Le compte rendu indépendant de nos experts

ImagerIe dans la spa

effets de différentes composantes sur la progression structurale

Pr Thao Pham

ImagerIe dans la pr

Quel type d’érosion dans les critères aCr/eUlar 2010 ?

Pr Valérie Devauchelle-Pensec

physIopathologIe de la pr

du nouveau sur les auto-anticorps

Dr Thierry Lequerré

ConneCtIvItes

Biopsies rénales dans la néphropathie lupique

Pr Yannick Allanore

IntervIews d’experts

les données du congrès vues par le pr morel et le pr rannou

Dr Michel Bodin

doUleUr et fIBromyalgIe

pas de révélation fracassantedans cette édition

Dr Agnès Chabot

rhUmatologIe pédIatrIQUe

avancées sur les aJI et les syndromes auto-inflammatoires

Pr Pierre Quartier

ostéoporose post-ménopaUsIQUe

actualités dans le domaine des biothérapies

Dr Karine Briot

syndrome de goUgerot-sJögren

place du rituximab dans l’arsenal thérapeutique

Dr Christophe Richez

traItement de la pr

les petites molécules versus les nouvelles biothérapies

Pr Eric Toussirot

rhUmatIsme psorIasIQUe

Incidence du statut pondéralsur la maladie

Dr Emmanuelle Dernis

arthropathIes mICroCrIstallInes

facteurs associés à un mauvais contrôle de l’uricémie

Dr Hang-Korng Ea

traItement de la pr

premières études “tête à tête”Dr Edouard Pertuiset

arthrose

Qu’attendre des recherches récentes ?Dr Dominique Clerc

thérapeUtIQUe des spondylarthrItes

a l’ouest, rien de nouveau ?Pr Daniel Wendling

la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie Juin 2012 • Volume 9 • n° 79 • 8 E

Le compte rendu indépendant de nos experts

www.rhumatos.fr

www.rhumatos.fr sommaire

Juin 2012 • Vol. 9 • N° 79

Couverture: © CGinspiration - Istock • Assemblés à ce numéro : 2 bulletins d’abonnement (4 et 2 pages),1 encart “Recommandations HAS” (8 pages) et 1 invitation “13e journée La main rhumatologique” (4 pages)

n editorial eUlar 2012 : un congrès de plus en plus riche ! . . . . . . . . . . . . . . . p. 202

Dr Dominique Clerc (Paris)

n doUleUr et fibromyalgie Pas de révélation fracassante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 204 Dr Agnès Chabot (Paris)

n imagerie des sPondylarthroPathies Progression structurale : les effets du tabac,

de l’inflammation et des ains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 207Pr Thao Pham (Marseille)

n théraPeUtiqUe des sPondylarthrites a l’ouest, rien de nouveau ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 210 Pr Daniel Wendling (Besançon)

n syndrome de goUgerot-sjögren Place du rituximab dans l’arsenal thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . p. 212 Dr Christophe Richez (Bordeaux)

n avis d’exPert que retenir sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ?

réponse par le Pr jacques morel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 217Dr Michel Bodin (Griselles)

n imagerie dans la Polyarthrite rhUmatoïde quel type d’érosion prendre en compte

dans les critères de classification aCr/eUlar 2010 ? . . . . . . . . . . . p. 219Pr Valérie Devauchelle-Pensec (Brest)

n PhysioPathologie de la Polyarthrite rhUmatoïde du nouveau sur les auto-anticorps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 222 Dr Thierry Lequerré (Rouen)

n traitement de la Polyarthrite rhUmatoïde les biologiques actuels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 226

Dr Edouard Pertuiset (Pontoise)

n traitement de la Polyarthrite rhUmatoïde les petites molécules versus les nouvelles biothérapies . . . . . . . . p. 232

Pr Eric Toussirot (Besançon)

n lUPUs rénal Concordance interobservateur dans la lecture des biopsies rénales : faut-il

remettre en question les conclusions des essais thérapeutiques ? p. 236Pr Yannick Allanore (Paris)

n rhUmatisme PsoriasiqUe nouveaux traitements et réduction du poids . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 238

Dr Emmanuelle Dernis (Le Mans)

n ostéoPorose Post-ménoPaUsiqUe du nouveau dans le domaine des biothérapies . . . . . . . . . . . . . . . p. 240

Dr Karine Briot (Paris)

n arthrose l’essentiel par le Pr françois rannou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 244

Dr Michel Bodin (Griselles)

n arthrose qu’attendre des recherches récentes ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 247 Dr Dominique Clerc (Paris)

n rhUmatologie PédiatriqUe avancées sur les aji et les syndromes auto-inflammatoires . . . . . . p. 250

Pr Pierre Quartier (Paris)

n arthroPathies miCroCristallines facteurs associés à un mauvais contrôle de l’uricémie

au cours d’un traitement hypo-uricémiant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 255Dr Hang-Korng Ea (Paris)

n éCho des symPosiUms - eUlar 2012 p. 235,237,249,256 n bUlletin d’abonnement p. 246

Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Rédacteur : Sébastien Cuvier • Secrétaire de rédaction : Ma-rianne Thévin • Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Chef de studio : Laurent Flin • Rédacteur graphiste : Elodie Lecomte • Maquette et Illustration : Antoine Orry • Chef de publicité : Catherine Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne 60205 Compiègne

CoMIté De leCtuRe

Rédacteurs en chef :Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux).

Dr Didier Rousseau (Paris), Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr Olivier Brocq (Monaco), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Paris), Pr Eric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Versailles), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin Bicêtre), Dr Bernard Maillet (Moulins), Pr Yves Maugars (Nantes), Dr Edouard Pertuiset (Pontoise), Dr Muriel Piperno (Lyon), Dr Eric Roulot (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe Thomas (Metz), Dr Jean-Marc Ziza (Paris).

CoMIté SCIentIFIque

Pr Bernard Augereau (Paris), Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Pr Bernard Cortet (Lille), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean- Denis Laredo (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Pierre Youinou (Brest).

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la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie

202� Rhumatos • Juin 2012 • vol. 9 • numéro 79

spécial eular 2012

eular 2012 : un congrès de plus en plus riche !Dr Dominique Clerc*

*Rhumatologue, Service de chirurgie orthopédique et traumatologique, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris

R iche congrès que celui de l’EU-LAR 2012 ! Dans chaque secteur de notre spécialité de véritables mouve-

ments telluriques se produisent sous nos yeux, qui nous parlent des prochaines transforma-tions majeures à venir dans nos connaissances et nos pratiques ! Une fois de plus notre jeune spécialité montre à quel point elle parvient, grâce à des équipes de pointe de tous les pays du monde, dont la France reste un grand contri-buteur, à inscrire ses progrès dans la science en marche, que ce soit en biologie moléculaire, en immunologie ou en génétique…

Concernant la forme, les présentations ont été intégrées dans des sessions de nature variée, des plus pratiques aux plus pointues, avec à la “médiane” les très fréquentées WIN (What Is New) dans chaque pathologie, qui ont enchanté les auditeurs.

Dans ce numéro spécial, notre objectif n’est bien sûr pas d’être exhaustif, ce qui n’est ni possible ni souhaitable, mais de privilégier la subjecti-vité de nos experts, qui ont choisi, chacun dans son domaine, le sujet développé au congrès le plus remarquable à ses yeux. Nous avons réu-ni une talentueuse équipe de rédacteurs pour vous faire participer à ce festin rhumatologique en vous en offrant les meilleurs morceaux.

Bonne dégustation ! n

EULAR 2012What a rich congress the EULAR one is! In every area of our specialty real telluric movements oc-curring, which tell us about the next major changes coming in our knowledge and practice! Once again our young specialty shows how she manages, through the top teams from all over the world, in-cluding France which remains a major contributor, to register its progress in science, whether in mole-cular biology immunology and genetics...

Regarding the form, the presentations were in-cluded in sessions of various kinds, the most convenient to most advanced, with at the middle the busy WIN (What Is New) in each condition, which delighted the audience.

In this special issue our goal is of course not to be exhaustive, which is neither possible nor desirable, but to emphasize the subjectivity of our experts, who have chosen, each in its field, the most remar-kable subject developped in the congress within his eyes.

Have a good read !

éDiTOrial


spécial eular 2012

Douleur et fibromyalgiePas de révélation fracassanten Deux publications ont retenu notre attention lors de cette session de l’EULAR :

un travail reliant intensité des douleurs dans la fibromyalgie et climat ainsi qu’une communica-

tion comparant différents produits injectables dans l’épicondylite latérale.� Dr Agnès Chabot*

*Unité rhumatologique des affections de la main (URAM), Hôpital Lariboisière, Paris

Un travail néerlandais s’est fixé pour ambition de chercher si une corrélation peut être établie entre les variations météorologiques et l’état de santé au cours de la fibro-myalgie puisque nombreux sont les patients qui accusent la météo d’influer sur leurs douleurs (1). 333 femmes répondant aux cri-tères ACR de fibromyalgie, âgées en moyenne de 47,0 ans, ont rem-pli un journal quotidien évaluant en particulier la douleur et la fati-gue pendant 28 jours consécutifs. Les conditions météorologiques de cette période ont été obte-nues auprès des services officiels néerlandais : température de l’air, ensoleillement, chutes de pluie, pression atmosphérique, humi-dité, vitesse du vent.

Les résultats montrent peu de ré-sultats significatifs. Une corréla-tion faible est cependant trouvée entre la douleur et l’augmentation de l’humidité le jour précédent (p = 0,004) et avec de la pluie le

jour même (p = 0,003). La fatigue est associée à une augmentation de température le jour d’avant. Cependant, certains patients sont effectivement plus sensibles aux variations météorologiques, sans que l’on puisse identifier d’élé-ments prédisposant (âge, carac-téristiques physiques ou psycho-logiques) (Fig. 1). Ainsi, une même variation de la pression atmos-phérique peut augmenter ou dimi-nuer les symptômes. Les auteurs concluent en une influence au

mieux minime des variations climatiques sur la douleur et la fatigue au cours de la fibro-myalgie, qui contraste avec les allégations des malades (et pas seulement dans la fibromyalgie).

Une explication avancée est que la météo change constamment, et qu’il est tentant d’y chercher une explication à des affections chro-niques dont l’intensité doulou-reuse se modifie elle aussi journel-lement. n

Fibromyalgie : une relation avec la météo ?

D100 % +

-

80 %

60 %

40 %

20 %

0 %

F

Température de l’air

D F

Ensoleillement

D F

Pluie

D F

Pression atmosphérique

D F

Humidité relative

D F

Vitesse du vent

Figure 1 - pourcentage de patients avec différents niveaux de sensibilité selon 6 condi-

tions météorologiques de la douleur (D) et la fatigue (F). effet important (en noir),

modéré (en gris foncé), faible (gris clair), inexistant (en blanc) ; positif : par exemple

plus de douleur quand la température s’élève ; négatif : par exemple moins de douleur

quand la température augmente.


spécial eular 2012

Mots-clés : Douleur, Fibromyalgie,

météorologie, traitements, injection,

epicondylites latérales

Présentation du travailCe travail danois (2) a fait une re-vue et une méta-analyse de tous les travaux publiés au sujet des in-filtrations, quelles qu’elles soient, dans le traitement des épicondy-lites latérales. Les bases de données Medline, Embase, Cinahl, Web of Science, et Cochrane ont été in-terrogées. Dix-sept essais rando-misés représentant 1 391 patients ont été retenus. Les produits éva-lués étaient des glucocorticoïdes (12 bras d’essais, n = 310), de la toxine botulique (n= 130), du plas-ma enrichi en paquettes, du sang autologue, de l’acide hyaluronique, de la prolothérapie (technique quasi inexistante en France qui est l’injection de “substances prolifé-ratives”, en général du dextrose), du polidocanol (ou macrogol, utilisé en France dans la sclérose des va-rices), du polysulfate de glycosami-noglycane. Les essais étaient le plus souvent contre placebo mais cer-tains ont comparé entre eux 2 types d’injection (Fig. 2 et 3). Seuls 18 % des essais ont été jugés comme pré-sentant peu de biais. Les résultats montrent que les infiltrations de glucocorticoïdes ne font pas mieux que le placebo. La toxine botulique est un peu supérieure (au prix d’un nombre plus important d’effets in-désirables), mais ce sont surtout les injections de sang autologue (3 bras, 96 patients) et de plasma enrichi en plaquettes (2 bras, 114 patients) qui semblent avoir un effet clinique notable. Les autres traitements ont soit des effectifs très réduits, soit un seul essai en faveur (acide hyaluro-nique), ce qui ne permet pas de réel-lement conclure.

ConClusionEn conclusion, ces essais sur une pathologie fréquente souffrent de leur pauvreté méthodolo-gique : les infiltrations de dérivés

glucocortisoniques ne semblent pas supérieurs au placebo, l’acide hya-luronique et les injections de sang autologue méritent certainement d’être mieux évalués pour préciser leur place exacte.A noter qu’un essai présenté sous forme d’affiche à l’EULAR 2012 (60 patients, randomisation en plu-sieurs groupes : plasma enrichi en plaquettes, glucocorticoïde, ou sé-rum salé, évaluation à 1 et 3 mois) n’a

pas mis en évidence de différence entre les trois groupes à 3 mois (avec cependant beaucoup de sorties d’es-sai anticipées pour inefficacité). Les résultats à 1 mois étant meilleurs pour le groupe corticoïdes que les deux autres (3). n

Douleur : Faut-il inFiltrer les épiconDylites latérales ?

Glucocorticoïdes Toxine botulique

Acidehyaluronique

Prolothérapie

Polidocanol

PRP

Sang autologue

Polysulfate de

Placebo

1 (16 patients)

5 (354 1 (100 patients)

patients) 3 (240 patients)

1 (331 patients)

1 (24 patients)

1 (32 patients)

1 (65 patients)

1 (150 patients) 2 (100

patients)

glycosaminoglycane

Traitement vs placebo (nb d’essais / nb patients) Eet taille (IC 95 %)

Sang autologue (3/96) -1,43 (-2,15 - -0,71)

Toxine botulique (4/130) -0,50 (-0,91 - -0,08)

Glucocorticoïdes (12/310) -0,04 (-0,45 – 0,35)

Glycosaminoglycanes (1/32) -0,32 (-1,02-0,38)

Acide hyaluronique (1/165) -5,58 (-6,35 - -4,82)

PRP (2/114) -1,13 (-1,77 - -0,49)

Polidocanol (1/18) 0,39 (-0,42 - - 1,20)

Prolothérapie (1/10) -2,71 (-4,60 - -0,82)

En faveur du traitement

Di�érence moyenne standardisée

En faveur du placebo

- 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0 1 2 3 4 5 6 7

Figure 2 – schéma de comparaison pour l’étude comparant les différents produits

injectés dans le traitement de l’épicondylite latérale.

Figure 3 – efficacité des traitements sur la douleur versus placebo.

d Pour lire la bibliographie : www.rhumatos.fr

Rhumatos • Juin 2012 • vol. 9 • numéro 79 207

spécial eular 2012

imagerie des spondylarthropathiesProgression structurale : les effets du tabac, de l’inflammation et des AINS

n Identifier les facteurs influençant la progression structurale de la spondylarthrite (SpA) axiale

a été LA question de l’EULAR 2012. Différentes études ont déja montré que la présence ini-

tiale de syndesmophytes était le principal facteur de risque de progression structurale (1).

L’inflammation locale mise en évidence en IRM augmente dans une moindre mesure le risque

de développer des syndesmophytes.� Pr Thao Pham*

*Service de Rhumatologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille

Poddubnyy et al. ont recherché d’autres paramètres associés à la progression radiographique chez 210 SpA axiales de la cohorte alle-mande GESPIC (2). Les patients étaient classés en fonction de la présence ou non d’une sacroiliite radiographique et de la durée de la maladie. Les 115 spondylarth-rites ankylosantes (SA) répon-daient aux critères de New York modifiés et avaient une maladie de moins de 10 ans et les 95 SpA non radiographiques (SpA non-Rx), c’est-à-dire sans sacroiliite radio-graphique, répondaient aux cri-tères de l’ESSG et évoluaient de-puis moins de 5 ans. Tous avaient des radiographies du rachis à M0 et M24 avec une lecture centrali-sée par 2 lecteurs indépendants, avec calcul du score mSASSS, en aveugle de l’ordre des clichés et des données cliniques.

action du tabac et de l’inflammationJeudi

7 JUIN

tableau 1 - facteurs prédictifs de progression structurale dans la cohorte allemande Gespic (analyse multivariée).

paramètres à l’inclusion or (ic95) p

SA versus SpA non-Rx 1,6 (0,6-4,6) 0,358

Syndesmophytes (présents versus absents) 4,8 (2,0-11,7) 0,001

CRP pendant 2 ans (> 6 mg/l versus ≤ 6 mg/l) 2,5 (1,0-6,2) 0,047

Fumeur (actif versus non actif ) 2,4 (1,0-5,8) 0,048

Sexe (homme versus femme) 1,0 (0,4-2,6) 0,980

0

1

2

3

Fumeurs, > 10cigarettes/jour

(n = 28)

Fumeurs, ≤ 10cigarettes/jour

(n = 43)

Non-fumeur(n = 139)

0,52 ± 1,72

p = 0,001 p = 0,006

0,48 ± 1,48

2,20 ± 4,62

figure 1 - effet du tabac, en fonction de la consommation, sur la progression structurale.


spécial eular 2012

Continue A la demande p

DmSASSS (SD) 0,2 (1,6) 1,7 (2,8) 0,003

Nprog (%) 7 (13 %) 17 (38 %) 0,011

Continue A la demande p

DmSASSS (SD) 0,9 (1,8) 0,8 (1,1) 0,62

Nprog (%) 5 (24 %) 7 (28 %) 0,97

Prise d'AINS en continuPrise d'AINS à la demande

Prise d'AINS en continuPrise d'AINS à la demande

Probabilité cumulée

Probabilité cumulée

Pro

gres

sion

à 2

ans

du

mSA

SSS

Pro

gres

sion

à 2

ans

du

mSA

SSS

10B

A

8

6

4

2

0

0,25 0,5 0,75 1- 2

- 4

- 6

- 8

10

8

6

4

2

0

0,25 0,5 0,75 1- 2

- 4

- 6

- 8

figure 2 - courbes de probabilité de progression structurale selon le type de prise

d’ains (continu versus à la demande) en fonction du taux continu de crp pendant les

2 ans de l’étude. a. taux normal de crp. b. taux de crp élevés.

Après analyse multivariée, trois fac-teurs prédictifs indépendants ont été identifiés : comme attendu, la présence de syndesmophytes, et de façon moins attendue, l’exis-tence d’un syndrome inflamma-toire tout au long des 2 années de l’étude et le tabagisme (Tab. 1). De plus, l’effet du tabac était dose-dé-pendant comme on peut le voir sur la figure 1. Différentes hypothèses sur le rôle du tabac ont été propo-sées par l’équipe allemande, allant

AINS eN coNtINuCette observation est importante, car elle pourrait peut-être expli-quer le pourquoi d’un potentiel effet structural des anti-inflam-matoires non stéroïdiens (AINS) en prise continue. Jusqu’à pré-sent, une seule étude publiée en 2005 avait rapporté un effet bé-néfique en terme structural d’une prise continue de célécoxib versus prise “à la demande” (3). Cette étude concernait 150 patients avec SpA répondant aux critères de New York modifiés, 76 pre-nant les AINS en continu quelle que soit leur symptomatologie, et 74 les prenant seulement en fonc-tion de leur douleur. La posologie moyenne de célécoxib était de 243 ± 59 mg/j dans le bras continu et de 201 ± 93 mg/j dans le bras discontinu, avec une différence de 42 mg quotidiens statistiquement significative (p = 0,0001). L’évalua-tion de la progression structurale se faisait sur la variation du score mSASSS entre 0 et 2 ans.

Une analyse post-hoc de cette même étude a été présentée à l’EULAR, dont l’objectif était de déterminer l’effet ralentisseur des

de l’augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires à la stimulation d’une réponse Th17 ou à l’activation de l’activité des macrophages et des cellules den-dritiques. Dans tous les cas, il est probable que l’effet pro-inflamma-toire du tabac soit impliqué.

D’ailleurs, il est intéressant de no-ter que la présence d’un syndrome inflammatoire biologique ne s’était jusqu’à présent pas révélée être un

facteur prédictif de progression structurale. La différence vient du fait que les précédents tra-vaux n’avaient pris en compte que le niveau initial d’inflammation. Poddubnyy et al. montrent bien que le taux initial de la vitesse de sédimentation ou de CRP n’influence pas la formation de syndesmophytes, alors que la présence continue d’un syn-drome inflammatoire, elle, aug-mente la formation osseuse. n

une explication sur l’effet des ains


IMageRIe deS SpondylaRtHRopatHIeS

Le second travail a étudié la corré-lation entre l’atteinte structurale et la consommation quotidienne d’AINS (5). La consommation d’AINS de 164 patients de la co-horte GESPIC (88 SA répondant aux critères de New York modifiés et 76 SpA non-Rx répondant aux critères de l’ESSG) a été évaluée par l’indice de l’ASAS (0-100), un score inférieur à 50 correspondant à des doses faibles d’AINS. La majo-rité des patients prenait des doses faibles d’AINS : 75 % et 72 % dans les groupes SpA non-Rx et SA, respecti-vement. Les patients consommant des doses élevées d’AINS avaient des scores BASDAI significativement supérieurs aux faibles consomma-teurs. Comme le montre la figure 3, la différence de progression radio-graphique des SA consommant des doses élevées et faibles d’AINS n’était pas statistiquement signi-ficative. En revanche, en ciblant mieux les patients et en prenant en compte ceux avec syndesmo-phytes et CRP élevée en continu, l’effet des AINS à fortes doses devient significatif (Fig. 3). Cet effet des AINS n’a été démontré que dans la population des SA et non pas dans la population de SpA non-Rx.

