le système français de pharmacovigilance

organisation, missions

bonnes pratiques de pharmacovigilance

autres systèmes de pharmacovigilance dans le

mondeF. Haramburu

pharmacovigilance

• médecine hippocratique (primum non nocere)• découvertes thérapeutiques (1ère moitié

XXe) • médecine moderne : évaluation (quelques

affaires : Thorotrast®, thalidomide, etc.)

naissance de la pharmacovigilance : années 60

en France : années 70 (Bx : octobre 1974)

pharmacovigilance

ensemble des techniques d'identification, d'évaluation et de prévention du risque d'effet indésirable des médicaments

pharmacovigilance

but : amélioration du rapportbénéfice/risque des médicaments

• à l'échelon individuel : choisir le traitement le mieux adapté pour un malade donné

• à l'échelon populationnel (santé publique) : maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs des risques potentiels (mises en garde, précautions d'emploi, etc.)

médicament

8000 spécialités 4500 molécules

essais non cliniques / essais cliniques

efficacité AMM

utilité transparence

information publicité

sécuritépharmacovigilance

abus et dépendance stupéfiants et psychotropes

économie CEPS

effet indésirable

réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique ou résultant d'un mésusage du médicament.

effet indésirable

• inclut : interactions, EI chez l'enfant

après exposition au cours de la

grossesse, de l'allaitement, etc.

• n’inclut pas : intoxications aiguës,

inefficacité thérapeutique, absence

de traitement, mauvaise observance,

etc.

effet indésirable grave

• décès

• mise en jeu du pronostic vital

• invalidité ou incapacité (séquelles)

• hospitalisation (prolongation -)

• malformation ou anomalie congénitale

• médicalement grave

effet indésirable inattendu

effet dont la nature, la fréquence, l’intensité ou l’évolution ne correspond pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit(brochure investigateur si essai clinique)

pharmacovigilance : missions(centres régionaux)

• signalement des effets indésirables (…) et recueil des informations les concernant,

• enregistrement, évaluation et exploitation de ces informations dans un but de prévention,

• réalisation de toutes études et travaux concernant la sécurité d'emploi des médicaments" (développement des connaissances : méthodes, nature et mécanismes des EI) ; expertise (ministère de la santé, Afssaps, etc.)(…) 

modalités d'application

à partir de l'autorisation administrative

• Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M.)

ou

• Autorisation Temporaire d'Utilisation (A.T.U.)– A.T.U. de cohorte– A.T.U. nominative

(essais cliniques : promoteur)

outils

• expérimentaux (mécanisme de survenue)– chez l'animal– chez l'homme

• cliniques

• épidémiologiques (incidence, prévalence, facteurs de risque, causalité, etc.

• diagnostiques (imputabilité, causalité)

effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques

• fréquents

• donc connus avant AMM

• posent parfois problème au niveau individuel

• n’en posent généralement pas au niveau populationnel (mais nombreuses exceptions !)

effets indésirables non liés aux propriétés pharmacologiques

• chez quelques malades présentant un facteur de risque

• peu de problèmes au niveau individuel (très rare)

• problème au niveau populationnel (pas connu avant AMM, pas pris en compte dans l’évaluation B/R)

principale cause de retrait du marché

champ d'étude

ensemble de la population : exposée, en

permanence ou plusieurs fois par an, à

un ou plusieurs médicaments

en ville (le plus fréquent) ou à l'hôpital

sur-consommation de médicaments en France

obligations de signalement

"Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament (…), qu'il l'ait prescrit ou non, doit en faire la déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance."

obligations de signalement,suite

• "De même, tout pharmacien ayant eu connaissance d ’un effet indésirable (…)doit également le déclarer aussitôt au centre régional de pharmacovigilance.

• Tout membre d'une profession de santé (…) peut également en informer le centre régional de pharmacovigilance."

obligations de signalement,suite

obligation de signalement pour l'industrie pharmaceutique directement à l'Agence des produits de santé :

• immédiatement sur demande• tous les six mois durant les deux ans

après l'AMM• une fois par an les trois années

suivantes• puis tous les cinq ans

centres régionauxde pharmacovigilance

Marseille + Nice

Lyon + Grenoble+ St Etienne

Rennes+ Brest

DOM

6 centres à Paris

Angers + Nantes

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•

31 centres régionauxde pharmacovigilance

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Afssaps

"territoire" du centre de Bordeaux

≈ 5 millions d'habitants• Aquitaine (3 M hab.)

