Le binding en mémoire de travailUne étude chez le sujet sain et le sujet

schizophrène

• Quelques mots sur la schizophrénie

• Le binding en mémoire de travail

• La neurophysiologie du binding

• Notion de noyau dynamique

• Résultats préliminaires, questions …

• Eveil attention, connectivité anatomique, confirmation par rTMS

Concarneau 28-8-03

Recouvrement physiopathologique ?

La schizophrénie, un problème de définition

• Pas d'examen permettant de valider le diagnostique (pas d'ana-path, pas de physio-path)

• Pas une maladie, mais un trouble (syndrome d'évolution connue)

• Probablement plusieurs maladies différentes d'expression symptomatique commune

Symptomatologie

Approche dimensionnelle

A. Dimension positive (symptômes psychotiques)(1)  Délire(2)  Hallucinations

B. Désorganisation (proche du syndrome dissociatif)Discours et comportement désorganisé

C. Dimension négativeEmoussement des affects, apragmatisme, retrait autistique …

Liddle (1992)

Critères diagnostiques DSM 4

A. Symptôme caractéristiques (>=2 pdt 1mois) :(1)  Idées délirantes(2)  Hallucinations(3)  Discours désorganisé (c.-à-d., coq-à-l’âne fréquents ou incohérence)(4)  Comportement grossièrement désorganisé ou catatonique(5)  Symptômes négatifs, p.ex., émoussement affectif, alogie ou perte de

la volonté

C. Dysfonctionnement social / des activités.

D. Durée : signes permanents de la perturbation pendant au moins 6 mois.  

D. Exclusion d’un trouble schizo-affectif et d’un trouble de l’humeur, d’une affection médicale générale ou due à une substance.

American Psychiatric Association. (1996) “DSM-IV, Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux”

Opératoires, définissent ++ la psychose

Critères diagnostiques "français"

A. Syndrome dissociatif = rupture de l'unité psychique(1)  Contact : bizarrerie(2)  Pensée : relâchement des associations, barrages(3)  Affectif : ambivalence(4)  Comportement : discordance, ambivalence

B. Supposé permanent et pathognomonique.

C. Problème de distinction avec désorganisation dans la manie

Bleuler (1911, traduction 1950) “La démence précoce ou le groupe des schizophrénies”

Conceptions Bleulerienne

Définissent le trouble sous-jacent, permanent

• Fréquente (1% - 5%)

• Identique chez homme et la femme, mais âge début H < F

• Et sévérité H > F

Fréquence et évolution

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Eléments prémorbides

Phase prodromale

Période florideAccès psychotiques + Σpt

négatifs résiduels

Accalmie 30% d'évolution démentielle

• Traitement : neuroleptiques (antidopaminergiques)

• Efficaces surtout sur la psychose (délire, hallucinations, agitation)

Approche cognitive

Postulat :La schizophrénie est un trouble du traitement de l'information

Lequel ?

Pas de "module" lésé, mais les fonctions issues des sciences cognitives classiques présentent un gradient d'atteinte

Fonctions instrumentales de base Fonctions hautement intégrées

Mémoire épisodique

Mémoire de travail Attention

Fonctions executivesMémoire implicite(amorçage, procédurale)

Gnosie

LangageVisuo-spatiale

Vitesse de traitement

Mémoire épisodique

Modèle pour de nouveaux modules, e.g. reality monitoring

Atteinte de la mémoire épisodique

• Performances non/peu altérées en reconnaissance de cible

• Déficit en rappel libre

• Déficit en reconnaissance de source (contexte spatial, temporel, acteur …)

• Déficit de la remémoration consciente, préservation relative de la familiarité

Hypothèse d'une atteinte de la mémoire associativePlus largement des associations ou "binding" des informations

L'atteinte doit dépasser le cadre de la mémoire épisodique

Qu'en est-il en mémoire de travail ?

Tâche de binding en mémoire de travail

1000ms

Phase d'étude Phase de test

Tps (s)

or

Test

Y N

Delai

1. Essais objet

2. Essais localisation

3. Essais combinaison objet-localisation

or

1000ms

1000ms

0 4 12 14

Objet presenté ?