Que coNclure ?Ces deux dernières études mon-trent que la consommation d’AINS en continu pourrait ralentir la for-

mation osseuse rachidienne de la SA. Cependant, la tolérance de ces traitements, en particulier car-diovasculaire, doit être prise en compte. Il convient donc d’iden-tifier les patients pour lesquels la balance bénéfice-risque serait inté-ressante. Les patients “progresseurs rapides” pourraient être la cible idéale, et seraient ceux qui cumu-lent les facteurs de risque de pro-gression connus : la présence initiale de syndesmophytes, l’inflammation des coins vertébraux en IRM, un syndrome inflammatoire continu et le tabagisme. D’autres facteurs biologiques semblent aussi être

des pistes intéressantes, tels que les MMP3, DDK-1 ou la BMP2 (6, 7). L’ensemble de ces facteurs nous permettra peut-être dans les an-nées à venir d’identifier les patients à haut risque, et, si les données se confirment, de leur proposer de prendre des AINS en continu pour limiter les dégâts structuraux. n

atteinte structurale et consommation d’ainsJeudi

7 JUIN

Vendredi

8 JUIN

3

2

A B

1

0

- 1

- 2

- 3 - 3

- 2

- 1

0

1

Prise de faibles doses d'AINS

(n = 11)

Prise de fortes doses d'AINS

(n = 24)

Prise de faibles doses d'AINS

(n = 64)

p = 0,14 p = 0,02

vari

atio

n du

mSA

SSS

vari

atio

n du

mSA

SSS

Prise de fortes doses d'AINS

(n = 7)

2

3

4

5

6

7

figure 3 - effet de la prise d’ains (faibles versus fortes doses) sur la progression struc-

turale des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. a : sans syndesmophytes

à l’inclusion et faible taux de crp. b : présence de syndesmophytes à l’inclusion et fort

taux de crp.

Mots-clés : spondylarthropathies,

imagerie, syndesmophytes,

inflammation, tabac, progression

radiologique

AINS en continu dans différents sous-groupes de patients (4). On observe que l’effet était plus impor-tant chez les patients qui présen-

taient un syndrome inflammatoire persistant pendant toute l’étude (Fig.2). Ainsi, le bénéfice structural de la prise continue des AINS

semble plus important chez les patients avec une augmentation persistante des marqueurs bio-logiques de l’inflammation. n



spécial eular 2012

Thérapeutique des spondylarthritesA l’ouest, rien de nouveau ?

n Les aspects thérapeutiques dans les spondylarthrites prennent en compte l’impact potentiel

des AINS dans le ralentissement structural de la progression de l’ossification des syndesmo-

phytes, évoqué dans le chapitre imagerie, et la quête d’une biothérapie en alternative des

anti-TNF.� Pr Daniel Wendling*

*Rhumatologie, CHU de Besançon et Université de Franche-Comté

Comme pouvait le laisser craindre les quelques cas cliniques et courtes séries rétrospectives (dont celles présentées à Londres l’an dernier chez des patients en échec de plusieurs anti-TNF), les études contrôlées multicentriques inter-nationales, randomisées, contrô-lées en double insu, n’ont pas permis de démontrer une effica-cité des anti-IL-6 dans les formes axiales de spondylarthrites.

A propos du tocilizumAbUn premier travail a fait état de l’évaluation du tocilizumab (1) (8 mg/kg, une perfusion IV toutes les 4 semaines) (étude BUILDER) versus placebo chez 102 patients at-teints de spondylarthrite répondant aux critères de New York modifiés, avec forme active (BASDAI ≥ 4) en réponse insuffisante aux AINS et naïfs d’anti-TNF. A 12 semaines, il n’y a pas de différence significative en termes de pourcentages de ré-pondeurs ASAS 20 et ASAS 40 entre les groupes traitement et placebo

(37 % vs 28 %, p = 0,28 ; 12 % vs 20 %, p = 0,26, respectivement) (Tab. 1) ou en termes de variation du BASDAI, quel que soit le niveau de CRP ini-tial. Biologiquement, une réduction significative de CRP est observée dans le groupe tocilizumab.

sArilumAbUn second travail (2) a évalué un autre agent anti-IL-6, le sarilumab, anticorps monoclonal anti-IL-6 ré-cepteur, administré par voie sous-cutanée, à différentes doses (100 ou 150 mg par semaine, 100, 150 ou 200 mg toutes les 2 semaines) ver-sus placebo en double insu dans une étude randomisée contrôlée internationale (301 patients atteints

de spondylarthrite axiale radiogra-phique, en réponse insuffisante aux AINS, et naïfs de biothérapies) stra-tifiée selon le taux de CRP ultrasen-sible à l’entrée (étude ALIGN). Le critère principal d’évaluation est le pourcentage de répondeurs ASAS 20 à la semaine 12.

Les résultats (Tab. 2) ne permet-tent pas de mettre en évidence de différence significative entre les différentes doses d’anti-IL-6 et le groupe placebo, quel que soit le niveau de CRP initial. Dans cette étude également, une diminution significative de CRP a été mise en évidence, traduisant l’effet biolo-gique du blocage de l’IL-6, mais

les anTi-il-6 : résulTaTs des éTudes conTrôléesVendredi

8 JUIN

Tableau 1 - résultats de l’étude Builder à 12 semaines.

TcZ 8 mg/kg (n = 51) pbo (n = 51)

age 41,6 42,7

sexe H 36 (71)/F 15 (29) H 40 (78)/F 11 (22)

Hla-B27 positif 43 (84,3) 45 (88,2)

Basdai initial 6,62 6,77

asas20 (% répondeurs) 19 (37,3) 14 (27,5)

asas40 6 (11,8) 10 (19,6)

Basdai50 3 (5,9) 5 (9,8)


THéRapeUTiqUe des spondylaRTHRiTes

mots-clés : spondylarthrites, Biothérapies,

Biosimilaires, anti-il-6, Tocilizumab,

sarilumab, prednisolone

sans effet clinique. Il n’a pas été observé d’amélioration des scores IRM au rachis dans les différents groupes sarilumab.

Ces résultats montrent que mal-gré certains arguments immuno-

Le CT-P13 est un produit biosi-milaire de l’infliximab. Une étude randomisée, en double insu, a comparé CT-P13 et infliximab à dose identique (5 mg/kg en per-fusion aux semaines 0, 2, 6, 14, 22 et 30), concernant les carac-téristiques pharmacocinétiques,

pathologiques, et malgré le témoin biologique d’un blocage efficace de l’IL-6, l’essai d’un traitement biologique ciblé dans la spon-dylarthrite n’est pas forcément transformé dans la réalité cli-nique. A ce jour, et dans l’attente

l’efficacité et la tolérance, chez 250 spondylarthrites actives. L’âge, l’IMC et le BASDAI sont comparables dans les deux groupes. Les différents paramètres pharmacocinétiques (aire sous la courbe, Cmax) ont un taux d’équi-valence de 104 %, les éléments de

de résultats des études en cours du blocage de la voie IL-23/IL-17, il n’y a pas d’alternative aux anti-TNF. Ceci plaide donc en faveur d’une optimisation de l’utilisation des AINS d’une part et des anti-TNF d’autre part. n

réponse clinique (ASAS20 et ASAS 40, variation du BASDAI, BASFI) sont similaires de même que les éléments de tolérance en termes d’effets secondaires. L’immuno-génicité est équivalente, des ADA sont détectés dans 23 % et 20 % (infliximab). n

le premier Biosimilaire dans les spondylarTHriTes (3)Vendredi

8 JUIN

Tableau 2 - résultats asas 20 de l’étude aliGn à 12 semaines.

crp ≤ 1,5 mg/dl

Placebo 100 mgq2w

150 mgq2w

100 mgqw

200 mgq2w

150 mgqw

répondeurs n/N 8/28 (28,6 %) 7/32 (21,9 %)P = 0,649

10/34 (29,4 %)P = 0,703

8/32 (25 %)P = 0,706

10/35 (28,6 %)P = 0,832

11/33 (33,3 %)P = 0,714

crp ≥ 1,5 mg/dl

répondeurs n/N 4/22 (18,2 %) 5/17 (29,4 %)P = 0,495

5/16 (31,3 %)P = 0,799

2/20 (10,0 %)P = 0,195

5/15 (33,3 %)P = 0,564

8/16 (50,0 %)P = 0,055

Le groupe allemand a évalué l’effi-cacité et la tolérance de la predni-solone à dose qualifiée de modérée par les auteurs, versus placebo sur une période de 2 semaines chez des patients avec spondylarthrite active malgré les AINS. Sur les 39 patients inclus, 36 terminent l’essai. Les patients sont rando-misés en double insu en : placebo (n = 14), prednisolone 20 mg/j (n = 13) ou 50 mg/j (n = 12) durant 2 semaines. Le critère principal d’évaluation est le BASDAI 50 à

2 semaines. La seule donnée si-gnificative est le pourcentage de patients atteignant un BASDAI 50 après 2 semaines entre les groupes 50 mg/j et placebo ; sans différence entre 20 mg/j et pla-cebo ou entre 20 et 50 mg /j. Les répondeurs sont plus jeunes, ont un BASMI et BASFI plus bas, une CRP plus élevée.

La dose efficace (50 mg/j) n’est pas envisageable en pratique en dehors de périodes courtes ; de

vraies faibles doses (de l’ordre de 0,1 mg/kg) n’ont pas été testées, mais il faut signaler que 20 mg/j n’ont pas montré d’efficacité versus placebo dans cette étude sur 15 jours. Une manière de ré-pondre à la question… n

du neuf avec du vieux ? première éTude conTrôlée évaluanT les corTicoïdes par voie orale (4)

Jeudi

7 JUIN



spécial eular 2012

syndrome de Gougerot-sjögrenPlace du rituximab dans l’arsenal thérapeutique

n Au cours des derniers congrès de l’ACR et de l’EULAR, une place impor-

tante avait été dédiée aux premiers essais cliniques évaluant l’efficacité de

différentes biothérapies dans les connectivites et vascularites. On retiendra

notamment les résultats encourageants du bélimumab et du sifalimumab dans

le lupus systémique, et les résultats enthousiasmant du rituximab dans les

vascularites à ANCA. Cette année, c’est le tour du syndrome de Gougerot-Sjö-

gren, avec deux études étudiant l’efficacité et la tolérance du rituximab sur les manifestations

glandulaires et systémiques.� Dr Christophe Richez*

*Service de Rhumatologie, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux

importance des lymphocytes B dans la physiopatholoGie du syndrome de GouGerot-sjöGren

l’étude tearsJeudi

7 JUIN

Un rôle important a été attribué aux lymphocytes T (1) et à l’IFNγ (2) dans la physiopathologie du syndrome de Gougerot-Sjögren, mais ce sont bien les lympho-cytes B qui occupent désormais le devant de la scène. Suggérée initialement par la présence d’au-to-anticorps spécifiques et d’une hyper-gammaglobulinémie-po-lyclonale, leur implication a été confirmée par la mise en évidence d’une accumulation de lympho-cytes B mémoire dans les glandes

L’étude TEARS (pour Tolerance and EfficAcy of Rituximab in pri-mary Sjögren syndrome) est un essai clinique, randomisé, multi-centrique, en double aveugle. Son

parotides inflammatoires (3), et par l’identification d’une dysrégu-lation de la production de BAFF (B cell-activating factor), produit dans les glandes salivaires par les cellules épithéliales, les lympho-cytes T et les lymphocytes B (4).

A ce jour aucun traitement n’a pu démontré sa capacité à infléchir l’évolution de la maladie, notam-ment le développement de lym-phome, mais quelques résultats encourageants sur des études ou-

objectif est d’évaluer l’efficacité du rituximab chez des patients atteints d’un syndrome de Gouge-rot-Sjögren primaire. Les patients étaient donc randomisés dans deux bras différents : rituximab IV 1 g x 2 (J0 et J15) ou placebo IV (J0 et J15).

vertes ont été rapportés avec le rituximab. Ce traitement semble en effet efficace avec une déplétion lymphocytaire B dans le sang, mais aussi dans les glandes salivaires, tout ceci associé à une améliora-tion des symptômes (5). Deux tra-vaux ont été présentés au cours du congrès : un essai clinique rituxi-mab versus placebo et les données du registre AIR sur l’évolution des manifestations systémiques des patients traités en France par ri-tuximab. n

Les critères d’inclusion étaient les suivants : maladie récente (< 10 ans) et biologiquement ac-tive, et/ou maladie systémique (≥ 1 manifestations extra-glan-dulaire). Le critère principal de jugement consiste en une amé-lioration, d’au moins 30 mm, de


SyndRome de GoUGeRot-SjöGRen

EVA fatigue

p = 0,008

100

80

60

40

20

0 S1 S2 S10 S20 S24

EVA douleur

p = 0,99

100

80

60

40

20

0 S1 S2 S10 S20 S24

EVA activité globale de la maladie

p = 0,22

100

80

60

40

20

0 S1 S2 S10 S20 S24

EVA sécheresse

p = 0,03

100

80

60

40

20

0 S1 S2 S10 S20 S24

Placebo

Rituximab

Figure 1 – etude tears critère secondaire : amélioration de chaque eVa séparément.

2/4 EVA (parmi EVA sécheresse, fatigue, douleur et activité glo-bale de la maladie) entre la 1re et la 24e semaine. Les critères secon-daires de jugement sont la valeur de chaque EVA séparément, le nombre d’articulations doulou-reuses et gonflées, le flux salivaire, le test de Schirmer, le focus score des biopsies des glandes salivaires, l’amélioration biologique et extra-glandulaire.

Description De la population122 patients ont été randomisés. Les données des populations de chaque bras sont résumées dans le tableau 1.

résultats11 patients sur 53 du bras placebo

(20,7 %) ont atteint le critère prin-cipal et 13 sur 60 du bras rituximab (21,7 %), soit une différence non significative (P = 0,9). L’analyse des critères secondaires montre une minime efficacité sur la fatigue et le flux salivaire (Fig. 1). Les auteurs ont rapporté une bonne tolérance du ri-tuximab, hormis un cancer du sein.

tableau 1 – caractéristiques de la population de l’étude tears.

rituximab (n = 62) placebo (n = 58)

age 53 ans ± 13 56 ans ± 14

durée de la maladie 4,6 ans ± 4,8 5,3 ans ± 6,5

% de femmes 89 % 95 %

anti-ssa ou ssB 81 % 78 %

corticoïdes 32 % 35 %

méthotrexate 18 % 15 %

conclusionCette étude n’a donc pas permis de démontrer une efficacité no-table du rituximab sur le critère principal. On note seulement une amélioration discrète de la fatigue et du flux salivaire. Une analyse de l’efficacité sur les manifestations systémiques est en cours. n


spécial eular 2012

2 662 patients ont été inclus dans le registre AIR, avec un suivi pros-pectif tous les 6 mois. Parmi ces patients, 86 présentaient un syn-drome de Sjögren. Les caractéris-tiques de la population sont résu-mées dans le tableau 2.

résultatsL’indication du traitement par rituximab était le plus souvent la présence d’une atteinte systé-mique (n = 74), et beaucoup plus rarement la présence d’une at-teinte glandulaire (n = 4). Le trai-tement par rituximab permettait de diminuer la médiane de l’ESS-DAI (EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index) de 11 (2-31) à 7,5 (0-26) (p < 0,0001) et les

D’après l’étude TEARS, le rituximab semble peu effi-cace sur les principales plaintes des patients atteints d’un syndrome de Sjögren. Toutefois, les premières données du registre AIR suggèrent une efficacité sur les manifestations systémiques. L’analyse des para-mètres systémiques de l’étude TEARS, essai clinique randomisé rituximab versus placebo, pourrait per-mettre de mieux définir l’indication d’un traitement par rituximab dans cette maladie. n

corticoïdes d’une dose médiane de 17,6 à 10,8 mg/j (p = 0,1). 8 pa-tients étaient toujours considé-rés comme répondeurs à 30 mois après leur 1er cycle de rituximab et n’ont pas été retraités. En termes de tolérance, on notait 4 réactions immédiates à la perfusion, 1 mala-die sérique, 3 infections sévères et 2 cancers.

conclusionL’indication principale du rituxi-mab, en France, dans le syndrome de Sjögren, est la présence d’une atteinte systémique. Au décours de ce traitement, 60 % des pa-tients sont considérés comme ré-pondeurs. n

reGistre air

conclusion Générale

Jeudi

7 JUIN

tableau 2 – caractéristiques de la population du registre air.

age 59,8 ans (29-83)

sexe 86 % de femmes

durée de la maladie 11,9 années (3-32)

pas d’anti-ssa 24 (31 %)

anti-ssa seul 34 (44 %)

anti-ssa + anti-ssB 20 (25 %)

À retenirn L’étude TEARS n’a pas permis de démontrer une

efficacité du rituximab, comparé au placebo, sur plu-

sieurs paramètres classiques d’activité du syndrome de

Gougerot-Sjögren.

n Toutefois, les données du registre AIR suggèrent un

effet positif sur la composante systémique, qui sera

à confirmer dans le cadre d’un essai clinique tel que

TEARS.Mots-clés : syndrome de Gougerot-sjögren, eular 2012,

rituximab, registre tear, registre air

Références des abstracts• Devauchelle-Pensec V, Mariette X, Jousse-Joulin S et al. Tolerance and efficacy of rituximab in primary Sjogren syndrome (TEARS): results of a randomized controlled trial. EULAR 2012 : OP0065.• Cinquetti G, Larroche C, Combe B et al. Efficacy of rituximab in systemic manifestations of patients with primary Sjögren’s syndrome : results from the air registry. EULAR 2012 : OP0066.

Références bibliographiques1. Mitsias DI, Tzioufas AG, Veiopoulou C et al. The Th1/Th2 cytokine balance changes with the progress of the immunopathological lesion of Sjogren’s syndrome. Clinical and experimental immunology 2002 ; 128 : 562-8.

2. Gottenberg JE, Cagnard N, Lucchesi C et al. Activation of IFN pathways and plasmacytoid dendritic cell recruitment in target organs of primary Sjogren’s syndrome. PNAS 2006 ; 103 : 2770-5.3. Daridon C, Pers JO, Devauchelle-Pensec V et al. Identification of transi-tional type II B cells in the salivary glands of patients with Sjogren’s syn-drome. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 2280-8.4. Daridon C, Devauchelle-Pensec V, Hutin P et al. Aberrant expression of BAFF by B lymphocytes infiltrating the salivary glands of patients with pri-mary Sjogren’s syndrome. Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 1134-44.5. Devauchelle-Pensec V, Pennec Y, Morvan J et al. Improvement of Sjo-gren’s syndrome after two infusions of rituximab (anti-CD20). Arthritis Rheumatism 2007 ; 57 : 310-7.

références


spécial eular 2012

Dr Michel Bodin : Pr Jacques Morel, bonjour. Pou-vez-vous nous faire savoir ce qui vous a particu-lièrement intéressé lors de ce congrès concernant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ?Pr Jacques Morel : Certainement. Nous sommes toujours concernés par l’arrivée de nouvelles molécules plus ou moins prometteuses. Ainsi, je n’avais pas été complè-tement convaincu par les données concernant l’inhibi-tion de l’IL-17 par le secukinumab, et j’étais très curieux de connaître les résultats concernant l’ixekizumab, un autre anti-IL-17 (Lilly). La courbe dose-réponse de ce produit m’a paru particulièrement intéressante, avec une efficacité notable notamment au niveau de la variation du DAS28-CRP, confirmant l’intérêt de l’in-hibition de l’IL-17 dans la stratégie thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde (1). D’autres molécules nou-velles, dans la classe des anti-IL-6 et des anti-CD20, ne paraissaient pas avoir une efficacité supérieure à celles des molécules anti-IL-6 et anti-CD20 déjà existantes. Par contre, la famille des traitements inhibant la voie de signalisation JAK s’élargit avec de nouvelles petites molécules inhibant plus spécifiquement les isoformes JAK2 ou JAK1 (2, 3). Ces nouveaux inhibiteurs ont dé-montré à l’image du tofacitinib (un inhibiteur plus spé-cifique de JAK3) une efficacité avec une tolérance cor-recte voire meilleure pour l’inhibiteur de JAK1.

Une des caractéristiques de ce congrès est la recherche d’un traitement “personnalisé”, proposant au patient le traitement le plus adapté à sa situation en fonction des comorbidités ou du dosage des biomédicaments. Dans cette optique, la prise en compte des comorbi-dités pour établir un rapport bénéfice/risque précis à chaque patient, constitue un élément important dans la prise de décision partagée entre le médecin et

son patient. Selon un travail allemand, en cas de trai-tement par anti-TNF, un score prédictif du risque infectieux a été validé à partir du registre RAB-BIT. Ce score permet de prédire le risque d’avoir une infection sévère en fonction de la dose de corticoïdes administrée et du nombre de facteurs de risque (âge, bronchopathies associées, etc.) (4). Ce score est acces-sible sur le web mais en version originale allemande et devrait être traduit ultérieurement. Cela devrait permettre une organisation plus performante de la stratégie thérapeutique, avec le choix par le médecin des molécules en fonction des risques encourus et du mode de vie que les patients préfèrent.

M.B. : Adapter le traitement devient également la règle en matière de polyarthrite rhumatoïde, avec un suivi de plus en plus étroit…J.M. : L’adaptation au profil du malade doit se complé-ter d’un monitoring efficace, notamment en cas d’em-ploi des agents biologiques. Actuellement, certaines équipes proposent de mesurer la concentration en

avis d’expertQue retenir sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ? Réponse par le Pr Jacques Morel

n Quels sont les points à retenir dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde à cette session

de l’EULAR ? Nous avons posé la question au Pr Jacques Morel, rhumatologue au CHU de

Montpellier.� Dr Michel Bodin*

*Rhumatologue, Griselles

le Dr Michel Bodin et le pr Jacques Morel.


spécial eular 2012

principe actif du biomédicament, un peu comme on le pratique avec la ciclosporine. Il faut trouver le seuil minimal d’efficacité et atteindre les seuils de la concen-tration correspondants à une efficacité optimale, et une meilleure tolérance. Selon une étude d’origine hol-landaise (5), ce suivi systématique du biomédicament, en l’occurrence l’adalimumab dans ce travail, pourrait aider le clinicien dans sa prise de décision concernant la poursuite du biomédicament, la dimunition de po-sologie ou la rotation pour un biomédicament dirigé contre une autre cible, avec comme perspective une meilleure sécurité d’emploi, mais a également un im-pact médico-économique en optimisant les coûts, et ce même si la multiplication des dosages représente une dépense supplémentaire.