– Dordogne– Gironde– Landes– Lot & Garonne– Pyrénées atlantiques

• D.O.M. (2 M hab.)– Antilles, Guyane, Réunion

www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/PharmacoVigilance/presentation.php

Organisation de la pharmacovigilance en France

malade

x

médecinou autre

professionnel

centre régional depharmacovigilance

Agence Française de SécuritéSanitaire des Produits deSanté (AFSSaPS)• Comité technique de pharmacovigilance• Commission nationale de pharmacovigilance

Enregistrement(anonyme)informatique des cas(base de donnéesnationale)

Agenceeuropéenne

autresagences desétats del’Unioneuropéenne

OrganisationMondiale de

la Santé

Réseau des 31 centresrégionaux

industrie

commission nationale de pharmacovigilance

• évalue les informations sur les effets indésirables des médicaments et de certains produits de santé

• donne un avis sur les mesures à prendre et propose les enquêtes, études et travaux qu'elle estime utiles à l'exercice de la pharmacovigilance

durée : 3 ans

6 membres de droit

• DGS (ou représentant)

• DG de l’Afssaps (ou représentant)

• DHOS (ou représentant)

• DG de l’Inserm (ou représentant)

• président de la Commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire (ou

représentant)

• président de la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes (ou

représentant)

33 membres nommés par ministre santé • 11 cliniciens dont au moins 3 MG• 10 pharmacologues ou toxicologues • 3 pharmaciens hospitaliers • 1pharmacien d'officine • 1 représentant associations de malades et d'usagers

du système de santé et 1 représentant associations de consommateurs proposée par le ministre chargé de la consommation

• 1 personnalité compétente en matière de pharmacovigilance exercée dans l’industrie

• 1 représentant Académie de médecine • 1 représentant Académie de pharmacie • 2 pharmaco-épidémiologistes• 1 représentant du CT de toxicovigilance

Afssaps

EMEA

Agences des 26 autres états

FDA

agence japonaise

EMEA

médecine vétérinaire

médecine humaine• CHMP Committee for Medicinal Products for

Human use

• COMP Committee for Orphan Medicinal Products

• PDCO PaeDiatric COmmittee

• HMPC Committee on Herbal Medicinal Products

groupes de travail du CHMP

• Biologics Working Party (BWP)• Blood Products Working Party (BPWP)• Cell-based Products Working Party (CPWP)• Efficacy Working Party (EWP)• Gene Therapy Working Party (GTWP)• Joint CHMP/CVMP Quality Working Party (QWP)• Patients' and Consumers' Working Party (PCWP)• Pharmacogenetics Working Party (PgWP)• Pharmacovigilance Working Party (PhVWP)• Safety Working Party (SWP)• Scientific Advice Working Party (SAWP)• Vaccine Working Party (VWP)

PhVWP

mission : recommandations au CHMP sur tousles sujets liés, directement ou non, à la pharmacovigilance

Comprend avis sur la sécurité des médicaments, sur les effets indésirables des médicaments commercialisés dans l’Union européenne, afin de permettre au CHMP d’identifier, évaluer et prévenir le risque, tout au long de la vie d’un médicament

PhVWP

responsabilités :• évaluation des signaux potentiels issus de la

notification spontanée • avis sur la validation et la quantification du risque et

sur les décisions à prendre • gestion du risque• évaluer l’impact des décisions• mises en place de procédures et de méthodes pour

promouvoir les bonnes pratiques de pharmacovigilance

• promouvoir la communication et les échanges d’information entre l’EMEA et les agences nationales

• coopération internationale

comparaison France / Europe

France• médicament humain,

Afssaps (minist. santé); médicament vétérinaire, Afssa (minist. agriculture)

• centres régionaux• commission nationale

de pharmacovigilance• décision Directeur

Afssaps

Europe• CHMP / CVMP

• centres régionaux ds qq pays (moins nbreux)

• groupe de travail du CPMP

• décision commission européenne (Bruxelles)

bonnes pratiques de pharmacovigilance

• rédaction tripartite : centres de

pharmacovigilance, Afssaps, industrie

• relecture avec « professionnels » (ordres)

• 1ère version : décembre 1994

• 2e version : 2005, "opposables » (arrêté)

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bonnes pratiques de pharmacovigilance

• définissent les rôles de chacun– autorités sanitaires (Afssaps)– centres régionaux de pharmacovigilance– médecins et autres professionnels de santé– industriels

• glossaire• annexes

– procédure d'enquête– bonnes pratiques de publication

en pratique,

retombées pour toute la communauté médicale

… et les malades

- suspension d’AMM (le + médiatisé mais pas le + fréquent)

