Les dérivés de l’arsenic, mécanismes d’action et utilisation · Les dérivés de l’arsenic, mécanismes d’action et utilisation thérapeutique Stéphane GIBAUD Université

Les dérivés de l’arsenic,

mécanismes d’action et utilisation

thérapeutique

Stéphane GIBAUD

Université de lorraine

EA3452

Séance de l’Académie de Pharmacie 2 octobre 2019

Aucun lien d’intérêt

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PLAN

1. Historique des »médicaments arsenicaux »

2. Mécanisme d’action

3. 2 exemples de développements précliniques

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1. Historique

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XVIIème siècle : Application externe

ex: Pierre Alliot

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Son fils JB Alliot publie en 1698 le Traité du cancer où il décrit la formule chimique et le raisonnement qui a poussé son père à utiliser ce remède.

« Histoire » de

l’arsenic trivalent (AsIII)

XVIIème siècle : Application externe – ex : Pierre Aliot.

XVIIIème siècle : solution de Fowler - Cutler et Bradford.

1970 : Effets sur la leucémie aigüe promyélocytaire mise en

évidence au « Harbin Medical Institute ».

2000/2003 : Autorisation de mise sur le marché du

Trisenox®.

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ATO AMM dans la LAPPhase 2 arrêtée sur le gliomePhase 2 dans le rejet de greffe.

Mélarsoprol : Essais cliniques arrêtés dans les leucémies réfractaires

Préclinique (tumeurs solides)

Phase 1 dans les tumeurs solides

Des essais cliniques récents ?

Arsenoplatine-1

dithiarsolanes

As2O3

6

SGAO


Conversion ASV ->As III

7


Fixation de l’arsenic sur le groupements thiols

Acide orthoarsénieux => 3 liaisons avec les cystéines

1

2

3

8

Oxyde de phénylarsine => 2 liaisons avec les cystéines

1

2


Pourquoi l’As2O3

est-il si particulier ?

9

Trioxyde d’arsenic – As2O3

As2O3 peut être dissous … ce qui donne …

10

2. Mécanisme d’actionPassage à travers les biomembranes

Acide orthoarsénieux ≈ glycérol ?

AQP9 = Aquaglycérosporine 9⇧ Après traitement par ATRA, Vit D

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H3AsO3glycérol

Ordonez, E et al . J. Biol. Chem. 283(37), 25706 (2008).

Répresseur ArsR de Corynebacterium glutamicumRégulateurs métallo-régulés ArsR/SmtB

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Mécanisme d’action dans la LAP:

fixation sur le PML/RARAalpha

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CC

B2

B1

Rin

g

ROS

PML Pont disulfure

D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.



14

D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.

CC

B2

B

1

R

ing

ROS

ROS

As2O3

PML Pont disulfure Association - Matrice



15D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.

CC

B2

B

1

R

ing

ROS

ROS

As2O3

PML Pont disulfure Association - Matrice


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Conversion ASV ->As III

Transport à travers les membranes biologiques

Fixation sur les thiols (fixation protéique et non-protéique)

Protéines de l’apoptose/différenciation cellulaireStress oxydantNéovascularisationAutophagie (gliome)

Trypanothione

3. Deux exemples d’études

précliniques

Mélarsoprol/CD -> trypanosomiase

Arsthinol/CD -> Gliome

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Melarsoprol

• Dérivé de l’As trivalent

• trypanocide

• Très lipohile– Faible solubilité dans l’eau

– Faible biodisponibilité orale

• Arsobal®– 3.6% solution dans du propylène glycol

• Administration intraveineuse stricte

• Seule médicament disponible pour la

phase cérébrale de l’infection à

T.b.rhodesiense

Melarsoprol cyclodextrin inclusion complexes

• Très lipophile

Mélarsoprol

Cyclodextrine

• Cavité interne hydrophobe

• Extérieur hydrophile

+

mélarsoprol

cyclodextrine

Complexe Mélarsoprol-cyclodextrin

Mélarsoprol-

hydroxypropyl-β-

cyclodextrine

(Mel/HPβCD)

