LA TIROIDE

IL FOLLICOLO

I FOLLICOLI

FORMAZIONE ORMONI TIROIDEI

IODINAZIONE DELLA TIROSINA

OH - - CH2CHCOOH

NH2

OH - - CH2CHCOOH

NH2 I

OH - - CH2CHCOOH

NH2 I

I

FORMAZIONE DEGLI ORMONI

GLI ORMONI TIROIDEI

OH -

I

I

- O - - CH2CHCOOH

NH2

I

I

Tetraiodiotironina T4

OH -

I

- O - - CH2CHCOOH

NH2

I

I

OH -

I

I

- O - - CH2CHCOOH

NH2

I

Triiodotironina T3

Triiodotironina inversa rT3

LO IODIO

CICLO DELLO IODIO

IL GOZZO

Da un punto di vista semeiologico si parla di nodulo tiroideo quando la normale morfologiadella ghiandola appare alterata per la presenza di tumefazioni che ne modificano lasuperficie ed i margini. I noduli della tiroide rappresentano la patologia endocrina piùfrequente, con una prevalenza dell'ordine del 4%-5% in paesi a sufficiente apporto iodicocome gli Stati Uniti, fino ad oltre il 50% in paesi a basso apporto iodico come per esempiol'Italia.

Il primo quesito che si pone di fronte a "un nodulodella tiroide" da u n punto di vista clinico è s e sitratti di un nodulo benigno o maligno.

La prevalenza del carcinoma della tiroide neinoduli anche non clinicamente evidenti è stimataintorno al 0,3%; essa aumenta al 5-20% in nodulitrattati chirurgicamente ed è circa il 3-5% incasistiche autoptiche di pazienti senza evidenza dipatologia tiroidea.

La discrepanza tra i risultati degli studi autoptici edi quelli clinici, può dipendere in parte dal fatto cheil carcinoma della tiroide ha lenta evoluzione escarsa aggressività e rimane per decenniclinicamente silente.

NODULI BENIGNI

a) noduli iperplastici - spontanei- dopo tiroidectomia

b) fenomeni flogistici localizzati - acuti (suppurativi enon)

- tiroidite subacuta- cronici (tiroiditi croniche)

c) fenomeni degenerativi fibrotici o calcifici su aree dinecrosi o di emorragia del parenchima tiroideo;

d) adenomi follicolarii- convenzionali (trabecolare/solido, microfollicolare,

normofollicolare, macrofollicolare)ii- varianti (con nuclei bizzarri, tabecolare ialinizzante,

adenolipoma e adenocondroma, adenoma atipico,adenoma con iperplasia papillare)

iii- adenoma a cellule di Hurthle

e) cisti tiroidee (emorragiche, colloidali, del dottotireoglosso, etc.)

f) altre cisti del collo (cisti delle paratiroidi; cisti branchiali)

NODULI MALIGNI

a) neoplasie maligne primitive della tiroide:1- carcinomi di origine dall'epitelio follicolare

1a - ben differenziatii - carcinoma follicolareii - carcinoma papillare

- convenzionale- varianti (microcarcinoma, variante

incapsulata, variante follicolare, variante follicolare

incapsulata, sclerosante, solida/trabecolare, a cellule colonnari

o alte)1b - non ben differenziati

i - carcinoma insulareii - altri

1c - indifferenziati (anaplastici)

2 - carcinomi differenziati di origine dalle celluleparafollicolari (midollari, altri);

3 - tumori a cellule di Hurthlei - carcinoma a cellule di Hurthleii - tumori papillari a cellule di Hurthle

4- linfomi, e altri tumori maligni di origineconnettivale

b) neoplasie secondarie (metastasi da tumori renali,polmonari, mammari, del colon-retto, melanomi, etc.).

