ORAL

ORAL

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangIlmu biofarmasetik dengan farmakokinetik obat dan produk obat bermanfaat untuk memahami hubungan antara sifat sifat fisikokimia dari produk obat dan efek farmakologi atau efek klinik.

Studi biofarmaseutika memerlukan penyelidikan berbagai factor yang mempengaruhi laju dan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini berarti biofarmaseutika melibatkan factor factor yang mempengaruhi pelepasan obat dari suatu produk obat,laju pelarutan dan akhirnya bioavailabilitas obat tersebut. Farmakokinetika mempelajari kinetika absorbs obat, distribusi dan eliminasi (yakni ekskresi dan metabolisme). Uraian dari distribusi dan eliminasi obat sering diistilahkan sebagai disposisi obat.Pada masa lalu, ahli farmakologi menilai availabilitas relatif obat yang membandingkan respon farmakologik yang khas, respon klinik dan kemungkinan respon toksik, sebagai contoh suatu obat seperti isoproterenol dapat menyebabkan kanaikan kecepatan denyut jantung jika diberikan secara oral pada dosis yang sama.Pada saat ini terdapat berbagai metode analitik yang peka, teliti dan tepat untuk pengukuran langsung obat dalam cuplikan biologik, seperti plasma dan urin. Para ahli farmakokinetika dapat menggunakan cara pengukuran kadar ini ntuk menggambarkan perbedaan bioavabilitas antara obat-obat dan produk-produk obat dengan teliti.Farmakokinetik adalah suatu ilmu yang mempelajari kinetika absorbsi obat, distribusi, dan eliminasi (yakni eksresi dan metabolisme). Uraian dari distribusi dan eliminasi obat sering diistilahkan sebagai disposisi obat.Parameter farmakokinetik tidak ditentukan secara langsung, tetapi ditentukan melalui percobaan dari sejumlah variabel tergantung dan bebas, yang dikenal sebagai data. Dimana data ini, dapat diperkirakan model farmakokinetiknya, kemudian di uji kebenarannya, dan selanjutnya di peroleh parameter farmakokinetiknya.Tujuan dari percobaan ini adalah :

1. Menentukan tetapan laju eliminasi atau (Ke), waktu paruh (t ), dan tetapan laju absorbsi (Ka) dari suatu obat dengan menggunakan data contoh darah setelah pemberian dosis tunggal.2. Menentukan volume distribusi (Vd)3. Menentukan luas daerah di bawah kurva (Area Under Curve = AUC).

1.2 Maksud PraktikumAdapun maksud dari praktikum ini adalah menganalisis dan mempelajari parameter Farmakokinetik obat Paracetamol didalam tubuh yang diberikan secara oral.

1.3 Tujuan PraktikumAdapun tujuan dari praktikum ini adalah untuk menentukan parameter farmakokinetik dengan menggunakan obat paracetamol secara oral pada hewan coba tikus (Rattus norvegicus).

1.4 Prinsip Praktikum

Penentuan parameter farmokinetik meliputi tetapan eliminasi (k), waktu paruh, (t1/2), tetapan absorpsi (Ka), Volume distribusi (Vd), Waktu yang dibutuhkan untuk obat melarut mencapai konsentrasi maksimum (Tmaks), konsentrasi maksimum obat dalam plasma (Cpmaks), area di bawah kurva (AUC) dengan menggunakan obat paracetamol oral pada hewan coba tikus (Rattus norvegicus).

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II. 1. Teori Umum

Obat adalah semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam dosis layak dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit atau gejala-gejalanya (Aznam, 2011).Sebelum obat yang diberikan pada pasien yang tiba di dalam tubuh obat mengalami banyak proses obat yang dapat dibagi dalam tiga tingkatan yaitu fase biofarmasi, fase farmakokinetik, fase farmakodinamik (Ganiswarna, 2005). Respon biologis terhadap suatu obat, merupakan hasil interaksi antara zat obat dengan molekul yang penting secara fungsional dalam sistem hidup atau reseptor. Respon yang disebabkan oleh perobahan dalam suatu proses biologis yang ada sebelum pemberian obat. Besarnya respon yang berhubungan dengan konsentrasi obat yang diberikan, besarnya absorbsi dan tribusi ke tempat tersebut laju dan serta besarnya obat yang dieleminasi di dalam dari tubuh (Tjay, 2010 ).Absorpsi, distribusi, biofarmasi (metabolisme) dan eliminasi suatu obat dari tubuh merupakan proses yang dinamis yang kontinyu dari suatu obat dimakan dan sampai semua obat tersebut hilang dari tubuh. Laju dari terjadi proses-proses ini merupakan onset, serta intensitasnya dan lama kerjanya obat dalam tubuh. Seluruh proses ini disebut proses farmakokinetik (Ganiswarna, 2005).

