Progrès en urologie (2013) 23, 1327—1341

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Les médicaments antibiotiques en urologie

Antibiotic treatments in urology

H. Chaussadea,b, S. Sundera, L. Bernarda,b,P. Colobyc, L. Guyd, G. Karsentye,f,C. Bastidee,g, F. Bruyèreb,h,∗

a Service de maladies infectieuses, CHU de Tours, 37044 Tours, Franceb Université Francois-Rabelais de Tours, PRES Centre-Val-de-Loire université, 37000 Tours,Francec Service d’urologie, centre hospitalier René-Dubos, 95000 Pontoise, Franced Service d’urologie, université d’Auvergne, hôpital G.-Montpied, 63003 Clermont-Ferrandcedex 1, Francee Aix-Marseille université, 13284 Marseille, Francef Service d’urologie et transplantation rénale, hôpital de la Conception, Assistancepublique—Hôpitaux de Marseille, 13385 Marseille cedex 5, Franceg Service d’urologie, hôpital Nord, Assistance publique—Hôpitaux de Marseille, 13385Marseille cedex 5, Franceh Service d’urologie, CHRU de Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, France

Recu le 3 septembre 2013 ; accepté le 5 septembre 2013

MOTS CLÉSAntibiotiques ;Bêtalactamines ;Quinolones ;Cotrimoxazole ;Fosfomycine ;Nitrofurane ;Aminosides ;

RésuméObjectif. — Définir les modalités de prescription des antibiotiques en urologie.Matériel et méthode. — Une recherche bibliographique a été effectuée sur la base MEDLINEconcernant tous les antibiotiques utilisables en urologie. Les molécules ont été classées parfamille. Le mode d’action, les indications en urologie ainsi que les effets indésirables ont étédétaillés. Les dossiers d’AMM ont été consultés puis complétés par l’analyse de la littérature.Résultats. — Environ 8 classes d’antibiotiques sont utilisables en urologie de facon régulière.Les modes d’action, les indications et les effets indésirables sont discutés.Conclusion. — Compte tenu de l’augmentation des résistances des germes impliqués dans les

Glycopeptides

uinolones, il est indispensable de maîtriser la prescription d’environ

infections urologiques aux q 8 classes d’antibiotiques.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : f.bruyere@chu-tours.fr (F. Bruyère).

1166-7087/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.09.001

1328 H. Chaussade et al.

KEYWORDSAntibiotics;Betalactamines;Quinolones;Cotrimoxazole;Fosfomycine;Nitrofuranes;Aminosides;Glycopeptides

SummaryObjective. — To define prescription modalities for the use of antibiotics in urology.Methods. — A bibliographic research was performed using the MEDLINE database concerning allthe antibiotics usable in urology. Treatments were classified by families; modes of action, indi-cations in urology and adverse events have been detailed. Administrative files for commercialuse have been consulted and associated with literature analysis.Results. — About 8 classes of antibiotics are usable in urology in a routine use. How they work,indications in urology and adverse events are discussed.Conclusion. — Knowing that bacterial resistance to quinilones is increasing dramatically, itseems imperative to control the use of 8 classes of antibiotics.© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

’antibiothérapie des infections urinaires a pour but’éradication des germes dans le tractus urinaire normale-ent stérile. Pour être efficace, l’antibiotique choisi doit

emplir plusieurs critères : l’efficacité microbiologique sura bactérie en cause (identifiée via un examen cytobacté-iologique des urines [ECBU]) et la bonne diffusion dans leite de l’infection (vessie, parenchyme rénal, prostate). Iloit aussi être bien toléré, peu toxique, d’administrationacile et si possible peu onéreux.

Initialement le choix de l’antibiothérapie est souventrobabiliste : il tient compte de l’épidémiologie bactérienneabituelle des infections communautaires ou associées auoin de l’appareil urinaire (type de bactérie, sensibilitéux antibiotiques), des traitements antérieurs recus par leatient et des données cliniques (existence de signes deravité, facteurs de risque de complications ou non, sitee l’infection). Après identification du germe, le choix de’antibiotique doit être adapté à l’antibiogramme en choi-issant un antibiotique efficace, à bonne diffusion et avecn spectre le plus étroit possible.

Les pourcentages de sensibilité des bactéries les plusréquemment rencontrées lors des infections urinairesommunautaires sont présentés dans le Tableau 1.

harmacologie

a connaissance à la fois de la pharmacodynamie et de laharmacocinétique est essentielle afin de comprendre lesffets des médicaments.

La pharmacodynamie (PD) est l’étude détaillée de’action des médicaments, la pharmacocinétique (PK) étudie’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétiones médicaments (Fig. 1). C’est l’interaction entre lesropriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques quiétermine le niveau d’activité du médicament.

Une souche bactérienne est dite sensible à un anti-iotique quand la concentration minimale inhibitrice (CMI)e cet antibiotique pour cette souche est nettement infé-ieure aux concentrations usuelles de cet antibiotique

btenues in vivo lors d’un traitement par cet antibiotiquedministré aux doses habituelles. Elle est dite intermédiaireuand la CMI est inférieure mais proche des concentrationssuelles de cet antibiotique obtenues in vivo, et résistante

dacl

inon. Un antibiotique est dit bactériostatique lorsqu’ilnhibe la croissance bactérienne et bactéricide lorsqu’il tuea bactérie (Fig. 2).

En pharmacocinétique, les paramètres importants sont :a concentration au pic (Cmax), le temps d’exposition qui este temps pendant lequel la concentration de l’antibiotiquest au-dessus de la CMI (t) et l’aire sous la courbe (ASC)onnant la mesure globale de la quantité totale du médica-ent auquel est exposé l’organisme (Fig. 3). Les rapportsmax/CMI ou ASC/CMI sont prédictifs de l’activité sur unerme donné. Le rapport de la concentration au pic (Cmax)ur la concentration minimal inhibitrice (Cmax/CMI) ou biene l’aire sous la courbe (ASC) sur la CMI (ASC/CMI) est prédic-if de l’activité sur un germe donné (Fig. 3). Sont alors définises antibiotiques temps-dépendants lorsque leur activitéépend principalement de t (bêtalactamines, glycopep-ides) ou concentration-dépendants si leur activité dépendrincipalement du rapport Cmax/CMI (fluoroquinolones,minosides). Cette activité bactéricide temps-dépendantu concentration-dépendant est variable non seulement enonction de l’antibiotique mais aussi en fonction de la bac-érie. Par exemple, les fluoroquinolones sont bactéricidesoncentration-dépendant pour les Bacille Gram négatifsBGN) et temps dépendant pour les bactéries Gram positifs.

