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Le binding en mémoire de travail Une étude chez le sujet sain et le sujet schizophrène Quelques mots sur la schizophrénie Le binding en mémoire de travail

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  • Le binding en mmoire de travail Une tude chez le sujet sain et le sujet schizophrne Quelques mots sur la schizophrnie Le binding en mmoire de travail La neurophysiologie du binding Notion de noyau dynamique Rsultats prliminaires, questions Eveil attention, connectivit anatomique, confirmation par rTMS Concarneau 28-8-03
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  • Recouvrement physiopathologique ? La schizophrnie, un problme de dfinition Pas d'examen permettant de valider le diagnostique (pas d'ana-path, pas de physio-path) Pas une maladie, mais un trouble (syndrome d'volution connue) Probablement plusieurs maladies diffrentes d'expression symptomatique commune
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  • Symptomatologie Approche dimensionnelle A.Dimension positive (symptmes psychotiques) (1) Dlire (2) Hallucinations B.Dsorganisation (proche du syndrome dissociatif) Discours et comportement dsorganis C.Dimension ngative Emoussement des affects, apragmatisme, retrait autistique Liddle (1992)
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  • Critres diagnostiques DSM 4 A.Symptme caractristiques (>=2 pdt 1mois) : (1) Ides dlirantes (2) Hallucinations (3) Discours dsorganis (c.--d., coq--lne frquents ou incohrence) (4) Comportement grossirement dsorganis ou catatonique (5) Symptmes ngatifs, p.ex., moussement affectif, alogie ou perte de la volont B.Dysfonctionnement social / des activits. C.Dure : signes permanents de la perturbation pendant au moins 6 mois. D.Exclusion dun trouble schizo-affectif et dun trouble de lhumeur, dune affection mdicale gnrale ou due une substance. American Psychiatric Association. (1996) DSM-IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux Opratoires, dfinissent ++ la psychose
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  • Critres diagnostiques "franais" A.Syndrome dissociatif = rupture de l'unit psychique (1) Contact : bizarrerie (2) Pense : relchement des associations, barrages (3) Affectif : ambivalence (4) Comportement : discordance, ambivalence B.Suppos permanent et pathognomonique. C.Problme de distinction avec dsorganisation dans la manie Bleuler (1911, traduction 1950) La dmence prcoce ou le groupe des schizophrnies Conceptions Bleulerienne Dfinissent le trouble sous-jacent, permanent
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  • Frquente (1% - 5%) Identique chez homme et la femme, mais ge dbut H < F Et svrit H > F Frquence et volution 01020304050607080 Elments prmorbides Phase prodromale Priode floride Accs psychotiques + pt ngatifs rsiduels Accalmie 30% d'volution dmentielle Traitement : neuroleptiques (antidopaminergiques) Efficaces surtout sur la psychose (dlire, hallucinations, agitation)
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  • Approche cognitive Postulat : La schizophrnie est un trouble du traitement de l'information Lequel ? Pas de "module" ls, mais les fonctions issues des sciences cognitives classiques prsentent un gradient d'atteinte Fonctions instrumentales de baseFonctions hautement intgres Mmoire pisodique Mmoire de travail Attention Fonctions executives Mmoire implicite (amorage, procdurale) Gnosie Langage Visuo-spatiale Vitesse de traitement Mmoire pisodique Modle pour de nouveaux modules, e.g. reality monitoring
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  • Atteinte de la mmoire pisodique Performances non/peu altres en reconnaissance de cible Dficit en rappel libre Dficit en reconnaissance de source (contexte spatial, temporel, acteur ) Dficit de la remmoration consciente, prservation relative de la familiarit Hypothse d'une atteinte de la mmoire associative Plus largement des associations ou "binding" des informations L'atteinte doit dpasser le cadre de la mmoire pisodique Qu'en est-il en mmoire de travail ?
