La sensibilizacin central: Implicaciones para el diagnstico y tratamiento del dolorResumenEntradas nociceptivas pueden desencadenar un aumento prolongado pero reversible en la excitabilidad y la eficacia sinptica de las neuronas nociceptivas en las vas centrales, el fenmeno de la sensibilizacin central.La sensibilizacin central se manifiesta como hipersensibilidad dolor, la alodinia tctil especialmente dinmico, punteada secundaria o hiperalgesia presin, aftersensations, y suma temporal mejorada.Puede ser obtenido fcilmente y rpidamente en voluntarios humanos por diversos experimentales nocivos estmulos condicionantes a la piel, los msculos o las vsceras, y adems de producir hipersensibilidad dolor, resulta en cambios secundarios en la actividad cerebral que se pueden detectar mediante tcnicas electrofisiolgicas o imgenes.Los estudios en cohortes clnicas revelan cambios en la sensibilidad al dolor que se han interpretado como que revela una importante contribucin de la sensibilizacin central en el fenotipo del dolor en pacientes con fibromialgia, artrosis, trastornos musculoesquelticos con hipersensibilidad generalizada dolor, dolor de cabeza, trastornos de la articulacin temporomandibular, dolor dental, el dolor neuroptico trastornos de hipersensibilidad, dolor visceral y dolor postquirrgico.La comorbilidad de esos sndromes de hipersensibilidad que presentan dolor en ausencia de inflamacin o una lesin neural, su patrn similar de presentacin clnica y la respuesta al centralizada analgsicos de accin, puede reflejar una comunidad de la sensibilizacin central a su fisiopatologa.Una cuestin importante que an queda por determinar es si hay individuos con una propensin hereditaria ms alto de desarrollar la sensibilizacin central que otros, y si es as, si esto conlleva un mayor riesgo tanto de desarrollar condiciones con hipersensibilidad dolor, y su cronificacin.Los criterios de diagnstico para establecer la presencia de la sensibilizacin central en pacientes ser de gran ayuda el fenotipado de los pacientes para elegir los tratamientos que producen analgesia por la normalizacin de la actividad neuronal central de hiperexcitabilidad.Sin duda, hemos recorrido un largo camino desde el primer descubrimiento de la plasticidad sinptica dependiente de actividad en la mdula espinal y la revelacin de que se produce y produce hipersensibilidad dolor en los pacientes.Sin embargo, el descubrimiento de los contribuyentes genticos y ambientales a las y los biomarcadores objetivos de sensibilizacin central ser altamente beneficioso, como las opciones de tratamiento de voluntad adicional para prevenir o reducir esta forma prevalente y promiscua de la plasticidad dolor.

Ir a:IntroduccinEn 1983 publiqu un estudio que indica que muchas caractersticas de la hipersensibilidad dolor que acompaa a la lesin tisular o inflamacin perifrica fueron el resultado directo de un aumento de la sealizacin sensorial en el sistema nervioso central [255].Una amplificacin central durante la angina de pecho se haba postulado exactamente 100 aos antes por W Allen Sturge MD, que en un documento de 1883 en Brain prev una posible "conmocin ...... pasado desde abajo" del sistema nervioso central que de alguna manera contribuy a las caractersticas clnicas de isquemia dolor cardaco.Sin embargo, la importancia de esta visin clnica estaba prcticamente inactivo durante un siglo, a excepcin de un estudio en voluntarios humanos en la hiperalgesia secundaria que fue reconocido por los autores como indicativos de una posible contribucin fundamental para la difusin de la sensibilidad al dolor [101].Lo que encontr en un estudio preclnico sobre las relaciones estmulo-respuesta de la mdula espinal fue que la actividad aferente perifrica inducida por la lesin provoc un aumento duradero de la excitabilidad de las neuronas de la mdula espinal, cambiando profundamente la ganancia del sistema somatosensorial [255] .Esta facilitacin central que se manifiesta como una reduccin en el umbral (alodinia), un aumento en la capacidad de respuesta y secuelas prolongada a estmulos nocivos (hiperalgesia), y una expansin campo receptivo que permiti la entrada a partir de tejido no lesionado para producir dolor (hiperalgesia secundaria) [255-256;273;51;268].He revisado recientemente las circunstancias que rodearon el descubrimiento de la plasticidad sinptica dependiente de actividad en la mdula espinal que genera el dolor despus de la lesin de hipersensibilidad [259], y que lleg a ser llamado "sensibilizacin central" [272], as como el estado actual de comprensin de los mecanismos celulares y moleculares responsables de esta forma de plasticidad neuronal [147].Lo que me gustara abordar especficamente en esta revisin son las implicaciones clnicas de este fenmeno.Qu ha sensibilizacin central nos ense acerca de la naturaleza y los mecanismos del dolor en los pacientes, y cules son las implicaciones de la sensibilizacin central para el diagnstico y la terapia del dolor?Antes de hacer esto, sin embargo, es importante primero comprender exactamente lo que representa la sensibilizacin central, cmo ha cambiado nuestra comprensin general de los mecanismos del dolor, as como la revisin de los datos sustanciales sobre la sensibilizacin central derivados de estudios sobre dolor experimental en voluntarios humanos.

Qu es la sensibilizacin central?Antes del descubrimiento de la sensibilizacin central, la opinin predominante en el procesamiento del dolor en el sistema nervioso central era de un rel neuronal en gran medida pasiva que transportado por los potenciales de accin codificados, la informacin sobre el inicio, la duracin, la intensidad, la ubicacin y la calidad de los estmulos nocivos perifricos, al igual que un cable de telfono, de un sitio a otro.Ms especficamente, la va del SNC fue visto para constituir conexiones anatmicas particulares en la mdula espinal, el tronco cerebral, el tlamo y la corteza (la "va del dolor"), que une la entrada sensorial generada en alto umbral aferentes primarios con esas partes de la corteza que conducen a la conciencia de las sensaciones dolorosas.La teora de control de la mdula por Melzack y Wall en 1965 haba puesto de relieve que este sistema de relevo sensorial podra ser modulada en la mdula espinal por los controles inhibitorios [163], y el progreso considerable haba sido hecha por la dcada de 1980 en la identificacin de tales circuitos inhibitorios [18] .De hecho esto, unido al descubrimiento de las encefalinas y endorfinas [109;98], difundir controles inhibitorios nocivos [150], la estimulacin nerviosa transcutnea [224], y el redescubrimiento de la acupuntura [25], generan un nfasis mucho mayor en ese momento en endgena controles inhibitorios que en aquellos factores que pueden aumentar la excitacin, y por lo tanto producen hipersensibilidad dolor.Sin embargo, hubo una excepcin, lo que relaciona con el descubrimiento de la sensibilizacin perifrica en los aos 1970 [178].Trabajo por Iggo [112;28] y Perl [33;177;20] haba identificado las neuronas sensoriales de alto umbral especficos ajustados para responder slo a estmulos nocivos, de ah su nombre nociceptores [265], un trmino acuado por Sherrington basado en sus estudios el estmulo nocivo evocado reflejos de flexin.Adems, primero Perl entonces otros mostr que los terminales perifricas nociceptivas podran convertirse en "sensibilizado" despus de la lesin, reduciendo su umbral, para calentar principalmente estmulos, y slo en el sitio de la lesin donde el terminal se expuso a moduladores inflamatorios, la zona de hiperalgesia primaria [178;146;138;41;23].Si bien este fenmeno es claramente un factor muy importante para el dolor inflamatorio hipersensibilidad [22], no puede dar cuenta de la alodinia dinmica tctil, la suma temporal del dolor, o hiperalgesia secundaria.Alguna otra explicacin era necesaria como base neurobiolgica de estos sntomas, que result ser aumento de la funcin sinptica provocada dentro del SNC por