Le monitoring peut devenir encore plus spécifique et s’étendre à la quantification de l’immunisation, en do-sant l’anticorps anti-médicament. Un article du JAMA de 2011 a publié les résultats des dosages des anticorpsanti-adalimumab, proches de 30 %, sur une période de suivi de 3 ans. L’association au méthotrexate et son adap-tation posologique sont très importantes pour la limiter cette immunisation. Elle est minimale au-delà de20 mg de méthotrexate par semaine. La connaissancedu seuil d’efficacité et du taux d’immunisation permetde réduire éventuellement la posologie du biomédica-ment chez des patients en rémission ou en activité faible, sans crainte de constater une réactivation de la maladie. L’approche thérapeutique peut être ainsi “taillée” sur mesure, et ce sera un fantastique progrès.

M.B. : D’autres points dignes d’intérêt ?J.M. : Oui, comme la mise en oeuvre des essais “head to head” ou face/ face, qui sont riches d’enseigne-ments. Pour l’essai AMPLE (6) qui compare abatacept

et adalimumab, prescrits en association au méthot-rexate en cas de réponse insuffisante, il n’existe pas de différence entre les deux biothérapies, en matière de réponse clinique et, plus surprenant, de rapidité d’action ainsi que sur la progression radiographique. La tolérance de l’abatacept apparaît meilleure avec moins d’arrêts de traitement et de réactions locales au point d’injection pour l’abatacept.

Un autre essai de type face face (ADACTA) a com-paré l’efficacité du tocilizumab à l’adalimumab mais en monothérapie. Le tocilizumab est plus efficace que l’adalimumab sur les différents paramètres de réponse clinique y compris sur ceux n’incluant pas la CRP ou la VS (7). En revanche, dans cet essai, il est regrettable que les critères radiologiques n’aient pas été pris en compte. Le tocilizumab montre dans cette étude la supériorité du TCZ à l’adalimumab sur la ré-ponse clinique mais correspond à une situation par-ticulière de patients pour lesquelles une association avec le methotrexate ne peut être envisagé. Un autre point qui sera important à surveiller dans l’extension de cette étude est la maintenace thérapeutique en raison du risque d’immunisation au biomédicament en l’absence d’association au MTX. n

Mots-clés : polyarthrite rhumatoïde, Traitements, ixekizu-

mab, Monitoring, essai aMple

1. Genovese M, Greenwald M, Cho CS et al. A phase 2 study of multiple subcutaneous doses of LY2439821, an anti-il-17 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis in two populations: naïve to biologic therapy or inadequate responders to tumor necrosis factor alpha inhibi-tors. EULAR 2012 : OP0021.2. Keystone EC, Breedveld FC, Kupper H et al.Long-term use of adalimu-mab as monotherapy following attainment of low-disease activity: suba-nalysis of the open-label extension of premier. EULAR 2012 : LB0005.3. Vanhoutte FP, Mazur M, Namour F et al. Efficacy and safety of GLPG0634, a selective jak1 inhibitor, after short-term treatment of rheumatoid arthri-tis; results of a phase IIA trial. EULAR 2012 : OP0263.4. Strangfeld A, Manger B, Eisterhues C et al. Validation of the rabbit risk

score for serious infections. EULAR 2012 : OP0144.5. Krieckaert C, Nair SC, Nurmohamed MT et al. Evaluating the cost-effec-tiveness of personalized treatment with adalimumab using serum drug level and anti-adalimumab antibodies in rheumatoid arthritis patients. EULAR 2012 : OP0149.6. Schiff M, Fleischmann R, Weinblatt M et al. Abatacept sc versus adalimu-mab on background methotrexate in RA: one year results from the ample study. EULAR 2012 : OP0022.7. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al. Tocilizumab (TCZ) monothe-rapy is superior to adalimumab (ada) monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis (ra): 24-week data from the phase 4 adacta trial. EULAR 2012 : LB0003.

BiBliographie

“Un des aspects caractéristiques de ce congrès est la recherche d’un traitement « personnalisé », proposant au patient le traitement le mieux adapté à sa situation.”


spécial eular 2012

Figure 1 - articulations prises en compte pour le score radiologique en érosion.

imagerie dans la polyarthrite rhumatoïdeQuel type d’érosion prendre en compte

dans les critères de classification ACR/EULAR 2010 ?

n Une communication de Désirée van der Heijde était consacrée aux érosions dans les critères

de classification de la polyarthrite rhumatoïde. Nous nous proposons ici de la résumer.

� Pr Valérie Devauchelle-Pensec*

*Rhumatologue, CHRU Brest

Critères de 2010Les critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde (PR) de 1987 prenaient en compte l’at-teinte radiologique (1). L’item 7 concernait en effet les atteintes érosives ou de déminéralisation en bandes spécifiques de la PR.Au sein des nouveaux critères 2010, l’atteinte érosive apparaît dans l’algorithme mais pas dans le score pondéré et permet de poser le diagnostic de polyarthrite rhu-matoïde. Cependant si les études ont bien démontré que l’érosion était associée au diagnostic de PR (2), les caractéristiques de cette érosion n’ont jamais été décrites.

sCore de sharpLe score de Sharp modifié par van der Heijde (3) est un score pure-ment quantitatif permettant de compter les érosions et les pin-cements et de leur attribuer un score. Il ne considère pas la valeur

Pour cela, les données de deux cohortes d’arthrites récentes pro-

qualitative de l’érosion et son lien avec le diagnostic de PR. Cepen-dant, certaines articulations ont été éliminées lors des différentes modifications de ce score pour éviter une trop faible spécificité en incluant par exemple des lé-

sions érosives arthrosiques. Le but de ce travail a été de déter-miner, en utilisant le score de Sharp modifié par van der Hei-dje (Fig. 1), quelles étaient les ca-ractéristiques de cette érosion associée au diagnostic de PR. n

préambule

résultat des études de cohorte

Jeudi

7 JUIN

Jeudi

7 JUIN

bablement rhumatoïdes ont été mises en commun. Il s’agissait de la cohorte de Leiden et de la co-horte ESPOIR (Tab. 1).

définitions de l’érosionL’érosion était considérée comme une effraction corticale au niveau des IPP, MCP MTP et des sites du


spécial eular 2012

diagnostic par excès. La sensibi-lité est faible, mais le diagnostic de certitude peut être porté par l’al-gorithme.

ConClusionEn utilisant le score de Sharp mo-difié, il n’y a pas de localisation spécifique évocatrice d’une éro-sion caractéristique de la PR. Un nombre d’articulation ≥ 3 est le critère le plus associé à la clas-

sification en polyarthrite rhu-matoïde. Du fait de la faible fré-quence des lésions radiologiques, peu de diagnostics ont été posés secondairement grâce à la radio-graphie des mains et des pieds. n

tableau 1 - caractéristiques des deux populations à l’inclusion.

inclusion cohorte leiden (902) cohorte espoir (811)

age (moyenne ± ds) 54 (17) 48 (13)

Femmes n (%) 596 (64) 623 (77)

anti-ccp n (%) 350 (37) 315 (39)

Fr igm n (%) 390 (42) 372 (46)

synovite n (%) 9 (7) 7 (5)

tableau 2 - Valeur diagnostique de l’atteinte érosive selon le nombre d’articulations atteintes/gold standard persistance de la maladie à 5 ans/sur la cohorte leideN.

N (%) sensibilité spécificité lr+ lr-

≥ 1 articulation 473 (54) 0,60 0,64 1,67 0,62

≥ 2 articulations 358 (41) 0,80 0,80 2,41 0,65

≥ 3 articulations 283 (33) 0,85 0,85 2,63 0,72

≥ 4 articulations 209 (24) 0,92 0,92 3,45 0,78

≥ 5 articulations 169 (19) 0,95 0,95 4,55 0,81

tableau 3 - Valeur diagnostique de l’atteinte érosive selon le nombre d’articulations atteintes/gold standard persistance de la maladie à 5 ans/patients ne remplissant pas les critères acr/eular 2010/sur les 2 cohortes.

leideN N (%) sensibilité spécificité lr+ lr-

≥ 1 articulation 85 (28) 0,30 0,76 1,23 0,93

≥ 2 articulations 45 (15) 0,20 0,91 2,19 0,88

≥ 3 articulations 31 (10) 0,15 0,95 3,14 0,89

≥ 4 articulations 19 (6) 0,09 0,98 4,28 0,93

≥ 5 articulations 13 (4) 0,07 1,00 NA 0,93

espoir N (%) sensibilité spécificité lr+ lr-

≥ 1 articulation 41 (40) 0,46 0,66 1,34 0,82

≥ 2 articulations 25 (25) 0,30 0,82 1,64 0,86

≥ 3 articulations 18 (18) 0,24 0,91 2,70 0,83

≥ 4 articulations 12 (12) 0,17 0,95 3,85 0,86

≥ 5 articulations 9 (8) 0,16 1,00 NA 0,84

poignet pris en compte dans le score de Sharp. Une articulation était considérée comme érodée si elle présentait au moins une érosion. Trois gold standard ont été considérés par les auteurs : l’instauration d’un traitement par méthotrexate au cours de la pre-mière année, l’instauration d’un DMARDs au cours de la première année et la persistance de la mala-die après 5 ans d’évolution.

résultatsAu total, dans la cohorte de Lei-den, 902 patients ont été inclus dont 66 % avaient un score de classification ACR/EULAR ≥ 6. Parmi les 308 patients qui ne remplissaient pas les critères, 50 (16 %) avaient un score d’éro-sion > 2. Dans la cohorte ESPOIR, 700 patients ont été inclus dont 79 % avaient un score de classifi-cation ACR/EULAR ≥ 6. Parmi les 149 patients qui ne remplissaient pas les critères, 37 (5,3 %) avaient un score d’érosion > 2. Les auteurs ont donc calculé pour chaque gold standard les sensibilités et spécificités des érosions selon le score d’érosion, le nombre d’ar-ticulations atteintes ou leur lo-calisation (Tab. 2 et 3), selon que les patients remplissaient ou non le score de classification ACR/EU-LAR 2010 à l’inclusion.

Puis en fonction de ces résultats, le choix du score en érosion a été considéré comme le meilleur à 3 et ce quelle que soit la localisation articulaire ou l’atteinte des mains ou des pieds. Les résultats étaient superposables pour les différents comparateurs, à savoir une forte spécificité obtenue dans tous les cas lorsque le nombre d’articula-tions érodées est ≥ 3, principale raison pour laquelle ce seuil a été retenu. En effet, une spécificité à 95 % permet d’éviter de poser le

Mots-clés : polyarthrite rhumatoïde, critères de

classification acr/eular, erosions,

définition, score de sharp



spécial eular 2012

0

2

4

6

8

10

Pou

rcen

tage

de

pati

ents

12

%

CCP2

CEP-1

Fibß36-52

Vim60-75

Filaggrin

Fibß74

Fiba573citC1

Fibß72

Fiba591

Vim2-17

*p<0.05, ***p<0.001, U-Test Mann Whitney

Contrôles>-12,6 ans

-20

-19

-18

-17

-16

-15

-14

-13

-12

- 11 -10 - 9 -8 -7 -6 -5 -4 --3 -2 -1

-0,5

CCP2

0 %

10 %

Nombre d’années avant le déclenchement de la PR

Pou

rcen

tage

de

pati

ents

20 %

30 %

40 %

50 %

60 %

70 %

CEP-1 Fibß36-52Vim60-75FilaggrinFibß74Fiba573citC1Fibß72Fiba591Vim2-17

Figure 1 - pourcentage de patients réagissant aux différents auto-antigènes plus de

12,6 ans avant le début de la pr versus témoins (1).

Figure 2 - pourcentage cumulatif des patients positifs pour chacun des auto-antigènes

au cours du temps avant le déclenchement de la pr (1).

physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde

Du nouveau sur les auto-anticorpsn Les auto-anticorps (Ac) ont fait l’objet de plusieurs communications avec des

données concernant l’épitope spreading (dispersion) des anti-CCP avant le dé-

veloppement de la PR, l’impact du tabac sur l’épitope spreading et le rôle des

ACPA dans l’apparition des érosions. Enfin, de nouveaux auto-Ac, les anti-CarP,

pourraient être particulièrement intéressants chez les patients ACPA négatifs.

� Dr Thierry Lequerré*

*Service de Rhumatologie, CHU-Hôpitaux de Rouen

A partir d’une série de 406 pa-tients suivis longitudinalement pendant 7,4 ans (3,3-12,6) avant le déclenchement d’une PR et de 1 305 contrôles, Brink M et al. ont mesuré de façon rétrospective le titre des anti-CCP et leurs spéci-ficités antigéniques vis-à-vis des différents auto-antigènes de la PR (différents peptides du fibrino-gène, α-énolase, collagène citC1, filagrine, vimentine 2-17 et vimen-tine 60-75) (1). La réponse im-mune est initialement restreinte à un Ac (Ac anti-fibrinogène β 36-52, anti-fillagrine, anti-fibrino-gène 74) et non spécifique (Fig. 1). Au fil du temps, la réponse immune s’élargit et devient de plus en plus spécifique, comme en témoignent les concentrations d’auto-Ac qui augmentent graduellement jusqu’au début de la maladie (Fig. 2). Cette diversification du répertoire et cette augmentation de spécifi-cité s’appelle l’épitope spreading. Le risque de développer une PR

l’épitope spreading des anti-ccpJeudi

7 JUIN


PHySioPatHologie de la PolyaRtHRite RHUmatoïde

Non fumeur

Spéc

ifici

té d

es A

CPA

Fumeur

p=0,030

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

Figure 3 - spécificité des acpa chez les patients fumeurs et les patients non fumeurs

avant le déclenchement de la pr (2).

3,35 ans plus tard avec la combi-naison d’auto-Ac dirigés contre l’α-énolase et le fibrinogène β36-52, comparativement aux patients

Turesson C et al. (2) ont mesuré le titre et la spécificité des ACPA dans les sérums de 167 patients ayant développé une PR 5 ans plus tard. La spécificité des ACPA augmente dans les an-nées juste avant le début de la PR et est supérieure chez les patients ayant fumé compara-tivement aux patients n’ayant jamais fumé (Fig. 3). n

ne réagissant pas contre ces au-to-antigènes, est évalué à 40,4 (IC95 % : 19,8-82,3). Les auto-an-ticorps dans la PR apparaissent

plusieurs années avant le début de la PR avec une spécificité au-to-antigénique qui s’accroît au cours du temps. n

le tabac inFluence la spéciFicité et l’élargissement de la réponse immune

Jeudi

7 JUIN

Jusqu’à présent, l’atteinte structu-rale était considérée comme une conséquence de l’inflammation avec notamment le TNFα, l’IL-1β, l’IL-17, RANKL. Harre U et al. (3) ont établi pour la première fois que les ACPA pouvaient induire la résorption osseuse en montrant un lien direct entre auto-immuni-té et érosion. En effet, il existe un lien entre le taux des ACPA et l’at-teinte structurale mesurée par les paramètres de résorption osseuse (CTXI : extrémité C terminale du collagène de type I ; TRAP5b : enzyme tartrate-resistante acide phosphatase 5b ; cathepsine K). Les patients ACPA+ ont une perte

osseuse plus importante que les patients avec ou sans FR et que les sujets sains. Les anti-CCP in-duisent la perte osseuse soit de façon directe en fixant la vimen-tine exprimée à la surface des os-téoclastes (mécanisme direct), soit de façon indirecte en formant des complexes immuns avec leurs cibles qui activeront les récepteurs des fragments Fc des immunoglo-bulines et la chaîne γ de FcγRIIB (mécanisme indirect).

MécanisMe direct In vitro, quand les précurseurs os-téoclastiques sont mis en culture en présence de M-CSF, de RANKL

et d’ACPA à différentes concentra-tions (0, 1, 10, 100 ng/l) ou d’IgG (sans ACPA : éluats à différentes concentrations), le nombre d’os-téoclastes et la résorption osseuse augmentent avec les ACPA com-parativement aux contrôles ou aux éluats (Fig. 4). In vivo, quand des souris RAG1-/- (souris dépour-vues de lymphocytes T ou B et par suite d’immunoglobulines) sont traitées avec des IgG ou des ACPA, l’ostéoclastogenèse augmente spécifiquement avec les ACPA, avec pour conséquence une aug-mentation des ostéoclastes (Fig. 5). De plus, l’architecture osseuse est aussi modifiée : diminution des

les acpa : un nouvel acteur de l’atteinte structurale dans la pr

Jeudi

7 JUIN


spécial eular 2012

travées osseuses, de l’épaisseur des travées et des connexions in-tra-osseuses. En revanche, les ACPA n’ont aucun effet sur les ostéoblastes. En fait, en se fixant sur la vimentine citrullinée abon-damment présente à la surface des précurseurs ostéoclastiques, les ACPA induisent la production de TNFα par les précurseurs ostéo-clastiques et par suite RANK et le récepteur du M-CSF responsables de la différenciation des précur-seurs ostéoclastiques en ostéo-clastes matures (3).

MécanisMe indirectLes ostéoclastes matures expri-ment le récepteur IIB du frag-ment Fc des immunoglobulines (FcγRIIB). En condition non inflammatoire, la fixation d’an-ti-CCP couplé à des peptides ci-trullinés (complexes immuns cir-culant) sur ces récepteurs bloque la résorption osseuse. A l’inverse,

Ostéoclastogenèse

w/o

Ost

éocl

aste

s

1 10

Anti-MCV (ng/ml) lgG (NG/ml)

100 1 10 100

20

0

40

60

80

** *

Résorption par ostéoclastes

w/o

µm2 /O

stéo

clas

te

1 10

Anti-MCV (ng/ml) lgG (NG/ml)

100 1 10 100

50

0

100

150

200

250

w/o

Ost

éocl

aste

s/m

m3

Harre et al., JCI, 2012

lgG ACPA

2

0

4

6

8

*

w/o

Ost

éobl

aste

s/m

m3

lgG ACPA

5

0

10

15

Figure 4 - les acpa augmentent l’ostéoclastogenèse et la résorption osseuse de façon dose-dépendante (Harre et al., Jci 2012).

Figure 5 - les acpa induisent de façon spécifique l’ostéoclastogenèse.

dans des conditions inflammtoires (TNFα), la fixation de ces CIC sur le récepteur FcγRIIB induit la ré-sorption osseuse (4).

En conclusion, les ACPA acti-vent les ostéoclastes de deux façons : soit directement en se

fixant à la surface des ostéo-clastes qui expriment la vimen-tine citrullinée via le TNFα, soit indirectement en formant des CIC avec les peptides citrul-linés qui se fixent au FcγRIIB dans une ambiance pro-inflam-matoire (TNFα). n


PHySioPatHologie de la PolyaRtHRite RHUmatoïde

La PR est caractérisée par l’exis-tence d’auto-Ac dirigés contre des peptides ayant subi une mo-dification post-traductionnelle : citrullination, carbamylation… La citrullination correspond à la transformation d’une arginine en citrulline. La carbamylation cor-respond à la transformation d’une lysine en homocitrulline. Les Ac anti-CarP sont dirigés contre ces peptides homocitrullinés et re-connaissent spécifiquement ces peptides. Un test ELISA a été réa-lisé à partir des sérums de sujets contrôles (NHS) et de sujets at-teints de PR depuis moins de 2 ans (cohorte de Leiden incluant 571 pa-tients) (4). Les anti-CarP IgG et les anti-CarP IgA sont présents chez respectivement 45 % et 43 % des patients atteints de PR évoluant depuis moins de 2 ans. Les pour-centages de patients ACPA+ et de patients anti-CarP+ étaient res-pectivement de 51 % et 45 % avec les isotypes IgG et, de 56 % et 44 % avec les isotypes IgA (5).

Chez les 16 % de patients ACPA né-gatif de la cohorte de Leiden, 16% avaient des IgG anti-CarP et 30 % avaient des IgA anti-CarP. Chez les patients ACPA-, la présence d’an-ti-CarP était fortement associée à la progression structurale dans la

cohorte de Leiden.Les anti-CarP pourraient être utiles chez les patients ACPA- et pourraient avoir un intérêt pronostique pour l’atteinte structurale. n

de nouveaux anticorps anti-peptides carbamylés : les auto-anticorps anti-carp

Jeudi

7 JUIN

Figure 6 - les anti-carp dans la pr. a. les anti-carp (isotype igg et iga) sont présents

chez les patients atteints de pr dans la cohorte de leiden (shi J et al. pnas 2011; 108 :

17337-7). b. proportion de patients anti-carp positifs (isotype igg et iga) chez les

patients acpa+ et acpa- dans la cohorte de leiden.

% du total des PR (IgG)

41 %37 %anti-CarP-, ACPA-anti-CarP-, ACPA+anti-CarP+, ACPA-anti-CarP+, ACPA+

8 % 14 %

84 %

ACPA- Anti CarP- ACPA+ Anti CarP+

16 %

% dans les PR ACPA- (IgG)

% du total des PR (IgA)

34 %29 %anti-CarP-, ACPA-anti-CarP-, ACPA+anti-CarP+, ACPA-anti-CarP+, ACPA+

15 % 22 %

70 %

anti-CarP-, ACPA-anti-CarP+, ACPA-

30 %

% dans les PR ACPA- (IgG)

Ant

i-Ca

rP Ig

G (U

/ml)

500

Maladie

A

B

Nombre

% positive

NHS

305

2,95 %

RA

557

44,9 %

0

1000

1500

2000lgG

Ant

i-Ca

rP Ig

A (U

/ml)

500

Maladie

Nombre

% positive

NHS

305

5,24 %

RA

557

43 %

0

1000

1500

2000lgA

1. Brink M Hansson M, Mathsson L et al. Multiplex analysis of antibodies against citrullinated peptides in individuals prior to development of rheu-matoid arthritis. EULAR 2012 : OP0085.2. Turesson C Hansson M, Bergström U et al. Patterns of circulating anti-bodies in the pre-clinical phase of rheumatoid arthritis suggest epitope spreading in the immune reaction against citrullinated peptides. EULAR 2012 : OP0084.

3. Harre U Harre U, Georgess D, Axmann R et al. Anti-citrullinated protein antibodies directly induce bone loss in rheumatoid arthritis. EULAR 2012 : OP0019.4. Grevers LC, van Lent PL, de Vries TJ et al. Immune complex-induced inhi-bition of osteoclastogenesis is mediated via activating, but not inhibitory fcgamma receptors on myeloid precursor cells. EULAR 2012 : THU0037.