êtalactamines

es bêtalactamines comprennent entre autres les aminopé-icillines, les amidinopénicillines, les carboxypénicillines,es uréidopénicillines, les céphalosporines et les carba-énèmes (Tableau 2). Elles ont un pouvoir bactériciden inhibant la synthèse du peptidoglycane (Fig. 4). Lesibles sont des enzymes appelées protéines liant la péni-illine (PLP) présentes sur la membrane cytoplasmique quiermettent l’assemblage des chaînes peptidiques. Les bêta-actamines ont des affinités différentes et donc des spectresifférents pour les PLP. Pour les bactéries Gram positif, ellestteignent les PLP facilement ; pour les bactéries Gramégatif, elles atteignent ces enzymes après pénétration

travers les canaux porines de la membrane externe. Ceont des antibiotiques bactéricides dont l’action est temps-

épendante. Les mécanismes de résistance naturels oucquis sont la présence d’une bêtalactamase (pénicillinase,éphalosporinase, bêtalactamase à spectre élargi [BLSE]),a modification des PLP ou la modification de perméabilité

Les médicaments antibiotiques en urologie 1329

Tableau 1 Pourcentage de sensibilité des bactéries les plus fréquemment rencontrées lors des infections urinairescommunautaires.

E. coli P. mirabilis K. pneumoniae S. saprophyticusa E. faecalis

Amoxicilline (%) 41 à 57 53 R naturelle ND 94 à 99

Amoxicilline + acClavulanique

70 90 81 97 94 à 99

C3G 92 à 96 97 à 100 85 ND R naturelle

Imipénème 100 100 100 Non recommandé 94 à 99

Fluoroquinolones 80 à 82 71 à 89 63 à 87 100 Non recommandé

Fosfomycine 99 ND ND R naturelle 33

Nitrofurantoïne 95 R naturelle ND 100 5

Triméthoprime-Sulfaméthoxazole

64 à 76 74b ND 99 Non recommandé

Aminosides 95 97 90 100 83 (100 % bas niveaude résistance)

Vancomycine R naturelle R naturelle R naturelle 100 100

Les sources : ONERBA ; ND : non documenté.a S. saprophyticus : Staphylococcus saprophyticus isolés d’examens cytobactériologiques urinaires en ville : épidémiologie et sensibilitéaux antibiotiques (étude Label Bio Elbeuf — novembre 2007—juillet 2009) Fabre R.

oteus

e

b Mahamat et al. Profils de résistance des souches urinaires de Pr

(imperméabilité au niveau des porines ou mécanisme

d’efflux pour Pseudomonas aeruginosa). Certaines bêtalac-tamines peuvent être associées à un inhibiteur de bêtalac-tamase qui permet de restaurer l’activité antibactérienne

sdp

Figure 1. Courbes de pharmacodynamie et de pharmacocinétique expfonction du temps.

mirabilis de 1999 à 2005 au CHU de Nîmes (donc data 2005).

n servant de cible à l’hydrolyse des bêtalactamases. Il

’agit de l’amoxicilline + acide clavulanique (Augmentin®),e la ticarcilline + acide clavulanique (Claventin®) et de laipéracilline + tazobactam (Tazocilline®).

liquant l’efficacité des antibiotiques en fonction de la dose ou en

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H.

Chaussade et

al.

Tableau 2 Principales molécules antibiotiques avec leur année de mise sur le marché, leur mode d’action et les mécanismes de résistances.

Famille d’ATB Principales molécules Mécanismes d’action Mécanismes de résistance

�-lactamines Pénicillines Inhibition de la synthèse dupeptidoglycane par analogie destructure avec le substrat des PLP(D-ALA—D-ALA) et agissent doncpar inhibition compétitive. Ellespossèdent une activité bactéricidetemps-dépendante

Enzymes inactivatricesPénicillinase (haut et bas niveau),TRI (pénicillinase résistant auxinhibiteurs), céphalosporinase,céphalosporinase déréprimée,b-lactamase à spectre élargie,carbapénémases...Modification de la cibleMutation sur les PLP : PLP2a desSARM PLP1a, 2x, 2a... despneumocoquesHyperproduction de PLP : PLP5 desentérocoques (E. faecium)Imperméabilité Mutation de laporine D2 (P. aeruginosa) EffluxP. aeruginosa

Pénicilline G : benzylpénicilline : Pénicilline G® formeretard : Extencilline®

Pénicilline V : Oracilline® (1958)Pénicilline M : oxacilline : Bristopen® (1963),

cloxacilline : Orbenine® (1976)Pénicilline A : ampicilline : Totapen® (1965),

amoxicilline : Clamoxyl®, bacampicilline : Penglobe®,pivampicilline : Proampi®

Pénicilline A + inhibiteurs de b-lactamases (IBL) :amoxicilline + acide clavulanique : Augmentin® (1984),ampicilline + sulbactam : Unacim®

Amidino-pénicilline : pivmécillinam :Sélexid® (1982)

Carboxy-pénicilline : ticarcilline :Ticarpen® (1981)

Carboxy-pénicilline + inhibiteur de b-lactamases :ticarcilline + acide clavulanique : Claventin®

Uréidopénicilline : pipéracilline : Pipérilline® (1980),mezlocilline : Baypen®

Uréidopénicilline + inhibiteurs de b-lactamases :pipéracilline + tazobactam : Tazocilline® (1992)Céphalosporines

Céphalosporines de 1re génération (C1G)Injectables : céfalotine : Kéflin®, céfapirine :

Céfaloject®, céfazoline : Céfacidal® (1976)Orales : céfalexine : Kéforal® (1970), céfadroxil :

Oracéfal® (1976), céfaclor : Alfatil® (1981), céfatrizine :Céfaperos® (1983), céfradine : Kelsef®

Céphalosporines de 2e génération (C2G)Céfamandole : Kéfandol® (1979), céfuroxime : Zinatt®

(1988)Céphamycines : céfoxitine : Méfoxin® (1978),

céfotétan : Apacef® (1985)

Les m

édicaments

antibiotiques en

urologie

1331

Tableau 2 (Suite)

Famille d’ATB Principales molécules Mécanismes d’action Mécanismes de résistance

Céphalosporines de 3e génération (C3G)Injectables : céfotaxime : Claforan®

(1980), ceftriaxone : Rocéphine® (1985),ceftazidime : Fortum® (1986), cefsulodine :Pyocéfal®

