L'anticoagulazionenelpazienteoncologico:quellochelelineeguidanondicono

IvanFacilissimo- OncologoPaolaLusardi – CardiologaAntonellaVaccarino- EmatologaOspedaleS.GiovanniBosco– ASLTO2

Problematiche

• Stratificazionedelrischioemorragicoetrombotico

• Sceltadell’anticoagulante

• Interferenzefarmacologiche

• Ciaiutanolelineeguida?

Casoclinico

• Uomo65anni• FRC:40sigarette/diedall’etàdi15anni(daunanno5-6/die),diabete,

ipertensione,obesità• Nelfebbraio2016SCA(FEnellanorma);allacoronarografiamalattiacritica

diIVAmediatrattataconPTCA+DES,malattianoncriticadiCx eCDx• FAparossisticainTAO,conTTR=80%.• Terapiainatto:Cardioaspirin 1cp apranzo

Coumadin secINRAtorvastatina 201cp laseraMetfotmina 5001cp x3Ramipril 51cp x2Pantoprazolo 201cp almattinoAmiodarone 2001cp ore8

Casoclinico

• Agosto2016:accessoinPSperiperpiressia(40°C)precedutadafebbricolaserotinapersistenteecomparsadiedemaartoinferioredx

• Eseguepertanto:- RXtorace:addensamentoloboinferioresn- Ecodopplervenosoartiinferiori:TVPiliaco-femoro poplitea- TCcranio/torace/addomeconmdc:nodulodi3cmnelsegmentoapicaledelLIsx.Linfoadenopatia ilareomolateraledi15mm.

• Presaincaricooncologica• SostituitoDOACconEBPM(nadroparina 15200UI/die)

PerchéilpazientehasviluppatounaTVPnonostantelacorrettaanticoagulazione?

Possopensareadunacoagulopatia?

ILPAZIENTEONCOLOGIGO

SANGUINAMENTO TROMBOSI

• Esistonodiverseevidenzechesupportanolacorrelazionetracancroetrombosi.

• RischiodiMTEVè4-7voltepiùelevatoneipzneoplastici• Lecomplicanzetromboemboliche influenzano

significativamentelamorbilitàelamortalitàdellamalattianeoplastica

• Iltromboembolismovenosoèlasecondacausadimorteneipazientineoplasticidopoilcancrostesso

• IpazienticoncancrochesviluppanounepisodiodiTEVpresentanounaminoresopravvivenzarispettoaicontrollioncologicisenzaTEV.

Trombosiecancro

Trombosiecancro

TheOpenCardiovascularMedicineJournal2010;4:78–82.doi:10.2174/1874192401004020078.

Fattoridirischioditrombosinelpazienteoncologico

KoranaAA,AmericanSocietyofClinicalOncology;ASCOEducationalBook;2008:240–8.

RischiodiTEVinfunzionedellastorianaturaledellaneoplasia

CHADS2VascScoreeHASBLEDnonsonovalidatinellapopolazioneoncologica

!!!

Khorana Score

Ann Oncol.2009;20(10):1619–30.

Blood.2010;116:5377–82

OltreilKhorana Score?

Rischioemorragicoecancro

• Ipazienticoncancroattivointerapiaanticoagulante:rischiodi2-6voltepiùelevatodieventiemorragici(JClin Oncol 2000;18:3078–3083;Blood2002;100:3484–3488)

• Ipazienticonmaggiorrischiotromboembolicosonoanchequelliamaggiorrischiodisanguinamento(Agnelliet.AlNEngl JMed 2012;366:601–609)

• Localizzazionetumore• Trombocitosi• Leucocitosi• BMI>35• EPO• CVC

• Chirurgia• Dannodaradiazioni• Tumoripolmonari,

gastrointestinalievescicali• Trombocitopeniada

terapiamielosoppressiva• Fluttuazionidellefunzioni

epaticaerenale• Età>75

TROMBOSIERISCHIOEMORRAGICONEIPAZIENTIONCOLOGICI

Profilassineipazientiambulatorialichericevonochemioterapia

PROTECHT (Prophylaxis ofThromboembolism duringChemotherapy Trial):NADROPARINA (3800UaX)Ø riduceilrischiodiVTEinpzconcancrometastaticoo

localmenteavanzato(2%vs3,9%)Ø lieveaumentodelrischiodiemorragiamaggiore(0,7vs

0%),nondiemorragiaminore.LancetOnc. 2009Oct ;10(10):943-9.