BiBliographie

Mots-clés : physiopathologie,

polyarthrite rhumatoïde,

anti-cpp, tabac, acpa,

anti-carp


spécial eular 2012

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Les biologiques actuelsn A ce jour, aucun essai thérapeutique comparant directement “face à face”

deux traitements biologiques différents n’avait été rapporté dans le traitement

de la polyarthrite rhumatoïde (PR). La présentation lors du congrès de l’EU-

LAR 2012 de deux essais de ce type a créé l’évènement, ce d’autant plus

qu’il s’agissait à chaque fois d’une comparaison de traitements biologiques

ayant une cible thérapeutique différente. Le comparateur était le même, l’ada-

limumab. Les prétendants étaient d’une part l’abatacept (étude AMPLE) et d’autre part le toci-

lizumab (étude ADACTA). Dans l’étude AMPLE, les traitements biologiques étaient associés à

du méthotrexate, alors que dans l’étude ADACTA ils étaient utilisés en monothérapie. Pour la

petite histoire, chacun des “rapporteurs” a présenté son étude comme la première du genre !

� Dr Edouard Pertuiset*

*Centre Hospitalier René Dubos, Pontoise

PréambuleL’étude AMPLE (Abatacept Ver-sus Adalimumab Comparison in Biologic-Naive RA Subjects With Background Methotrexate) (1) est un essai randomisé de phase IIIb réalisé en simple insu (seul l’inves-tigateur était en insu) d’une durée de 24 mois. Son but était de démon-trer la non-infériorité clinique et structurale de l’abatacept (ABT) par rapport à l’adalimumab (ADA) chez des patients dont la PR n’était pas contrôlée par le méthotrexate (MTX) et qui n’avaient jamais reçu de traitement biologique. Les prin-cipaux critères d’inclusion étaient une durée d’évolution de la PR infé-rieure ou égale à 5 ans et une PR ac-

tive avec un DAS28-CRP supérieur ou égal à 3,2.

Les deux bras thérapeutiques étaient les suivants :• MTX (dose stable) + ABT 125 mg/semaine en sous-cutané (SC), sans traitement d’attaque intraveineux.• MTX (dose stable) + ADA 40 mg/2 semaines en SC.Le critère principal de l’étude était la non infériorité de l’ABT par rap-port à l’ADA sur le critère ACR20 à 12 mois (calcul des effectifs néces-saires = 648 patients au total avec randomisation 1 : 1). La non-pro-gression radiographique, mesurée par le score de Sharp modifié par van der Heijde, constituait un des cri-tères secondaires de l’étude. L’étude a été réalisée en Amérique du Nord

(72 % des patients) et en Amérique du Sud (28 % des patients).

résultatsLes résultats présentés à ce congrès étaient les résultats cli-niques et structuraux à 12 mois. Sur les 646 patients randomisés, 86,2 % ont terminé la première année de l’étude dans le groupe MTX+ABT et 82 % dans le groupe MTX+ADA. Les caractéristiques des patients des deux groupes sont exposées au tableau 1. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes.

En analyse par intention de traiter (ITT), la différence estimée entre les deux groupes concernant la ré-ponse ACR20 était de 1,8 (IC95% :

présenTaTion de l’éTude aMpleJeudi

7 JUIN


TRaiTemenT De la PolyaRTHRiTe RHumaToïDe

-5,6 à 9,2). La non-infériorité était confirmée par l’analyse per pro-tocole. Il n’a pas été observé de différence significative entre les deux groupes pour l’évolution tout au long de la première année des courbes des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et pour celle du DAS28-CRP (Tab. 2, Fig. 1).

A 12 mois, on observe de légères différences dans l’évolution struc-turale (la valeur de progression des érosions est inférieure dans le groupe ADA), mais les compa-raisons statistiques n’ont pas été fournies (Tab. 2). La courbe des pro-gressions radiographiques point par point ne montre pas de diffé-rence entre les deux bras théra-peutiques.

toléranceLes données de tolérance ne mon-trent pas de différence entre les deux bras thérapeutiques concer-nant les taux globaux d’effets in-désirables. Le taux d’infections sé-vères était de 2,7 % dans le groupe ADA et de 2,2 % pour le groupe ABT. Parmi les 7 infections sé-vères survenues dans le groupe ABT, aucune n’a entraîné d’arrêt de traitement alors que parmi les 9 infections sévères survenues dans le groupe ADA, 5 ont motivé un arrêt thérapeutique. Les réac-tions au site d’injection SC ont été significativement moins fré-quentes dans le groupe ABT par rapport au groupe ADA (3,8 % vs 9,1 % ; p = 0,006).

mise en PersPective ❚ etude pivot aDa

Dans une des études pivots ayant comparé ADA+MTX et placebo (PBO)+MTX chez des PR in-suffisamment contrôlées par le MTX (2), les taux de réponse ACR à 12 mois avec l’associa-tion ADA+MTX étaient de 62 %

Tableau 1 - caractéristiques des patients de l’étude aMple à l’inclusion (1).

ABA SC + MTXn = 318

ADA SC + MTXn = 328

Age (ans)* 51,4 ± 12,6 51,0 ± 12,8

Ancienneté PR* 1,9 ± 1,4 1,7 ± 1,4

DAS28-CRP* 5,5 ± 1,1 5,5 ± 1,1

HAQ* 1,5 ± 0,7 1,5 ± 0,7

Facteur rhumatoïde positif 75,5 % 77,4 %

Score total de Sharp-VDH 24,8 ± 37,1 24,2 ± 32,9

* moyenne ± DS

Tableau 2 - Taux de réponse clinique et évolution radiographique (en iTT) à 12 mois dans l’étude aMple (1).

ABA SC + MTXn = 318

ADA SC + MTXn = 328

Taux de réponse clinique

ACR20 64,8 % 63,4 %

ACR50 46,2 % 46 %

ACR70 29,2 % 26,2 %

DAS28 (CRP) ≤ 3,2 59,3 % 61,4 %

DAS28 (CRP) < 2,6 43,3 % 41,9 %

Evolution du score Rx

Score total 0,58 ± 3,22 0,38 ± 5,00

Score érosion 0,29 ± 1,84 -0,01 ± 2,83

Score pincement 0,28 ± 1,92 0,39 ± 2,50

Non progresseur Rx* 84,8 % 88,6 %

*non progression radiographique = évolution du score total ≤ 2,8.

0 15 29

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACR20

SC Abatacept

Adalimumab

ACR50

ACR70

Jour de visite

Taux

de

répo

nse

ACR

20, 5

0 et

70

(%) 90

100

57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365

Figure 1 – comparaison de l’efficacité et cinétique de réponse entre abatacept sous-

cutané et adalimumab : scores acr20 sur 1 an.

(ACR20), 40 % (ACR50) et 20 % (ACR70). Ces taux sont en concor-dance avec ceux de l’étude AMPLE,

la petite différence pouvant s’ex-pliquer par le caractère beaucoup plus récent de la PR dans AMPLE.


spécial eular 2012

méthoDologieL’étude ADACTA est un essai ran-domisé en double insu comparant deux traitements biologiques en monothérapie, le tocilizumab (TCZ) et l’ADA chez des patients ayant une PR évoluant depuis au moins 6 mois, naïfs de traitement biologique, et ayant une forte activité (DAS 28 > 5,1) malgré un traitement par le MTX, ou qui avaient une intolérance au MTX (4). Cette étude a été conçue comme une étude de supériorité ayant pour but de démontrer la supériorité du TCZ vs ADA. Il s’agit d’une étude cli-nique, sans analyse radiographique, d’une durée de 6 mois. Les traite-ments de fonds conventionnels avaient été arrêtés au moins 2 se-maines avant l’étude. Les deux bras thérapeutiques étaient :• TCZ 8 mg/Kg IV toutes les 4 se-maines (+ placebo d’ADA SC/2 se-maines).• ADA 40 mg SC toutes les deux se-maines (+ placebo IV de TCZ/4 se-maines).

❚ comparaison avec acQuireLe traitement dans le bras théra-peutique ABT de l’étude AMPLE est le même celui utilisé dans le bras thérapeutique ABT SC de l’étude ACQUIRE (3) qui était également une étude de non-in-fériorité (mais sans analyse struc-turale) entre l’ABT en SC et l’ABT par voie IV (les deux étant en association avec le MTX). Dans cette étude d’une durée de 6 mois, l’équivalence entre les deux mo-dalités d’administration de l’ABT a été démontrée. Dans le groupe ABT SC de l’étude ACQUIRE, les taux de réponse ACR en ITT dans les groupes SC étaient de

Dans les deux bras, les patients n’obtenant pas une réponse ACR20 à S16 bénéficiaient d’un traitement de secours consistant en de l’ADA 40 mg (bras ADA) ou placebo d’ADA (bras TCZ), 1 injec-tion SC par semaine.Il y a 325 patients dans la popu-

74,8 % (ACR20), 50,2 % (ACR50) et 25,8 % (ACR70). Ces taux nous semblent concordants avec ceux observés dans l’étude AMPLE. Le taux de rémission DAS28 était plus faible dans ACQUIRE (24 %) mais l’analyse était faite à 6 mois. Il apparaît très logique d’avoir des taux de réponse ACR70 et de ré-mission DAS28 légèrement supé-rieurs dans une analyse à 12 mois par rapport à une analyse à 6 mois.

❚ cinétique de réponseL’efficacité clinique observée dans AMPLE est donc concordante avec celle observée dans les études antérieures pour les deux traite-

lation analysée en ITT. Les ca-ractéristiques des deux groupes sont présentées au tableau 3. Le pourcentage de patients ayant terminé l’étude sans modification thérapeutique a été de 81 % dans le groupe TCZ et de 77 % dans le groupe ADA.

ments. La cinétique de réponse à l’ABT observée dans AMPLE est la même que celle observée dans AC-QUIRE, et elle est identique à celle de l’ADA. Il s’agit là d’un résultat intéressant car le praticien aurait pu s’attendre à une cinétique de réponse plus lente avec un traite-ment biologique à visée cellulaire comme l’ABT par rapport à un traitement biologique à visée cyto-kinique comme l’ADA. La question de la réelle équivalence structurale entre ABT et ADA nécessitera une analyse fine de la publication, mais si différence il y avait, elle n’appa-raît pas cliniquement pertinente au vu des résultats présentés. n

présenTaTion de l’éTude adacTaJeudi

7 JUIN

Vendredi

8 JUIN

Tableau 3 - etude adacTa : caractéristiques des patients atteints de pr à l’inclusion (4).

TCZ (n = 163) ADA (n = 162)

Age (ans)* 54,4 53,3

Pourcentage de femmes 79 % 82 %

Ancienneté de la PR (ans)* 7,3 6,3

Nombre moyen de traitements conventionnels antérieurs*

2,0 2,0

Pourcentage de patients sous corticothérapie

55 % 57 %

DAS28* 6,72 6,76

CDAI* 40,8 43,1

CRP (mg/l)* 26 25

HAQ* 1,6 1,7

* moyenne



analyse en intention De traiterL’analyse en ITT à S24 montre une supériorité statistiquement signi-ficative de la monothérapie par TCZ par rapport à la monothéra-pie par ADA, ceci pour tous les pa-ramètres cliniques étudiés (Tab. 4). La diminution du score DAS28 a été de -3,3 dans le groupe TCZ et de -1,8 dans le groupe ADA, la dif-férence moyenne entre les deux groupes étant de -1,5 (IC95 % : -1,8 à -1,1). La différence moyenne entre les deux groupes, en faveur du bras TCZ, était de 19,4 % pour l’ACR50 et de 29,4 % pour le taux de rémission DAS28.

analyse Des étuDes D’efficacitéL’analyse des résultats des études d’efficacité du TCZ doit évidem-ment tenir compte de l’effet spé-cifique (non lié directement à l’ac-tivité clinique) de l’inhibition de l’IL-6 sur la synthèse de la CRP et d’autres marqueurs biologiques de l’inflammation, ce qui influence aussi la VS de manière impor-tante. Cet effet influence le calcul du DAS28, mais aussi la réponse ACR. Pour cette raison, une ana-lyse post-hoc a été effectuée avec la réponse évaluée par le CDAI qui ne fait intervenir que la somme des 4 paramètres suivants : • nombre d’articulation doulou-reuse (NAD)/28 ; • nombre d’articulation gonflées (NAG)/28 ; • évaluation globale du patient (/10) ; • évaluation globale du médecin (/10).

Le CDAI ne fait donc intervenir aucune donnée biologique. Se-lon le score CDAI, la faible ac-tivité est définie par une valeur inférieure ou égale à 10, et la ré-mission par une valeur inférieure

ou égale à 2,8. Le taux de patients atteignant la faible activité CDAI est significativement supérieure dans le groupe TCZ par rapport au groupe ADA (Tab. 4, Fig. 2), avec un différentiel de 18,9 % alors que le différentiel était de 31,7 % pour la faible activité DAS28. Le taux de rémission selon le critère CDAI a été de 17,2 % dans le groupe TCZ et de 9,3 % dans le groupe ADA, la différence étant statistiquement significative (p = 0,0389). Le diffé-rentiel entre les deux groupes était de 29,4 % pour le taux de rémission DAS28 alors qu’il n’est que de 7,9 % pour le taux de rémission CDAI. Sous TCZ, plus de 20 % des pa-tients répondaient aux critères de rémission DAS28 mais pas à ceux

du CDAI. On voit ici qu’en utilisant un critère d’évaluation clinique ne prenant pas en compte un mar-queur biologique, le TCZ reste supérieur à l’ADA en monothéra-pie, mais que l’ampleur de cette différence est moindre, surtout si l’on utilise le critère de rémission. L’analyse de l’évolution du score HAQ à 6 mois n’a pas montré de différence entre les deux traite-ments.

toléranceL’étude de la tolérance a mon-tré une plus grande fréquence de survenue d’une augmentation des transaminases, d’une aug-mentation du cholestérol et d’une diminution des polynucléaires

Tableau 4 - etude adacTa : évolution clinique à 6 mois (4).

ADA (n = 162)

TCZ (n = 163)

Comparaison statistique TCZ

vs ADA

Diminution du score DAS28 -1,8 -3,3 p < 0,0001

ACR20 49,4 % 65 % p < 0,01

ACR50 27,8 % 47,2 % p < 0,01

ACR70 17,9 % 32,5 % p < 0,01

Faible activité DAS28 19,8 % 51,5 % p < 0,0001

Rémission DAS28 10,5 % 39,9 % p < 0,0001

Faible activité CDAI 29 % 47,9 % p = 0,0003

Rémission CDAI 9,3 % 17,2 % p = 0,0389

0

10

20

30

40

50TCZ (N = 163)

ADA (N = 162)

9,3

29,0 %

47,9 %†

17,2

Pat

ient

s (%

)

Rémission + Faible activité de la maladie (≥ 0 à ≤ 10)

19,8

30,7

Figure 2 – analyses post-hoc : analyse du cdai en intention de traiter à la semaine 24.


spécial eular 2012

neutrophiles dans le groupe TCZ par rapport au groupe ADA. Mais le taux global d’effets indésirables et le taux d’effets indésirables sé-vères ne semblent pas significa-tivement différents. Le taux d’in-fection sévère a été le même dans chaque bras thérapeutique (3,1 pour 100 patients-années).

mise en PersPective

❚ etude aDaEn premier lieu, il est important de regarder si les résultats observés avec l’ADA en monothérapie sont concordants avec ceux des essais précédemment réalisés. Dans une étude contre placebo d’une durée de 6 mois réalisée chez des pa-tients insuffisamment répondeurs à un traitement de fond conven-tionnel (MTX dans 90 % des cas) (5), les taux de réponse ACR sous ADA en monothérapie étaient de 46 % (ACR20), 22 % (ACR50) et 12 % (ACR70). Ces taux sont concordants avec ceux de l’étude ADACTA. Dans l’étude PREMIER réalisée chez des patients naïfs de MTX et ayant une PR évoluant depuis moins de 3 ans (6), les taux de rémission ACR dans le bras de monothérapie par ADA étaient de 54 % (ACR20), 41 % (50) et 26 % (ACR70) et le taux de rémission DAS28 était de 23 %. Ces taux sont supérieurs à ceux de l’étude ADACTA et cette différence est tout à fait logique car il s’agissait de PR plus récentes et naïves de MTX. L’étude PREMIER avait dé-montré la supériorité clinique de l’association ADA+MTX par rap-port à la monothérapie par ADA.

❚ analyse de l’étude act-rayIl est ensuite important d’analyser les données de l’étude ACT-RAY dont le but était de comparer l’effi-cacité clinique et radiographique, ainsi que la tolérance du TCZ

(8 mg/kg) en monothérapie avec celle du TCZ (8 mg/kg) en asso-ciation avec le MTX, chez des pa-tients insuffisamment répondeurs au MTX, mais naïfs de traitements biologiques. Les données à 6 mois d’ACT-RAY avaient été présentées à l’ACR 2011 et viennent d’être pu-bliés online (7). Les données cliniques et radio-graphiques de l’étude ACT-RAY à 12 mois ont été présentées au congrès de l’EULAR 2012 (8). Si à 6 mois, la seule différence cli-nique significative entre les deux bras thérapeutiques était un pourcentage un peu plus élevé de faible activité EULAR dans le groupe TCZ+MTX (61,7 %) par rapport au groupe TCZ+PBO (51,4 % ; p = 0,029), à 12 mois la seule différence clinique signi-ficative est un pourcentage plus élevé de rémission EULAR dans le groupe TCZ+MTX (45,5 %) par rapport au groupe TCZ+PBO (36,6 % ; p = 0,025). Il n’existe au-cune différence entre les deux bras thérapeutiques concernant le NAG. L’analyse radiographique à 12 mois montre une différence non statiquement significative entre les deux bras thérapeutiques

concernant l’évolution du score total de Sharp modifié par Genant (Fig. 3A). Néanmoins, le pourcen-tage de patients n’ayant pas de progression radiographique (évo-lution du score ≤ 1,5) à 12 mois était significativement supérieur dans le bras TCZ+MTX (92,4 %) par rapport au groupe TCZ+PBO (85,5 % ; p = 0,007) (Fig. 3B). Le fait de savoir si cette différence est cliniquement pertinente porte à discussion. Globalement, l’étude ACT-RAY montre que le TCZ en monothérapie est presque aussi efficace que l’association TCZ et MTX. La comparaison des taux de réponse clinique à 6 mois à la mo-nothérapie par TCZ entre l’étude ACT-RAY et l’étude ADACTA montre des valeurs sinon égales, tout au moins concordantes et n’évoquant pas de biais.

le Problème Du choix Du comParateur ?On doit donc se poser la question de la raison de la différence d’effi-cacité (tout au moins clinique et à 6 mois) entre la monothérapie par TCZ et celle par ADA. Une des questions soulevées dans les cou-loirs de l’EULAR est celle de la per-

0

1

2

3

4

5

TCZ + PBO (n = 276)TCZ + MTZ (n = 277)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Les données de référence étaient similaires entre les deux groupes sauf pour le gTSS, qui était plus haut pour le groupe TCZ + PBO.

0,350,63

92,485,5

TCZ + PBO : 4,47

Variation du GSS Progression non radiographique

Taux de progression de référence annualisé

TCZ + MTX : 3,71

p = 0,036†

p = 0,007

Var

iati

on m

oyen

ne d

e gT

SS

par r

appo

rt à

la ré

fere

nce.

Pat

ient

s sa

ns p

rogr

essi

on (%

)

A B

Figure 3 – changement moyen du score de sharp modifié par Genant (a) et proportion

de patients sans progression radiographique (B) à la semaine 52.



tinence du choix de l’ADA comme comparateur compte tenu de la problématique en vogue des an-ticorps anti-ADA (ce qui n’aurait pas été le cas en choisissant l’éta-nercept comme comparateur). En effet, l’étude observationnelle hol-landaise de Bartelds et al. publiée le 13 avril 2011 dans le JAMA (9) a montré qu’après 3 ans de traite-ment par ADA, 28 % des patients ont développé des anticorps an-ti-ADA et que ces anticorps sont apparus au cours des 6 premiers mois de traitement dans 67 % des cas. Dans cette étude rétrospec-tive, la présence d’anti-ADA était clairement corrélée à des taux cir-culants d’ADA plus faibles et à une moindre réponse clinique mesu-rée par le DAS28, ces différences étant présentes et significatives de manière précoce au cours des 6 premiers mois. Dans cette étude et dans d’autres, l’apparition d’an-ti-ADA est moins fréquente chez les patients ayant un traitement conventionnel par MTX associé. La problématique de l’immunogé-nicité semble tout à fait différente pour le TCZ. En effet, dans l’étude

ACT-RAY, les proportions d’anti-corps anti-TCZ et d’anticorps neu-tralisants anti-TCZ étaient faibles et n’étaient pas significativement différentes que le TCZ soit utilisé en monothérapie ou en associa-tion avec le MTX (Tab. 5) (8).

mécanismes D’action et immunogénicitéAu-delà des discussions que l’on peut avoir sur les mesures d’acti-vité utilisant un paramètre bio-logique, il existe deux principales hypothèses non exclusives pour expliquer la différence d’efficacité clinique entre le TCZ et l’ADA en monothérapie : la différence du mécanisme d’action et la différence d’immunogénicité. Une compa-raison entre étanercept et TCZ se-rait d’intérêt, et l’on aimerait aussi

disposer d’un essai comportant un bras thérapeutique d’association ADA et MTX. On peut aussi re-gretter que l’étude ADACTA n’ait pas été conçue pour une durée de 12 mois et n’ait pas comporté d’ana-lyse structurale. Il nous semble im-portant de terminer en soulignant que l’étude ADACTA démontre une différence dans une population de PR ayant une forte activité (DAS28 > 5,1), cette différence n’étant pas extrapolable a priori dans une po-pulation ayant une activité inter-médiaire. n

Tableau 5 - proportion de patients développant des anticorps anti-TcZ dans l’étude acT-raY que le TcZ soit utilisé en monothérapie ou en association avec le MTX (8).