La storia clinica e l'esame obiettivo sono difondamentale importanza nella valutazione dellapatologia nodulare. Elementi importanti sono: ilsesso, l'età, l'anamnesi familiare, la regione diprovenienza, alcune pratiche terapeuticheeseguite (tabella 2). Poiché la nodularità tiroideaaumenta con l'età e il gozzo nodulare è piùfrequente nel sesso femminile con un rapportodi 7 a 1, mentre il carcinoma della tiroide è solodi poco più frequente nella donna (4/1), neconsegue che un nodulo ha molte piùprobabilità di essere carcinomatoso nel maschioed in età giovanile.Un rischio geneticamente determinato èriconosciuto per il carcinoma midollare.Sporadiche sono invece le segnalazioni dicarcinoma papillare familiare.

Nella storia clinica si dovranno sottolineare:1) Rapidità di comparsa del nodulo : un nodulo chesi forma nel giro di poche ore è più facilmente cisticoo flogistico.2) Dolore e dolorabilità : sono dolorose soprattutto lecisti emorragiche, le tiroiditi e i carcinomi invadentila capsula. Il dolore che si irradia all'orecchio indicaun interessamento del plesso nervoso della capsulatiroidea.3) Febbre: è caratteristica delle tiroiditi acute esubacute (De Quervain).4) Rapidità di accrescimento del nodulo: un rapidoaumento di v olume, soprattutto dopo un periodoprecedente di quiescenza, è caratteristico dei nodulineoplastici in particolare di quelli indifferenziati.Anche l'accrescimento che si verifichi nel corso di untrattamento soppressivo può essere indicativo dimalignità.

Particolare attenzione va rivolta ad una storia di precedentiirradiazioni in età infantile o adolescenziale per ipertrofiatimica, patologia tonsillare, acne, angiomi, metodiche inuso in passato a scopo terapeutico. Anche in soggettiirradiati al cranio o al torace (per Ca mammario, linfomiecc ) si è notata una maggiore incidenza di neoplasietiroidee. Infatti le basse dosi di radiazioni hanno maggiorepotere cancerogenetico perché producono mutazioni delpatrimonio cromosomico, mentre le alte dosi produconopiù frequentemente alterazioni cellulari irreversibiliincompatibili con la vita e la riproduzione cellulare.

All'esame obiettivo in presenza di noduli tiroidei èestremamente importante il rilievo del volume dellaghiandola. Infatti in assenza di gozzo, un nodulo isolatosoprattutto in soggetto giovane ha molte più probabilità diessere maligno rispetto ad un nodulo presente in unaghiandola aumentata di volume in toto. Questo criterio nonè assoluto essendo nota la possibilità di associazione tratireopatia maligna e benigna.Altra caratteristica da valutare è la consistenza del nodulo:la durezza, l'irregolarità della superficie e la eventualefissità sui piani profondi e superficiali depongono per unaneoformazione maligna. Va sempre ricercata inoltre laeventuale presenza di tumefazione dei linfonodilaterocervicali e/o sovraclaveari.Soprattutto per noduli di grosse dimensioni possono esserepresenti segni di compressione locale caratterizzati da:1) dislocazione e/o compressione tracheale (dispnea);2) dislocazione e/o compressione esofagea (disfagia);3) ostacolato ritorno venoso (circolo venoso superficiale ededema a mantellina);4) interessamento del nervo laringeo (disfonia).

“Red Flags” for Thyroid Cancer

Male gender

Extremes in age (younger than 20 years and olderthan 65 years)

Rapid growth of nodule

Symptoms of local invasion (dysphagia, neck pain,hoarseness)

History of radiation to the head or neck

Family history of thyroid cancer or polyposis(Gardner’s syndrome)

E' necessario inoltre valutare lo stato della funzionetiroidea del paziente ricercando segni di ipo o iper-tiroidismo.

Diagnostica di laboratorio

Nella valutazione funzionale del gozzo uni o multinodulare èparticolarmente importante il dosaggio del TSH; infattimolto spesso in questi casi ad una storia clinica diiperfunzione soprattutto rappresentata da tachicardia earitmie, corrispondono valori di T3 e T4 liberi compresinella norma, mentre il TSH (dosato con metodiultrasensibili) è basso, a significare che vi é unaiperfunzione del nodulo.