- information• communiqués de presse

– 20-25/an

• lettres aux prescripteurs– 8-15/an

• modification information : mise en garde, précaution d’emploi, mention nouveaux effets indésirables, nouvelles interactions, etc. (dictionnaire Vidal® : environ 30% de modification chaque année)

prévalenceImbs JL, Pouyanne P, Haramburu F, Welsch M, Decker N, Blayac JP, Bégaud B

et le réseau des Centres régionaux de pharmacovigilance. Therapie 1999 ; 54 : 21-7

CHU CH total

médecine [IC95%]

22,1[17,6-26,5]

11,4[9,0-13,1]

15,2 [12,3-18,1]

chirurgie [IC95%]

6,2 [2,5-9,9]

5,8 [2,5-9,2]

6,0 [3,5-8,4]

long séjour [IC95%]

6 [2,8-9,1]

4,2[1,5-6,9]

4,6 [2,4-6,8]

taux d’incidence en fonction de l’âgePouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B for the French Pharmacovigilance centres.

BMJ 2000; 320 : 1036

âge incidence

< 15 ans 1,91 [0,91 - 3,5]

16 - 64 ans 2,62 [1,57 - 3,66]

≥ 65 ans 4,13 [2,72 - 5,54]

total 3,19 [2,37 - 4,01]

taux d’incidence : 3,6% [IC95% : 2,77-4,43]

tx incidence (%)

IC95%

< 16 ans 1,35 [0,54-2,78]

16-64 ans 3,29 [2,40-4,18]

65 ans &+ 4,91 [3,78-6,03]

dont 75 &+ 5,50 [4,14-6,85]

en fonction de l’âge

inférence

1 300 000 EI par an survenant à l’hôpital

nombre d’hospitalisations / an dues à des EI

143 915 [IC95: 112 063 -175 766]

nombre de journées d’hospitalisation / an dues à des EI1 480 885 [IC95: 1 153 128 -1 808 632]

l’âge en soi n’est pas un facteur de risque d’effet indésirable (nb de médicaments)

Bégaud B, Martin K, Fourrier A, Haramburu F. Br J Clin Pharmacol. 2002 ; 54 : 550-2

0

1

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0 to 9 10 to 19 20 to 29 30 to 39 40 to 49 50 to 59 60 to 69 70 to 79 >= 80

Age class

Rate for 10,000 inhabitants and per year

type d’effets indésirables, 1998Pouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B for the French Pharmacovigilance centres. BMJ 2000; 320 : 1036

effets digestifs : 27 % des hospitalisations pour EI

effets hématologiques : 15 %

effets cardio-vasculaires : 12 %

effets cutanés : 10 %, etc.

hémorragies sous anticoagulants 13% des hospitalisations pour EI0,41% des hospitalisations [IC 95 % : 0,22 - 0,71]

hémorragies digestives sous AINS9% des hospitalisations pour EI0.29% des hospitalisations [IC 95 % : 0.13 - 0.55]

type d’effets indésirables, 19982007

effets digestifs : 27 % des hospitalisations pour EI 9,3%

effets hématologiques : 15 % 10,2%

effets cardio-vasculaires : 12 % 20,6%

effets cutanés : 10 %, etc. 5,2%

hémorragies sous anticoagulants 13% des hospitalisations pour EI 12%0,41% des hospitalisations [IC 95 % : 0,22 - 0,71] 0,45% [IC95%: 0,23-0,78]

EI des diurétiquesEI des anticancéreux

en ville

• peu d’études car difficiles à mener• mais pas d’indépendance totale entre ville &

hôpital (urgences, hospitalisations,etc.)• Aquitaine :

– 81 MG tirés au sort : 2 EI/médecin/jour• Moride Y, Haramburu F, Alvarez-Requejo A, Bégaud B. Br J

Clin Pharmacol 1997; 43: 177-81

– 254 MG tirés au sort : 2,8 EI graves pour

10 000 actes• Lacoste-Roussillon C, Pouyanne P, Haramburu F, Miremont G, Bégaud

B. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 458-62

quelques chiffres, suite

• France : un des pays avec le plus fort taux de notification 18 -20 000 cas notifiés par an la moitié EI gravessous-notification (heureusement ! )

• Bordeaux : 900 cas notifiés/an 1800 questions/an

caractéristiques du médicamentpar rapport aux autres produits de santé

• étudié avant commercialisation– pharmacologie– toxicologie– efficacité

• évalué avant commercialisation• produit industriel (BPF)• étudié et surveillé après commercialisation

prévention

• malade au cœur du système : coopération tous acteurs impliqués

• bon usage du médicament– enseignement – éducation malades

adresses utiles

• www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/Pharmacovigilance/

• afssaps.sante.fr

• www.emea.europa.eu