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LEUCEMIAS AGUDASLEUCEMIAS AGUDAS
LeucemiasLeucemias
• Se producen por la Se producen por la proliferación proliferación descontrrolada de una descontrrolada de una sola célula sola célula descarriada.descarriada.
• En la célula que En la célula que ocurre esto tiende a ocurre esto tiende a convertirse en la convertirse en la célula predominante célula predominante del tumor.del tumor.
Desorden maligno que se origina ya sea en stem cell hematopoyética ya sea de la linea linfonfoide ( L. linfoctica aguda ) o de la linea mieloide ( L. mielocítica aguda ).Se caracteriza por proliferación y diferenciación desordenadas de estas células progenitoras. La célula blástica se acumula en la M.O. y suprime la proliferación y diferenciación de las células normales.La deficiencia de estas células conduce a las manifestaciones más importante de la enfermedad: anemia, infecciones y hemorragias . Menos frecuentes son por acumulación de estas células en sitios diferentes a la M.O.
LEUCEMIAS AGUDAS
DATOS EPIDEMIOLOGICOS
FRECUENCIA: 3.5 / 100,000 habitantes.60 % del total de todas las leucemias son agudas.Es la neoplasia más frecuente en los niños constituye aproximadamente 30 %. L.LA. y L.M.A. son casi iguales en incidencia global, pero LLA es más frecuente en niños, cinco veces más que la LMA. La LMA predomina en adultos. La incidencia de L.A. aumenta con la edad como en otros cánceres, excepto entre los 2 y 9 años tiempo en que predomina LLA.De cada cuatro leucemias una es en niños.Ligero predominio sexo masculino: 1.3/1.0
ETIOLOGIA
La causa de L.A. en humanos es desconocida. Es probable que ningún factor único sea responsable. Varios factores pueden operar para producir la enfermedad.
a)Factores congénitos
b) Enfermedades hematológicas predisponentes o relacionadas con el tratamiento ( S. mieloproliferativos, S. preleucémicos, HNP; uso de P32 , clorambucil en tto.
c) Irradiación: hay una relación lineal con dosis entre 100 -900 rads. La leucemia es usualmente aguda, aunque en S.M.P. está también aumentada.
ETIOLOGIA
d)Químicos: benceno, tolueno, alkilantes ( incluyendo nitroso ureas ), llevan primero a hipoplasia medular y/o pancitopenia conduciendo en algunas circunstancias a S. pre-leucémicos o diferentes sub-categorías de leucemias preferentemente L.M.A.
Aunque menos convincente se ha implicado también al cloranfenicol, fenilbutazona como leucemogénicos.
Los alquilantes son marcadamente inmunosupresores y pueden conducir al crecimiento tumoral
e)Virus: etiología viral demostrada en la Leucemia T del adulto; el virus del Epstein Barr se ha encontrado en el genoma del Linfoma /leucemia de Burkit endémico.
FISIOPATOLOGIA
En las leucemias agudas el proceso maligno se desarrolla a partir de una única célula ( origen unicéntrico, expansión clonal ) y que la proliferación suprime el crecimiento de progenitores hematopoyéticos normales.
Hay una hematopoyesis ineficaz. La pancitopenia se debe a una deficiencia en la proliferación, diferenciación y maduración de la stem cell normal debido a falla en la producción de los estimuladores humorales o del microambiente o liberaciones de inhibidores de la células normales.
La mayoría de pacientes con LLA y algunos niños con LMA tienen la enfermedad restringida a un solo linaje, en otros es incierto o híbrido.
CUADRO CLÍNICO
Los síntomas iniciales tienen generalmente menos de 3 meses de duración.
Las manifestaciones son dependientes de:
*Pantitopenia: anemia, infecciones, hemorragia
*Infiltración de las células leucémicas en la M.O.( dolor óseo, sensibilidad esternal, edema de articulaciones ) *Infiltración de órganos ( hígado, bazo, ganglios ). *Manifestaciones menos comunes: hemorragia retiniana, hipertrofia de encías, masas extraganglionares en subcutáneo, huesos, órbita, testículos, ovario. *Leucemia meníngea presente en la LLA: 2 % al dx.. 70% evolución; en la LMA: 20-40 % en niños y 5 % adultos en algún tiempo del curso de la enfermedad..