Ilmu biofarmasetik dan farmakokinetik obat dan produk obat bermanfaat untuk memahami hubungan antara sifat-sifat fisikokimia dari produk obat dan efek farmakologik atau efek klinik (Shargel, 2005).

Study biofarmasetika memerlukan penyelidikan berbagai faktor yang mempengaruhi laju dan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini berarti, biofarmasetika melibatkan faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan obat dari suatu produk obat, laju pelarutan dan akhirnya bioavailabilitas obat tersebut. Farmakokinetika mempelajari kinetika absorpsi obat, distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme). Uraian dari distribusi dan eliminasi obat sering diistilahkan sebagai disposisi obat (Shargel, 2005).

Tubuh Obat

Absorbsi, transportasi, biotransformasi (Metabolisme), distribusi, ekskresi. Tubuh KompartemenMembran-membran Sel : Lapisan lipoprotein (lemak dan putih telur) yang mengandung banyak pori-pori kecil, terisi dengan air. Membran dapat di tembus dengan mudah oleh zat tertentu dilalui zat lain semi permeable zat Lipofil > mudah hidrofil

Tujuan Biotransformasi

Obat Berubah mudah di ekskresi ginjal (Aznam, 2011). HidrofilFase farmakokinetik berkaitan dengan masuknya zat aktif dalam tubuh.Pemasukkan invivo tersebut secara keseluruhan merupakan fenomena fisiko kimia yang terpadu didalam organ penerima obat.Fase farmakokinetik ini merupakan salah satu unsur penting yang menentukan profil keberadaan zat aktif pada tingkat biofase dan yang selanjutnya menentukan aktifitas terapeutik obat (Aiache, 1993).

Penelitian farmakokinetik suatu zat aktif merupakan penelitian identifikasi dan kualitifikasi perjalanan obat dalam tubuh dan penelitian ini memberikan arah pembuatan model parametric (Aiache, 1993).Skema yang menunjukkan hubungan dinamik antara obat, dan efek farmakologi (Shargel, 2005).

Secara skematis perjalanan obat dalam tubuh terdiri dari 4 tahap yaitu (Aiache, 1993) :

a. Absorpsi (penyerapan)

Yang dimaksud dengan absorpsi atau penyerapan suatu zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat kedalam tubuh atau menuju keperedaran darah tubuh setelah melewati sawar biologi.Penyerapan ini hanya dapat terjadi bila molekul zat aktif berada dalam bentuk terlarut.b. Distribusi (penyebaran)

Setelah molekul zat aktif masuk kedalam peredaran darah, maka selanjutnya zat aktif tersebut akan disebarkan keselruh bagian tubuh, sama halnya dengan molekul lain dalam fase aquous mamapu menyaring secara ultra dan melewati sawar membrane. Dalam penyebarannya, secara kualitatif dan kuantitatif sifat fisika kimia zat aktif sangat menentukan afinitasnya, sedangkan peredaran darah yang menyebar ke seluruh jangan tubuh menunjukkan jalur penyebarannya.

c. Metabolisme dan Ekskresi (pengeluaran)

Adanya molekul asing didalam tubuh yang memaksa organ tubuh agar melenyapkan kolekul asing tersebut. Metabolisme terjadi secara kimiawi dan kinetic metabolisme dan kinetic pengeluarannya merupakan kinetic peniadaan. Pengeluaran dan metabolism tidak perlu dipisahkan dalam hal kandungan hasil invivo dari zat aktifnya, karena merupakan dua bagian dari satu macam proses. Peniadaan atau eliminasi adalah proses dinamika yang kinetiknya meupakan ciri khas dari zat aktif yang berkaitan dengan organ tubuh pada keadaan obat yang diberikan.Adapun parameter farmakokinetik yang digunakan untuk mengetahui bioavabilitas suatu obat adalah (Ganiswarna, 2005) :

1. Daerah dibawah lurva (Area Under Curva) adalah integritasi batas obat di dalam darah dari waktu t = o hingga t, dimana besar AUC berbanding lurus dengan jumlah total obat yang diabsorbsi. AUC merupakan salahsatu parameter untuk menentukan bioavabilitas. Cara yang paling sederhana untuk menghitung AUC adalah dengan metode trapezoid.

2. Volume distribusi adalah suatu parameter farmakokinetik yang menggambarkan luas dan intensitas distribusi obat dalam tubuh. Volume distribusi bukan merupakan vilume yang sesungguhnya dari ruang yang ditempati obat dalam tubuh, tetapi hanya volume tubuh. Besarnya volume distribusi dapat digunakan sebagai gambaran, tingkat distribusi obat dalam darah.

