpuna neovisnost znanstvenika u odlučivanju o tome što će i kako istraživati, znanstvena spoznaja i opet ne bi bila objektivna i neutralna. Sociološka istraživanja pokazala su d a j e znanstvena spoznaja društveno uvjetovana; ona je ovisna o generalnim obrascima političkog, religijskog i filozofskog mišljenja, odnosno o vrijednostima i interesima djelatnima u njezinu socio-kulturnom okruženju. »Slika znanosti koja je izrasla iz tih studija«, piše Davorka Matić, »nam kazuje da je znanost konstitutivno socijalnog karaktera, da na smjer njezinog razvoja i izbor istraživačkih problema presudno utječe široki spektar društvenih interesa i potreba, te da je ono što se smatra pravim znanjem i ispravnom metodom dolaženja do i s t i n e ' oblikovano pod utjecajem prevladavajućih socijalnih metafora i kulturno kontingentnih in-terpretalivnih praksa. Idealiziranu predstavu znanstvenika kao racionalnog aktera, koji potpuno nezainteresiran za sve osim otkriće istine slijedi pravila znanstvene metode i dobrovoljno se podvrgava univerzalnim normama znanosti, zamijenila je slika znanstvenika kao praktičnog mislioca čijim radom upravljaju naslijeđeni obrasci mišljenja i često posve profane težnje, interesi i predrasude.« Između ostaloga, sociolozi zna nosti analizirali su načine i tehnike kojima znanstvena zajednica postiže konsenzus o

423 -

lome šio treba smatrati znanstvenom činjenicom. Došli su do zaključka d a j e »znanost na djelu« sve drugo nego li neproblematično slijeđenje pravila »znanstvene metode«, te da je »znanost, baš kao i svaka druga društvena aktivnost, bremenita neizvjesnošću, sukobima, intrigama i ad hoc koalicijama. Jednom riječju, d a j e daleko običnija nego što se to može zaključiti iz. stupnja pruženog joj povjerenja i podrške.« (878)

Znanost je podvrgnuta kritici i od strane filozofije znanosti. Priznajući joj nesumnjive kvalitete i doprinose, filozofi ipak ukazuju na insulicijenciju njezine metode i ograničenja u spoznajnim dosezima. Prirodna znanost oslonjena je na paradigmu objašnjenja i ideju kauzaliteta, a u metodologiji koristi kvantitativne tehnike i eksperiment. Čak i u razmjerno jednostavnim sustavima, takav se pristup pokazuje nedostatnim i pouzdano predviđanje je nemoguće. Kad je riječ o složenim sustavima poput ljudskog organizma, znanstvenim se metodama može objasniti tek jedan njihov dio. Zato alternativni i socio-psihosomatski pristupi koji se temelje na paradigmi razumijevanja i interpretacije u mnogim slučajevima postižu jednako dobre ili bolje rezultate, /nanosi istražuje komadiće stvarnosti, fragmentirana je u svojoj strukturi i tome je prilagođena njezina metodološka konstrukcija koja se temelji na analizi. Prioritet imaju dijelovi, a ne cjelina. Polazi se od pretpostavke da se spoznaja o cjelini može izgraditi iz razumijevanja odnosa medu dijelovima, što nije točno.

Znanost je, prema suvremenim filozofima, tek jedan pogled na istinu. Paul Feyerabend smatra da ona predstavlja samo jednu od mnogih tradicija znanja. Umjetnost i religija također su putovi prema spoznaji i istini. Ne govori li nam Picassova slika »Guerni-ea« o užasima rata isto toliko ili više od neke znanstvene analize? Ne daje li vjera često odgovore, rješenja i putokaze koje znanost nikad ne bi mogla »proizvesti«? U razumijevanju i prosudbi drugih načina spoznaje, ne smiju se koristiti postupci i metode koji pripadaju znanosti, nego oni svojstveni tim oblicima znanja. Feyerabend je jedan od filozofa koji tumače da znanost neprimjereno monopolizira znanje i lime sprječava alternative putove k istini, što u stvari predstavlja ograničavanje ljudske slobode (924).

Prema Friedrichu Kaulbachu, znanost nam daje istinu o objektu (njem. Objekt-vvahrheit), dok istina o smislu (njem. Sinnvvahrheit) leži izvan područja znanosti. Na sličan način Jiirgen Mittelstrass razlikuje uporabno ili tehničko znanje (njem. Verfii-gungswissen) koje proizvodi znanost i orijentacijsko znanje (njem. Orientierungswis-sen). koje znanost nije u stanju stvoriti (926). Znanstvenici, naročito ako su specijalizirani za usko područje, ne mogu sami zaključivati o svrhovitosti i smislu svoga rada. Ante Čović smatra da je iz moderne znanosti uklonjena sintetička i integrativna, a i moralna dimenzija znanja. Mišljenja je da suvremena znanost više »ne sadrži mjerila svoje uporabe, da ne može zadavati ciljeve egzistencije niti postavljati civilizacijske okvire. Drugim riječima, znanost je izgubila mjerodavnost za ljudsku egzistenciju i regulativnost za oblikovanje cjeline života, svedena je na ulogu moćnog sredstva čiju uporabu valja osmišljavati izvan struke i izvan znanosti same.« Primjećuje da se odnos prema znanosti promijenio: »umjesto bezgraničnog povjerenja i prepuštenosti, što je znalo poprimiti oblike sekularne religije, nastupila je skepsa, nepovjerenje«, što nagovještava »kraj znanstvenog trijumfalizma« i »stvaranje drukčije duhovne klime u kojoj ee znanstvena postignuća biti praćena sve tišim aplauzom i sve većim sumnjičenjem«. Novoj, promijenjenoj percepciji znanosti Čović daje povijesno-ci\ ilizacijski kontekst i dimenziju. Gubitak vjere u orijentacijsku ulogu znanosti, te u pozitivnu usmjerenost na njoj zasnovanog tehnološkog napretka, javlja se kao »biljeg vremena« koji upućuje

na »promjene koje su se zbile u temeljima svjetsko-povijesne egzistencije i potvrđuju dovršenost novog vijeka kao svjetsko-povijesne epohe, koja je bila utemeljena na načelu da je znanje moć koja teži dobru i služi dobrobiti čovječanstva«. Znanstveno-tehnička civilizacija sa svojim znanstvenim monoperspektivizmom kao glavnim duhovnim obilježjem, iscrpila se u svojoj jednostranosti i redukcionizmu i njezino dalje inertno perpetuiranje nosi u sebi globalnu opasnost. Pojava nepovjerenja u znanost predznak je novog vremena i mi se sada nalazimo na prijelomu civilizacijskih epoha, na prijelazu iz doba koje je »obilježavalo bezgranično pouzdanje u vođiteljsku moć znanosti, u novu, bioetičku epohu, koja nastupa s vizijom novog cilja i drukčije uloge znanosti« (927). Ona će nastati kao »odgovor na objektivistički monoperspekti-vizam novovjeke znanosti i na njene monopolističke pretenzije na istinu« i njeno će dominantno duhovno obilježje biti »pluriperspektivni koncept istine« i tome sukladna znanstvena, integrativna metodologija. Na takvom konceptu moći će se stvarali orijentacijsko znanje i smisaona istina. Znanost će sudjelovati samo kao nositeljica jedne od perspektiva uklopljenih u »paradigmu stvaranja orijentaeijskog znanja, koja je ne samo bitno različita nego i obuhvatnija od njene vlastite paradigme« (926).

U takvom konceptu stvaranja spoznaje, informacije i nalazi koje priskrbljuje znanost moći će doživjeti nadopunu, kritiku i korekciju. Ideja da »znanost otkriva činjenice« i da je znanje isto što i rezultat znanstvenog istraživanja, bit će odbačena. Naime, kako tumači Jerome Ravetz, spoznaja proizlazi iz dugotrajnog društvenog procesa kontrole koji slijedi nakon završetka istraživanja (928). Davorka Matić smatra da »koncepciju znanosti kao autonomne i vrijednosno neutralne potrage za istinom treba odbaciti kao zastarjelu, pogrešnu i štetnu«, između ostalog i stoga što »oslobađa znanstvenike svake odgovornosti za posljedice njihovih istraživanja i oduzima javnosti pravo da donosi bilo kakve ocjene o društvenoj vrijednosti, poželjnosti i isplativosti pojedinih znanstvenih projekata«. Naprotiv, znanost valja promatrati kao socijalno i politički angažiranu aktivnost, što onda pruža uporište za njezinu evaluaciju i preispitivanje, te u uvjetima u kojima je »znanstvena zajednica teško kompromitirana svojim savezima s industrijom, vojskom i državom«, omogućuje postavljanje »zahtjev(a) za prevrednovanjem društvene uloge znanosti i sudjelovanjem laičke javnosti u procesu donošenja odluka kojima se definira i oblikuje rad profesionalne znanstvene zajednice«. Taj zahtjev za demokratizacijom i sekularizacijom znanosti, tj. za »brisanjem asimetričnih odnosa moći između javnosti, oil koje se očekuje da se pokorava intelektualnom autoritetu znanstvene zajednice i znanstvenika, koji zadržavaju svoju slobodu od javne odgovornosti«, danas je sasvim jasno artikuliran. Od znanosti sc traži »otvaranje prema drugim tipovima znanja i priznavanje nužnosti da se napredak znanosti uskladi s drugim važnim društvenim vrijednostima i ciljevima kao što su dignitet čovjeka, jednakost i socijalna pravda. Demokratizirana znanost pretpostavlja promjenu stava unutar same znanstvene zajednice. Ona više ne može zahtijevati slijepo povjerenje javnosti u prosudbe i tvrdnje njezinih glasnogovornika niti tvrdili apsolutni autoritet u pitanjima istine, objektivnosti i racionalnosti. Znanstvenici moraju opravdati povjerenje koje im se pruža i odbaciti nipodaštavajući, prezrivi odnos prema svima onima koji stoje van okvira znanstvene ekspertize. To, međutim, ne znaci da znanstvenici trebaju odustali od intrinzićnih vrijednosti i metodoloških normi znanosti ili predati istraživački rad i laboratorije u ruke neobučenog osoblja. Radi se o potrebi da se premosti postojeći jaz između znanstvene zajednice i ostatka društva, da se uspostavi zdrava ravnoteža između znanstvenog autoriteta i javnosti, a u cilju izbjegavanja zloupotreba

i politićko-ideoloških manipulacija njezinih otkrića. Znanost je danas postala previše moćna i važna da bi se ocjene o društvenoj vrijednosti pojedinih njezinih projekata prepustile samo znanstvenoj eliti i njezinim političkim i industrijskim saveznicima. Odgovorna znanost zahtijeva dijalog između znanstvenika i predstavnika zainteresirane ne-ekspertne javnosti - od kulturologa, filozofa, sociologa i ekologa do novinara i političkih aktivista - neovisno o njihovim formalnim kvalifikacijama i institucionalnim alilijacijama.« (878)

Širina znanja i čvrst moralni stav najbolje su predispozicije za produktivno promišljanje uloge znanosti (kao i različitih drugih problema). S tih je pozicija Slavko Kulić jasno formulirao - današnja konvencionalna, specijalna znanost insuficijentna je u proizvodnji istine i njezino je moralno utemeljenje upitno. Znanost je pretvorena u specifičnu moć za proizvodnju drugih moći. Ovu njezinu pogrešnu ulogu treba početi što prije ispravljali, i to kroz izgradnju humanističke kulture koja pretpostavlja moral prije upotrebe znanstvenih rezultata (929).

I teolozi smatraju d a j e na djelu hegemonija istine proizvedene tehničkim eksperimentom. Znanost nudi malematičko-geonietrijsko poimanje istine koje se oslanja na empirijski dokaz i eksperiment (za razliku od antičkog pojma istine kao otkrivanja naravi koje se događa putem razmatranja i razmišljanja, te kršćanskog razumijevanja istine kao spoznaje Božjeg sveznanja i volje s kojima se čovjek treba uskladiti). Riječ je o pragmatičnom konceptu koji se u svojim teorijama često zadovoljava parcijalnim spoznajama. On nema snagu davanja smisla životu i usmjeravanja života prema višim svrhama i ostaje nezainteresiran za vrijednosne izazove. Cilj znanosti nije objektivna spoznaja, nego subjektivno zadovoljenje čovjekovih interesa i koristi, odnosno kontrola svega i svačega, pa i samog čovjeka (907). Iza krilatice »za dobrobit čovjeka« krije se »isprazna etička retorika suvremenih tehnokrata koji na prvo mjesto stavljaju osobnu korist, probitak i uspjeh«; danas »kada presudnu riječ ima znanost, u ime znanosti i prosvijećenosti tehnokratska elita diktira kriterije prosudbe i uvjete života« (930). Prirodne znanosti »nisu u stanju ponuditi konačne odgovore, vrijednosne sudove i kriterije za etičko mišljenje te moralno vrednovanje. No, budući da znanstveni napredak gaji svojevrstan mentalitet samodostatnosti, svako izvanjsko ograničenje, preusmjeravanje ili upozorenje na devijacije biva osuđeno kao prelaženje granice kompetencija, ograničavanje slobode istraživanja i odbačeno kao ideološko suprotstavljanje samom napretku. Time se znanstveni napredak otkriva kao ideologija jer drži da može sam od sebe ponuditi odgovor na pitanje svoga smisla i svrhe. Znanstveni napredak sam po sebi to ne može jer nije ni politika, ni etika, ni religija, ni sustav vrijednosti. Zbog toga znanstveni napredak mora bili podvrgnut vrednovanju koje je izvan njega samoga.« (931)

Kritika prirodne znanosti ne dolazi samo izvana. Na neprimjerenu glorifikaciju znanosti, na njena spoznajna ograničenja i potrebu za demokratizacijom ukazuje se i iz njezinih vlastitih redova (npr. poznati kemičari Labinger i VVeininger). »lako znanstveni eksperti ne predstavljaju instituciju za posljednje odluke, u današnjem društvenom i političkom životu počeli su igrati zabrinjavajuće veliku ulogu: sve više slušamo stručnjake i na njih prebacujemo odluke«, piše kemičar Valerije Vrček. Međutim, »(z)nanosi i struka i njezine 'kompetencije" česlo su kontaminirane taštinom i financijskim interesima«. Osim toga, današnje postmoderno doba karakterizirano je neodređenostima, nepotpunim informacijama i konfliktima i na mnoga pitanja suvremena

znanost nije sposobna dati čvrste i brze odgovore. Riječ je o složenim i osjetljivim problemima koji često nadilaze njezine mogućnosti i na koje ona niti može niti smije sama davati odgovore. Stoga »u mnogim slučajevima kompetencija znanosti mora ustupiti mjesto referendumu javnosti«. Postavlja se zahtjev da se ono šio znanstvenici čine u svojim uredima i laboratorijima podvrgne kritičkom oku javnosti i da se osigura sudjelovanje laika u procesu donošenja odluka kojima se definira i oblikuje rad profesionalne zajednice. No tu se javlja otpor znanstvenika koji se obično pozivaju na argument nekompetencije. »Kao kriterij kompetencije česlo se nameće ime, titula, struka, disciplina, akademska institucija, broj publikacija...« U pozadini je, međutim, želja za »očuvanjem profesionalnog i intelektualnog autoriteta znanstvene zajednice kao jedine mjerodavne i legitimne da govori o znanosti i donosi prosudbe o opravdanosti njezinih projekata. Dakle, kompetencija kao pokriće za potpunu (i neodgovornu) autonomiju znanosti. Kompetencija kao metamorfoza u instituciju moći pozicija je s koje se brani tumačenje istine.« »Znanost nema monopol u tumačenju istine«, smatra Vrček, »štoviše, znanosti je potreban prigovor i asistencija javnosti u prevladavanju vlastite ograničenosti i samodostatnosti. ... Bez tih procesa otvaranja i svojevrsne katarze, znanost otuđuje od zdravog razuma {phronesis prema Aristotelu) i drugih tipova znanja i uvida bitnih za razumijevanje svijeta, ali i za samu znanost - intuicija, osjećaj, predosjećaj, iskustvo, emocionalna inteligencija, memorija tradicije.« Rješenje je u interakciji i zdravoj ravnoteži znanstvenog autoriteta i laičke javnosti čime se olakšava kristalizacija činjenica i sprječava monopol znanosti nad istinom (928).

Poziciju liječnika

Sličnu dominantnu ulogu koju na civilizacijskoj razini ima znanost, u medicini imaju liječnici. Moderna je kultura medicinu i zdravstvenu skrb povjerila liječničkoj profesiji i to je činjenica koja se smatra samorazumljivom i nitko je ne dovodi u pitanje. Zahvaljujući stručnom autoritetu koji uživaju, liječnici formuliraju i nadziru medicinske postupke, te ureduju i usmjeravaju zdravstveni sustav. Takvo stanje stvari bilo bi prirodno i prihvatljivo kad bi liječnici bili osposobljeni za holističko shvaćanje kategorija liječenja, zdravlja i zajednice. Međutim, uz način na koji se danas školuju i pripremaju za svoje zvanje, i u današnjem trenutku specijalizirane i tehnologizirane medicine, oni nisu dorasli spomenutim zadaćama. To se odnosi na kliničke specijaliste koji, potpomognuti industrijskom podrškom, danas dominiraju medicinom i zdravstvenom skrbi. Liječnici u javnom zdravstvu i socijalnoj medicini shvaćaju medicinu i Zdravstvenu zaštitu šire i cjelovitije. Međutim, oni ne sudjeluju u evaluaciji znanstvenih radova niti u izradi kliničkih smjernica i slabo su uključeni u kreiranje zdravstvene politike. Na sličan su način u drugi plan stavljeni i liječnici obiteljske medicine. Umjesto da kao čimbenik koji utjelovljuje holističko načelo, predstavlja ne samo protutežu velikom broju specijalista, nego zauzima središnje mjesto u sustavu, liječnik opće medicine je podcijenjen, sveden na ulogu skretničara i administratora i praktički isključen iz procesa odlučivanja u zdravstvu.

Liječnici kliničari proglasili su se nadležnima za medicinu i liječenje. Doktori u ambulantama uvjereni su tla čine dobro bolesnicima šaljući ih na različite pretrage i propisujući im skupe preventivne lijekove. Eksperti smatraju da su kliničkim smjernicama koje teže savršenoj redukciji rizika napravili napredak u skrbi za pacijente. Istraživači su ponosni na terapijsku ili farmakoekonomsku studiju koja je dokazala korist i isplativost najnovijeg preparata ili na novu manipulaciju s genima ili embrijima.

Međutim, u značajnom dijelu radi se o postupcima koji proizvode kliničku, psihološku, ekonomsku i kulturno-civilizacijsku štetu. Liječnici to ne razumiju jer su formirani u jednoobraznoj, redukcionističkoj, tchnicističkoj maniri koja nije proizvela svijest o slojevitosti i složenosti društva, bolesti i bolesnika. Sloga oni ne uvažavaju psihološki i društveni aspekt medicine i zdravstvene skrbi i nemaju uvid u ekonomske posljedice svojih odluka, odnosno postupaka i u njihovu etičku dimenziju.

Medicina ima snažnu etičku, odnosno filozofsku sastavnicu. Ona se manifestira na svim njenim područjima, u prvom redu u odnosu prema bolesniku, a isto tako u primjeni tehnologije, kako na novim područjima genetike i embriologije, tako u vezi s klasičnom kliničkom kazuistikom. Sociolozi upozoravaju da ono što zabrinjava u vezi s tehnologijom, a liječnici su njeni glavni promotori, »jest činjenica da se ona širi neproporcionalno poznavanju i poštivanju moralnih, odnosno etičkih normi i normi ljudskih prava u medicini« (912). Svijest o pravima bolesnika kao osobe, pravima na potpunu informaciju i na sudjelovanje u odlučivanju o liječenju, te poštivanje tih prava zahtijeva mnogo više od stručnog i tehničkog znanja. Mogućnost interveniranja u sferi stvaranja života i u njegovoj najranijoj fazi. te sposobnost umjetnog produžavanja života i eksperimentiranja sa samom genskom supstancijom čovjeka, otvorile su brojne etičke dileme. Prakticiranjem svega onoga što moderna znanost i tehnologija omogućuju mogu se potkopati temelji na kojima počiva život i opstanak čovjeka i ugroziti njegova budućnost.

Istraživanje i primjena lijekova također ima svoju etičku dimenziju. Znanstvenici i liječnici vole se izjašnjavati u tom smislu. Svaka klinička i farmakoekonomska studija na kraju daje prosudbu koristi i štete, odnosno isplativosti istraživanog lijeka. Autori smjernica za dijabetes, kad zagovaraju strogu regulaciju glikemije vjeruju da njihove preporuke »odražavaju najbolje procjene maksimalne koristi koja može proizići 1/ te skrbi« (442). U preglednom tekstu koji se bavi »odnosom cijene liječenja i postignute dobrobiti«, eksplicitno sc spominje pojam etičnosti: »Isto tako je medicinski i etički neprihvatljiv stav i n i živimo u Hrvatskoj, ne možemo imati švedsku medicinu'.« (595) Na drugom mjestu ukazuje se da se »problemu arterijske hipertenzije ne smije pristupati simplificirano i da ne treba u prvi plan stavljati (kratkoročno) ekonomsku stranu (šio je i etički dvojbeno)« (594).

Kategorijama korisnosti, dobrobiti i isplativosti liječnici barataju s neobičnom lakoćom, no ne samo to. Oni ih i prisvajaju, smatrajući da su u nadležnosti medicine. Naš stručnjak, pozivajući se na kliničkog eksperta međunarodne reputacije, piše: »Pravu farmakoekonomsku analizu liječenja hipertoničara morali bi raditi isključivo kliničari (internisti i klinički farmakolozi), koji najbolje poznaju prirodu bolesti i najbolje mogu u izračunavanje troškova uključiti sve čimbenike, od kojih se neki pojavljuju tek nakon nekog vremena. Jedino liječnici mogu najtočnije odrediti ukupnu cijenu i korist svakoga načina liječenja. Sve ostale analize prema Costi mogu biti pogubne i za bolesnika i za budući medicinski napredak.« (595) Istina je, međutim, upravo suprotna. Liječnici kliničari ne znaju ništa ili gotovo ništa o etici i o ekonomiji. Nastava etike za medicinare vrlo je insulicijeiuna i ne dotiče se tema iz. ovog kruga, a kolegija ekonomike zdravstva s početka studija teško da se netko uopće sjeća. Kategorije koristi, dobrobiti, štete i isplativosti ne pripadaju medicini, nego etici. Čvrsto uvjerenje liječnika da je jedino i isključivo njihova prosudba jamstvo budućeg medicinskog napretka, potpuno je pogrešno. Upravo prisvajanje spomenutih kompleksnih kategorija od sirane onih koji o njima premalo znaju, jedan je od glavnih razloga slabosti i zastranjenja moderne

medicine. Medikalizacija nastaje zahvaljujući komercijalizaciji, ali jednako tako zbog neznanja i nesnalaženja u odnosu na spomenute kategorije Liječnici koji su postavljali dijagnostičke kriterije za hipertenziju ovako su razmišljali: »Hipertenzija treba biti definirana kao vrijednosti arterijskog tlaka kod kojih dijagnosticiranje i liječenje čine više dobra no štete.« (111) Pitanje je koliko su kliničari kompetentni i kvalificirani ocijeniti s to je dobro, a što šteta. Prema njihovim kriterijima danas gotovo polovica populacije ima hipertenziju: imaju li svi ti ljudi doista od loga koristi? Može li se skupi lijek koji je pokazao djelotvornost u jednog od sto pacijenata nazvati korisnim? Nosi li doista dobrobit citostatik koji produžuje život za nekoliko mjeseci ako je kvaliteta tog života mizerna zbog nuspojava? Ono što se čini učinkovito i korisno u uskom kontekstu kliničke medicine, širenjem diskursa relativira se i često prelazi u svoju suprotnost. Učiniti dobro osobi na jedan način, može značiti da smo je istovremeno unesrećili na drugi. Koristiti jednom pacijentu može značiti da smo isti čas zakinuli drugih deset. Iako troše veliku količinu javnog novca, liječnici ne znaju ništa o pojmu distribucijske pravednosti, a preuzevši moderni potrošački mentalitet, baš kao većina drugih ljudi, zaboravili su da je vrlina skromnost, a ne rastrošnost. Ostavimo li po strani svjesne nemoralne postupke motivirane osobnim probitkom, ostaje dojam da je percepcija dobra i dobrobiti u medicini pojednostavljena i pogrešna, iako je predmet liječničkog profesionalnog interesa čovjek i glavni bi pečat njegovu poslu trebale davati humanost i etika.

U ovome trenutku, bez dodatnih znanja i uvida, liječnici nisu kvalificirani samostalno donositi odluke 0 korisnosti svojih stručnih postupaka i dobrobiti populacije koju liječe. Razlog da odlučuju s takvom lakoćom leži u činjenici da toga nisu svjesni. U skladu s duhom vremena, liječnik razmišlja i djeluje kao prirodni znanstvenik i tehničar i smatra d a j e to dovoljno za dobru zdravstvenu skrb. Ako i posjeduje svijest o vlastitim ograničenjima, ne želi se odreći tradicionalne uloge. U području medicine liječnici su navikli bili glavni i odlučivati samostalno. Deklaracija o autonomiji koju je donijelo Udruženje europskih liječnika specijalista navodi: »U odabiru zbrinjavanja i liječenja svojih pacijenata liječnik specijalist treba biti neovisan od vanjskog ekonomskog ili birokratskog pritiska.« (932) Ovaj zahtjev podsjeća na onaj za autonomijom znanosti i postavlja se pitanje ne krije li i on želju za slobodom od etičkih normi i društvene odgovornosti. Drugačija viđenja i sugestije doživljavaju se kao nametanje kontrole i sužavanje profesionalne slobode, te kao izraz nepovjerenja u liječničku struku. Međutim, »kritičko preispitivanje kliničke liječničke prakse nema za svrhu sijati sumnje u liječničku profesiju te njezine dobre i poštene nakane«, tvrdi Tonči Matulić, »nego mu je svrha otkrivati i utvrđivati vrijednosne granice kliničke prakse koja se svakodnevno otkriva sve više tehničkom, a sve manje etičkom praksom« (930).

Reagirajući na prigovore, liječnici se vole pozivali na etički kodeks koji im nalaže da čine najbolje svojem pacijentu i na definiciju kliničke medicine po kojoj je ona usmjerena individualnoj medicinskoj potrebi i rješavanju zdravstvenog problema pojedinca. S tim se možemo složiti, no u tom slučaju mora postojati svijest 0 tome da je u kontekstu medicine klinička perspektiva samo jedna od mnogih i da, osposobljeni samo kliničkim znanjem, liječnici imaju ograničenu mogućnost razumijevanja zdravstvenih problema. Konstruktivan pristup bolesniku i zdravstvenoj skrbi zahtijeva napuštanje monopola i paternalizma, kako prema pacijentu tako i prema predstavnicima drugih disciplina i uključivanje ostalih struka i svjetonazora koji imaju legitimno mje-slo u promišljanju i odlučivanju na ovom području. Pristali na dijalog ne znači odreći se profesionalne autonomije i autoriteta, već imati dovoljno mudrosti za spoznaju da je zdravlje suviše složena kategorija da bi bila odgovornost i nadležnost samo jedne

struke, te da je jedino pravo znanje s kojim se može gradili svrsishodan koncept medicine ono koje apsorbira različita stajališta i svjetonazore i probleme shvaća u njihovoj cjelovitosti.