Orales : céfopérazone : Céfobis®,céfotiam : Texodil®, céfixime : Oroken®

(1991), cefpodoxime : Orelox®

Oxacéphème : latamoxef : Moxalactam®

Céphalosporine à large spectre oucéphalosporine de 4e génération (C4G)

Céfépime : Axépim® (1993), cefpirome :Céfrom®

Monobactams : Aztréonam : Azactam®

Carbapénèmes : Imipènème : Tiénam®

(1993) Méropénème : Méronem®

Ertapénème : Invanz®

Glycopeptides Vancomycine : Vancocine® (1985) Inhibition de la synthèse dupeptidoglycane par fixation sur lerésidu D-ALA—D-ALA empêchantl’action des PLP par encombrementstérique

Modification de la cibleRemplacement du résiduD-ALA—D-ALA par D-ALA—D-SER ouD-ALA—D-Lac

Téicoplanine : Targocid® (1988)

Fosfomycine Fosfomycine : Fosfocine® (1980), Uridoz®,Monuril® (1990)

Inhibition de la synthèse d’unprécurseur du peptidoglycane parinhibition compétitive par analogie desubstrat de la pyruvyl-transférase Lefranchissement de la membraneplasmique se fait par un système detransport spécifique (glp T, uhp T)

Défaut de transport de l’antibiotiqueEnzymes inactivatrices Glutathiontransférase, hydrolase. . .

Sulfamides et2,4 diaminopyridines

Sulfamides Inhibition de la synthèse des basespuriquesLes sulfamides sont des analoguescompétitifs de la dihydroptéroatesynthétaseLes 2,4 diaminopyridines sont desanalogues compétitifs de ladihydrofolate réductase

Mutation de la cibleHyperproduction des enzymescibles

Sulfadiazine : Adiazine® (1945)Sulfaméthisol : Rufol® (1949)

2,4 diaminopyridinesTriméthoprime (+ sulfaméthoxazole) :

Bactrim® (1971)Pyriméthamine (+ sulfadoxine) : Fansidar®

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Chaussade et

al.

Tableau 2 (Suite)

Famille d’ATB Principales molécules Mécanismes d’action Mécanismes de résistance

Nitrofuranes Nitrofurantoïne : Furadantine® (1971) Altération de l’ADN après réductiondu groupement NO2Nifuroxazide : Ercéfuryl® (1972)

5 nitro-imidazolés

Métronidazole : Flagyl® (1971) Coupure des brins d’ADN parformation de radicaux libres

Métronidazole + spiramycine : Rodogyl®

(1972)

Quinolones Quinolones de 1re génération Inhibition des étapes de réplicationet de transcription de l’ADNLes quinolones forment uncomplexe avec l’ADN et la gyraseou la topoisomérase IV (enzymesassurant le déroulement ou lesurenroulement de l’ADN)Antibiotiques à activité bactéricide

Mutation de la cible ADN gyrase(gyrA, gyrB) topoisomérase IV(parC, parE) Imperméabilité Déficitde l’expression des porines Efflux

Acide nalidixique : Négram® (1968) Acidepipémidique : Pipram® (1975)Quinolones de 2e génération oufluoroquinolones

Péfloxacine : Péflacine® (1985)Norfloxacine : Noroxine® (1986) Ofloxacine :Oflocet® (1987) Ciprofloxacine : Ciflox®

(1988) Énoxacine : Enoxor® Levofloxacine :Tavanic® (1988) Moxifloxacine : Izilox®

(2000)

Oxazilidones Linézolide : Zyvoxid® (2001) Inhibition de la phase d’initiation dela synthèse protéique

Rifampicine Rifampicine : Rifadine® (1969) Inhibition de la transcription parinhibition de l’ARN polymérase ADNdépendante

Cyclines Tétracycline : Hexacycline® (1966) Fixation irréversible sur lasous-unité 30S du ribosome etinhibition de la phase d’élongationde la synthèse protéiqueAntibiotique à activitébactériostatique

Doxycycline : Vibramycine® (1970)Minocycline : Minocine® ; Métacycline :Lysocline® ; Lymécycline : Tetralysal® ;Tigécycline : Tigacyl®

Les m

édicaments

antibiotiques en

urologie

1333

Tableau 2 (Suite)

Famille d’ATB Principales molécules Mécanismes d’action Mécanismes de résistance

Aminosides Streptomycine : Streptomycine® Fixation sur les sous-unités30S ± 50S du ribosome et inhibitionde toutes les étapes de la synthèseprotéique : initiation, élongation,terminaison Activité bactériciderapide etconcentration-dépendante Synergied’action avec les antibiotiquesdétruisant la membrane

Enzymes inactivatrices -Aminosidesphospho-transférases (APH) -Aminosidesnucléotidyl-transférases (ANT) -Aminosides acétyltransférases(AAC) Il existe plusieurs sousgroupes de chaque enzymeImperméabilité Modification duLPS, diminution des porinesModification de la cibleModification du ribosome

Kanamycine ; Tobramycine : Nebcine®,Tobrex® (1974)Gentamicine : Gentalline®

Amikacine : Amiklin® (1976)Dibékacine : Débékacyl® ; Nétilmicine :Nétromycine® (1982)Spectinomycine : Trobicine® (1974)

MLS Macrolides Fixation sur la sous-unité 50S duribosome et blocage del’élongationLes macrolides et les lincosamidespossèdent une activitébactériostatique Les synergistinessont bactéricides

Modification de la cible Méthylationde la sous-unité 50S (erm) Enzymesinactivatrices Acétyltransférase,hydrolase, acétylase Efflux

Macrolides à 14 atomes : Érythromycine :Érythrocine® (1979) Roxithromycine : Rulid®

(1987) Clarythromycine : Zéclar® (1994),Naxy® Dirithromycine : Dynabac®

Macrolides à 15 atomes : Azithromycine :Zithromax® (1994)

Macrolides à 16 atomes : Josamycine :Josacine® (1980) Spiramycine : Rovamycine®

(1972) Spiramycine + métronidazole :Rodogyl® Midécamycine : Mosil®

Lincosamides Lincomycine : Lincocine®

(1966) Clindamycine : Dalacine® (1972) ;Synergistines Pristinamycine : Pyostacine®

(1973) Dalfopristine + quinupristine :Synercid® (2000)

Kétolides Télithromycine : Ketec®

Phénicolés Chloramphénicol : Tifomycine®

Thiamphénicol : Thiophénicol®Inhibition de la phase d’élongation dela synthèse protéique par fixation surla sous-unité 50S du ribosome

Enzymes inactivatricesChloramphénicol acétyltransférase

Acidefusidique

Acide fusidique : Fucidine® (1965) Inhibition de la phase d’élongation dela synthèse protéique par formationd’un complexe avec le ribosome

Polymyxines Bet colistine

Colistine : Colimycine® Altération de la membraneplasmatique par formation de pores

MLS : macrolides—lincosamides—synergistines.