entradas nociceptivas [257;237;268].La comprensin de que las sinapsis estaban sujetos a una forma de uso que dependen de la plasticidad que podra aumentar su fuerza o eficacia haba ido ganando terreno a principios de 1980.El fenmeno primero haba sido descrita en el SNC como de corta duracin una potenciacin post-tetnica de sinptica mono IA entrada sinptica de las neuronas motoras por Lloyd en 1949 [155], que podra extenderse a otras sinapsis en las neuronas motoras [21].Esto fue seguido por el descubrimiento de la cuerda en las neuronas del asta dorsal de Mendell y Wall en 1965 [164], donde se encontraron repetida estimulacin de baja frecuencia de un nervio en la fuerza de las fibras C constante para provocar un aumento progresivo de potencial de accin disparando a lo largo del estmulo.Un avance transformador fue la primera descripcin de la potenciacin a largo plazo (LTP) en el hipocampo por Bliss y Lomo en 1973, donde una entrada breve alta frecuencia coincidente produjo un aumento persistente en la eficacia sinptica, abriendo la puerta a un estudio extenso y an en curso en los mecanismos moleculares de la plasticidad sinptica.LTP se registr por primera vez en la mdula espinal en 1993 [182], donde representa un componente particular del fenmeno general de la sensibilizacin central [113;122;114].En 1976 Kandel y sus colegas describieron una sensibilidad del reflejo de retirada de enmalle en el caracol marino Aplysia, que se asoci con una facilitacin de la sinapsis entre las neuronas sensoriales y motoras [29].Sin embargo, estos datos se interpret como un reflejo de la memoria y el aprendizaje en lugar de un modelo de invertebrados de hipersensibilidad dolor, aunque, por supuesto, los dos fenmenos convergen en este y otros sistemas modelo, aunque hay diferencias tambin [274;122].Lo que encontr en mis estudios pre-clnicos originales de 1983 y posteriores con colegas de la Universidad College de Londres, fue que una breve (~ 10 a 20 segundos), de baja frecuencia (1-10Hz) irrumpi de potenciales de accin en el SNC generadas por la estimulacin elctrica o la activacin natural de los nociceptores aument la eficacia sinptica en las neuronas nociceptivas en el asta dorsal de la mdula espinal y esto se prolong durante decenas de minutos despus del final de los estmulos acondicionado [255;244;256;267;50;245;273;51;272;263;230;264].Este fenmeno difera de cuerda, lo que represent una salida progresivamente crecienteduranteel transcurso de un tren de estmulos idnticos (llamado tcnicamente potenciacin homosinptica);sensibilizacin central se refiere en cambio con la facilitacin que se manifestdespusdel final de los estmulos de acondicionamiento, y que una vez disparado permaneci autnoma durante algn tiempo, o slo se requiere un nivel muy bajo de la entrada de nociceptores para sostenerlo.Adems, la sensibilizacin central representa una condicin en la entrada en un conjunto de fibras sensoriales nociceptivas (la entrada acondicionado) amplifica las respuestas posteriores a la otra no estimuladas no-nociceptivas o nociceptivas fibras (la entrada de prueba; esta forma de facilitacin se denomina potenciacin heterosinptica para distinguirlo de potenciacin homosinptica donde la prueba y la entrada de acondicionamiento son los mismos) [231].La forma clsica de LTP en el hipocampo es homosinptica con cambios en la eficacia restringidas a las sinapsis activadas, una plasticidad convergente, y mientras esta es una caracterstica de algunos aspectos de la sensibilizacin central [190], la mayor parte de sus atributos clnicamente relevantes se refieren a su heterosinptica divergente componentes [147].La base neurobiolgica subyacente de la sensibilizacin central es que para la mayora de los circuitos centrales, las propiedades de los campos receptivos de las neuronas definidos por el disparo de potenciales de accin es slo la "punta del iceberg".La mayor parte de la entrada sinptica de las neuronas es subliminal [262-263], que acta de manera subliminal, ya sea porque la entrada sinptica es demasiado dbil o excitabilidad de la membrana est restringido por las entradas inhibitorias.El aumento de la fuerza sinptica por un aumento presinptica en un comunicado de transmisor excitador o en la respuesta post sinptica al transmisor [264;271;231;129;247;130;133;154;46;100;151-152;227] o por la reduccin de la inhibicin [208;168;12;103;180;165;226] o el aumento de la excitabilidad de la membrana puede reclutar estas entradas normalmente subliminales a suprathreshold potenciales de accin, produciendo profundos cambios en las propiedades funcionales [270].Ms recientemente se ha convertido en apreciar que adems de la plasticidad sinptica dependiente de actividad, los cambios en la microgla, astrocitos, uniones gap, excitabilidad de la membrana y la transcripcin de genes todos pueden contribuir al mantenimiento de la sensibilizacin central [234;189;43;48;88;104;205;44;47;186.]Las figuras 1yy22resumir el procesamiento sensorial en circunstancias normales y los cambios que resultan de la induccin de la sensibilizacin central.

Una implicacin importante de estos estudios de ciencias bsicas tempranas era la posibilidad de que el dolor que experimentamos puede no reflejar necesariamente la presencia de un estmulo nocivo perifrico.Nosotros aprendemos de nuestra experiencia cotidiana de interfaz con el ambiente externo para interpretar el dolor como un reflejo de la presencia de un estmulo nocivo perifrico, y de hecho esto es fundamental para su funcin protectora.La sensibilizacin central introduce otra dimensin, una donde el SNC puede cambiar, distorsionar o amplificar el dolor, el aumento de su grado, la duracin y la extensin espacial de una manera que ya no refleja directamente las cualidades especficas de los estmulos nocivos perifricos, sino ms bien los estados funcionales particulares de circuitos en el SNC.Con el descubrimiento de la sensibilizacin central, el dolor conceptualmente al menos se haba convertido en "centralizada" en lugar de ser conducido exclusivamente perifricamente.En este sentido la sensibilizacin central representa un desacoplamiento de la relacin estmulo-respuesta clara que define el dolor nociceptivo.El dolor nociceptivo refleja la percepcin de estmulos nocivos.En ausencia de tales estmulos potencialmente perjudiciales no hay dolor nociceptivo.Sin embargo, tras el descubrimiento de la sensibilizacin central se hizo evidente que un estmulo nocivo suficiente mientras que no era necesario para producir dolor.Si se aument la ganancia de neuronas en la "va del dolor" en el SNC, podran ahora comenzar a ser activado por el umbral bajo, entradas inocuos.En el dolor consecuencia, en estas circunstancias podra convertirse en el equivalente de una percepcin ilusoria, una sensacin que tiene la calidad exacta de ese evocada por un estmulo nocivo real, sino que se produce en ausencia de un estmulo, tal perjudicial.Esto no significa que el dolor no es real, slo que no es activado por estmulos nocivos.Tal dolor puede ya no ser llamado nociceptivo, sino que refleja un estado de hipersensibilidad inducida por dolor, con casi exactamente el mismo perfil "sntoma" a la encontrada en muchas condiciones clnicas.Esto plante la pregunta obvia inmediata, fue la sensibilizacin central contribuye a la hipersensibilidad clnica del dolor?Estas nociones fueron generalmente no muy bien recibidas inicialmente, sobre todo por los mdicos, que crean que el dolor en ausencia de patologa se debe simplemente a las personas que buscan trabajo o compensacin relacionada con seguros, los solicitantes de drogas opioides, y los pacientes con trastornos psiquitricos;es decir, los simuladores, mentirosos y la histeria.Que una amplificacin central del dolor podra ser un "verdadero" fenmeno neurobiolgico, que contribuye a la diversidad de condiciones de dolor clnico, les pareca poco probable, y la mayora de los mdicos prefiere el uso de etiquetas diagnsticas sueltos como trastorno