Afirmacija različitih perspektiva i njihova integracija

Područje medicine iznimno je kompleksno. Tu se susreću i prelamaju različite perspektive, od prirodoznanstvcne, preko ekonomske i socijalne do teološke. Realizacija zdravlja interdisciplinarni je pothvat. Osmišljavanje svrsishodnog koncepta zdravstvene skrbi, kao i racionalno donošenje odluka nemoguće je bez uvažavanja različitih stavova i stanovišta i to ne na razini deklarativnog partnerstva, već stvarnog inkorporiranja i integracije u procesu odlučivanja. Uspješna provedba dogovorenih mjera također zahtijeva suradnju različitih disciplina. U loj interakciji mora sudjelovati znanstvenik, liječnik kliničar, stručnjak s područja javnog zdravstva, medicinska sestra, ekonomist (menadžer), sociolog, socijalni radnik, psiholog, pravnik, političar, filozof, teolog, a i još poneki nosilac nekog specifičnog pogleda na medicinu. No u prvom redu, u laj razgovor treba uključiti bolesnika.

U fokusu medicine i zdravstvene skrbi po definiciji se nalazi pacijent. Nevjerojatan je apsurd i anomalija zdravstvenih sustava, d a j e bolesnik isključen iz odlučivanja 0 svom vlastitom zdravlju i iz procesa donošenja političkih odluka u sferi zdravstvene zaštite. Na to već godinama upozorava Đula Rušinović-Sunara, predsjednica Hrvatske udruge za promicanje prava pacijenata (933). Bolesnik, odnosno potencijalni bolesnik, danas se nalazi u ulozi objekta na kojem se »zadovoljavaju« interesi različitih drugih grupa. Iz. te pozicije on mora prijeći u poziciju aktivnog sudionika i partnera u procesu zbrinjavanja svoje bolesti i organiziranju sustava zdravstvene skrbi. Svaka aktivnost na tom području treba polaziti od njegovih očekivanja, respektirati njegov doživljaj zdravlja i bolesti i njegove želje i prosudbe vezane uz. liječenje. Općenito, javnost, odnosno laici, bez obzira što ne posjeduju specifično znanje, pozvani su promišljali problematiku medicine i zdravstvene skrbi. Subspecijalističko znanje nije uvjet za kritičko razmatranje medicinskih pitanja i dilema. Pozicija je ovdje u prvom redu etička

1 u tom smislu svatko ima legitimitet uključiti se u raspravu i participirati u donošenju odluka. Evidentno je da postoji potreba za većim javnim nadzorom nad liječničkom praksom i funkcioniranjem sustava zdravstvene skrbi.

Isto vrijedi za istraživački rad u području medicine. Javnosti treba omogućiti da formulira svoje zdravstvene potrebe i da od znanosti dobije odgovore i smjernice. Stvarni i potencijalni bolesnici moraju biti uključeni u osmišljavanje istraživačkih projekata, ali i u nadzor njihove izvedbe. Kad je riječ o propitivanju i kontroli medicinske, i ne samo medicinske znanosti od sirane laika, znanstvenici često posežu za argumentom nekompelencije - oni koji nisu obrazovani u znanosti i njome se aktivno ne bave, nisu kvalificirani za kritičke sudove o znanosti i ne mogu sudjelovati u stvaranju njezine javne slike. To, međutim, nije točno. Znanstvenici bolje poznaju znanstvene činjenice i tehnike, ali im često nedostaje osjećaj za složenost realiteta. Mnoge štetne posljedice znanslveno-tehnološkog razvoja vidljive su običnim ljudima, no znanstvenici ih ignoriraju jer ih svojim mjernim instrumentima ne mogu prikazati i dokazati (928). Ne-znanstvenici nemaju znanja iz, područja tehničkog sadržaja predmeta istraživanja, ah ono i nije potrebno za vrednovanje znanstvenih projekata. Sudovi o znanstvenim pothvatima oslanjaju se na znanja iz. područja povijesti, sociologije, etike i filozofije i upravo su la znanja ključna za prosudbu društvene vrijednosti, isplativosti i etičkih implikacija znanstvenih istraživanja (878). U današnjem složenom vremenu u

kojem znanost gubi kredibilitet, sudjelovanje javnosti u njezinim pothvatima postavlja se kao imperativ - uvjet za prevladavanje njezinih ograničenja i jamstvo valjanosti i svrsishodnosti znanstvenih projekata. Za provjeru kakvoće znanstvenog rada ključan postaje holistički pristup i uključivanje raznih načina validacijc, različitih perspektiva, vještina i vrsta znanja. »Interdisciplinarni dijalog danas«, naglašava Valerije Vrček, »postaje osobito važna etička dužnost« (928).

Medicina, kao i znanost, arena su u kojoj javnost ima pravo sudjelovati i pretresali sve njihove društvene, kulturne i političke aspekte. U tu su raspravu pozvani i pripadnici šire znanstveno-stručne zajednice. Liječenje pojedinca po mnogočemu se razlikuje od zdravstvene skrbi za cijelo stanovništvo. Stručnjak javnog zdravstva, kao nosilac specifičnog uvida i organizator intervencija na populacijskoj razini, neizostavan je u multidisciplinarnom konceptu medicine i zdravstvene zaštite. Njegova je glavna domena čuvanje zdravlja, odnosno preventiva, uključujući zahvate na području društvenih determinanti bolesti. Medicina ima svoj socijalni i psihološki aspekt. Društvo i psiha utječu na nastanak bolesti i na njihovo liječenje, ali i stanje zdravlja stanovništva ima povratni učinak na društvo, odnosno bolest pojedinca na njegovu psihu. Socijalna medicina, sociologija i psihologija, pružajući uvid u društveni kontekst i psihološki aspekt, imaju važno mjesto u humanizaciji medicine i u osmišljavanju njezina koncepta i ciljeva. Njihov je zadatak da, uzimajući u obzir društvene, povijesne i kulturne posebnosti određene sredine, ponude i modele razvoja medicinske tehnologije, te sudjeluju u izradi kriterija za njezinu evaluaciju. Na isti način u raspravu je pozvan ekonomist. On je dužan upozoriti da nijedan zdravstveni sustav nema financijske mogućnosti da isporuči svaku pretragu i liječenje koje nudi minimalnu potencijalnu korist. U svijetlu ekonomskih datosti i ograničenja, od njega se očekuje da odredi financijski okvir u kojem se moguće kretati i predloži najefikasnije gospodarske modele u zdravstvu. U ovom interdisciplinarnom projektu svoje mjesto ima i političar; njegov je zadatak ukazati na političke okolnosti i ograničenja.

Rasuđivanje i opredjeljivanje u području medicine i zdravstva iznimno je složeno. Kategorije zdravlja i života teško su procjenjive i usporedive s drugim vrijednostima; komplicirano je prosuđivati što je dobro i ispravno, a što nije i što se smije, a što ne smije činiti. Oni koji donose odluke, na tom se osjetljivom terenu teško snalaze ili pak ignoriraju etički aspekt jer tehnički tip percepcije podrazumijeva moralnu (i političku) neutralnost. Međutim, preduvjet za kvalitetan pristup medicinskim problemima je uvid u njihovu etičku dimenziju, dok je za donošenje ispravnih odluka potrebna specifična vrsta znanja orijenlacijsko znanje, znanje o svrsi i smislu, a ono se nalazi u domeni filozofije i elike. Tu su kao savjetodavci dobrodošli intelektualci humanističke provenijencije. Oni će pomoći i u teorijskom definiranju zdravlja, medicine i zdravstvenog sustava, te njihovih temeljnih vrijednosti, jer o osviještenosti i artikulaciji tih kategorija ovisi regulacija konkretnih pitanja. Teorijska manjkavost i nedorečenost može, kako ukazuje Hrvoje Jurić, negativno utjecati na medicinsku praksu (934). Medicina je stoljećima bila usko vezana s religijom i vjera je ljudima uvijek bila oslonac u bolesti i patnji. Zbog specifičnog humanističkog svjetonazora i etičko-normativnog stava prema životu i djelovanju koji je itekako relevantan za medicinu, teolog je apsolutno pozvao sudjelovati u kreiranju koncepta medicine i zdravstvene skrbi, kao i u odlučivanju o bitnim praktičnim pitanjima i problemima. On će, kao što lo u nas dosljedno čini Luka Tomašević. ukazati na potrebu prevladavanja jaza između materijalnog i duhovnog, koji je nametnuo moderni svjetonazor. Objasnit će da tek oslobađanje od

okova instrumentalne racionalnosti može vratiti medicinu, danas pretvorenu u eksperimentalnu djelatnost, svojoj humanoj i holističkoj prirodi, a liječnika svojoj osnovnoj zadaći - skrbi za bolesnika. Podsjetit će liječnika »da ne smije bili samo tehničar, tj. mora najprije doznati tko je njegov pacijent, a tek onda ga liječiti«. Pozvat će, dakle, na napuštanje tehničkog koncepta medicine, šio otvara vrata autentičnoj humanoj etici kroz koju se bolesnik afirmira kao osoba i kao subjekt. »Upravo jer je osoba, čovjek posjeduje objektivnu vrijednost koja je transcendentna i nedodirljiva« i »nesvediva na objekt«. Teolog u diskurs uvodi kulturu života, a to je važno jer danas znanost i medicinska vještina mogu »biti snažno iskušavane da se pretvore u začetnike manipulacije životom ili čak izvršitelje smrti«. Teolog upozorava »današnjeg moćnog tehnološkog čovjeka koji je samouvjeren i živi u istoj opasnosti da postane Bog«, da »sve što je tehnički izvedivo, nije i moralno dobro«. Po kršćanskoj etici život je uvijek nepovrediv i nedodirljiv, a kvaliteta života, i u toj etici vrlo važna, »nikako nije apsolutna jer se u kvaliteti života ne nalazi njegova bit«. S kršćanskog je stanovišta stoga upitno jedan život smatrati kvalitetnim, te ga poštovali, a drugi nekvalitetnim, te ga uništavati. U vezi s kakvoćom života, teolog će ukazali na značaj trpljenja i bola u bolesti i postaviti pitanje »jesu li to zla koja se pod svaku cijenu trebaju izbjeći ili i zlo može imati smisla i ljudskih vrijednosti«. Bez sumnje će postaviti pitanja - s to je bol, s to je patnja, što je smrt, što je život, te konačno ono najteže pitanje - što je čovjek, jer bez odgovora na ta pitanja teško je raspravljati o bolovanju i liječenju (935).

Dakle, okupljeni na jednom mjestu, stručnjaci različitih profila i nosioci različitih svjetonazora, u međusobnoj bi raspravi i interakciji, svaki upozoravajući na specifične datosli, okolnosti i dimenzije problema, dolazili do konsenzusa o primjeni znanja o bolestima i liječenju. Tako bi se raspravljalo o prioritetima u znanosti, osmišljavao način istraživanja i prosuđivali njegovi rezultati, definirali kriteriji učinkovitosti i isplativosti novih postupaka i tehnologija i donosile odluke o njihovu uvođenju. Na isti način usvajale bi se smjernice za kliničku praksu, formulirali nastavni programi, rješavala pitanja organizacije zdravstvenog sustava, te različiti konkretni problemi koje bi donosila praksa i razvoj medicine. Ovaj interdisciplinarni koncept nije samo ideja; on ima razrađenu metodologiju i infrastrukturu i već je neko vrijeme u funkciji.

»Mjesto susreta« različitih stručnjaka i laika, odnosno institucionalna forma za opisanu mullidisciplinarnu djelatnost definirana je, propisana zakonom i zaživjela je u praksi. To su bioetički odbori ili povjerenstva, lako ih se u medicini najčešće povezuje s rješavanjem pitanja u vezi sa začećem, postupcima s embrijem, transplantacijom i eutanazijom, osnivanje prvog bioetičkog odbora bilo je vezano uz problem dostupnosti medicinske tehnologije. On je osnovan u Seattleu 1962. godine sa zadaćom da odabire bubrežne bolesnike koji će se liječiti netom usavršenim i tek malom broju pacijenata dostupnim postupkom hemodijalize (936). Od tada, bioetičko povjerenstvo proširilo se izvan medicine na druga područja kao što su poljoprivreda, veterina i biologija, pa i dalje, jer zahvaljujući specifičnom pristupu i metodologiji rada, predstavlja savršen okvir za rješavanje mnogih složenih pitanja današnjice. Naime, razvoj znanosti i tehnologije u najnovije je doba otvorio dvojbe koje se više ne mogu smatrati stručnim problemima i ne mogu se riješiti u okvirima jedne znanstvene grane. Bioetička povjerenstva javila su se kao odgovor na tu novonastalu potrebu i utjelovljenje su novog pristupa i nove znanstvene discipline koja se rodila sedamdesetih godina prošlog stoljeća - bioelike. Bioetika je prostor susreta i razgovora stručnjaka različitih područja i nosilaca različitih perspektiva; ona je mjesto ponovne afirmacije etike u sferi znanosti i medicine. Tu nije riječ samo o novoj znanstvenoj disciplini ili novom filozofskom

pravcu, već o interdisciplinarnom, ili bolje rečeno, naddisciplinarnom području koje obilježava sasvim poseban i originalan način razmišljanja i nova paradigma - pluri-perspektivizam - koja otvara vrata u novu civilizacijsku epohu (927).

Bioetički pristup, odnosno paradigmu i pripadajuću integrativnu metodologiju možemo smatrati prikladnim i vjerojatno najfunkcionalnijim okvirom za raspravu i nalaženje odgovora na pitanja današnje medicine, uključujući ona vezana uz medicinsku tehnologiju, pa onda i uz lijekove. I Svjetska zdravstvena organizacija u svojim dokumentima jasno naglašava potrebu za integracijom zdravstvenih intervencija, zahtjev za gledanjem izvan uskih profesionalnih granica i za novim savezništvom između eksponenata zdravlja (781). U medicini i zdravstvenoj skrbi pluriperspektivizam i integracija postavljaju se kao imperativ. Jednom kad se dođe do tog saznanja, i kad se u odlučivanje u medicini uključe, uz prirodoznanstvenu i kliničku, i društveno-huma-nistička perspektiva i perspektiva potrošača usluge (bolesnika i potencijalnog bolesnika), odlučivanje možda neće biti lakše i brže, no svakako će biti svrsishodnije i plodonosnije. Rezultat će biti racionalniji sustav zdravstvene zaštite, zadovoljniji bolesnici i zdravstveni radnici i bolje zdravlje ljudi. Kao posljedica dijaloga, odnosno interakcije, način razmišljanja u medicini počet će se mijenjati i ravnoteža pomicati s danas dominantnog znanstveno-tehničkog i komercijalnog poimanja ove djelatnosti, prema onom humanom, a etička dimenzija brige za zdravlje ponovo će dobiti na značenju. Otvorit će se novi pogledi na medicinu i zdravstvenu skrb, neki problemi nestat će sami od sebe, a pojavit će se nova pitanja i područja istraživanja i rada.

Stvaranje svijesti o krizi medicine

Proces mijenjanja medicine i osnaživanja njezine humane i etičke dimenzije započet će onda kada negativni i nepoželjni aspekti suvremene medicine poslanu sasvim prepoznatljivi. Ljudi osjećaju da sve više ovise o medicinskoj industriji, pisao je Ivan lllich, no riječ je tek o mutnoj intuiciji i o vjerovanju da se ta ovisnost ne može preinačiti. Prije ili kasnije doći će vrijeme, predviđao je, kad će se slutnja »zgusnuti u moćnu silu«, a kad kriza povjerenja u medicinu konačno nastupi, »ona će imati duboke posljedice« (214).

Rekonstrukcija medicine neće krenuti »odozgo«. Tamo se nalaze predstavnici eslablišmenta i nosioci monopola kojima odgovara status quo i žele zadržati svoj »teritorij«. Pokrenut će je ljudi »odozdo«, izvan institucija. Međutim, uvjet za to je znanje, odnosno informacija. Analitičari moderne civilizacije identificirali su i opisali negativne fenomene društva i medicine i ukazali na rješenja problema. No te su postavke slabo poznate. Obični ljudi o tome ne znaju ništa, gotovo ništa ne znaju ni liječnici, a vjerojatno niti oni koji donose političke odluke. Liječnici se s humanističkim sadržajima kratko susreću na studiju medicine, kada ih, nespremni i bez kliničkog iskustva, još ne mogu razumjeti na pravi način. Trajna profesionalna edukacija ne prilazi ni blizu problematičnim stranama medicine. Senzibilizacija za kritičko promišljanje iznimno je bitna jer od nje kreće svaka aktivnost. Već i sama deskripcija negativnih pojava, kad bi je netko prezentirao liječnicima i javnosti, povoljno bi se odrazila na kliničku praksu. Kritička analiza medikalizacije, subspecijalizacijc ili komercijalizacije, pružajući drukčiji pogled na suvremenu medicinu od onog kakav nam se obično nudi, u najmanju bi ruku bila poticaj za razmišljanje, a vjerojatno i polazište za raspravu u kojoj bi se formulirali stavovi i zahtjevi za promjenama sadašnje medicinske prakse, edukacije i znanosti. Mediji tu imaju iznimnu ulogu. Postoje mudre knjige i tisuće zanimljivih

i relevantnih članaka, a postoje i živi ljudi u područjima od javnog zdravstva, preko sociologije do filozofije, koji bi znali usmjeriti i organizirati sve nas da radimo na onim zadacima čije će rješavanje imati najveće učinke na zdravlje ljudi. To znanje i te stručnjake treba pronaći i prepoznati, te prezentirati javnosti. Na laj način novinari, kao bitan čimbenik u procesu osvještavanja krize medicine, mogu stvorili polazište za izgradnju i oblikovanje novog koncepta medicine i zdravstvene skrbi. Nove spoznaje bit će poticaj liječnicima koji u sadašnjem trenutku, impregnirani komercijalnim utjecajem, nemaju dovoljno uvida i senzibiliteta. S vremenom će nastati kritična masa unutar struke koja će pokrenuti promjene. Osviješteni liječnici počet će zahtijevati drugačiju edukaciju, drugačiju medicinsku znanost i novu orijentaciju medicine. Odbacit će diktat privatnog kapitala i neugodnu poziciju sukoba interesa u koju su dovedeni. Pozvat će na pravedniju globalnu raspodjelu medicinske skrbi. Sada percipirani kao promotori medikalizacije, doktori bi mogli postati pioniri demedikalizacije koji će se oduprijeti pretvaranju životnih problema u medicinske i ohrabriti samozaštilu i slobodu pacijenta (919).

Istina, preduvjet za recepciju, a onda i za reakciju, je opća razina humanističkog znanja i senzibiliteta jednog društva, pozicija koju na njegovoj ljestvici vrijednosti imaju profesionalna etika, društvena odgovornost, kritičnost, skromnost, empatija, a to su kategorije koje se grade kroz sustav opće edukacije, od dječjeg vrtića do visoke škole i koje se razvijaju kroz sadržaje koje nam svakodnevno prezentiraju sredstva javnog priopćavanja. Riječ je o vrednotama koje smo u novije vrijeme materijalistički orijentirane znanstveno-tehničke civilizacije ponešto zagubili. Pred nama je zadatak da ih vratimo u život i u sklopu općedruštvenog, pa i globalnog konsenzusa ponovo izgradimo svijest inspiriranu vrijednošću života, uzajamnošću i solidarnošću, te duhovnim i etičkim vrednotama.

Zašto taj zadatak ne započeti upravo kritikom medicine? Prvi korak je, dakle, stvaranje svijesti o krizi medicine. Iz te svijesti nastat će promjena ponašanja bolesnika i ljudi općenito i promjena rada liječnika. Iz te svijesti »rodit« će se i medicinsko bioetičko povjerenstvo u pravom smislu riječi. To je ono povjerenstvo u kojem će ravnopravno i s uvažavanjem razgovarati i odlučivati nosioci svih relevantnih svjetonazora u medicini. I onda će ono prići koncipiranju drugačije i kvalitetnije medicine i zdravstvene skrbi, na način da cjelovito osmišljava jedan za drugim sve njihove bitne aspekte i sastavnice. Počet će, vjerojatno, od redefiniranja pojmova zdravlja i bolesti.

Novi koncept bolesti i liječenja

Svrsishodan koncept medicine, funkcionalan ustroj zdravstvene skrbi i racionalno odlučivanje u sklopu zdravstvene politike i kliničke prakse, podrazumijevaju primjerenu percepciju bolesti. Jedan od glavnih uzroka krize suvremene medicine je redukcija pojmova zdravlja i bolesti na njihovu biomedicinsku sliku, tj. eliminacija svih drugih sastavnica i aspekata tih višeslojnih i kompleksnih kategorija. Uz pomoć (medicinske) ontologije i epistemologije ove će pojmove trebati redefinirati i razjasniti njihov logički status, kao i značenje drugih pojmova koji su s njima u vezi (214,934). Dijagnoze i klasifikacije bolesti nisu ateorijske i bezvijednosne. One sadržavaju ontološke pojmove o tome s to je stvarni poremećaj, epistemološke pojmove o tome što predstavlja znanstveni dokaz i metodološke pojmove o lome kako treba vršiti istraživanja (14).

Ne postoji dogovor o lome kako definirati bolest, možda zato što je jednako teško odredili s t o j e to zdravlje (937). Svaka civilizacija, pisao je Ivan Illich, definira svo-

je vlastite bolesti. Svaka bolestJe društveno kreirana stvarnost. Njen značaj i sve što je s njome povezano ima svoju povijest (proučavanje te povijesti omogućuje nam da shvatimo do kojeg smo stupnja zarobljenici medicinske ideologije u čijem smo duhu odgojeni) (214). Koncept zdravlja i bolesti proizvod je određene kulture u određenom trenutku povijesti i tu nema univerzalne valjanosti. Suvremena zapadna civilizacija bolest uglavnom smještava u tijelo, no postoje elnomedicinski sustavi koji je određuju mnogo šire, uključujući u nju društvene, natprirodne i moralne elemente. Kritičari medicine smatraju da bi Zapad upravo od tih kultura imao štošta naučiti, umjesto da pod krinkom edukacije, razvoja i modernizacije, kroz kulturni pa onda i medicinski imperijalizam lokalno znanje proglašava manje vrijednim i tako razara tradicionalne medicinske sustave (14).

Zapadna medicina zastranila je u jednoobraznosti. Želi li vratiti funkcionalnost svome sustavu, morat će stvarno, a ne samo deklarativno prihvatiti holističku definiciju zdravlja proklamiranu od Svjetske zdravstvene organizacije, te kompleksno određenje bolesti koje uključuje i njezine izvantjelesne sastavnice. U taj koncept treba vratiti sve indikatore zdravlja i bolesti, između ostalog subjektivni doživljaj zdravlja i zadovoljstvo životom. Novi pristup mora pomiriti biološki s psihološkim, socijalno-političkim i kulturno-povijesnim pogledom i razumijevanjem. Sve ove determinante zajedno utječu na pojavu, ishod i doživljaj bolesti i čine kontekst u kojem se ona može uspješno liječiti i sprječavati.

Uvažavanje različitih odrednica bolesti ne znači da će njena definicija biti šira. Naprotiv, ako se bolest shvati kao subjektivni osjećaj tegobe ili poremećaja, to će značajno reducirati broj patoloških stanja u kliničkim udžbenicima i priručnicima. Moderna medicina bolest definira pomoću laboratorijskih i tehničkih parametara i proglašava je kad postoji značajniji otklon od normale, tj. od prosjeka. To obično znači da je u svakom teslu nenormalno ili bolesno oko 5% ljudi. Ako se primijeni dovoljan broj pretraga, svatko će u nekom smislu biti bolestan (937). Najnoviji pristupi poput onoga koji rabi ciljnu vrijednost parametara, dodatno olakšavaju proglašavanje bolesti. Ovakvo tehničko shvaćanje, potpomognuto korporacijskim utjecajem, rizik obolijevanja pretvorilo je u patološko stanje, a takvima su proglašeni i normalni životni procesi kao rođenje, starenje, seksualnost, nevolja i smrt. Riječ je o štetnom i neodrživom konceptu i vrijeme je za njegovu temeljitu kritiku jer nam u protivnom svima prijeti opasnost da postanemo pacijenti. Neophodan je povratak tradicionalnom shvaćanju bolesti koje podrazumijeva prisutnost simptoma ili disfunkcionalnost nekog dijela tijela ili osobe u cjelini. To je put demedikalizacije koja mora bili postavljena kao jasno definiran i sustavno voden politički projekt (288).

Međutim, najbolji je put ozdravljenju, tumače nam filozofi i teolozi, eliminacija shvaćanja bolesti kao nečeg neprirodnog i neprijateljskog. Najsvrsishodniji koncept bolesti je onaj po kojem je bolest sastavni dio života koji treba prihvatili i s kojim se treba nositi (877). JKroz pozitivan i konstruktivan odnos prema bolesti, ona prestaje biti problem, već postaje sredstvo kojim jačamo osobnu snagu i autonomiju (214). Patnja nije psihopatologija. Ne-zapadne kulture vide je kao način za osnaživanje vlastitih sposobnosti i ne rješavaju je u medicinskom, nego u socijalnom okruženju (14).

Moderna zapadna kultura stvorila je svijest da su patnja, bolest i smrt neprihvatljive i nametnula sukob između zdravlja i bolesti, te života i smrti. Ljudi se više ne mire s bolešću i starošću i od medicine zahtijevaju borbu protiv smili (938). Duljina života se povećala, no taj višak godina ljudi uglavnom provode u lošem zdravlju, opterećeni reumatizmom, invalidnošću zbog cerebrovaskularnih bolesti, demencijom i

depresijom. U razdoblju od 1981. do 2001. životni se vijek u Velikoj Britaniji produžio za 4-5 godina, no žene, primjerice, od očekivanih 80 godina, deset prožive u bolesti i onesposobljenosti (939). Europljani u bolesti provedu prosječno oko 7,5 godina života (Hrvati 8,2 godine) (6). Starenje stanovništva imat će duboke implikacije na zdravstvenu i socijalnu sliku zajednica, te na dostupnost zdravstvene zaštite u godinama koje su ispred nas (781). Taj uvelike potcijenjen globalni problem zahtijevat će konsenzus oko izbora između kvantitete na jednoj, i kvalitete života na drugoj strani. U najskorije vrijeme morat ćemo odlučiti hoćemo li, uz ogromne troškove, inzistirati na produženju života (»više godina životu«), ili ćemo pristati na nešto manje godina, no provedenih u boljem zdravlju, s manje bola, invaliditeta i osamljenosti (»više života godinama«), i s manje siromaštva i društvene nepravde.