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  • Tche de binding en mmoire de travail 1000ms Phase d'tudePhase de test Tps (s) or T est YNYN Delai 1. Essais objet 2. Essais localisation 3. Essais combinaison objet- localisation or 1000ms 041214 Objet present ? Cellule occupe ? Object ds bonne cellule ? YNYN YNYN P resentation
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  • Pb d'ingalit de la difficult
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  • Les lettres seront choisies parmis 19 consonnes : B C D F G H J K L M N P Q R S T V X Z Ces informations seront affiches par groupe de 3 (3 lettres et/ou 3 positions) Les positions seront choisies parmis 12 possibles disposes en cercle sur l'cran et materialises par des parenthses ( ) ou { }. + ( ) Controler l'effet de difficult ? Inspir de Prabakaran et al. 2000
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  • +R G Q+q VF 3 sec10 sec3 sec1 sec 12 sec17 sec 4 Conditions ordre variable 5 rptitions LPL&PL+P La tche
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  • R G Q Lettres + ( ) Positions R G Q ( ) Lettres et positions + (Q) (R) (G) Lettres dans positions LP L&PL+P 4 conditions
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  • Lors de la prsentation de l'information, les trois lettres vous sont prsentes au centre de l'cran R G Q Lors du test 1 lettre est prsente q Si la lettre a bien t prsente = cliquez G V p F Si la lettre est nouvelle = cliquez D Condition lettres
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  • Lors du test 1 position est prsente + { } F Si la position est nouvelle = cliquez D Si la position a bien t prsente = cliquez G V + { } L'information consiste en 3 positions + ( ) Condition positions
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  • R G Q ( ) L'information, consiste en 3 lettres + 3 positions Test : 1 lettre et 1 position q { } Si la lettre ET la position sont les mmes = cliquez G V q { } F Si la lettre OU la position est nouvelle = cliquez D p { } Condition lettres & positions
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  • + (Q) (R) (G) Il est demand de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position + {r} Si la paire lettre-position a bien t prsent = cliquez G V + {q} F Si la paire lettre-position est nouvelle = cliquez D Condition lettres + positions = condition lie
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  • B+B- % erreurs N Sch Il y a une meilleure adquation entre difficult de la tche B+ (L+P) et la tche B- (L&P) Prdiction Si les schizophrnes ne lient pas les lments en B+, ils se retrouvent avec une tche trs similaire B-
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  • + (Q) (R) (G) Il est demand de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions Test : paire lettre-position + {r} Si la lettre et la position ont bien t prsentes = cliquez G V + {z} F Si la lettre ou la position est nouvelle = cliquez D Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes + {q} Congruante Incongruante
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  • CongruanteNon congruante Temps de rponse N Sch Dire oui en condition incongruente ncessite la vrification de 2 paires, donc un temps de rponse plus long (observ chez le sujet sain) Prdiction Si le sujet schizophrne ne lie pas les informations, cet effet disparat
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  • Problme Il existerait une explication alternative l'effet de congruence : l'amorage (diffrence au niveau perceptif et non dcisionel) + Q R G + R 500 ms + R Consigne : nommez la lettre TR = 605 ms TR = 621 ms Qu'en est-il pour un ISI plus long ?
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  • Rsultats prliminaires Sujets sains : prsence de l'effet de congruence, alors que disparition de l'effet d'amorage perceptif 10 sec on teste bien une interfrence au niveau dcisionnel. Diffrence sujets sains vs schizophrnes avec diminution de l'effet de congruence. CongruenteNon congruente Erreurs (%) N Sch CongruenteNon congruente Temps de rponse (ms) N Sch 1100 1200 1300 0 10 20 Pas de tendance une diffrence entre tmoins et patients en situation B+ / B-
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  • Approche physiopathognique Hypothses Modle neurodvelopemental Hypothse dysconnectivit Modles neurologiques Modle parkinsonien hypermtabolisme dopaminergique Modle lsionel dficit frontal Un modle spcifique ?
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  • Consquences fonctionelles d'une dysconnectivit Trouble du cours de la pense Relachement des associations Symptomes positifs Hallucinations Dlires Dficits cognitifs Mmoire pisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie ngative Avolition, moussement affectif Connectivit anormale (ou rduite) Disintgration fonctionnelle Notion anatomique Rduction synaptique (localise, spcifique ?) Anomalies diffusion (SB leucoencphalopathie mtachromatique) Hypothse glutamatergique (Rc NMDA)
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  • Attention Conscience Binding Intgration Binding Comment aborder le problme de l'intgration fonctionnelle ? Problmes associs ?
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  • Nouvelle unit reprsentationnelle Le binding la solution statique Comment la couleur rouge est-elle attribue correctement la pomme et pas la banane ? Aires prsenties : hippocampe, cortex frontale A du sens dans la schizophrnie
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  • Le binding solution dynamique Oscillations synchrones = noyau dynamique Un code temporel qui permette au neurone de savoir qu'il fait partie d'un ensemble cohrent ?