psicosomtico o somatomorfo para definir las condiciones de dolor que no entenda.Podemos ahora 30 aos ms tarde, en base a datos de muchos estudios en voluntarios humanos y los pacientes, si dirigimos la sensibilizacin central, que se define operacionalmente comouna ampliacin de la sealizacin neuronal en el SNC que provoca hipersensibilidad dolor, es un fenmeno real o no, y podemos evaluar su contribucin relativa a los trastornos de dolor inflamatorio, neuroptico y disfuncionales en pacientes [258;53].Ir a:La sensibilizacin central en voluntarios humanosLa primera demostracin clara de la sensibilizacin central en voluntarios humanos provino de un estudio psicofsico por LaMotte y sus colegas en la hiperalgesia cutnea secundaria que se suscit por la inyeccin intradrmica de capsaicina (que activa el receptor TRPV1).Encontraron dolor localizado intenso minutos de duracin en el lugar de la inyeccin, inmediatamente seguidos de tres zonas de hiperalgesia;una pequea zona de hiperalgesia trmica cerca del sitio de la inyeccin que dura 1-2 horas, una zona intermedia de la alodinia tctil dinmica propagacin ms all del rea de hiperalgesia calor y duran varias horas, y la zona ms grande de pinchazo, camino fuera del sitio de la inyeccin, que se mantuvo presente durante un mximo de 24 horas [145].Los investigadores entonces mostraron que la hiperalgesia mecnica secundaria requiere flujo de entrada sensorial en el SNC debido a la anestesia local antes de la inyeccin de capsaicina bloqueado.Adems debido a que la sensibilidad al dolor cruz una banda apretada que impeda la circulacin en la piel, llegaron a la conclusin de que no era debido a una difusin local de la capsaicina o cualquier mediador inflamatorio perifrico.Una demostracin ms directa de que la actividad de la sensibilizacin central dependiente fue responsable de la alodinia tctil y la hiperalgesia secundaria en los seres humanos vino de un segundo estudio de La Motte, esta vez con Torebjork en 1992 [233].Se utiliz de nuevo la inyeccin intradrmica de la capsaicina para inducir un rea de la alodinia tctil que dur 2 horas.Experimentos de bloqueo del nervio revelaron que mientras que la capsaicina y el calor del dolor se realiz por fibras C, la alodinia mecnica se transfiri al SNC por fibras mielinizadas de bajo umbral.La parte ms elegante del estudio fue la constatacin de que la estimulacin elctrica de las fibras intraneural mecanorreceptoras individuales A que provocaban una sensacin tctil dolorosa no antes de la inyeccin de capsaicina, comenz a producir dolor si campo receptivo de las fibras cay dentro de la zona de hiperalgesia mecnica secundaria.Anestesia de lidocana del territorio de inervacin cutnea de la fibra estimulada no revirti el dolor, lo que demuestra que no era perifrica en origen.Llegaron a la conclusin de que el dolor evocado por acariciar el rea de piel que rodea a una inyeccin intradrmica de la capsaicina doloroso "es debido a los cambios reversibles en la central de procesamiento de entrada mechanoreceptive a partir de fibras mielinizadas que normalmente evocan sensaciones tctiles no doloroso".Otro de los primeros estudios, esta vez por Koltzenburg y Torebjork, el uso de aceite de mostaza (que activa TRPA1) como el estmulo doloroso acondicionado, juntos de nuevo con bloqueos nerviosos diferenciales, confirm que la alodinia mecnica cepillo evocada fue mediada por bajo umbral fibras A que normalmente codifican no sensaciones tctiles dolorosa de [140].A diferencia despus de la capsaicina, sin embargo, el aceite de mostaza evoc la alodinia tctil requiere una entrada de bajo nivel en curso de nociceptores C para sostenerlo, lo que indica que las fibras sensoriales diferentes pueden tener diferentes acciones centrales, algunos cortos y otros de larga duracin, y de hecho otros estudios han demostrado diferencias en la duracin de la alodinia tctil despus de la capsaicina y el aceite de mostaza [139], la importancia de que no fue apreciado un tiempo porque no estaba claro entonces que estos irritantes actuaron en muy diferentes receptores TRP.Que la sensibilizacin central podra causar una propagacin de la sensibilidad al dolor en todos los territorios de los nervios perifricos, el dogma neurolgico para el diagnstico de una enfermedad de la central en lugar de sistema nervioso perifrico, fue demostrado por Max y colegas utilizando el modelo de capsaicina intradrmica en voluntarios junto con radial o nervio cubital bloques para identificar claramente territorio del nervio individual [192].Como complemento a esto, un estudio que compara la hiperemia de la piel inducido por una lesin por quemadura de la piel encontr que los cambios en el flujo de sangre de la piel inducidas por la lesin haba desaparecido en el momento hiperalgesia mecnica secundaria alcanz su punto mximo, y los dos no estaban correlacionados en el tiempo o en el espacio, el apoyo a la conclusin de que mecanismos perifricos no contribuyen a la hiperalgesia secundaria [198].An ms dramtico quizs, fue la demostracin relativamente reciente que la capsaicina intradrmica induce hiperalgesia y alodinia contralateral que se retrasa en su manifestacin y reduce en medida en comparacin con la hiperalgesia secundaria ipsilateral, pero presente en la mayora de los sujetos [206], una forma tal vez de "hiperalgesia terciario" que no puede ser perifrica en origen.Lo que la sensibilidad al dolor que sentimos entonces, puede ser determinado por el estado de excitabilidad de las neuronas en el sistema nervioso central.Amplificacin central de entrada de prueba de fibra nociceptores A tras una entrada de acondicionamiento C-fibra ha demostrado contribuir al pinchazo / punteada hiperalgesia secundaria, de nuevo utilizando el modelo de capsaicina intradrmica [279], lo que subraya la diferente identidad de las seales aferentes que provocan la sensibilizacin central como estmulo acondicionado (fibras C) de los que provocan la alodinia (A) o hiperalgesia (A), una manifestacin ms clara de la facilitacin heterosinptica.En la misma lnea, otro estudio encontr que los pinchazos hiperalgesia inducida en respuesta a la capsaicina intradrmica fue en realidad mediada por las vas aferentes capsaicina y minsculas, lo que demuestra que las entradas de prueba y acondicionamiento en esta configuracin son muy diferentes [87], mientras que la hiperalgesia secundaria provocada por capsaicina intradrmica fue demostrado por otros investigadores an, estar restringida a los estmulos mecnicos, sin correlacin entre la magnitud de capsaicina provoc el dolor y el grado de hiperalgesia secundaria puntiforme o tctil [237].Adems, suma temporal de pinchazo en la zona de la inyeccin de capsaicina (como modelo de homosinptica facilitacin / windup) fue mecnicamente independiente del desarrollo de la hiperalgesia secundaria, porque mientras que se increment la ganancia de la relacin estmulo-respuesta en la zona del secundario, la de la cuerda no se ha cambiado, incluso aunque el dolor real se mejor [158].Una conclusin similar se hizo despus de un estudio en el que se registraron intradrmicas repetidas inyecciones de capsaicina para producir un dolor disminuyendo progresivamente, presumiblemente debido a la desensibilizacin, mientras que la alodinia e hiperalgesia punteada sigui aumentando [254].Otros dos estudios recientes que utilizan la estimulacin de alta frecuencia que la entrada acondicionado para imitar las condiciones que provocan la LTP, encontraron que mientras que los cambios en el sitio acondicionado (sitio homotopic) ocurren, que vayan acompaados de un desarrollo de hipersensibilidad dolor en el heterotpico no estimulado adyacente sitio (reduccin de umbral, el dolor evocado por estmulos luminosos tctiles, y exagerada respuesta a suprathreshold alfilerazos estmulos [136;240], y los dos grupos de investigadores concluy que la facilitacin heterosinptica predomina en este modelo de la sensibilizacin central, exactamente como lo hace para el bajo insumos