Una tiroide nodulare non esclude la diagnosi di tiroidite diHashimoto come dimostra lo studio degli anticorpiantitireoglobulina e antimicrosomi.

Di notevole aiuto è invece la determinazione della Tg nelfollow-up dei pazienti già trattati per carcinoma tiroideo contiroidectomia totale e dose ablativa con 131-I.

La calcitonina (CT) è invece un buon marker per ladiagnosi, oltre che per il follow-up del carcinoma midollare.

Tireoscintigrafia

La tireoscintigrafia viene eseguita utilizzando cometracciante radioattivo il 99mTc, meglio ancora, soprattuttodi fronte alla presenza di noduli iperfunzionanti, il l3lI.Questa indagine ci permette una valutazione funzionaledella ghiandola, evidenziando la capacità delle formazioninodulari di captare o meno il radionuclide. Avremo pertantola presenza di aree «calde», che captano cioè maggiormenteil tracciante e con possibilità di soppressione del parenchimaextranodulare (adenoma tossico); aree «fredde» noncaptanti, cioè funzionalmente escluse.Fra i pazienti con noduli iperfunzionanti una buonapercentuale (fino all'80% secondo alcuni autori) èeutiroidea, mentre i rimanenti sono ipertiroidei (nodulitossici) o con TSH soppresso (noduli pretossici). Lapercentuale dei noduli tossici aumenta nei pazienti piùanziani e nei pazienti con noduli di dimensione superiore ai3 cm.

Molti autori di fronte a un nodulo "iperfunzionante" nonritengono necessario eseguire l'agoaspirazione. Il riscontroinvece di un nodulo freddo richiede sempre l'esecuzionedell'agoaspirato.

Ecografia tiroidea

L'ecografia eseguita con apparecchi ad alta risoluzione cipermette di individuare micronoduli tiroidei spesso nonpalpabili fino a 3 mm di diametro.

Fondamentale è la differenziazione tra lesioni cistiche,solide e miste: le prime si presentano come aree anecogene(prive di echi) con rinforzo della parete posteriore; mentrele formazioni solide possono essere ipo-, iso- oiperecogene.

Le lesioni maligne si presentano il più delle volte conaspetto ipoecogeno, disomogeneo, con margini irregolari,mal definibili rispetto al circostante parenchima, e conmicrocalcificazioni interne; tuttavia questi aspetti non sonosegni certi di malignità riscontrandosi pure in lesioni deltutto benigne.

L'ecografia consente di stabilire la presenza didislocazione e o compressione della trachea e dei vasi,orientando perciò verso una successiva indagineradiografica.

In presenza di linfoadenopatia, la ecografia consente distabilire la sede e la dimensione dei linfonodi e di dare unaindicazione sulla natura dei linfonodi stessi. Infatti, lapresenza di linfonodi, fortemente ipoecogeni,rotondeggianti, disomogenei, senza evidente "ilo" (centroiperriflettente), è fortemente suggestiva di metastasilinfonodale.

Indagini radiologiche

Tra gli esami strumentali di indubbio valore è una RX delcollo che permette di stabilire eventuali compressioni odislocazioni della trachea e, dopo pasto baritato,compressioni o dislocazioni dell'esofago. L'esameradiologico del collo può evidenziare la presenza dicalcificazioni a cercine (noduli cistici), o ancora,calcificazioni a spruzzo, fonte di sospetto per carcinoma(calcificazioni che sul piano istologico possonocorrispondere alla presenza di corpi psammomatosi,particolarmente frequenti nel carcinoma papillare).La TAC trova un'indicazione nelle forme mediastiniche,visto il ridotto potere di penetrazione degli ultrasuoni nellostudio del mediastino antero-superiore e quindi dei rapportitra tessuto tiroideo e strutture circostanti.La RMN evita l'introduzione dei mezzi di contrasto el'esposizione a radiazioni ionizzanti offrendo un buoncontrasto tra tessuti molli e vasi. Purtroppo, pur riuscendoa differenziare tessuti patologici da quelli normali delcollo, la RMN non riesce a distinguere tra caratteri dimalignità e benignità .