LABORATORIOLABORATORIO
SANGRE PERIFERICA
16 % de los pacientes carecen de blastos en S.P. al dx. En pequeña proporción hay pancitopenia sin leucocitos anormales ( leucemia aleucémica ). Los blastos se descubren con facilidad cuando los leucocitos son > 5000 pmc.
MEDULA OSEA
Dx. definitivo con aspirado M.O: > 25 % de blastos; aspirados secos debidos a fibrosis, necrosis o células enpaquetadas. La biopsia se requiere para identificar granulomas, focos linfomatosos, Ca metastásico. En 15 % de casos el grado de infiltración puede ser moderado.
METODOLOGÍA DE ESTUDIO DE LAS CÉLULAS BLÁSTICAS
•Morfología optica convencional
•Citoquímica óptica
•Microscopía electrónica de transmisión y de barrido
•Histoquímica
•Inmunofenotipo: Citometría de flujo
•Citogénetica
CARACTERISTICAS
Morfología ALL ANLL
Cuerpos de Auer Ausente a menudo presente
Histoquimica
Mieloperoxidasas negativa a menudo positiva Sudan negro negativa a menudo positiva Cloroacetato - negativa a men udo positiva esterasa
Esterasas no específicas Raramente + positiva M4 PAS
variable positiva M4
Desoxinucleotidyl transferasa terminal Positiva mayoría negativa
CLASIFICACION INMUNOLOGICA
El inmunofenotipo es esencial para la evaluación diagnóstica.
Los marcadores altamente sensibles son:
CD 19 para el linaje B
CD 7 para el linaje T
CD 13 o CD 33 para las células mieloides
CD 79 citoplasmático es altamente específico para el linaje B
CD 3 citoplamático es altamente específico para el linaje T
Una mieloperoxidasa citoplasmática para las células mieloides
Usando este método de análisis uno puede hacer un diagnóstico firme en el 99 % de los casos.
TRATAMIENTO
CONSIDERACIONES GENERALES
Criterios clínicos de remisión:
*5 % de blastos en M.O. y 0 % en S.P. * Normalización del recuento en S.P. * Ausencia de datos físicos atribuibles a afección extramedular
Fases del tratamiento:
* Inducción * Consolidación * Tratamiento de sostén * Intensificación tardía * Q.T y/o irradiación local de santuarios como S.N.C.
TRATAMIEN TO HEMATOLOGICO DE SOSTEN
•De la anemia: transfusión de G.R
• De la plaquetopenia: transfusión de plaquetas
• De las infecciones: * Aislamiento invertido * Antibióticos orales no absorbibles * Antibióticos sistémicos: para bacterias, hongos y/o oportunistas
• Tratamiento quimioterápico específico según el tipo de leucemia
• Sobrevida a los cinco años: 78 %.
LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDALEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA
LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA: DEFINICION
LLA es una enfermedad neoplásica que resulta de mutación somatica de una sola célula progenitora linfoide en una de los diferentes estadíos del desarrollo linfoide.
El inmunofenotipo de las células leucemicas en el momento del diagnóstico refleja el nivel de diferenciación alcanzado por el clon dominante.
INCIDENCIA DE LLA
Representa el 12 % de todas las leucemias en EE.UU 60 % de todos los casos ocurren en personas < de 20 años. Representa el 80 % de las leucemias de los niños y el 20 % de los adultos. Es el más común de los dx. malignos debajo de la edad de los 15 años explicando ¼ parte de todos los cánceres y el 76 % de todas las leucemias en este grupo.
DIAGNOSTICO
Es esencial el estudio cuidadoso de la M.O. porque el 16 % de pacientes carecen de blastos en S.P. La morfología de la S.P. puede diferir de la M.O Fibrosis o células empaquetadas pueden conducir a dificultades en el aspirado.