3. Konsentrasi Tinggi Puncak (Cpmax) adalah konsentrasi dari obat maksimum yang diamati dalam plasma darah dan serum pemberian dosis obat. Jumlah obat biasanya dinyatakan dalam batasan konsentrasinya sehubungan dengan volume spesifik dari darah, serum dan plasma.

4. Waktu Puncak (tmax) adalah waktu yang dibutuhkan unsur untuk mencapai level obat maksimum dalam darah (tmax). serta parameter ini menunjukan laju absorsi obat dari formulasi. Laju absorbsi obat, menentukan waktu diperlukan untuk dicapai konsentrasi efektif minimum dan dengan demikian untuk awal dari efek farmakologis yang dikendaki.

5. Waktu paruh obat (t) adalah gambaran waktu yang dibutuhkan untuk suatu level aktivitas obat dan menjadi separuh dari leval asli atau level yang dikendaki

6. Tetapan absorbsi (Ka) adalah parameter yang mengambarkan laju absorbsi suatu obat, dimana agar suatu obat diabsorbsi mula-mula obat harus larut dalam cairan pada tempat absorbsinya

7. Tetapan eliminasi adalah parameter yang menggambarkan laju eliminasi suatu obat tubuh. Dengan ekskresinya obat dan metabolit obat, aktivitas dan keberadaan obat dalam tubuh dapat dikatakan berakhir.Kurva kadar (level) dalam plasma- waktuKurva kadar dalam plasma-waktu dihasilkan dengan mengukur konsentrasi obat dalam cuplikan plasma yang diambil pada berbagai jarak waktu setelah pemberian suatu produk obat. Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan plasma digambar pada kordinat kertas grafik rectangular tehadap waktu pengambilan cuplikan plasma. Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorpsi suatu obat terjadi lebih cepat daripada eliminasi.Selama obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, obat didistribusikan ke semua jaringan dalam tubuh dan juga secara serentak dieliminasi.Eliminasi suatu obat dapat terjadi melalui ekskresi atau biotranformasi atau kombinasi dari keduanya (Shargel, 2005).

Hubungan kurva kadar obat-waktu dan berbagai parameter farmakologik yaitu MEC (minimum effective concentration) dan MTC (minimum toxic concentration) masing-masing menyatakan konsentrasi efektif minimum dan konsentrasi toksik minimum suatu obat. Dimana MEC mencerminkan konsentrasi obat yang diperlukan oleh reseptor untuk menghasilkan efek farmakologik yang diinginkan. Demikian pula, MTC menyatakan konsentrasi obat yang diperlukan untuk mulai menghasilkan suatu efek toksik (Shargel, 2005).

Sebaliknya, ahli farmakokinetik dapatjuga menggambarkan kurva kadar dalam plasma-waktu dalam istilah farmakokinetik seperti kadar puncak dalam plasma, waktu untuk mencapai kadar puncak dalam plasma dan area di bawah kurva, atau AUC. Waktu kadar puncak dalam plasma adalah waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum dalam plasma yang secara kasar sebanding dengan laju absorpsi obat rata-rata. Kadar puncak dalam plasma atau konsentrasi maksimum obat biasanya dikaitkan dengan dosis dan tetapan laju absorpsi dan eliminasi obat.Sedangkan AUC dikaitkan dengan jumlah obat yang terabsorpsi secara sistemik (Shargel, 2005).Makna pengukuran konsentrasi obat dalam plasma

Secara klinik, perbedaan individual dalam farmakokinetik obat sering terjadi. Pemantauan konsentrasi obat dalam darah atau plasma meyakinkan bahwa dosis yang telah diperhitungkan benar-benar telah melepaskan obat dalam plasma dalam kadar yang diperlukan untuk efek terapetik. Menurut kepustakaan, konsentrasi maksimum yang masih aman dari obat tersebut adalah 15 g/ml (Shargel, 2005).

Dengan demikian pemantauan konsentrasi obat dalam plasma memungkinkan untuk penyesuaian dosis obat secara individual dan juga untuk mengoptimasi terapi (Shargel, 2005).

Model farmakokinetik

Suatu hipotesis atau model disusun dengan menggunakan istilah matematik, yang member arti singkat dari pernyataan hubungan kuantitatif.Berbagai model matematik dapat dirancang untuk meniru laju absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat (Shargel, 2005).

Jumlah parameter yang diperlukan untuk menggambarkan model bergantung pada kerumitan proses dan rute pemberian obat. dalam praktek, ada suatu batasan pada jumlah data yang mungkin diperoleh. Bila jumlah parameter yang dinilai bertambah maka ketelitian perhitungan parameter ini menjadi lebih sulit. Dengan model farmakokinetik yang kompleks, dapat digunakan program computer untuk menghitung semua parameter. Agar parameter-parameter menjadi lebih sahih, jumlah titik-titik data seharusnya selalu melebihi jumlah parameter dalam model (Shargel, 2005).