1334 H. Chaussade et al.

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naires permet leur utilisation en urologie.Pour les prostatites, la diffusion prostatique de céfixime,

amoxicilline et amoxicilline + acide clavulanique est par

igure 2. Effet bactériostatique ou bactéricide des antibiotiques

Les amidinopénicillines diffèrent des autres pénicillinesar la substitution d’une liaison méthylène en C6 sur leoyau péname. Cette substitution les rend très activesur les entérobactéries des voies urinaires, avec une affi-ité particulière pour les PLP2 d’Escherichia coli, mais peuctives sur l’ensemble des bactéries à Gram positif. Leivmécillinam, ester oral du mécillinam, est la seule ami-inopénicilline actuellement disponible.

En l’absence de résistance acquise, le spectre d’actiontile des bêtalactamines dans les infections urinairesomprend :

pénicillines du groupe A ou aminopénicillines (amoxicil-line) : Enterococcus spp., entérobactéries du groupe 1(Escherichia coli, Proteus mirabilis) ;amidinopénicilline (pivmecillinam = Selexid®) : entéro-bactéries (dont 90 % de sensibilité sur les souches d’E. coliBLSE) ;carboxypénicillines (ticarcilline ± acide clavulanique =Ticarpen® et Claventin®) : Pseudomonas aeruginosa (envi-ron 65 % des souches nosocomiales restent sensibles, maisles données varient selon l’épidémiologie de chaque ser-vice [1]), entérobactéries ;uréidopénicillines (pipéracilline ± tazobactam =Tazocilline®) : entérobactéries, Enterococcus spp.,P. aeruginosa ;céphalosporines de troisième génération (C3G) dontceftriaxone (Rocéphine®), céfotaxime (Claforan®) etcéfixime (Oroken®) actives sur les entérobactéries et cef-

®

tazidime (Fortum ) active sur environ 85 % des souches deP. aeruginosa [1] ;carbapénèmes (imipénème [Tienam®], ertapénème[Invanz®], méropénème [Meronem®]) : entérobactéries,

Fp

P. aeruginosa (environ 80 % de souches sensibles [1]),Enterococcus spp, SAMS.

Le taux de BLSE communautaires chez E. coli, respon-able d’une résistance aux bêtalactamines en dehors desarbapénèmes était estimé de 1,3 à 2,5 % entre 2005 et 20082,3]. Des résultats similaires sont recueillis par le réseauNERBA avec respectivement 1 et 1,8 % de BLSE pour E. coliommunautaire en 2008 et 2009.

La bonne diffusion des bêtalactamines dans les voies uri-

igure 3. Aire sous la courbe (AUC) au-dessus de la CMI décritear la courbe de la concentration en fonction du temps.

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Les médicaments antibiotiques en urologie

contre insuffisante pour les recommander dans cette indi-cation (en dehors de l’amoxicilline à Enterococcus spp.).

L’acide clavulanique a une moins bonne diffusion quel’amoxicilline à laquelle il est associé : Dans les 6 heuresqui suivent son administration, la proportion d’amoxicillineexcrétée dans les urines est de 50 à 70 % contre 25 à 30 %pour l’acide clavulanique [4—6].

La tolérance clinique des bêtalactamines est bonne.Avant toute prescription il faut s’assurer de l’absenced’allergie. Les réactions allergiques peuvent être immé-diates (anaphylactiques), survenant dans l’heure que suitl’administration. Elles regroupent l’urticaire, l’angiœdèmeou le bronchospasme. Les autres manifestations sont retar-dées et correspondant à un rash maculopapuleux. Il ne fautpas confondre allergie et intolérance et en cas de doutedemander une consultation d’allergologie pour réalisationde tests cutanés. En cas d’allergie à la pénicilline, il existeune allergie croisée aux céphalosporines dans 5 à 10 % descas, ce qui contre indique leur utilisation en cas d’allergiegrave immédiate, leur utilisation restant possible en casd’allergie retardée chez un patient hospitalisé. Les autreseffets indésirables les plus fréquents et les plus graves sont :• les troubles digestifs dont se plaignent fréquemment les

patients surtout avec l’association amoxicilline + acideclavulanique ;

• la cytolyse hépatique principalement avec les C3G (parprécipitations de sels calciques de ceftriaxone dans lavésicule biliaire et les voies biliaires pouvant causer desobstructions de la voie biliaire). La cytolyse est plus fré-quente avec l’acide clavulanique à fortes doses ;

• les convulsions en cas d’administration de C3G à fortesdoses (non indiqué pour les infections urinaires) ou decarbapénèmes et principalement d’imipénème en raisonde son association avec la cilastatine ;

• les rares manifestations cutanées telles que syndrome deStevens Johnson ou Lyell qui imposent l’arrêt immédiat etdéfinitif de l’antibiotique.

La posologie des bêtalactamines s’adapte à la clairancede la créatinine [7].

Les indications d’utilisation des bêtalactamines sontlarges. Les C3G par voie intraveineuse (IV) sont indi-quées en traitement probabiliste des infections urinaireshautes, relayées ensuite pour les pyélonéphrites par amoxi-cilline ou céfixime selon l’antibiogramme (ou par une autreclasse d’antibiotique). Pour les cystites compliquées, ellessont indiquées après obtention de l’antibiogramme ou entraitement probabiliste pour le céfixime. Le pivmécilli-nam est indiqué dans le traitement des cystites aiguëscompliquées, selon les données de l’antibiogramme. Il pour-rait être intéressant en cas d’infection urinaire basse àE. coli BLSE. Cette molécule aujourd’hui inconstammentdisponible dans les officines francaises n’est pas rem-boursée. Compte tenu de l’augmentation des résistances,de l’intérêt accru de cette molécule et de son insertiondans les recommandations nationales sur les infections uri-naires communautaires de l’adulte. Hélas la Commissionde transparence a rendu un avis défavorable au rem-

boursement en juillet 2013 [8]. Les molécules telles queles carboxypénicillines, uréidopénicillines ou carbapénèmessont à réserver aux infections à bactéries multirésis-tantes (BMR), à entérobactéries du groupe 3 (Enterobacter

ele[

1335

loacae. . .) ou à Pseudomonas aeruginosa rencontréesrincipalement en contexte nosocomial. Leur prescrip-ion doit être adaptée aux données de l’antibiogramme.n cas d’utilisation des carbapénèmes, l’ertapénèmerésente l’avantage d’une injection unique IV ou SC quo-idienne qui peut faciliter le traitement ambulatoire.l faut toujours tester spécifiquement la sensibilité de’ertapénème sur l’antibiogramme, même en cas de sensi-ilité aux autres carbapénèmes.