TCZ + MTX (n = 215) TCZ + PBO (n = 204)

Anticorps anti-TCZ 4,7 % 5,4 %

Anticorps anti-TCZ neutralisant

3,7 % 4,4 %

1. Schiff M, Fleischmann R, Weinblatt M et al. Abatacept sc versus adalimu-mab on background methotrexate in ra: one year results from the ample study. EULAR 2012 : OP0022.2. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy-a randomized, pla-cebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004 ; 50 : 1400-11.3. Genovese MC, Covarrubias A, Leon G et al. Subcutaneous abatacept ver-sus intravenous abatacept: a phase IIIb non-inferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 2854-644. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al. Tocilizumab (TCZ) monothe-rapy is superior to adalimumab (ADA) monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis (RA): 24-week data from the phase 4 ADACTA trial. EULAR 2012 : LB0003. 5. van de Putte LB, Atkins C, Malaise M et al. Efficacy and safety of adali-mumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann

Rheum Dis 2004 ; 63 : 508-16.6. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination the-rapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthri-tis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 26-37.7. Dougados M, Kissel K, Sheeran T et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised control-led strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis 2012.8. Dougados M, Kissel K, Conaghan PG et al. Clinical, radiographic, and immunogenic effects after 1 year of tocilizumab (TCZ)-based treatment strategy with and without methotrexate (MTX) in RA: the act-ray study. EULAR 2012 : THU0093.9. Bartelds GM, Krieckaert CLM, Nurmohamed MT et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up. JAMA 2011 ; 305 : 1460-8.

BiBliographie

mots-clés : polyarthrite rhuma-

toïde, abatacept, adalimumab,

Tocilizumab, adacTa, aMple


spécial eular 2012

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Les petites molécules versus les nouvelles biothérapiesn Parmi les nouveautés thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde (PR),

les “petites molécules” de synthèse de type inhibiteur des voies de signa-

lisation (inhibiteur de JAK -tofacitinib- et de SyK -fostamatinib-) poursuivent

leur chemin avec des données complémentaires, notamment sur le plan de la

tolérance. De nouvelles cibles dirigées contre les chimiokines (CCR1), de nou-

velles JAK kinases (LY3009104), les fractions du complément (récepteur du

C5a) et même des cibles hormonales (Gn-RH) ont fait l’objet d’essais cliniques présentés durant

ce congrès. Parallèlement ont été présentés des résultats sur de nouvelles biothérapies : nou-

veaux anticorps anti-IL-6 (sarilumab, sirukumab), anti-IL-17 (LY2439821), anti-GM-CSF (mavrili-

mumab), anti-IL-20 (NNC0109-0012) et administration d’IL-10 (Dekavil). Les petites molécules

vont elles concurrencer “les poids lourds” des cibles cytokiniques ?� Pr Eric Toussirot*

*Centre Investigation Clinique Biothérapie CBT-506 et service de Rhumatologie, CHU de Besançon, Département Universitaire de Thérapeutique et Équipe d’Accueil 4266 «Agents Pathogènes et Inflammation», IFR133, Université de Franche-Comté, Besançon

Blocage du gnRH dans la polyaRtHRite RHumatoïdeUn essai contrôlé preuve de concept (1) : le cetrorelix est un antagoniste du Gn-RH. Les inter-relations entre le système immu-nitaire et les hormones hypotha-lamo-hypophysaires sont connues depuis plusieurs années. Cette étude est un essai randomisé éva-luant les effets du cetrorelix sur l’atteinte clinique de la PR et le TNFα circulant. Des patients sous des doses stables de traitement

traditionnel ont reçu le cetrore-lix SC (3 ou 5 mg) ou un placebo sur 5 jours. Les patients étaient évalués sur la variation du DAS28 à J5, de celle du TNFα et sur le plan de la réponse ACR20. 99 pa-tients (72 % de femmes) ont parti-cipé à cette étude. Dans le groupe cetrorelix, les taux de FSH/LH baissaient comme ceux du TNFα (-25 % versus -13 % avec le pla-cebo ; p = 0,008). La variation du DAS 28 était plus marquée dans le groupe cetrorelix, sans différence significative avec le groupe pla-cebo (-0,82 versus - 0,57). En re-vanche, le taux de réponse ACR20 était plus élevé sous cetrorelix que

placebo (40 % vs 18 % ; p = 0,015). Le traitement était bien toléré. C’est donc une approche origi-nale (modulation du système immunitaire par un blocage hormonal), dont l’intérêt mérite cependant d’être précisé par une durée de suivi plus prolongée.

ccX354, un inHiBiteuR des cHimiokines dans la polyaRtHRite RHumatoïdeCCR1 est une chimiokine interve-nant dans le recrutement et l’ac-tivation des monocytes et macro-phages. Il est exprimé au niveau de la synoviale de PR. Le CCX354 est une molécule per os qui bloque

peTiTes (ou small and smaRt) moléculesJeudi

7 JUIN

Vendredi

8 JUIN


TRAITemenT De lA PolyARTHRITe RHUmAToïDe

Placebo

CCRX354 100 mg

CCRX354 200 mg

Tous les patients

70

60

50

40

30

20

10

0

P = 0,014

ACR

20 à

la s

emai

ne 1

2

P = 0,002

PR naïves de biologiques

*

*

*

**

**

**

**

**

**

Placebo

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0LY 1 mg LY 2 mg LY 4 mg LY 8 mg

ACR20

ACR50

ACR70

Sous-unité αdu récepteurau GM-CSF

Cellule T

Macrophage

Cellule B Neutrophile

Activation et survie cellulaire réduite

Tra�c cellulairehors de l’articulation

Un anticorps monoclonal humain cible la sous-unité α du récepteur au GM-CSF

Figure 1 - Taux de réponse acr20 à la semaine 12 sous placebo, ccrX354 100 ou

200 mg, un inhibiteur de la chimiokine ccr1 chez des patients atteints de polyarthrite

rhumatoïde (d’après (2)).

Figure 2 - Taux de réponse acr20, acr50 et acr70 à la semaine 12 sous placebo ou

4 doses de lY3009104, un inhibiteur de JaK 1 et JaK2 chez des patients atteints de

polyarthrite rhumatoïde ne répondant pas suffisamment au méthotrexate (d’après (3))

(*p < 0,05 ; **p < 0,01).

Figure 3 - implication du Gm-csF dans la physiopathologie de la polyarthrite rhuma-

toïde et ciblage de la sous-unité alpha de son récepteur (d’après (4)).

l’activité du CCR1. Cette étude de phase II a évalué l’efficacité et la tolérance du CCX354 chez des PR qui ne répondaient pas au métho-trexate (MTX) (2). 166 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, le CCRX354 100 mg ou le CCRX354 200 mg avec une durée de suivi de 12 semaines. Les taux de réponse en ACR20 étaient plus élevés dans les groupes CCRX354 comparativement au placebo (Fig. 1). Les patients naïfs de biologiques étaient meilleurs répondeurs. Le groupe 200 mg du CCRX354 donnaient les meilleurs taux de réponse en ACR20, ACR50 et ACR70. Le traitement était bien toléré, sans différence d’ef-fets secondaires entre placebo et verum. Cette approche est donc intéressante et ouvre la voie à de nouveaux inhibiteurs pharmaco-logiques.

un nouvel anti-Jak kinase dans la polyaRtHRite RHumatoïdeLe LY3009104 (LY) est un anti-JAK ciblant JAK1 et JAK2. Cette molécule donnée per os a été tes-tée chez des PR répondant insuffi-samment au MTX. Il s’agit d’un es-sai de phase II comparant 4 doses de LY (1, 2, 4, 8 mg/j) à un placebo sur une durée de 12 semaines (3). Les taux de répondeurs ACR 20 étaient plus importants dans les groupes LY que dans le groupe pla-cebo, notamment les groupes 4 et 8 mg, avec une réponse rapide dès la 2e semaine (Fig. 2). Globalement, la tolérance était bonne, avec un taux d’infection équivalent entre les groupes LY et placebo. Cet essai montre l’efficacité du LY, notam-ment pour les doses de 4 et 8 mg/j. n


spécial eular 2012

un anticoRps anti-gm-csF dans la polyaRtHRite RHumatoïde Le GM-CSF intervient dans la phy-siopathologie de la synovite rhu-matoïde. Le mavrilimumab (MAV) est un anticorps humain dirigé contre la sous-unité α du récepteur au GM-CSF (Fig. 3). Il s’agit d’un es-sai de phase II évaluant différentes doses (10, 30, 50 ou 100 mg x 2 par sem) de MAV comparativement à un placebo sur une durée de 12 se-maines (4). 233 patients ne répon-dant pas au MTX ont été inclus dans cet essai et 216 l’ont terminé. A la semaine 12, 55,7% du groupe MAV avaientt une réduction du DAS28-CRP > 1,2 point (critère principal de jugement) compa-rativement à 34,7 % avec le pla-cebo (p= 0,003). Le groupe 100 mg donnait les meilleures réponses sur le DAS-28 ou en ACR20. Des complications infectieuses respi-ratoires hautes étaient notées. Cet anticorps monoclonal paraît pro-metteur dans la PR, d’autant qu’il donne une réponse rapide dès la 2e semaine d’administration et que son efficacité persiste à son arrêt.

un anticoRps anti-il20 dans la polyaRtHRite RHumatoïde L’IL-20 a des propriétés pro-in-flammatoires. Le NNC0109-0012 (NNC) est un anticorps humain neutralisant l’IL-20. Des données préliminaires suggèrent sa bonne tolérance et son intérêt potentiel pour améliorer la symptomato-logie de la PR. Cet essai de phase II a évalué l’efficacité de cet an-ticorps chez des patients ayant une PR active malgré le MTX (5). Les patients recevaient un pla-cebo ou le NNC 3 mg/kg SC une fois/semaine. La durée de l’essai était de 12 semaines. Le critère de jugement principal était la variation du DAS28-CRP. 67 pa-tients ont participé à cet essai. A la semaine 12, la variation du DAS28-CRP était plus impor-tante sous NNC qu’avec le place-bo. La réponse était rapide, dès la première semaine. Les autres cri-tères de jugement (ACR20/50/70, réponse EULAR) étaient signi-ficativement améliorés dans le groupe NNC comparativement au placebo. Des réactions locales à l’injection du NNC étaient notées

ainsi que des infections mineures. Ce traitement constitue donc une nouvelle piste thérapeutique in-téressante.

administRation d’il-10 dans la polyaRtHRite RHumatoïde Le Dekavil est une immunocyto-kine : il s’agit d’une construction biologique composée d’un anti-corps (F8) spécifique du domaine EDA de la fibronectine (en tant que marqueur de remodelage tis-sulaire) couplé à l’IL-10 humaine (F8-IL10). Le Dekavil permet d’améliorer la symptomatologie articulaire dans des modèles ani-maux d’arthrite et d’inhiber l’at-teinte inflammatoire (Fig. 4). L’ac-tivité du Dekavil est supérieure à celle de l’IL-10 seule chez l’animal et du fait de la construction biolo-gique, cette immunocytokine a un tropisme particulier pour la syno-viale. Il a été testé dans un essai de phase Ib en association au MTX chez des PR qui ne répondent pas à un agent anti-TNFα (6). L’objectif était de déterminer la dose maxi-male tolérée et la dose recomman-dée. Il s’agit donc d’un essai d’esca-

Figure 4 - schéma de l’immunocytokine Dekavil : anticorps F8 dirigé contre la fibronectine couplé à de l’il-10 humaine. images en

immuno-scintigraphie (immunospecT) montrant l’accumulation du F8-il-10 au niveau des sites articulaires dans un modèle animal

d’arthrite (6).

De nouvelles cibles bioloGiques eT anTicorps monoclonauX

Jeudi

7 JUIN

Vendredi

8 JUIN


TRAITemenT De lA PolyARTHRITe RHUmAToïDe

2

3

4

5

6

7

8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Scor

e D

AS2

8

Semaines depuis le début du traitement

Patient 1 (bonne réponse)Patient 2 (bonne réponse)Patient 3 (bonne réponse)Patient 4 (réponse modérée)Patient 5 (bonne réponse)

Haute activité de la maladie

Activité modérée de la maladie

Activité faible de la maladie

RémissionSuiviTraitement

Figure 5 - réponse clinique eular des patients traités par Dekavil (d’après (6)).

lade de dose (6, 15, 30, 60 μg/kg) de Dekavil donné par voie SC toutes les semaines jusqu’à 8 semaines. La réponse clinique était égale-ment examinée selon la réponse ACR ou la variation du DAS28. Le traitement était bien toléré. Une réponse ACR50 était notée dès la dose de 6 μg/kg. 4 patients sur 5 présentaient une bonne réponse EULAR (Fig. 5) Ces résultats favo-rables traduisent certainement le routage de la cytokine IL-10 vers les sites inflammatoires articu-laires du fait de sa combinaison à l’anticorps F8. Il s’agit d’une thé-rapeutique innovante et originale qui semble prometteuse dans la PR. Un essai de phase II est donc attendu. n

mots-clés : polyarthrite rhumatoïde, Traitement, cetrorelix, ccrX354, lY3009104,

mavrilimumab, nnc, Dekavil

Rhumatismes inflammatoiRes chRoniques

l’état des lieux du canakinumab et du sécukinumab

l es laboratoires Novartis sont impliqués dans la prise en

charge des rhumatismes inflammatoires chroniques par

le développement de 2 molécules. Le canakinumab (ACZ885),

qui inhibe l’IL-1b et le secukinumab (AIN457) l’IL-17. Pour le ca-

nakinumab, anticorps monoclonal humain, une étude pivot

de phase III dans l’arthrite juvénile idiopathique montre, vs

placebo, l’efficacité du produit chez 62 % des patients, avec

arrêt total de l’évolution (plus d’arthrite, pas de fièvre, pas de

poussée, normalisation biologique (VS et CRP)). 1/3 des pa-

tients peuvent cesser le traitement cortisonique associé. La

tolérance est comparable à celle des autres biothérapies (in-

fections, neutropénie). Une étude de phase II, a été conduite

dans un syndrome rare (1/1 000 000), le TRAPS, caractérisé par

des rashes articulaires et cutanés, des douleurs abdominales,

une asthénie, des myalgies, une inflammation de l’œil et des

céphalées, et une amylose rénale. 90 % des patients traités

étaient en rémission dès la 1re semaine, 95 % après 2 semaines.

Quelques cas d’infections respiratoires ont été relevés.

Pour le sécukinumab, les résultats d’une étude de dose-ran-

ging ont été publiés, de 25 à 300 mg/j. Le critère principal

de l’étude (pourcentage significatif de patients rejoignant

les critères ACR20 S16 vs placebo) n’a pas été atteint. A plus

long terme (S24), notamment avec 150 mg/j, les résultats

semblent meilleurs, 50 % des patients rejoignant les critères

ACR50. Pour le sécukinumab, il n’existe pas de différence si-

gnificative avec le placebo sur les paramètres lipidiques au

cours des 16 premières semaines de traitement. Le pourcen-

tage d’effets secondaires est dose-dépendant : 64 % chez les

patients recevant 150 mg entre la 20e et la 60e semaine (infec-

tions, troubles musculo-squelettiques, connectivites, troubles

gastro-intestinaux). n

Dr Michel Bodin

PRemièRe comPaRaison “face-face” de deux biothéRaPies

l’étude amPle dans la polyarthrite rhumatoïde

b MS a présenté la première étude comparative, contrôlée

et randomisée, de deux biothérapies dans la PR, avec une

puissance suffisante pour l’obtention de résultats significa-

tifs. 646 patients polyarthritiques ont été inclus. Sous forme

sous-cutanée, à la dose de 125 mg/semaine et en associa-

tion avec le méthotrexate, l’abatacept a montré une effica-

cité comparable à celle de l’adalimumab sc (40 mg, 1 semaine

sur 2 + MTX) sur les critères ACR20 à un an. Les cinétiques des

réponses ACR20, 50 et 70 ainsi que la progression radiogra-

phique, étaient également comparables à un an. Les réactions

au point d’injection et les arrêts de traitement pour évène-

ments indésirables ont été moins nombreux dans le groupe

abatacept. La bonne tolérance et le mécanisme d’action du

produit, qui fait désormais jeu égal avec les biothérapies ac-

tuellement utilisées, en font un traitement particulièrement

indiqué à un stade précoce de la maladie. n

Dr Michel Bodin

ecHo Des sYmposiums - eular 2012



spécial eular 2012

Figure 1 - aspect histologique de glomérulonéphrite lupique.

La biopsie rénale est un examen in-contournable en cas de suspicion de glomérulonéphrite au cours du lupus systémique. Les résultats sont importants en termes diagnostique, pronostique et thérapeutique. Les classes IV dites prolifératives (Fig. 1) ont fait l’objet de la majorité des es-sais thérapeutiques permettant de valider différentes stratégies dans ce contexte, notamment la place des immunosuppresseurs. Des études récentes avec des biothérapies se sont par contre avérées moins dé-monstratives et notamment le rituxi-mab n’a pas réussi à montrer son efficacité dans ce contexte. Cepen-dant, différents travaux portant sur l’analyse histologique des néphrites ont montré une variabilité inter-observateur. Néanmoins, jusqu’à présent les essais thérapeutiques étaient basés sur l’interprétation du néphropathologiste local au centre investigateur pour définir le stade de l’atteinte rénale et la possibilité d’in-clusion éventuelle dans un essai.

Introduction

lupus rénalConcordance interobservateur dans la lecture des biopsies rénales : faut-il remettre en question

les conclusions des essais thérapeutiques ?Pr Yannick Allanore*

*CHU Paris Centre, GH Cochin-St Vincent de Paul, Hôpital Cochin, Rhumatologie A, Paris

Afin de préciser la variabilité in-terobservateur, une étude issue d’un essai thérapeutique récent (essai BELONG évaluant l’ocreli-zumab) a porté sur la comparai-son des résultats obtenus par le néphropathologiste local en com-paraison de ceux obtenus par une lecture centralisée par un groupe de 5 experts européens. Un total de 91 biopsies classées en stades III ou IV provenant de 22 centres (12 pays) ont donc été réanalysées par ces 5 experts.

Résultat pRincipalLe résultat principal montre un accord entre lecture locale ver-sus centralisée pour seulement 22 des 91 biopsies (24 %). Cette faible concordance relève à la fois de désaccord pour le scoring des classes III ou IV (kappa 0,34 ; Tab. 1) mais aussi pour la distinction au sein des classes IV entre formes segmen-taires ou diffuses (kappa 0,18 ; Tab. 2). De plus, 5 biopsies étaient considé-rées par les experts comme ni classe III ni classe IV et 6 comme stade de

essai BelONGJeudi

7 JUIN


LUPUS RénAL

Mots-clés : lupus systémique,

Biopsie rénale, essai BelONG, Faible

concordance de lecture

lésions chroniques ; ces 11 biopsies constituant des critères d’exclusion à l’étude BELONG.

coMMentaiReCes résultats sont très informatifs à des nombreux points. Tout d’abord, l’interprétation histologique de biopsies rénales est difficile selon les techniques actuelles, et ces résultats confirment une faible reproductibi-lité interobservateur. Des méthodes plus standardisées, enrichies par exemple d’immuno-marquages complémentaires, pourraient aider à la lecture. Mais ces résultats suggèrent surtout qu’il faut être entraîné et qu’un sco-ring semble devoir faire l’objet d’un processus plus élaboré pour être “validé” : pourquoi ne pas envisager une lecture centralisée pour les es-sais thérapeutiques, et une re-lec-ture systémique dans des réseaux de néphropathologistes pour les soins courants ?

Ces résultats jettent également un certain doute sur les résultats d’es-sais thérapeutiques : les patients

cibles ont-ils bien été étudiés et les conclusions sont-elles vraiment à appliquer aux malades avec néphrite de classe IV ? Cette étude sera sûrement un tournant qui va changer les pratiques dans le do-maine des glomérulonéphrites lupiques probablement tant pour les soins que pour le déve-loppement de nouveaux traite-ments et de nouvelles stratégies. L’orateur ayant toutefois suggéré, peut-être de façon provocante, que la reproductibilité intraobservateur

n’était également pas bonne mais sans montrer de chiffres, pour l’ins-tant… n

Tableau 1 - scoring pour les différents stades des biopsies par les 2 groupes de néphropathologistes (locaux versus experts).

expert class iV expert class iii not class iii or iV Total

local class iV 50 21 4 75

local class iii 3 12 1 16

Total 53 33 5 91

Tableau 2 - scoring pour les sous-types de classe iV par les 2 groupes de néphropathologistes (locaux versus experts).

expert class iV-s expert class iV-G Total

local class iV-s 8 4 12

local class iV-G 16 22 38

Total 24 26 50

• Rao K, Ferrario F, Cook T et al. Lupus nephri-tis histopathology interobserver agreement between local pathologists and an expert panel of nephropathologists in belong. EU-LAR 2012 : OP0062.

BiBliographie

Rhumatismes inflammatoiRes

Qualité de vie et atteinte de la rémission

l e laboratoire Abbott a présenté lors d’une conférence de

presse les implications économiques des RIC. Elles sont de

l’ordre de 43 milliards de dollars/an et ont doublé en 20 ans. La

productivité des individus dépend étroitement de leur état de

santé, lui-même assujetti à l’existence ou non de facteurs de

risque. L’absentéisme et la perte de performance au travail des

employés présents en cas de maladie sont responsables d’une

importante augmentation des coûts médico-économiques. Le

retentissement de la spondylarthrite en est un exemple par-

lant ; même lorsque les meilleurs conseils ont été fournis, cer-

tains facteurs peuvent compliquer la vie de l’individu, comme

la fatigue, la sévérité de certains traitements, la nécessité de

poursuivre indéfiniment les exercices physiques, et parfois l’im-

puissance du thérapeute. Des complications cardiovasculaires

peuvent grever le pronostic de la PR, dans 30 à 50 % des cas,

dépendant de facteurs comme le tabac ou le diabète. Les liens

exacts entre PR et risques CV ne sont pas encore bien connus,

cependant, face à ces atteintes, l’apport des biothérapies amé-

liore le traitement, même si des modifications de l’immunité

peuvent induire perte d’efficacité et événements indésirables.