Model farmakokinetik berguna untuk (Shargel, 2005) :

1. Memprakirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai pengaturan dosis.2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individual.3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolit-metabolit.4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau toksikologik5. Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antar formulasi (bioekivalensi).6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi obat.7. Menjelaskan interaksi obat.

Oleh karena suatu model didasarkan atas hipotesis dan penyederhanaan anggapan, yang menggambarkan system biologic dalam istilah matematik, maka suatuperhatian pada tingkat tertentu diperlukan bila pengandalan secara penuh model farmakokinetik digunakan untuk memprakirakan aksi obat.Penting untuk selalu disadari bahwa data farmakokinetik seharusnya tidak menggantikan pengamatan klinik pada penderita dan keputusan klinis (Shargel, 2005).Satuan dalam farmakokinetika

Agar suatu persamaan sahih, satuan atau dimensi harus tetap.Dalam farmakokinetika beberapa satuan yang berbeda digunakan, Untuk suatu persamaan yang tepat, bilangan bulat dan satuan-satuan harus imbang.Sebagai contoh, suatu pernyataan umum untuk klirens tubuh total adalah (Shargel, 2005).

ClT = KVdPARAMETER FARMAKOKINETIK ORAL

Waktu Paruh (t1/2) (Shargel, 2005).

Waktu paruh (t1/2) menyatakan waktu yang diperlukan oleh sejumlah obat atau konsentrasi obat untuk berkurng menjadi separuhnyaWaktu Paruh Reaksi Orde Kesatu.

Harga t1/2 untuk reaksi orde kesatu dapat diperoleh dengan persamaan :

0,639 T1/2 =

K

Dari persamaan itu tampak bahwa untuk reaksi orde kesatu, t1/2 adalah konstan.

Waktu paruh obat (t) adalah gambaran waktu yang dibutuhkan untuk suatu level aktivitas obat dan menjadi separuh dari leval asli atau level yang dikendaki (Ganiswarna, 2005).T1/2 sering digunakan secara klinis untuk menyesuaikan interval dosis, terutama karena dapat dilakukan dengan mudah diklinik atau disamping tempat tidur penderita. T1/2 obat juga dapat digunakan untuk menentukan waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar-keadaan mantap: yaitu titik dimana jumlah obat yang diberikan setara dengan jumlah obat yang diklirens dari tubuh. Setelah tiga waktu paruh, dicapai 87,5 % kadar keadaan-mantap obat, setelah empat waktu paruh, nilainya menjadi 93,8%, sedangkan setelah lima waktu paruh, dapat mencapai 100%. Bila diintegrasikan dengan strategi kadar sasaran, t obat sering digunakan untuk menentukan interval pemberian obat (Wahab,1996).

Waktu Paruh Reaksi Orde Nol (Shargel, 2005).T1/2 reaksi orde nol berjalan tidak tetap. Harga t1/2 reaksi orde nol adalah sebanding dengan jumlah ataukonsentrasi awal obat dan berbanding terbalik dengan tetapan laju reaksi orde nol, Ko :

0,5 Ao

T1/2 =

KoOleh karena t1/2 berubah secara berkaladengan berkurangnya konsentrasi obat, maka t1/2 untuk reaksi orde nol ini hanya sedikit kegunaannya.

Model Absorbsi Orde Nol (Shargel, 2005).Pada model iniobat dalam saluran cerna DGI diabsorbsi secara sistemik pada suatu tetapan laju reaksi, Ko. Obat dieliminasi dari tubuh oleh suatu proses orde kesatu dengan suatu tetapan laju orde kesatu, K.

Laju eliminasi pada setiap waktu, dengan proses orde kesatu adalah sama dengan DBK. laju masukan adalah Ko. Oleh karena itu, perubahan persatuan waktu dalam tubuh dapat dinyatakan sebagai berikut :

dDB

= Ko - KDB dt

Integrasi dari persamaan ini dengan subtitusi Vd Cp untuk DB :

KoCp =

(1- e Kt)

(7.7)

VdK

Laju absorpsi obat adalah konstan dan berlanjut sampai jumlah obat dalam dinding usus, DGI habis. Waktu dimana absorpsi obat berlangsung sama dengan DGI/ko. Setelah waktu iniobat tidak tersedia lagi untuk diabsorpsi dari didnding usus dan persamaan 7.7 tidak berlaku. Konsentrasi obat dalam plasma akan menurun menurut suatu proses laju eliminasi orde kesatu.