uinolones — fluoroquinolones

l existe 2 grandes classes de quinolones :quinolones de première génération (acide nali-dixique = Negram®, acide pipemidique = Pipram®) ;fluoroquinolone (FQ) ou quinolones de 2e générationet plus (norfloxacine = Noroxine®, ciprofloxacine = Ciflox®,ofloxacine = Oflocet®, levofloxacine = Tavanic® et moxi-floxacine = Izilox®) (Tableau 2).

Les quinolones agissent en bloquant la réplication bac-érienne par inhibition de la synthèse d’ADN bactérien.lles ont deux cibles, enzymatiques : l’ADN gyrase (cibleréférentielle chez les bactéries à Gram négatif) et laopoisomérase IV (cible préférentielle chez les bactéries àram positif) (Fig. 4). Ce sont des antibiotiques bactéricidest concentration-dépendants vis-à-vis des bactéries Gramégatif.

L’absorption digestive des quinolones est excellente, leursage par voie orale est considéré comme équivalent àa voie intraveineuse. Parmi les FQ, la norfloxacine et laiprofloxacine ont les biodisponibilités les plus faibles (50 %t 60—80 % respectivement). La diffusion de l’acide nali-ixique est mauvaise, à l’exception du tractus urinaire. LesQ ont une bonne diffusion tissulaire, y compris dans la pros-ate, avec des concentrations tissulaires et intracellulaireslevées [5]. Leur élimination est essentiellement rénale.a ciprofloxacine a un métabolisme mixte (urinaire etiliaire).

Le spectre d’action des quinolones va en s’élargissantvec les générations. Les quinolones de première généra-ion sont seulement efficaces sur les bacilles à Gram négatifse la famille des entérobactéries. Les FQ de 2e générationnorfloxacine, ciprofloxacine et ofloxacine) sont égalementfficaces sur les germes intracellulaires, les staphylocoques,e bacille pyocyanique (ciprofloxacine) et les mycobactéries.a lévofloxacine et la moxifloxacine ont une activité anti-neumococcique (et anti-anaérobie pour la moxifloxacine).es trous du spectre des quinolones sont les entérocoques,a plupart des staphylocoques méti-R, les germes anaérobiessauf pour la moxifloxacine).

La moxifloxacine n’a pratiquement aucune diffusion etlimination urinaire. Son usage doit être proscrit dans lesnfections urinaires.

Les bactéries ont développé plusieurs mécanismes deésistance aux quinolones (modification de cible, efflux,mperméabilité). Depuis plusieurs années, la résistance des

ntérobactéries aux quinolones ne cesse de croître. Actuel-ement, les taux de résistance d’E. coli à l’acide nalidixiquet à la ciprofloxacine sont respectivement de 20 % et 15 %1]. En cas de résistance à l’acide nalidixique, l’utilisation

1336 H. Chaussade et al.

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igure 4. Mode d’action des antibiotiques.

es fluoroquinolones doit être évitée, même si elles sontendues sensibles sur l’antibiogramme (risque d’apparitione résistance sous traitement) [9].

Plusieurs études ont démontré les facteurs de risquee résistance aux quinolones dans les infections uri-aires. Les facteurs associés à une résistance en analyseultivariée étaient la prescription récente de quinolonesans 6 à 12 mois précédant, la résidence en maison deetraite, une hospitalisation récente, un geste invasif sures voies urinaires, l’âge des malades [10,11].

La tolérance des fluoroquinolones est bonne. Il faut pré-enir les patients du risque de photosensibilisation et deendinopathie (devant faire arrêter le traitement). La moxi-oxacine peut être responsable de QT long. Une récentetude a mis en évidence un sur-risque d’insuffisance rénaleiguë lié aux FQ. L’association avec des médicamentséphrotoxiques est donc à éviter si possible [12].

Les indications des FQ dans les infections urinaires sontésumées dans le Tableau 3. Face à une résistance d’E. coliupérieure à 10 % en communautaire, leur utilisation sansocumentation microbiologique et sans confirmation de leurensibilité doit être évitée, surtout devant des tableaux

vec signe de gravité. Elles constituent des moléculese choix dans le traitement de relais par voie orale desyélonéphrites et prostatites à entérobactérie, avec desurées de traitement plus courtes que pour les autres

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lasses d’antibiotiques (7 jours pour la PNA et 15 joursour la prostatite non compliquées) [9,13—15]. La nor-oxacine ne doit pas être utilisée dans les prostatitesu fait d’une mauvaise diffusion tissulaire. Elles peuventtre utilisées en traitement monodose ou de 5 jours danses cystites, toutefois l’usage de la fosfomycine par voierale est à privilégier quand cela est possible [9,16].eur usage en monothérapie sur le staphylocoque doittre proscrit du fait d’un risque élevé d’apparition deésistance. Dans les infections urinaires à Pseudomonaseruginosa, une association avec une bêtalactamine ou unminoside est recommandé dans les 48—72 heures de traite-ent.

ssociation triméthoprimeulfaméthoxazole (Bactrim®)

lle inhibe de facon synergique l’action d’enzymes (laihydrofolate synthétase et la dihydrofolate réductase)écessaires à la synthèse de tétrahydrofolate qui parti-

ipe au métabolisme des purines (Fig. 4) (Tableau 2).es mécanismes de résistance acquise comprennent’hyperproduction ou la modification des enzymes cibles et’imperméabilité membranaire.

Les médicaments antibiotiques en urologie 1337

Tableau 3 Indication, posologies et durée de traitement des principaux antibiotiques en urologie.