frecuencia acondicionado que imitan el campo de tiro natural de los nociceptores. Generalizando, parece claro que los cambios heterosinptica son una caracterstica importante de la presentacin de la sensibilizacin central.Aparte de los cambios en las medidas subjetivas de dolor, las consecuencias de la sensibilizacin central tambin pueden ser detectados utilizando biomarcadores objetivos.Estos incluyen cambios a largo plazo en los reflejos nociceptivos de abstinencia [24] y el aumento de potenciales relacionados con eventos corticales amplitudes [240].Formacin de imgenes fuente magntica revela un aumento en la excitabilidad de las neuronas en la corteza somatosensorial evocada por la estimulacin de umbral bajo de A dentro de la zona inducida por capsaicina de la hiperalgesia secundaria [17], mientras que magnetoencefalografa detecta cambios en los patrones de procesamiento cerebral [159] y resonancia magntica funcional , los cambios en las seales BOLD en la corteza, tanto durante la hiperalgesia secundaria [16].Otro estudio MRI encontr cambios en el tronco cerebral que aparentemente son especficos para la sensibilizacin central, adems de los cambios en la corteza somatosensorial primaria que estn relacionados con la intensidad del dolor [153].Si bien la mayora de los estudios han examinado los efectos de acondicionamiento de la piel estmulos en la sensibilidad al dolor de la piel, dolor muscular experimental producida por inyecciones de solucin salina hipertnica produce cambios duraderos en la sensibilidad trmica en el rea de dolor referido [203], mientras que la estimulacin nociceptiva sostenido de los puntos gatillo miofasciales induce una sensibilizacin central amplia difusin [273;275].Curiosamente, en modelos preclnicos, los msculos y las fibras aferentes acondicionado conjuntos tienen una accin ms duradera en la produccin de la sensibilizacin central que los de piel [244].Un enfoque inversa ha demostrado que la capsaicina cutnea aumenta gatillo miofascial sensibilidad a la presin en el punto de msculos en segmentos relacionados [211].Acondicionado estmulos nociceptivos originarios de vsceras, como la exposicin de la parte inferior del esfago al cido, tambin induce la sensibilizacin central, que conduce a viscerovisceral (hipersensibilidad dolor en la parte superior del esfago) y la hipersensibilidad viscerosomatic (alodinia en la pared torcica) [193] que puede ser capturado por esofgico potenciales evocados [194], y se asocia con una mayor suma temporal [196].Un estudio reciente ha replicado este modelo de esfago de la sensibilizacin central usando infusiones de cido y la capsaicina, que muestra tambin trmica y mecnica hipersensibilidad dolor en el recto despus de la estimulacin esofgica [27], lo que indica cun extendido los efectos de la sensibilizacin central son en el tracto gastro intestinal.Estos cambios pueden ser mecnica relacionada con los sndromes de dolor generalizados clnicos [95].Una de las reas emergentes de gran inters es la utilidad de la sensibilizacin central experimental en voluntarios humanos con la eficacia de pruebas de drogas de accin central.Los frmacos con eficacia en modelos preclnicos, tales como antagonistas del receptor de NMDA [271] se pueden probar en la Fase 1b humana de prueba principales estudios [212].La ketamina inhibe suma temporal Central [8] y la hiperalgesia mecnica secundaria [142] evocada por la estimulacin elctrica repetitiva nociceptivo en los seres humanos, as como la hiperalgesia primaria y secundaria despus de una lesin experimental quemadura [116], insumos acondicionado viscerales [253;251] y de actualidad [6] o intradrmica [204] capsaicina, pero no un delta mediada dolor nociceptivo [181].La accin de la ketamina en el dolor experimental puede ser detectado por fMRI [210].Actividad similar se encuentra para iv dextromethophan [115].En conjunto, estos datos apoyan fuertemente un papel para el receptor de NMDA en la sensibilizacin aguda dependiente de la actividad de [147].Sin embargo, los ensayos tambin indican la falta de ndice teraputico entre la reduccin de la sensibilizacin central y la induccin de efectos secundarios psicotomimticos.Otra clase de frmacos que ha sido ampliamente estudiado en modelos experimentales humanos de la sensibilizacin central es los gabapentanoids.Gabapentina oral a dosis similares a la utilizada para el dolor neuroptico crnico cuando se administra a voluntarios humanos reduce la alodinia tctil y la disminucin de la hiperalgesia mecnica secundaria provocada por la capsaicina intradrmica [92].Incluso una sola administracin de gabapentina tuvo un efecto antihiperalgsica en hiperalgesia secundaria inducida por capsaicina y redujo firmas fMRI de sensibilizacin central [110].En otro estudio de gabapentina, curiosamente reducida cutnea evoc la sensibilizacin central, pero no el dolor muscular [201].Dos estudios han examinado la eficacia de la pregabalina en experimental sensibilizacin central humano, una evocada por estmulos elctricos [49] y el otro por intradrmica de capsaicina [246].Estos dos estudios doble ciego demostr la eficacia de la pregabalina en trminos de la alodinia tctil experimental y la hiperalgesia secundaria.Estos datos sugieren que un componente importante de gabapentina o pregabalina de mecanismo de accin es una reduccin de la sensibilizacin central [238].Muchos otros medicamentos de accin central con eficacia analgsica en pacientes a reducir la sensibilizacin central preclnica, incluyendo duloxetina, milnacipran y lamotrigene [118;170;15], pero no se han probado para esta accin en los seres humanos.Los frmacos que no han demostrado eficacia en estudios humanos de la sensibilizacin central dependiente de la actividad son los antagonistas del receptor NK1 [252] [49] y la COX-2 inhibidores [35;250;49].Un inhibidor de la COX-2 tiene eficacia aunque si la sensibilizacin central es provocada por la inflamacin perifrica [225], segn lo predicho por los modelos preclnicos [189].Curiosamente, mientras que el gnero ha sido descrito como importante para las diferencias en la sensibilidad al dolor nociceptivo, un estudio sobre la hiperalgesia secundaria inducida por el calor y la capsaicina no revel una diferencia de gnero [119].Sin embargo, los datos recientes muestran que la sensibilidad al dolor incluyendo hiperalgesia secundaria y cepillo evoc alodinia es heredable, con un estimado de la contribucin gentica del 50% a la varianza del dolor [172].Los polimorfismos genticos implicados en la susceptibilidad diferencial a la hiperalgesia secundaria no han sido ampliamente investigados, aunque algunos candidatos estn empezando a ser identificado en los estudios de la sensibilizacin central experimental [228].Esta es un rea que requiere mayor investigacin.Las siguientes conclusiones se pueden hacer de esta encuesta de los estudios publicados de hipersensibilidad dolor experimental en voluntarios humanos.La sensibilizacin central es un fenmeno robusto, fcilmente inducida en voluntarios humanos en respuesta a diversas formas de la activacin de los nociceptores (estimulacin elctrica, la capsaicina, aceite de mostaza, cido, calor quemaduras, quemaduras UV, solucin salina hipertnica).En general, esta actividad que dependen de la plasticidad se manifiesta de inmediato, pero sus efectos persisten durante muchas horas ms all de los condicionamientos inducir estmulo, el tiempo de regresar, sin embargo, de nuevo a la lnea de base, lo que indica su reversibilidad completa de costumbre.El fenmeno puede ser provocada por el condicionamiento de la piel, msculo u rganos viscerales, y se presenta tpicamente como la alodinia tctil y la hiperalgesia punteada dinmica, pero tambin aument la presin, y en algunos casos, la sensibilidad trmica, extendindose desde el sitio acondicionado a la vecina no estimuladas sitios, e incluso a regiones muy alejadas.Aunque no es un aspecto homosinptica (homotopic) al fenmeno, su principal manifestacin es heterosinptica (heterotpico), y por esta razn y su reversibilidad, es quizs inexacto equiparar la sensibilizacin central con el LTP como fenmenos en la corteza que se asocian especficamente con la memoria a largo plazo.Debido a la sensibilizacin central puede ser inducida en casi todos los sujetos y se detect usando medidas de resultado subjetivas y objetivas y es sensible a las intervenciones farmacolgicas, es una herramienta til para determinar la actividad de los frmacos sobre impulsado centralmente hipersensibilidad dolor.A nivel mundial, los datos obtenidos en estudios con voluntarios humanos demuestran que la induccin de uso que dependen de la facilitacin central en las vas nociceptivas centrales aumenta la sensibilidad al dolor y puede, por lo tanto, contribuir a sndromes de dolor clnico.Estudios experimentales en voluntarios humanos estn necesariamente restringidos a usar insumos acondicionado no perjudiciales, y por lo tanto se limitan a estudiar slo los componentes dependientes de la actividad de hipersensibilidad dolor provocado por estmulos sensoriales, y no los cambios de transcripcin dependientes y estructurales que se manifiestan despus de la inflamacin o lesin del nervio, que puede tener diferentes mecanismos, cursos de tiempo y presentaciones [269;171;121;160;261;189;123;229;97;53;242].La experiencia limitada con lesin experimental humana ms grave indica que la sensibilizacin central tambin contribuye a la tarde hiperalgesia presente en este modelo [58,176].Ir a:La sensibilizacin central y el fenotipo clnico de dolorQu caractersticas del fenotipo clnico puede ser aportados o generado exclusivamente por la sensibilizacin central?Mientras que los estudios experimentales humanos examinados anteriormente indican que si un paciente tiene la alodinia tctil dinmico, hiperalgesia puntan / presin secundaria, sumacin temporal y secuelas sensoriales, la sensibilizacin central puede muy bien estar involucrado.Cualquier experiencia sensorial mayor en amplitud, la duracin y la extensin espacial que se esperara de un perifrico de entrada definido en circunstancias normales, califica como potencialmente refleja una amplificacin central debido al aumento de la excitacin o la inhibicin reducida.Estos cambios podran incluir una reduccin en el umbral de, respuesta exagerada a un estmulo nocivo, dolor despus del final de un estmulo, y una extensin de la sensibilidad del tejido normal.Sin embargo, porque no podemos medir directamente entrada sensorial, y porque los cambios perifricos podemos contribuir a la amplificacin sensorial, al igual que con la sensibilizacin perifrica, dolor de hipersensibilidad por s misma no es suficiente para hacer un diagnstico irrefutable de la sensibilizacin central.Una complicacin adicional es que debido a la entrada perifrica comnmente es el desencadenante de la sensibilizacin central, una reduccin en la sensibilidad al dolor producido por dirigidas a un gatillo perifrica con un anestsico local no excluye la amplificacin central, pero ms bien puede indicar un papel de perifrico de entrada en su mantenimiento [140].Sin embargo, hay algunas caractersticas de los sntomas del paciente que son ms probables para indicar la contribucin central en lugar de perifrico a la hipersensibilidad dolor.Estos incluyen dolor mediado por fibras A bajo umbral (determinado por bloqueo nervioso o estimulacin elctrica), una propagacin de la sensibilidad al dolor a las reas sin patologa demostrable, aftersensations, mejora la suma temporal, y el mantenimiento del dolor por estmulos de baja frecuencia que normalmente no se evocar cualquier dolor continuo.Para evaluar la forma en el centro de la sensibilizacin puede presentarse en pacientes, necesitamos un fenotipado detallado de diferentes cohortes de pacientes para capturar exactamente qu cambios en la sensibilidad a ocurrir, dnde y cundo [93;188;86;9;11;197;55].Lo ideal sera que esto debe combinarse con medidas objetivas de la actividad central, tales como la resonancia magntica funcional, por lo que los criterios de diagnstico claros para determinar la presencia de la sensibilizacin central en pacientes puede ser establecida.La utilidad de los criterios de diagnstico para la presencia de la sensibilizacin central no slo sera profundizar en los mecanismos fisiopatolgicos responsables de producir dolor, pero ms an en la definicin de las posibles estrategias de tratamiento.Si el dolor de un paciente particular, es principalmente el resultado de la actividad anormal en los nociceptores, como en pacientes con eritromelalgia primaria [74], la terapia ptima requerida es probable que sea diferente de un paciente cuya alodinia tctil y la hiperalgesia secundaria son totalmente mantenida por la sensibilizacin central debido a los cambios en la eficacia sinptica en la mdula espinal.Este es el fundamento de un enfoque basado en el mecanismo para el diagnstico y tratamiento del dolor [266;258].De hecho la respuesta a un tratamiento de ensayo, tales como a la antagonista del receptor de NMDA ketamina, puede ser en s un potencial de diagnstico para la presencia sensibilizacin central.

Para que los sndromes clnicos contribuye sensibilizacin central?Dadas las advertencias sobre la falta de criterios de diagnstico absolutos para identificar la presencia de la sensibilizacin central en los pacientes, un nmero bastante grande de estudios han identificado, sin embargo, supuestamente este fenmeno como contribuir al dolor fenotipo de los pacientes.Voy a revisar brevemente estos, basado en la enfermedad.La artritis reumatoide (RA)Los pacientes con AR, la enfermedad articular inflamatoria prototpica, tienen sensibilidad extra-articular que se correlaciona con el grado de enfermedad de las articulaciones [141], pero si este es el resultado de la sensibilizacin perifrica o central no se ha estudiado.Un estudio sobre la artritis crnica juvenil reportaron una mayor sensibilidad a estmulos nocivos tanto en las articulaciones y en las zonas remotas de los pacientes con y sin enfermedad activa, lo que sugiere la posibilidad de que la enfermedad, cuando los conjuntos activos hasta un estado de sensibilizacin central autnoma [107]La osteoartritis (OA)Esta enfermedad degenerativa de las articulaciones con la destruccin del cartlago y caracterstica alteracin en el hueso es una causa muy comn de dolor crnico, particularmente en los ancianos.El grado de dolor no siempre se correlaciona con el grado de dao de la articulacin o la presencia de inflamacin activa que plantea la posibilidad de que puede haber un componente central al dolor [26].En apoyo de esta es el grado mejorada y duracin del dolor y la hiperalgesia secundaria evocada por inyeccin intramuscular de la solucin salina hipertnica en pacientes con OA en comparacin con los controles [13].Los pacientes con dolor de alta pre-operatorio y un bajo umbral de dolor tienen un mayor riesgo de dolor persistente despus del reemplazo total de rodilla para la OA, lo que fue interpretado como un reflejo de la sensibilizacin central [157].Otro estudio en 62 pacientes mostr que el dolor de origen neural central (generalizadas reducidos umbrales de dolor a la presin) impact negativamente en la capacidad funcional de la rodilla [117].Pacientes con OA tienen un menor umbral de dolor y tienen hiperalgesia punteada en las zonas de dolor referido, que se asocia con una mayor activacin en el tronco enceflico como se detecta por fMRI, lo que representa un posible biomarcador para cambios centrales [99].La accin central duloxetina inhibidor de la absorcin de amina que reduce la sensibilizacin central en modelos preclnicos [124;15], reduce significativamente el dolor ms que el placebo en un ECA en 231 pacientes con dolor de la OA de rodilla [45], lo que indica que drigs que se dirigen a la sensibilizacin central son eficaces en esta poblacin de pacientes.En un reciente estudio de fenotipos en 48 pacientes con OA de rodilla dolorosa y 24 controles emparejados por edad, los