Sesiapplicanoirisk scores sievidenziacheipzarischioelevatobeneficianomaggiormentedellaprofilassi.

Legge648/96Prescrivibilità diEBPMcomefarmaci«off-label»

LeEBPMsonoprescrivibilicomefarmaci«off-label»perl’utilizzonellaprofilassidelletrombosivenoseprofonde inpazientioncologiciambulatorialiarischio(KORANA>3)[ concondizionechel’indicazionesiapostadallospecialistaematologoooncologo]• prescrizionemediantepianoterapeuticoredattodallospecialistaematologoooncologo

• dispensazionepressoiServiziFarmaceuticidiafferenzadell’assistito,sullabasedeldistrettodisuaappartenenza.

Torniamoacasoclinico…

• PETtotal body:anomalofocaleaccumuloincorrispondenzadelsegmentoapicaledelloboinferiorepolmonaresn.Associatocircoscrittofocaleiperaccumulo dipertinenzalinfonodaleinsedeilarepolmonareomolaterale.

• FNATCguidata:adenocarcinomabronchiale

• PFR: dinorma• Valutazionemultidisciplinare

GIC: indicazioneachirurgia

VALUTAZIONEPREOPERATORIADELRISCHIOCARDIOLOGICO

Casoclinico

• Interventochirurgicodilobectomiainferioresn.Noncomplicanzeperioperatorie

• ESAMEISTOLOGICO:adenocarcinomadelpolmoneG2pT2N1– marginiindenni

• Valutazioneoncologica:postaindicazioneachemioterapiaadiuvantesecondoschemacarboplatino/paclitaxel per4cicli(circa3mesiditerapia)

Cardiotossicità

Carboplatino:Moltoraro(<1/10.000):eventicardiovascolari(insufficienzacardiaca,embolia)oltreaeventicerebrovascolari(apoplessia)sonostatisegnalatiinsingolicasi(ilrapportocausaleconilcarboplatino nonèstatostabilito).Sonostatisegnalatisingolicasidiipertensione.

Paclitaxel:Comune (≥1/100,<1/10):bradicardia,tachicardia,palpitazioneNoncomune(≥1/1000,<1/100),:insufficienzacardiacacongestizia,infartomiocardico,bloccoAVesincope,cardiomiopatia,tachicardiaventricolareasintomatica,tachicardiaconbigeminismoRaro (≥1/10.000,<1/1000):insufficienzacardiacaMoltoraro (<1/10.000):fibrillazioneatriale,tachicardiasopraventricolare

Dopolachirurgia,inprevisionedellachemioterapia,qualeanticoagulante?VKA,DOACoEBPM?

Creatinina1,3eGFR secCKDEPI63ml/min

dabigatran

Low-Molecular-WeightHeparinversusaCoumarin forthePreventionofRecurrentVenousThromboembolism inPatientswithCancer-CLOT2003676pz

Anticoagulationforthelong-termtreatmentofvenousthromboembolism inpatientswithcancer

Akl EA1, Cochrane DatabaseSyst Rev. 2014Jul 8;(7):

OBJECTIVES:Tocomparetheefficacyandsafetyoflowmolecularweightheparin(LMWH)andoralanticoagulantsforthelong-termtreatmentofvenousthromboembolism (VTE)inpatientswithcancer.