Cellule occupée ?

Object ds bonne cellule ?

Y N

Y N

Presentation

ExactitudeVitesse

Temps de réponses correctes

Objet Localisation Combinaison

Tem

ps d

e ré

pons

e (m

s)

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Cont distracteursSCZ distracteursCont ciblesSCZ cibles

Fausses alarmes

Objet Localisation Combinaison

Prop

ortio

n de

fau

sses

ala

rmes

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Cont SCZ

Altération du "binding" chez les schizophrènes

Burglen et al. in press

**

Pb d'inégalité de la difficulté

Les lettres seront choisies parmis 19 consonnes :B C D F G H J K L M N P Q R S T V X Z

Ces informations seront affichées par groupe de 3(3 lettres et/ou 3 positions)

Les positions seront choisies parmis 12

possibles disposées en cercle sur l'écran et

materialisées par des parenthèses ( ) ou { }.

+

( )

( )

( )

( )

( )( )

( )( )( )

( )

( )( )

Controler l'effet de difficulté ?

Inspiré de Prabakaran et al. 2000

+ R G Q + q

V F

3 sec 10 sec 3 sec1 sec

12 sec17 sec

4 Conditions – ordre variable5 répétitions

L P L&PL+P

La tâche

R G Q

Lettres

+

( )

( )

( )

Positions

R G Q

( )

( )

( )

Lettres et positions

+

(Q)

(R)

(G)

Lettres dans positions

L P

L&P L+P

4 conditions

Lors de la présentation de l'information, les trois lettres vous sont présentées au centre de l'écran

R G Q

Lors du test1 lettre est présentée

q

Si la lettre a bien été présentée = cliquez à G

Vp

F

Si la lettre est nouvelle = cliquez à D

Condition lettres

Lors du test1 position est présentée

+

{ }

F

Si la position est nouvelle = cliquez à D

Si la position a bien été présentée = cliquez à G

V+

{ }

L'information consiste en 3 positions

+

( )

( )

( )

Condition positions

R G Q

( )

( )

( )

L'information, consiste en 3 lettres + 3 positions

Test : 1 lettre et1 position

q

{ }

Si la lettre ET la position sont les mêmes = cliquez à

G

Vq

{ }

F

Si la lettre OU la position est nouvelle = cliquez à

D

p

{ }

Condition lettres & positions

+

(Q)

(R)

(G)

Il est demandé de retenir l'appariement des lettres et de leurs positions

Test : pairelettre-position

+

{r}

Si la paire lettre-position a bien été présenté = cliquez

à G

V+

{q}

F

Si la paire lettre-position est nouvelle

= cliquez à D

Condition lettres + positions = condition liée

B+ B-

% e

rreu

rs

N

Sch

Il y a une meilleure adéquation entre difficulté de la tâche B+ (L+P) et la tâche B- (L&P)

Prédiction

Si les schizophrènes ne lient pas les éléments en B+, ils se retrouvent avec une tâche très similaire à B-

+

(Q)

(R)

(G)

Il est demandé de retenir l'appariement des lettres

et de leurs positions

Test : pairelettre-position

+

{r}

Si la lettre et la position ont bien été présentées =

cliquez à G

V+

{z}

F

Si la lettre ou la position est nouvelle

= cliquez à D

Conditions lettres + positions congruentes et incongruentes

+

{q}

Congruante

Incongruante

Congruante Non congruante

Tem

ps

de r

épon

se

N

Sch

Dire oui en condition incongruente nécessite la vérification de 2 paires, donc un temps de réponse plus long (observé chez le sujet sain)

Prédiction

Si le sujet schizophrène ne lie pas les informations, cet effet disparaît

Problème

Il existerait une explication alternative à l'effet de congruence : l'amorçage (différence au niveau perceptif et non décisionel)

+

Q

R

G

+

R

500 ms

+

R

Consigne : nommez la lettre

TR = 605 ms

TR = 621 ms

Qu'en est-il pour un ISI plus long ?

Résultats préliminaires

• Sujets sains : présence de l'effet de congruence, alors que disparition de l'effet d'amorçage perceptif à 10 sec on teste bien une interférence au niveau décisionnel.

