La valutazione dell’efficacia: dalla domanda al disegno · Differenza media -14.1 mm Hg! 160-169. Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 20 Studi con controlli storici

Metodi epidemiologici per la clinica _efficacia / 1

La valutazione

dell’efficacia:

dalla domanda al disegno


… non è misurabile direttamente

L’’effetto’ del trattamento …

… può essere definito solo rispetto a una qualche alternativa

… va definito operativamente: va definita cioè a quale delle possibili risposte si fa riferimento quando si valuta l’efficacia


Il disegno secondo il ruolo del ricercatore:

studi osservazionali e sperimentali


STUDIO OSSERVAZIONALE

è studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamenti o le differenze in una o più variabili sono studiati in relazione a cambiamenti o differenze in altre variabili senza l’intervento del ricercatore

STUDIO SPERIMENTALE

è condotto in condizioni controllate e implica la manipolazione di una o più variabili indipendenti (esposizione) per poterne determinare l’effetto su un’altra variabile dipendente (esito)

Studi sperimentali e osservazionali

(Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, 1998 )


La strategia terapeutica dipende dalla inclusione del pz nello studio?

si

Studio

sperimentale

no

Studio osservazionale

controllo delle modalità di somministrazione del trattamento

si no

Studi sperimentali e osservazionali


Studi osservazionali e sperimentali

ESPOSIZIONE

(indipendente dal ricercatore)

BASE DELLO STUDIO

(esposti + non esposti)

BASE DELLO STUDIO

(non esposti)

ESPOSIZIONE

(indotta dal ricercatore)


Studi osservazionali

ESPOSIZIONE

(indipendente dal ricercatore)

BASE DELLO STUDIO

(esposti + non esposti)

esposti non esposti

• Studi eziologici

• Studi prognostici

• ‘Outcome research’


“…. nella ricerca non sperimentale il ricercatore

non può controllare le circostanze

dell’esposizione…….

un semplice confronto tra esposti e non esposti

non rifletterà accuratamente l’effetto

dell’esposizione….”


(Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, 1998 )


Dimessi vivi Morti Totale

Ospedale A 800 200 1,000

Ospedale B 900 100 1,000

Buone Cattive Totale

Ospedale A 600 400 1,000

Ospedale B 900 100 1,000

Condizioni del paziente

20%

10%

Studi osservazionali: confondimento



Ospedale A 590 10 600

Ospedale B 870 30 900

Pazienti in buone condizioni


Ospedale A 210 190 400

Ospedale B 30 70 100

Pazienti in cattive condizioni

1.7%

3.3%

47.5%

70%

Studi osservazionali: confondimento


Studi sperimentali

BASE DELLO STUDIO

(non esposti)

• Studi non controllati

• Studi controllati non randomizzati

• Studi controllati randomizzati

ESPOSIZIONE



Studi non controllati

BASE DELLO STUDIO

(non esposti)

esposti

ESPOSIZIONE


PROBLEMI

• variabilità del decorso

• selezione della popolazione studiata

• regressione verso la media

• effetto ‘placebo’


Regressione verso la media: pressione sistolica

Study visit (mmHg)

Pre

vio

us v

isit (

mm

Hg

)

115 125 135 145 155 165 175 185

11

51

25

13

51

45

15

51

65

17

51

85

Study vs Previous

Previous visit (mmHg)

Stu

dy v

isit (

mm

Hg

)

115 125 135 145 155 165 175 185

11

51

25

13

51

45

15

51

65

17

51

85

Previous vs Study


Stabilità della pressione sistolica in misure ripetute

100 120 140 160 180 200

-60

-40

-20

02

04

06

0

Mean (mm Hg)

Diffe

ren

ce

(m

m H

g)

Mean

Mean+1.96SD

Mean-1.96SD


Penultima visita

Ultima visita

DifferenzaClasse

110.9 118.1 7.2

121.2 127.1 5.9

131.4 134.3 2.8

140.8 140.5 -0.3

151.0 146.7 -4.3

160.1 148.1 -12.0170.2 158.8 -11.5

180.4 160.7 -19.7


110-119

120-129

130-139

140-149

150-159

160-169170-179

180-189

Differenza media -1.5 mm Hg


Penultima visita

Ultima visita

DifferenzaClasse


160.1 148.1 -12.0170.2 158.8 -11.5

180.4 160.7 -19.7

170-179

180-189

Differenza media -14.1 mm Hg!

160-169


Studi con controlli storici

BASE DELLO STUDIO

(non esposti)

esposti

ESPOSIZIONE


BASE STORICA

(non esposti)non esposti


I II III IVRx

I II III IVTACPET etc.

Variazione nelle modalità di assistenza: La migrazione di stadio


Studi con controlli paralleli

BASE DELLO STUDIO

(non esposti)

esposti non esposti

ESPOSIZIONE


Il contrasto fra i gruppi

confrontati stima l’effetto

atteso del trattamento nei

futuri malati


Studi controllati randomizzati (RCT)

BASE DELLO STUDIO

(non trattati)

trattati non trattati

TRATTAMENTO RANDOM

Il contrasto fra i gruppi

confrontati stima l’effetto

atteso del trattamento nei

futuri malati


Come assegnare i pazienti al trattamento?

� non prevedibile

� verificabile

� (bilanciata)

Randomizzazione

Come generare la sequenza casuale?

� tabelle di numeri casuali

� generazione al computer


Come assegnare i pazienti al trattamento?

• a giudizio del medico

• pari/dispari

• giorni alterni

• liste di randomizzazionepresso il centro

• centralizzata telefonica

• buste chiuse opache

Randomizzazione: come?

non prevedibileverificabile

√√√√

√√√√

√√√√

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--

√√√√√√√√

--

--

--

--


• Ripartisce casualmente fra i gruppi i fattori

prognostici (noti e ignoti)

• Elimina gli errori sistematici nell’assegnazione dei

trattamenti ai malati (consapevoli e inconsapevoli)

• Garantisce la validità dei test statistici

• Facilità il riconoscimento di effetti di entità moderata

• I risultati sono più credibili

• E’ il modo più eticamente accettabile di assegnare i

malati ai trattamenti confrontati

Randomizzazione: perché?


La piramide dell’evidenza

Studi non controllati


Studi con controlli storici

Studi controllati randomizzati

STUDI RANDOMIZZATI SU LARGA SCALA/METAANALISI


Le fasi di studio

IV Efficacia terapeutica (pratica clinica)

Farmacovigilanza

Malati

III

Attività terapeutica

Tollerabilità a breve termine

Efficacia terapeutica (condizioni controllate)

Malati

Obiettivi SoggettiFase

I

II

Farmacocinetica

Tossicità

Volontari sani

Malati avanzati

Attività terapeutica

Tollerabilità a breve termine

Malati Sperimentale (non) controllato

Disegno

Sperimentale non controllato

Osservazionale

Sperimentale

Sperimentale controllato

(non) randomizzato

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