MANIFESTACIONES CLINICAS
VISION GENERAL
En niños los síntomas más comunes en su presentación no son específicos: fiebre, sangrado, dolor óseo y adenopatía. Persistencia inexplicable de cualquiera de ellos debe tenerse en consideración como causa de malignidad. Hepato-espleno y linfoadenomegalia puede observarse hasta en un 50 % de los adultos en su presentación.
Masa mediastinal en adolescentes acompañada de gran cuenta leucocitaria se presenta en la LLA tipo T y que puede confundirse con Linfoma de Hodgkin.
Anormalidades en la sangre periférica: la mayoría de los niños se presentan con anemia y/o trombocitopenia, con una cuenta leucocitaria normal, aumentada y a veces deprimida con linfoblastos en la S.P.: aproximadamente 50 % de los niños tienen < 10,000 WBC y 20 % > 50,000 pmc. al momento del diagnóstico.
ESTUDIOS CITOQUIMICOS
Análisis de extendidos de sangre con coloraciones standards no son suficientes para distinguir una LLA y LMA.
Coloraciones citoquímicas necesarias para distinguir las mieloides son: Mieloperoxidasas, Sudán negro y esterasas no específicas, incluyendo α naftol acetato y α naftol butyrato. Estos colorantes no reaccionan con los blastos linfoides; por contraste, el PAS reacciona con el 70 % de LLA, mientras fosfatasas ácidas pueden demostrarse en alrededor del 70 % de los casos de fenotipo T. , sin embargo, ninguna coloración reacciona exclusivamente con las células leucémicas linfoides
CLASIFICACION MORFOLOGICA LLA
L1Citología Morfologia
Tamaño Celular pequeñoCromatina homogeneaForma del núcleo redondo, regularNucleolos pequeñosCantidad de citoplasma escasaBasofilia citoplasmática ligeraVacualización rara
L1
L2Citología Morfologia
Tamaño Celular grande, heterogeneoCromatina variableForma del núcleo irregularNucleolos prominentesCantidad de citoplasma variableBasofilia citoplasmática variableVacualización rara
L2
Citología Morfologia
Tamaño Celular grandesCromatina homogeneaForma del núcleo regular, ovalNucleolos prominentesCantidad de citoplasma abundanteBasofilia citoplasmática intensaVacualización prominente
( cielo estrellado )
L3
L3
CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LA LEUCEMIA LINFOCITICA
AGUDA
CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE NEOPLASIA LINFOBLASTICAS
En la clasificación de la WHO para las neoplasias linfoblásticas las cuales pueden estar presentes como leucemias y/o linfomas se clasifica en dos categorías basado en su linaje:
A. Leucemia / linfoma linfoblástica precursor de células B
B. Leucemia / linfoma linfoblástica precursor de células T
Estas pueden ser divididas ya sea como linfomas o leucemias. Clínicamente un caso es definido como linfoma si hay lesión en una masa y < de 25 % de blastos en M.O.; y como leucemia si hay > 25 % de blastos en la M.O. con o sin lesión en una masa.
HISTOQUIMICA E INMUNOFENOTIPO
Con las histoquímica los blastos muestran a menudo positividad grosera con la coloración del PAS, variable con esterasas no específicas y negativa con el sudán negro y las peroxidasas.
Con la citometría de flujo: los blastos son virtualmente siempre son positivos para desoxytransferasa terminal ( TdT ) y expresión variable de marcadores B para CD19, CD79a, CD22, CD20; también son positivos para CD10, CD24, el antígeno leucocitarios común ( CD45 ) y el antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda CD 10 ( CALLA ). Marcadores para células T, tales como CD3 están ausente.
CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LLA
La constelación de antígenos identificados define el estadío de diferenciación.
