LA TRISOMIE 21

50aire D’UNE DÉCOUVERTE, ET APRÈS ?

Docteur Henri BLÉHAUT

10/09/2009

NAISSANCE DE LA CYTOGÉNÉTIQUE CARYOTYPE

1956 Chimpanzé 48 chromosomes Homme 46 chromosomes

Libre,

complète :

47, XX, +21

JÉRÔME LEJEUNE 1926-1974

Cause génétique soupçonnée dès 1932, infirmée.

1959 : J. LEJEUNE, M. GAUTIER R. TURPIN, découvrent la cause de l’affection, une trisomie 21.

0rigine génétique, non héréditaire

Déculpabilisation des parents : pas de tare dont ils sont responsables, ni de régression raciale

Recherche d’un traitement : rien ne prouve que ce n’est pas possibleLejeune J, Gautier M, Turpin R. Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. C R Acad Sci 159;248:1721–1722

LE CHROMOSOME 21 – LA TRISOMIE 21

Chromosome 21

• Le + petit des autosomes, acrocentrique, 46 944 323 pb• Séquencé en 2000, 225 gènes

(>300 aujourd’hui)

Trisomie 21, Down syndrome • Libre (95%) / translocation (4%)

homogène / mosaïque (1%) complète / partielle

• Facteur : âge maternel• Anomalies : morphotype, RM, taille, tonus, cœur (40%), tube digestif, leucémies, spasmes infantiles, thyroïde,oeil, ORL, orthopédie.

13

12 microcéphalie

p11.2

RETARD MENTAL (moyen)11.1 11.1

11.2

implantation basse des oreillesq leucémies

21.1 sténoses duodénales

21.2 microcéphalie

21.3 brachycéphalie, langue plissée

RETARD MENTAL (important)22.1 lésions cardiaques

télécanthus orientation fentes palpébrales

22.2 dermatoglyphes22.3 mains courtes et larges

épicanthus protrusion de la langue clinodactylie du 5ème doigt

taches de Brushfield espace entre orteils 1 et 2

APP

CBFA2GART GARS GART AIRSIFNAR1/2SOD1TIAM1

HLCSMNBHSIM2DSCR1ETS2CBSCOL6ACRYA1MX1,2PFKLCD18S100BSLC19A1

DSCR1Down syndrome

critical region

PRISE EN CHARGE ACTUELLE

Médicale• Chirurgie cardiaque + digestive

+ antibiotiques : espérance de vie 10 ans (1930) à environ 60 ans

• Suivi individualisé spécifique nécessaire : prévention des surhandicaps et détection précoce de troubles particuliers

Complémentaire• Soutien psychologique enfant

et famille• Avant un an : orthophonie,

kinésithérapie, psychomotricité, • Diététique

HYPOTHÈSES SUR L’ORIGINE DES TROUBLES

Dérèglement général du génome• Chromosome 21 supplémentaire perturbations globales • Femmes XXXX, XXXXX

Dosage génique• Hypothèse plus probable• Plusieurs gènes en cause• Preuve clinique :

– translocation X-21chez un petit garçon

– caryotype maternel : translocation X-21 (T21)

– caryotype fille idem (T21) mais inhibition de l’X

DSCR1 ou DCR – Down Syndrome Critical Region

• Étude par des cas de trisomies 21 partielles : 19 gènes• Corrélations phénotype-génotype

• En fait, multiples DSCR pour expliquer tout le phénotype

MODÈLES ANIMAUXHC 21 = chez la souris :

• MMU16, 30 mb ; 132 gènes dont DSCR, Dyrk1a, App, Sod1, Rcam, Pcp4, etc. • MMU17, 2 mb ; 85 gènes dont Cbs, Cryaa • MMU10, 2 mb

Ts65Dn• Déficit

mémoire apprentissage

Ts1Cje

Tc1

Ts65Dn WT

GÈNES CANDIDATS POUR LE PHÉNOTYPE

Sur 136 gènes étudiés, 39 surexprimés : recherche de gènes candidats simplifiée

– CAF, CBS : DNA– CRYAA : cataractes– ETS2 : leucémies, immunité, RM– IFNAR : immunité– APP : Alzheimer– PFKL : diabète– DYRK1a, CBS : RM

Mais aucun gène n’est encore formellement rattaché à un symptôme

Quelques pistes…Aït Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, Rivals I, Prieur M, Golfier G, Rossier J, Personnaz L, Creau N, Bléhaut H, Robin S, Delabar JM, Potier MC. Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Genet. 2007 Sep;81(3):475-91

EXEMPLE D’UN GÈNE CANDIDAT : CBS ET RETARD MENTAL

CBSHCyst + Sérine ──► cystathionine + H2O

Opposition phénotypique trisomie 21- homocystinurie :

CBS sur le chromosome 21

Cystathionine – intelligence

UN AUTRE GÈNE CANDIDAT : DYRK1a ET RETARD MENTAL

Souris Ts65Dn, Ts1Cje, transgénique Dyrk1a : troubles mémoire proches trisomie 21