Redefinicija pojma bolesti imat će za posljedicu drugačija očekivanja od medicine i njezinu drukčiju koncepciju. Medicina će se otvoriti za alternativne poglede na zdravlje, bolest i liječenje i inkorporirat će ih u svoj sustav. Snažna tendencija super-specijalizaciji bit će obuzdana na račun integrativnosti. Liječnik opće i obiteljske medicine dobit će središnje mjesto u sustavu zdravstvene skrbi. Njegovom afirmacijom bit će prevladan fragmentirani pogled na bolesnika i medicini vraćena holistička i sintetička dimenzija. Sadašnji dominantni model okrenut liječenju i klinici bit će nadomješten onim koji daje prednost preventivi i zdravom društvenom okruženju. Utjecaj tržišne ekonomije i korporacijska praksa bit će reducirani, trend »ekonomizacije« medicine će biti zaustavljen i umjesto tržišnih, zdravstveni će sustav ponovo biti vođen ponajprije etičkim vrijednostima (934). Tehnološki i industrijski element medicine bit će sveden na razumnu mjeru. To ne znači antitehnološku orijentaciju, niti zahtjev za zaustavljanjem razvoja. Riječ je o izboru one tehnologije koja je učinkovita i održiva', tj. ne služi samo uskoj grupi, već daje rezultate na dobro zajednice, i koja ne oponaša praksu drugih zemalja, već je prilagođena lokalnim uvjetima (871).

Na zdravom konceptu bolesti i medicine može se izgraditi i racionalna terapijska strategija. Suvremena medicina efikasna je u rješavanju akutnih bolesti i problema, poglavito na području kirurgije i urgentnih intervencija. Taj dio zdravstvene skrbi treba zadržati i dalje razvijati. Kad je riječ o konzervativnom liječenju i zbrinjavanju kroničnih bolesti, međutim, liječenje se uglavnom poistovjećuje s davanjem medikamenata. Tablete se doista čine najjednostavnijim rješenjem medicinskih problema, kako za liječnike, lako za pacijente. Doktoru štede vrijeme, jednostavne su za primjenu i bolesnika oslobađaju napora oko liječenja i sprječavanja bolesti, kao i odgovornosti za Vlastito zdravlje. Međutim, slijepo vjerovanje i isključivo oslanjanje na lijekove, kao i shvaćanje liječenja kao uzimanja tableta treba biti prevladano. U medicini sc radi o zdravstvenoj skrbi, dakle o cjelovitoj brizi za pacijenta. Razumijevanje, suosjećanje, rješenje, uzajamna komunikacija i povjerenje - elementi su jednako važni, a nekad i važniji od davanja lijekova. Pacijenta valja poštedjeti nepotrebnih pretraga i terapijskih postupaka, a kad je liječenje indicirano, mora mu se dozvoliti da sam artikulira svoja očekivanja od terapije. Pošto su mu izloženi svi aspekti bolesti, prognoza, terapijske mogućnosti i korist od liječenja, treba poštovati njegove želje i sklonosti. Dio ljudi voljan je prihvatiti veći rizik nepoželjnog događaja u zamjenu za ugodniji i bez-brižniji život i »nije zainteresiran za \ ječnost, već za kvalitetu života i 'brz kraj* kad za to dođe vrijeme« (305). U novi koncept liječenja bit će uključeni tradicionalni postupci i oni iz kruga alternativne medicine, samopomoć, te podrška obitelji i zajednice. Prednost pred lijekovima imat će nemeđikamentozne, javnozdravstvene i eđukacijske intervencije.

Odluka o uvođenju lijekova donosit će se pažljivo i nakon cjelovite prosudbe, naročito u slučaju preventivne farmakoterapije. Izbor će se rukovoditi stvarnom, tj. kliničkom učinkovitošću, sigurnošću i cijenom. Standardi djelotvornosti, škodljivosti, isplativosti i korisnosti u kliničkim studijama bit će definirani multidiseiplinarno, a to će dovesti do porasta kriterija i do zahtjeva za puno uvjerljivijim rezultatima nego što je danas slučaj. Time će sc suziti indikacije za lijekove, što će imati svoj odraz na postupak registracije lijekova. Postavljanjem evaluacije farmakoterapije na zdrave temelje, mnogi će preparati otpasti kao nepotrebni. To se naročito odnosi na područje prevencije gdje će se propisivati puno manje lijekova nego danas jer će postati jasno da se radi o praktički beskorisnim sredstvima i neisplativim postupcima. Slično će se dogoditi u slučaju neizlječivih bolesti u terminalnoj, a možda i u ranijoj fazi bolesti, ako se zaključi d a j e omjer koristi i štete od liječenja, npr. citostaticima, takav da ne opravdava njihovu upotrebu. U primjeni će ostati postojeći djelotvorni simptomatski i etiološki lijekovi za akutne i kronične bolesti i uvodit će se novi koji će u međuvremenu biti pronađeni zahvaljujući neovisnoj i ispravnim motivima vođenoj medicinskoj znanosti. Preparati koji se danas masovno propisuju za prevenciju kardiovaskularnih i drugih bolesti davat će se selekcioniranim grupama bolesnika u kojima su pokazali nedvojben i relevantan klinički učinak. Stariji ljudi, obzirom da se takva terapija isplati na dulji rok, bit će u značajnom dijelu pošteđeni ove grupe lijekova. Studija isplativosti kakva se danas primjenjuje neće se koristiti zbog neizgrađenosti metodologije, a dok nova ne budu formulirana, odluke će se oslanjati na neposrednu cijenu lijeka, odnosno liječenja (940). Uz istu ili sličnu djelotvornost, prednost će imali jeftiniji pripravci.

Smjernice za kliničku praksu u današnjoj će formi biti odbačene. Razmotrit će se postoji li uopće potreba za preporukama tog tipa. Ako se to nađe potrebnim (neka vrsta protokola je poželjna radi konflikata koje sam liječnik ne može razriješili), prići ee se njihovoj izradi, ali uz jasno definirane javnozdravstvene ciljeve, širi i raznolikiji odbor sastavljača i drugačiju metodologiju od postojeće.

Nova edukacija

Jedan od prioriteta u građenju »nove« medicine bit će medicinska edukacija. Ono što se danas naziva trajnom profesionalnom izobrazbom liječnika, a predstavlja na-sumični zbir predavanja i simpozija većinom u režiji medicinske industrije, trebalo bi dobiti svoju uređenu formu i raznoliki i uravnoteženi sadržaj, u skladu s prethodno definiranim ciljevima. A glavni cilj i smisao edukacije trebala bi biti ponuda širokog spektra znanja relevantnog za kliničku praksu, kako bi se liječniku omogućilo donošenje stručno ispravnih, racionalnih, pravednih i humanih odluka. U tom smislu nezaobilazno je uključivanje društveno-humanističkih sadržaja iz područja etike, teologije, sociologije i socijalne medicine, ekonomije, zdravstvene politike i si. Liječnicima bi trebalo prezentirati aktualne dvojbe, stručne diskusije i kritike koje se vode oko različitih aspekata suvremene medicine, o kojima oni sada nemaju nikakvih saznanja. Također bi ih trebalo podučiti snalaženju u informacijama i njihovoj obradi (menadž-mentu), upozoriti ih na jednostranost informacija koje dolaze iz komercijalnih izvora i upoznati ih s marketinškim tehnikama medicinske industrije.

Liječnici ne uče o tome kako interpretirati znanstvene studije i kako rezultate medicinskih istraživanja prenositi u dobre kliničke odluke. Činjenica dokazana znanstvenim istraživanjem prije primjene zahtijeva obradu, tj. ocjenu valjanosti, korisnosti i

upotrebljivosti. U lom sklopu od najvećeg značaja bilo bi rastumačiti liječnicima razliku između relativne i apsolutne redukcije rizika i između statističke i kliničke značajnosti, skrenuti im pozornost da se o učinkovitosti medicinske intervencije ne prosuđuje samo na temelju jednog istraživanja, nego na temelju sustavnih pregleda koji obuhvaćaju zadnjih dvadesetak godina i upozoriti ih na utjecaj medicinske industrije na znanstvena istraživanja. Neka su znanja iz ovog kruga dostupna (npr. projekti oko časopisa JAMA i BMJ) i sve se više uključuju u programe medicinskih učilišta.

Naročitu važnost u trajnoj edukaciji trebalo bi dobiti učenje o tome s to je dobro liječenje, a u sklopu toga, kako donijeti ispravnu iarmakoterapijsku odluku. O ispravnom propisivanju lijekova, upozorava Nick Barber, ima iznenađujuće malo znanja i dostupnih informacija. Paradoksalno je da oni koji preporučuju lijekove ne poznaju njihove indikacije, djelotvornost i isplativost. Propisivačima treba razjasniti osnovne pojmove vezane uz farmaceutske preparate, a to su učinkovitost, neželjeni učinci i isplativost, te im skrenuti pozornost na značaj uvažavanja bolesnikove želje i izbora (940). Valja im ukazati na to da, što danas nije slučaj, uvode samo pripravke za koje postoje uvjerljivi dokazi o djelotvornosti i neškodljivosti, te one koji su jeftini, odnosno lijekove koji ne pomažu samo pojedincu, već pridonose zdravlju populacije i ne štete društvu bespotrebno iscrpljujući njegovu materijalnu osnovicu. Poduka

0 kritičkom vrednovanju lijekova, u prvom redu onih namijenjenih prevenciji bolesti, zaslužuje danas poseban naglasak u edukaciji. Neobično je važno da liječnik bude osposobljen prosuditi koliko je pacijent realno ugrožen i treba li uopće terapijski intervenirati. Jedan od važnih zadataka TMl trebala bi biti i racionalizacija u mnogim područjima sada preširoke i nepotrebne dijagnostičke obrade.

Na sličnim postavkama trebalo bi organizirati edukaciju drugih stručnih prolila u zdravstvenoj skrbi, te edukaciju administracije, koja se, kao i liječnici, nalazi u poziciji kupca zdravstvenih usluga.

Najvažniji preduvjet za kvalitetu trajne izobrazbe je oslanjanje na neovisne izvore informacija i nastavnike koji nisu u vezi s komercijalnim subjektima. Medicinske obrazovne institucije i stručne udruge imaju obavezu prema profesiji i društvu da ispravljaju potencijalne pristranosti. Samo osiguravanjem neovisnog informiranja, smatra Arnold Relman, liječnici »mogu reafirmirati potporu trajnim vrijednostima svoje struke« i ostvariti »veću šansu da zadrže profesionalno samopoštovanje i povjerenje bolesnika i javnosti« (622). Javnost na Zapadu traži veću odgovornost sveučilišta i inzistira da budu neovisna od financijskog interesa i služe društvu kao nepristrani izvor i arbitar znanja.

Spomenuli zahtjevi u sklopu trajne medicinske edukacije vrijede i za poslijediplomsku izobrazbu. Ovdje postoji jasna potreba za interdisciplinarnim studijima koji bi integrirali znanja s različitih područja relevantnih za medicinu i osposobili liječnike za širi uvid i promišljanje. Još je bitnije dodiplomsko medicinsko obrazovanje. I tu bi društveni i humanistički sadržaji morali naći više mjesta. Medicinski fakultet, umjesto liječnika tehnokrata i birokrata, trebao bi formirati liječnika humanistu koji je osposobljen za holistički pristup višedimenzionalnim kategorijama bolesti i liječenja. Svijest o medicini kao humanoj djelatnosti, odnosno svijest o dostojanstvu i pravima pacijenta morala bi biti okosnica svog drugog medicinskog znanja kako bi liječnik bolesniku pristupao kao individui, a ne kao patološkom slanju ili sklopu laboratorijskih 1 drugih tehničkih nalaza (913). S pojavom bioetičkih problema i rasprava, ljudska i etička dimenzija liječničke formacije, do sada zapostavljena, postaje nezaobilazna.

smatra Luka Tomašević. »Očito se uviđa da nije dovoljna samo informativna sprema, već daleko više ona formativna koja zadire u ljudsku nutrinu i stvara sustav vrednota.« (935) Studij medicine trebao bi promovirali profesionalni moral i odgovornost i izgradili liječnika koji je u slanju odgovoriti etičkim izazovima koji ga čekaju u praksi. Konačno, zadatak medicinskog obrazovanja trebao bi biti formiranje kritičkog diskursa i samopouzdanja potrebnog za samostalno istraživanje i prosuđivanje, za slobodu djelovanja po vlastitom znanju i savjesti i za otpor pokušajima manipulacije i smjernicama upilne valjanosti koje nameću autoriteti.

Sama stručna zajednica konstatirala je d a j e akademska medicina u krizi. Inicijativa za njen spas i revitalizaciju, artikulirana u obliku međunarodne kampanje, poziva na javnu debatu i traženje novih strategija i perspektiva, te predlaže promjenu njezine koncepcije i ustroja (922). Institucija medicinskog profesora, koja kliničkog subspe-cijalistu promovira kao mjeru prestiža i uspjeha i kao uzor akademskog liječnika, također mora doživjeti korekciju. Nužno je izgraditi drugačije kriterije napredovanja i kao uvjet za akademsko zvanje postaviti holistički pristup pacijentu, medicini i zdravstvenoj skrbi, humane vrijednosti, profesionalni moral, širinu horizonta, kreativnost i viziju (a ne puko reproduciranje luđih spoznaja) i socijalnu inteligenciju, odnosno društvenu odgovornost (923). Takav će se ekspert onda moći distancirati od komercijalnih pritisaka, planirati originalna i svrsishodna istraživanja, objektivno prenositi znanje i biti spreman na suradnju s predstavnicima drugih struka. Da bi mogao formirati takvog znanstvenika i nastavnika, akademski medicinski sustav morat će doživjeti preustroj na način da integracija različitih znanja i stručnih perspektiva postane njegovo glavno obilježje.

Nova medicinska znanost

Multidisciplinarni pristup medicini iznjedrit će i drugačiju medicinsku znanost. Njeno temeljno obilježje bit će sloboda znanstvenika da istražuju što god žele (u okvirima znanstvenoistraživačke čestitosti) i za čiji račun žele. Međutim, javne institucije - država, sveučilišta i znanstvenoistraživački instituti - imat će pretpostavljeni bioetički odbor za medicinsku znanost. U njemu će se nalaziti znanstvenici i stručnjaci prirodnog, društvenog i humanističkog usmjerenja i korisnici zdravstvenih usluga. Oni će, u skladu s identificiranim zdravstvenim problemima zajednice odrediti svrhu i ciljeve znanstvenog rada u medicini (koji će biti u suglasju s prethodno utvrđenim temeljnim vrijednoslima-vođiljama znanosti, jer ona nije bezvrijednosna i izvan utjecaja kulture čiji je sastavni dio). U tom okviru, uz maksimalnu zaštitu slobode istraživanja, prioritet će dobili projekti s najvećim potencijalom rješavanja vodećih zdravstvenih problema. Bit će to istraživanja motivirana svrsishodnošću i značajem za zdravlje ljudi i to u širem kontekstu života u društvu, pa i na planeti. Služenje čovjeku i dobrobit društva bit će temeljni zahtjev istraživanja, a javna i financijska odgovornost glavni kriterij za istraživača. Takva znanost dat će odgovore na bitna pitanja zdravlja i bolesti i pružiti smjernice za izgradnju i uređenje takve zdravstvene i političke infrastrukture koja će imati najbolje efekte na zdravlje stanovništva.

Uključivanjem različitih perspektiva proširil će se polje istraživanja i afirmirati timski rad znanstvenika raznih prolila. Umjesto medicinske industrije, liječnici će naći druge »partnere« s kojima će imati veće šanse za pronalaženje uzroka bolesti, pa onda i za njihovo liječenje. Naglasak će se pomaknuti s tehnoloških na intelektualne izazo-

ve, a društveni, kulturni i etički aspekti bolesti i liječenja bit će predmet izučavanja u mnogo većoj mjeri nego sada. Na značenju će dobiti kritički orijentirana istraživanja postojeće medicinske prakse, na primjer ona o utjecaju tehnologije i industrije na znanost, medicinu i zdravlje. Djelovanje siromaštva i nejednakosti na zdravlje predstavljat će pravi izazov kreativnosti istraživača. Slijedom rezultata etioloških istraživanja, oblikovat će se terapijske intervencije. Nova orijentacija medicine i nova koncepcija bolesti i zdravlja zahtijevat će formuliranje drugačijih mjera ishoda i indikatora kvalitete terapijskih postupaka. Pokazat će se da postoji potreba za cjelovitom i višedi-menzionalnom evaluacijom medicinskih i zdravstvenih intervencija. »Medicina utemeljena na dokazima« kakvu danas poznajemo, bit će prevladana. Pojam korisnosti intervencije doživjet će redefiniciju i postat će jasno d a j e dizajn istraživanja u stvari etičko pitanje. Ovakvim pristupom bit će moguće identificirati neučinkovite i štetne terapijske procedure, ali i lažne, umjetne medicinske potrebe. Nestat će eksperimenti s desecima tisuća ispitanika jer će biti jasno da su intervencije čija se djelotvornost može dokazati jedino na taj način, u biti beskorisne.

Ovakav koncept zahtijevat će izgradnju nove metodologije istraživanja i valorizacije terapije. Melodičan i statističari korigirat će mjerila valjanosti i ugraditi prosudbu stvarnog značaja medicinske intervencije u protokol znanstvenog rada. Farmakoeko-nomske studije izgledat će drugačije od onih koje danas prevladavaju. U izradi sustavnih pregleda koristit će se multidimenzionalne tehnike koje će kombinirati rezultate različitih istraživanja. Dogodit će se i promjena same metodološke paradigme. S danas dominantnih kvantitativnih istraživanja koja fragmenliraju stvarnost i ne sadrže etičku dimenziju, dogodit će se pomak prema kvalitativnim istraživanjima koja omogućuju holističko sagledavanje i vrijednosni sud. Za razliku od prebrojavanja i računanja (racionalistička paradigma), znanost će se u većoj mjeri okrenuti opisivanju i interpretaciji, odnosno tehnikama zdravog i razumnog zaključivanja - redukciji i sintezi, konstrukciji i rekonstrukciji, komparaciji i tipologiji (naturalistička paradigma). »Raditi po naturalističkoj paradigmi svojstvena je tehnika našeg uma. Svaki čovjek biološki je posjeduje, ali je česlo potisnuta kvantitativnom, racionalnom paradigmom«, piše Silvije Vuletić. Navodi da u teoriji metodologije postoje stavovi da kvalitativno, zdravorazumsko znanje (engl. common-sense knowledge) predstavlja osnovu i prethodi kvantitativnom znanju. Kvalitativna paradigma danas je neopravdano zanemarena, naročito u kompleksnom području javnog zdravstva, gdje je zdravstvene potrebe i sustave unaprjeđenja zdravlja primjerenije opisivati i procjenjivati putem konceptualne analize i prikaza (941). Kvalitativnim metodama dobiva se bolji uvid u ishod dugoročnih intervencija koje se primjenjuju na zajednicu a ne na pojedinca, no vrlo su vrijedne i na području zbrinjavanja kroničnih i multimorbidnih bolesnika, pa i kad se radi o farmakoterapiji. U evaluaciji terapijskih intervencija, umjesto randomiziranog kliničkog pokusa, korisnije bi bilo primjenjivati studije ishoda. Ta vrsta istraživanja (engl. outcomes studies) uspoređuje kako bolesnici reagiraju kad ih se liječi na različite načine, no u prvom redu cijene subjektivnu procjenu bolesnika i ne inzisliraju na standardiziranju pristupa, niti na izdvajanju pojedinačnih intervencija. Studije ishoda danas se smatraju manje rigoroznima i manje vjerodostojnima (778). Kad se shvati da su u stvarnosti intervencije rijetko kad izolirane i da često imaju aditivni i siner-gistički efekt, te d a j e subjektivni osjećaj zdravlja važniji od tehničkog pokazatelja, a zadovoljstvo bolesnika glavni indikator kakvoće zdravstvene skrbi, kvalitativna metodološka paradigma i studije ishoda dobit će na značenju i to će biti jedan od značajnih elemenata u izgradnji svrsishodnije medicinske znanosti.

Umjesto zaključka

(Znakovi novog doba)

U potrazi za uzrocima velike potrošnje lijekova i za rješenjima tog problema, došli smo, čini se do kraja. Istraživanje nas je dovelo do čitavog niza spoznaja o manifestacijama toga fenomena i njegovim pokretačima, no najviše o duhu vremena u kojem živimo. U priči o lijekovima krije se priča o našem dobu, u njoj se zrcale mnoga bitna obilježja naše epohe. Sada kad smo ih identificirali i osvijestili, jasno je da se nemamo čime pohvaliti. Neprimjereni, zastranjeli, pa i izopačeni oblici djelovanja, danas već dominantni i rašireni do prepoznatljivosti, znak su da je naša epoha u zadnjih nekoliko desetljeća ne samo prezrela, već da je počela trunuti. Fenomen lijekova instruktivan je za promišljanje znanstveno-tehničke civilizacije u kontekstu njezine degeneracije; on je argument za tezu o njezinu propadanju.

Mi se sada, kako piše Ante Čović, nalazimo na prijelomu civilizacija. U razdoblju smo kada negativni fenomeni našeg doba postaju prepoznatljivi oni se kristaliziraju, te nastupa vrijeme njihova preispitivanja i kritike. Iz te kritike rađaju se ideje koje utiru put novoj epohi, epohi koju će obilježavati drugačiji duh i novi sustav vrijednosti.

Taj je proces već započeo. U različitim područjima života sve su brojniji alternativni pokreti i grupe koje se opiru postojećem ustroju i žive u skladu s nadolazećim novim senzibilitetom i svjetonazorom. Većina je današnjih intelektualaca negativno orijentirana prema suvremenoj civilizaciji, a velik je broj aktivno angažiran u kritici i rekonstrukciji postojećeg sustava. Filozofi, sociolozi i ekonomisti kritiziraju neolibe-ralni kapitalizam i nepravedni globalni ustroj kojim vlada gospodarsko i vojno nasilje. Na tim temeljima sve više jača antiglobalizacijski i ekosocijalni pokret. Javljaju se alternativni koncepti ekonomije koji napuštaju strategiju rasta i okreću se ekološki i socijalno održivoj autonomnoj proizvodnji. Sve se više ukazuje na štetnost koju proizvodi rastuća primjena tehnologije. Savjesni i zabrinuti znanstvenici okupljaju se oko pokreta za drugačiju znanost, onu koja se odmiče od mehaničke i specijalne strane i približava svojoj organskoj i holističkoj prirodi. Pokreću inicijative (npr. Konvenci

ja o znanju) kojima se zahtijeva vraćanje moralne dimenzije znanosti, njeno služenje javnim interesima i pripadnost globalnome društvu. Otvoreno kritiziraju instrumenla-lizaciju i zlouporabu znanosti. Takvih odgovornih znanstvenika ima i u našoj sredini (72,928). Osnivaju se neovisne organizacije i časopisi koji objavljuju istraživanja što odudaraju od dominantne struje i otvoreni su kritičkom komentiranju različitih znanstvenih tema. Neovisnost od komercijalnih subjekata dobiva na značenju i sve je više istraživačkih pogona, učilišta, instituta za procjenu tehnologije, stručnih društava, rc-cenzentskih kuća i si., koje isključuju privatne izvore financiranja.

Kad je riječ o medicini, svjedoci smo da se gubi povjerenje u institucionalni zdravstveni sustav. U skandinavskim zemljama i drugdje, grupe roditelja odbijaju cijepljenje svoje djece; pojedinačni slučajevi javljaju se i u nas (942). Bolesnici se okreću alternativnim terapijskim postupcima. U okrilju zapadne medicine počinju se prakticirati holistički pristupi zdravstvenoj skrbi. Izgrađuju se drugačiji psihijatrijski sustavi i ta se disciplina pokušava rekonstruirati na temeljima koji se bitno razlikuju od aktualnih (757). Javljaju se novi pokreti za zdravlje temeljeni na predanosti socijalnoj pravdi i skupine koje promišljaju alternativne sustave zdravstvene skrbi (845,711).

I političke strukture shvaćaju da postojeći koncepti i modeli u medicini ne mogu odgovoriti svojoj zadaći. Nacionalne vlade, Europska unija, Vijeće Europe, Svjetska zdravstvena organizacija, razrađuju strategije kojima je cilj poboljšati efikasnost sustava zdravstvene zaštite. Kao cilj zdravstvene politike postavljene su zdravstvene usluge čija su obilježja korisnost, učinkovitost, dostupnost, financijska održivost, su-osjećajnost i društvena prihvatljivost. Državne agencije poput FDA, konstatirajući neefikasnost sustava za razvoj i regulaciju lijekova, pozivaju na njegovo unaprjeđivanje (392). Zadnjih godina aktualizirane su socijalne odrednice zdravlja. Osmišljavaju se načini za povećanje aktivnosti bolesnika na razvijanju samozašlite i uzajamne pomoći i izrađuju modeli koji osiguravaju sudjelovanja korisnika u odlučivanju o ciljevima i prirodi zdravstvene skrbi U tom sklopu gotovo sve zemlje Europe pripremaju ili već imaju zakone o pravima pacijenata.

Pokret za zaštitu prava potrošača rastući je fenomen modernog društva. Nastao je kao reakcija na činjenicu da široke mase korisnika proizvoda i usluga svih vrsta ostaju oštećene i uskraćene jer u sprezi politike i kapitala prioritet dobivaju interesi isporu-ćilaca na račun potrošača. U sklopu zdravstvene zaštite niču skupine bolesnika koje se bore za svoja posebna prava. Međutim, kad se radi o borbi za interese pacijenta, svrsishodniji je pristup onaj kojem je cilj poboljšanje zdravstvenog sustava i medicinske usluge u cjelini. I udruge takvog tipa, sa svojim konstruktivnim projektima već se nalaze na sceni, lako su za sada suočene s otporom vladajućih struktura, one ih neće moći dugo ignorirati. Hrvatska udruga za promicanje prava pacijenata ima projekt s velikim potencijalom za unaprjeđenje zdravstvene skrbi. Riječ je o instituciji zastupnika prava pacijenata - multidisciplinarno školovanom, od političkih struktura, osiguravajućih kuća i zdravstvenih institucija potpuno neovisnom novom elementu i sudioniku sustava zdravstvene skrbi. Ugrađen na različitim razinama zdravstvenog sustava, ovaj bi zastupnik u cijelosti bio podređen i odgovoran pacijentu i njegovu interesu u procesu zaštite zdravlja. To bi bio stvarni način afirmacije bolesnika kao ravnopravnog partnera u odlučivanju o zdravstvenoj zaštiti. Takav bi zastupnik prava pacijenata imao mogućnost sudjelovanja u definiranju stvarnih prioriteta u borbi za zdravlje stanovništva i u ispravljanju anomalija ne samo sustava zdravstvene skrbi, nego i onih koje se tiču koncepcije medicine, njezine znanosti i edukacije (943,944).