Model Absorbsi Order Kesatu (Shargel, 2005).Model ini menganggap bahwa masukan orde kesatu adalah orde kesatu dan suatu eliminasi juga order kesatu. Persamaan diferensial yang menggambarkan laju peubahan obat dalam tubuh.

dDB

= FKa DGI - KDB dt

F adalah fraksi obat secara sistemik. Oleh karena obat dalam saluran cerna juga mengikuti suatu proses penurunan order kesatu 9 yakni diabsorpsi melintasi dinding saluran cerna) jumlah obat dalam saluran cerna sama dengan Do e Kat dDB= FKaDo e Kat - KDB (7.8)

dtpersamaan ini dapat diintegrasikan untuk memberikan persamaan absorpsi oral secara umum, untuk perhitungan konsentrasi obat (Cp) dalam plasma pada setiap waktu (t) ;

FKaDo

Cp =

( e-Kt e Kat)

(7.10)

Vd (Ka-K)

Konsentrasi maksimum Cpmaks dan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum adalah tmaks. Waktu yang diperlukan untuk mancapai konsentrasi maksimum tidak bergantung pada dosis, tetapi bergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (K). pada konsentrasi maksimum, yang kadang-kadang disebut konsentrasi punca, laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Oleh karena itu, laju perubahan konsentrasi dapat diperoleh dengan mendiferensialkan 7.10 :

dDB KaDoF

=

= ( - Ke Kt + Ka e Kat ) = 0

Dt Vd (Ka-K)

Dapat disederhanakan :

-Ke Kt + Ka e Kat = 0

Penetapan Tetapan Laju Absorbs Dari Data Absorbs Oral (Shargel, 2005).Metode residual. Dengan menganggap Ka K dalam persamaan 7.10 harga eksponensial kedua akan menjadi kecil yang tidak bermakna oleh waktu, oleh karena itu dapat dihilangkan. Pada keadaan tersebut, absorpsi obat telah sempurna persamaan 7.10 menjadi persamaan ;

FKaDo

Cp =

e-Kt

Vd (Ka-K)Dari persamaan ini juga dapat diperoleh ;

FKaDo

= A

Vd (Ka K)A adalah tetapan. Jadi persamaan diatas menjadi :

Cp = AeKtPersamaaan ini menyatakan eliminasi obat orde kesatu, akan menghasilkan suatu gambar linear pada kertas semilog dengan slop = -K/2,3. Harga Ka dapat diperoleh dengan metode residual atau tekhnik feathering. Harga Ka diperoleh dengan meggunakan prosedur berikut ;

1. Gambar konsentrasi obat vs waktu pada kerta semilog dengan harga konsentrasi pada sumbu logaritma.

2. Dapatkan slop dari fase akhir dengan ekstrapolasi3. Ambil beberapa titik pada bagian atas garis ( mis; x1, x2, x3,)dan jatuhkan tegak lurus untuk mendapatkan tititk-titik yang berhubungan pada kurva (mis x1, x2, x3, )4. Baca harga x1 dan x1, x2 dan x2, x3 dan x3 dan seterusnya. Gambar harga-harga perbedaan tersebut pada titik-titik waktu yang berhubungan 1, 2, 3,akan diperoleh suatu garis lurus dengan slope Ka/2,3.

Bila digunakan metode residu, minimum tiga titik digunakan untuk menetapkan garis lurus. Titik-titk data yang terjadi segera setelah t1/2dapat tidak teliti karena absorpsi obat pada saat itu masih berlangsung. Oleh karena bagian dari kurva ini mewakili fase pasca absorpsi, hendaknya hanya titik-titik data dari fase eliminasi yang digunakan untuk menetapkan laju absorpsi obat sebagai suatu proses orde kesatu.

Jika obat diabsorpsi langsung setelah pemberian secara oral, garis residual diperoleh derigan feathering kurva kadar plasma waktu.

Eliminasi dari sebagian obat dari tubuh melibatkan dua proses yaitu metabolisme (biotrasnformasi) dan ekskresi. Tetapan laju eliminasi (K) adalah jumlah tetapan laju metabolisme orde kesatu (Km) dan tetapan laju orde kesatu (Ke).

Km = KmA + KmB + KmC, +KmKarena obat mengalami biotrasformasi menjadi beberapa metabolit (misalnya metabolit a, metabolit B, metabolit c, dsb), maka terdapat laju metabolism (Km) merupakan tetapan laju pembentukan masing-masing metabolit tersebut.

K = Ke + KmHubungan pada persamaan ini dianggap bahwa proses metabolisme adalah orde kesatu dan konsentrasi subtrat (yakni obat) adalah sangat rendah. Konsentrasi obat pada kadar terapetik dalam plasma untuk sebagian besar obat adalah jauh lebih rendah dari pada tetapan Michaelis-Menten dan tidak menyebabkan kejenuhan enzim yang terlibat dalam metabolisme.

