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ARTICLE ORIGINAL La mucoviscidose : à propos d’une observation particulière et une nouvelle mutation Cystic fibrosis: special observation and new mutation A. Bouaziz-Abed a, *, M. Chicha a , T. Messaoud b , R. Mustapha a , L. Ben Hammamia a , S. Rejeb a , M. Bejaoui c , S. Fattoum b a Service de pédiatrie, hôpital Mohamed-Tlatli, 8000 Nabeul, Tunisie b Laboratoire de biochimie, hôpital d’enfants, Tunis, Tunisie c Centre de greffe de moelle osseuse, Tunis, Tunisie MOTS CLÉS Mucoviscidose ; Déficit immunitaire ; Test de la sueur ; Biologie moléculaire KEYWORDS Cystic fibrosis; Immune deficiency; Sudoral test; Molecular biology Résumé La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente dans la population européenne. Elle est due à une anomalie au niveau du gène CFTR situé sur le bras long du chromosome 7. La forme la plus habituelle associe sur le plan clinique, une symptomato- logie respiratoire (bronchopneumopathies récidivantes) et/ou une symptomatologie di- gestive (diarrhée chronique graisseuse) avec une stagnation pondérale. Le diagnostic repose sur le dosage du chlore sudoral et est confirmé par une étude de l’ADN à la recherche de la mutation en cause. Toutefois, l’expression de la maladie reste très variable d’un individu à l’autre, aussi bien sur le plan clinique que moléculaire. Nous rapportons une observation particulière de la mucoviscidose, avec un test de la sueur normal, porteuse de la mutation I 148 T à l’état hétérozygote non rapportée auparavant dans la population tunisienne, associée à une hypogammaglobulinémie et un déficit en sous-classes d’IgG et en IgA. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Cystic fibrosis is the most common autosomal recessive genetic disorder in the European population. This disease is caused by mutations in the CFTR gene. It is found on the long arm of chromosome 7. The most usual form associated a respiratory symptoma- tology (recurrent bronchopathy) and/or a digestive symptomatology (a fatty chronic diarrhoea) with a ponderal stagnation. The diagnosis depends on the rate of the sudoral chlore and must be confirmed by a study of the DNA in a research of the mutation in question. However, the manifestation of the illness will vary from one person to another as well as from the clinical and the molecular point of view. We report a special observation of the mucoviscidose with normal sudoral test carrier of the I 148 T mutation rediscovered from the first in the tunisian population associated with a hypogammaim- munoglobuline and a deficiency in the subclass of the IgG and the IgA categories. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Bouaziz-Abed). Journal de pédiatrie et de puériculture 18 (2005) 232–235 http://france.elsevier.com/direct/PEDPUE/ 0987-7983/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.jpp.2005.04.012

La mucoviscidose : à propos d'une observation particulière et une nouvelle mutation

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ARTICLE ORIGINAL

La mucoviscidose : à propos d’une observationparticulière et une nouvelle mutation

Cystic fibrosis: special observationand new mutationA. Bouaziz-Abed a,*, M. Chicha a, T. Messaoud b, R. Mustapha a,L. Ben Hammamia a, S. Rejeb a, M. Bejaoui c, S. Fattoum b

a Service de pédiatrie, hôpital Mohamed-Tlatli, 8000 Nabeul, Tunisieb Laboratoire de biochimie, hôpital d’enfants, Tunis, Tunisiec Centre de greffe de moelle osseuse, Tunis, Tunisie

MOTS CLÉSMucoviscidose ;Déficit immunitaire ;Test de la sueur ;Biologie moléculaire

KEYWORDSCystic fibrosis;Immune deficiency;Sudoral test;Molecular biology

Résumé La mucoviscidose est la maladie génétique la plus fréquente dans la populationeuropéenne. Elle est due à une anomalie au niveau du gène CFTR situé sur le bras long duchromosome 7. La forme la plus habituelle associe sur le plan clinique, une symptomato-logie respiratoire (bronchopneumopathies récidivantes) et/ou une symptomatologie di-gestive (diarrhée chronique graisseuse) avec une stagnation pondérale. Le diagnosticrepose sur le dosage du chlore sudoral et est confirmé par une étude de l’ADN à larecherche de la mutation en cause. Toutefois, l’expression de la maladie reste trèsvariable d’un individu à l’autre, aussi bien sur le plan clinique que moléculaire. Nousrapportons une observation particulière de la mucoviscidose, avec un test de la sueurnormal, porteuse de la mutation I 148 T à l’état hétérozygote non rapportée auparavantdans la population tunisienne, associée à une hypogammaglobulinémie et un déficit ensous-classes d’IgG et en IgA.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract Cystic fibrosis is the most common autosomal recessive genetic disorder in theEuropean population. This disease is caused by mutations in the CFTR gene. It is found onthe long arm of chromosome 7. The most usual form associated a respiratory symptoma-tology (recurrent bronchopathy) and/or a digestive symptomatology (a fatty chronicdiarrhoea) with a ponderal stagnation. The diagnosis depends on the rate of the sudoralchlore and must be confirmed by a study of the DNA in a research of the mutation inquestion. However, the manifestation of the illness will vary from one person to anotheras well as from the clinical and the molecular point of view. We report a specialobservation of the mucoviscidose with normal sudoral test carrier of the I 148 T mutationrediscovered from the first in the tunisian population associated with a hypogammaim-munoglobuline and a deficiency in the subclass of the IgG and the IgA categories.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (A. Bouaziz-Abed).