Molécules Posologie Cystite Pyélonéphrite Prostatite

Amoxicilline (± acide clavulanique) 1 g × 3/j 5 j PO 10 à 14 joursPO

NIa

Ticarcillineb 5 g × 3/j NI 1O à 21 joursIV

14 à 21 jours IV

Piperacillineb (± tazobactam) 4 g × 3/j NI 10 à 21 jours 14 à 21 jours IV

Céfixime 200 mg × 2/j 5 j PO 10 à 14 joursPO

NI

Ceftriaxone 1 g/j NI 10 à 14 joursIV, IM ou SC

14 à 21 joursIV, IM ou SC

Céfotaxime 1 g × 3/j NI 10 à 14 joursIV, IM ou SC

14 à 21 joursIV, IM ou SC

Ceftazidimeb 2 g × 3/j ou4 g IVSE

NI 14 à 21 jours IV 21 jours IV

Imipénèmeb 1 g × 3/j NI 14 à 21 jours IV 14 à 21 jours IV

Ertapénèmeb 1 g/j NI 10 à 14 jours IVou SC

14 à 21 jours IVou SC

Norfloxacine 400 mg × 2/j 3 à 5 j PO NI NI

Ofloxacine 400 mg × 1/j200 mg × 2/j

1 j PO3 j PO

NI7 à 10 jours PO

NI14 jours

Ciprofloxacinec 500 mg × 1/j250 mg × 2/j500 à750 mg × 2/j

1 j PO3 j PONI

NINI7 à 14 jours PO

NINI14 à 21 joursPO

Triméthoprime + sulfaméthoxazole 800/160 mg × 2/j 5 j PO 10 à 14 joursPO

14 à 21 joursPO

Nitrofurantoïne 100 mg × 3/j 5 à 7 j PO NI NI

Fosfomycine + trométamol 3 g × 1/j 1 j NI NI

Vancomycined 30 à40 mg/kg/j

NI 14 jours IV 21 jours IV

Téicoplanined 6 mg/kg/j NI 14 jours IV ouSC

21 jours IV ouSC

D’après les recommandations de l’AFU 2008 et de l’AFSAAPS et SPILF 2008.IV : intra-veineux ; PO : per os ; IM : intra-musculaire ; SC : sous-cutané ; NI : non indiqué.a À l’exception de la prostatite à entérocoque. La posologie d’amoxicilline est alors de 4 à 6/j PO.b À réserver aux infections à entérobactéries résistantes ou multirésistantes ou à Pseudomonas aeruginosa.c Posologie de Ciprofloxacine 500 mg × 2, sauf pour Pseudomonas aeruginosa : 750 mg × 2/j.d Dose de charge à réaliser initialement (15 mg/kg sur 1 heures pour la vancomycine et 6 mg/kg/12 les 5 premières injections pour lateicoplanine).

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Le Bactrim® est actif sur les entérobactéries et Staphylo-coccus spp. La biodisponibilité est excellente (équivalenceentre prise per os et IV). La diffusion tissulaire est excel-lente, notamment dans la prostate [5].

Les effets indésirables sont principalement l’allergiecutanée et les réactions d’hypersensibilité qui peuvent être

graves et dont il faut informer le patient, les troubles diges-tifs, les hépatites cholestatiques et les cytopénies en cas detraitement prolongé. La posologie s’adapte à la clairance dela créatinine lorsqu’elle est inférieure à 30 mL/min.

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Les indications comprennent la cystite compliquéenotamment à Staphylococcus saprophyticus), la pyéloné-hrite et la prostatite en relais oral après obtention de’antibiogramme. Il peut aussi trouver sa place dans lesnfections nosocomiales à S. aureus.

osfomycine

a fosfomycine est un antibiotique bactéricide dérivée l’acide phosphonique, qui inhibe la synthèse des

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récurseurs du peptidoglycane constituant la paroiactérienne (interférence avec la pyruvate-UDP-N-cétylglucosamine transférase) (Fig. 4) (Tableau 2).’adjonction de trométamol (formant ainsi le Monuril®)ermet l’absorption digestive de la fosfomycine en formantne paire d’ions. Les mécanismes de résistance sont laiminution du passage intracytoplasmique par altérationes systèmes de transport ou la modification de l’affinitée la pyruvate-transférase pour la fosfomycine.

Son spectre comprend les entérobactéries, Staphylo-occus spp. (hormis S. saprophyticus qui présente uneésistance naturelle) et P. aeruginosa.

Les effets indésirables sont hydroélectrolytiques pour laorme injectable en raison de la grande quantité de sodiumontenu dans les flacons, responsable d’un risque de sur-harge et d’insuffisance cardiaque. La posologie s’adapte àa fonction rénale au-dessous de 60 mL/min de clairance.

Les indications de la fosfomycine sont restreintes auraitement probabiliste monodose des infections urinairesasses non compliquées. Quatre-vingt dix pour des E. coliroducteurs de BLSE restent sensibles à la fosfomycine, ceui fait du Monuril® une alternative intéressante pour lesystites à BLSE [17]. Son spectre large en fait la moléculee choix pour le traitement probabiliste des infections uri-aires basses [16]. La fosfomycine par voie IV peut êtretilisée pour les infections du haut appareil urinaire à BMRommunautaires ou nosocomiales mais toujours en associa-ion avec un autre antibiotique pour éviter l’émergence deutants résistants et sur données de l’antibiogramme (un

vis infectiologique est recommandé).

itrofuranes

es nitrofuranes acquièrent leur activité antibactérienneprès la réduction enzymatique de leur fonction nitro,atalysée par des réductases bactériennes, ce qui assureeur spécificité d’action (Fig. 4) (Tableau 2). Le mécanisme’action relève ensuite d’interactions avec l’ARN ribosomalt l’ADN bactérien en inhibant la déshydrogénase bacté-ienne et la synthèse protéique. Une réduction de l’activitée la réductase bactérienne confère la résistance croisée à’ensemble des nitrofuranes. Les nitrofuranes ont pour seuleprésentant la nitrofurantoïne (Furadantine®).

Le spectre comprend E. coli, Enterococcus faecalist Staphylococcus saprophyticus. Habituellement Proteus,erratia, Providencia et Pseudomonas aeruginosa sont résis-ants.

Les effets indésirables pulmonaires (pneumopathiesnterstitielles, fibrose) et hépatiques (cytolyse, hépatitehronique active, cirrhose) [18] sont rencontrés lors deon utilisation prolongée, ce qui a conduit l’Agence natio-ale de sécurité du médicament (ANSM) à publier en011 une lettre aux professionnels de santé recomman-ant de ne plus utiliser la nitrofurantoïne en traitementrophylactique. Une enquête de pharmacovigilance até décidée par le comité technique de pharmacovi-ilance le 4 mai 2004. Au total 480 effets indésirables

nt été recensés dont 17,5 % d’effets pleuro-pulmonaires,5,8 % d’hypersensibilité, 15,6 % d’effets neurologiques ouusculaires, 15 % d’effets cutanés et 14 % d’effets hépa-

obiliaires. En estimant la prescription annuelle les taux

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H. Chaussade et al.