• Différence sujets sains vs schizophrènes avec diminution de l'effet de congruence.

Congruente Non congruente

Err

eurs

(%

)N

Sch

Congruente Non congruente

Tem

ps

de r

épon

se (

ms) N

Sch

1100

1200

1300

0

10

20

• Pas de tendance à une différence entre témoins et patients en situation B+ / B-

Approche physiopathogéniqueHypothèses

• Modèle neurodévelopemental

• Hypothèse dysconnectivitéHypothèse dysconnectivité

Modèles neurologiques

• Modèle parkinsonien – hypermétabolisme dopaminergique

• Modèle lésionel – déficit frontal

Un modèle spécifique ?

Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité

Trouble du cours de la pensée

Relachement des associations

Symptomes positifsHallucinations

Délires

Déficits cognitifsMémoire épisodique / de travail

Fonction executivesAttention

Symptomatologie négative

Avolition, émoussement affectif

Connectivité anormale (ou réduite)

Disintégration fonctionnelle

Notion anatomique

• Réduction synaptique (localisée, spécifique ?)• Anomalies diffusion (SB – leucoencéphalopathie

métachromatique)• Hypothèse glutamatergique (Rc NMDA)

Attention

ConscienceBinding

Intégration

Binding

Comment aborder le problème de l'intégration fonctionnelle ?

Problèmes associés ?

Nouvelle unité représentationnelle

Le binding – la solution statique

Comment la couleur rouge est-elle attribuée correctement à la pomme et pas à la banane ?

Aires présenties : hippocampe, cortex frontaleA du sens dans la schizophrénie

Le binding – solution dynamique

Oscillations synchrones= noyau dynamique

Un code temporel qui permette au neurone de savoir qu'il fait partie d'un ensemble cohérent ?

Synchronies - pourquoi ?

Fonction de débruitage (différenciation)Augmentation de la probabilité du PA

| | | | || | | | | | | | ||| | | || | | | || | | | || | || | | | | || | | | | |

| | | | | | | | | | | | | |

Nbr EPSP : 58 25 ms Nbr EPSP : 58

| | | | || | | | | | | || | | | | || | | | | | | | | | | | | | ||| | | | | | || | | | | | | | | | | | | | |

25 ms

Le neurone comme détecteur de coincidences

LTD LTP

EPSP asynchrones=

• bruit non signifiant• décharges rares et aléatoires• affaiblissement synaptique

EPSP synchrones=

• message signifiant• décharges fréquentes et

prédictibles• renforcement synaptique

Synchronies - pourquoi ?

Les modulations d'efficacité synaptique

t

0-5-10 105tps en ms

pd

s sy

nap

se

LTP

LTD

• Renforcement synaptique fonction du délai entre stimulation synaptique et émission du spike

Conséquences fonctionelles d'une dysconnectivité

Fonctions reposant sur la coopération aires

distantes

Trouble du cours de la pensée

Relachement des associations

Symptomes positifsHallucinations

Délires

?

Déficits cognitifsMémoire épisodique / de travail

Fonction executivesAttention

Symptomatologie négative

Avolition, émoussement affectif

de l'efficacité synaptique

Déconnection

Altération conscience

Connectivité réduite ou anormale

Disintégration fonctionnelle

DA

Operationalisation de l'hypothèse

Génération de verbe sur indices sémantiques

TableTable

2200 ms 500 ms 5000 ms 2000 to3600 ms

To Eat

Restpreparation

AuditionComprehension

Response checkingInhibition of a new generationHolding the response in WMSpoken response preparation

Signaling VerbalizationGeneration

Semantic network activation

Response selection

Response checking

Decision OKRejected

Inhibition

2nd Indices generation

Strategic choiceHolding the indices in WM

Technique de mesure

Nécessité de conserver une bonne résolution spatiale

• Peu de distorsion du signal MEG Simplification du problème inverse Meilleure résolution spatiale