Zadnjih godina u većim državama i na međunarodnoj razini pojavile su se civilne skupine i inicijative kroz koje informirani laici uz pomoć kritički orijentiranih profesionalaca šire objektivne informacije, organiziraju aktivnosti na razobličavanju negativnih pojava u medicini i predlažu mjere za njihovu korekciju. Na svojim in-ternetskim stranicama objavljuju i prenose relevantne članke, te organiziraju konferencije i kampanje kojima se obraćaju javnosti i političarima. Globalna Kritička psihijatrijska mreža (CPN) i Međunarodni centar za proučavanje psihijatrije i psihologije (ICSPP) upozoravaju na loše posljedice sadašnjeg modela psihijatrije i nude obnovu

zdravstvene prakse na području mentalnog zdravlja (910). Američka organizacija Medical Consumers kritizira medicinsku znanost, edukaciju i politiku lijekova, a slično je usmjerena grupa liječnika pod imenom Healthy Skepticism (Zdravi skepticizam), čiji je glavni cilj distribucija objektivnih informacija o bolestima i lijekovima (945.946). Važan predmet interesa ovakvih skupina su lijekovi i negativan utjecaj farmaceutske industrije. Međunarodna mreža aktivista Health Action International nastoji mijenjali legislativu, cijene i lošu marketinšku praksu i edukaciju vezanu uz lijekove (947). U Velikoj je Britaniji jedna skupina liječnika održala niz izlaganja u nacionalnom parlamentu s namjerom da ukaže na sveprisutnost industrije lijekova u zdravstvenom sustavu i njezin štetni učinak na interese bolesnika. Druga, zabrinuta zbog neprimjerenih promidžbenih aktivnosti farmaceutske industrije, pokrenula je kampanju »Bez plaćanja ručka« (»No Free Lunches«) (582). Voditeljica američke udruge Alliance for Human Research Protection javno je prozvala FDA i američki psihijatrijski establišment tla je pod neprimjerenim utjecajem farmaceutske industrije (948). Velik broj civilnih i tzv. watchdog udruga koje se bave zdravljem u SAD (poznatije su Public Citizen i Citizens for Health) nastaju kao odgovor na devijacije koje proizvodi dominacija privatnog sektora u tamošnjem zdravstvu. Otpor multinacionalnim kompanijama vidljiv je i u globalnim akcijama, kao stoje ona za povećanje dostupnosti generičkih lijekova vladama zemalja pogođenih AIDS-om (40). U nas još nema organiziranih civilnih inicijativa koje bi propitivale i kritizirale modernu medicinu, no pojedinačni glasovi su se počeli javljati (920,949,64,757).

U medicinskim i drugim stručnim časopisima sve je više radova koji istražuju negativne fenomene u medicinskoj znanosti i praksi (pristranost, veze s medicinskom industrijom i medikalizaciju) i sve je više članaka koji ih problematiziraj u. Čitatelji, u prvom redu liječnici praktičari, reagiraju u velikom broju, pozivaju na otvaranje rasprave i mahom podržavaju kritičke stavove. Ne samo skepsa, već i revolt prema modernoj medicini budi se među liječnicima. »Vrijeme je da doktor kojem je stalo do bolesnika ustane protiv rastuće tendencije medikalizaciji«, kaže jedan od njih (110). Val nezadovoljstva zahvaća i akademsku medicinsku zajednicu koja poziva na preustroj i promjene (922). Bivši urednici vodećih medicinskih časopisa redom istupaju raskrinkavajući praksu farmaceutske industrije i kritizirajući instrumentalizaciju medicinske znanosti i edukacije.

Ohrabrujući znak rastuće javne svijesti o negativnim aspektima medicine je pojava sve većeg broja knjiga koje ih problematiziraju. Od početka devedesetih godina naovamo kritičko pisanje o suvremenoj medicini dobiva sve veći zamah. Liječnici i novinari-islraživači najčešće se bave štetnim učincima lijekova i beskrupuloznošću farmaceutske industrije. Trgovci bolestima Lynn Payer, Istina o farmaceutskim kompanijama Marcie Angell, Znanost u privatnom interesu Sheldona Krimsky, Recept za katastrofu Thomasa Moorea, Karcinomska industrija Ralpha Mossa, Gorke tablete Stephena Frieda, Predozirana Amerika Johna Abramsona, Izumitelji bolesti Jorga Blecha, Laž o kolesterolu Waltera Hartenbacha, Mitovi o kolesterolu Uffe Ravnskova, Prodavanje bolesti Raya Moynihana - neke su od knjiga koje su doživjele veliki publicitet. O psihofarmacima, kao ni o kojoj drugoj klasi lijekova, napisane su brojne knjige koje upućuju na njihovu nedjelotvornost i škodljivost; jedan od najuglednijih autora u tom području je Peter Breggin, zvan »savješću psihijatrije«. Piscima-kriti-čarima suvremene medicine u najnovije se vrijeme pridružuju filmski redatelji poput Michaela Moorea (dokumentarni IIlm Sicko). Autori svih ovih djela dolaze do istih

zaključaka - moderna medicinska tehnologija je neefikasna, komercijalizacija medicine je štetna, medicinski eksperti su izgubili legitimitet.

Mediji sve češće donose kritičke osvrte na medicinu, a posebno na praksu farmaceutske industrije. I u nas su razotkrivene afere koje su pružile uvid u metode kojima se služe proizvođači lijekova. Vrlo je izvjesno da će se novinari ubuduće sve manje baviti precijenjenom i neopravdano glorificiranom tehnologijom, a sve se više okretati kritici negativnih pojava u medicini. Pritom se neće zaustaviti na razini afera i skandala, već će tražiti uzroke anomalija, otkrivati sustavne slabosti i afirmirati ono znanje u kojem se nalaze rješenja. Na tome će se graditi pokret koji je ispred nas - pokret koji će od strane liječnika biti obilježen zauzimanjem za efikasnu, jednostavnu i jeftinu zdravstvenu zaštitu, a od strane bolesnika smanjenjem očekivanja i napuštanjem uvjerenja da je korištenje zdravstvenog sustava najbolji način vođenja brige o vlastitu zdravlju. Započet će time što će i liječnici i pacijenti, zbog skepse prema medicinskoj tehnologiji i postojećem konceptu medicine, dvaput razmislili prije nego što se odluče za novi lijek ili pretragu. Posljedica loga bit će smanjenje njihove primjene, a to će imati nevjerojatne pozitivne učinke i kaskadni efekt. Ne samo da će ostajati sve više novca, nego će, s toje puno bitnije, kroz pad korištenja tehnologije uslijediti slabljenje ekonomske moći, pa onda i utjecaja medicinske industrije. Time će se otvarati sve veći prostor za kritičko mišljenje i alternativno djelovanje. A to će imati blagotvoran učinak na integritet i funkcionalnost medicine i zdravstvene skrbi, kao i na ljude koji će, sve manje podložni medicinskom autoritetu, bivati sve aktivniji i uspješniji u zaštiti svoga zdravlja.

Bit će to put stvaranja novog mentaliteta i nove medicinske kulture. I možda baš u okrilju medicine, najbrže koračanje u susret novoj epohi.

KAZALO POJMOVA I IMENA

A

ACE inhibitori (vidi i pojedine preparate) 15, 20, 21 . 29. 37, 38, 39, 56, 71, 128, 135, 139, 154, 166, 167, 1 9 0 , 2 0 1 , 2 3 1 , 2 3 3

Aciklovir 217

A D I I D (poremećaj pozornosti s hiperak$ynpSću) (vidi i Metilfenidat) 26, 189, 197. 302, 407

Administracija, zdravstvena 103, 104, 114, 223, 262, 273

AIDS 21, 32. 57, 71, 75, 85, 130, 155, 156, 207, 288, 294. 299, 316, 330, 339, 351, 3 7 3 , 4 4 3

Akarboza48. 112, 162, 166, 191

Akutni koronarni sindrom 43, 154, 233

Alefacept vidi Imunomodulatori

Alendronat vidi Bisfosfonati

Alergije i antialergici 26, 28, 33, 264, 270. 271. 2 9 2 , 3 4 8 , 376

Alkohol, u prehrani 3,56

Aloselron 29. 286

Alternativna (komplementarna) medieina i liječenje (vidi i Prirodni lijekovi) 200, 298, 300, 316, 347-350

Alzheimerova bolest 71, 154. 1 8 3 , 2 3 5 , 2 4 4 . 3 7 9

Amlodipin 39. 79, 85, 112, 116, 165, 202, 313

Analiza podskupina (n istraživanju) 109, 120

Andropauza 197. 285

Anemija (vidi i Erilropoetin) 23, 104, 129, 155,

168, 1 8 1 , 2 0 5 , 2 5 3 , 2 7 3 , 3 0 5

Angell, Marcia 261, 312. 398, 443

Anksiolitici 20, 57

Antagonisti kalcija 1 5 , 2 0 , 2 1 , 8 4 , 128, 133. 135

Antiaritmici 26, 56, 71, 83, 147. 347

Antiastmatici 21, 28. 56, 78, 84, 126, 130, 156,

2 0 1 , 2 0 5 , 2 6 5 , 268, 2 7 8 , 3 1 6

Antiaterosklerotski učinak lijekova 40, 79, 84,

128, 154, 246

Antibiotici 20, 22, 26, 29, 31, 32, 34, 57, 156, 209, 212, 232, 255, 3 3 1 , 4 1 6

Antidepresivi (vidi i pojedine preparate) potrošnja 19, 21, 24

- cijena 21, 22 - štetni učinci 26, 55, 96, 164 - i suicid 26. 53, 88. 96. 164. 193. 316 - djelotvornost 53-55

- istraživanja 66, 70, 73, 75, 77, 88. 95. 96. 116, 130, 133, 136. 138, 139. 164, 168, 201, 202, 209

- registracija 142 - indikacije 155. 156, 189, 196, 1 9 7 , 2 1 8 , 2 9 6 ,

231 - promidžba 250, 255, 262, 263, 264, 267,

269, 283, 287 - triciklički 22, 53, 54. 55, 133. 136

Antidijabetici (vidi i pojedine klase i preparate) - općenito 14

potrošnja 20 - cijena 62 - štetni učinci 26 - djelotvornost 4 5 - 4 9 , 163

- registracija 142 - indikacije 231, 233 - promidžba 237, 239, 250, 251, 265, 266,

267, 268, 269, 270, 271, 273, 276

Antihipertenzivi (vidi i pojedine klase i preparate) - općenito 14 - stari i novi 15,21, 38, 135 - potrošnja i cijena 20. 2 1 , 6 1 , 1 0 4 , 126, 413 - štetni učinci 183 - djelotvornost 36-40, 58, 113, 163 - istraživanja 69, 71 . 76, 84, 88, 112, 113 - indikacije 153, 231 - promidžba 227, 2 4 1 , 243, 246, 248, 258,

278, 280

Antineoplastic! (vidi i pojedine preparate) - potrošnja i cijena 21, 62 - štetni učinci 26, 31 - djelotvornost 55-56

istraživanja 71. 72, 84. 90, 96, 199, 208, 209. 2 1 7 , 2 1 8 , 3 1 6

- registracija 143 - indikacije 232

- promidžba 266, 272, 273, 277, 293

Antipsihotici (vidi i pojedine preparate) 20, 21, 57, 97, 232

Antireumatici (vidi i COX-2 inhibitori) 26, 57, 71, 76, 78, 82, 8 9 , 9 5 , 96, 116, 1 3 3 , 2 3 1 , 3 0 1 , 3 4 7

Anlivirusni lijekovi 57, 58

Aorlna stenoza 128, 205

ARR vidi Redukcija apsolutnog rizika

Aspirin

- potrošnja 24

- cijena 61, 104 - štetni učinci 26 - djelotvornost 44, 71 - istraživanja 87, 112, 114. 117, 127, 129, 138,

167 - indikacije 154, 183. 1 9 1 , 2 3 2 , 2 3 3 - promidžba 226, 236. 238, 266

Astma (vidi i Antiastmatici) 21 . 24. 33, 56. 82, 128, 130, 156, 189, 202, 205, 263, 265, 268. 2 7 1 . 2 7 8 , 364

Atenolol 15, 39, 61, 87, 108, 109, 112, 114, 120, 200, 202, 2 3 7 , 2 3 9

Ateroskleroza 79, 84, 127, 233, 239, 246, 249, 2 5 1 , 3 5 1 , 3 6 7 , 376

Atorvastatin 20, 29, 40, 42, 43, 44, 60, 108, III . 114. 117. 118. 119, 122, 163, 165, 182, 2 0 1 , 2 3 6 , 2 5 1 , 2 6 8 , 3 1 3

B

Beskrvno liječenje 253, 265, 282

Beta blokatori (vidi i Atenolol) 15, 37, 56, 61 . 126, 135,155, 201

Bevacizumab 2 1 , 2 7 7

Bezreceptni lijekovi 345

Bioetičari. bioetički odbori i centri 212, 337, 397,

4 3 1 , 4 3 2 , 4 3 4

Bioetika 4 2 5 , 4 3 2

Biokemičari 247, 262

Biologizacija 3 4 9 , 4 0 6 ^ t 0 7 , 435

Biološki lijekovi vidi Imunomodulalori

Bisfosfonati - cijena 22, 60 - štetni učinci 28, 77 - djelotvornost 52, 164, 112, 113 - istraživanja 67, 70, 73, 79, 112, 113. 120,

1 2 1 , 2 1 0 , 2 1 6 - indikacije 181, 191,233

- promidžba 205, 253, 2 7 2 , 4 1 2

Blinding vidi Prikrivanje Blokatori AT receptora (vidi i pojedine preparate)

15, 21 . 38, 39. 101, 122, 155, 166. 167, 201, 202, 203. 206, 209, 227, 237, 313

Bol vidi Opioidni analgetici

Bolesnici (vidi i Udruge bolesnika) - suradljivost 89, 148, 166, 168, 183, 1 8 4 , 2 0 4 - individualizacija liječenja 146, 149 - nezadovoljstvo, tortura 17. 184, 365, 366,

4 1 0 , 4 1 1 , 4 1 2 - perspektiva pacijenta u istraživanjima i lije

čenju 140, 147, 150, 3 2 5 , 4 3 0 - pozicija u sustavu 272, 382,430, 432, 4 4 2 - autonomija 418, 421, 422

Bolest i liječenje, koncept 23, 150, 194, 349, 350, 372, 375, 3 7 6 , 4 0 3 , 4 0 4 . 4 1 2 , 4 1 7 , 4 2 0 , 4 3 4 - 4 3 7

Broj osoba koje treba liječiti (NNT) 93, 109, 110,

113, 1 2 3 , 1 4 0 , 1 4 6

Bush, George 299

c Celekoksib vidi COX-2 inhibitori

Cerivastatin 29

Cijena - lijekova i liječenja 2 0 - 2 3 , 59, 60-62, 92-94.

103, 104, 125, 135, 145, 185, 192, 252, 274, 290, 294, 313, 332, 3 4 2 - 3 4 6 , 373, 413, 415, 437

- dobivene godine (kvalitetnog) života 93, 94, 125

- zdravlja i života 388

- znanstvenog rada i edukacije 401

Ciljna vrijednost biološkog parametra - općenito 100. 102, 171, 173 - snižavanje 1 7 4 - 1 8 6 , 2 0 1 . 4 0 8 - krvni tlak 102, 171, 172, 177-179, 182, 183,

185 - lipidi 102. 154, 171, 175-177, 182, 186 - glukoza 100, 171, 173, 179. 180, 182, 183,

186 - hemoglobin 181, 182

mineralna gustoća kostijli 181

Cisaprid 29

Citiranje znanstvenih radova 106, 131. 160. 220.

2 3 5 , 2 3 6

Cjepiva (vidi i pojedine bolesti) - cijena 22, 94. 126 - štetni učinci 28 - djelotvornost 34, 58 - istraživanja 72, 130, 138, 216, 217 - registracija 142 - indikacije 155, 192,232 - promidžba 238, 243, 268, 270, 280, 284,

2 9 4 , 3 0 7 odbijanje cijepljenja 442

COX-2 inhibitori 29, 30, 76, 78, 88. 89, 127, 138, 155, 167, 231, 244, 245, 260, 264, 291, 301, 3 1 3 , 3 1 5

CRO (contract research organization) 215, 387

CRP (C-reaktivni protein) 79, 80. 127, 154. 167.

182, 2 0 3 , 2 0 6 , 2 1 8 , 238, 328

č Časopisi

- medicinski 1 3 1 , 2 0 6 , 2 2 2 , 2 2 8 , 2 2 9 , 2 5 4 - 2 5 6 , 329, 339, 390, 396, 397, 402

- popularni 266 - za bolesnike 270

Čimbenici rizika KV bolesti (vidi i pojedine biološke parametre) 14, 33, 83, 91, 122, 123, 157, 162, 164, 166,367

CbviĆ, Ante 424, 441

Ć Ćelavost 123,287

D

»Dan bolesti« 278

Debata, stručna 229, 248, 339, 437

Debljina (vidi i Lijekovi za debljinu) 33, 49, 92. 157, 158, 180, 197, 199, 221, 243, 249, 356, 3 6 5 , 3 6 7

Debljina arterijske stijenke 79, 84. 117, 168

Definicija bolesti

općenito 156. 169. 170. 194,435

- širenje vidi Rast bolesti

Dellniranje populacije (u istraživanju) 68

Demencija, statinska 29

Depresija (vidi i Antidepresivi) - općenito 53 - proširenost i rast 156, 189 - liječenje 53, 205, 353 - kao čimbenik KV rizika 168, 366

- kao pomodna bolest 283

- biologizacija i medikalizacija 407, 408

Digoksin (digitalis) 26, 30, 56, 71, 84, 205 I dijabetes (vidi i Antidijabetici, Glukoza u krvi)

- općenito 14, 39, 129, 179,233 - proširenost i rast 24, 33, 187, 188 - liječenje 45, 182, 183, 186, 353, 356 - cijena liječenja 20, 23, 62 - prevencija 1 9 1 , 3 0 2 , 3 5 7 - komplikacije 45, 48 - pretvorba biološkog parametra u bolest 169,

194 - promidžba 237, 239, 250, 254, 270

socioekonomski čimbenici 364, 365, 367, 377. 380

Dijagnostička obrada, široka 165. 168, 204, 210, 4 1 4

Dijeta - dijabetička 356 - mediteranska 357 - redukcijska (za mršavljenje) 356 - sa smanjenim unosom masti 160. 163, 354.

3 5 7 , 3 7 4

Diuretici 15, 21, 29, 38, 61, 71, 126, 135, 241, 2 5 2 , 4 1 3

Djeca i bolesti i lijekovi 26, 28, 78, 88, 96, 189, 192, 197, 212, 232, 268, 278, 280, 283, 295, 299, 366, 373, 378, 4 0 7 , 4 4 2

Djelotvornost lijekova (vidi i pojedine klase lijekova, te Korisnost lijekova) 31, 32, 34, 36, 58, 122, 140, 144

Doksazosin 138

Dong, Betty 316

Dostupnost lijekova i zdravstvene zašlile 17. 156. 270, 292, 295, 297, 342, 371, 378, 379, 386. 4 1 3 , 4 3 6

Država (vidi i Politika - lijekova, zdravstvena i socijalna) - i potrošnja lijekova 17, 19, 23 - i znanstvena istraživanja i znanost 136, 241,

387, 423 financiranje znanosti i edukacije 214, 217, 400

- povlačenje iz znanosti, edukacije i regulacije 2 5 6 , 2 9 1 , 2 9 5 , 3 8 8 , 399

- i stručni savjelodavci 332-334 - veze s farmaceutskom industrijom 299. 300 - sukob interesa 335 - rješavanje sukoba interesa u znanosti i edu

kaciji 3 9 8 - 4 0 2 - i medicinska tehnologija 387, 415,421 - bijeg od odgovornosti za zdravlje 375. 407.

408

Dugodjelujući lijekovi 201

E

l-BM vidi Medicina utemeljena na dokazima

Edukacija - općenito 2 2 4 , 2 3 1 , 234, 235 - liječnika 224 - javnosti 262, 392 - bolesnika 270

trajna medicinska izobrazba (TMI) (općenito) 2 2 4 , 2 2 5 , 2 2 9 akreditacija i regulacija 230, 256, 391, 392, 3 9 5 - 3 9 8

- hiperprodukcija 260 - objektivnost i utemeljenost 227, 228, 231.

234-248, 2 6 1 , 2 6 4 , 2 7 1 , 3 8 7 , 388. 401, 402 - nesklad nalaza istraživanja i prakse 231

jednostranost 249, 256, 257, 3 8 8 , 4 3 7 - privatizacija (vidi i Farmaceutska industrija,

preuzimanje edukacije) 260, 296, 387 - komercijalizacija (vidi i Marketing) 249,

250, 255, 259, 260, 384, 388 - instrumentalizacija 224, 259, 275, 384

- neovisnost 257, 395, 398, 402, 438

Edukatori - predavači na simpozijima 247, 330, 331

formalni autori obrazovnih sadržaja 257, 2 7 5 , 2 7 6

- sukob ineresa 330-332

- odgovornost 147, 225, 229, 232, 234, 334, 3 8 1 , 3 9 9 , 4 3 9

Bfalizumab 215 Efikasnost modeme medicine vidi Križa medicine Eksperimentalna istraživanja 65, 147

Ekslrasistolija 83, 347

Emocije u promidžbi lijekova 279-281

Enalapri l61.79,217

Enzimi gušterače 129, 155

Epidemiološka istraživanja 64, 90, 123, 137, 157,

2 0 3 , 2 1 9

Erektilna dislunkcija 23, 197, 284, 343

Eritropoetin 21, 31 . 129, 155, 181, 203, 205, 251,

253, 255, 269, 273, 305, 323

Elanercepl vidi lmunomodulatori

Etičari vidi Bioetičari, bioetički odbori i centri

Etičke norme, kršenje 2 1 1 - 2 1 3 , 3 1 5 - 3 1 7 , 336

Etički aspekti i dileme - znanstvena istraživanja i znanost 75, 126.

148, 211-213, 386, 387, 424, 426, 430. 440 - medicinska praksa 169, 210, 243, 274, 348,

385, 4 2 8 , 4 2 9 . 4 3 1 , 434, 4 3 6 , 4 3 8 , 439 - medicinska tehnologija 410-417 - farmaceutska industrija 319-320

Etički kodeksi 3 0 , 2 2 0 , 319, 391, 3 9 3 , 4 2 9

Etički odbori vidi Bioetičari, bioetički odbori i

centri

Evaluacija lijekova 25, 63, 141, 143, 144, 146, 150, 192

- kliničkih smjernica 100-103, 1 4 4 , 2 1 3 , 3 9 0 - znanstvenih nalaza i znanosti 152, 425, 426,

4 3 0 , 4 4 0 - tehnologije vidi Tehnologija

Ezetimib 44, 142, 182, 201, 210

F

Farmaceutska industrija - najveće kompanije i zarada 312 - udruživanje 309, 313 - plaće 314 - dionice 222, 314, 323, 328

- industrijska špijunaža 317

- i nuspojave lijekova 30, 300, 301, 315, 316. 3 3 6 .

- preuzimanje i nadzor znanstvenih istraživanja 136, 214-216, 223, 315, 316, 336 preuzimanje i nadzor edukacije i prosvjećivanja 136. 254, 256, 257, 260, 262, 315 preuzimanje politike 289, 292. 298, 299, 3 0 2 - 3 1 0

- marketing kao osnovna djelatnost 219. 223 - sukob interesa (profil kao primarni interes)

2 1 8 , 3 1 5 , 3 1 9 , 320

- pohlepa i beskrupuloznost 273, 310, 312, 314, 3 2 0 , 3 7 2

- kršenje etičkih normi 315-317 - kao prepreka napretku znanosti i zdravlja

2 1 6 , 2 1 7 , 2 1 8 , 3 1 6 , 320, 330

Farmakoekonomska istraživanja 60, 65. 92, 125,

133, 138, 2 0 2 , 2 1 4 , 3 4 3 , 4 2 8

Farmakogenomika 210

FDA (Američka uprava za hranu i lijekove) vidi

Regulacijska tijela

Fentanil vidi Opioidni analgetici

Feyerabend, Paul 4 2 4

Fibrati 30, 44, 87, 109, 164. 176, 203, 231, 237

Filozof (u konceptu medicine) 403, 404, 424, 428,

431

Financiranje - istraživanja 64, 133. 136. 214, 217. 297, 329,

393, 394, 399, 401 - trajne medicinske edukacije 230, 256-260,

3 9 3 , 3 9 4 , 399,401 - kliničkih smjernica 331 - medicinskih časopisa 228. 229, 255 - stručnih društava 338 - bolesničkih udruga 274, 307, 310, 321 - regulacijskih tijela 291. 295, 338 - drugih institucija 336

- preventivnih zdravstvenih aktivnosti 359

zdravstvene politike 380

Finski program prevencije KV bolesti 357, 363

Fluoksetin 53, 263, 283, 296, 301

Folna kiselina 61, 97, 227

Framinghamska studija 123, 157. 158, 172,174,354

G

Gelsinger, Jesse 211, 328

Gemfibrozil vidi Fibrati

(ieneralizacija (u tumačenju istraživanja i edukaciji) 69, 70, 71 . 106, 119, 121, 132, 239, 240

Generički lijekovi 22, 207, 263, 264, 296, 299, 343, 344

Genska terapija 211, 2 1 2 , 3 2 8

Gensko testiranje 168, 203, 2 1 0 , 4 0 9

GERB (gastro-ezofagealna relltiksna bolest) 196,

283

GlST(gastrointestinalni stromalni tumori) 2 7 3 , 2 7 4

Glitazoni (vidi i Rosiglitazon, Troglitazon) 28,

119, 163, 191.203

Globalizacija 302, 305, 309, 336, 373, 374, 383,

416,441

Glukoza u krvi (glikemija) zamjenski ishod u istraživanjima 83, 91

- čimbenik KV rizika 123, 157, 158

- ciljna vrijednost vidi Ciljna vrijednost biološkog parametra

Granična vrijednost biološkog parametra 169, 170. 1 7 2 , 1 7 3 , 1 7 5

Greške u istraživanju - greška uzorkovanja (selekcije) 69, 90, 95,

100, 235

- greška detekcije 74 - greška zbog odaziva ispitanika 89 - greška zbog gubitka ispitanika 77, 89 - greška zbog prelaska ispitanika u drugu sku

pinu 89

- greška zbog nesuradnje ispitanika 89 - greška primjene 85

- greška (pristranost) publikacije 96, 99, 134, 390

Gripa 22, 57, 72, 92, 94, 126, 138, 155, 232, 238, 266, 284 - ptičja 22, 284, 408

Grundy, Scott 173, 186

Gubitak ispitanika (u istraživanju) 68, 76

H

Hartenbach. Walter 160, 443

Healy, David 142, 1 5 1 , 2 0 8 , 2 1 6 , 275, 3 3 5 , 3 3 6

Helicobacter pylori 101, 196, 286, 3 0 5 , 4 1 0

Hemoglobin, glikOzilirani 79. 166

Hepatitis (vidi i Interferon) 22, 28, 3 1 , 57. 58. 269.