1. LLA pro B( Precursor precoz ) : CD 19 y CD79 de membrana y CD22 citoplasmático.
2. LLA común : CD 10
3. Pre-B LLA ( Precursor tardío ) : CD20 de membrana y cadena pesada µ citoplasmáatica.
4. LLA células maduras: CD19, CD20,CD22, CD25, sIg
40 % expresaran el antígeno CD34 y un 30 % coexpresan antígenos mieloides, más comúnmente CD13y CD33
SUBTIPOS DE LLA EN NIÑOS
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS EN LAS LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA
Las alteraciones cromosómicas son comunes en las neoplasias linfoblasticas precursoras-B, se detectan en hasta en el 80 % de los casos. Las más frecuentes son: CAMBIOS NUMÉRICOS
La hiperdiploidía ( > 50 cromosomas ) es el trastorno numérico más frecuente, ( 50 % niños, 2 - 5 % adultos ) se observa exclusivamente en el fenotipo B ( LLA común ) y es de buen pronóstico, particularmente en aquellos con trisomias en los cromosomas 4, 10, 17 y 18.
La hipodiploidia ( < 45 ) infrecuente, se asocia con mal pronóstico.
TRANSLOCACIONES
Cromosoma Philadelphia, t (9;22 ) es de peor pronóstico, se observa en 2-3 % de LLA de niños y en 25 % del adulto, incrementa con la edad. Se asocian con el inmunofenotipo pro-B
t ( v; 11q23 ), está asociado con pero pronóstico, vista en infantes < 1 año y adultos. Se asocia con el inmunofenotipo pro-B
t (12;21) es más frecuente en la leucemia pediátrica y se asocia con buen pronóstico junto con la hiperdiploidia. Se asocia con el inmunofenotipo pre-B
t ( 8;14 ), t (8;22 ) y t (8;2 ) se observa en L3
DIAGNOSTICO
El dx. y clasificación de las leucemias está basado en estudios especializados que son realizados en las células del aspirado de la M.O. con o sin biopsia, y aspirado con o sin biopsia de otros tejidos comprometidos, tales como ganglios linfáticos o piel. Además del análisis histológico, porción del material aspirado debe se enviado para citometría de flujo y evaluación citogenética.
Es esencial hallar blastos en la M.O., S.P o en la biopsia tisular. Su morfología varía pero es idéntica en los precursores-B LLB/LLA y en los precursores-T LLB/LLA. En algunas circunstancias los blastos son tan primitivos que morfológicamente son indistinguibles de los blastos de la leucemia mieloide aguda ( LMA ). Se distinguen de la LMA por su positividad para TdT y su falta de positividad para las mieloperoxidasas.
LLA es el término preferido cuando la M.O. está infiltrada en > 25 % de linfoblastos con o sin lesiones de masa.
LLA-T
Constituyen el 15 al 25 % de las leucemias de infantes y adultos jóvenes, predominancia 2/1 de varones, quienes se presentan con adenopatía cervical, supraclavicular y axilar o con una masa mediastinal y una mayor cuenta leucocitaria
Inmunofenotipo: usualmente expresan positividad para CD7 y CD3 que es considerado específico de linaje; expresión variable para CD2, CD5, CD4, CD8.
Estadios de diferenciación:
* Precoz o pro-T: CD2, CD7, CD38, CD3 citoplasmático. * Timocito común: CD1, CD3, CD4/CD8 * Timocito maduro: CD4 o CD8
La distinsión entre LLA-T y el Linfoma linfoblástico T resulta casi imposible si el linfoma se presenta desde su inicio leucemizado.
PRONOSTICO
ASOCIACION DE AGS. MIELOIDES EN LLA
Antígenos mieloides asociados pueden expresarse sobre los linfoblastos típicos.
La frecuencia de estos antígenos asociados de la estirpe mieloide se expresan en el rango de 5 – 30% en niños y entre 10 – 50 % en adultos. Los ags. mieloides que se expresan son CD 13, CD15 y CD33.
Esta asociación carece de significado en los programas de tratamiento actual, pero pueden ser útiles en el monitoraje inmunológico en pacientes con leucemia residual mínima.
