LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE STRUCTURES

GENERALITES

� Anomalies chromosomiques sont de deux types � Anomalies de nombres : aneuploïdies ,

les plus fréquentes (95%) � Trisomies : 3 exemplaires d’un chromosome� Monosomies : 1 seul exemplaire d’un

chromosome� Triploïdies : 3 exemplaires de chacun des

chromosomes (69)

GENERALITES

� Anomalies de structures : Mode majeur de l’évolution phylogénique mais peuvent avoir des conséquences en pathologie humaine � 1 seul chromosome impliqué : délétions ,

inversions ,duplications � 2 chromosomes impliqués :

� Translocations réciproques � Translocations robertsoniennes� Insertions

ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES

� Sont le résultat de cassure(s)chromosomique(s) suivit d’une reconstitution dans une combinaison anormale

� Sont plus rares que les anomalies numériques sauf les translocations 1/800

� Impliquent 1 ou plusieurs chromosomes

� Sont équilibrées ou déséquilibrées (perte ou gain de matériel )

� Sont des structures stables (1 seul centromère , 2 téloméres) ou instables

� Héritées ou de novo

ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES

� Équilibrées : ni perte ni gain de matériel chromosomique

� Absence de conséquence phénotypique

� Risque de déséquilibre dans la descendance

� Déséquilibrées :

� Malformations, retard psychomoteur

� Fausses couches, infertilité

� Le chromosome remanié est appelé dérivé (der), il porte le numéro du chromosome dont il possède le centromère

� Translocations réciproques� Tous les chromosomes (1/800 dans la population

générale)� Echange de matériel entre 2 chromosomes non

homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués

� Translocations robertsoniennes (1/800 dans la population générale)� Chromosomes acrocentriques : 13, 14, 15,

21 et 22� Cassure et fusion des chromosomes avec

perte des bras courts (code pour des gènes répétés)

Translocations réciproques

46,XX,t(8;15)(q21.1;q21)

Translocations robertsoniennes

45,XX,t(13;14)(q10;q10)

Réarrangements touchant un seul chromosome

(1)

� Inversion péricentrique

� Inversion paracentrique

Inversion pericentrique

� Chromosome 10

� Délétion interstitielle

ou terminale

Réarrangements touchant un seul chromosome

(2)

Délétion

Délétion

Monosomie 5p

� Développement psychomoteur: � Hypotonie constante� Station assise 2 ans � Marche 4 ans� QI : 20

Monosomie 5p

� La plus fréquente des délétions � 1/50000 naissances � Clinique :

� Cri caractéristique : miaulement de chat (hypoplasie du larynx)

� Microcéphalie � Visage lunaire , s’allonge avec l’age � Hypertélorisme � Micrognatie � Épicanthus bilatéral � Malformations sont rares et non spécifiques (en dehors du

larynx)

Monosomie 5p

� Évolution :� Faible létalité� Atteigne l’age adulte

� Cytogénétique:� Délétion de novo le plus souvent : 5p14p15� Rarement : mosaïques , anneaux , déséquilibre

de translocation � Visible sur caryotype standard ou par

hybridation in situ fluorescente : FISH

MONOSOMIE 4 p

� généralités� Délétion de novo le plus souvent de la

région 4p16� Post maturité dans 40% des cas

� Hypoplasie des cavités orbitaires , anomalies oculaires

MONOSOMIE 4 p

� Clinique � Hypotrophie nette dés la naissance

(2000g / 44cm)� Dysmorphie cranio-faciale :

� Microcéphalie sévère et constante � Front haut marqué par des rides profondes

lorsque l’enfant pleure� Sourcils peu fournis dans la partie interne � Nez a des bords rectilignes et parallèles , la

racine est de même largeur que la pointe : aspect en casque de guerrier grec

MONOSOMIE 4 p� Dysmorphie craniofaciale

� Lèvre supérieur courte � Fentes labio-palatine � Philtrum est profond , étroit, avec des

piliers très marqués semblant sortir des narines

� Coin de la bouche tombante � Microrétrognatie

MONOSOMIE 4 p� Thorax et abdomen

� Tronc est allongé� Déformations squelettiques

� Organes génitaux � Hypospadias : constant � Normaux chez la fille

� Malformations � Cardiaque : CIV; CIA

MONOSOMIE 4 p

MONOSOMIE 4 p

MONOSOMIE 4 p

MONOSOMIE 4 p

MONOSOMIE 4 p

� Retard mental� Un des plus important parmi les

anomalies chromosomiques � QI : 20� Crises convulsives

� Évolution � Durée de vie variable � Peuvent vivre jusqu’à 20 ans

MONOSOMIE 4 p

� Cytogénétique � Délétion de la bande 4p16 � Le plus souvent de novo, rarement

déséquilibre d’une translocation parentale

� Facilement mise en évidence par FISH

MONOSOMIE 4 p

Syndrome de Williams� 1/20 000 naissances

� Signes cardinaux� Dysmorphie craniofaciale� Anomalies cardiovasculaires� Retard mental� Comportement neurocognitif