Karena laju eliminasi ini dianggap proses orde kesatu, maka proses prosentasetotal obat metabolisme dapat diperoleh dari pernyataan berikut :

Km% obat termetabolisme = x100

K

Tetapan laju ekskresi (Ke) untuk obat-obat yang terutama diekskresikan lewat ginjal dengan mudah dapat dihitung. Eliminasi obat non ginjal umumnya dapat dianggap merupakan bagian terbesar metabolisme hepatic. Tetapan laju eliminasi (Km) sukar diukur secara langsung dan umumnya didapat dari pebedaan K dan Ke.

Km = K - Ke

Volume Distribusi (Shargel, 2005).Volume distribusi menyatakan suatu faktor yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen cuplikan. Volume distribusi juga dianggap sebagai volume (Vd) dimana obat terlarut.

Harga volume distribusi tidak mengandung arti fisiologik yang sebenarnya dari pengertian anatomik, maka digunakan istilah apparent volume distribution yang selanjutnya disebut volume distribusi.

Jumlah obat dalam tubuh tidak dapat ditentukan secara langsung tetapi suatu cuplikan darah dapat diambil pada jarak waktu secara berkala dan dianalisis konsentrasi obat tersebut. Vd berguna untuk mengaitkan konsentrasi obat dalam plasma (Cp) dan jumlah obat dalam tubuh (DB). seperti dalam persamaan berikut ;

DB = VdCp

Didasarkan pada konsentrasi obat dalam plasma, umtuk penurunan obat dalam plasma ynag mengikuti ore kesatu.

-Kt

Log Cp =

+ log

2,3

Cp = konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t dan = konsentrasi obat dalam plasma pada t = 0 dapat dinayatakan sebagai :

Cp =e -ktSebagian besar obat memiliki volume distribusi lebih kecil atau sama dengan massa tubuh. Untuk beberapa obat volume distribusinya mungkin beberapa kali massa tubuh.yang kecil akan menghasilkan Vd yang besar apabila dosis yang diberikan konstan.yang sangat kecil sering terjadi dalam tubuh sehubungan dengan konsentrasi obat tersebut ada dalam jaringan perifer dan jaringan-jaringan.

Obat dengan Vd yang lebih besar terpusat dalam jaringan ekstravaskular dan sedikit dalam intravascular. Jika suatu obat terikat dalam protein plasma dalam jumlah besar atau tinggal dalam vascular, makamenjadi lebih tinggi, yang mengakibatkan Vd yang lebih kecil. Oleh karena itu, ikatan protein plasma atau jaringan perifer secara bermakna akan mempengaruhi Vd.

Vd dapat dinyatakan sebagai suatu volume atau dalam istilah porsen berat badan.

Cairan Kompartemen dalam Tubuh (Shargel, 2005).

Cairan kompartemen Porsen berat badanPorsen cairan tubuh total

Plasma 4,57,5

Cairan ekstraseluler total27,045,0

Cairan intraseluler total33,055.0

Cairan tubuh total60,0100,0

Vd merupakan petunjuk untuk jumlah obat diluar kompartemen cuplikan, (biasanya darah), maka makin besar Vd makin besar pula jumlah obat dalam kompartemen ekstravaskular atau jaringan.

Tiap obat mempunyai Vd yang konstan. Pada penyakit tertentu Vd dapat berubah jika distribusi obat berubah.

Konsentrasi maksimum Cpmaks dan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum adalah tmaks. Waktu yang diperlukan untuk mancapai konsentrasi maksimum tidak bergantung pada dosis, tetapi bergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (K). pada konsentrasi maksimum, yang kadang-kadang disebut konsentrasi puncak, laju absorbsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Oleh karena itu, laju perubahan konsentrasi dapat diperoleh dengan mendiferensialkan 7.10 :

dDB KaDoF

=

= ( -Ke Kt + Ka e Kat ) = 0

Dt Vd(Ka-K)

Dapat disederhanakan :

-Ke Kt + Ka e Kat = 0

Waktu obat mencapai konsentrasi maksimum, tmaks hanya tergantung pada tetapan laju Ka dan K. perhitungan Cmaks dan Cp maks perlu dilakukan, oleh karena pengukuran langsung dari konsentrasi obat tidak memungkinkan sehubungan dengan waktu pangambilan cuplikan serum yang tidak tepat. Penerapan dalam Farmasi. Volume distribusi akan beragam untuk setiap pasien; oleh karena itu, parameter ini dapat digunakan dalam penentuan dosis atau penyesuaian dosis untuk menghasilkan kadar darah yang diharapkan pada setiap pasien (Ansel, 2004).