FACTORES PRONOSTICOS
Edad: 1-9 años es de mejor pronóstico, seguida de los 10-15 años. < 1 año pronóstico más desfavorable.
No. inicial de leucocitos: por encima 50,000 pmc. mayor riesgo.
Citogenética: Favorable: hiperdiploidía, t(12;21) Desfavorable: hipodiploidía, t ( 9;22 )
Rapidez de la respuesta al tratamiento inicial es un importante factor pronóstico.
PRONOSTICO
La edad al diagnóstico y los hallazgos citogenéticos / genéticos parecen ser los más fuertes predictores de sobrevida. Así:
El resultado es menos favorable en infantes < de 1 años y en adultos, y más favorable en niños.
En adultos, el precursor B-LLA está asociado con anormalidades de peor pronóstico: t( 9;22 ) y la sobrevida es mucho peor que en los niños; otros factores de peor pronóstico incluyen hipodiplodia.
Niños mayores tienen hiperdiploidia y t( 12;21 ), las cuales confieren mejor pronóstico con larga sobrevida en el 80 a 95% de los casos.
La expresión de antígenos mieloides no parece ser factores pronósticos independientes en la LLA. En general el factor pronóstico para estos pacientes parece ser peor que para los adultos con T-LLA/LBL
ESTRATIFICACION DE LOS GRUPOS DE RIESGO
Características clínicas y laboratoriales que se usan en la estratificación del riesgo:
* Cuenta inicial de WBC * Edad * Citogenética y ploidía * Sub tipo inmunológico * Rapidez de la citoreducción
Estratificación del riesgo:
La LLA es usualmente primero categorizada por el inmunofenotipo e incluye el linaje: B-cell precoz, B-cell maduro y linaje T-cell
Precursores de T- cell LLA y B- cell LLA maduras históricamente han sido asociada con peor pronóstico. Pacientes con este tipo de LLA son tratados de acuerdo con diferentes protocolos.
GRUPOS DE RIESGO
El linaje B-cell precoz es el sub grupo más común y dentro de este linaje ha sido identificados los siguientes cuatro grupos de riesgo con los diferentes resultados:
Riesgo bajo.- Niños con edad favorable, cuenta leucocitaria baja y cambios citogenéticos favorables como: hiperdiploidia, trisomía 4, 10, 17 con sobrevida de cuatro años aun libre de enfermedad en aproximadamente el 90 % de los casos.
Riesgo estandar.- Pacientes con edad favorable, cuenta leucocitaria baja pero sin cambios citogenéticos favorables. Sobrevida a los cuatro años : 82 %
Alto riesgo.- Pacientes > de 10 años o con cambios citogenéticos no favorables. Sobrevida a los cuatro años: 73 %
Muy alto riesgo.- Aquellos con marcas citogenéticas de extrema hipoploidia, t ( 9; 22 ), t( 4;11 ) y/o falla en alcanzar la remisión al final de la terapia de inducción. Sobrevida: 46 %
GRUPOS DE RIESGO
Con los tratamientos actuales diferenciados según grupo de riesgo, algunos de los factores mencionados han perdido su valor pronóstico, otros se mantienen. Así, aun con los tratamientos intensivos, los factores individuales más desfavorables y que predicen un riesgo de recidivas precoces en más del 50 % de los casos son:
*Leucocitosis > 200,000 pmc. en cualquier edad o > 100,000 en mayores de 10 años. *M.O. con > 20 % de blastos al día 14 del tto. *Los menores de 12 meses de edad. *Los que presentan traslocaciones: t ( 4;11 ) t ( 9;22 )
Estos pacientes son candidatos a regímenes de intensifica- ción y TMO.