Un symposium a rappelé l’influence des biothérapies : les por-

teurs de PR sont susceptibles d’obtenir une rémission totale de

l’inflammation, un arrêt de l’évolution structurelle et la préser-

vation de leurs fonctions. Le concept de comprehensive disease

control (CDC) correspond à une baisse de l’activité de la mala-

die, voire une rémission (DAS28 < à 3,2 ou 2,6), une absence de

progression radiographique et une fonction normale. Un patient

sur 5 peut l’atteindre après 52 semaines si l’on traite vite et

fort (CDC atteint en 52 semaines avec adalimumab + MTX pour

1 malade sur 3). Le délai peut être prolongé s’il existe des comor-

bidités, en particulier cardiovasculaires. Le choix du traitement,

conventionnel ou biothérapique, est primordial. Les études

terminées ou en cours montrent l’efficacité de l’adalimumab,

seul ou en association, s’il est administré au moment de la

meilleure fenêtre d’opportunité. Le bon résultat implique la né-

cessité d’un dialogue étroit entre le malade et son médecin, afin

d’améliorer l’observance et l’adhérence aux traitements par une

meilleure connaissance de leurs bénéfices et risques. Le rôle des

infirmières (de préférence spécialisées) est également essentiel

pour l’établissement d’un climat de confiance et l’obtention de

meilleurs résultats. n

Dr Michel Bodin

ecHO Des sYMpOsiuMs - eular 2012


spécial eular 2012

rhumatisme psoriasiqueNouveaux traitements et réduction du poids

n Les résultats des essais avec le certolizumab et de l’ustékinumab ont été présentés lors de

cette session de l’EULAR. En parallèle, les effets de la réduction du poids sur l’efficacité des

traitements et la symptomatologie ont également été développés.� Dr Emmanuelle Dernis*

*Rhumatologue, CHU Le Mans

Le certolizumab (CTZ) a été étu-dié dans le rhumatisme psoria-sique, avec des résultats cliniques comparables aux anti-TNF “histo-riques” (1).L’ustékinumab (UST) est un an-ticorps monoclonal dirigé contre une sous-unité (p40) commune à l’IL-12 et à l’IL-23 qui a déjà dé-montré son efficacité dans le pso-riasis cutané (2). Il est commer-cialisé dans cette indication sous le nom de Stelara®. Une étude de phase III, appelée PSUMMIT1 (3), multicentrique et randomi-sée, a comparé 2 bras de traite-ment UST 45 ou 90 mg et un bras placebo. 615 patients avec rhu-matisme psoriasique actif mal-gré un DMARD et/ou AINS (mais naïfs d’anti-TNF) ont été traités

Di Minno (4, 5) et al. ont rapporté deux études convaincantes sur l’intérêt de prendre en considéra-tion l’obésité de nos patients souf-frant de rhumatisme psoriasique.

en sous-cutané à 0, 4 semaines puis toutes les 12 semaines. La durée d’évolution du rhuma-tisme psoriasique était de 7 ans (contre 15 ans pour le psoriasis).

EffEt dE la réduction pondéralE sur l’activité du rhumatismE psoriasiquEOn sait que les prévalences de l’obésité et du syndrome métabo-lique sont augmentées chez les malades souffrant de rhumatisme

Les résultats sont positifs pour le critère principal (ré-ponse ACR20 à 24 semaines) et d’autres critères cliniques secondaires (Tab. 1). n

psoriasique. L’obésité provoque un état “pro-inflammatoire”. Les adipocytes sécrètent des cytokines comme le TNFα ou l’IL-6. L’obésité pourrait alors avoir un impact sur l’activité de la maladie rhumatis-male et la réponse au traitement.

les traitements : certolizumab, ustékinumab…

effets de la perte de poids

Vendredi

8 JUIN

Vendredi

8 JUIN

tableau 1 - résultats de l’étude psumitt 1 à 6 mois de traitement sur les critères d’activité du rhumatisme (acr et das28-crp) et sur le psoriasis (pasi).

PCB UST 45mg UST 90mg

ACR 20, % 22,8 42,4 (p < 0,001) 49,5 (p < 0,001)

ACR 50, % 8,7 24,9 (p < 0,001) 27,9 (p < 0,001)

ACR 70, % 2,4 12,2 (p < 0,001) 14,2 (p < 0,001)

DAS28-CRP, % 34,5 65,9 (p < 0,001) 67,6 (p < 0,001)

PASI75, % 11,0 57,2 (p < 0,001) 62,4 (p < 0,001)

Changement médian du score d’enthésite, %

0,0 -42,9 (p = 0,002) -50,0( p< 0,001)

Changement médian du score de dactylite, %

0,0 -75,0 (p < 0,001) -70,8 (p < 0,001)


RHUMatisMe psoRiasiqUe

1,0

0,8

0,00 5,00 10,00

Semaines de suivi

Has

ard

rati

o cu

mul

és p

our a

ttei

ndre

un

e ac

tivi

té m

inim

ale

de la

mal

adie

Perte de poids non oui

15,00 20,00 25,00

0,6

0,4

0,2

0,0

Log Rank : 13,76 (p < 0,001)

figure 1 – probabilité d’atteindre la mda en fonction de la perte de poids au cours du temps.

Une publication récente de nos collègues de l’hôpital Bichat (AP-HP) a montré l’influence de l’in-dice de masse corporelle dans la réponse à l’infliximab au cours de la spondylarthrite ankylosante (6) avec un effet péjorant sur la ré-ponse à l’infliximab d’un IMC éle-vé. Qu’en est-il au cours du rhuma-tisme psoriasique ? La première étude pose la question suivante : l’obtention d’un faible niveau d’ac-tivité du rhumatisme psoriasique (défini par le Minimal Disease Ac-tivity -MDA- selon les critères de Coates) (7) sous traitement anti-TNFα est-elle influencée par le poids (mesuré par l’IMC) ?135 patients atteints de rhu-matisme psoriasique avec un IMC > 30 et 135 autres non obèses appariés ont débuté un traite-ment par anti-TNF et sont suivis 24 mois (évaluation clinico-biolo-gique à l’inclusion, à 12 mois, M12 et M24).À 12 mois, 36 % de patients avaient atteint le MDA, mais la prévalence de l’obésité était plus élevée chez les patients n’atteignant pas le MDA (64,0 % vs 25,5 % ; p < 0,001). Après ajustement sur les facteurs confondants, l’obésité est signifi-cativement associée à un risque plus élevé de ne pas atteindre un faible niveau d’activité du rhumatisme psoriasique (HR = 4,90 ; IC95% : 3,04-7,87).De plus, parmi les 36 % de pa-tients ayant atteint le MDA à M12,

l’obésité est prédictive d’un mau-vais résultat à 24 mois (HR : 2,04 ; IC95 % : 1,015-3,61 ; p = 0,014).

quEllE Efficacité d’un régimE “amaigrissant” sur l’activité du rhumatismE ?Ces mêmes auteurs ont proposé à 138 patients atteints de rhuma-tisme psoriasique, en surpoids et qui allaient débuter un traitement anti-TNF, une étude incluant un régime pendant 6 mois : soit un régime hypocalorique (groupe in-tervention : 1 300 kcal/j), soit un régime conseillé de type méditer-ranéen (groupe contrôle).Une proportion identique de pa-tients dans les 2 groupes a un ni-veau faible d’activité MDA à 6 mois (42,9 % vs 34 %, p = 0,465), quel que soit le régime.

Par contre, 89 % des patients du groupe régime hypocalorique contre 29 % des contrôles perdent au moins 5 % de leur poids et le MDA était plus fréquemment ob-tenu chez les patients ayant perdu au moins 5 % de leur poids initial en 6 mois (Fig. 1). La réduction pondérale impor-tante (> 10 %) est un facteur prédictif d’atteinte du MDA sous anti-TNF à 6 mois (HR : 4,79, p = 0,002) ! Ces résultats sont observés quel que soit l’anti-TNF utilisé, y compris sous infliximab dont la posologie est adaptée au poids… n

1. Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar A et al. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24 week results of a phase 3 double blind randomized placebo-controlled study (RAPID-PSA). EULAR 2012 : LB0001.2. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and safety of usteki-numab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008 ; 371 : 1665-74.3. McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB et al. Ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: results of the phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT I study. EULAR 2012 : OP0158.4. Di Minno MND, Peluso R, Iervolino S et al. Obesity and the prediction

of the minimal disease activity. a prospective study in psoriatic arthritis patients. EULAR 2012 : OP0162.5. Di Minno MND, Peluso R, Iervolino S et al. Weight loss and induction of minimal disease activity in psoriatic arthritis patients starting tnf-α bloc-kers treatment. EULAR 2012 : OP0163.6. Ottaviani S, Allanore Y, Tubach F et al. Body mass index influences the response to infliximab in ankylosingspondylitis. Arthritis Res Ther 2012 ; 14 : R115.7. Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal diseaseactivitycriteria for psoriaticarthritisusinginterventional trial data. Arthritis Care Res (Hobo-ken) 2010 ; 62 : 965-9.

BiBliographie

mots-clés : rhumatisme

psoriasique, certolizumab,

ustékinumab, perte de poids


spécial eular 2012

Ostéoporose post-ménopausiqueDu nouveau dans le domaine

des biothérapiesn Cette session de l’EULAR 2012 a mis l’accent sur deux traitements de l’ostéoporose post-

ménopausique : le dénosumab et les anticorps anti-sclérostine.� Dr Karine Briot*

*Service de rhumatologie, Hôpital Cochin, Paris

Des Données sur l’utilisation prolongée Du DénosumabL’étude FREEDOM est une étude de phase III qui a démontré l’ef-ficacité anti-fracturaire du déno-sumab (anticorps anti-RANKL) pour réduire le risque de fractures à 3 ans. Il est prévu d’évaluer à 10 ans l’efficacité et la tolérance du dénosumab. Les données à 3 ans de l’extension en ouvert ont été présentées lors du congrès. Pen-dant la période d’extension, toutes les femmes ont reçu 60 mg de dé-nosumab tous les 6 mois. 77 % des femmes qui ont participé à l’étude FREEDOM sont suivies dans cette étude d’extension.

Après 6 ans de traitement par dé-nosumab, les gains de densité mi-nérale osseuse (DMO) au rachis lombaire (15,2 %) et à la hanche totale (7,5 %) sont significatifs. Chez les femmes ayant débuté le dénosumab après avoir été trai-tées par placebo durant l’étude FREEDOM, le gain de DMO pen-dant les 3 ans est de 9,4 % au rachis lombaire et de 4,8 % à la hanche totale. Ces variations sont compa-rables à celles observées les 3 pre-mières années dans le groupe pla-

cebo. Le taux d’incidence annuelle des fractures vertébrales et non vertébrales reste inférieur au taux observé au cours de l’étude FREE-DOM dans le groupe placebo. Les 6 ans de traitement par dénosu-mab sont associés à une bonne to-lérance.

Ce travail suggère que 6 ans de traitement par dénosumab sont associés à une poursuite du gain de densité minérale osseuse, à un maintien de la ré-duction du remodelage osseux avec une bonne tolérance (1).

inciDence Des fractures à l’arrêt Du DénosumabDans l’étude de phase III FREE-DOM, le dénosumab 60 mg tous les 6 mois est associé à une ré-duction du risque de fracture vertébrale, non vertébrale et de hanche, comparativement au pla-cebo. L’arrêt du dénosumab est associé à une augmentation tran-sitoire du remodelage osseux, à une diminution de la DMO, et les conséquences sur les fractures ne sont pas bien connues. L’objec-tif du travail était donc d’évaluer l’incidence fracturaire à l’arrêt du dénosumab. L’analyse a été conduite chez les sujets de l’étude

FREEDOM qui ont reçu au moins 2 à 5 injections du produit d’étude (dénosumab ou placebo) pendant l’étude de phase 3 et qui avaient un suivi supérieur à 7 mois après la dernière injection. La période d’arrêt du traitement débutait donc 7 mois après la dernière in-jection et durait ensuite entre 6 et 24 mois. 170 sujets dans le groupe placebo et 327 dans le groupe dé-nosumab ont été analysés ; les ca-ractéristiques à l’inclusion (âge, antécédent de fracture, valeur de DMO au rachis et à la hanche to-tale) sont comparables entre les 2 groupes. Après l’arrêt du trai-tement, le pourcentage de sujets ayant développé une nouvelle fracture est de 9 % dans le groupe placebo et de 7 % dans le groupe dénosumab avec une incidence fracturaire pour 100 patients-années de 13,5 versus 9,7 soit un risque relatif de 0,82 (IC 95 % : 0,49-1,38). Les types de fractures apparues dans cette période d’ar-rêt du dénosumab étaient les mêmes dans les 2 groupes.Malgré les limites de ce tra-vail, cette étude suggère qu’il n’existe pas d’excès de fracture comparativement au placebo dans les 24 mois qui suivent l’arrêt du dénosumab (2). n

actualités du dénOsumabJeudi

7 JUIN

Samedi

9 JUIN


OStéOPOrOSe POSt-ménOPauSique

La sclérostine, protéine sécrétée par l’ostéocyte, joue un rôle essen-tiel dans la régulation de la forma-tion osseuse par les ostéoblastes. Les études expérimentales chez l’animal ont montré que l’anti-corps anti-sclérostine augmente la formation osseuse, la densité minérale osseuse ainsi que la ré-sistance osseuse. Dans ces études, l’augmentation de la formation osseuse est associée à une diminu-tion de la résorption osseuse qui est dose-dépendante. Une étude de phase I conduite chez 72 sujets publiée en 2011 a montré qu’une injection sous-cutanée d’un anticorps anti-sclé-rostine (AMG 785) augmentait significativement la formation os-seuse et diminuait la résorption. Cet effet découplant sur le remo-delage osseux était associé à un gain significatif de DMO de 5,3 % au rachis lombaire et de 2,8 % à la hanche totale comparativement au placebo (3).

anticorps anti-sclérostine : résultats De l’étuDe De phase iiLors du congrès ont été rap-portés les résultats d’une étude de phase II développée avec ce même anticorps anti-sclérostine (AMG 785). L’objectif de cette étude randomisée en double aveugle contre placebo était d’éva-luer à 24 semaines les propriétés pharmacocinétiques, pharma-codynamiques et la tolérance de différentes doses d’anticorps an-ti-sclérostine (6 injections sous-cutanées de 1 ou 2 mg/kg toutes les 2 semaines ou 3 injections de 2 ou 3 mg/kg toutes les 4 semaines) chez des sujets âgés de 45 à 80 ans avec densité osseuse basse (T-score entre -1 et -2,5). 48 sujets (36 traités par anticorps anti-sclé-

rostine et 12 placebo) d’âge moyen de 59 ans ont été analysés. Chez les sujets traités par anticorps anti-sclérostine, il existe une aug-mentation des taux du marqueur de formation osseuse (P1NP) dose-dépendante (entre 66 et 147 %). Cette augmentation de la formation osseuse est associée à une diminution des CTX-1 qui reflète la résorption osseuse, éga-lement dose-dépendante (entre 15 et 50 %). Ces variations du re-modelage osseux sont associées à un gain significatif de la DMO au rachis lombaire qui atteint un maximum de 7,2 % à 18 semaines. La tolérance est bonne.

Cette étude de phase II confirme les résultats des études expéri-mentales et de l’étude de phase I. L’effet densitométrique observé avec l’anticorps anti-sclérostine est expliqué par un mécanisme d’ac-tion original : un effet ostéoforma-teur associé à une diminution de la résorption osseuse. Ces données encouragent à poursuivre les essais cliniques (4).

anticorps anti-sclérostine : un effet sur l’os corticalL’inhibition de la sclérostine et son effet sur la formation osseuse a été montré pour l’os trabéculaire ; il semble être expliqué en majeure partie par un effet sur le modelage osseux plus qu’un effet sur le re-modelage osseux, comme le sug-gèrent des études expérimentales chez le rat.

Dans un travail conduit chez le singe mâle Cynomolgus, les au-teurs ont étudié l’effet de l’anti-corps anti-sclérostine (AMG 785) sur le modelage et le remodelage osseux à la surface endocorticale du fémur. L’analyse du modelage

et remodelage osseux a été réali-sée sur une analyse en histomor-phométrie de la diaphyse fémorale chez des singes âgés de 4 à 5 ans traités par anticorps anti-scléros-tine à la dose de 30 mg/kg, 2 fois/semaine pendant 10 semaines. L’analyse histomorphométrique montre que la surface de minéra-lisation et de 14 % dans le groupe contrôle à 88 % chez les singes traités (p < 0,001). L’augmentation de la formation osseuse chez les singes traités par anticorps anti-sclérostine est presque entière-ment expliquée par l’augmenta-tion du modelage osseux (MBF : Modeling Bone Formation) qui passe de 7 % à 77 % (p < 0,001). Il n’y a pas de variation significative du remodelage osseux (RBF : Re-modeling Bone Formation) sous traitement.

Cette étude expérimentale sug-gère donc que l’augmentation de la formation osseuse observée à la surface endocorticale après traitement par anticorps anti-sclérostine est largement expli-quée par l’effet sur le modelage osseux, comme cela a été suggé-ré pour l’os trabéculaire. L’effet à la fois découplant bénéfique sur la formation osseuse et inhibiteur de la résorption osseuse serait donc également observé pour l’os corti-cal (5). n

la sclérOstine : une autre cible particulièrement intéressante dans l’OstéOpOrOse

Jeudi

7 JUIN

mots-clés : Ostéoporose post-ménopausique,

dénosumab,

etude d’extension,

anticorps anti-sclérostine



spécial eular 2012

Dr Michel Bodin : Professeur Rannou, bonjour. Nous aimerions évoquer avec vous ce qui a rete-nu votre attention lors de l’EULAR 2012, concer-nant la pathologie non inflammatoire et plus particulièrement l’arthrose.Pr François Rannou : Il existe manifestement, au sein des instances dirigeantes de l’EULAR, une volonté politique de donner une place beaucoup plus consé-quente à l’arthrose. C’est une première information d’importance. Cette année, le nombre de communi-cations sur ce sujet est particulièrement élevé. Plus de 8 sessions comprennent le mot “arthrose” dans leur titre. Il existe des sessions très médicales, très fonda-mentales, mais aussi d’autres dévolues aussi bien aux patients qu’aux médecins généralistes, en première ligne pour l’établissement du diagnostic et la mise en route des traitements.

La deuxième information concerne l’imagerie de l’arthrose, qui garde une place prépondérante, en par-ticulier l’IRM, et à un moindre degré les ultrasons, no-tamment par la mise en œuvre d’études de cohorte, par exemple aux Etats-Unis (Osteoarthritis Initiative). Le nombre de communications consacrées à l’IRM est impressionnant.

J’ai été également sensible au grand nombre d’essais contrôlés randomisés, pharmacologiques et non phar-macologiques, dont les résultats ont été communiqués ici, et dont plusieurs ont été conduits en dehors même du cadre de l’industrie pharmaceutique. Ainsi, parmi les abstracts les mieux notés, sur les 140 reçus en co-mité de lecture, deux concernent des essais réalisés en Égypte, à Alexandrie. L’un traite du bénéfice de la pred-nisolone à 7,5 mg par jour (1), administrée per os à des gonarthrosiques âgés présentant une douleur élevée, aux alentours de 80 sur une EVA. L’autre, de métho-

dologie similaire, a été réalisé avec le méthotrexate à 25 mg/semaine (2). Dans les deux cas, l’amélioration est sensible sur tous les critères de WOMAC (douleur, rai-deur, fonction), ainsi que sur l’EVA. Dans l’essai avec les corticoïdes, le traitement est administré pendant 7 se-maines : il existe une différence avec le placebo à 3 mois, mais qui ne semble pas cliniquement pertinente. En re-vanche, avec le méthotrexate, l’EVA moyenne passe de 80 à 40 mm. Dans ces pays où le recours à la prothèse est certainement moins aisé, pour des raisons médico-éco-nomiques évidentes, cette option thérapeutique peut apporter un indéniable bénéfice.

Un autre essai a concerné l’infliximab, administré à 2 doses différentes en intra-articulaire dans le genou, dans une petite série de patients (3). Il existe une amé-lioration de la fonction et de la douleur, à confirmer par des essais sur des échantillons plus importants.

arthroseL’essentiel par le Pr François Rannou

n Les communications ayant pour thème l’arthrose prennent de plus en plus d’importance dans

le congrès de l’EULAR. Le Pr François Rannou, de l’hôpital Cochin (Paris), nous a accordé une

interview résumant ce qu’il fallait voir sur le sujet.� Dr Michel Bodin*

*Rhumatologue, Griselles

le Dr Michel Bodin et le pr François rannou.


ARthRose

M.B. : Il est certain que les cohortes autorisent les travaux sur de grands nombres de patients, avec des résultats plus fiables. Avez-vous des exemples ?F.R. : L’“Osteoarthritis Initiative” déjà évoquée pré-cédemment concerne plus de 5 000 patients, por-teurs d’une arthrose débutante ou présentant un risque d’arthrose. Un travail a repris tous les patients qui ont bénéficié dans les 3 premières années de sui-vi d’une prothèse du genou (140 cas) (4). Le recours à la prothèse est quasi systématique si, sur l’IRM à T0, il existe déjà une synovite, et, à un moindre de-gré, une inflammation du tissu adipeux de Hoffa. Ceci pourrait constituer un biomarqueur intéres-sant, déterminant tôt les sujets susceptibles d’être opérés précocement, et chez lesquels il faudra peut-être instaurer un traitement d’emblée plus agressif.

M.B. : Existe-t-il des avancées dans le domaine fondamental ?F.R. : Un travail australien a été présenté par Amanda Fosang (5). Ce chercheur de Melbourne avait publié en 2007 le résultat de ses recherches sur l’aggrécanase, enzyme protéolytique spécifique des aggrécanes. Elle a revu cette année l’ensemble des données sur les pro-téases et les diverses enzymes de la matrice. Dans les modèles animaux, l’aggrécane joue un rôle fondamen-tal et représente une cible sur laquelle on aimerait pouvoir agir. Mais le développement de l’arthrose ne peut se faire sans intervention des collagènases. Si l’on n’a pas d’altération de la matrice collagènique, il n’y a pas déclenchement d’une arthrose ; il existe en fait une différence de demi-vie importante entre les protéogly-canes (300 jours) et le collagène (100 ans). L’altération seule de l’aggrécane n’élimine pas les capacités de ré-génération, alors qu’au niveau du collagène, la proba-bilité de renouvellement est nulle.

M.B. : Il y a quelques années, on s’est beaucoup interrogé sur le rôle du tissu adipeux et des adi-pocytes. Y a-t-il eu des communications dans ce sens ?F.R. : En effet. Une équipe espagnole a mis en évidence l’association entre le syndrome métabolique de l’obésité et l’arthrose digitale, mais avec un faible taux de corrélation (6). Je n’ai pas noté d’autres publi-cations intéressantes sur ce point particulier.