Agoaspirazione -Esame Citologico

Una volta appurata l'esistenza di uno o più noduli èopportuno eseguire un esame citologico a fini diagnosticie una migliore selezione dei pazienti da sottoporre adintervento chirurgico. L'esame di solito viene eseguitocon ago di piccolo calibro (25-22 gauge) (FNAB, fineneedle aspiration biopsy).

Nei noduli tiroidei benigni il quadro citologico ècaratterizzato dalla presenza di colloide con celluleprismatiche isolate, o in gruppi monostratificati, connucleo piccolo e regolare.

La presenza di macrofagi caratterizza le lesioni cistiche.

Il r iscontro di linfociti, rare plasmacellule, celluleossifile, è un quadro che depone per un processo cronicotipo tiroidite di Hashimoto.

Per quanto riguarda le lesioni maligne si può senz'altroaffermare che, se per il carcinoma papillare la diagnosi èpossibile quasi nel 100% dei casi, ciò non può dirsi per ilcarcinoma follicolare.

Una diagnosi di certezza è possibile anche per ilcarcinoma midollare: le cellule presentano nucleoeccentrico, ampio citoplasma spesso di forma triangolaree talvolta sono plurinucleate.

Con l’esame citologico non è possibile porre unadiagnosi differenziale certa alla citologia tra adenomamicrofollicolare e carcinoma.

Lo stesso può dirsi per l'adenoma e il carcinoma a celluledi Hurthle.

Quindi una citologia che depone per nodulomicrofollicolare e/o trabecolare, o per nodulo a cellule diHurthle, deve essere sempre considerata «sospetta».

Se il citologo è es perto la frequenza del carcinoma èinferiore al 5% nei noduli microfollicolari senza atipiecellulari, mentre sale al 20% in quelli definiti "sospetti".Le stesse considerazioni valgono per le forme con celluleossifile.

Di fronte ai noduli freddi si propongono tre alternativeterapeutiche:a) intervento chirurgico;b) terapia medica;c) attesa senza alcuna terapia.

Quando intervenire chirurgicamente ?

Dopo l'uso diagnostico sistematico dell'esame citologico suagoaspirato, il numero dei noduli freddi nei quali siimpone l'intervento chirurgico si è fortemente ridotto.

Allo stato attuale debbono essere inviati al chirurgo iseguenti noduli:a ) con esame citologico positivo per lesione maligna;b) con esame citologico sospetto (inclusi i microfollicolarie/o i trabecolari e i noduli a cellule di Hurthle), soprattuttoin presenza di atipie cellulari;c) con segni di compressione tracheale o venosa oesofagea;d ) con aumento di volume nonostante la terapiasoppressiva;e) storia di precedenti irradiazioni nella regione del collo;f) con gravi alterazioni estetiche (giudizio moltosoggettivo).È necessario ricordare che l'intervento non dovrà essere dienucleoresezione e che qualsiasi resezione tiroidea dovràessere sempre seguita da terapia soppressiva con L-T4.Infatti le recidive nodulari sono numerosissime nei malatisottoposti a lobectomia o a tiroidectomia subtotale e nontrattati con L-T4 a dosi soppressive.

Terapia Medica con L-T4

La terapia medica consiste nella somministrazione dilevo-tiroxina (L-T4) a dosi capaci di «sopprimere» lasecrezione del TSH. La posologia è compresa tra 2,2 e 2,5mcg/kg/die. Le compresse devono essere assunte al mattinoa digiuno in modo da avere il massimo assorbimento.Scopo di questa terapia è quello di ridurre il volume delnodulo o almeno di impedirne la crescita ulteriore eprevenire la formazione di nuovi noduli. La validità diquesta scelta terapeutica trova il suo razionale nellainibizione della secrezione del TSH che blocca lasollecitazione, in senso ipertrofico ed iperplastico, chel'ormone tireotropo ha sulle cellule follicolari.