TRATAMIENTO
* Inducción:Prednisona-Oncovin-Daunorrubina o L-asparaginasa. Remisión niños: 95 – 98 % ; adultos 80-85 % * Intensificación: agentes multiples. *Profilaxis SNC. : irradiación craneal, MTX.- Citarabina * Mantenimiento: Mercaptopurina-Metotrexate x 2 años
* Trasplante alogénico niños y jóvenes < 30 años después de la primera recaida sobrevida de 40- 64 %. a largo plazo. Adultos después de la 1ra. remisión: 40-60 %
* Trasplante autólogo ha tenido resultados variables: más allá de la 1ra. recaída, solo alcanzó resultados: 18-46 % * Complicaciones: Mielosupresión, infección por oportunistas. Esterilidad
RESULTADOS
Actualmente 95 a 98 % de niños alcanzan remisión completa con el tto. de inducción a las 4-5 semanas.
Alrededor del 85 % se mantienen durante 5 años en la situación alcanzada después de recibir quimioterapia de consolidación y mantenimiento durante 2 años y aprox. 95 % de ellos curarán.
Con el mismo esquema de tto. para LLA-B se usa en adultos, obteniéndose una cura del 50 %, incluyendo aquellos con leucemia inicial del SNC .
Una pequeño porcentaje 3 % recidivan tardíamente y un 2 % tienen segundas neoplasias entre los 3 y 20 años
LLA
LEUCEMIA NO LINFOCITICA LEUCEMIA NO LINFOCITICA AGUDAAGUDA
CARACTERISTICAS
Las manifestaciones clínicas y morfologicas son diversas.
Se producen anormalidades tanto cualitativas como cuantitativasm de las diversas lineas mieloides.
A diferencia de las ALL pueden estar precedidas por una fase pre-leucémica.
CLASIFICACION
Se hace en base de criterios morfológicas, citoquímicos, citogenéticos fundamentalmente.
SUBTIPOS
* M0, mínima diferenciación mieloide
* M1, M2 representan leucemias mieloides inmaduras y maduras respectivamente. Cuerpos de Auer están presente.
* M3, leucemia promielocítica, contienen grandes granulos azurófilos. Hay cuerpos de Auer. Es característica t ( 15;17 ) Se presenta CID en 80 %.
* M4 y M5, mielomonocítica y monocítica respectivamente. Es común la organomegalia, adenomegalia, hiperplasia gingival, compromiso SNC, infiltración de tejidos blandos. En M4A hay eosinofilia acentuada.
SUBTIPOS
* M6, eritroleucemia. Explica < del 5%,. Se caracteriza por hiperplasia eritroide, dyseritropoyesis, células nucleadas en S.P. PAS fuertemente positivo de los eritroblastos. Disfunción inmunológica: Coombs +, F.R.+, ANA +, hipergammaglobulinemia
* M7, leucemia megacariotítica aguda, se caracteriza por pancitopenia, aspirados secos, fibrosis, osteoesclerosis. Las células leucemicas son mieloperoxidasas negativas.
OTRAS ANLL Leucemia eosinofílica y Leucemia basofílica
LMA
Bastones de AUERBastones de AUER
LMA
GRUPOS DE RIESGO
Riesgo standard
Edad: 1-9 años, sexo femenino Cuenta leucocitaria: < 20,000. Inmunofenotipo: cALLa positivo. ( CD10 ) Citogenética: hiperdiploidia Respuesta M.O. al día14: < 5 % de blastos
Alto riesgo
Edad: menos de 1 año, Cuenta leucocitaria > 50,000 Inmunofenotipo: pre- B, T , cALLa negativo Citogenética: hipodiploidia, t (9;22) , t(4;11) Respuesta M.O. al día 14: > 20 % de blastos
TRATAMIENTO
Inducción: Citarabina-Daunorrubicina (+ tioguanina ) Consolidación: el mismo regimen usado en inducción
Mantenimiento: citarabina + tioguanina a bajas dosis
Intensificación: citarabina-daunorrubicina a altas dosis.
Con Q.T. se ha logrado sobrevida de hasta 50 % en pacientes jóvenes. En pacientes > 60 años resultados pobres.
Transplante alogénico: se ha logrado sobrevida 45-70 % en pacientes < 30 años en 1ra. RC.. También se está usando autotransplante medular