’atteintes pulmonaires seraient de 1/68 000 prescriptionst de 1/50 000 pour les atteintes hépatiques. En cas de trai-ement de plus d’un mois on estime à 1/7600 les atteintesépatiques ou pulmonaires. Le Comité conclut son travailar « Aussi, compte tenu d’une efficacité très limitée et duisque d’effets indésirables pulmonaires et hépatiques liés

l’utilisation de la nitrofurantoïne en traitement prolongéontinu ou intermittent, le rapport bénéfice—risque de cetntibiotique en traitement prophylactique ne peut plus êtreugé comme favorable. Cette utilisation doit donc être ban-ie des pratiques, attitude qui n’exposera pas les patients

des difficultés de prise en charge ». Cette conclusion uneu hâtive concernant son inefficacité a conduit à sa quasiviction des recommandations en cours.

Les indications sont donc restreintes aux traitementsourts de 5 à 7 jours : cystites aiguës simples ou récidivantest bactériurie asymptomatique chez la femme enceinte16]. Comme la fosfomycine, les furanes gardent une acti-ité contre les E. coli producteurs de BLSE dans 94 % des cas,endant leur utilisation intéressante pour les cystites [17].

Leur pénétration intra prostatique a été étudiée chez lehien avec des concentrations atteintes très inférieures auxeuils thérapeutiques [19].

minosides

es aminosides agissent en inhibant la synthèse protéiquees bactéries par fixation sur le ribosome 30 S (Fig. 4).e sont des antibiotiques bactéricides et concentration-épendant (cf FQ) (Tableau 2). N’étant pas absorbés paroie orale et mal absorbés par voie intra-musculaire, ilse s’utilisent quasiment que par voie intraveineuse (utili-ation sous forme d’aérosol dans quelques situations). Ilsnt un volume de distribution très faible avec une mau-aise diffusion tissulaire notamment dans la prostate, leystème nerveux central et les sécrétions bronchiques [5].n revanche, les concentrations dans le cortex rénal sontlevées. Leur élimination se fait exclusivement par voie uri-aire.

Le spectre d’action des aminosides touche les bacilles Gram négatif aérobies (entérobactéries et Pseudomonaseruginosa), les staphylocoques, les bacilles à Gram posi-if (Listeria monocytogenes), les mycobactéries (amikacinet streptomycine). Ils ne sont pas efficaces sur les strep-ocoques et l’entérocoque (mais en cas de bas niveau deésistance, il existe une synergie avec les bêtalactamines).ls ne sont pas actifs sur les bactéries anaérobies. Les méca-ismes de résistance aux aminosides sont multiples maisares. En cas d’infection communautaire, la gentamycinest efficace dans la plupart des cas. En cas d’infection asso-iée au soin, l’amikacine est indiquée dans les infections àacille à Gram négatif et la gentamycine en cas d’infection

cocci à Gram positif.Les principaux effets indésirables des aminosides sont

a néphrotoxicité et l’ototoxicité. L’ototoxicité (atteinteochléo-vestibulaire) est cumulative (avec d’autres traite-ents ototoxique tels que le furosémide) et irréversible.

a néphrotoxicité (atteinte tubulaire proximale) est cumu-ative (avec d’autres traitements néphrotoxiques tels quees anti-inflammatoire non stéroïdiens ou les produits deontraste iodée) et réversible. Ces effets indésirables

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Les médicaments antibiotiques en urologie

sont prévenus par l’utilisation de l’aminoside en doseunique journalière (DUJ), par un traitement court, enévitant l’association à des médicaments oto- ou néphro-toxiques. Pour les traitements de plus de 3 jours ou en casd’insuffisance rénale, il faut réaliser un dosage plasmatiqueen résiduelle de l’aminoside afin d’autoriser l’injection dela dose suivante (objectif < 0,5 mg/L pour la gentamicine et2,5 mg/L pour l’amikacine).

Dans la grande majorité des cas, les aminosides doiventêtre employé en DUJ (effet pic de la concentration etmoindre toxicité). Ils sont perfusés en 30 minutes par voieIV.

Leurs indications sont restreintes dans les infections uri-naires :• infection urinaire avec critères de gravité clinique (sep-

sis sévère ou choc septique) : gentamicine si infectioncommunautaire ou amikacine si infection associée auxsoins ;

• infection urinaire suspectée ou confirmée à Pseudomo-nas aeruginosa, en bithérapie avec une bêtalactamineanti-pyocyanique (ou la ciprofloxacine après avis réfé-rent) pendant 48—72 heures. Il faut privilégier l’amikacinesi l’antibiogramme n’est pas disponible ;

• infection urinaire à bactérie multirésistante sans autrealternative thérapeutique et sur avis référent en antibio-logie.

La posologie de la gentamicine est de 3 à 8 mg/kg et cellede l’amikacine de 20 à 30 mg/kg (privilégier la posologie laplus élevée en cas de gravité clinique) [20].

Glycopeptides

Les deux principaux glycopeptides utiles dans les infectionsurinaires sont la vancomycine et la téicoplanine (Tableau 2).

La cible des glycopeptides est la paroi de la bactérie. Ilsinhibent la synthèse du peptidoglycane en empêchant lesétapes de transpeptidation par encombrement stérique dupentapeptide (Fig. 4). Ce sont des antibiotiques lentementbactéricides, avec une action temps-dépendante (le pour-centage de temps où la concentration de l’antibiotique estsupérieure à la CMI de la bactérie sur une journée est pré-dictif de son activité, avec pour objectif théorique > 50 %).L’absorption par voie orale est nulle. La vancomycine nes’utilise que par voie IV, la téicoplanine peut également êtreutilisée par voie IM ou SC. La diffusion tissulaire des glyco-peptides est bonne dans les séreuses, modeste dans la plèvreet le poumon. La diffusion prostatique des glycopeptides aété peu étudiée mais sur un modèle de rat de prostatite,la vancomycine atteignait des concentrations prostatiqueséquivalentes aux concentrations sériques [21]. Elles sont peumétabolisées et leur excrétion urinaire est importante.