270, 273, 279, 293, 294, 327

Hiperlipidemija (vidi i Ilipolipemici, Kolesterol, Trigliceridi) - općenito 14, 170,233 - proširenost i rast 24, 33, 187 - liječenje 4 0 - 4 4 , 58 - cijena liječenja 20, 23, 125 - pretvorba biološkog parametra u bolest 169,

194 promidžba 204, 250, 252, 261, 267, 280, 283

- socioekonomski čimbenici 365, 367

Hipertenzija (vidi i Antihipertenzivi, Krvni tlak) - općenito 14, 170, 177, 178,429 - proširenost i rast 24, 33, 187 - liječenje 36-40, 58, 348, 349 - cijena liječenja 20, 21, 61, 126,413 - pretvorba tehničkog parametra u bolest 169,

194

- promidžba 203, 265, 267, 270, 278, 280

- socioekonomski čimbenici 365, 367

- sistolička 37, 195

- »maskirana« 195

Hipertrofija lijeve klijetke 84, 120, 168

Hiperuricemija 166, 251

Hipohondrija 411

Ilipolipemici (vidi i Statini. Fibrati. te pojedine preparate) - općenito 14

- potrošnja 20

- djelotvornost 40-44, 164

Hipoteza (u istraživanju) 68, 206

llofrichter, Richard 377, 381

Holistički pristup 349, 379, 403, 405. 423, 427,

432, 435, 438, 4 3 9 , 4 4 0 , 441, 442

Homeopatski pripravci 298, 347, 349

Homocistein 168, 2 0 3 , 2 2 7

Honorari suradnika farmaceutske industrije 301,

311, 318, 327, 328, 330, 393, 395, 402

I lormonsko nadomjesno liječenje - potrošnja 1 9 , 2 3 , 2 4 , 5 0 - djelotvornost i štetni učinci 50, 52, 164 - istraživanja 75, 77, 91, 137 - indikacije 51, 141. 191 - promidžba 240, 244, 2 6 8 , 2 6 9 , 285

Hospicij 379 I lospitalizacija 35, 85, 86 HPV (humani papiloma virus) 58, 142, 217, 243,

280, 307, 321

Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje 247,

251, 290, 292-294, 2 9 7 , 3 4 3 , 3 4 4 , 3 9 7

Humanistički diskurs 99. 403. 404, 426, 431-434, 4 3 7 - 4 3 9

I

llich, Ivan 58, 3 8 8 , 4 0 8 , 409, 417-422, 433, 4 3 4

Imatinib21,273, 274

lmunomodulatori (vidi i pojedine preparate) 21,

2 8 . 2 1 1 , 2 9 4

Indapamid 89, 119,207

Indikacije za uzimanje lijekova 105, 125, 140, 143,

153-156, 187, 190, 232, 233, 437

Industrijalizacija 418, 420, 422

Infarkt, srčani 14. 35, 37, 40, 4 1 , 4 5 , 46, 60, 61 . 81

Inlliksimab vidi lmunomodulatori

Informirani pristanak 150, 212, 389

Inhibitori protonske pumpe 2 1 , 1 9 6 , 283, 286

Institucije, deinstitucionalizacija 311, 336-340,

379, 395-397, 400, 4 1 9 , 4 2 0 , 422

Interferon 22, 29, 263, 2 6 6 , 2 6 8 , 269, 273, 293

Internet 223, 225, 228, 229, 231, 263, 264, 271, 2 7 2 , 3 9 2

Interpretacija rezultata istraživanja vidi Rezultati istraživanja

Inzulin 22, 23, 26, 29, 34, 46, 47, 49, 62, 75, 83, 118, 119, 122, 123, 129, 166, 180, 182, 201, 205, 220, 231, 247, 250, 251, 265, 268, 269, 270. 273, 294, 313, 322. 344, 4 1 0 , 4 1 1 , 4 1 5

Ishodi (u istraživanjima) - općenito 35, 79 - klinički (relevantni) 35. 36, 80. 142 - zamjenski 3 5 , 4 9 , 82, 83. 86, 122, 142, 143 - »tehnički« 3 5 , 4 6 , 4 7 , 85 - kombinirani 86

Iskustvo u medicini 35, 140, 145, 146, 147. 151. 173. 184, 2 2 1 , 3 8 2 , 4 0 5 , 4 2 7 , 4 4 0

Isplativost lijekova (vidi i Cijena lijekova i liječenja) 5 9 - 6 2 , 93, 103, 125, 140, 343, 413, 428

Istraživanje tržišta 203, 218, 220

Izvještaj o istraživanju 66, 106, 108, 389, 390

Izvršna vlast 289, 299, 300

J J-krivulja (tlaka, kolesterola, clikasnosii tehnolo

gije) 172, 2 4 8 , 4 1 3

Jakšić, Žel imir416

Jatrogeneza vidi Štetni učinci lijekova i liječenja

Javnozdravstvena perspektiva i stručnjaci 99, 140, 150, 193, 249, 250, 327, 352, 358, 359, 368,

371. 375. 379, 380, 3 8 1 , 4 2 7 , 4 3 1

Jurić, Hrvoje 431

K

Kalcij 52, 7 7 , 2 1 0

(Calcitonin 77. 133. 164 Kalendar cijepljenja, nacionalni 294

Kapecitabin 21, 143,293

Kardiovaskularne bolesti (općenito) 14, 32

Kaulbach, l-'riedrich 4 2 4

Kawachi, Ichiro 368

Kcmoterapija vidi Antineoplastics

Kendrick, Malcolm 100

Kennedy, Bruce 368

Klinička inercija 151, 184, 1 8 6 , 2 5 4

Klinički farmakolozi 327. 331-333

Klopidogrel 61 . 87, 127. 247

Klorlalidon 15,38,61

Kolesterol - zamjenski ishod u istraživanjima 83

čimbenik KV rizika 33, 90, 122, 123, 127, 157

- ciljna vrijednost vidi Ciljna vrijednost biološkog parametra

ostalo 15, 23, 174, 183, 203, 283, 354

Komparator(u istraživanju) vidi Placebo

Kongresi, stručni 230, 231, 250, 251, 2 5 7 - 2 5 9 , 265, 270, 276, 325, 326, 395

Kontradikcije (znanstveni nalazi, kliničke smjernice, praksa) 102, 127, 137-140, 150, 231

KOPB (kronična opstruktivna plućna bolest) (vidi i Antiastmatici) 56, 82, 156. 205, 255, 268, 303, 364

Korisnost lijekova 25. 86, 109, 110, 121, 122. 126, 140, 141, 143, 147, 164, 174, 3 9 1 , 4 1 1 . 4 2 8 , 4 3 7 znanstvenog rada i istraživanja (svrhovitost) 148, 2 0 6 - 2 1 1 , 2 1 3 , 3 9 1 , 4 2 4 , 4 2 6

Koronama bolest (općenito) 14, 32, 33 Kortikosteroidi 26, 130, 156, 202, 205, 265, 280,

4 1 2

Korupcija 24, 212. 298. 300, 301, 317, 318, 321, 323, 324-326, 336, 3 6 2 , 4 1 5

Kritički diskurs u medicini 137, 146,229. 234,242, 247, 288, 300, 323, 331, 333, 335, 339, 388, 4 0 3 , 4 2 9 , 4 3 0 , 4 3 3 , 4 3 9 , 440, 4 4 1 , 4 4 2 - 4 4 4

Krivotvorenje lijekova 418 uznanstvenim istraživanjima vidi Znanstvenoistraživačka čestitost

Kriza - akademske medicine 417, 439 - moderne medicine 17, 32, 33, 58, 208-210,

3 5 0 , 4 0 3 , 4 1 7 , 4 3 3

- zdravstvenih radnika 17 Krvni llak

zamjenski ishod u islraživanjima 83 - čimbenik KV rizika 33, 91, 124, 128, 157,

158

ciljna vrijednost vidi Ciljna vrijednost biološkog parametra

- ostalo 14, 173, 174, 1 8 3 , 3 5 4

Kulić. Slavko 426

Kvaliteta života 4 3 2 , 4 3 5 Kvantifikacija u medicini 78, 94, 149, 170, 195,

3 4 9 , 4 0 4 , 440

Lacidipin 20. 79, 84, 117, 226, 236, 246

Laici u medicini i znanosti (vidi i Iskustvo, Zdravi

razum) 3 8 2 , 4 2 5 , 427, 430, 4 4 2

I aserska folokoagulacija mrežnice 46, 85

Law, Malcolm i Wald, Nicholas 9 7 , 1 6 3 , 193, 328

Liberalni kapitalistički sustav 295, 309, 312, 363.

369, 3 7 1 , 374, 377, 3 8 3 , 4 2 0 . 4 4 1

Licencije za rad liječnika 230, 256

liječenje vidi Bolest i liječenje

liječnici (praktičari) - obiteljske medicine 102, 140, 150, 151, 193,

304, 372, 3 7 9 , 4 2 7 , 4 3 6 nedostatak informacija i uvida 35, 62, 107. 225, 228, 234, 240, 252, 257, 325, 414, 428, 429, 4 3 3

dezorijentacija na lerenu prevencije 113. 139, 140, 2 2 1 , 2 3 3 , 234, 385 skepsa i otpor prema kliničkim smjernicama i EBM 97, 102, 135, 138, 150, 151, 184. 185, 1 9 2 , 4 1 1 , 4 1 5 , 4 4 3

- pozicija u sustavu 99. 135, 152, 193, 409, 427^130

- komoditet, konformizam, apoliličnost 232, 359, 360, 362, 375, 380, 383

- sukob interesa 311, 321, 3 2 4 - 3 2 6 - i uvođenje tehnologije 404. 408, 409. 416,

443 - kao tehničari i tehnokrate 4 0 4 , 4 0 9 , 419, 4 3 2 - stavovi Ivana lllicha 4 1 9 , 4 2 1 , 422 - autonomija 429 - povjerenje bolesnika 295, 350, 385, 429.

4 3 3 , 4 3 8 , 4 4 2 Lijek

definicija i vrste 34 - obilježja 25 - faze u razvoju 68 - troškovi razvoja 223

najprotilabilniji preparati 313 Lijekovi protiv AIDS-a (vidi i AIDS) 21, 58, 330 Lijekovi protiv astme vidi Antiastmatici Lijekovi protiv raka vidi Antineoplastici Lijekovi protiv zgrušavanja krvi (vidi i Aspirin.

Klopidogrel) 26, 61, 138, 191,237. 238

Lijekovi za debljinu (vidi i pojedine preparate) IV.

49, 76, 180, 2 2 1 . 2 9 4

Lijekovi za depresiju vidi Antidepresh i

Lijekovi za osteoporozu vidi Bisfosfonati. Raloksi-fen. Kalcitonin. Vitamin D. Kalcij. Hormonsko nadomjesno liječenje

Lijekovi za snižavanje masnoće vidi Hipolipemici

Lijekovi za snižavanje šećera vidi Antidijabetici

Lijekovi za snižavanje tlaka vidi Antihipertenzivi

Linearnost veze rizičnog čimbenika i bolesti 124, 157,172, 360

Lista lijekova 221, 247, 265, 266, 273, 292-294, 297, 307, 322, 342-345

Lizinopril 2 0 , 2 4 , 3 8 , 6 1 , 138, 154,201

Lobiranje 268, 272-274, 289, 292, 293, 295, 2 9 8 -300, 307, 322, 339

Losartan 87, 88, 112, 114, 120, 126, 155, 237, 239, 2 4 6 , 3 1 3

Lovaslatin 40, 42, 111, 117, 120, 122, 141, 163

LJ Ljekarnici 261, 326, 345

M

Maligne bolesti (vidi i Antineoplastici) 21, 22, 31, 32, 55, 130, 192,316, 3 5 1 , 3 5 7

Marketing - znanost 2 1 9 - 2 2 3

edukacija 226, 228, 259-262, 264-272

Marketinške tehnike 106, 116-121, 223, 226, 2 7 6 -2 8 8 , 4 3 7

Masnoće u hrani vidi Dijeta sa smanjenim unosom masti

Matić, Davorka 3 8 6 , 4 2 3 , 4 2 5

Matulić, Tonči 3 8 7 , 4 0 9 , 410. 429

Medicina utemeljena na dokazima 100. 145-153. 170, 217, 221, 252. 302, 304. 3 4 7 . 4 0 4

Medicinski pisac 275 Medikalizacija 287, 288, 4 0 7 ^ 0 9 , 410, 411. 417.

4 2 9 , 4 3 5 , 443

Menopauza (postmenopauza) 23. 50, 52, 197, 269, 2 8 4 . 4 0 8

Meta-analiza vidi Sustavni pregled

Metaboličke (cnzhnske) bolesti vidi Rijetke bolesti

Metabolički sindrom 168, 175, 198, 249. 260. 2 7 6

Metformin 47, 48, 155, 163, 165, 182, 191,250

Metilfenidat 26. 78, 197, 274, 302, 321

Metodologija i dizajn istraživanja vidi Znanstvena

istraživanja

Ml A sindrom 128

Migrena 156, 186, 237, 243, 278, 364

Mikroalbuminurija 47, 167, 168. 203

Mineralna gustoća kostiju vidi Osteoporoza

Mittelstrass. JUrgen 4 2 4

Mjerenje (u istraživanjima)(vidi i Kvantifikacija u medicini) 78. 82, 349

Mlade osobe i lijekovi 37, 188, 191

Moklobemid 255, 287

Moksonidin 142

Moore, Thomas 144, 203, 208, 288, 3 5 4 , 4 3 3

Mortalitet (u istraživanjima) 35, 79, 80, 108. 117

Mosher. Loren 334, 3 7 9 , 4 0 7

Moss, Ralph 55, 56, 200, 207, 316, 443

Moynihan, Ray 2 8 6 , 4 4 3

Moždani udar 14, 29, 32, 35, 36,49, 6 0 , 6 1 , 81, 199

Multipla skleroza 22, 128, 2 0 2 , 2 9 3 , 4 1 2

N

Namjera liječenja (načelo u istraživanju) 68. 76

Naslov istraživanja 107, 2 2 2

Nedostatno dijagnosticiranje i liječenje bolesti (predmet istraživanja) 203, 204

Nefarmakološke mjere u liječenju i prevenciji 105, 126, 136, 199, 205, 249. 346, 347, 363

Neinferiornost lijekova 95, 202, 207

Nejasnoće i nesigurnost (znanstveni nalazi, edukacija, smjernice) 102, 137-140, 144, 170. 188, 2 3 2 - 2 3 4 , 3 8 5

Nejednakost (društvene razlike) 366, 368, 369,

3 7 1 , 3 7 3 , 377, 381

Nerandomizirani pokusi 90

Nezdrave navike 3 5 2 - 3 6 3 , 367, 374, 382

NNT vidi Broj osoba koje treba liječiti

Normalna i patološka vrijednost biološkog para

metra 170, 171,435

Novinari 262-264, 277, 318, 321, 322, 323, 382,

434, 4 4 3 , 4 4 4

o Obitelj, zaštita 378

Odgađanje smrti ili nepoželjnog događaja (u istraživanjima) 111

Odnosi s javnošću vidi PR

Oglašavanje i oglasi za lijekove 227, 228, 229, 249, 255, 263, 264, 270, 339 - slobodno oglašavanje lijekova na recept 263.

264, 2 7 1 , 2 9 8 , 3 0 1 - neizravno (prikriveno) oglašavanje 249, 255,

264-270 OGTT (test oralnog opterećenja glukozom) 79,

179 Okoliš 371, 376

Okrugli stol 126, 219. 263, 265, 266, 278

Olanzapin 21, 22, 57, 273, 313, 321, 322

Olivieri, Nancy 336

Omega-3 masne kiseline 44. 294, 354

Ondansetron 97

Operacija očne mrene 46, 85

Opioidni analgetici 57. 70, 78. 96, 155, 214, 248. 255, 268, 280, 282. 305, 306

Opservacijska istraživanja (vidi i Epidemiološka istraživanja) 65

Originalni lijekovi i nazivi (vidi i Patenti za lijekove) 22, 207, 217, 264, 265, 266, 272, 296, 299, 345

Orlistat 49, 155, 163, 191,243 Ortomolekularna medicina 350-351 Osiguravatelji, zdravstveni 136, 223, 262, 266,

2 9 2 , 2 9 5 , 299, 343, 346 Osteonekroza čeljusti 28 Osteoporoza (vidi i Lijekovi za osteoporozu)

- općenito 51, 139, 170, 181, 195,233 - proširenost i rast 24, 92, 107, 188 - liječenje 50, 51, 112,113, 181 - skrining i prevencija 23, 104. 143, 191. 192 - mineralna gustoća kosti 51, 79, 80, 82, 104,

1 6 1 , 1 6 4 , 1 7 0 . 1 8 1 , 1 9 5 prijelom kosti 51. 81 . 137, 161. 164, 193

- osteopenija 181, 195 - promidžba 203. 204. 205, 219, 237, 238,

240, 253, 260, 269. 270, 272, 274, 278, 279, 2 8 3 , 3 0 7

- stvaranje bolesti 195,283 - ostalo 28, 102, 103, 134, 138, 141, 144,318,

322, 339. 4 0 8 , 4 1 2

Oštećena tolerancija glukoze 112. 179, 191,357

OTC vidi Bezreceptni lijekovi

P

P vrijednost vidi Značajnost, statistička

Paklitaksel 2 1 , 5 6 . 2 1 7

Paradigma, medicinska i znanstvena 194, 219. 349, 3 7 9 , 4 2 4 , 4 2 5 , 4 3 3 , 440

Parathonnon 28. 253

Parkinsonova bolest 33, 197

Parokselin 21. 96, 155, 196, 232, 3 0 1 , 3 1 3 , 3 1 6

Participacija bolesnika u cijeni liječenja 23. 292.

345

Patenti za lijekove 22, 199, 202, 207, 212, 214,

217, 296, 299. 328, 344

Paternalizam u medicini 411

Patnja, u bolesti 150. 404. 418. 422. 432. 435

Pauling, Linus 351

Peri teina arterijska bolest 41 . 45, 46. 81, 138, 154,

158, 177

Perindopril 39, 61. 87. 89. 112. 116, 122, 238

Placebo 35, 53, 55, 68, 75, 139, 348

Pluriperspektivnost i integracija 423, 425, 430.

433

Pokloni farmaceutske industrije 226, 256, 257,

258, 311. 318. 321, 323, 324-326. 337, 395,

399

Politableta 97, 165, 193, 210, 328

Političke stranke (donacije farmaceutske industri

je) 2 9 8 , 3 3 6 , 3 7 1

Politički projekti farmaceutske industrije 3 0 2 - 3 1 0

Politika

- utjecaj farmaceutske industrije 2 8 9 - 3 1 0

- sukob interesa 321, 335

- lijekova 289, 342-346

- socijalna 371. 377

- zdravstvena 295. 346, 358. 361, 363, 388,

4 2 1 , 4 4 2

Populacija koja se liječi 24, 186-189

Posebno skupi lijekovi 20, 210, 294

Postmarketinška istraživanja 220, 324, 393, 395

Postprandijalna glikemija 166, 1 7 1 , 2 4 6 , 2 5 1 , 2 6 6

Potraga za bolestima vidi Skrining

Potrošači, pokret za zaštitu 2 7 2 , 4 2 1 , 4 4 2

Potrošnja - lijekova 19, 156, 182-184. 187. 188. 218,

264, 295, 341, 343, 346, 403, 416

- zdravstvena 17. 18, 1 9 , 3 4 1 , 3 4 6 , 3 7 1 . 4 1 5

Povezanost i uz.ročnost 83. 162

Povlačenje lijekova s tržišta 28, 291

PR (public relations) 2 2 1 , 222, 224. 257, 261, 263, 2 7 4 - 2 8 8 , 3 2 3

Prag vrijednosti rizičnog čimbenika 124,170, 172 Pravastatin 40, 41 . 42, 43, 44, III . 116. 118. 119.

122,206

Pravnici 3 0 1 . 4 3 0

Pravosuđe 300

Predavanja, u sklopu TMI 230, 235, 238, 257. 270.

276, 278, 330, 394

Predijabetes 179, 191

Predmet i sadržaj

- znanstvenog istraživanja 198-205,440

- edukacije 2 4 8 - 2 5 4

- kliničkih smjernica 205 Predstavnici farmaceutskih kompanija 226, 228,

234, 2 5 4 , 3 1 7 , 3 6 0 , 399 Pregledni članak 229, 2 3 5 - 2 3 8 , 242, 243, 250.

275

Prehipeilenzija 178. 187, 191

Prehrana 160, 354, 357, 361, 363, 374

Prekidanje istraživanja 78, 117. 222, 240

Preklapanje skupina (u istraživanju) 89

Premenstrualni sindrom i disforićki poremećaj 73,

155, 196, 284, 296

Prerandomizacijski postupak (u istraživanju) 72

Prešućivanje i minoriziranje (u tumačenju istraživanja i edukaciji) 106, 108, 116. 117, 239, 240. 2 4 9 , 2 5 0 , 252

Pretjerivanje i preuveličavanje (bolesti i lijekovi) 92, 106, 107, 116, 210, 227. 239, 242-246, 263, 2 6 5 , 2 6 9 , 277, 284, 285, 293, 323

Prevencija bolesti

- primarna i sekundama 34, 58, 120, 139, 233 - i randomizirani pokus 221 - djelotvornost i isplativost lijekova 120, 193

kliničke i populacijske preventivne mjere 3 5 1 . 3 5 7 . 358, 363

- kao orijentacija suvremene medicine 190-194 - promjena koncepcije (medikamenlozna pre

vencija) 193,408 - »dvostruka« 191

Prikrivanje (blinding) (u istraživanju) 48, 66, 68, 74, 90, 133, 1 4 6 , 2 1 6 , 3 8 9

Prikrivanje razvrstavanja (u istraživanju) 67, 74, 133,389

Primarna zdravstvena zaštita vidi Liječnici obiteljske medicine

Prirodni lijekovi (vidi i Vitamini) 199, 298, 300. 316, 350

Pristranost

kao greška u metodologiji istraživanja 66 - znanstvena istraživanja i znanost 60, 66,

132-134, 136, 137, 147, 329. 396

- recenzija znanstvenog rada 131, 134

- kliničke smjernice 1 3 4 - 1 3 6 , 2 3 5 , 3 6 0 edukacija 230, 232, 234-248, 257, 330, 331, 388, 3 9 6 , 4 0 2 , 438

Privatizacija (vidi i Znanost. Edukacija) 371, 377, 384

Promidžba (vidi i Oglašavanje) - kliničkih studija (vidi i Marketing, znanost)

2 2 3 , 2 7 7

- bolesti 265,267, 269, 2 7 0 , 2 7 7 - 2 8 0 , 2 8 3 - 2 8 7

- lijekova vidi Oglašavanje i Marketing

Promidžbene brošure 226, 227, 270

Promjer koronarnih arterija 79, 84, 168

Propisivanje lijekova 113, 140, 228, 231, 232, 234, 260, 422, 436, 437, 438

Prosvjećivanje, zdravstveno 2 6 2 - 2 6 4

Psihijatrijske bolesti (vidi i pojedine bolesti i lije

kove) 24, 33, 57, 72, 76, 130, 151, 155, 189,

196, 299, 364, 366, 379. 406, 407, 408, 442

Psihosocijalni čimbenik i psihosocijalne interven

cije 157, 199,352, 3 6 6 , 3 7 5

Psihosomatske bolesti 348, 3 6 7 , 4 0 4

Psorijaza 2 1 , 2 8 , 2 0 3 , 2 1 5 , 2 1 9 , 278, 281

PTSP (posttraumatski stresni poremećaj) 155. 189,

4 0 7 , 4 0 8

Publiciranje istraživanja 95, 96, 99, 131, 134, 216, 2 2 2 , 3 1 6

Publikacije u izdanju farmaceutske industrije 228, 229, 254

Pušenje 33, 157, 167, 199, 249, 250, 352, 353, 359, 360, 3 6 1 , 3 6 2 , 367

R

Rak vrata maternice vidi HPV

Raloksifen 22, 52, 73, 95, 164,205, 253

Randomizacija 66, 68, 73, 74, 146, 216, 389

Randomizirani klinički pokus 35. 65. 68, 147, 207,

217, 2 2 1 , 3 4 9

Rano uvođenje lijekova 23, 156, 182, 183, 184,

188, 190

Ranojutarnji skok tlaka 166

Raphael, Dennis 374, 377, 380, 381

Raspon pouzdanosti 109, 114, 116, 121, 236

Rasprava (kao dio izvještaja o istraživanju) 106, 115

Rast bolesti 156, 157, 169. 174, 186-189, 196,

197, 408

Rath, Matthias 310, 316, 351

Ravnskov. Uffe 160, 443 Recenzija znanstvenih radova 131, 134, 136, 397 Redefinicija (redizajn)

- bolesti 128. 283 medicine 152, 1 9 4 . 4 1 7 , 4 1 8 , 4 3 4 . 4 3 6

Redukcija apsolutnog rizika (ARR) 109. 110, 113, 122, 146. 150, 161, 174, 190. 236, 2 4 0 , 4 3 8

Redukcija relativnog rizika (RRR) 109, 113. 122. 146, 174, 190,236, 2 4 0 , 4 3 8

Registracija - kliničkih pokusa 390. 392 - lijekova 27, 49, 68, 76, 77, 86, 141, 142,

207, 2 0 9 , 2 1 8 , 290, 291

Kcgtilacijska tijela - općenito 2 8 9 - 2 9 2 - i registracija lijekova 27, 65, 75, 76, 80, 86.