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  • Synchronies - pourquoi ? Fonction de dbruitage (diffrenciation) Augmentation de la probabilit du PA | | | | || | | | | | | | ||| | | | | | | | || | | | || | || | | | | || | | | | | | | | | | | | Nbr EPSP : 58 25 ms Nbr EPSP : 58 | | | | || | | | | | | || | | | | || | | | | | | | | | | | | | ||| | | | | | || | | | | 25 ms Le neurone comme dtecteur de coincidences LTD LTP EPSP asynchrones = bruit non signifiant dcharges rares et alatoires affaiblissement synaptique EPSP synchrones = message signifiant dcharges frquentes et prdictibles renforcement synaptique
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  • Synchronies - pourquoi ? Les modulations d'efficacit synaptique t 0-5-10105 tps en ms pds synapse LTP LTD Renforcement synaptique fonction du dlai entre stimulation synaptique et mission du spike
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  • Consquences fonctionelles d'une dysconnectivit Fonctions reposant sur la coopration aires distantes Trouble du cours de la pense Relachement des associations Symptomes positifs Hallucinations Dlires ? Dficits cognitifs Mmoire pisodique / de travail Fonction executives Attention Symptomatologie ngative Avolition, moussement affectif de l'efficacit synaptique Dconnection Altration conscience Connectivit rduite ou anormale Disintgration fonctionnelle DA
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  • Operationalisation de l'hypothse Gnration de verbe sur indices smantiques Table 2200 ms500 ms 5000 ms 2000 to 3600 ms To Eat Rest preparation Audition Comprehension Response checking Inhibition of a new generation Holding the response in WM Spoken response preparation Signaling Verbalization Generation Semantic network activation Response selection Response checking Decision OK Rejected Inhibition 2 nd Indices generation Strategic choice Holding the indices in WM
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  • Technique de mesure Ncessit de conserver une bonne rsolution spatiale Peu de distorsion du signal MEG Simplification du problme inverse Meilleure rsolution spatiale Mauvais rapport S/N Sensible 40 % des sources (tangentielles) Pas de rfrence Sensibles aux courants intracellulaire EEG Magnto Encphalo Graphie MEG Forte diffusion du signal EEG Bon rapport S/B Sensible 99 % des sources (++ perpendiculaires) Sensible au courant extracellulaire
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  • Les oscillations locales et longues distances 1 - Analyse des phases Signal Filtrage (passe bande 2Hz) Signal analytique (pour la frquence choisie) Module = Puissance Convolution (ondelette de Morlet complexe) FWHM 7 cycles Normalisation 7 cycles Module = PLV Angle de phase Sommation vectorielle temporelle 2 - Extraction des rseaux ScalogrammePLV (phase locking value) Std > 3 / essai 1 er vecteur propre Agrgation hirarchique (dendrogramme) Critre de Ward gnralis (reprsentation logarithmique) Rseau Analyse du signal
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  • F P Rseau d'oscillations synchrones proche du rseau impliqu en IRMf Synchronies locales Synchronies longue distance
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  • Question du dlai Il existe un temps de conduction non ngligeable entre les neurones d'une mme aire (~ 2 5 ms) Ils sont encore plus important s'ils n'appartiennent pas la mme aire (faisceau arqu ~15 ms, transcalleux ~20 ms) Comment des aires distantes se synchronisent'elles ? 2 aires en dcalage de phase proportionnel au temps de conduction, mais pas la priode (PE) 2 aires en antiphase sur une frquence dont la priode est de 2 tps de conduction (rentre) En phase (maximisation de "l'effet de masse" ?) Synfire chains
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  • Mesure du dlai pour les oscillations longue distance 180 trial 1 0 trial n... Ne distingue pas hypothse 180 d'une hypothse 0 NB : les augmentation de puissance (oscillation locale) sont forcment 0 dlai
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  • Le problme des 3 aires La synchronisation de 3 aires reprsente une difficult pour certains modles Il pourrait permettre de trancher Seule l'hypothse 3 correspond une vritable notion d'intgration
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  • Tester ces hypothses Exprimentalement : les rseaux de la mmoire de travail R G Q q + ( ) { } +
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  • + (Q) (R) (G) + {q} + R G Q ( ) q { } + Tester ces hypothses Maintient d'une information spatiale et verbale lie
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  • La notion d'intgration sous-entend aussi la notion de diffrenciation = ce qui appartient et ce qui n'appartient pas au noyau (Tononi 1998) Au del de la notion d'intgration Intgration forte Forte diffrenciation C'est le rapport : intgration noyau / diffrenciation noyau et restant qui doit tre optimal. Noyau "Restant"
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  • 1 seul noyau dynamique Le noyau a un effet maximum sur tout le systme (noyau et restant) en raison de son intgration (effet de masse) A l'inverse, le "restant" devrait tre trs diffrenci pour ne pas avoir d'effet de masse risquant d'interferer avec le noyau.