Journal de pédiatrie et de puériculture 18 (2005) 232–235

http://france.elsevier.com/direct/PEDPUE/

0987-7983/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.jpp.2005.04.012

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Introduction

La mucoviscidose est la maladie génétique la plusfréquente, avec une incidence d’environ 1/3000 à5000 naissances suivant les populations affectées.Plus de 1000 mutations différentes du gène CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regu-lator) responsables de la maladie sont actuelle-ment décrites, dont la plus fréquente en Europe estla mutation D F 508 [1]. Certaines mutations sontplus fréquemment décrites dans certains groupesd’ethnies [2], néanmoins une corrélation génotype-–phénotype n’est pas encore bien établie [3].Nous rapportons une observation clinique et par-

ticulière de mucoviscidose, et porteuse d’une nou-velle mutation tunisienne du gène CFTR.

Observation

W. est née le 20 mars 1999, sans incidents, deparents cousins germains originaires de Somaâ(gouvernorat de Nabeul, région du nord tunisien) eta trois sœurs en bonne santé. Son histoire remonteà l’âge de quatre mois, marquée par la survenued’une bronchopneumopathie aiguë dyspnéisantesévère compliquée d’une infection nosocomialeavec état de choc septique. L’évolution a été mar-quée par la récidive des bronchopneumopathies, àraison de un à deux épisodes par mois nécessitantsouvent le recours à l’hospitalisation devant l’at-teinte alvéolaire fréquemment bilatérale à la ra-diographie du thorax, avec même un épisode depleuropneumopathie à l’âge de trois ans nécessi-tant le drainage et son transfert en réanimation. Endehors de ces épisodes aigus, elle présente unencombrement bronchique permanent avec unetoux chronique.Associée à cette symptomatologie pulmonaire,

l’enfant présente des épisodes de diarrhées récur-rents associés souvent aux épisodes respiratoiresavec un ballonnement abdominal quasi permanentcompliqué d’un épisode de subocclusion intestinaleà l’âge de trois ans. L’examen physique à cet âgemontre un retard staturopondéral avec un poids à11 kg (–2 DS) et une taille à 89 cm (–3 DS), unepâleur cutanéomuqueuse, et un ballonnement ab-dominal sans viscéromégalie. L’examen cardiaqueet le reste de l’examen physique sont sans particu-larités.Sur le plan biologique, l’hémogramme montre

des GB = 9300/mm3, une discrète anémie microcy-taire hypochrome avec un taux d’Hb = 10,5 g/dL,et des plaquettes normales. L’électrophorèse etprotéines (EPP) montre une protidémie à 68 g/L,une albuminémie à 28,3 g/L, un taux des a1-

globulines à 2,7 g/L, et une hypogammaglobuliné-mie à 5,8 g/L.Le dosage pondéral des immunoglobulines mon-

tre des IgG à 520 mg % mL, des IgA à 55 mg % mL etdes IgM à 66 mg % mL. Le dosage des sous-classesdes IgG montre des IgG1 = 1036 mg % mL ; IgG2 <817 mg % mL ; IgG3 = 2005 mg % mL et desIgG4 < 82 mg % mL. L’étude de l’immunité cellu-laire est normale.L’échographie abdominale ainsi que la fibroscopie

digestive avec biopsies duodénales sont normales. Letest de la sueur est normal (cl– = 4,5 mmol/L).Devant ces résultats, le diagnostic de déficit

immunitaire combiné IgA, IgG2 et IgG4 par défautd’expression HLA classe II est retenu. L’enfant abénéficié alors de perfusions de gammaglobulineshumaines à raison de 500 à 600 mg/kg par 21 jourspendant 14 mois (de juillet 2002 jusqu’à septembre2003).L’évolution est favorable avec diminution de la