141-143, 153, 2 0 7 , 2 0 9 , 290, 291 - i nuspojave lijekova 26, 27, 28, 30, 31, 2 9 1 ,

2 9 2 , 3 1 5 - utjecaj farmaceutske industrije i sukob inte

resa 289-292, 295, 332, 338 Kclativiranje i racionalizacija (u tumačenju istraži

vanja i edukaciji) 118, 135, 240, 242, 250 Relman, Arnold 260, 334, 399, 438 Repaglinid 166, 266

Reprezentativnost uzorka (u istraživanju) 69 Reumatoidni artritis 21, 28, 96, 156, 267, 2 8 0 , 2 9 4 Revaskularizaeijski zahvati 33, 35. 85, 86, 153 Rezultati istraživanja

- vrste 95 - nesignil ikantni87,95, 108, 116,237 - prikaz 108-115 - interpretacija 105-130, 1 3 4 , 3 9 0 , 4 3 7

Režim propisivanja lijekova 292-295 Ridker, Paul 167.328

Rijetke bolesti (vidi i Posebno skupi lijekovi) 21,

23, 2 0 3 , 2 1 1 , 2 4 9 , 2 9 4 , 4 1 4

Risperidon 97

Rituksimab 21, 269, 2 7 2 , 2 7 3

Rizik bolesti (općenito) 157. 194

Rofekoksib vidi COX-2 inhibitori

Rosiglitazon 28, 118, 191, 226, 247, 276, 277, 402

RRR vidi Redukcija relativnog rizika

Rušinović-Sunara. Đula 430

s Sackett, David 113, 194.225

Savez stručnjaka, bolesnika i farmaceutske indu

strije 277

Sažetak (kao dio izvještaja o istraživanju) 106,

116

Seksualna disfunkcija 92, 198, 2 8 7 , 4 0 6

Serotonin 130,407

Serial in 142,313

Sibutramin 49, 77, 250

Simplilikacija i redukcija (istraživanja, edukacija, smjernice) 97, 115, 116, 132, 145, 150, 163, 239

Simptomatski lijekovi 34, 39, 140

Simvastatin 20. 4 0 , 4 1 , 44, 61, 104. I l l , 116, 122,

2 0 6 , 3 1 3

Sindrom irilabilnog crijeva 29. 286, 291, 348

Sindrom nemirnih nogu 197, 268, 283

Siromašni svijet 19, 149, 200, 212, 232, 297, 299, 320, 372, 3 8 3 , 4 1 5

Siromaštvo 364-383, 415 Skrining 23, 104, 144, 168, 192, 204, 210, 297,

299, 3 0 2 , 4 1 3 Smanjenje tumorske mase 84, 143, 218 Smjernice za kliničku praksu

- općenito 98. 99, 229, 234, 253 - metodologija 99-105, 1 4 1 , 2 3 5 , 3 9 0 , 4 3 7

znanstveno utemeljenje 100. 184. 188, 2 3 5 -2 3 7 , 2 3 9 , 3 5 4 , 356 valjanost i primjenjivost 141, 146. 148-152, 183-186, 188, 194,391,411 ekonomski aspekt 61. 62, 103, 104, 135. 136,149, 185

- snižavanje ciljnih vrijednosti bioloških parametara vidi Ciljne vrijednosti bioloških parametara

- odbor sastavljača 99. 101, 135, 1 9 3 , 3 0 2 , 3 0 3 . 432

- sukob interesa pri izradi 136, 331. 332, 394 - implementacija 220, 247, 252, 253, 254, 262,

302-306, 339 hipertenzija 100, 102. 103. 104. 135. 138, 149, 177-179, 183, 185, 187, 1 9 1 , 2 0 5 , 2 3 5 , 237, 2 4 1 , 2 5 2 , 4 1 4

- hiperlipidemija 100, 102, 103, 104, 138, 151, 175-177, 185, 186, 187, 188, 2 0 5 . 3 3 2 , 3 5 4

- hiperglikemija 100. 179, 180, 182, 183, 186, 2 0 5 , 2 3 9

- osteoporoza 28, 51, 102, 103. 134, 138, 141. 144, 181, 192, 205

- depresija 54, 101, 104, 136,205 anemija 104, 1 8 1 , 2 0 5 , 3 0 5

SMO (sile management organization) 215, 387

Socijalna fobija 155. 189, 196,286 Socijalna izolacija 365 Socijalna kohezija 369, 376

Socijalni čimbenici bolesti i socijalne intervencije

364-383

Socioekonomski status 33, 250, 364, 365, 367, 374

Sol u prehrani 354

Specijalizacija 405

Sponzorirani članci 229, 255, 259

Sponzorirani simpoziji 230, 239, 246, 257

SSRI vidi Antidepresivi Stari i novi lijekovi 15, 21, 38, 54, 104, 135, 200,

2 0 5 , 2 5 2

Starije osobe i lijekovi 27, 37, 43, 49, 71, 81, 100,

126, 155, 159, 177, 183, 188,378, 379,411

Statini (vidi i pojedine preparate) - općenito 15 - potrošnja I '•), 20 - cijena 60. 94, 104. 125

štetni učinci 26, 29, 30, 44, 108 - djelotvornost 4 0 - 4 4 . 58

istraživanja 70. 72. 81, 84, 86, 87, 91,108, 110, 111. 115. 117, 118, 120, 122, 133, 190, 202

- indikacije 40, 1 5 4 , 2 3 1 , 2 3 3 - promidžba 236, 237, 238, 239, 242, 243,

246, 2 5 1 , 2 6 8 , 276

Statistika, statističke metode i statističari 68, 79.

1 1 4 , 1 5 2 , 3 3 0

Stres vidi Psihosocijalni čimbenik

Stručna društva 230, 257, 294, 302, 303, 338, 339, 360, 381, 403

Stručnjaci (eslablišmenl) (vidi i Edukatori, Znanstvenici) - značaj i uloge 3 2 6 - 3 2 8 , 3 3 3 - 3 3 5 - kao savjetodavci i stavotvoritelji 277, 286,

326, 332 - lobiranje 268, 272, 289, 2 9 3 - 2 9 5 , 339 - kao dio fannaceutskog kompleksa 327, 3 3 3 -

335 - u obrani larmaka 240, 241, 248, 268, 269 - sukob interesa 321, 326-335

sužena i iskrivljena percepcija 150, 191,359, 4 0 6 , 4 2 8 komoditet 147, 234, 249, 333, 360, 374, 380, 3 8 1 , 3 8 3

- arogancija 186, 194, 288, 332, 350, 406, 4 1 0 , 4 1 9 , 427

- licemjerje i lažni humanizam 186, 269, 332 - agresivnost i bešćutnost 186, 188, 247, 268,

409-411 - odgovornost 100, 131, 147, 321, 327, 333,

334, 396, 4 0 9 , 4 1 5 , 4 1 7 , 4 3 9 - stavovi Ivana lllicha 419, 421 - poželjne kvalitete 383, 439

Studije ishoda (efektivnosti) 148, 440 Stvaranje novih bolesti 169, 1 9 4 - 1 9 8 , 2 8 3 Sudske tužbe protiv farmaceutske industrije 96,

2 9 5 , 2 9 9 - 3 0 1 , 3 1 0 , 3 1 3 Sukob interesa (vidi i pojedinačne aktere)

- općenito 1 3 6 , 3 1 0 - 3 1 2 , 3 4 1 , 3 8 5 - akteri 312-340 - rješavanje 392^403 - upravljanje 394-399

eliminacija 399-403 - smjernice /a nadzor 393, 394-398 - deklariranje 328, 331, 338, 394, 396, 397

Sulfonilureja (odu derivati sulfonilureje; vidi i repaglinid) 47, 49, 119. 130, 162

Suplementi časopisa 255, 259, 339

Sustavni pregled 35, 65, 94, 134, 138, 145, 214, 235

Svijest o bolestima i liječenju, kampanje za osvješ-

tavanje 203, 266, 277-286, 327

Svjetska zdravstvena organizacija 135, 138, 149, 181, 189, 195, 197. 306, 309, 339, 342, 343, 356, 358, 361, 362, 373, 376, 377, 378, 381, 3 8 2 , 3 8 3 , 3 9 1 , 4 0 7 , 4 3 3 , 4 3 5 , 442

Š

Štampar, Andrija 352, 364, 375, 381

Štetni učinci - lijekova (vidi i pojedine klase i preparate)

25, 83, 88, 108, 118, 139, 163, 1 8 4 , 2 0 0 , 2 5 3 , 291, 292, 295, 298, 300, 301, 315, 316, 336

- zdravstvenih sustava i medicine 27, 372, 3 8 5 , 4 0 9 , 4 1 0 , 4 1 7 , 4 1 8

- medicinske tehnologije vidi Tehnologija

Štifanić, Mirko 385

T Tajnost (istraživanje, regulacija, praksa farmaceut

ske industrije) 30, 67, 212, 2 1 6 , 2 7 5 , 292, 317 Tamoksifen 22. 56

Tehnologija* medicinska - uvođenje 19, 302, 341, 405, 408, 409, 415,

416 - cijena vidi Cijena lijekova i liječenja - štete 18, 3 5 0 , 3 7 2 , 3 7 4 , 4 0 9 ^ 1 1 7 , 4 2 8 - etički aspekti vidi Etički aspekti i dileme - evaluacija 18. 1 4 4 , 2 9 9 , 3 4 1 , 3 3 8 , 4 1 3 , 4 1 4

- obuzdavanje 4 2 1 , 4 3 6

Temeljna istraživanja 64, 127, 202

Temozolomid 21, 55

Teolog (u konceptu medicine) 4 0 3 , 4 2 6 , 4 3 1 , 4 3 2

Teratogenost lijekova 26

Teslosleronski naljepak 27, 253, 286, 287

Tiazidi vidi Diuretici

Tjelesna aktivnost 157. 205, 249, 353, 359, 361

Tomašević, Luka 431, 439

Tradicionalna medicina 34, 140, 169, 194, 347, 4 0 4 , 4 3 5

Trajanje istraživanja i liječenja 27, 28, 68, 73, 77,

1 1 0 , 1 3 9 , 1 8 8 , 2 9 1

Trajna medicinska izobrazba vidi Edukacija

Trigliceridi 40, 44, 158, 175, 176, 177, 231, 233,

2 3 7 , 2 3 9 , 355

Triptani 156. 186

Troglitazon 28, 29, 77, 214, 290, 291, 315, 329

Tržište (načelo slobodnog tržišta) 296, 342. 371,

372, 374, 377, 379, 3 8 3 - 3 8 9 , 4 0 5 , 4 3 6

Tuberkuloza 32, 200, 364, 373

u

Učinak klase (lijekova) 118

Udruge

- bolesnika 272-274, 277, 307, 308, 321, 322, 362

- profesionalne vidi Stručna društva

Ukupni KV rizik 124, 160, 164, 165. 170

Umjetne zdravstvene potrebe 222, 259, 275, 286,

3 8 6 , 4 1 4 , 4 4 0

Urednici medicinskih časopisa 67, 95, 97, 131,

316, 339, 385, 390, 393, 396, 3 9 7 , 4 0 2 , 4 4 3

Uspoređivanje sličnih lijekova 201, 207, 208

Uvod (kao dio izvještaja o istraživanju) 107

Uzorkovanje (u istraživanju) 68, 69, 73, 90, 95,

100

Uzroci bolesti 34, 127, 148. 199

V

Valdekoksib vidi COX-2 inhibitori

Veledrogerije 314, 326

Veličina istraživanja (ili uzorka) 68, 73, 95, 121,

206

Visoke doze i dodavanje lijekova 44, 47, 58, 61.

62, 101,182, 183, 184, 201

VitaminC 127,351

Vitamin D 22, 52,351

Vitamini (vidi i Vitamin C i D) 128, 137, 200, 227,

298, 350

Voće i povrće u prehrani 356

Vrček, Valerije 4 2 6 , 4 2 7 , 431

w

Wilkinson, Richard 368

Zaklade za istraživanja i edukaciju 400

Zaključak (kao dio izvještaja o istraživanju) 106,

116

Zakonodavstvo u vezi s lijekovima 295-298

Zarazne i tropske bolesti 31, 32, 57, 200, 351, 373

Zastupnik prava pacijenata 442

Zaštita ispitanika u istraživanju 212, 213, 389

Zatajivanje - srca 36, 37, 38, 70, 78, 81, 84, 101, 118, 129,

138, 154, 155, 168, 190, 1 9 9 , 2 0 5 , 2 3 1 , 3 5 1 - bubrega 36, 39, 45, 46, 47, 81, 82, 88, 104,

107, 118, 122, 129,154, 155, 167, 181,237, 305

»Zdravi grad« 376

Zdravi razum u medicini 36, 145, 146, 151, 173, 2 2 1 , 3 8 2 , 4 0 5 , 4 4 0

Zdravstveni sustavi 300, 346, 347, 371, 379, 385,

4 3 0 , 4 3 5 , 442 Značajnost nalaza istraživanja

- statistička 114, 121, 1 4 0 , 2 3 6 , 2 9 0 , 4 3 8 - klinička 109, 114, 121,438

Znanost i znanstveni nalazi - vjerodostojnost i objektivnost 64, 66, 137,

1 4 6 , 1 4 7 , 1 4 9 - 1 5 2 , 387, 401, 402, 423, 425 - relevantnost 64, 121, 140, 146, 148-152,

2 0 6 - 2 1 0 - inovativnost 207-210, 217, 218 - zlouporaba 213, 218, 386, 387, 423, 425 - privatizacija (vidi i Farmaceutska industri

ja, preuzimanje istraživanja) 214, 219, 223, 296, 384, 386

- komercijalizacija 200, 219, 222, 223, 329, 384, 386

- instrumentalizacija 222, 223, 384, 423 - sloboda i autonomija 215, 216, 329, 386,

387, 391, 395, 398, 425, 4 2 6 , 4 3 9 , 4 4 1 - pozicija i značaj 4 2 3 ^ 1 2 7 , 4 3 0 , 439 - spoznajna ograničenja 147,349,405,424-426,

430 povjerenje javnosti 137, 3 8 7 , 4 2 3 - 4 2 5 zahtjev za demokratizacijom 425, 427, 430

Znanstvena istraživanja

- vrste 64 - metodologija 66, 105, 134, 199 - dizajn 66, 68, 89, 134, 207, 216, 221, 440 - liiperprodukcija 206

Znanstvenici - poduzetništvo 223, 329, 384 - sukob interesa 133, 136, 214, 3 2 8 - 3 3 0 .

- odgovornost 2 1 3 , 4 2 5 - 4 2 7 , 4 3 9 , 4 4 1

Znanstvenoistraživačka čestitost 67, 213. 329, 390

ž Žene i lijekovi 38, 42, 71, 81, 100, 106, 117, 120,

154, 158, 159, 161, 167, 197, 3 6 4 , 3 7 8

RJEČNIK STRUČNIH IZRAZA I KRATICA

A

Abdominalan trbušni

A C E inhibitori - blokatori angiotenzin-konvertirajućeg enzima; skupina lijekova za snižavanje krv

nog tlaka i liječenje nekih srčanih (srčanog zatajivanja i nakon infarkta) i bubrežnih bolesti

Adhezija - prijanjanje

A D H D - attention-deficit hyperactivity disorder (engl.); poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću -

neurobiološki poremećaj koji karakteriziraju nedostatna pozornost, impulzivnost i hiperaktivnost

Aditivni učinak učinak jednak zbroju učinaka svih dijelova

Adrenalan koji se odnosi na nadbubrežnu žlijezdu

A D V A N C E (engl.) - napredak; naslov-akronim kliničkih studija na dijabetičarima

A I D S - acquired imnumodel ic iency syndrome (engl.); sindrom stečene imunodeficijencije - skup

simptoma i infekcija nastao zbog oštećenja imunološkog sustava uzrokovanog virusom humane

imimođelicijencije (I HV)

Akarboza - antidijabetik iz skupine inhibitora enzima alfa glukozidaze

Akutni koronarni sindrom - sindrom nastao kao posljedica nagle srčane ishemije; uključuje akutni

infarkt i nestabilnu anginu pektoris

Akutno - naglo nastalo; kratkotrajno

Albuminurija - izlučivanje albumina (vrsta bjelančevine) mokraćom

Alefaćept imunosupresiv; koristi se za liječenje psorijaze

Alendronat - preparat iz skupine bisfosfonata; koristi se za liječenje osteoporoze

Alfa blokatori blokatori alfa adrenergičkih receptora; skupina lijekova za snižavanje krvnog tlaka

Algologija medicinska disciplina koja se bavi bolom

Alkilirajući agensi - klasa lijekova iz skupine citostatika

ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lovvering treatment to prevent Heart Attack Trial - klinička

studija s antihipertenzivima

Alosetron - preparat za liječenje iritabilnog crijeva

Alzheimerova bolest - vrsta demencije

A M A - American Medical Associat ion; Američko liječničko udruženje - najveća profesionalna

udruga liječnika u S A D

Amebijaza - bolest crijeva uzrokovana parazitom Entameba

Amfotericin B - preparat za liječenje gljivičnih bolesti

Amlodipin - antihipertenziv iz skupine antagonista kalcija

Amoksici l in - beta laklainski antibiotik

Amoksiklav - vrsta antibiotika

Ampicil in antibiotik starije generacije

Anafilaktički šok - kolaps cirkulacije uzrokovan alergijskom reakcijom

Analgetici - lijekovi protiv bola Analog - supstancija čija je struktura i funkcija srodna osnovnoj, ali se od nje u nekim aspektima

razlikuje

Anamneza - podaci vezani uz bolest, koje od bolesnika uzima liječnik prije pregleda

Anastrozol preparat koji smanjuje razinu estrogena; koristi se u liječenju raka dojke

Anderson-Fabryjeva bolest - rijetka nasljedna bolest karakterizirana nakupljanjem glikoproleina u

tkivima zbog nedostatka speci l ičnog enzima

Andropauza - »muška menopauza«

Anemija - slabokrvnost

Anestezija - privremeni gubitak tjelesnih osjeta; može uključivati i gubitak svijesti

Anesteziologija - grana medicine koja se bavi primjenom anestezije i druge skrbi u bolesnika tije

kom i neposredno nakon invazivnih zahvata

Aneurizma patološko lokalizirano proširenje krvne ži le

Angina pektoris - manifestacija koronarne bolesti karakterizirana bolom u prsima zbog prolazne

ishemije dijela srčanog mišića

- nestabilna - poseban tip angine pektoris, prijeteći infarkt

Ang iogeneza - stvaranje krvnih žila

Angiograiija - tehnika prikazivanja krvnih ži la pomoću rentgenskog kontrastnog sredstva koje se

aplicira u žilu

Angiotenzin - supstancija (peptid) koji podiže krvni tlak

Anksiolitici - lijekovi za ublažavanje tjeskobe i zabrinutosti

Anksioznost - tjeskoba, zabrinutost

Antagonisti kalcija - blokatori ulaska kalcija u mišiće arterijske stijenke; skupina lijekova za sniža

vanje krvnog tlaka i liječenje angine pektoris i aritmije

Angialergici - preparati za liječenje alergija

Antianginalan - koji ublažava simptome angine pektoris

Antiaiilrnici preparati za liječenje srčanih aritmija

Antiastmatici - preparati za liječenje astme

Antiaterosklerotici - preparati za liječenje ateroskleroze

Antibiotici - preparati za liječenje bolesti uzrokovanih mikroorganizmima

Antidepresivi - preparati za liječenje depresije

Antiđijabetici - vidi I-lipoglikemici

Anliemetici - lijekovi protiv mučnine i povraćanja

Antiepileptici - preparati za liječenje padavice

Antihipertenzivi lijekovi za snižavanje krvnog tlaka

Antihislaminici - skupina preparata za liječenje alergijskih bolesti

Antiinflamatoran - protuupalan

Antikoagulansi - tvari (i farmaceutski preparati) koje sprječavaju zgrušavanje krvi

Autineoplastici - preparati za liječenje raka

Antioksidansi - tvari koje sprječavaju oksidaciju drugih tvari; najpoznatiji su vitamini C i D

Antiparkinsonici - preparati za liječenje Parkinsonove bolesti

Antipiretici - preparati za snižavanje pov išene tjelesne temperature

Antipsihotici - preparati za liječenje psihoza i drugih težih duševnih bolesti

Antiresorplivno liječenje - liječenje osteoporoze bisfosfonatima

Antirelroviralni lijekovi - preparati za liječenje bolesti uzrokovanih rctrovirusima, u prvom redu

AIDS-a

Anlireumatici - preparati za liječenje rcumatskih bolesti

Antitijela (imunoglobulini) - bjelančevine koje prepoznaju i uništavaju strana tijela u organizmu

(npr. bakterije i viruse)

Antitrombocitni lijekovi - preparati koji sprječavaju stvaranje krvnog ugruška

Antituberkulotici - preparati za liječenje tuberkuloze

Antropometrijski - koji se odnosi na dimenzije ljudskog tijela i njegovih dijelova

Aorta - arterija koja izlazi iz srca i šalje krv prema sv im organima

Aortna stenoza vrsta srčane greške

ApoA 1 - apolipoprotein AI molekula koja prenosi HDL-kolesterol iz tkiva u jetru

A p o B apolipoprotein 13 molekula koja prenosi LDL-kolesterol u tkiva

Apoploza - smrt stanice

Arest srca - Zastoj srca

Aritmija - poremećaj srčanog ritma

AKR absolute risk reduction (engl.) redukcija apsolutnog rizika (nepoželjnog događaja)

Artritis - upala jednog ili v iše zg lobova

Artroza, ili osteoartritis - degenerativna reumatska bolest zg lobova

Asimptomalski - bez simptoma bolesti

Aspirin (acetilsalicilna kiselina) - preparat za liječenje bola, povišene temperature i upale, te za sprje

čavanje nastanka ugruška u krvnim žilama

Astemizol -ant ihistaminik povučen s tržišta radi toksičnosti

Astma - plućna bolest karakterizirana suženjem dišnih putova; manifestira se povremenim epizoda

ma gušenja, piskanja i kašlja

Atenolol - preparat iz skupine beta blokatora starije generacije

Aterogen - koji potiče, odn. pospješuje aterogenezu

Aterogeneza - stvaranje aterosklerotskog plaka

Aterom vidi Plak

Ateroskleroza - bolest arterija karakterizirana stvaranjem naslaga u arterijskoj stijenci s posljedičnim

otvrdnućem i suženjem arterije

Atorvastatin - hipolipemik iz skupine statina

ATP - Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel) - američki stručni odbor nadležan za kolesterol; kratica se koristi i kao sinonim za američke smjernice za hiperlipidemiju

Atrijska fibrilacija- vrsta srčane aritmije

- konverzija - pretvaranje atrijske fibrilacije u normalan srčani ritam Atrofija smanjenje, obično i slabljenje (organa ili tkiva)

Azatioprin - imunosupresiv; koristi se za liječenje imunoloških bolesti i sprječavanje odbacivanja presađenih organa

Azitromicin - antibiotik iz skupine makrolida

Azotemija - povišena razina dušičnih tvari u krvi; ukazuje na zatajivanje bubrega

A Z T - zidovudin; anliretroviralni preparat koji se koristi za liječenje AIDS-a

B

B D P - bruto domaći proizvod

Beklometazon - preparat iz skupine kortikosteroida; koristi se za liječenje astme

Benigan - dobroćudan

Bcnz.odiazepini lijekovi iz. skupine anksiolitika

Beta blokatori - blokatori beta adrenergičkih receptora; skupina lijekova za snižavanje krvnog tlaka i liječenje srčanih bolesti poput angine pektoris. aritmije i srčanog zatajivanja

Beta-2 agonisti - agonisti beta-2 adrenergičkih receptora; bronhodilatatori koji se koriste za liječenje astme i K O P B

Bevacizumab - preparat iz skupine monoklonskih antitijela; koristi se za liječenje raka

Bioetika - orijentacijska znanost koja u interakciji znanstvenih i kulturnih perspektiva traži orijentire

u moralnim di lemama koje se odnose na život u cijelosti i uvjete njegova održanja

Bipolarni poremećaj - duševna bolest karakterizirana izmjenjivanjem epizoda manije i depresije

Bisfosfonati - preparati za liječenje osteoporoze

Bisoprolol - beta blokator novije generacije

Blinding (engl.) - prikrivanje, tajnost - postupak kojim se u kliničkom pokusu sudionicima onemogućava saznanje jesu li ispitanici podvrgnuti intervenciji ili nisu

Blok lijeve grane poremećaj provođenja srčanog električnog impulsa vidljiv u EKG-u; obično govori za bolest srca

Blokatori AT (angiotenzinskih) receptora skupina lijekova za snižavanje krvnog tlaka i liječenje

nekih srčanih i bubrežnih bolesti

BMI body mass index (engl.) indeks tjelesne mase

BMJ - British Medical Journal vrlo utjecajan britanski medicinski časopis

Bolesnik/godina umnožak broja ispitanika i godina trajanja istraživanja u kliničkom pokusu

Bromfenak - antireumatik povučen s tržišta radi toksičnosti

Bronhitis - upala sluznice bronha (dišnih putova)

Bronhodilatatori lijekovi koji šire dišne putove; koriste se za liječenje astme i KOPB

Bulimija - psihijatrijski poremećaj karakteriziran prejedanjem i namjernim povraćanjem

c

Cefaleksin - antibiotik iz skupine cefalosporina starije generacije

( cltibuten antibiotik iz skupine cefalosporina novije generacije

Cefuroksim antibiotik iz. skupine cefalosporina

( lelekoksib antireumatik iz skupine COX-2 inhibitora

Cerebralan - moždani, koji se odnosi na mozak

Cerebrovaskularne bolesti poremećaji nastali zbog bolesti krvnih žila mozga; najčešći su moždani

udar i tranzitorna ishemijska ataka

Cerivastalin - statin povučen s tržišta radi toksičnosti

Cervikalan - vratni; koji se odnosi na vrat maternice

Celuksimab - preparat iz skupine monoklonskih antitijela; koristi se za liječenje raka

CM o/a jetre - kronična bolest jetre karakterizirana propadanjem jetrenog tkiva i njegovom zamje

nom vez ivom

Cisaprid preparat za regulaciju rada želuca i crijeva

Citokini molekule-glasnici koje sudjeluju u reguliranju različitih tjelesnih procesa

Citološki nalaz, nalaz analize stanica dobivenih obriskom ili punkcijom tkiva

Citoprotektivan koji štiti stanice

( i tostat ic i preparati za liječenje raka i imunoloških bolesti

CMR - cardiovascular magnetic resonance (engl.) - magnetska rezonancija koja daje prikaz struktu

ra i funkcije srca i kardiovaskularnog sustava

Cochrane-Col laborat ion - međunarodna grupa stručnjaka koji izrađuju sustavne preglede istraživa

nja medicinskih intervencija

- Library - baza podataka sustavnih pregleda izrađenih od strane Cochrane Collaboration

C O P D - chronic obstructive pulmonary disease (engl.) kronična opstruktivna plućna bolest

Cost benefit (engl.) prosudba korisnosti, vaganje ukupnih očekivanih troškova i koristi

C O X - 2 inhibitori - novija skupina antireumatika, odn. protuupalnih lijekova

ČPME Comite Permanent des Medeeins Europćens (Standing Committee of European Doctors);

Stalno povjerenstvo europskih liječnika - organizacija koja predstavlja liječnike u Europskoj uniji

C-reaklivni protein, CRP - bjelančevina čija vrijednost u krvi raste u slanjima upale

Crohnova bolest - kronična upalna bolest crijeva; najčešće se manifestira bolom u trbuhu i prolje

vom

CRP - C-reaktivni protein

CT - kompjuterizirana tomografija

C U R E (engl.) - (iz)liječiti; naslov-akronim kliničke studije s klopidogrelom

C VI cerebrovaskulami inzult

D

DCCT-- Diabetes Control and Complications Trial - klinička studija liječenja šećerne bolesti tipa I

Delibrilator uređaj koji pomoću udara električne struje prekida opasne aritmije

Degenerativne bolesti - bolesti karakterizirane postupnim propadanjem strukture i funkcije zahvaće

nih tkiva i organa, koje su uglavnom vezane u/ starenje

I tekomjpenzaeija srca srčano zatajivanje

Deksfenlluramin preparat za mršavljenje povučen s tržišta radi toksičnosti

I )ckubitus - rana nastala zbog pritiska na određeni dio tijela, npr. pri dugotrajnom ležanju

Demencija - bolest karakterizirana postupnim gubitkom intelektualnih sposobnosti (shvaćanja, pam

ćenja i si.)