pacientes haban reducido los umbrales de dolor a la presin tanto en la articulacin y en las zonas remotas, y el aumento de suma temporal.Si bien el grado de sensibilizacin correlaciona con el dolor, que no se correlacion con los hallazgos radiolgicos, lo que lleva a la conclusin de que la sensibilizacin central es un importante contribuyente al dolor de la osteoartritis de rodilla [7].En conjunto, estos datos sugieren que curiosamente el dolor de la artrosis, una patologa perifrica, tiene un importante componente central, y esto es claramente merecedor de ms estudios para comprender su alcance, mecanismo y consecuencias teraputicas.Los trastornos temporomandibulares (TTM)A diferencia de la OA, la fisiopatologa de este sndrome es mucho menos conocido.Sin embargo, TMD se ha encontrado para ser asociado con un aumento en la sensibilidad al dolor generalizado despus de la contraccin isomtrica de los msculos orofaciales [166], y generalizada bilateral mecnica [78] y trmica [175] se inform de la sensibilidad al dolor en mujeres con miofascial en comparacin con TMD controles emparejados por edad, lo que se interpret como una sugerencia de la sensibilizacin central generalizada.Adems, un mayor dolor referido se provoca desde los puntos de disparo ms frecuentes que se encuentran en estos pacientes, que en los controles [77].En cuanto a otros tipos de dolor facial, la alodinia mecnica es una caracterstica importante de la inflamacin perirradicular (periodontitis perirradicular) con umbral reducido tambin en los dientes contalateral no inflamadas, lo que refleja la sensibilizacin central [132].Despus de una tercera evidencia de extraccin molar para la sensibilizacin central puede ser detectado durante al menos una semana (una mayor respuesta a pinchazo repetitivo intraoral y la estimulacin elctrica, aftersensations y la hiperalgesia extraoral) [126].La fibromialgia (FM)Una de las primeras sugerencias de que los pacientes con fibromialgia pueden haber generalizadas sensibilizacin central provino de un estudio psicofsico que identific a la reduccin generalizada de los umbrales de dolor trmico y mecnico, as como una mayor lser cerebral potenciales evocados [90], un hallazgo replicado poco despus [156].Otro estudio temprano pequea utilizando ketamina, mostr un componente NMDA-dependientes a la fibromialgia y sugiri que los puntos sensibles pueden representar hiperalgesia secundaria debido a la sensibilizacin central [209].En apoyo de esta, Arendt-Nielsen y sus colegas se encuentran en estudio pequeo que los pacientes con fibromialgia tenan umbrales de presin ms bajos y una mayor suma temporal a la estimulacin muscular, y que las inyecciones salinas hipertnicas intramusculares provocaron un dolor ms duradero y ms extendido.En un estudio relacionado, encontraron que el dolor referido, suma temporal, hiperalgesia muscular y dolor muscular en pacientes con fibromialgia fueron atenuadas por la ketamina [96].En 2001 Staud y Precio iniciaron una serie de estudios sobre la fibromialgia, que muestran el primer sumacin temporal y despus de las sensaciones del dolor provocado por estmulos trmicos cutneas repetitivas y estmulos mecnicos repetitivos de los msculos [221].En un segundo estudio encontraron que suma temporal ocurri a las fuerzas sustancialmente ms bajas y en una menor frecuencia de estimulacin en pacientes con fibromialgia que en los sujetos de control, y que despus de sensaciones dolorosas fueron mayores en amplitud y ms prolongada [215].El dolor experimental mejorada en los pacientes con fibromialgia ha demostrado contribuir a la varianza de la clnica del dolor [220].Estos investigadores mostraron entonces que el mantenimiento del dolor inducido experimentalmente en pacientes con fibromialgia requiere estimulacin significativamente menos frecuente que en los controles normales, y concluyeron que este aumento de la sensibilidad a las entradas de muy baja frecuencia contribuye a la dolor persistente en estos pacientes [218].Un estudio posterior demostr que la suma temporal del dolor y su mantenimiento era generalizada, y podra ser igualmente suscit de las manos o los pies, lo que lleva a la conclusin de que la sensibilizacin central en estos pacientes se generaliz en todo el neuroeje [219].En un estudio de fMRI entonces encontraron un estmulo y la activacin dependiente de la frecuencia en varias regiones del cerebro en pacientes con fibromialgia y controles, incluyendo ipsilateral y contralateral tlamo, el tlamo medial, S1, S2 bilateral, nsula medio y posterior, corteza cingulada rostral y mediados de anterior .Las temperaturas de estmulo necesarias para evocar niveles equivalentes de la actividad cerebral eran, sin embargo, significativamente menor en los pacientes con fibromialgia, lo que sugiere que los mecanismos neuronales mejoradas en la fibromialgia no son el resultado de la mejora selectiva en niveles corticales [216].El Staud y Grupo de precios entonces experimentos diseados para ver si la sensibilizacin perifrica puede contribuir a la suma temporal mejorada de dolor trmico en pacientes con fibromialgia y llegaron a la conclusin de que no es as, sobre la base de los umbrales trmicos [214].Recientemente se han encontrado utilizando inyecciones anestsicas locales, sin embargo, que la entrada perifrica del msculo parece ser importante en el mantenimiento de la sensibilizacin central en pacientes con FM [217].Esto significara que la fibromialgia puede tener contribuciones tanto perifricas como centrales, cuya extensin puede variar de paciente a paciente.Ciertamente aferentes musculares parecen tener una capacidad potente en preclnica [244] y los estudios experimentales humanos [275] para inducir la sensibilizacin central.Un estudio pruebas sensoriales cuantitativas en 85 pacientes con fibromialgia y 40 controles emparejados encontr que los pacientes haban alterado calor y umbrales fra y una reduccin de la tolerancia para el dolor, as como un umbral del reflejo nociceptivo reducida, una medida de la excitabilidad Central [65].Este ltimo hallazgo era suficientemente diferente de los controles que los autores sugieren que podra ser utilizado como una medida de diagnstico de la sensibilizacin central, la identificacin de pacientes para quienes las drogas de accin central pueden ser particularmente beneficioso.Otros estudios han confirmado el aumento de la sensibilidad generalizada en pacientes con FM a la presin y los estmulos trmicos [179];[94;173] y para la estimulacin elctrica de la piel y el msculo, con una mejora de potenciales corticales evocados [66].Los datos parecen en general para apoyar un papel importante para la sensibilizacin central en la generacin de los sntomas de la FM, y el xito de los tratamientos de accin central, tales como pregabalina o duloxetina en el tratamiento de estas condiciones, puede reflejar una reduccin en la sensibilizacin central en estos pacientes.Trastornos musculoesquelticos VariosDolor de cuello crnico resultante de latigazo cervical se asocia con bajos umbrales de dolor en el tejido no lesionado [57,222].La inyeccin de anestsico local en los puntos gatillo miofasciales en estos pacientes se traduce en un aumento inmediato en el rango de movimiento y la elevacin de los umbrales de dolor a la presin, que se sinti a reflexionar mantenimiento dinmico de la sensibilizacin central por desencadenantes aferentes [85].Los pacientes con sndrome de compresin del hombro tambin muestran sensibilidad muscular generalizada y un mayor nmero de puntos gatillo [105].Una generalizada (bilateral) mecnica hipersensibilidad dolor se observ en los pacientes con epicondilalgia unilateral (codo de tenista) interpretado como una indicacin de la sensibilizacin central, posible inducida por un disparador perifrica [75].Similar hiperalgesia generalizada de tejido profundo tambin puede ser demostrada en pacientes con enfermedad crnica que irradia el dolor lumbar con hernia de disco intervertebral [173].En conjunto, estos