Famille avec duplication 10 gènes dont DYRK1a

– Morphotype trisomie 21 – Déficit intellectuel léger

DYRK1a est donc aussiun bon candidat

TROUBLES DE LA NEUROTRANSMISSION : GABAA

Souris Ts65Dn : excès transmission GABAA avec diminution activité NMDA et LTP, et troubles mnésiques. Relation avec gène précis inconnue

In vitro, antagonistes GABAA normalisent NMDA et LTP

In vivo, chez souris, inhibition GABAA par PTZ fait disparaître les troubles mnésiques et rétablit la LTP de manière durable. Kleschevnikov AM, Belichenko PV, Villar AJ, Epstein CJ, Malenka RC, Mobley WC. Hippocampal long-term potentiation suppressed by increased inhibition in the Ts65Dn mouse, a genetic model of Down syndrome. J Neurosci. 2004 Sep 15;24(37):8153-60.

Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC. Pharmacotherapy for cognitive impairment in a mouse model of Down syndrome. Nat Neurosci. 2007 Apr;10(4):411-3.

OUTILS NÉCESSAIRES POUR DEMAIN

Animal– Poursuite de la mise en place de modèles : transgéniques,

trisomiques partielles, trisomiques complètes (TC), TC + ko– Dissection mécanisme de chaque gène candidat – Identification molécules thérapeutiques et pharmaco animale

Homme– Recherche trisomies 21 partielles – Études des corrélations phénotype-génotype– Standardisation du recueil des caractères phénotypiques et

batteries de tests psychométriques spécifiques trisomie 21 – Confirmation chez l’homme des observations faites chez

l’animal– Recherche intensive de traitements, essais internationaux

» Participation des patients et de leurs familles» Participation de l’industrie pharmaceutique et de l’état

DÉJÀ DES PISTES THÉRAPEUTIQUES ?

Pistes thérapeutiques• CBS

– programme de développement d’un inhibiteur de la CBS (FJL)

• DYRK1a– miARN (Mara Dierssen, Barcelone)

– Inhibiteur pharmacologique (Laurent Meijer, Roscoff)

– EGCG (Jean Delabar, Paris) directement exploitable

• GABAA

– Pentétrazol, picrotoxine mais toxicité +++ (Genève, Stanford)

– Molécules sevrage alcoolique (Merck…)

PROBLÈME …

Recherche d’un traitement à pousser +++

« Je n’ai qu’une solution pour les sauver, c’est de les traiter. La tâche est immense mais l’espérance aussi »

Jérôme LEJEUNE

la découverte de la cause de la trisomie 21 par Jérôme Lejeune a plus servie pour le DPN que pour la recherche d’un traitement

… SOLUTION

ART PRÉCOLOMBIEN - 500 AVANT JC

Bernal JE, Briceno I. Genetic and other diseases in the pottery of Tumaco-La Tolita culture in Colombia-Ecuador. Clin Genet 2006;70:188-191

Martinez-Frias ML. The real earliest historical evidence of Down syndrome. Am J Med Genet 2005;132A:231

CATHÉDRALE DE REIMS, 14ème SIÈCLE

15ème SIÈCLE

Ward OC. Further early historical evidence of Down syndrome. Am J Med Genet 2004;126A:220

PEINTURE FLAMANDE DU 16ème SIÈCLE (1515)

Levitas AS, Reid CS. An angel with Down syndrome in a sixteenth century Flemish Nativity painting. Am J Med Genet 2003;116A:399-405

ESQUIROL et SEGUIN

Jean-Étienne ESQUIROL (1772-1840)• Sépare « déficience intellectuelle » et

« troubles psychiatriques »• Description trisomie 21 en 1838

Édouard SEGUIN (1812-1880)• Décrit précisément le phénotype trisomique

en 1846 : « diathèse furfuracée »• Distingue cette affection de l’hypothyroïdie

congénitale

NB L’hypothyroïdie donne un phénotype voisin de celui de la trisomie 21, avec une déficience intellectuelle. Sous traitement précoce, la déficience intellectuelle et le phénotype disparaissent.

John Langdon DOWN (1828-1896)

• Description clinique précise de « l’idiotie mongoloïde » en 1866

• Down syndrome des anglo-saxons • Continuité de la théorie de l ’évolution

de DARWIN : mongolisme = régression de la race caucasienne vers la race mongole.

• Culture britannique très eugéniste jusqu’à 2ème guerre mondiale : Eugenics education society présidée par Édouard DARWIN, fils de Charles. Idées de Arthur CHAMBERLAIN ou Winston CHURCHILL

NB « imbécile, idiot » : aucune connotation négative,= niveaux de déficit intellectuel. Idem pour « crétin » (hypothyroïdien congénital).Déviation populaire du langage comme « gogol »

DE 1866 à 1959

La description du mongolisme (syndrome de Down) s’affine

Les chromosomes sont observés dès 1842

La mitose et la méiose sont décrites en 1882 et 1883

1956 : le caryotype permet de dénombrer les 46 chromosomes humains (48 chez les grands singes)