MAINRESULTS:10RCTs(11reports)wereeligibleandreporteddatafor1981patientswithcancer..Meta-analysisofsevenRCTscomparingLMWHwithVKAfoundnostatisticallysignificantsurvivalbenefit(hazardratio(HR)0.96;95%confidenceinterval(CI)0.81to1.14)butastatisticallysignificantreductioninVTE (HR0.47;95%CI0.32to0.71).TheremainingfindingsdidnotexcludeabeneficialorharmfuleffectofLMWHcomparedwithVKAfortheoutcomesofmajorbleeding(RR1.07;95%CI0.52to2.19),minorbleeding(RR0.89;95%CI0.51to1.55),orthrombocytopenia(RR0.98;95%CI0.57to1.66).Wejudgedthequalityofevidenceaslowformortality,majorbleeding,andminorbleeding,andasmoderateforrecurrentVTE..

AUTHORS'CONCLUSIONS:Forthelong-termtreatmentofVTEinpatientswithcancer,LMWHcomparedwithVKAreducesvenousthromboembolic eventsbutnotmortality.ThedecisionforapatientwithcancerandVTEtostartlong-termLMWHversusoralanticoagulationshouldbalancethebenefitsandharmsandintegratethepatient'svaluesandpreferencesfortheimportantoutcomesandalternativemanagementstrategies.

Directoral anticoagulants inpatients withVTEandcancer:asystematic review andmeta-analysis

Vedovati MC, GerminiF, AgnelliG, Becattini C,Chest. 2015Feb;147(2):475-83.

RESULTS:

Overall, 10studiescomparingDOAswithconventionalanticoagulationfortreatmentofVTEincludingpatientswithcancerwereincludedinthereview.Sixstudieswereincludedinthemeta-analysis(twowithdabigatran,twowithrivaroxaban,onewithedoxaban,andonewithapixaban),accountingforatotalof1,132patients.VTErecurredin23of595(3.9%)andin32of537(6.0%)patientswithcancertreatedwithDOAsandconventionaltreatment,respectively(OR,0.63;95%CI,0.37-1.10;I2,0%).MBoccurredin3.2%and4.2%ofpatientsreceivingDOAsandconventionaltreatment,respectively(OR,0.77;95%CI,0.41-1.44;I2,0%).

CONCLUSIONS:

DOAsseemtobeaseffectiveandsafeasconventionaltreatmentforthepreventionofVTEinpatientswithcancer. Furtherclinicaltrialsinpatientswithcancer-associatedVTEshouldbeperformedtoconfirmtheseresults.

• RecidivadiMTEV

Sanguinamentimaggiori

Edoxaban fortreatmentofvenousthromboembolisminpatientswithcancer.

RationaleanddesignoftheHokusaiVTE-cancerstudy.

……..TheuniquedesignfeaturesoftheHokusaiVTE-cancerstudyshouldleadtoenrolmentofabroadspectrumofcancerpatientswithVTEwhocouldbenefitfromoralanticoagulanttreatment.

Thromb Haemost. 2015Nov25;114(6):1268-76.

RicercapromossaecoordinatadaFADOI

Arrulamento circa1200pazienti

Cosautilizzare?

- LMWHperterapiaabreve-mediotermine

- VKAseINRstabileedinassenzadimalattiametastaticaorischioemorragicoelevato

- NOAC

- CHA2DS2VAScScore≥2ePTL>50000/mm2:VKAmantenendoTTR>70%,instrettacollaborazioneconematologo/oncologo

- CHA2DS2VAScScore<2: puòesserecomunqueindicatalascoagulazione seilpazienteèarischiodiVTE

- Valutareecocardiogramma,comorbidità,rischiodisanguinamento,preferenzedelpaziente

VKAecancro

RidottaefficaciaperdifficoltàamantenereINRstabile:

- Numerosifarmaci(tracuiichemioterapici)edalimentiutilizzanoglistessiisoenzimidiCYP450utilizzatidaVKA

- ElevatolegameconleproteineplasmatichediVKA,chepuòesserespiazzatodaaltrifarmaci

- Ipoalbuminemia- Anoressia,nausea,vomito- Incasodibassopesocorporeo

JGen Intern Med 2007;22:997–1002

Suggerimentipratici

1. IpazientioncologiciconFAnecessitanounavalutazionemultidisciplinare perpianificarelastrategiaantitrombotica

2. Laneoplasianelpazientefibrillanteaumentailrischiodistroke:seilpazienteègiàinNOACS,èpossibilechecontinuidopoavervalutatol’eventualeterapiamielosoppressiva eleinterazionifarmacologiche