datos indican que diversos trastornos musculoesquelticos se caracterizan por una propagacin de la sensibilidad al dolor al tejido no lesionado profunda y que los insumos perifricos de bajo nivel pueden mantener este.Dolor de cabezaEl primer indicio de que los dolores de cabeza tienen un importante componente mediado por la sensibilizacin central provino de un estudio de los dolores de cabeza de tipo tensional espontneas que encontraron que, incluso en ausencia de sensibilidad muscular pericranial dolor de cabeza fue mayor en los pacientes en comparacin con los sujetos control.Durante el dolor de cabeza, dolor muscular y aumenta el umbral del dolor trmico disminuy en la regin temporal, pero se mantuvo normal en la mano lo que fue interpretado como una indicacin de que segmentaria sensibilizacin central contribuy al dolor en los pacientes con frecuencia de la cefalea tensional [120].Esto fue seguido por la observacin de por Bernstein y sus colegas que alodinia cutnea desarrollado en 79% de los pacientes durante los ataques de migraa en, y algunas veces ms all del rea de dolor referido [36-37].Este hallazgo se ha repetido en varios estudios desde entonces [161;135;207;52].Mientras alodinia ceflica y extracephalic est bien descrita, dolor de cuerpo espontneo y alodinia tambin ha sido reportado como precedentes los ataques de migraa [56].Laser evoc los umbrales de dolor cutneas se reducen durante los ataques de migraa y potenciales evocados corticales aumento [62].No hay cambios en los umbrales de dolor de calor se encuentran en crnica la cefalea tensional, pero hay dolorimiento [63,80] y la hiperalgesia de los msculos del hombro cuello [81].Nociceptivo de entrada de los msculos ha sido sugerido para contribuir a la induccin de la sensibilizacin central en la cefalea tensional [79], tanto como ha sido sugerido para FM.En los pacientes con cefalea en racimo el umbral del reflejo de flexin nociceptivo se reduce en el lado sintomtico [191].En un estudio de poblacin en los dolores de cabeza primarios en 523 pacientes, la evidencia de hipersensibilidad dolor se encontr en aquellos con dolor de tipo tensional, con una mayor perturbacin en individuos con dolores de cabeza crnicos o ms frecuentes, lo que implica que la sensibilizacin central puede contribuir a la cronificacin del dolor de cabeza [30], algo que se apoya en datos epidemiolgicos [31].En un estudio prospectivo longitudinal sobre si el aumento de la sensibilidad al dolor es una causa o un efecto, un estudio en 100 personas encontr que los sujetos tenan umbrales normales anteriores al desarrollo de dolor de cabeza, pero esta disminucin en los que luego se desarroll crnica de tipo tensional dolor de cabeza, lo que sugiere que la hipersensibilidad dolor es consecuencia de los dolores de cabeza de tipo tensional frecuentes, y no un predictor o factor de riesgo [32], un hallazgo interpretado como muestra de que la sensibilizacin central juega un papel en la cronificacin de los dolores de cabeza de tipo tensional.Curiosamente, un estudio en pacientes con migraa crnica, ya sea crnica y cefalea tensional, que se encuentra en ambas cohortes reducido umbral de presin, pinchazo, abrir y cerrar, y el reflejo de flexin nociceptivo, as como los ratios ms altos de cuerda [83], lo que posiblemente refleja un comn papel para la sensibilizacin central en la cronificacin de diferentes tipos de dolor de cabeza.El dolor neuropticoLa primera demostracin de una posible contribucin de la sensibilizacin central en el dolor neuroptico vino de un estudio realizado por Campbell y sus colegas, quienes mostraron que un bloqueo de la conduccin isqumica de las grandes fibras mielinizadas reduce especficamente dinmico alodinia tctil [42], un hallazgo que pronto fue replicado [140].Dado que los estudios fenotpicos entonces cuidadosos de condiciones como el sndrome del tnel carpiano se han puesto de manifiesto una mayor sensibilidad bilateral y una extensin extraterritorial de los sntomas en pacientes con atrapamiento del nervio unilateral o individual, el apoyo a una contribucin de la sensibilizacin central [61;76;82;278].Dolor Adems, reduce estableci ketamina perifrico neuroptico [125] y crnico dolor de miembro fantasma [73] que indica que actividad- curso y NMDA dependiente del receptor plasticidad sinptica pueden contribuir a mantener el dolor neuroptico.Que los antidepresivos tricclicos, inhibidores de la recaptacin dual y canales de calcio alfa (2) ligandos -delta, todos los frmacos de accin central que normalizan una mayor actividad neural, son los actuales tratamientos de primera lnea para el dolor neuroptico [72], refuerza la importancia del componente central de la dolor y su idoneidad como un objetivo para el tratamiento.El sndrome de dolor regional complejo (CRPS)Una caracterstica destacada de CRPS1 crnica es tctil hiperestesia y presin hiperalgesia [241], que puede ser registrado como mayor activacin S1 por un neuromagnetometer [243].Tambin hay hiperalgesia trmica en pacientes CRPS1 agudas, que en el lado ipsilateral a la miembro enfermo, puede tener un componente perifrica debido a la inflamacin asptica en curso, pero la presencia de hipersensibilidad contralateral en ausencia de cualquier cambio inflamatorias apunta a una participacin de la SNC [108].En un pequeo ensayo controlado con placebo, aleatorizados ketamina intravenosa redujo el dolor CRPS [200].El dolor post-quirrgicoEste es un grupo muy heterogneo que comprende el dolor postoperatorio agudo y dolor persistente de mltiples causas, incluyendo dolor neuroptico inducido quirrgica [131;1].En la fase aguda, dolor incisional se asocia con una hiperalgesia punteada secundario que es sensible ketamina [223], sin diseminacin en la sensibilidad trmica [143] que indica la induccin de la sensibilizacin central.Existe una considerable controversia acerca de si el tratamiento preventivo dirigido sensibilizacin central es superior al tratamiento postoperatorio en el tratamiento, ya sea el dolor postoperatorio agudo o su transicin al dolor crnico [260;68;128;60;149;70-71;102;4-5;54;236].Sorprendentemente, a causa de numerosos problemas tcnicos relacionados con el diseo, la realizacin y la interpretacin de esos estudios, este resulta ser un tema difcil de resolver [167;134].Este no es el lugar para revisar la bibliografa completa sobre la analgesia preventiva, sin embargo, mi visin personal de los datos disponibles es que parece que hay una pequea seal para el pre-tratamiento analgsico postoperatorio frente en algunos lugares, pero es probable que no generalmente clnicamente relevante.Parece claramente importante, sin embargo, que los pacientes tienen la analgesia completa establecido en la recuperacin de una anestesia general o anestesia regional adecuada durante la ciruga, y que esta se mantendr hasta que la curacin quirrgica est muy avanzada [19,277,14].El plan de tratamiento para controlar el dolor postoperatorio potencialmente puede incluir frmacos con accin sobre la sensibilizacin central, tales como la ketamina [184], la pregabalina [162;34], la gabapentina [202] y la duloxetina [106], que en el nmero limitado de ensayos muestran actualmente disponibles alguna eficacia, pero ms ECA son necesarios para evaluar su utilidad en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo o en la reduccin del riesgo de desarrollar dolor crnico [59].Dolor visceral hipersensibilidad SndromesHipersensibilidad El dolor es una caracterstica de varios trastornos comunes del tracto gastrointestinal, incluyendo sndrome del intestino irritable, dolor de pecho no cardiaco y la pancreatitis crnica, que todos parecen tener un componente central de la sensibilizacin.La mayora de los pacientes con SII tienen tanto rectal y la hipersensibilidad somtica [249].Estimulacin repetitiva sigmoide en pacientes con SII induce hiperalgesia rectal y remisin viscerosomatic [169].Anestesia local rectal reduce el dolor rectal y somtica en los pacientes del sndrome del