M.B. : Vous avez signalé l’intérêt apporté cette année aux paramédicaux et aux médecins géné-ralistes, qui sont en règle à l’origine du premier diagnostic lors des consultations ?

F.R. : Oui, notamment en Angleterre, où se montent des consultations multidisciplinaires de primary care (7). L’intérêt est de codifier les démarches aussi bien pour les généralistes que pour les paramédicaux, afin que la prise en charge du patient soit la meilleure possible, et que son observance soit optimale. Il faut signaler toutefois qu’un certain nombre d’auditeurs présents se sont déclarés sceptiques sur les résultats de cette démarche, centrée sur le patient, qui a montré ses limites dans d’autres pathologies, faute de conver-gence de vue entre le malade et le thérapeute.

Il y a eu d’autres communications dans le domaine de la douleur, et de ses liens avec l’inflammation, et l’an-giogenèse. Selon un travail britannique (8), l’influence du nerve growth factor (NGF) serait primordiale, no-tamment sur les médiateurs de la douleur et de la néo-vascularisation, induisant un véritable cercle vicieux d’auto-entretien du processus pathologique.

M.B. : On rejoint là le rationnel du développement du tanezumab, anti-NGF dont les études avaient été inter-rompues par la FDA il y a environ deux ans…F.R. : Absolument. Les études en question n’ont d’ailleurs pas toutes été stoppées. Le développement pourrait reprendre, mais dans des indications sélec-tionnées, comme par exemple chez les malades ino-pérables, ou en pré-opératoire, afin de récupérer une meilleure amplitude. Mais aucun travail sur le tanezu-mab n’a été communiqué ici.

Dans un tout autre domaine, une équipe hollandaise a tenté d’élaborer un modèle prédictif de l’apparition d’une arthrose chez un patient, en utilisant les résul-tats de l’interrogatoire du patient, de l’imagerie, de la génétique et du CTX2 urinaire (9). Mais le bénéfice de ce modèle, à l’échelon individuel, semble difficile à évaluer !

Chez la souris, après avoir développé une arthrose ex-périmentale du genou, une équipe a injecté à 7 jours et 14 jours des cellules souches provenant du tissu

« L’influence du NGF serait primordiale, notamment sur les médiateurs de la douleur et de la néo-vascularisation, induisant un véritable cercle vicieux d’auto-entretien du processus pathologique. »


spécial eular 2012

adipeux (10). Cette technique aurait un effet préven-tif des lésions arthrosiques par action anti-inflam-matoire. Toutefois, là encore, le modèle expérimental d’arthrose est bien loin de ce que l’on observe chez l’homme, dans la vraie vie.

Le GDF5 constitue le gène le plus constamment pré-sent associé avec l’arthrose. Il a très probablement un intérêt dans l’explication de la maladie, et une équipe a montré que le gène participe au développement ar-ticulaire et aux phénomènes de fusion dans certaines

affections qui entraînent par exemple des brachydac-tylies (11). Il s’agit vraisemblablement d’un acteur clé dans le processus arthrosique, dans la morphogenèse aussi bien que dans le développement d’autres mala-dies articulaires et rachidiennes. n

1. Abou-Raya A, Abou-Raya S, Helmii M, Khadrawi T. Effect of low dose oral prednisolone on symptoms and systemic inflammation in older adults with moderate to severe knee osteoarthritis: a randomized placebo-controlled trial. EULAR 2012 : OP0129.2. Abou-Raya S, Abou-Raya A, Sallam N. Methotrexate: a therapeutic op-tion in symptomatic knee osteoarthritis: randomized placebo-controlled trial. EULAR 2012 : FRI0299.3. Lindsley HB, Schue J , Tawfik O et al. Treatment of knee osteoarthritis with intra-articular infliximab improves total womac score. high baseline levels of synovial cellularity predict improvement. EULAR 2012 : FRI0304.4. Guermazi A, Roemer FW, Hannon MJ et al. Worsening of hoffa-synovi-tis and effusion-synovitis increase risk for total knee replacement. EULAR 2012 : FRI0302.5. Fosang A. Knock-in mice reveal in vivo consequences of MMP activity for OA. EULAR 2012 : SP0022.6. Orellana C, Navarro N, Calvet J et al. Higher frequency of metabolic syn-

drome in patients with hand osteoarthritis is more pronounced in obese patients. EULAR 2012 : FRI0305.7. Stevenson K. Multidisciplinary working:bridging the primary/secondary care gap. EULAR 2012 : SP0137.8. Walsh D. Links between angiogenesis, inflammation and pain in OA. EULAR 2012 : SP0094.9. Kerkhof HJ, Bierma-Zeinstra S, Hofman B et al. Prediction model for knee osteoarthritis including clinical, genetic and biochemical risk factors. EU-LAR 2012 : OP0130.10. Van Lent P, ter Huurne M, Blom A et al. Intra-articular injection of adi-pose-derived stem cells (adscs) inhibits synovial activation and protects against cartilage damage and osteophyte formation in murine experi-mental osteoarthritis p. EULAR 2012 : OP0014.11. Mishra A, Sanghi D, Srivastava RN, Raj S. Genetic polymorphism in gdf-5 gene as risk factor for development and progression of osteoarthritis. EULAR 2012 : AB0001.

BiBliographie

Mots-clés : arthrose, imagerie, prednisolone,

Méthotrexate, aggrécanase, infliximab, Tissus adipeux

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spécial eular 2012

arthroseQu’attendre des recherches récentes ?

n L’arthrose reste le parent pauvre de la rhumatologie, avec un net retard par

rapport aux autres domaines de notre spécialité, particulièrement au regard des

progrès thérapeutiques. Ce n’est pourtant pas faute d’ingéniosité des équipes

attelées à cette tâche : au travers du congrès, nombre de présentations ont fait

état des tentatives menées pour favoriser des progrès dans ce domaine, soit par

une approche théorique, soit par une approche pratique.� Dr Dominique Clerc*

*Rhumatologue, Service de chirurgie orthopédique et trauma-tologique, Hôpital européen Georges Pompidou, Paris

BiomarqueursParmi les orateurs du premier groupe, le Danois S. Lohmander a fait le point au cours d’une session plénière sur l’apport potentiel des biomarqueurs (1). Il souligne leur intérêt dans le cadre des études cliniques, pour raccourcir le délai d’appréciation de l’effet potentiel-lement favorable d’un traitement, délai dont on sait que la longue du-rée est un frein majeur au dévelop-pement des thérapeutiques. Force est de constater cependant que cette démarche n’en est qu’à ses premiers pas, nécessitant au pré-alable pour les auteurs de larges essais prospectifs de cohorte mon-trant l’utilité des marqueurs pour rendre compte de l’évolution cli-nique et structurale de l’arthrose.

La famiLLe aDamDans la session facétieusement intitulée “A la rencontre de la famille ADAM” Georgiadis (2) aborde un autre aspect de l’uti-lité des marqueurs dans l’arthrose, vus comme niveau d’intervention

thérapeutique. Les aggrécanases 1 (ADAMTS4) et 2 (ADAMTS5) ont la capacité de cliver les aggrecanes du cartilage, qui appartiennent à la famille des protéoglycanes, et dont la déplétion est une carac-téristique des stades précoces de l’arthrose. Les auteurs présentent les résultats d’une étude chez le rat de l’effet chondroprotecteur de l’inhibition sélective des aggréca-nases ADAMTS4/5 dans le modèle d’arthrose induite par lésion mé-niscale.

intérêt Des traitements De L’ostéoporose

❚ risédronateL’approche théorique est égale-ment à l’origine de l’interrogation d’un autre Danois, B. L. Langdahl (3) : certains traitements de l’os-téoporose sont-ils une option pour l’arthrose ? L’importance des remaniements de l’os sous chon-dral constatés dans cette patholo-gie (augmentation du remodelage, épaississement des travées, sclé-rose de la plaque sous chondrale, ostéophytes et lésions médul-laires) associés à la détérioration du cartilage, ont incité à évaluer

l’effet de traitements anti-ostéo-porotiques sur le développement et la progression de l’arthrose. L’orateur rappelle que deux études ont été menées dans cette optique avec le risédronate (RIS) dans l’arthrose légère à modérée du ge-nou : l’étude BRISK (284 femmes traitées pendant 12 mois par RIS 15 mg/j) qui avait fait espérer une efficacité, avec une amélioration du WOMAC et de l’appréciation globale du patient, suivie par l’étude KOSTAR (2 483 randomi-sés pour différentes doses de RIS ou placebo), qui avait invalidé ces résultats. Par contre, une analyse post-hoc de cette dernière étude a permis de mettre en évidence qu’une moindre progression de l’arthrose était associée à une dimi-nution plus marquée des CTX-II sé-riques sous RIS, et d’identifier un sous-groupe de patients avec arth-rose en progression chez lesquels le RIS préserve l’intégrité structu-rale de l‘os sous chondral.

❚ ranélate de strontiumEn est rapprochée une analyse complémentaire de l’étude TRO-POS d’efficacité du ranélate de

a propos de la physiopathologie


spécial eular 2012

strontium (RS) sur la prévention fracturaire. Elle a mis en évidence une réduction sous RS du taux des CTX-II sériques de 15-20 %, ainsi que de la détérioration arthro-sique du rachis. L’orateur souligne la nécessité d’études rigoureuses, appuyées sur des modèles ani-maux permettant d’asseoir le bien fondé physiopathologique des traitements, et ciblant les “bons patients” au “bon moment”, pour conclure sur l’intérêt de ces théra-peutiques dans l’arthrose.

aDipokinesUn dernier aspect de la physio-pathologie pouvant ouvrir la voie à des solutions thérapeutiques dans l’arthrose semble être celui concernant les adipokines. Des au-teurs Néerlandais ont attiré notre attention sur la possible respon-sabilité de celles-ci dans le lien ob-servé entre obésité et gonarthrose, qui n’est pas, semble-t-il, expliqué uniquement par des facteurs mé-caniques. Pour le montrer, ils ont présenté les résultats de la com-paraison des taux sériques des principales adipokines (leptine, adiponectine, resistine), et égale-ment de marqueurs sériques (ou urinaire) du remodelage osseux et du métabolisme du cartilage ou de la synoviale, au grade radiologique

méthotrexateDiverses communications re-lèvent davantage de l’approche pragmatique précédemment évoquée. Un essai randomisé contre placebo (1 : 1) du méthotrexate (25 mg/semaine) a été mené dans l’arthrose du genou par une équipe égyptienne (6). 88 patients ayant une douleur supérieure à 4 en moyenne

selon Kellgren et Lawrence des 2 genoux mesuré sur des radiogra-phies à l’origine, à 2 ans et à 5 ans, chez les patients de CHEK, une co-horte de 1 002 personnes ayant des symptômes en rapport avec une arthrose débutante de genou et/ou de hanche. Seuls les taux de leptine et de resistine présentent une as-sociation nette avec les marqueurs du métabolisme du cartilage et de la synoviale ainsi que l’incidence, la gravité et la progression de la go-narthrose. Cependant les auteurs soulignent la faiblesse du lien, lais-sant penser que les adipokines ne jouent qu’un rôle mineur dans les premiers stades de l’arthrose.

Cytokines et aDipokinesLa communication russe de la session poster du samedi (4) n’est pas très éloignée de cette ap-proche : elle concerne une courte étude (15 patients) testant l’effi-cacité du fenofibrate sur la forme érosive de l’arthrose évaluée à 3 mois sur les critères cliniques, la réponse OMERACT-OARSI, di-verses cytokines et adipokines. Une différence significative est observée sous traitement concer-nant de nombreux critères cli-niques, 8 patients obtiennent une réponse OMERACT-OARSI. Parmi les facteurs sériques seule

sur l’échelle de sévérité de la douleur au moins 14 jours par mois les 3 derniers mois ont été inclus. Evalués à 3 mois, la douleur mesurée par EVA était significativement améliorée dans le groupe traité par rapport au placebo (p = 0,007), de même que l’indice WOMAC, le score ADL (activities of daily living) et la consommation d’AINS réduite

l’IL-10 diminue de façon signifi-cative (p = 0,03). En marge de ces travaux une belle étude collabora-tive impliquant nos collègues de Montpellier (C. Jorgensen) et de Toulouse (L. Casteilla, R. Blattes) a été présentée (5). Des cellules ADSC (adipose-derived stem cells) isolées à partir de la graisse en-tourant les ganglions poplités ont été injectées à J7 dans les genoux de souris préalablement rendus arthrosiques par injec-tion de collagénase (collagenase-induced ostéoarthritis) (J0). Ces cellules ont été antérieurement identifiées comme exprimant des caractéristiques immunosup-pressives susceptibles de contrer le phénotype activé des macro-phages synoviaux. Comparées à des souris contrôles (injections de sérum physiologique à la place des ADSC), les souris traitées présen-tent une réduction significative de l’épaississement de la synoviale à J14 (9 %) et à J42 (35 %), de la des-truction du cartilage à J14 (55 %) et à J42 (35 %), mais également de la formation d’ostéophytes à J42 (92 % et 43 % suivant la loca-lisation). Une injection retardée des ADSC, à J14, ne permet pas de diminuer de façon significative les dégâts tissulaires déjà trop évolués à ce délai. n

(p = 0,055). Les synovites évaluées par ultrasons à l’entrée et à 3 mois étaient significativement moins marquées.

infLiximaBL’infliximab (INF) en intra articu-laire a également fait l’objet d’une étude au Kansas (7). Un petit ef-fectif (16 patients) souffrant d’une gonarthrose légére à modérée ont

essais de traitements


ARtHRoSe

été évalués à 8 semaines après avoir bénéficié d’une injection intra articu-laire d’INF, de méthylprednisolone (MP) ou de placebo (P), randomisa-tion 2 : 1 : 1. Des biopsies à l’aiguille ont été réalisées à l’entrée et à 4 semaines Le score WOMAC ne s’est amélioré à J56 que chez les patients traités par IFN (p < 0,05). L’amélioration du WOMAC est apparue prédictible par la cellularité initiale du liquide arti-culaire et le taux de la CRP.

En conclusion, un large champ d’ex-ploration est ouvert pour obtenir des progrès significatifs dans la prise en charge thérapeutique de l’arth-rose : des outils d’évaluation per-formants et précoces doivent venir de la biologie, mais probablement

preDnisoLoneLes Egyptiens ont également pré-senté un essai randomisé destiné à évaluer l’efficacité de petites doses de prednisolone (PRED) dans la go-narthrose (8). 125 patients de plus de 65 ans ayant une gonarthrose primitive (critères ACR) ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir soit 7,5 mg/j de PRED, soit du placebo. Sur les 118 patients ayant terminé l’étude, une amélioration de la dou-

également de l’imagerie pour tes-ter les résultats de grandes études longitudinales concernant des thé-rapeutiques ciblées qui seront pro-bablement fournis par la recherche fondamentale, comme pour les rhu-matismes inflammatoires. n

leur mesurée sur l’EVA a été notée dans le groupe PRED par rapport au placebo à 6 semaines (p < 0,001), maintenue à 12 semaines. La fonc-tion (WOMAC et distance parcou-rue en 6 minutes-6MWD) était également meilleure dans le groupe traité, et les taux d’IL-1, d’IL-6, de TNFa, ainsi que de la CRP, étaient diminués à 6 et 12 semaines. Enfin, la consommation d’AINS était signi-ficativement réduite (p < 0,05). n

mots-clés : arthrose, thérapie,

physiopathologie,

marqueurs, méthotrexate,

prednisone,

infliximab

pour conclure

Polyarthrite rhumatoïde

Focus sur le tofacitinib

N ous avons fait avec le Pr Morel le point sur l’inhibiteur

de JAK, le tofacitinib. C’est une molécule de synthèse

chimique, et non une biothérapie, dont le petit volume au-

torise une prise orale. Il est utilisé dans le traitement des PR

réfractaires ou intolérantes à un traitement par anti-TNFa et

peut être prescrit en monothérapie, en cas de PR réfractaires au

MTX, à la dose de 5 à 10 mg. En association avec le MTX, à cette

dose, il est aussi efficace que l’adalimumab (40 mg/15 j) + MTX.

Son efficacité est précoce et se maintient à 12 mois. Dans la

PR, quels que soient les traitements antérieurement reçus, sa

tolérance est similaire aux anti-IL-6 et anti-TNF. Les effets se-

condaires relevés sont des altérations du bilan lipidique et de la

créatininémie (restant dans des valeurs normales), une anémie

et une neutropénie, ainsi que des cas de cytolyse hépatique. Le

tofacitinib est associé à un risque accru de tumeurs malignes,

de troubles cardiovasculaires, et de manifestations gastro-

intestinales. L’incidence des infections opportunistes sévères

est comparable à celle constatée sous biothérapie. Le plan de

développement s’oriente vers le rhumatisme psoriasique, les

MICI, le psoriasis cutané. Le profil immunologique autorise un

contrôle au long cours des RIC. D’autres molécules sont en pré-

paration, en particulier un inhibiteur de JAK2.

Un symposium Pfizer était consacré à l’organisation des trai-

tements de la PR, qui doivent être longtemps prolongés. L’uti-

lisation au long cours des biothérapies peut se traduire par la

formation d’anticorps anti-médicaments spécifiques ou ADA

(anti-drugs antibodies), qui se lient aux médicaments en so-

lution, et non en phase solide. La fréquence annuelle des ADA

pour l’infliximab est de 52 %, et de 19 % pour l’adalimumab. La

présence des ADA a un retentissement négatif sur l’évolution

de la maladie. La persistance est la durée pendant laquelle le

malade prend le produit. Plus elle est élevée, plus le produit

est efficace, et mieux il est toléré. Utilisée pour les études ob-

servationnelles au long cours, ou dans les phases d’extension

des essais contrôlés, elle figure dans les données des registres.

Elle varie en fonction des thérapeutiques alternatives, des re-

commandations et guidelines, et des données de tolérance. Le

suivi des registres et les publications fournissent de précieux

renseignements sur l’efficacité, la persistance, les ajuste-

ments de doses, les relations avec les traitements associés, et

les rotations de traitements. Chacune des biothérapies peut

être ainsi évaluée en fonction de ses caractéristiques, et de

ses capacités à développer des anticorps par stimulation de

l’immunogénicité. n

Dr Michel Bodin

echo des symposiums - eular 2012



spécial eular 2012

rhumatologie pédiatriqueAvancées sur les AJI et les syndromes auto-inflammatoires

n Comme tous les 3 ans, le congrès était commun à l’EULAR et à la Paediatric Rheumatology

european Society (PreS). De ce fait, parallèlement à des sessions pédiatriques purement scien-

tifiques un certain nombre de présentations avaient un objectif plus pédagogique (la rhumato-

logie pédiatrique expliquée aux médecins d’adultes…) ou mixte.� Pr Pierre Quartier*

*Université Paris Descartes et Centre de référence national ma-ladies rares “Arthrites Juvéniles”, Unité d’Immunologie-Héma-tologie et Rhumatologie pédiatriques, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

MéthotrexateUn premier axe abordé lors de communications orales et de pos-ter concernait les données issues de suivis de cohortes de patients avec arthrite juvénile idiopathique (AJI). Bien que le méthotrexate reste le traitement de fond le plus utilisé dans l’AJI, un poster présenté le 9 juin sur le suivi de 500 patients sous méthotrexate montrait que la durée de traite-ment exprimée en courbe de survie actuarielle n’était en médiane que de 2 ans et demi avec un arrêt du traitement chez la moitié des pa-tients pendant leur suivi et des ar-rêts motivés pour la plupart par un manque d’efficacité du traitement ou une intolérance, très peu de pa-tients arrêtant le méthotrexate du fait d’un contrôle satisfaisant de la maladie (1). De fait, le nombre de patients avec AJI traités par biothérapie n’a fait que croître au cours des années passées, avec un effort engagé récemment

pour le suivi à long terme de ces patients dans le cadre d’un projet européen Pharmachild auquel les centres français devraient pouvoir participer dès l’automne.

Facteurs de prédiction pour une Maladie inactiveLe devenir à l’âge adulte d’une co-horte de patients français suivis dans l’enfance pour arthrite juvé-nile idiopathique faisait apparaître une qualité de vie altérée par les conséquences d’une maladie long-temps active et dont l’activité per-sistait souvent au dernier suivi ; le devenir de ces patients était d’au-tant moins bon qu’un gap de plus de 2 ans avait été observé entre la fin du suivi pédiatrique et le dé-but du suivi en médecine d’adulte, donc en association à un processus de transition insatisfaisant (2).