Tmaks Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum (Shargel, 2005).Cmax dan Tmax dapat digunakan untuk menetapkan protokol pengukuran kadar darah pada suatu keadaan klinis dalam pengaturan dosis obat-obat seperti antibiotik aminoglikosida (Ansel : 2004).AUC / Area Under Curve (Shargel, 2005).waktu untuk mencapai kadar puncak dalam plasma dan area di bawah kurva.AUC diperkirakan dengan rumus trapezium.Metode ini teliti jika ada data yang cukup. Area antara waktu dihitung sebagai berikut) :

Cn-1 + Cn = (tn - tn-1) 2Di mana Cn dan Cn-1 adalah konsentrasi.

Untuk mendapatkanSecara sederhana tambahkan semua potongan area di bawah kurva dari nol sampai tak terhingga

Total adalah jumlah area yang didapat dengan rumus trapezium, yakni [AUC]t0 dan area residu [AUC]t, seperti digambarkan dalam pernyataan berikut:

FARMAKOKINETIK AMOXICILLIN

Absorpsi amoksisillin disaluran cerna jauh lebih baik dari pada ampisillin. Dengan dosis oral yang sama, amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tinggi kira-kira 2 kali lebih tinggi dari pada yang dicapai oleh ampisilin, sedangkan masa paruh eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penyerapan ampisillin terhambat oleh adanya makanan di lambung, sedangkan amoksisilin tidak. (Ganiswarna, 2005).

II. 2. Uraian Bahan

1. Air suling (Ditjen POM,1979)

Nama resmi: Aqua Destillata

Sinonim

: Air suling/ Aquades

RM/BM

: H2O/18,02

Pemerian :Cairan jernih tidak berwarna, tidak berbau, tidak mempunyai rasa.

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat

Kegunaan

: Sebagai pelarut2. Alkohol (Ditjen POM,1979)

Nama resmi: Aethanolum

Sinonim

: Alkohol

RM/BM

: C2H6OH/46,07

Pemerian : Cairan tidak berwarna, jernih, mudah menguap, dan mudah bergerak, bau khas, rasa panas. Mudah terbakar dengan memberikan nyala biru yang tidak berasap.

Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air, dalam kloroform P dan eter P.

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat, jauh dari api.

Kegunaan: Sebagai vasodilator.3. Na. CMC (Ditjen POM, 1979)

Nama Resmi: NATRII CARBOXYMETHYLCOLLULOSUMNama Lain: Natrium karboksimetilselulosaRM/BM: C23H46N2O6.H2SO4.H2O/694,85Pemerian:Serbuk atau butiran putih atau putih kuning gading tidak berbau, higroskopik.Kelarutan :mudah mendispersi dalam air, membentuk suspense koloidal, tidak larut dalam etanol (95%) P, dalam eter dan dalam pelarut organic

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat.Kegunaan: Sebagai kontrol

II.3. Uraian obat

1. Parasetamol (Depkes RI, 2009)Nama generik: ParasetamolRumus kimia: 4 hydroxyacetanilidae Pemerian : Hablur kecil atau serbuk hablur putih berkilat, tidak berbau, tidak berasa, stabil diudara.

Kelarutan : Praktis larut dalam air, mudah larut dalam kloroform, larut dalam etanol Kelas terapi: Analgesik non narkotikIndikasi: Nyeri ringan sampai sedang dan demam. Dosis :Dewasa dan anak > 12 tahun : oral 650 mg atau 1 gram tiap 4 6 jam bila perlu maksimum 4 g perhari.Anak untuk tiap 4 6 jam < 4 bulan (2,7 5 kg) 40 mg, 4 11 bulan (5 8 kg) 80 mg. Farmakologi : Memiliki aktivitas sebagai analgetik dan antipiretikKontaindikasi : Hipersensitif terhadap parasetamolt atau komponen sediaan lain , gangguan hati yang jelas, dispnea, obstruksi saluran nafas, hamil, ngantuk dan ataksiaEfek samping : Efek samping dalam dosis terapi jarang kecuali ruan kulit, kelainan darah, pankreatis, alat pernah dilaporkan setelah penggunaan panjang.Mekanisme aksi : Bekerja pada pengaturan panas di hipotalamus dan menghambat sintesa prostaglandin di sistem saraf pusat.