La terapia soppressiva non deve essere attuata in soggetticon:1) cardiopatia, osteoporosi ed in età avanzata (dopo i 60anni) per la facile intollerabilità;2) nei gozzi multinodulari con TSH basso perché possonoritrovarsi noduli autonomi iperfunzionanti;3 ) nei piccoli noduli in tiroidi di volume normale.In tutti questi casi è prudente sorvegliare il malato senzaalcuna terapia.

Terapia del gozzo nodulare tossico e pretossico

In questa malattia la tireotossicosi è il risultato di unaiperproduzione ormonale da parte di aree di parenchimatiroideo dotate di autonomia funzionale.Si distinguono due condizioni di iperfunzione:

a) un cosiddetto stato pretossico in cui i valori degliormoni tiroidei liberi risultano nella norma ma il TSH,dosato con metodi ultrasensibili risulta soppresso;

b) uno stato tossico di ipertiroidismo propriamente detto,in cui i valori degli ormoni tiroidei liberi sono elevati ed ilTSH è soppresso.

Gozzo multinodulare tossico (sindrome di Marine-Lenhardt)

E` più frequente oltre i 50 anni e rispetto al morbo diBasedow mostra una minor predilezione per il sessofemminile.Prevalgono i sintomi cardiovascolari (fibrillazione atriale,scompenso cardiocircolatorio), sia perché i pazienti sono dietà più avanzata, sia perché di solito al momento delladiagnosi, la tireotossicosi è presente già da lungo tempo. Ilreperto scintigrafico mostra la presenza di gozzo condistribuzione disomogenea del radioiodio, dovuta allapresenza di aree ipercaptanti che corrispondono ai noduli edi aree ipocaptanti nel parenchima extranodulare.

Adenoma tossico (morbo di Plummer)

Con questo termine si indicano i quadri clinici diipertiroidismo dovuti alla presenza di un nodulo tiroideoiperfunzionante.Recentemente diverse mutazioni somatiche sono statedescritte sia per il gene del recettore del TSH che per igeni delle proteine G i n buona parte degli adenomitossici. Queste mutazioni portano ad una attivazioneanomala del recettore del TSH, autonoma dallastimolazione del TSH stesso, che porta ad un accumulodi cAMP intracellulare ed esalta di conseguenza lafunzione cellulare, e porta inoltre ad una crescita clonaledelle cellule portatrici della mutazione.L'adenoma tossico colpisce in prevalenza soggetti di etàmedia. L'insorgenza del nodulo iperfunzionante spessoprecede di vari anni la comparsa delle manifestazionicliniche dell'ipertiroidismo (cosiddetto adenomapretossico).

Terapia del gozzo nodulare tossico

La terapia con antitiroidei di sintesi non è m ai iltrattamento di s celta, infatti i noduli autonomi quasisempre riprendono la loro attività di produzioneormonale alla cessazione della terapia antitiroidea. L'usodi questi farmaci è q uindi indicato solo comepreparazione ad una terapia definitiva dell'ipertiroidismochirurgica o con radioiodio.

In linea generale, il presidio chirurgico è indicato neigozzi di gr osse dimensioni, con compressione trachealee/o esofagea, e nei soggetti giovani. Il trattamentochirurgico consiste nella tiroidectomia intesa a rimuoveretutte le formazioni nodulari (di s olito tiroidectomiasubtotale) o, più raramente, in una emitiroidectomia.

La terapia con radioiodio è preferita nel caso di soggettidi età più avanzata e quando non vi siano segni dicompressione locale.

Recentemente la somministrazione di etanolo medianteinstillazione con FNA è stata utilizzata con successo neltrattamento dei noduli tossici e pretossici isolati.