Le spectre des glycopeptides est relativement étroitpuisqu’il est limité aux bactéries à Gram positif (staphy-locoques, streptocoques, entérocoques, corynébactéries,Clostridi, Propionibacterium acnes). Ils n’ont pas d’actionsur les bactéries à Gram négatif aéro- et anaérobies.

La résistance du staphylocoque, du streptocoque et del’entérocoque est rare. Toutefois, plusieurs cas groupés decolonisation et d’infection à entérocoque résistant à la van-comycine ont déjà été rapportés. Le principal mécanisme

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1339

e résistance aux glycopeptides est la modification de laible (changement d’un acide aminé du peptide empêchant’encombrement stérique par le glycopeptide).

Afin d’atteindre plus rapidement des taux sériques effi-aces, l’administration de glycopeptides doit initialementébuter par une ou plusieurs doses de charge. La vancomy-ine peut être perfusée toutes les 12 heures ou en perfusionontinue après une dose de charge sur 1 heure. La téicopla-ine s’utilise initialement en perfusion toutes les 12 heuresdoses de charge) puis en une perfusion par 24 heures (entre-ien).

Les principaux effets indésirables des glycopeptidesont :

le Red Man Syndrome lié à la vancomycine (prévenu parla perfusion lente) : 5 % ;la néphrotoxicité (surtout en cas de médicament néphro-toxique associé, prévenue par la surveillance des tauxsériques pour éviter un surdosage) : 0—7 % ;la veinotoxicité (vancomycine surtout) : 13 %.

Afin de pouvoir ajuster la posologie des glycopeptides, ilaut connaître la CMI du staphylocoque ou de l’entérocoqueis-à-vis de la vancomycine et de la téicoplanine et surveillereur résiduelle (ou taux sérique si perfusion continue) avecour objectif dans les infections urinaires une résiduelle (oun plateau) de 20 à 25 mg/L.

Les indications des glycopeptides dans les infections uri-aires sont limitées :pyélonéphrite ou prostatite à entérocoque en casde résistance ou de contre-indication à l’amoxicilline ;pyélonéphrite ou prostatite à staphylocoque en cas derésistance à la méticilline et d’absence d’autre alter-native (cotrimoxazole, clindamycine. . .) : principalementinfections associées au soin (postopératoire, présence desonde. . .).

Les posologies sont indiquées dans le Tableau 2.

es cyclines

es cyclines sont utilisées en urologie dans les infectionsexuellement transmissibles (Tableau 2).

Les molécules utilisées sont la doxycycline et la tétracy-line.

ode d’action

es tétracyclines sont des antibiotiques bactériostatiquesont le spectre d’activité s’étend à de nombreuses bactériesram positif et Gram négatif, aérobies et anaérobies, auxycoplasmes, aux chlamydies, et aux rickettsies. Des résis-

ances se sont cependant développées chez de nombreusesactéries aérobies et anaérobies. Les mycobactéries, et lesenres Proteus et Pseudomonas sont naturellement résis-ants.

Les tétracyclines agissent par inhibition de la synthèserotéique en interférant avec la sous-unité 30 S riboso-ale (Fig. 4). Leur effet bactériostatique est optimal en

ilieu acide. La biodisponibilité orale des tétracyclines estonne. Seules les plus liposolubles, comme la doxycycline,tteignent des concentrations efficaces dans la prostate.’élimination de la doxycycline est indépendante de la

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ltration glomérulaire ce qui permet son utilisation en case troubles rénaux.

ontre-indications et effets indésirables

a doxycycline est contre-indiqué chez les patients présen-ant une hypersensibilité connue aux tétracyclines ; chezes patients présentant des troubles sévères de la fonc-ion hépatique. L’emploi de doxycycline chez les femmesnceintes n’a pas été étudié. Cependant, il existe desndices évidents de risque pour le fœtus humain. La doxy-ycline ne doit pas être administrée pendant la grossesse,auf nécessité absolue.

Les tétracyclines passent dans le lait maternel. Laoncentration de la doxycycline dans le lait maternel atteint0 à 40 % de la concentration plasmatique maternelle. Paronséquent, la doxycycline ne doit pas être administrée àa femme qui allaite. Si l’administration de doxycycline estécessaire, l’allaitement doit être arrêté.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez desatients traités par tétracycline, y compris la doxycycline :occasionnel [de > 0,1 % à < 1 %], rare [de > 0,01 % à < 0,1 %]t très rare [< 0,01 %]).

nfections et infestations

lles sont comme suit :fréquentes (de > 1 % à < 10 %) : nausées ;occasionnelles (de > 0,1 % à < 1 %) : trouble de la coagula-tion et hématurie ; céphalées ; vomissements, diarrhées,glossite, inflammations de la muqueuse buccale et pha-ryngienne, enrouement, troubles de la déglutition et dansdes cas isolés, langue noire pileuse ; prurit, exanthèmes,y compris exanthèmes maculopapuleux et érythémateux,photosensibilisation ;rares (de > 0,01 % à < 0,1 %) : mycoses, colite pseudo-membraneuse ; Affections hématologiques et du systèmelymphatique (anémie hémolytique, thrombocytopénie,neutropénie, éosinophilie, lymphocytopénies, lymphadé-nopathies, lymphocytes atypiques et granulation toxiquedes granulocytes), réactions d’hypersensibilité, y comprischoc anaphylactique, hypotension, péricardite, œdèmeangioneurotique, exanthème généralisé, exacerbationd’un lupus érythémateux systémique, dyspnée, mala-die du sérum, œdèmes périphériques, tachycardie eturticaire ; bombement des fontanelles et hypertensionintracrânienne bénigne chez l’adulte. Des symptômestels que céphalées, vertiges, fatigue, diplopie peuventreprésenter les premiers signes de l’apparition d’unehypertension intracrânienne. Paresthésies, tachycardies,agitation et états anxieux. Un trouble et la pertede la faculté olfactive et gustative ont été décritsqui, seuls dans quelques cas et également en partie,étaient réversibles ; acouphènes ; rougeur faciale ; dou-leurs abdominales, perte d’appétit, altération du goût,dyspepsie, entérocolite ; hépatite, hépatotoxicité ; der-matite exfoliative, érythème polymorphe, syndrome de

Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, photo-onycholyse. arthralgie, myalgie ; élévation de l’azoteuréique sérique ;très rares (< 0,01 %) : convulsions.

[

H. Chaussade et al.

éclaration d’intérêtses auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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