Mélarsoprol-

randomly

methylated-β-

cyclodextrine

(Mel/RAMβCD)

Efficacité du Mel/CD

• Administré oralement 7 jours consécutifs

• Dosage : 0,0125 ; 0,025 ; 0,05 ; 0,1 ; 0,2 mmol/kg

• Contrôle : cyclodextrine « seule »

• Le complexe Mel/CD est TRES EFFICACE après administration orale

• Pas de signe visible de toxicité après administration orale du mel/CD même à

la dose la plus forte.

I > M M M M M M M

1 21 22 23 24 25 26 27

Stade cérébral

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5

An

ima

ls R

ela

pse

d

Dosage (mmol/kg)

Efficacy of oral complexed melarsoprol chemotherapy

mel/HPbCD

mel/RAMbCD

HPbCD

RAMbCD

An

imau

xen

rech

ute

0.0125 0.025 0.05 0.1 0.2

Dosage mmol/kg

Dose minimalecurative

I > M M M M M M M

1 21 22 23 24 25 26 27

Présence de trypanosomes à la suite d’administration de Mel/CD

7654321Untreated

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Number of drug treatments

PFR

2 c

op

y n

um

be

r

626

68.0583

13.1267 4.31833 0 0 0 0

95% CI for the Mean

Trypanosome load mel/HPCD

7654321Untreated

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Number of drug treatments

PFR

2 c

op

y n

um

be

r

626

66.19

10.6083 6.13333 1.27 0 0 0

95% CI for the Mean

Trypanosome load mel/RAMCD

Stade cérébral

Disparition rapide du parasite du SNC

Parasites cleared Parasites cleared

Prélèvement des cerveaux 24 heures après l’administration

Anatomopathologie/ Neuropathologie

Day 21 post-infection15 days after completion

of chemotherapy

100μm

200μm

200μm

mel/CDd21pi

2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

treatment

sco

re

1.08333

1.5

95% CI for the Mean

Neuropathology score

P=0.0366

Le traitement par Mel/CD réduit l’inflammation du SNC

• Etude de Phase 2 restreinte

– 20 traitements oraux de Mel/CD vs 20 IV mélarsoprol

• Etude pharmacocinétique sur 40 patients

• Randomisation par blocs

• Surveillance des résultats des études de PK et réponse

thérapeutique peut permettre à l’IDMC de modifier la dose

Proposed Way Forward

Préparation d’une phase 2

3. Deux exemples d’études

précliniques

Mélarsoprol/CD -> trypanosomiase

Arsthinol/CD -> Gliome

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Figure 1 : Structure du STB/HPßCD

La structure du STB/HPßCD a été caractérisée :

• Solubilité de phase (complexe 1:1 )

• Détermination de constante apparente de complexation par titration potentiometrique (Ka = 17,502 ± 522 M-1)

• Détermination de la structure du complexe (1H-NMR)

Préparation /Caractérisation du complexe

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Efficacité sur une modèle murin (greffe

héterotopique (survie)

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Fig. 2: Pourcentage de souris avec une tumeur < 2000 mm3. a) Après administration intrapéritonéale (65% de la dose maximale tolérée, DMT). b) Après administration orale (As2O3 - 65% de la DMT; STB*HPßCD - 10 x DMT i.p.). n = 9 mice.

a) b)

As2O3 i.p. vs STB*HPßCD i.p : p = 0.049, log-rank [Mantel Cox]

Conclusion

• As2O3 est un traitement efficace dans la LAP

• Dans les autres cancers l’avantage de l’As2O3 n’est pas prouvé

• Des essais récents ont montré l’efficacité des organoarseniés en cancérologie.

• Les organorseniés et l’As2O3 ont un mécanisme d’action qui peut être différent.

• La galénique du mélarsoprol peut être améliorée.

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