Denzilometrija - mjerenje mineralne gustoće kostiju

Deplecija - smanjivanje, iscrpljivanje

Depresija - duševna bolest karakterizirana gubitkom zadovoljstva, tugom, strahom, umorom, te na

rušenom radnom sposobnošću i komunikacijom s ljudima

Dermatologija - grana medicine koja se bavi kožnim bolestima

Dietilstilbestrol sintetički estrogen koji je uzrokovao malformacije fetusa

Difterija zarazna bolest gornjih dišnih puteva uzrokovana bakterijom iz roda Corynebactcrium

Digitalis vidi Digoksin

Digoksin (digitalis) - preparat za liječenje srčanog zatajivanja i aritmije

Dijabetes, ili šećerna bolest - stanje karakterizirano kronično povišenom razinom šećera (g lukoze) u krvi zbog apsolutnog ili relativnog nedostatka inzulina - tip 1 - »mladenački« dijabetes koji se obavezno liječi inzulinom - tip II »starački« dijabetes koji se može kontrolirati nemedikamentoznim postupcima, pero-

ralnim hipogl ikemicima i inzulinom

Dijaliza - vidi I lemodijaliza

Dijastolička disfunkcija srca poremećaj punjenja srca krvlju

Dijastolički krvni tlak druga od dviju vrijednosti izmjerenog tlaka; visina tlaka u arterijama između

otkucaja kad se srce puni krvlju

Diklofenak antireumatik iz skupine N S A R

Diseminacija širenje

Disfunkcija - poremećaj

Dislipidemija - poremećena vrijednost masnoća u krvi

Disregulacija - poremećena regulacija

Dištimija - kronični, blaži oblik depresije

Diuretici - lijekovi koji pojačavaju izlučivanje mokraće; koriste sc u liječenju hipertenzije. te srčanih

i bubrežnih bolesti

Dizenterija - zarazna bolest crijeva karakterizirana krvavim proljevima DNK - deoksiribonukleinska kiselina - molekula koja izgrađuje gene i sadrži informaciju o svojstvi

ma organi/ma

Docetaksel -c i losta l ik ; najčešće se koristi za liječenje raka dojke i jajnika

Doksazosin - preparat iz skupine alfa blokatora; koristi se za liječenje hipertenzije i smetnji uzroko

vanih povećanom prostatom

E

EB (electron beam) kompjuterizirana tomograllja - tehnika trodimenzionalnog prikaza srca i koronarnih arterija

EBM - evidence-based medicine (engl.) medicina utemeljena na doka/ima

Ebola groznica teška, često smrtonosna bolest uzrokovana virusima iz roda Ebola

Edem - oteklina

EEG - elektroeneefalogram

ITalizumab preparat iz skupine monoklonskih antitijela; koristi se za liječenje psorijaze

Egzacerbacija bolesti vidi Relaps bolesti

Egzogen - vanjski, koji nastaje izvan tijela

Egzokrin - koji se odnosi na izlučivanje u šupljine tijela ili na kožu (uglavnom u vezi sa žlijezdama

koje izlučuju enzime)

Ehokarđiogralija - ultrazvučna pretraga srca

Ejekeijska frakcija srca postotak volumena krvi u klijetki koji srce izbaci svakim otkucajem; mjera

pumpne funkcije srca

EKG - elektrokardiogram

Eksperimentalno istraživanje - vidi Intervencijsko istraživanje

Ekstrakcija očne mrene - operacija zamućene očne leće

Ekstrasistola - prijevremeni srčani otkucaj

Ekstremitet - ruka ili noga

Ekvipotentnost - jednaka snaga (efikasnost)

I Ickiroencefalogram. EEG - zapis električne aktivnosti mozga snimljen pomoću elektroda postav

ljenih na glavi

Elektrokardiogram, EKG - zapis električne aktivnosti srca snimljen pomoću elektroda postavljenih

na prsima

EMEA European Medic ines Agency; Europska agencija za lijekove europska regulacijska agen

cija nadležna za evaluaciju medicinskih proizvoda

EMNG elektroniioneurografija - pretraga kojom se ispituje električna aktivnost živaca i mišića

Enalapril - antihipertenziv iz. skupine ACE inhibitora

Endogen - unutarnji, koji nastaje unutar tijela

Endokrin - koji se odnosi na izlučivanje u krv (uglavnom u vezi sa žlijezdama koje izlučuju hormone)

Endokrinologija - grana medicine koja se bavi bolestima endokrinih žlijezda

Endometrij - sluznica maternice

Enđolel tanki sloj krvne ži le koji je u izravnom dodiru s krvlju

Enzim molekula (najčešće bjelančevina) koja pospješuje kemijsku reakciju

I nzimsko nadomjesno liječenje - liječenje farmaceutskim pripravkom enzima koji u organizmu ne

dostaje ili je defektan

I nzimske bolesti - nasljedne bolesti uzrokovane nedostatkom specif ičnog enzima u organizmu

Epidemiologija - znanstvena disciplina koja se bavi distribucijom i determinantama stanja i događa

ja povezanih sa zdravljem u određenoj populaciji

Epidemiološko istraživanje - vrsta znanstvenog istraživanja kojim se prikupljaju i analiziraju zdrav

stveni događaji i trendovi u određenoj populaciji

Epilesija - padavica: neurološka bolest karakterizirana napadajima nesvjestice i grčenja

Epilel - sloj tkiva koji oblaže tjelesne šupljine i površinu organa

I TO erilropoelin

E rad i k ac i j a i s k o rj e nj i va 11 j c

I -'rekli Ina (erekcijska) dislunkcija nesposobnost, odu. smetnje postizavanja ili održavanja erekcije

Ergometrija test opterećenja; pretraga kojom se pomoću tjelesnog opterećenja procjenjuje srčana

funkcija i srčane bolesti; najčešće se koristi u dijagnostici angine pektoris

Erilromicin antibiotik iz skupine makrolida

Eritropoetin, EPO - hormon (ili farmaceutski preparat) koji stimulira proizvodnju crvenih krvnih

stanica; koristi se u liječenju slabokrvnosti

Eritropoeza - stvaranje crvenih krvnih stanica

Estradiol ženski spolni hormon

Estrogeni ženski spolni hormoni; koriste se kao sastavni dio hormonskog nadomjesnog liječenja u

postmenopauzi

Etanercept preparat iz skupine inuinomodulatora: koristi se u liječenju artritisa i psorijaze

Etanol alkohol (obični, etilni) Eliologija uzrok bolesti

Eutanazija skraćenje života bolesniku od teške neizlječive bolesti radi olakšanja patnje

Ezetimib hipolipemik novije generacije

P

Farmakodinamika grana farmakologije koja proučava učinak lijeka u organizmu

Farmakoekonomika - znanstvena disciplina koja uspoređuje isplativost različitih medikamentoznih

intervencija

I ai makoekonomska studija istraživanje koje evaluira isplativost farmaceutskog proizvoda

Farmakogenelika - znanstvena disciplina koja se bavi genskom o s n o v o m reakcije na lijekove

Farmakogenomika - znanstvena disciplina koja uz pomoć genske analize testira odgovor bolesnika

na lijekove

Farmakokinetika - grana farmakologije koja proučava apsorpciju, distribuciju, razgradnju i eliminaciju lijeka u organizmu

Farmakologija - znanstvena disciplina koja se bavi lijekovima

F D A - US Food and Drug Administration; Američka uprava za hranu i lijekove - državna agencija nadležna za sigurnost lijekova i medicinskih proizvoda u S A D

Eemoralna arterija arterija koja nogu opskrbljuje krvlju

Fenlluramin - preparat za mršavljenje povučen s tržišta radi toksičnosti

I'cnolerol - anliastmatik iz skupine beta-2 agonista

l'cntanil - preparat iz skupine opioidnih analgetika

FEV - forsirani ekspiracijski volumen

Fibrati - skupina lijekova koji snižavaju razinu masnoće u krvi

Fibrinogen - bjelančevina koja sudjeluje u stvaranju krvnog ugruška

Fibrinoliza - otapanje krvnog ugruška

Finasterid - inhibitor muških spolnih hormona; koristi se u liječenju povećane prostate

Fizijatrija - grana medicine koja se bavi bolestima sustava za kretanje, u prvom redu Fizikalnom

rehabilitacijom

Fiziologija grana biologije koja proučava procese i funkcije ž ivog organizma

Flukonazol preparat za liječenje gljivičnih bolesti

Pluoksetin - antidepresiv iz skupine SSRI

I lutikazon - preparat iz skupine kortikosteroida; koristi sc za liječenje astme i alergija

Fluvastatin - hipolipemik iz skupine statina

Folna kiselina - vrsta vitamina B

Forsirani ekspiracijski volumen, FEV - najveći volumen zraka koji osoba može izdahnuti u jedinici

vremena; mjera plućne funkcije

Forsirani vitalni kapacitet, F V C - najveći volumen zraka koji osoba može izdahnuti nakon punog

udana; mjera plućne funkcije

l'otokoagulacija mrežnice - laserski zahvat na oku s ciljem sprječavanja oštećenja vida u dijabetičara

Fraktura prijelom (kosti)

Fundus očna pozadina

FVC - forsirani vitalni kapacitet

G

G A B A - gama-aminomaslačna kiselina - glavni inhibirajući neurotransmiter u središnjem ž ivčanom sustavu

Gangrena - odumiranje tkiva najčešće uzrokovano ishemijom

Gastritis - upala želučane sluznice

(lasi ioenterologija - grana medicine koja se bavi bolestima probavnog sustava Gastro-ezofagealna refluksna bolest, ili relluksni ezofagitis, G E R B - bol i oštećenje sluznice jednja

ka nastali zbog vraćanja kiselog želučanog sadržaja u jednjak (iaslrointeslinalan - koji se odnosi na probavili sustav

(iaticherova bolest rijetka nasljedna bolest karakterizirana nakupljanjem glikolipida u tkivima zbog nedostatka specifičnog enzima

Gemcitabin - citostatik; koristi se za liječenje raka pluća, gušterače i dojke

Gemfibrozil - hipolipemik iz skupine iibrata

(ieneralizirani anksiozni poremećaj - poremećaj iz psihijatrijskog kruga karakteriziran jakom, pretjeranom tjeskobom i brigom za svakodnevne ž ivotne događaje

Generički lijekovi - preparati čija je aktivna supstancija i djelovanje istovjetno originalnom pripravku, ali za razliku od njega nisu zaštićeni patentom

G e n o m - skup svih gena u organizmu ili stanici

G e n o l i p - cjelokupni potencijal izražavanja (ekspresije) gena, odn. genoma

G E R B - gastro-ezofagealna refluksna bolest

G I N A - Global Initiative for Asthma - Globalna inicijativa za astmu

Ginekologija - grana medicine, odn. kirurgije koja se bavi bolestima ženskih spolnih organa

Ginkgo - ekstrakt lišća drveta Ginkgo biloba, kojem se pripisuju ljekovita svojstva

GIST-gastro intest ina ln i stromalni tumori; rijetka vrsta raka probavnog sustava

Glargin - inzulinski analog; novija vrsta inzulina

Glikemija - vrijednost glukoze (šećera) u krvi

Glikozilirani hemoglobin, H b A l c - pokazatelj prosječne glikemije u duljem razdoblju

Glitazoni - novija skupina antidijabetika

Glukoza - krvni šećer

G O L D - Global Initiative lor Chronic Obstructive Lung Disease - Globalna inicijativa za kroničnu

opstruktivnu plućnu bolest

Grepafloksacin - antibiotik povučen s tržišta radi toksičnosti

H

I IbAlc - glikozilirani hemoglobin

Helicobacter pylori bakterija koja nastanjuje želudac i dvanaeslnik; povezuje se s nastankom ga

stritisa i vrijeđa

Hematologija - grana medicine koja se bavi bolestima krvi i krvotvornih organa

Hematom - nakupina krvi u tkivu ili organu

I lemodijaliza postupak odstranjivanja otpadnih tvari iz krvi pomoću aparata u bolesnika sa zataje-

njem bubrega

Hemodinamika - krvotok, cirkulacija krvi

Hemofilija - nasljedna bolest karakterizirana nedostatnim zgrušavanjem krvi

Hemoglobin - bjelančevina koja prenosi kisik u krvi; snižena vrijednost u krvi indikator je slabokrv-

nosti

I lemoragija - krvarenje

I lemoragijski moždani udar - vidi Inzult

I leparin tjelesna supstancija (ili farmaceutski preparat) koji sprječava zgrušavanje krvi

Hepatitis upala jetre

IIib bakterija Haemophi lus inlluenzae, odn. cjepivo protiv te bakterije

Hiperglikemija - povišena vrijednost šećera u krvi

Hiperinzulinemija - povišena vrijednost inzulina u krvi

Hiperkoagulabilnost - sklonost razvoju tromboze

Hiperkolestero lemi ja-pov išena vrijednost kolesterola u krvi

Hiperlipidemija - povišena vrijednost masnoće u krvi

Hipertenzija (arterijska) - povišeni krvni tlak

Hipertonićan (hiperten/ivan) koji se odnosi na povišeni krvni tlak

l l iperloničar - osoba s povišenim krvnim tlakom

Hipertrigliceridemija povišena vrijednost triglicerida u krvi

Hipertroflčna kardiomiopatija bolest srca karakterizirana zadebljanjem dijela srčanog mišića

Hipertrofija - povećanje mase organa ili tkiva

Hipodoziranje - propisivanje ili uzimanje niže doze lijeka od one koja je deklarirana

Hipofiza - endokrina žlijezda smještena na bazi mozga

Hipoglikemici preparati za snižavanje šećera u krvi

I lipoglikemija - niska vrijednost šećera u krvi

I lipokalemija - niska vrijednost kalija u krvi

I l ipokoleslerolemici - preparati za snižavanje kolesterola u krvi

Hipoksija - nedostatak kisika u tkivu

Hipolipemici - preparati za snižavanje masnoće u krvi

Hipolalamus - dio m o z g a koji nadzire važne fiziološke funkcije i rati endokrinih žlijezda

Hipotireoza - bolest uzrokovana nedostatkom hormona štitnjače

Hipovitaminoza - bolest uzrokovana nedostatkom jednog ili v iše vitamina

Histologija - grana biologije koja proučava mikroskopsku strukturu tkiva

HIV - virus humane imunodeficijencije; uzročnik AIDS-a

HK.D Hrvatsko kardiološko društvo

HLK - hipertrofija lijeve klijetke (srca); Hrvatska liječnička komora

111.7. Hrvatski liječnički zbor

HNL hormonsko nadomjesno liječenje

Hodgkinova bolest - vrsta limfoma

Homeopatija - alternativna metoda liječenja koja koristi razrijeđene pripravke koji u zdravih ljudi

proizvode s imptome sl ične s imptomima bolesti koja se liječi

Homociste in - aminokiselina čija se povišena razina u krvi dovodi u vezu s KV bolestima

H O P E (engl.) - nada; naslov-akronim kliničke studije s ramiprilom Hormon - molekula nastala u endokrinoj žlijezdi, koja se krvlju prenosi do tkiva u kojem ispoljava

specifični učinak

I lormon rasta - hormon hipofize (i farmaceutski preparat); koristi se za liječenje niskog rasta

Hormonsko nadomjesno liječenje (u postmenopauzi) - liječenje žena u postmenopauzi preparatima ženskih spolnih hormona

I lospicij. ili palijativna skrb medicinska skrb kojoj je cilj olakšanje simptoma i poboljšanje kvalitete života teško i neizl ječivo bolesnih ljudi

Hospitalizacija - boravak u bolnici radi liječenja ili drugih medicinskih postupaka

Hospilalne infekcije - infekcije stečene za vrijeme boravka u bolnici ili drugoj zdravstvenoj ustanovi

IIP Helicobacter pylori

H P V - humani papi loma virus

Humani papiloma virus, H P V - skupina virusa koji nastanjuju sluznice i kožu; neki sojevi povezuju

se s nastankom raka vrata maternice

HZZO Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje - g lavno (državno) zdravstveno osiguravajuće društvo u Hrvatskoj

I

Ibuprofen - antireumatik iz skupine N S A R

Imatinib-mesilat - ant ineoplast ic koristi se za liječenje nekih leukemija i GIST-a

Imipramin - triciklički antidepresiv

Implant i ran - ugrađen, usađen

I M T - inlima-međia thickness (engl.) - mjera debljine arterijske stijenke

lmunizacija - stvaranje imunološke otpornosti

Imunoglobulini - vidi Antitijela

Imunološki - koji se odnosi na obrambeni sustav organizma protiv infekcija i tumora

Imunomođulatori preparati s učinkom na imunološki sustav

Imunosupresivi preparati koji potiskuju imunološki odgovor organizma

incidencija bolesti - broj novih slučajeva bolesti u određenoj populaciji u određenom razdoblju

Indapamid - preparat iz skupine ne-tiazidskih diurelika

Indeks tjelesne mase, ITM, BM1 - omjer tjelesne težine u kilogramima i kvadrata visine u metrima;

pokazatelj pretilosti

Indikacija - bolest ili stanje za koje je odobrena primjena određenog lijeka ili medicinskog postupka

Infarkt srca, ili srčani udar manifestacija koronarne bolesli karakterizirana odumiranjem dijela sr

čanog mišića zbog naglog prekida ili smanjenja koronarnog dotoka krvi

Infektivne bolesti - bolesti uzrokovane mikroorganizmima (bakterijama, virusima i si.)

Infektologi ja-grana medicine koja se bavi bolestima uzrokovanim mikroorganizmima

Intlamacija - upala

Infliksimab - preparat iz skupine monoklonskih antitijela; koristi se za liječenje imunoloških bolesti

Inhalacijski preparati - lijekovi koji se primjenjuju udisanjem

Inhibirati - kočiti, blokirati

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima - vidi A C E inhibitori

Inhibitori protonske pumpe preparati za liječenje vrijeđa (čira) i gastritisa

lnkonlinencija - nemogućnost zadržavanja mokraće ili stol ice

Inotropan koji mijenja snagu srčanog stezanja

Insulicijencija - nedostatna funkcija

Intenzivirano liječenje šećerne bolesti - liječenje koje uključuje višekratne dnevne injekcije inzulina ili korištenje inzulinske pumpe

Interferon - bjelančevina koju proizvode stanice imunološkog sustava; kao farmaceutski preparat koristi se u liječenju virusnih, malignih i autoimunih bolesti - pegilirani - noviji tip interferona; koristi se za liječenje hepatitisa C

Intermitentna klaudikacija - bol pri kretanju, obično u mišićima nogu, nastala zbog smanjenog dotoka krvi

lntervencijsko istraživanje, ili eksperimentalno istraživanje - vrsta znanstvenog istraživanja kojim se

u sustav uvodi intervencija (promjena) i potom mjere njezini učinci

Intima unutarnji sloj stijenke krvne žile

Intraoperalivan - za vrijeme operacije

Inlrauterin - unutar maternice

Intravaskularan - unutar krvne ži le

Intravenska (intravenozna) terapija (infuzija) — primjena tekućeg farmaceutskog pripravka izravno u venu

Invazivni (medicinski) postupci - dijagnostičke i terapijske intervencije koje zahtijevaju prodiranje u

tijelo (bušenje, rezanje i si.)

Inzulin hormon gušterače (ili farmaceutski preparat) koji omogućava ulazak g lukoze u stanice,

odn. snižava razinu šećera u krvi; koristi se za liječenje šećerne bolesti

Inzulin aspart brzodjelujući inzulinski analog

lnzulin-ovisni dijabetes dijabetes tipa I

Inzulinska pumpa - prijenosni uređaj za kontinuiranu primjenu inzulina

Inzulinska rezistencija - smanjena osjetljivost tkiva na inzulin; jedan od patomehanizama hiperglike-

mije u dijabetesu tipa II

Inzult (cerebrovaskularni), ili moždani udar, moždana kap - oštećenje dijela moždanog tkiva nastalo

zbog naglog prekida opskrbe krvlju (ishemijski inzult) ili puknuća krvne ži le mozga s posljedič

nim krvarenjem (hemoragijski inzult)

Ireverzibilan - nepovratan, koji se ne može poništiti

Iritabilno crijevo, ili sindrom iritabilnog crijeva - poremećaj karakteriziran bolovima u trbuhu, pro

ljevom ili zatvorom, bez postojanja organske bolesli

Ishemična bolest srca - vidi Koronarna bolest

Ishemija - nedostatna prokrvljenost tkiva

Ishemijski moždani udar- vidi Inzult

J Jatrogeneza - šteta nastala zbog medicinskog postupka

Jatrogeni učinak - štetni učinak na zdravlje nastao zbog medicinske intervencije

J A M A - Journal of the American Medical Association - vrlo utjecajan američki medicinski časopis

J N C - Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure - američki stručni odbor nadležan za hipertenziju; kratica se koristi i kao sinonim za američke smjernice za hipertenziju

K

Kalcifikacija - ovapnjenje

Kalcij karbonat - kao farmaceutski preparat koristi se u liječenju pacijenata sa zalajenjem bubrega, bolestima kostiju i za nadoknadu kalcija u organizmu

(Calcitonin - hormon štitnjače (ili farmaceutski preparat) koji snižava vrijednost kalcija u krvi; koristi se za liječenje osteoporoze

Kancerogeneza - proces nastanka karcinoma

Kandesartan antihipertenziv iz skupine blokatora AT receptora

Kapecitabin - citostatik: koristi se za liječenje raka dojke i crijeva

Kaptopril - antihipertenziv iz skupine A C E inhibitora

Kardijalni - srčani, koji se odnosi na srce

Kardiologija - grana medicine koja se bavi srčanim bolestima

Kardiomiopatija - oštećenje funkcije srčanog mišića bilo kojeg uzroka (u užem smislu oštećenje

nepoznatog uzroka)

Kardioprotektivan - koji štiti srce Kardiovaskularne bolesti, ili srčanožilne bolesti - bolesti srca i krvnih žila; najčešće su srčani in

farkt, angina pektoris, moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, srčano zatajivanje, periferna arterijska bolest, bolesti srčanih zalistaka, a rjeđe su aneurizme arterija, kardiomiopatije, trombo-embolija itd.

Karolidna arterija (karolida) - arterija koja opskrbljuje krvlju glavu i vrat

Karvedilol preparat iz skupine beta blokatora novije generacije

Katalizator - tvar koja pospješuje kemijsku reakciju, a u njoj ne sudjeluje

Kemoterapija - u užem smislu - kombinacija lijekova koja se, obično u formi standardiziranog pro

tokola, koristi za liječenje raka

Klijetka - srčana komora ili šupljina

Klimakterij - prijelazni period iz reproduktivnog u nereproduktivno razdoblje u životu žene

Klinički pokus, ili klinička studija vidi Randomizirani kontrolirani klinički pokus

Klopidogrel - preparat iz skupine antitrombocilnih lijekova

Kloramfenikol - antibiotik starije generacije

Klortalidon - preparat iz skupine diuretika

Kognitivan - spoznajni

Koksartroza - artroza kuka

Kolagen - glavna bjelančevina vez ivnog tkiva

Kolateralne krvne ž i le - si lne krvne ži le koje su u normalnim okolnostima izvan funkcije, a mogu se

aktivirati u uvjetima ishemije

Kolesterol - tvar srodna mastima (sterol) prisutna u tkivima i krvi

- LDL - frakcija ukupnog kolesterola u krvi za koju se tumači da je alerogena

- HDL - frakcija ukupnog kolesterola u krvi kojoj se pridaju zaštitna (anliaterogena) svojstva

Koleslerolemija - vrijednost kolesterola u krvi Kolposkopija - dijagnostički postupak kojim se pomoću optičkog uređaja pregledava slidnica, rad

nica i vrat maternice

Komorbiditet - postojanje drugih bolesti povrh osnovne, odn. njihov učinak na bolesnika

[Comparator - preparat s kojim se uspoređuje lijek koji se testira u kl iničkom pokusu

Kompjuterizirana tomografija, CT - tehnika slojevnog prikaza tijela, odn. organa pomoću kompjuterski obrađenih rentgenskih snimki

Konlraindikacija - bolest ili stanje u kojem se primjena određenog lijeka ili medicinskog postupka ne preporučuje

Kontraktilnost srca sposobnost Stezanja srčanog mišića

Kontrolna skupina skupina ispitanika u kliničkom pokusu koja dobiva placebo

Konzervativno liječenje - liječenje ne-agresivnim postupcima (npr. ne-kiruškim metodama)

KOPB - kronična opstruklivna plućna bolest

Koronarna bolest, ili ishemična bolest srca - bolest srca nastala zbog smanjene dopreme krvi srčanom mišiću uslijed suženja ili začepljenja koronarnih arterija; kliničke manifestacije su srčani infarkt, angina pektoris, poremećaj ritma srca. nagla smrt i srčano zatajivanje

Koronarne arterije arterije koje opskrbljuju krvlju srce (srčani mišić)

Koronarni koji se odnosi na koronarnu bolest ili srčane arterije

Koronaropat - bolesnik s koronarnom bolešću

Kortikosteroidi (glukokortikoidi) hormoni (ili farmaceutski preparati) s nizom imunoloških i meta

boličkih učinaka; koriste se najčešće za liječenje imunološki posredovanih upalnih bolesti

Kortizol - hormon nadbubrežne žlijezde

Kovinoproteaze enzimi koji sudjeluju u procesu aterogeneze

Kreatinin razgraditi produkt mišića i bjelančevina iz hrane; povišena vrijednost u krvi ukazuje na

oštećenje bubrežne funkcije

Kroničan - dugotrajan

Kronična opstruktivna plućna bolest. K O P B - kronična bolest pluća karakterizirana trajnim suže-

njem dišnih putova; manifestira se zaduhom, kašljem i piskanjem u prsima

Kuialivan koji se odnosi na liječenje

KV - kardiovaskularni

Kvintil(a) - petina

l.acidipin antihiperlenziv iz skupine antagonista kalcija

Lancet - vrlo utjecajan britanski medicinski časopis

Leukemija - maligna neoplazma krvi. odn. krvotvornog tkiva

LIFE (engl.) - život; naslov-akronim kliničke studije s losartanom

Limfom - maligni tumor limfnih čvorova ili drugog limfoidnog tkiva

Lipidemija (lipemija) - razina masnoće u krvi

Lipiđi - masti, masnoće

Lipidogram nalaz vrijednosti masnoće u kn i

Lipoli lnosl svojstvo tvari da se otapa u mastima

Lipoproteini - molekule koje su sastavljene od masnoća i bjelančevina

Lišmenijaza. ili kala a z a r - tropska bolest uzrokovana parazitom Leishmanija koji prenose muhe Litij - kao farmaceutski preparat koristi se za liječenje duševnih bolesti, u prvom redu bipolarnog

poremećaja

Lizinopril antihiperlenziv iz skupine ACE inhibitora

Lokomolorni - koji se odnosi na sustav za kretanje

Losartan - antihiperlenziv iz skupine blokatora AT receptora

Lovastatin hipolipemik iz skupine statina

LYS - life year saved (engl.) dobivena godina života uz primjenu određene intervencije