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  • Un cadre thorique gnral Issu de la thorie de l'information dfinit pour un systme discret e.g. EPI, EEG I = log (1/p) = - log (p) L'information (I) apporte par un vnement est proportionel au logarythme de l'inverse de sa probabilit d'apparition (p). Autrement dit, plus un venement est rare, plus sa survenue apporte d'information. Unit : les bits (log2) ou les nats (ln) L'entropie (H) d'un systme quantifie la valeur informationnelle d'un nouvel venement. Pour l'venement E1, sa contribution la valeur informationnelle d'un venement venir correspond l'information (I) qu'elle apporterait multiplie par sa probabilit (p) de survenue. p E1. I E1 = p E1. log (1/p E1 ) L'entropie (H) correspond la contribution informationnelle de chaque types d'venement (1 n), pondre de leur probabilit de survenue H = p i. I i H = p i. log (1/p i ) i = 1 n n Information Entropie L'entropie quantifie l'incertitude augmente avec l'quiprobabilit
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  • Elle quantifie la dpendance entre 2 systmes : la quantit d'information prdictible du systme X connaissant le systme Y. Autrement dit, la perte d'entropie de X connaissant Y : IM (X,Y) = H(X) H(X|Y) = H(X) + H(Y) H(X,Y) = r ij. log (r ij /(p i q j )) r ij = P (X = a i, Y = b i ) (p i tant la probabilit de a i ) i = 1 n j = 1 m Information mutuelle L'entropie conditionnelle donne l'incertitude qui persiste sur X aprs avoir t inform de Y H (X|Y) = r ij. log (q j / r ij ) r ij = P (X = a i, Y = b i ) (q j tant la probabilit de b j ) L'entropie conjointe donne l'incertitude du systme form de X et de Y H (X,Y) = p i q j. log (1/(p i q j )) Entropie (suite) i = 1 n j = 1 m Elments de thorie de l'information dfinit pour un systme discret e.g. EPI, EEG i = 1 n j = 1 m
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  • H(X)H(Y) IM XY H(Y|X) H(X|Y) H(X,Y) Diagramme de Venne
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  • Un sous-systme (X k ) de X est un cluster fonctionnel si ses lments sont intgrs et indpendants du reste du systme (X-X k ) CI(X k ) = I(X k ) / IM Xk,X-Xk I(X k ) = H(x k i ) H(X k ) i = 1 N IM Xk,X-Xk = H(X k ) + H(X-X k ) H(X) Tononi 1998 Un indice de qualit pour le noyau
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  • Proprits du noyau dynamique Un sous-systme (X k ) de X fortement intgr (maximum ?). Il a donc un effet de masse maximum il est l'instrument principal de son volution t+1 et des modulations synaptiques. Isol du reste du systme pour minimiser les interfrences. Seul disposer d'un effet de masse aussi important le reste du systme est diffrenci. Qu'est ce qui ne va pas dans la schizophrnie ?
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  • EncodageReconnaissance Etude du noyau dynamique en IRMf 12 patients / 12 tmoins apparis Recallage, normalisation, rgression des paramtres de mouvement et de la moyenne Segmentation de la substance grise Dcoupage en 90 composantes 2 sances
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  • Rsum Le binding en mmoire de travail Hypothse statique ou mtareprsentationnelle = nouvelle aire (hpp, CxDLPF) IRMf Hypothse dynamique = noyau intgr vs fond diffrenci IRMf, mais surtout MEG Hypothse rentre Hypothse "tout synchrone" Schizophrnie = hypofrontalit, anomalie hpp Schizophrnie = anomalie du noyau, laquelle ?
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  • Attention Conscience Binding Intgration Contrler le problme du dficit d'veil dficit d'attention ? Problmes d'intgration ou problme d'veil ? AttentionEveil cortical
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  • Implications pour la schizophrnie La schizophrnie s'accompagne d'un dficit du systme attentionnel top-down Si on retrouve une hypofrontalit dans l'tude binding, pourrait-elle tre explique par une dficit du systme d'veil ? La schizophrnie s'accompagne d'un dficit de l'veil cortical (ondes lentes +++) d'origine mixte (endogne et neuroleptiques) La schizophrnie s'accompagne d'une hypo-frontalit dans les tches de mmoire de travail (fonction de la difficult) La schizophrnie s'accompagne d'une grande fluctuation des performances et du signal mtabolique
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  • Franck Burglen David Luck Pierre Salam Jean-Marie Danion Daniel Gounot Hlne Otzenberger Yann Hod Laurent Soufflet U405 UMR 7004 CNRS/ULP FORENAP ERIT-M ? ACI 2002 temps et cerveau LENA - Paris Jacques Martinerie Michel Le van Quyen Sylvain Baillet Line Garnero INSERM U280 - Lyon Jean-Philippe Lachaux CEA - Orsay Jean Baptiste Poline INSERM EMR205 - Orsay Jean Luc Martinot Mais rien ne serait possible sans des collaborations