II.4. Uraian Hewan Coba

a. Klasifikasi (Ningsih, 2009)

Kingdom

: Animalia

Divisio

: Vertebrata

Class

: Mamalia

Ordo

: Rodentia

Famili

: Muridae

Genus

: Orytolagus

Spesies

: Rattus norvegicusb. Karakteristik Hewan Coba (Ningsih, 2009)

Pubertas

: 4 bulan

Masa beranak

: Mei September

Masa hamil

: 28-36 hari

Jumlah sekali lahir: 5-6 ekor

Lama hidup

: 8 tahun

Masa tumbuh

: 4-6 bulan

Masa laktasi

: 3 -4

Frekuensi kelahiran: 38,5-39,5

Pertahun

Suhu tubuh (C)

: 50 - 60

Tekanan darah

: 5

BAB IIIMETODE KERJA

3.1 AlatAdapun alat yang digunakan dalam praktikum ini adalah batang pengaduk, sendok tanduk, gelas kimia, timbangan analitik, gunting, kanula, kater, spoit, tabung efendrof dan vial.3.2 BahanAdapun bahan yang digunakan dalam praktikum ini adalah aquades, Alkohol, Betadine, parasetamol, NaCMC dan tissue.3.3 Cara Kerja1. Penyiapan hewan cobaDipilih hewan coba tikus (Rattus norvegicus) yang terlebih dahulu dipuasakan selama 6-8 jam lalu ditimbang berat badannya.2. Penyiapan bahana. Penyiapan larutan obat Paracetamol

Disiapkan obat paracetamol Digerus tablet paracetamol dengan seksama Ditimbang tablet paracetamol dan dihitung rata ratanya Ditimbang paracetamol yg akan dipakai sebanyak mg Disuspensikan dengan Na-cmc sedikit demi sedikit hingga larut lalu dicukupkan volumenya hingga 20 ml

3. Perlakuan hewan coba Hewan coba tikus (Rattus norvegicus) yang telah dipuasakan selama 24 jam, lalu ditimbang berat badannya Dilakukan pengambilan darah awal pada ekor tikus sebagai darah blanko sebanyak 0.5 mL Lalu darah yang sudah diambil dimasukkan kedalam tabung effendor. DIberikan obat paracetamol secara oral menggunakan spoit dan kanula. Setelah diberikan obat didiamkan selama 30 menit Dilakukan lagi pengambilan darah pada menit ke 30, 60,dan 90 Disentrifuge untuk memisahkan antara serum dan plasma darah pada kecepatan 10.000 rpm selama 10 menit Kemudian diukur absorbansinya. Dihitung parameternya

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Data pengamatan

1. Kurva baku

KonsentrasiAbsorban

20,471

40,721

60,935

81,425

101,655

2. Data Sampel

WaktuAbsorban

20,533

40.641

60,729

81,425

101,582

121,023

140,894

160,719

180,495

200,329

B. Perhitungan

1. Kurva baku

a = 0,119

b = 0,153

r = 0,9899

Waktu (jam)Absorban (/mL)Konsentrasi plasmaLog Cp

20,5332,7050,432

40.6413,4110,532

60,7293,9860,600

81,4258,5350,931

101,5829,5140,978

121,0235,9080,771

140,8945,0650,704

160,7193,9210,593

180,4952,4510,389

200,3291,3720,137

Diregresikan 2. K

Orde 0a= 14,051

b= -0,637

r= -0,996Orde 1

a= 2,425

b= -0,114

r= -0,998158

data tersebut mengikuti orde 1

K = -b x2,3

K =-(-0,114)2,3 =0,262 jam-13. t1/2

4. Ka

,684=1,741TCp lamaLog cpCpCp diffLog cp diff

22,7052,197157,398154,6932,189

43,4111,96993,11089,6991,952

63,9861,74155,08052,0941,708

a = 2,430

b = -0,120

r = -0,999964703Ka = -bx2,3= -(-0,120)x2,3=0,276 jam-15. tmaxt max = = =

= = 3,571 jam

6. Vd ( Volume Distribusi )

Vd =

= = = = 1069,537 ml

7. Cp max

Cp max= [A.] [B.]

= [Antilog 2,425 x ] [Antilog 2,430 x ]

= [266,072 x ] - [269,153 x ]

= [266,072x0,398] - [269,153x 0,373]

= 105,896 100,394

= 5,502 g/mlWaktu (jam)Absorban (/mL)Konsentrasi plasma

20,5332,705

40.6413,411

60,7293,986

81,4258,535

101,5829,514

121,0235,908

140,8945,065

160,7193,921

180,4952,451

200,3291,372

8. AUC

1. = (tn-tn-1) a. = (4-2) =6,116b. = (6-4) =7,297c. = (8-6) 12,521d. = (10-8) =18,049e. = (12-10) =15,422f. = (14-12) =10,973g. = (16-14) =8,986h. = (18-16) = 6,372 i. = (20-18) = 3,8j. = (22-20) = 34,5 k. = (24-22) =29l. = (26-24) =24,2m. = (28-24) =20,4

= ++++++++++ =59,1+75 + 82,2 +79,8 + 70,9+ 63,7 +59,1 + 47,9+ 40,8+ 34,5+ 29 + 24,2 +20,4 = 676,44 2.

3.

4. % AUC ekstrapolasi % AUC ekstrapolasi =