IM

Magnetska rezonancija, MR tehnika prikaza tijela, odn. organa pomoću rezonancije atoma ujakom magnetskom polju

Makrofag - vrsta bijele krvne stanice

Makrovaskularan koji sc odnosi na velike krvne žile

Malarija - tropska bolesl uzrokovana parazitom Plazmođijem koji prenose komarči

Maligne bolesti, ili malignomi zloćudne bolesti

M A O inhibitori inhibitori monoaminooksidaze; starija skupina antidepresiva

Marker biljeg

Masna pruga - masna naslaga u slijepci arterije; početni stadij aterosklerotskog plaka

Matične slanice stanice iz kojih se mogu razvili različita tkiva i organi

Medija - središnji sloj stijenke krvne ži le

Medikacija - liječenje medikamentima; lijekovi

Medikalizacija - pretvaranje normalnih životnih procesa. Fizioloških stanja i drugih nemedicinskih

fenomena u medicinske probleme

Međikamentozan - koji se odnosi na lijekove

Megavitaminska terapija liječenje velikim dozama vitamina

Meningoencefal it is upala mozga i moždanih ovojnica

Mcnopauza - posljednja nienstruacija; završetak fcrlilnog razdoblja u životu žene

Mentalne bolesti - duševne, psihijatrijske bolesti

Meta-analiza - statistička metoda združivanja i analize podataka u sklopu sustavnog pregleda

Metabolički sindrom - kombinacija poremećaja koja uključuje hiperglikemiju. hipertenziju. dislipi-

demiju i debljinu, a nosi povećani rizik KV bolesti

Metabolizam - skup svih kemijskih reakcija u organizmu koje održavaju život

Metastaza - stanica ili tkivo (najčešće tumorsko) koje se proširilo s primarne lokalizacije i implanti-

ralo u druge dijelove tijela

Metformin antidijabetik iz skupine bigvanida

Metilfenidat preparat za liječenje poremećaja pozornosti s hiperaklivnošću (ADI ID)

Mibcfrađil antagonist kalcija povučen s tržišta radi toksičnosti

Migrena vrsta glavobolje

Mijalgija bol u mišićima

Mikroalbuminurija - izlučivanje malih količina bjelančevina mokraćom

Mikronutrijent - tvar koja je u malim količinama neophodna za život

Mikrovaskularan - koji se odnosi na male krvne žile

Minutni volumen srca - volumen krvi koji lijeva srčana klijetka izbaci u jednoj minuti

Miokard - srčani mišić

Moklobemid antidepresiv iz skupine M A O inhibitora nove generacije

Mokraćna kiselina - razgradili produkt bjelančevina; povišena vrijednost u krvi smatra se čimbeni

kom KV rizika i može uzrokovati upalu zglobova (gihl)

Moksi l loksacin - antibiotik novije generacije

Moksonidin antihiperlenziv novije generacije s centralnim djelovanjem

Monoklonska antitijela - kao farmaceutski preparati koriste se uglavnom u liječenju raka i autoimu-nih bolesti

Monoterapija - liječenje neke bolesti jednim farmaceutskim preparatom

Morbiditet, ili pobol - broj ili udio oboljelih od neke bolesti u populaciji u određenom razdoblju

Mortin - opioidni analgetik; koristi se i kao opojna droga

Mortalitet, ili smrtnost broj ili udio umrlih u određenoj populaciji u određenom razdoblju

MR magnetska rezonancija

Mrena, očna zamućenje očne leće

Mrežnica unutarnja ovojnica oka

MRI - magnetic resonance imaging (engl.) magnetska rezonancija

MS (multisl ice) kompjuterizirana tomografija - višeslojna kompjuterizirana tomografija; tehnika prikaza organa i krvnih žila, npr. srca i koronarnih arterija

Mukopolisaharidoze - skupina rijetkih nasljednih bolesti karakterizirana nakupljanjem mukopolisa-harida (složenih šećera) u tkivima zbog nedostatka specif ičnog enzima

Multicentrično istraživanje istraživanje koje se provodi na različitim lokacijama

Multimorbidan - koji boluje od više bolesti

Multipla skleroza - kronična, obično progresivna bolest središnjeg ž ivčanog sustava koja se manifestira poglavito teškoćama u kretanju

N Nalidiksična kiselina - vrsta antibiotika

Naproksen - antireumatik iz skupine N S A R

N C E P - National Cholesterol Education Program - američki nacionalni program za edukaciju o ko

lesterolu; kratica se koristi i kao sinonim za američke smjernice za hiperlipidemiju

Nefrologija - grana medicine koja se bavi bolestima bubrega

Nefropat - bubrežni bolesnik

Nefropatija - vrsta bubrežnog oštećenja

NEJM N e w England Journal of Medicine vrlo utjecajan američki medicinski časopis Neoplazma - tumor, novotvorina

Nesteroidni anlireumatici, N S A R skupina anlireumatika koji se uobičajeno koriste za liječenje ko-stobolje

Neuroluimoralan - koji uključuje živčani sustav i tvari u krvi i tkivnim tekućinama

Neuroleptici - antipsihotici

Neurologija - grana medicine koja se bavi bolestima ž ivčanog sustava

Neuromodulator - vidi Neurotransmiter

Neuron moždana stanica

Neurotransmiter - kemijska tvar koja prenosi ili modulira signale između živčanih i drugih slanica

Neuroza - vidi Psihoneuroze

Niacin vrsta vitamina li

NICE - National Institute for I lealth and Clinical Excellence britanski savjetodavni institut za promociju zdravlja i evaluaciju medicinske tehnologije

Nistalin preparat za liječenje gljivičnih bolesti Nitrati - preparati za liječenje angine pektoris

N N T - number needed to treat (engl.) - broj ljudi koje treba liječiti da bi se spriječio jedan nepoželj

ni događaj

Non-1 lodgkinov limfom - vrsta limfoma

Normoglikemija - uredna vrijednost g lukoze u krvi

Normotenz.ivan koji ima uredan tlak

N S A R nesteroidni antireumatici

Nuklearnu koji se odnosi na jezgru slanice

Nuklearna medicina grana medicine koja koristi radioaktivne tvari u dijagnostici i liječenju bolesti

Nuspojava (lijeka) - neželjeni, štetni popratni učinak farmaceutskog preparata

Nuiritivan koji se odnosi na hranu

o Obuzeto prisilni poremećaj - psihijalrijski poremećaj karakteriziran ponavljajućim, opses ivn im mi

slima i prisilnim radnjama

Oftalmologija - grana medicine koja se bavi bolestima oka

O G T T - test oralnog opterećenja g lukozom

okluzija začepljenje

Oksazepam - anksiolitik iz skupine benz.ođiaz.epina

Okultna bolest skrivena, j o š neprepo/naia bolest

Olanzapin - preparat iz skupine antipsihotika

Omega-3 masne kiseline vrsta nezasićenih masnih kiselina; naj\ iše ih ima u ribljem ulju

Onkologija grana medicine koja se bavi tumorima

Opioidni analgetici, ili opiodi lijekovi protiv bola s morlinskim, narkotićkim djelovanjem

Opservacijsko istraživanje vrsta znanstvenog istraživanja kojim se prikupljaju podaci bez uplitanja

u promatrani proces

Opsesivno-kompulzivni poremećaj obuzelo prisilni poremećaj

Opstrukcija začepljenje, zapreka

Oralan - usmeni; vidi i Peroralan

Orlistat - preparat za liječenje debljine

Ortopedija grana medicine, odn. kirugije koja se bavi bolestima kostiju i zg lobova

Osteoartritis - vidi Artroza

Ostconekroza odumiranje koštanog tkiva

Osleopenija - granično smanjena mineralna gustoća kostiju

Osteoporoza slanje karakterizirano smanjenom koštanom masom i propadanjem mikroarhitekloni-

ke koštanog Ikiva, što dovodi do sklonosti koštanim prijelomima

Oštećena tolerancija glukoze, I G T - granično povišena glikemija. odn. granični dijabetes (predijabetes)

O T C - over the counter (engl.); preko pulta režim prodaje lijekova bez. recepta

P

Pacijent/godina - vidi Bolesnik/godina

Paklitaksel - citoslalik; najčešće se koristi za liječenje raka pluća, jajnika i dojke

Palijativna skrb - vidi Hospicij

Pandemija epidemija velikih razmjera

Pankrcatilis upala gušterače

Panični poremećaj psihijalrijski poremećaj karakteriziran napadajima intenzivnog straha ili užasa

uz doživljavanje ž ivotne ugroženosti

Paralhormon. PTH hormon paratireoidnih žlijezda (ili farmaceutski preparat) koji regulira razinu

kalcija i fosfora u krvi. te metabolizam kostiju

Parazitoza bolest uzrokovana parazitima

Parkinsonova bolest - bolest mozga karakterizirana ukočenošću mišića i podrhtavanjem dijelova tijela

Paroksetin - antidepresiv iz skupine SSRI

Patoliziologija - znanost o poremećajima normalnih funkcija organizma

Patogeneza mehanizam nastanka bolesti

Patologija znanost o bolestima; medicinska grana koja se bavi dijagnosticiranjem bolesli pomoću

pregleda tijela i njegovih dijelova

PCI - percutaneous coronary intervention (engl.) - perkutana koronarna intervencija

Pedijatrija grana medicine koja se bavi bolestima u djece

Peptička bolest ulkusna bolest

Percentila vrijednost ispod koje se nalazi određeni postotak opaženih vrijednosti varijable

Perfuzija - dotok krvi u ikivo

Periferna arterijska bolest - aterosklerotsko suženje ili začepljenje velikih perifernih arterija, najčeš

će na nogama

Perindopril antihipertenziv iz skupine ACE inhibitora

Perkutana koronarna intervencija - zahvat kojim se pomoću balon katetera, ulazeći u cirkulacijski sustav kroz arteriju noge ili ruke, proširuje sužena koronarna arterija i ob ično ugrađuje intravasku-larna proteza (stent)

Perkutana revaskularizacija \ idi Perkutana koronarna intervencija

Peroralan kroz usta. npr. peroralua primjena lijeka primjena na usta. najčešće putem tableta

pH - mjera kiselosti, odn. lužnatosti tvari

Placebo - inaktivna supstancija koja u nekih ljudi može imati terapijski efekt; u kliničkom pokusu

omogućuje mjerenje učinka testiranog lijeka

Plak, aterosklerotski - masno-vezivna naslaga u stijenci arterije

Plazma tekući dio krvi

Plazma ekspanderi - pripravci u obliku intravenskih infuzija kojima se nadoknađuje volumen krvi

l ' la/mocilom - rak plazma slanica; neoplazma srodna limlbinu

Pleiotropan - koji ima dodatne učinke povrh o s n o v n o g

Plućna hipertenzija bolest karakterizirana povišenim tlakom u plućnoj arteriji

Pneumokok - bakterija koja uzrokuje infekcije d išnog sustava

Pneumonija - upala pluća

Pokus slučajnog odabira - vidi Randomizirani kontrolirani klinički pokus

Pokusna skupina - skupina ispitanika u kliničkom pokusu koja je podvrgnuta intervenciji

Policistični jajnici - bolest karakterizirana promjenama jajnika i hormonskim poremećajem koji

uzrokuje slerilitet

Polimorlizam - različitost (oblika)

Polineuropalija - oštećenje živaca (najčešće na nogama)

Polypill (engl.) politableta - tableta koja sadrži više aktivnih tvari u fiksnoj kombinaciji

Poremećena glikemija natašte. IPG granično povišena glikemija. odn. granični dijabetes (predijabetes)

Post-hoc analiza - analiza dijela studije (najčešće nekih podskupina ispitanika) nakon objavljivanja

rezultata osnovnog istraživanja

Postmarketinško istraživanje - vrsta znanstvenog istraživanja koje prati lijek u širokoj primjeni na

kon registracije

Postmenopauza razdoblje u životu žene nakon menopauze

Postprandijalna glikemija, PPG - vrijednost g lukoze u krvi nakon obroka

Posttraumatski stresni poremećaj, PTSP - anksiozni poremećaj koji se javlja nakon ozbiljnog trau

matskog događaja PPG - postprandijalna glikemija PR - public relations (engl.) odnosi s javnošću, odn. agencije za odnose s javnošću

Pravastatin - hipolipemik iz. skupine statina

Prcmenstrualni disforički poremećaj - »teška forma premenstrualnog sindroma«

Premorbidan - prije pojave bolesti

Prenatalan - prije rođenja (djeteta)

Presječno istraživanje - vrsta opservacijskog istraživanja koje mjeri neku pojavu u određenoj točki vremena (npr. broj oboljelih od određene bolesti)

Prevaleheija bolesti - broj ili udio oboljelih od neke bolesti u populaciji u određenom razdoblju ili trenutku

Prevencija bolesti - sprječavanje bolesti - primarna-sprječavanje nastanka bolesti

- sekundarna sprječavanje pogoršanja bolesti

PRI-:VIZNT (engl.) - sprječavanje; naslov-akronim kliničke studije s amlodipinom

Probir - vidi Skrining

Profilaksa - prevencija (bolesti)

Progestin - sintetički ženski spolni hormon

Propafenon preparat iz skupine antiarilmika

Prospektivna istraživanja - istraživanja u kojima ispitanici u početku studije nemaju bolest, odn.

ishod koji se mjeri na kraju studije

Protein bjelančevina

Proteinurija izlučivanje bjelančevina mokraćom

Pšihofarmaci lijekovi za duševne bolesti

Psihoneuroze - skupina blažih duševnih poremećaja

Psihosomatske bolesti - poremećaji uzrokovani psihičkim i emocionalnim čimbenicima

Psihoterapija - vrsta liječenja psihoemocionalnih poremećaja i problema pomoću psiholoških tehni

ka u komunikaciji bolesnika i psihoterapeuta

Psihoze - skupina težih duševnih bolesti

Psorijaza - bolest karakterizirana crvenilom i Ijuskavim promjenama kože

PTH - paralhormon

PTSP - posttraumatski stresni poremećaj

Pulmologija - grana medicine koja se bavi plućnim bolestima

Q QALY - quality adjusted life year (engl.) - dobivena godina kvalitetnog života uz primjenu određene

intervencije

R

Rabdomioliza raspadanje miš ićnog tkiva

R & D research and development (engl.) - istraživanje i razvoj

Radiologija u širem smislu - medicinska grana koja se bavi prikazivanjem dijelova tijela

Radiološki - koji se odnosi na rentgensko snimanje

Raloksifen - preparat iz skupine modulatora estrogenskih receptora; koristi se u liječenju osteoporoze

Ramipril - preparat iz skupine A C E inhibitora

Randomizacija postupak u kl iničkom pokusu kojim se ispitanici nasumično razvrstavaju u skupine

Randomizirani kontrolirani klinički pokus - tip znanstvenog istraživanja kojim se, uspoređivanjem

ishoda u dvije s l ične grupe ispitanika od kojih sc jedna podvrgava medicinskoj intervenciji, a

druga ne, testira učinkovitost i sigurnost intervencije

Recenzija - ocjena kvalitete (znanstvenog) rada

Receptor - struktura ili molekula koja veže neku tvar ili prima podražaj

- steroidni - receptor za steroidne (spolne i si.) hormone

Recidiv bolesti - ponovna pojava bolesti

Relluksni ezofagitis vidi Gastro-ezofagealna refiuksna bolest

Rehidracijske soli - pripravci koji nadomještaju iz organizma izgubljene minerale i tekućinu

Rekombinantan - dobiven genskim inženjeringom

Rekombinirani aktivator tkivnog plazminogena, rl-PA - preparat koji pomaže rastapanje krvnog

ugruška; koristi se u liječenju inzulta

Relaps bolesti - ponovna pojava simptoma kronične bolesti

Remisija bolesti razdoblje bez. simptoma kronične bolesti

Renalni bubrežni, koji se odnosi na bubrege

Renin-angiotenzinski sustav - hormonski sustav koji regulira krvni tlak

Renoprotekcija zaštita bubrega; renoprotektivan - koji štiti bubrege

Repaglinid antidijabetik novije generacije

Reperfuzija - ponovni protok (krvi)

Retinopatija - bolest ili oštećenje mrežnice

Reumatoidni artritis - kronična sistemska upalna bolest koja se manifestira bolom i deformacijom

zglobova

Reumatologija grana medicine koja se bavi reumatskim bolestima

Revaskularizacija - postupak kojim se rješava suženje ili začepljenje arterije

Reverzibilan koji se m o ž e vratiti, poništiti

Rinitis - upala nosne sluznice

Risedronat preparat iz skupine bisfosfonata; koristi se za liječenje osteoporoze

Rituksimab - preparat iz skupine monoklonskih antitijela; koristi se za liječenje limfoma i leukemija

Rofekoksib antireumatik iz skupine C O X - 2 inhibitora

Rosigl itazon - antidijabetik iz skupine glitazona

Rosuvastatin - hipolipemik iz skupine slatina

RRK relative risk reduction (engl.) redukcija relativnog rizika

Rubeola virusna zarazna bolest karakterizirana os ipom i oticanjem limfnih čvorova

Ruptura puknuće. rastrgnuće

s Salmeterol - antiastmatik iz skupine beta-2 agonista

S C O R E - Systematic Coronary Risk Evaluation - europski model izračunavanja KV rizika

Sedativi - lijekovi za smirenje

Sekrecija lučenje, izlučivanje

Senilan - star, starački

Senzitivnost - mjera u statistici koja kaže koliki je postotak stvarno pozitivnih nalaza identificiran kao pozitivan

Sepsa - ozbiljno kliničko slanje nastalo zbog širenja bakterija u krv i tkiva

Serološki - koji se odnosi na identifikaciju antitijela u serumu

Serotonin - neurotransmiter koji regulira različite tjelesne funkcije i psihoemocionalna stanja, uklju

čujući raspoloženje

Sertalin - antidepresiv iz skupine SSRI

Serum - krvna tekućina bez krvnih stanica

Sibulramin - preparat za liječenje debljine

Si klena li 1 - preparat za liječenje smetnji erckcije

Simpatički (ž ivčani) sustav - dio vegetativnog ž ivčanog sustava

Simptomatsko liječenje liječenje koje ublažava tegobe uzrokovane bolešću

Simvastatin hipolipemik iz skupine statina

Sindrom skup kliničkih simptoma, znakova i drugih karakteristika koje se obično javljaju zajedno

Sindrom nemirnih nogu - neurološki poremećaj karakteriziran neugodnim senzacijama u nogama i

potrebom za pomicanjem nogu

Sinergistički učinak - učinak veći od zbroja učinaka svih dijelova

Sinkopa - kratkotrajni gubitak svijesti

Sinusitis - upala paranazalnih sinusa

Sistolička disfunkcija srca - poremećaj pumpne funkcije srca

Sistolička hipertenzija (izolirana) hipertenzija s povišenim sistoličkim i urednim đijastoličkim tlakom

Sistolički krvni tlak prva od dviju vrijednosti izmjerenog tlaka; visina tlaka u arterijama kad se srce

stegne i tjera krv u aortu

Skrining screening (engl.) - probir, pretraživanje vel ikog broja ljudi u potrazi za specif ičnom oso

binom ili asimptomatskom bolešću

Socijalna fobija - poremećaj karakteriziran nelagodom ili strahom pri susretu s nepoznatim ljudima

ili u situaciji kad se osoba nalazi u središtu pozornosti

Specif ičnost - mjera u statistici koja kaže koliki je postotak stvarno negativnih nalaza identificiran

kao negativan

Spirometer - uređaj za mjerenje volumena i brzine protoka udahnutog i izdahnutog zraka

Spirometrija - dijagnostička metoda kojom se procjenjuje plućna funkcija

Srčano zatajivanje zatajivanje pumpne funkcije srca

Srčanožilne bolesti vidi Kardiovaskularne bolesti

SSRI select ive serotonin reuptake inhibitors (engl.); selektivni inhibitori ponovne pohrane seroto

nina skupina preparata za liječenje depresije i nekih drugih psihijatrijskih poremećaja

Standardna devijacija - statistički pojam koji označava mjeru raspršenosti podataka oko srednje vri

jednosti

Slatini skupina lijekova za snižavanje kolesterola u krvi

Stenoza suženje

Stent (engl.) naprava koja se uvodi u krvnu žilu ili drugi šuplji organ kako bi se održala njihova prohodnost

Streptokok bakterija koja uzrokuje upalu ždrijela, uha, pluća i dr.

Studija -IS Scandinavian Simvastatin Survival Study - klinička studija sa simvastatinom

Studija kohorte - vrsta opservacijskog istraživanja

Suifonilureja, tj. derivati sulfonilureje - klasa antidijabetika

Sustavni pregled - istraživanje koje pronalazi, sažima i kritički prosuđuje rezultate svih dostupnih primarnih istraživanja na određenu temu

S Z O - Svjetska zdravstvena organizacija

š Šarlah - dječja zarazna bolest; upala ždrijela uzrokovana bakterijom iz roda streptokoka

I

T-vrijednost - mjera odstupanja izmjerene mineralne gustoće kosti od prosječne mineralne gustoće

kosti mlade osobe izražena u standardnim devijacijama

Talidomid - sedativ s teratogenim svojstvima

Tamoksi len - preparat iz skupine modulatora estrogenskih receptora; koristi se u liječenju raka dojke

Telmisartan antihipertenziv iz skupine blokatora AT receptora

Temozolomid citoslalik; koristi se za liječenje tumora mozga

Teratogen koji uzrokuje malformacije fetusa

Terlenadin preparat iz. skupine antihistaminika povučen s tržišta radi toksičnosti

Tcrminalan završan

Termogralija - tehnika prikazivanja pomoću infracrvenih zraka

Test oralnog opterećenja g lukozom, O G T T - test kojim se nakon glukoze uzete na usta, mjerenjem

njene vrijednosti u krvi utvrđuje dijabetes i drugi poremećaji metabolizma glukoze

Testosteron - muški spolni hormon

TIA-tranz i torna ishemijska ataka

Tiazidi - vrsta diuretika

TMI - trajna medicinska izobrazba

Tofakalan grudni, prsni Transaminase enzimi jetrenog i srčanog tkiva; povišena vrijednost u krvi ukazuje na oštećenje jetre

ili srca

Transđcrmalan koji se primjenjuje putem kože

Transfuzija unošenje krvi u cirkulacijski sustav

Transplantacija - presađivanje Tranzitorna ishemijska ataka, TIA - prolazni poremećaj moždanih funkcija nastao zbog nedostatnog

dotoka krvi u dio mozga

Triciklički antidepresivi - klasa lijekova iz skupine antidepresiva

Trigliceridi - vrsta masti prisutna u tkivima i krvi

Trimetoprim/sulfametoksazol - preparat za liječenje bakterijskih infekcija

Tripanosomi jaza tropska bolest uzrokovana parazitom Tripanosoma; latinoamerički tip bolesti prenosi stjenka, a afrički (bolest spavanja) ce-ce muha

Triptani - novija klasa lijekova za migrenu

Troglitazon antidijabetik iz skupine glitazona povučen s tržišta radi toksičnosti

Tromb - krvni ugrušak

Trombocit krvna pločica: vrsta krvnih stanica koja pomaže n zgrušavanju krvi

Trombocmbolija - začepljenje krvne ži le đoplavljenim ugruškom

Trombogen - koji potiče, odn. pospješuje trombozu

Tromboza - stvaranje ugruška u krvnoj žili

u Udarni volumen srca volumen krvi koji lijeva srčana klijetka izbaci svakim otkucajem

U K P D S - United Kingdom Prospective Diabetes Study - klinička studija liječenja šećerne bolesti

tipa II

Ulkusna bolest - vrijed, čir; lokalizirano oštećenje sluznice želuca ili dvanaestnika

Ultrasonogralija - vidi Ultrazvuk

Ultrazvuk, tj. ultrazvučno snimanje metoda prikazivanja dijelova tijela uz pomoć zvučnih valova

visoke frekvencije

Uricemija vrijednost mokraćne kiseline u kr\ i

Urogenitalan koji se odnosi na mokraćne i spolne organe

Urologija grana medicine, odn. kirurgije koja se bavi bolestima mokraćnog sustava

Vakcina - cjepivo

Valdekoksib - antireumatik iz skupine COX-2 inhibitora

Valsartan - antihiperlenziv iz skupine blokatora AT receptora

Varikoziteti - proširene vene

Vaskularan žilni. koji se odnosi na krvne žile; upotrebljava se i u značenju kardiovaskularan

Vazomotoran koji se odnosi na širenje i sužavanje krvili žila

Vegetativni (živčani) sustav dio ž ivčanog sustava koji regulira l i/iološke funkcije poput rada srca.

disanja, probave i si.

Venirikularan koji se odnosi na srčane klijetke

Verapamil preparat iz skupine antagonista kalcija

Vertebralan - koji se odnosi na kralješnicu ili kralješke

Vrijed vidi ulkusna bolest

w

»VVash-out« period (engl.) razdoblje »ispiranja« prethodne terapije prije početka kliničkog pokusa

s novim preparatom

VVHI Women's Health Initiative klinička studija s hormonskim nadomjesnim liječenjem

VVMA World Medical Associat ion: Svjetsko liječničko udruženje međunarodna asocijacija koja

okuplja 84 nacionalne liječničke organizacije

Z-vrijednost mjera odstupanja izmjerene mineralne gustoće kosti od prosječne mineralne gustoće

kosti o s o b e iste dobi i spola izražena u standardnim devijacijama

Zastoj srca, ili srčani arest - prestanak rada srca

Bilješka o autorici

Lidija Gajski rođena je 1960. u Zagrebu. Diplomirala je na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu 1985., a specijalizaciju iz interne medicine završila je 1994. godine. Od tada radi kao specijalist za unutarnje bolesti, najprije u bolnici, a potom u domu zdravlja u Zagrebu.

Sudjelovala je u radu više domaćih i međunarodnih znanstvenih skupova u području bioetike. Objavila je više članaka i pri

kaza o bioetičkim temama. Član je Hrvatskoga bioetičkog društva, u kojem obnaša dužnost tajnice od 2004. godine.