intestino irritable, el apoyo a la posibilidad de que la hiperalgesia visceral e hiperalgesia cutnea secundaria en el sndrome del intestino irritable es el resultado de la sensibilizacin central mantenida dinmicamente por la entrada del GIT.Los pacientes con dolor torcico no cardiaco tienen hipersensibilidad esofgica [195], con una tolerancia reducida a la distensin repetida, el aumento de tamao de dolor referido y una mayor propensin a mostrar hiperalgesia secundaria despus de la infusin de cido en el esfago inferior [69], todo interpretado como un reflejo de la consecuencia de la sensibilizacin central.La pancreatitis crnica se asocia con hiperalgesia generalizada presin profunda [39;174] y los pacientes que se vea mayor grado y espacial medida hiperalgesia secundaria provocada por la estimulacin repetitiva experimental, lo que sugiere una mayor sensibilizacin central [67], que se reduce por un denervacin esplcnica toracoscpica [38], lo que puede reflejar esa entrada visceral del pncreas mantiene la sensibilizacin central.En el tracto urolgico, hipersensibilidad dolor es una caracterstica de la cistitis intersticial, prostatitis crnica, endometriosis, y la vulvodinia, condiciones cuya fisiopatologa y etiologa es, sin embargo, poco conocida.Aunque la sensibilizacin central ha sido la hiptesis de contribuir [137], no la cantidad de datos est disponible y se han realizado pocos estudios.Los hombres con prostatitis crnica han aumentado a pesar de la sensibilidad al dolor en el perin [276;239], mientras que las mujeres con vulvodinia tienen una mayor alodinia capsaicina mensaje y hiperalgesia secundaria en comparacin con los controles [84].Co-morbilidad de las condiciones de dolor que se caracteriza por hipersensibilidad dolorEl dolor puede ser definido comonociceptivocuando se genera por estmulos nocivos,inflamatoriascuando se produce por lesin de los tejidos y / o activacin de clulas inmunes, yneuroptico, cuando se debe a una lesin del sistema nervioso.Qu hay de condiciones de dolor sin embargo, donde no hay estmulo nocivo, inflamacin o dao en el sistema nervioso?Hay varios sndromes comunes que se presentan con hipersensibilidad dolor, pero ningn factor etiolgico claro, es decir, se consideran "inexplicable" y que en realidad podra no reflejar la patologa perifrica, pero una disfuncin primaria del sistema nervioso.Estos incluyen fibromialgia, dolor de cabeza de tipo tensional, enfermedad de la articulacin temporomandibular y sndrome del intestino irritable, todos los cuales pueden tener una contribucin especfica a su fenotipo por la sensibilizacin central, como se detall anteriormente.Si una mayor sensibilidad del sistema nervioso central o una mayor propensin a desarrollar la sensibilizacin central es una caracterstica comn de estos sndromes, uno esperara que puede haber aumento de co-ocurrencia o la comorbilidad de las diferentes condiciones.Tambin es posible que una mayor capacidad para producir o mantener la sensibilizacin central es el defecto primario en algunos de estos sndromes.En un estudio sobre casi 4.000 gemelos de la comorbilidad de la fatiga crnica, dolor de espalda, sndrome del intestino irritable, cefalea tensional crnica, enfermedad de la articulacin temporomandibular, la depresin mayor, ataques de pnico y el trastorno de estrs post-traumtico, no se encontraron asociaciones que super con creces los esperados por casualidad, y la conclusin fue que estas condiciones comparten una etiologa comn [199].Otro gran estudio epidemiolgico en 44.000 personas, incluidos los gemelos de comorbilidad con dolor crnico generalizado, que se encuentra co-ocurrencia de fatiga crnica, dolor en las articulaciones, sntomas depresivos, y el sndrome del intestino irritable, lo que lleva a la conclusin de que las asociaciones entre el dolor crnico generalizado y sus comorbilidades pueden incluir factores genticos [127].Sin embargo, otro estudio sobre 2.299 individuos por cuatro sndromes inexplicables;dolor crnico generalizado, dolor orofacial crnico, intestino irritable y la fatiga crnica, encontraron una vez ms que la aparicin de mltiples sndromes fue mayor de lo esperado por casualidad [2].Estos hallazgos epidemiolgicos sugieren fuertemente que puede haber una base mecnica comn para estas diversas condiciones, y que puede tener un componente hereditario.Estudios ms pequeos han encontrado comorbilidad entre la fibromialgia y las siguientes condiciones: la migraa en las mujeres pero no en los hombres [111], cefalea primaria [64], los sntomas de fatiga crnica [89], el lupus eritematoso sistmico [213], el sndrome del intestino irritable [144], reumatoide artritis [183], el sndrome premenstrual [3], urticaria crnica [235] y el sndrome de dolor miofascial cervical [40].La comorbilidad se ha demostrado tambin para el dolor de espalda y los trastornos temporomandibulares [248], la migraa y los trastornos temporomandibulares [91], el sndrome del intestino irritable y la dispepsia funcional, la fibromialgia y el dolor plvico crnico [185], y, finalmente, entre la migraa y el sndrome del intestino irritable, fatiga crnica y la fibromialgia [232].Tambin hay un solapamiento entre los trastornos urolgicos como dolor plvico crnico, la cistitis intersticial, sndrome de vejiga dolorosa, prostatitis crnica y la vulvodinia con la fibromialgia, fatiga crnica, trastornos temporomandibulares y sndrome del intestino irritable [187], y ms especficamente entre la vulvodinia, la fibromialgia y del intestino irritable sndrome [10].La conclusin abrumadora de estos diversos estudios epidemiolgicos es que la hipersensibilidad dolor crnico en ausencia de inflamacin o dao a los nervios en los resultados aparentemente fenotpicamente diferentes sndromes dependiendo del tejido / rganos afectados.Sin embargo, la similitud global de los cambios de sensibilidad puede reflejar una contribucin comn de la sensibilizacin central, y esto puede explicar la inesperadamente alta tasa de comorbilidad de las aparentemente diferentes sndromes diferentes.Para probar si efectivamente existensndromes sensibilizacin central,vamos a necesitar un conjunto claro de criterios de diagnstico y biomarcadores para el fenmeno.Si esta hiptesis es correcta, las consecuencias pueden ser que las estrategias de tratamiento dirigidas a la normalizacin de la hiperexcitabilidad en el SNC pueden tener una eficacia compartida por las diferentes manifestaciones del sndrome de sensibilizacin central.Ir a:ConclusionesEl dolor clnico no es simplemente la consecuencia de un "encendido" del "sistema del dolor" en la periferia por una patologa en particular, sino que refleja en un grado considerable, el estado de excitabilidad de los circuitos centrales nociceptivo.La induccin de los aumentos dependientes de la actividad en la funcin sinptica en estos circuitos, provocada y mantenida por entradas nociceptoras dinmicos, cambia la sensibilidad del sistema de tal manera que los insumos normalmente inocuos pueden activarlo y las respuestas perceptuales a insumos nocivos son exageradas, prolongada y propagacin del dolor ampliamente.Estos cambios sensoriales son la manifestacin de la sensibilizacin central y extensa medicina experimental y la investigacin clnica en los ltimos veinte aos, han revelado a ser un componente importante de la hipersensibilidad dolor presentan muchos pacientes.Si bien se han hecho progresos considerables en las burlas de los mecanismos celulares y moleculares responsables [148], queda mucho an por aprender, sobre todo que los contribuyentes genticos y ambientales aumentan el riesgo de desarrollar la sensibilizacin central en sistemas particulares, exactamente lo que desencadena y mantiene el fenmeno , y lo que es responsable en algunos individuos para su persistencia.Sin embargo, la identificacin de la contribucin de la sensibilizacin central a muchos "inexplicables" condiciones de dolor clnico ha proporcionado tanto una explicacin mecanicista, y ofreci una diana teraputica.