• Mauvais rapport S/N• Sensible à 40 % des sources

(tangentielles)• Pas de référence• Sensibles aux courants intracellulaire

EEG

Magnéto Encéphalo Graphie

MEG

• Forte diffusion du signal EEG• Bon rapport S/B• Sensible à 99 % des sources (+

+ perpendiculaires)• Sensible au courant

extracellulaire

Les oscillations locales et longues distances

1 - Analyse des phases

Signal

Filtrage(passe bande 2Hz)

Signal analytique(pour la fréquence choisie) Module = Puissance

Convolution(ondelette de Morlet complexe) FWHM

7 cycles

Normalisation

7 cycles

Module = PLV

Angle de phase

Sommation vectorielle temporelle

2 - Extraction des réseaux

Scalogramme PLV (phase locking value)

Std > 3 / essai1er vecteur propre

Agrégation hiérarchique(dendrogramme)

Cri

tère

de

War

d gé

néra

lisé

(rep

rése

ntat

ion

loga

rith

miq

ue)

Réseau

Analyse du signal

F

PRéseau d'oscillations synchrones proche du réseau impliqué en IRMf

Synchronies locales

Synchronies longue distance

Question du délai

• Il existe un temps de conduction non négligeable entre les neurones d'une même aire (~ 2 à 5 ms)

• Ils sont encore plus important s'ils n'appartiennent pas à la même aire (faisceau arqué ~15 ms, transcalleux ~20 ms)

Comment des aires distantes se synchronisent'elles ?

• 2 aires en décalage de phase proportionnel au temps de conduction, mais pas la période (PE)

• 2 aires en antiphase sur une fréquence dont la période est de 2 tps de conduction (réentrée)

• En phase (maximisation de "l'effet de masse" ?)

Syn

fire

ch

ain

s

Mesure du délai pour les oscillations longue distance

180°180°

trial 1

0°0°

trial n...

Ne distingue pas hypothèse à 180° d'une hypothèse à 0°

NB : les augmentation de puissance (oscillation locale) sont forcément à 0 délai

Le problème des 3 aires

La synchronisation de 3 aires représente une difficulté pour certains modèles

Il pourrait permettre de trancher

Seule l'hypothèse 3 correspond à une véritable notion d'intégration

Tester ces hypothèses

Expérimentalement : les réseaux de la mémoire de travail

R G Q

q

+

( )

( )

( )

{ }

+

+

(Q)

(R)

(G)

+

{q}

+

R G Q

( )

( )

( )

q

{ }

+

Tester ces hypothèses

Maintient d'une information spatiale et verbale liée

• La notion d'intégration sous-entend aussi la notion de différenciation = ce qui appartient et ce qui n'appartient pas au noyau (Tononi 1998)

Au delà de la notion d'intégration

Intégration forte

Forte différenciation

• C'est le rapport : intégration noyau / différenciation noyau et restant qui doit être optimal.

Noyau

"Restant"

1 seul noyau dynamique

• Le noyau a un effet maximum sur tout le système (noyau et restant) en raison de son intégration (effet de masse)

• A l'inverse, le "restant" devrait être très différencié pour ne pas avoir d'effet de masse risquant d'interferer avec le noyau.

Un cadre théorique général Issu de la théorie de l'information définit pour un système discret

e.g. EPI, EEG …

I = log (1/p) = - log (p)L'information (I) apportée par un évènement est proportionel au logarythme de

l'inverse de sa probabilité d'apparition (p).Autrement dit, plus un évenement est rare, plus sa survenue apporte d'information.

Unité : les bits (log2) ou les nats (ln)

L'entropie (H) d'un système quantifie la valeur informationnelle d'un nouvel évenement.

Pour l'évenement E1, sa contribution à la valeur informationnelle d'un évenement à venir correspond à l'information (I) qu'elle apporterait multipliée par sa probabilité

(p) de survenue.

pE1 . IE1

= pE1 . log (1/pE1)

L'entropie (H) correspond à la contribution informationnelle de chaque types d'évenement (1 à n), pondérée de leur probabilité de survenue

H = pi . Ii

H = pi . log (1/pi)i = 1

n

i = 1

n

Information

Entropie

L'entropie quantifie l'incertitude augmente avec l'équiprobabilité

Elle quantifie la dépendance entre 2 systèmes : la quantité d'information prédictible du système X connaissant le système Y.