Syndrome de Williams

� Autres signes� Taille, poids : -2DS� Hypercalcémie� Oculaires � Rénaux, gastro-intestinaux� Locomoteur

Syndrome de Williams

� Phénotype cognitif/ développement psychomoteur� QI : 40-100, moyenne à 66� Phénotype comportemental � Altération des capacités cognitives visuo-

spatiales� Langage / Reconnaissance faciale� Hyperacousie

Phénotype cognitif

� Syndrome à gènes contigus

� Micro délétion hémizygote en 7q11.23 de 1,55 Mb

� De novo

� Région impliquant ≥ 24 gènes� ELN, LIMK1, STX1A, RFC2,

GTF2I…� Relation génotype / phénotype

� ELN ⇔ sténose aortique supra valvulaire

Bases génétiques du syndrome de Williams

Diagnostic génétique du syndrome de Williams

� Hybridation in situ en fluorescence� Sonde LSI WSR™

Réarrangements touchant un seul chromosome

(3)

� Duplication� Directe : même

orientation

� Inversée : orientation inverse

Duplication

Duplication 17p syndrome de Potoki–Lupski

� troubles autistiques� auto-agressivité� automutilations � absence de langage� retard des acquisitions� dysmorphie � en CGH : dup 17p11.2 de 3,46 Mb

Duplication 17p syndrome de Potocki–Lupski

Duplication 17p

Quatuor 180K 22.07.09 – BOE. Robin

Duplication 17p12 – 3,4 Mb

Debut 17:16723271-16723329

Fin 17:20145404-20145463

Courbe rouge : Robin Al5 – Temoin1Al3

Courbe verte : Temoin2 Al5 – Robin Al3

� Chromosome en anneau

Réarrangements touchant un seul chromosome

(4)

CHROMOSOME EN ANNEAU

Chromosome en anneau

CHROMOSOME 20 EN ANNEAU� Remaniement de structure rare� Deux signes constants :

� Retard mental � Épilepsie

� Autres signes � Troubles de la personnalité : 50 %

� Impulsivité� Agressivité

� microcéphalie� Dysmorphie faciale � Malformations

CHROMOSOME 20 EN ANNEAU� Age de début des signes variable : entre 3 j et 10 ans

� Développement psycho-moteur normal jusqu’aux premiers signes cliniques

� Début à minima puis aggravation progressive en particulier des crises d’épilepsies :� Focalisées puis deviennent généralisées � résistantes au traitement

CHROMOSOME 20 EN ANNEAU� Diagnostic biologique repose sur le caryotype :

� 46, XX ou 46, XY , r(20)

� Le plus souvent en mosaïque � 1 population cellulaire normale et avec l’anneau

� Retrouvé dans les fibroblastes cutanés ou les lymphocytes

� Pourcentage d’anneau variable , sans corrélation phénotypique possible

Réarrangements touchant un seul chromosome

(5)

� Isochromosome� Mono ou dicentrique� 2 bras longs ou courts et

perte des autres bras

Isochromosome

Isochromosome

Isochromosome 2

QUELQUES EXEMPLES

Translocations réciproques� Très grande variété

� En général entre 2 autosomes

� A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 46

� Mode de dépistage variable� Malformations + retard psychomoteur (déséquilibre de la

translocation)� Fausses couches à répétition � Troubles de la gamétogenèse masculine

� Fortuit

Translocations robertsoniennes� Fusion centromérique ou juxtacentromérique de 2 acrocentriques

� Perte des organisateurs nucléolaires

� A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 45� t(13;14) : environ 50 % des translocations

� t(14;21) >>> t(13;21) > t(21;22) > t(13;15) > t(15;21)

� Mode de dépistage � Chromosome 21 impliqué

� Trisomie 21 (déséquilibre de la translocation)� Absence de chromosome 21 impliqué

� Fausses couches à répétition (femme porteuse ++)� Troubles de la gamétogenèse masculine (oligospermie)

� Fortuit

� Risque de déséquilibre� Translocation maternelle impliquant un chromosome

21� 10 - 15 %

� Translocation paternelle (+/- 21) ou maternelle sans chromosome 21� Risque plus faible� t(14;21) paternelle : 2,5 %

� Translocation entre chromosomes homologues� Ex : t(21;21) = 100 % de gamètes déséquilibrés

(disomie ou nullosomie du 21)� Don de gamètes ou adoption

� Translocation parentale� Diagnostic prénatal systématique (caryotype)� Amniocentèse le plus souvent� Information à transmettre à la famille

� Découverte en prénatal� 1/2 héritée

� caryotypes parentaux� 1/2 de novo

� surveillance échographique� multiplication du risque de retard mental et malformations

par 2 par rapport à la population générale (5 - 6 %)