Lors d’une session consacrée à la transition de l’adolescence à l’âge adulte, l’équipe de Gênes présen-tait les résultats du suivi d’une cohorte de patients atteints d’AJI permettant d’analyser les facteurs prédictifs d’obtention d’une ma-

ladie inactive sous étanercept (3). Contrairement à une croyance relayée par de nombreux médecins non spécialistes, sous réserve d’un effet favorable à long terme de bio-thérapies efficaces introduites plus précocement, effet encore hypothé-tique à ce stade, la plupart des AJI restent active à l’âge adulte, avec des pourcentages variables dans la lit-térature en fonction du type d’AJI (environ les 2/3 des AJI à début oli-goarticulaire ou des polyarthrites sans facteur rhumatoïde restent ac-tives à l’âge adulte, une proportion probablement au moins égale aux formes systémiques d’AJI, plus de 90 % des polyarthrites rhumatoïdes juvéniles…). Le travail présenté à ce congrès concernait des patients avec AJI ayant commencé un traitement par étanercept entre 2002 et 2011, 187 patients étant a priori éligibles sur ce critère avec une durée mé-diane de la maladie de 5 ans avant l’initiation du traitement. Après exclusion d’un petit nombre de patients perdus de vue ou ayant reçu moins de 6 mois d’étanercept, 173 patients ont été étudiés chez

TraiTemenT de l’aJiMercredi

6 JUIN

Jeudi

7 JUIN

Vendredi

8 JUIN


RHUMAtologIE PéDIAtRIqUE

qui l’étanercept avait été admi-nistré sur une durée de 6 mois à 10 ans et demi (médiane 2,4 ans). 50 % de ces patients avaient une maladie inactive au dernier suivi et chez ces patients le délai d’ob-tention d’une maladie inactive sous étanercept allait de 2 mois à 6,3 ans (médiane : 8 mois). Deux critères cliniques étaient asso-ciés à un taux plus élevé de ma-ladie inactive au cours du suivi et également à une obtention plus rapide d’une maladie inac-tive : le jeune âge au début de la maladie (< 3,6 ans) et l’absence d’atteinte du poignet à la mise sous étanercept. Les auteurs en concluent notamment qu’une atteinte du poignet pourrait être prise en compte pour décider de l’introduction précoce d’un traite-ment plus actif de la maladie.

analyse des coMorbidités à l’âge adulteParmi de nombreuses analyses is-sues du registre allemand JUMBO de patients avec AJI traités par anti-TNFα, l’une des plus intéres-santes concernait l’analyse des comorbidités présentes chez des patients devenus de jeunes adultes à l’aide d’un questionnaire envoyé aux patients en janvier 2011 (4). Sur 344 répondeurs dont 71 % de femmes avec une moyenne d’âge de 20 ans et une durée moyenne de la maladie de 11 ans, 62 % faisaient état d’au moins une comorbidité. Au premier plan étaient rapportées

des atteintes cutanées considérées pour la plupart comme allergiques par le patient, des atteintes ophtal-mologiques essentiellement à type d’uvéite et des atteintes cardiovas-culaires. Alors que les atteintes car-diovasculaires n’étaient signalées que chez 10 % des patients, elles étaient présentes chez 80 % de ceux avec une forme systémique d’AJI, avec essentiellement une HTA dont il est impossible de savoir sur ce type de travail si elle était liée à la corticothérapie générale ou à la maladie elle-même. L’existence d’une comorbidité était associée de manière significative avec une acti-vité de la maladie plus élevée selon le patient, la fatigue, la douleur et une qualité de vie altérée.

tolérance et eFFicacitéUne autre analyse présentée par les auteurs allemands était une comparaison, sur des données dé-claratives et rétrospectives, de l’ef-ficacité et de la tolérance du trai-tement par étanercept entre des patients recevant une dose stan-dard, ne dépassant pas 0,8 mg/kg par semaine et des patients recevant une dose plus élevée (5). 547 patients étaient analysés dont 65 % de filles dont l’âge mé-dian était de 6,7 ans au début de la maladie et de 9,6 ans au début de l’étanercept, tous les sous-types d’AJI étant représentés dont 33 % de poly FR- et 12 % de FS-AJI. Les données de tolérance étaient similaires entre les deux groupes

de patients et l’efficacité du trai-tement ne semblait pas différente dans le groupe à plus forte dose, cependant ni la dose moyenne de ce second groupe, ni les caracté-ristiques de ses patients compa-rativement au groupe contrôle n’étaient disponibles.

iMpact du hla-b27Concernant l’impact du HLA-B27 dans l’AJI, quel qu’en soit le type, des différences importantes en fonction du sexe ont été mon-trées dans une étude portant sur 86 patients avec AJI HLA-B27+

dont 50 filles et 36 garçons com-parativement à des sujets avec AJI HLA-B27- (6). Sur l’ensemble de cette population pédiatrique, la positivité du HLA-B27 était as-sociée avec un excès de douleurs rachidiennes, d’enthésites, de té-nosynovites et de sacroiliites mais aussi un excès (73 %) de non mise en rémission.

Cependant, certaines caractéris-tiques étaient retrouvées de ma-nière bien plus systématique chez les sujets de sexe masculin, avec une sacroiliite dans 15/36 cas ver-sus 8/50 chez les jeunes filles, une arthrite de hanche dans 12/36 cas versus 14/50. Alors que seulement un garçon HLA-B27+ n’était pas classable dans le groupe des enthé-sites avec AJI, beaucoup de filles HLA-B27 étaient classées comme des AJI associées au psoriasis ou des formes non groupables. n

Forme sysTémique d’aJi (Fs-aJi) ou maladie de sTill à débuT pédiaTrique

Jeudi

7 JUIN

Vendredi

8 JUIN

Mise au point d’un Modèle aniMalLors d’une session de science fon-damentale du 7 juin, une équipe belge a présenté un modèle expé-rimental mimant certaines carac-téristiques de la maladie de Still

dont une susceptibilité à l’hémo-phagocytose en immunisant par l’adjuvant complet de Freund des souris Balb/c déficientes en IFNγ (7). Ces souris développaient une perte pondérale, des adénopathies et une hépatosplénomégalie de

manière plus marquée et plus pro-longée que des souris contrôles immunisées dans les mêmes conditions. De plus, certaines de ces souris déficientes en interfé-ron gamma développaient un rash cutané, des lésions de synovite,


spécial eular 2012

une anémie et une hémophagocy-tose objectivée histologiquement. Parallèlement à certains résultats d’analyses du transcriptome chez l’enfant, ce modèle animal pose la question d’un défaut de la voie in-terféron gamma dans la forme systémique d’AJI et la suscepti-bilité au syndrome d’activation macrophagique (SAM) qui reste l’une des principales complications de cette maladie.

diagnostic de syndroMe d’activation MacrophagiquePour le diagnostic de SAM, An-gelo Ravelli a rappelé, lors d’une session consacrée à ce syndrome, l’intérêt de critères diagnostiques établis dans le cadre d’un effort collaboratif international (8). Les meilleurs signes d’alerte devant faire évoquer un SAM dans la FS-AJI plutôt qu’une simple poussée de la maladie ou une infection in-tercurrente étaient : • la chute brutale des plaquettes, • la survenue d’une fièvre conti-nue, • l’élévation de la ferritine au des-sus de 10 000, • la mise en évidence d’une hémo-phagocytose sur le myélogramme.

A un moindre degré, une chute de la vitesse de sédimentation, du fi-brinogène, des leucocytes et une augmentation des triglycérides pourraient également être pris en compte. Ces critères demandant à être validés, un recueil d’obser-vations a été lancé à travers le site web de la Pediatric Rheumatology International Trial Organisation (www.printo.it) permettant de re-cueillir des données de centaines de patients avec une FS-AJI en poussée sans SAM, une FS-AJI compliquée de SAM ou une in-fection aiguë. Dans la mesure où la distinction entre un SAM se-condaire sur FS-AJI et un SAM

d’origine génétique est parfois ma-laisée, comme rappelé lors d’une présentation (9), le recueil doit être élargi à des observations de patients avec SAM d’origine génétique.

saM et risque létalLe problème du SAM et du risque létal associé à cette complication chez des patients traités pour FS-AJI a été l’un des points dévelop-pés lors d’une présentation des résultats d’une l’étude de phase III testant l’anticorps monoclonal anti-IL-1 canakinumab dans la FS-AJI (10). En effet, plusieurs cas de SAM avaient été réper-toriés dans cette étude portant sur 177 patients avec une FS-AJI en poussée fébrile à l’inclusion. Deux cas étaient survenus sous placebo et les autres sous canaki-numab ou bien à quelques mois d’arrêt du canakinumab, avec des fréquences exprimées en nombre d’événements pour 100 patients-années de 3,9 sous canakinumab et 7,7 sous placebo (faible dénomi-nateur pour le placebo car exposi-tion courte) qui en soi ne sont pas surprenantes vu la susceptibilité de ces patients à cette complica-tion. Deux cas avaient été associés à un décès chez des adolescents ayant présenté comme facteur dé-clenchant probable une infection digestive à adénovirus dans un cas et urinaire dans l’autre cas, avec dans les deux cas un tableau de détresse respiratoire secondaire et dans un cas une hypertension artérielle pulmonaire associée ; chez ces deux patients, il est diffi-cile de faire la part de l’effet éven-tuellement délétère du traitement anti-IL-1.

intérêt du canakinuMabLe fait marquant du programme de développement du canakinu-mab dans la FS-AJI est cependant

avant tout son efficacité confir-mée, avec d’une part des taux de réponse élevés et significative-ment supérieurs au placebo à 2 et 4 semaines d’une injection sous-cutanée unique, d’autre part une possibilité de réduire de manière notable la corticodépendance chez plus du tiers des patients mainte-nus sous traitement sur une du-rée de 4 à 8 mois, et enfin, après randomisation des répondeurs pour poursuite du traitement ou placebo en double insu, un taux de rechutes et événements amenant à sortir de la phase en double insu significativement supérieur sous placebo (10). De manière intéres-sante, les patients randomisés et mis sous placebo 3 à 8 mois après le début du canakinumab présentaient une rechute après un délai médian de près d’un an, témoignant d’un effet réma-nent prolongé du traitement.

a propos du tocilizuMabEn ce qui concerne l’anticorps anti-récepteur de l’IL-6 tocilizu-mab dans la FS-AJI, les résultats à 2 ans de l’étude TENDER mon-traient une efficacité persistante alors même que la corticothéra-pie générale avait pu être arrêtée chez la plupart des patients ou ré-duite à une dose très faible (11). Le taux d’événements indésirables n’augmentait pas (et semblait plutôt diminuer en nombre d’évé-nements indésirables graves par patient-année) avec la durée des patients dans l’étude. Par ailleurs, dans une maladie où le retard de croissance est un problème ma-jeur du fait de l’inflammation sys-témique et du recours le plus sou-vent à une longue corticothérapie générale, une communication japonaise montrait une correc-tion progressive de la vitesse de croissance chez des enfants mis sous tocilizumab à un âge prépu-


RHUMAtologIE PéDIAtRIqUE

Un poster allemand, le 8 juin, pré-sentait des données rétrospectives en faveur d’une efficacité du cer-tolizumab pegol dans une popula-tion de 26 patients en échec d’un ou de deux autres anti-TNFα (15). Une étude pédiatrique en Amé-rique du nord pourrait apporter au cours des années à venir des infor-

mations plus complètes sur cette approche thérapeutique.

Dans les uvéites associées à l’AJI, un poster rapportait une bonne tolérance et une efficacité remar-quable de l’anticorps anti-TNFα adalimumab sur l’inflammation oculaire évaluée en biomicrosco-

pie à la lampe à fente (16). Deux es-sais thérapeutiques contrôlés ran-domisés contre placebo en double insu initiés fin 2011 devraient per-mettre de mieux étayer l’intérêt de l’adalimumab dans l’uvéite de l’AJI, l’essai ADJUVITE en France (PHRC national) et un essai an-glais. n

bioThérapie des aJi en dehors de la Forme sysTémiqueVendredi

8 JUIN

bertaire (avant 8 ans chez les filles et avant 11 ans chez les garçons), avec une vitesse de croissance qui passait en 1 an de -5,6 déviations standards à -2,5 chez 28 enfants suivis et qui se normalisait à 3 ans chez les 17 patients revus à ce stade (12).

Parallèlement, la corticothérapie avait été stoppée ou fortement réduite chez tous les patients et il n’était donc pas possible de dé-terminer ce qui revenait à cette réduction de corticodépendance versus un effet direct du tocilizu-mab via le contrôle de la maladie inflammatoire.

anakinraUne mise à jour a été faite par des pédiatres hollandais sur un groupe de 17 patients traités par l’anta-goniste du récepteur à l’IL-1 ana-kinra avant toute corticothérapie, à un stade précoce de la maladie (13). 12 enfants étaient considérés comme d’excellents répondeurs avec une possibilité de diminuer progressivement et souvent d’ar-rêter l’anakinra dans l’année sans recours à une corticothérapie gé-nérale. 5 enfants étaient en échec relatif dans la mesure où une cor-ticothérapie générale avait dû être introduite secondairement. Les deux populations de patients ne

semblaient pas différer sur leurs principales caractéristiques, ce-pendant les effectifs restent limi-tés, aucune donnée de pharmaco-cinétique n’était disponible et il n’y avait aucun groupe contrôle.

rituxiMabNous signalons mais laissons sans commentaire un poster moscovite indiquant une efficacité majeure de l’anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab dans la FS-AJI (14) car ces données ne sont à ce jour confirmées par aucun des centres experts de la maladie. n

ocMrLes atteintes osseuses inflam-matoires de l’enfant et de l’adulte ont été l’objet d’une attention parti-culière pendant les deux premiers jours du congrès, notamment l’ostéomyélite chronique multi-focale récurrente (OCMR). L’un des principaux messages est le ca-ractère auto-inflammatoire de l’OCMR ouvrant le champ à une approche thérapeutique anti-IL-1, qui a déjà été testée avec succès

chez quelques patients avec OCMR ou SAPHO. Parmi les autres argu-ments en faveur d’un rôle de l’IL-1 dans l’atteinte osseuse observée chez ces patients, plusieurs auteurs ont insisté sur la proximité de cette atteinte et de celle observée dans le syndrome DIRA (déficit en an-tagoniste du récepteur de l’IL-1) qui associe une atteinte cutanée pustuleuse, osseuse, systémique et parfois pulmonaire chez le petit nourrisson (17).

registres et thérapiesLes syndromes auto-inflamma-toires ont par ailleurs été le sujet de 2 sessions. En ce qui concerne les principaux registres, Ivona Ak-sentievitch indiquait un nombre de 1884 patients référés au NIH pour étude génétique d’un syn-drome auto-inflammatoires, avec une anomalie génétique identifiée dans seulement 34 % des cas, 21 % ayant une fièvre méditerranéenne familiale et 13 % des syndromes

syndromes auTo-inFlammaToires eT apparenTésJeudi

7 JUIN


spécial eular 2012

plus rares dont l’un des plus ré-cemment exploré est un déficit en phospholipase gamme 2 par mu-tation du gène PLCgamma 2 avec association d’un déficit immu-nitaire lymphocytaire B et d’une atteinte mixte, auto-immune et auto-inflammatoire (17). De son côté, Marco Gattorno présentait les données actualisées du re-gistre EUROFEVER qui continue à inclure des patients malgré la fin, depuis juin 2011, du financement européen qui avait permis son lancement : ce registre a permis d’inclure à ce jour 2 362 patients, 1 779 enfants et 577 adultes, de 80 centres sur 35 pays (avec des patients provenant de 49 pays

différents) ; 1 306 patients pré-sentaient une anomalie génétique identifiée dont 704 une fièvre mé-diterranéenne familiale, 224 un syndrome périodique associé aux mutations du récepteur du TNF alpha (TRAPS) et 187 une cryopy-rinopathie (CAPS) (18). Une ob-servation de ce registre était que le délai au diagnostic était en dimi-nution rapide d’année en année.

Sur le plan thérapeutique, même si, pour la plupart des syn-dromes auto-inflammatoires les anti-IL-1 semblent le traitement de choix, la physiopathologie de certains syndromes semble plus complexe et certains patients

pourraient ne pas répondre aux anti-IL-1. Ils peuvent, en re-vanche, bénéficier d’approches thérapeutiques ciblant l’IL-17, l’utilisation d’un anti-JAK-2/JAK-4 ayant démontré une effica-cité à court terme chez un patient avec un syndrome rare associant auto-inflammation, auto-immu-nité et lipoatrophie (19). n

Mots-clés : rhumatologie

pédiatrique, arthrite juvénile

idiopathique, aJi systémique,

Traitements, biothérapies, registre,

comorbidités



spécial eular 2012

Alors qu’on la pensait vaincue, la fréquence et la gravité de la goutte augmentent en raison des modifica-tions de l’alimentation devenue trop riche, de l’épidémie de l’obésité et du vieillissement de la population. Il existe ainsi un certain paradoxe entre l’existence de traitements hypo-uricémiants très efficaces et la résurgence des formes sé-vères et invalidantes, d’autant que la connaissance de cette maladie sur le plan épidémiologique, phy-siopathologique et thérapeutique a beaucoup progressé ces dernières années. Plusieurs causes peuvent expliquer ce paradoxe, comme par exemple l’observance thérapeutique médiocre, une éducation thérapeu-tique insuffisante ou encore une mé-dication inadaptée. En effet, lorsque sa dose est ajustée régulièrement, l’allopurinol permet d’obtenir une uricémie inférieure à 360 µmol/l chez plus de 90 % des patients avec insuffisance rénale (1).

Introduction

arthropathies microcristallinesFacteurs associés à un mauvais contrôle

de l’uricémie au cours d’un traitement hypo-uricémiantDr Hang-Korng Ea*

*Hôpital Lariboisière, Appareil locomoteur, Service de rhumato-logie, Centre Viggo Petersen, Paris

Cette année, l’étude CACTUS a présenté les facteurs associés à un mauvais contrôle de l’uricémie (2).

PrésentationIl s’agit d’une étude multicen-trique qui avait pour objectif la description des caractéris-tiques et des traitements de la goutte en France de novembre 2010 à mai 2011. L’étude a inclus

2 444 patients dont les caracté-ristiques sont reproduites dans le tableau 1 : âge moyen de 62 ans, 83 % d’hommes, goutte évoluant depuis 3,5 ans avec une uricémie médiane de 85 mg/l (450 µmol/l). Les comorbidités habituelles sont confirmées avec HTA (66 %), dys-lipidémie (59 %), obésité (47 %), diabète (23 %), syndrome mé-tabolique (71 %), insuffisance

etude cactusVendredi

8 JUIN

tableau 1 - caractéristiques des patients inclus dans cactus.

Paramètres 2 444 patients goutteux

Age moyen 64 ± 12 ans

% hommes 83

Durée médiane d’évolution (ans) 3,5 (0,1-50,0)

Uricémie médiane au diagnostic (mg/dl) 8,5 ± 1,2

Type de goutte Primitive 89 %ATCD familiaux 23 %

Comorbidités HTA (66 %)Dyslipidémie (59 %)Obésité (47 %)Diabète (23 %)Syndrome métabolique (71 %)Insuffisance rénale (9 %)Insuffisance cardiaque (58 %)Tabagisme actif (24 %)

ConsommationAlcool > 30 g/jBière > 1/jSoda > 1/j

47 %27 %11 %


spécial eular 2012

Mots-clés : arthropathies microcristallines,

Goutte, etude cactus, Facteurs

associés, uricémie

cardiaque (58 %) et insuffisance rénale (9 %). Parmi les patients inclus, 1 689 patients prenaient un traitement hypo-uricémiant et 76,5 % de ces patients traités avaient une uricémie supérieure à 360 µmol/l.

résultatsEn analyse univariée, 5 facteurs étaient associés à un taux d’uricé-mie supérieur à 360 µmol/l : • l’âge, • l’ancienneté de la goutte, • l’obésité tronculaire, • la consommation d’alcool supé-rieure à 30 g/jour et • la consommation de sodas sucrés.

En analyse multivariée, 3 des 5 fac-teurs restent associés à un risque relatif (RR) plus élevé d’avoir une uricémie supérieure à 360 µmol/l (Tab. 2) : la consommation d’alcool (RR 1,38 ; IC95 % : 1,08-1,78), l’obé-sité tronculaire (RR : 1,38 : IC95 % 1,01-1,88 pour une augmentation d’un cm de tour de taille) et l’an-cienneté de la goutte (RR 0,90 ;

tableau 2 - Facteurs associés à une uricémie supérieure à 360 µmol/l chez des patients recevant un traitement hypo-uricémiant.

Facteurs Uni-variée (p) Multi-variée(OR, [IC95%])

Age p = 0,003 /

Consommation de sodas sucrés (> 1/j) p = 0,02 1,55, [0,99-2,43]

Consommation d’alcool (> 30 g/j) p = 0,0001 1,39, [1,08-1,78]

Périmètre abdominal p = 0,02 1,38, [1,01-1,88]

Durée de la maladie > 5 ans p = 0,01 0,89, [0,82-0,98]

IC95 % : 0,82-0,98 pour chaque durée de cinq ans). L’association entre uricémie supérieure à 360 µmol/l et consommation de sodas sucrés était à la limite de la signi-ficativité (RR 1,55 ; IC95 % : 0,99-2,43 ; p = 0,056).

Que conclure ?Cette étude confirme donc la né-cessité d’éduquer les patients avec en particulier l’éducation diété-tique avec les modifications ali-mentaires indispensables : arrêt de la consommation des alcools forts et des sodas sucrés mais aussi de la bière (y compris la

bière sans alcool). Ce dernier facteur n’a pas été spécifiquement individualisé dans cette étude. De même, il aurait été intéressant de savoir si l’utilisation de diu-rétiques et l’insuffisance rénale étaient associées à un risque plus élevé d’avoir une uricémie su-périeure à 360 µmol/l. Enfin, le traitement hypo-uricémiant et sa dose n’étaient pas disponibles. n

1. Stamp LK, O’Donnell JL, Zhang M et al. Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis Rheum 2011 ; 63 : 412-21.

2. Richette P. Factor associated with a poor control of urate levels under urate lowering therapy: a cross-sectional study of 1689 gouty patients. EULAR 2012 : FRI0374.

BiBliographie

Arthrose�

Prévention�et�prise�en�charge

L e but de ce symposium organisé par IBSA-Genévrier était

d’évoquer les déterminants et les structures responsables

de la douleur de l’arthrose, et les moyens d’action thérapeu-

tique. L’arthrose n’est pas seulement un phénomène dégéné-

ratif : la dégradation du cartilage, les atteintes synoviales et in-

tra-osseuses sont la preuve d’un véritable état inflammatoire,

qui induit une sensibilisation douloureuse par l’intermédiaire de

médiateurs. Toutes les structures, excepté le cartilage, peuvent

être à l’origine des douleurs. On sait, depuis Descartes, que la

douleur est dépendante des structures cérébrales : après la sen-

sibilisation périphérique s’installe une atteinte centrale, dont

témoigne l’absence de corrélation entre l’intensité de la douleur

et les détériorations.

La thérapeutique doit intervenir sur les différents acteurs généra-

teurs de douleur. Le chondroïtine-sulfate (CS) constitue un traite-

ment de choix : il possède une action anti-inflammatoire, induit

une stimulation de la production de prostaglandines, et son effet

peut être mis en évidence au niveau du chondrocyte, du synovio-

cyte et de l’os sous-chondral. Des éludes cliniques comparatives

récentes ont montré en 3 à 6 mois, au niveau des mains, un effet

favorable sur la fonction, et, au niveau du genou, une améliora-

tion significative de la douleur (étude STOPP). Le CS agit égale-

ment sur les détériorations structurelles, en ralentissant de façon

modérée, mais significative versus placebo, l’évolution du pince-

ment articulaire en cas d’arthrose du genou (étude GAIT) sur une

durée de 24 mois. Le CS est recommandé par l’OARSI et l’EULAR

comme traitement de l’arthrose du genou et de la hanche. n

Dr Michel Bodin

ecHO des sYMpOsiuMs - eular 2012

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