3. Nelpznaive sonodiprimasceltaiVKAeleeparine(esperienzaclinica,possibilitàdimonitoraggioedeventualereversal)

Suggerimentipratici

4.BasandosisuidatirelativiallaTVPlaposologiadeiNOACSutilizzataperlaFAproteggeneiconfrontidellaTVP.Pertantononbisognaaggiungerealtrifarmaci(LMWH)

5.IpazientiinNOACSchedevonosottoporsiaradioterapiaochemioterapianonmarcatamentemielosoppressiva possonocontinuare,eventualmenteadattandoildosaggioincasodialterazionidellefunzioniepaticaerenale

6.Incasodiradioterapiaochemioterapiamielosoppressiva ènecessariounteammultidisciplinarechediscutalariduzioneposologicaolamomentaneasospensionedelNOACS

Considerareche:

• Lafunzionerenalesipuòmodificarerapidamenteincasodivomito,diarrea,disidratazioneeconalcunitrattamentichemioterapici

• Lapossibilitàdiinsufficienzaepatica(NOACconsentitisoloperChildPugh A)conconseguentecoagulopatiaedaccumulodifarmaco

Vantaggiesvantaggi

CYP3A4

• E’responsabiledelmetabolismoossidativodirivaroxaban edapixaban.

• GliinduttoridiCYP3A4assunticontemporaneamenteaDOACSneriduconol’effetto

• GliinibitoridiCYP3A4assunticontemporaneamenteaDOACSneaumentanolatossicità.

GlicoproteinaP

• Rappresentaunodeimeccanismidiresistenzaaichemioterapici:lasuaattivitàriducel’uptake dialcunichemioterapiciinalcunecelluletumorali

• TrasportatoreATP-dipendente,chemedial’assorbimentoel’escrezionedeifarmaci.

• Nellamembranaluminaleedapicaledeglienterociti enellamembranaapicaledellecelluletubularirenali

GlicoproteinaP

Nell’intestino: escrezionedellesostanzeassorbitenellumeintestinale,riducendonel’assorbimentonettoNeicanalicolibiliarieneitubulirenali:escrezionedeifarmaci,riducendonel’assorbimentonettoattraversol’eliminazioneconbileedurine

VascularHealthandRiskManagement2016:1223–34

InterazioniDOACSefarmaciCV

InterazionifarmacologicheeDOACS

Tabelle

TheOncologist 2014;19:82–93

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling

IncorsoditrattamentoCTadiuvante

• FApersistente,tentativiinefficacidiCVfarmacologicaedelettrica

LaFAèl’aritmiapiùcomunechepuòinsorgereduranteodopochemioterapiaeradioterapia

Torniamoalcasoclinico…

Casoclinico

• DopoilprimocicloPLTSG3(25-50000/mm3)

• DalIIciclosomministratedosiridotteall’80%:…nonpiùPLTpeniamaprogressivaanemizzazione (Hb 11.8g/dl>>>9.5g/dl)

Anemia in CAD in corso di chemioterapia, recente TVP. Lieve IRC (creatinina 1,5; eGFR=48ml/min). EPO?

InterapiaconEBPM.CAD.SospendoCardioASA perPLTpenia?

Casoclinico

• Terminai4ciclidichemioterapiaadiuvante• TCcranio/torace/addomeconmdc:esitidichirurgia.

Nonevidenzadiripresadimalattia.• Rivalutazioneoncologica:iniziailfollow up.• Ilpazienterichiedel’avviodiDOAC

Switch da EBPM a VKA o a DOAC?

CriteriaforNOACuseincancerpatientsrequiringanticoagulation

TheOncologist 2014;19:82–93

1. SANGUINAMENTO

2. PIASTRINE

3. COAGULAZIONE

4. FUNZIONEEPATICA

5. FUNZIONERENALE

6. FARMACI

Graziedell’attenzione