Autrement dit, la perte d'entropie de X connaissant Y :

IM (X,Y) = H(X) – H(X|Y)

= H(X) + H(Y) – H(X,Y)

= rij . log (rij/(pi qj))rij = P (X = ai, Y = bi) (pi étant la probabilité de ai)

i = 1

n

j = 1

m

Information mutuelle

L'entropie conditionnelle donne l'incertitude qui persiste sur X après avoir été informé de Y

H (X|Y) = rij . log (qj / rij)

rij = P (X = ai, Y = bi) (qj étant la probabilité de bj)

L'entropie conjointe donne l'incertitude du système formé de X et de Y

H (X,Y) = pi qj . log (1/(pi qj))

Entropie (suite)

i = 1

n

j = 1

m

Eléments de théorie de l'information définit pour un système discret

e.g. EPI, EEG …

i = 1

n

j = 1

m

H(X) H(Y)

IMXY H(Y|X)H(X|Y)

H(X,Y)

Diagramme de Venne

• Un sous-système (Xk) de X est un cluster fonctionnel si ses éléments sont

intégrés et indépendants du reste du système (X-Xk)

CI(Xk) = I(Xk) / IMXk,X-Xk

I(Xk) = H(xki) – H(Xk)i = 1

N

IMXk,X-Xk = H(Xk) + H(X-Xk) – H(X)

Tononi 1998

Un indice de qualité pour le noyau

Propriétés du noyau dynamique

• Un sous-système (Xk) de X fortement intégré

(maximum ?).

• Il a donc un effet de masse maximum il est l'instrument principal de son évolution à t+1 et des modulations synaptiques.

• Isolé du reste du système pour minimiser les interférences.

• Seul à disposer d'un effet de masse aussi important le reste du système est différencié.

Qu'est ce qui ne va pas dans la schizophrénie ?

Encodage Reconnaissance

Etude du noyau dynamique en IRMf

• 12 patients / 12 témoins appariés

• Recallage, normalisation, régression des paramètres de mouvement et de la moyenne

• Segmentation de la substance grise

• Découpage en 90 composantes

2 séances

Résumé

Le binding en mémoire de travail

• Hypothèse statique ou métareprésentationnelle = nouvelle aire (hpp, CxDLPF) IRMf

• Hypothèse dynamique = noyau intégré vs fond différencié IRMf, mais surtout MEG

Hypothèse réentrée

Hypothèse "tout synchrone"

• Schizophrénie = hypofrontalité, anomalie hpp

• Schizophrénie = anomalie du noyau, laquelle ?

Attention

ConscienceBinding

Intégration

Contrôler le problème du déficit d'éveil – déficit d'attention ?

Problèmes d'intégration ou problème d'éveil ?

AttentionEveil cortical

Implications pour la schizophrénie

• La schizophrénie s'accompagne d'un déficit du système attentionnel top-down

Si on retrouve une hypofrontalité dans l'étude binding, pourrait-elle être expliquée par une déficit du système d'éveil ?

• La schizophrénie s'accompagne d'un déficit de l'éveil cortical (ondes lentes +++) d'origine mixte (endogène et neuroleptiques)

• La schizophrénie s'accompagne d'une hypo-frontalité dans les tâches de mémoire de travail (fonction de la difficulté)

• La schizophrénie s'accompagne d'une grande fluctuation des performances et du signal métabolique

Franck BurglenDavid LuckPierre SalaméJean-Marie Danion

Daniel GounotHélène Otzenberger

Yann HodéLaurent Soufflet

U405

UMR 7004CNRS/ULP

FORENAPERIT-M ?

ACI 2002 temps et cerveau

LENA - Paris•Jacques Martinerie •Michel Le van Quyen•Sylvain Baillet•Line Garnero

INSERM U280 - Lyon•Jean-Philippe Lachaux

CEA - Orsay•Jean Baptiste Poline

INSERM EMR205 - Orsay•Jean Luc Martinot

Mais rien ne serait possible sans des collaborations