fréquence et de la gravité des infections respiratoi-res, un rattrapage sur la courbe de croissance avecun poids à la moyenne et une taille à –1 DS. Néan-moins, nous n’avons pas noté d’amélioration sur leplan digestif. L’enfant continue à faire des épisodesde diarrhées fétides et graisseuses avec ballonne-ment abdominal, et compliqués d’un deuxième épi-sode de subocclusion en août 2003 évacué sousanesthésie générale. Un complément d’explorationest alors demandé et a montré une stéatorrhéepathologique à 8,9 g/24 heures. Le diagnostic demucoviscidose est alors suspecté malgré l’amélio-ration clinique après perfusions de gammaglobuli-nes et un deuxième test de la sueur revenu normal(cl– = 7,6 mmol/L). Une première recherche desmutations classiquement retrouvées parmi les fa-milles tunisiennes s’est avérée négative, maisl’étude complète du gène de l’enfant et de sesparents a permis de mettre en évidence la mutationI 148 T à l’état hétérozygote. L’enfant est alorsmise sous Creon® 12 000 à la dose de 2 gel × 2/jour.L’évolution est marquée par une disparition de la

symptomatologie digestive avec une diminution dela stéatorrhée et un rattrapage total de la courbede croissance. Le bilan hépatique est normal, unetomodensitométrie (TDM) thoracique montrant unépaississement bronchique diffus sans signes dedilatation des bronches (DDB), une échographiecardiaque normale, des examens cytobactériologi-ques des crachats négatifs jusqu’à ce jour.L’épreuve fonctionnelle respiratoire (EFR) n’a puêtre réalisée étant donné le jeune âge de la pa-tiente. Par ailleurs, un bilan immunologique decontrôle montre des normalisations des tauxd’IgG2 et IgG4 avec persistance d’un taux bas d’IgA(< 0,357 g/L).

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Discussion

Chez l’enfant, le diagnostic de mucoviscidose estdans 80 à 90 % des cas évoqué devant l’associationd’une atteinte respiratoire avec des bronchopneu-mopathies récidivantes et d’une atteinte digestiveà type de diarrhée chronique graisseuse, compli-quée parfois d’épisodes de sub-occlusion et asso-ciée à une stagnation pondérale. Devant ce tableauclassique, un dosage du chlore sudoral est indiquéafin d’infirmer ou de confirmer le diagnostic. Néan-moins, devant des atteintes pleuropulmonaires sé-vères compliquées d’états septicémiques, le dia-gnostic différentiel avec un déficit immunitaire sepose. Ce dernier diagnostic a été initialement re-tenu chez notre patiente devant la présentationclinique faite de tableaux infectieux souvent gravesnécessitant la prescription d’une association anti-biotique à large spectre et prolongée, et parfois lerecours à l’hospitalisation en milieu de soins inten-sifs. Il existe une hypogammaglobulinémie, un tauxfaible des IgG2, IgG4 et IgA, et surtout une amélio-ration clinique sous traitement par les immunoglo-bulines, d’autant plus que le test de la sueur étaitnormal. Néanmoins, un déficit en sous-classe d’IgGassocié ou non au déficit en IgA peut exister chezdes sujets normaux asymptomatiques, comme ilpeut être symptomatique, posant souvent un pro-blème de diagnostic différentiel avec la mucovisci-dose. Dans ce cas, il est fréquemment transitoire etse corrige vers l’âge de quatre ans [4].La particularité de notre observation se résume

en deux points essentiels :• la question est la suivante : s’agit-il d’une asso-ciation mucoviscidose et déficit immunitaire ensous-classes d’IgG et en IgA, celui-ci étant tran-sitoire puisqu’il y a eu amélioration sous immu-noglobulines et l’absence d’aggravation aprèsl’arrêt de celles-ci ; ou bien s’agit-il d’unesymptomatologie clinique en rapport unique-ment avec la mucoviscidose, étant donné lapersistance de la symptomatologie digestivemalgré une normalisation des taux des IgG ?Certains auteurs indiquent de tester la réponseimmunitaire du patient aux antigènes polysac-charidiques du pneumocoque pour faire la partdes choses [4] ;

• le deuxième point réside dans le fait que devantune symptomatologie clinique évocatrice demucoviscidose, l’étude en biologie moléculaires’impose malgré un test de la sueur normal, cequi était le cas de notre patiente. En effet, il estactuellement admis par les différents auteursqu’un seul test de la sueur est insuffisant pourconfirmer ou infirmer formellement le diagnos-tic de la mucoviscidose ; deux tests positifs sont

indispensables pour retenir le diagnostic, et untest douteux doit être refait [5]. Néanmoins, letest de la sueur peut être négatif dans un à deuxpour cent des cas de mucoviscidose, et conduit àindiquer l’étude en biologie moléculaire devantune symptomatologie fortement évocatrice [6].L’enquête génétique par biologie moléculairecherche à mettre en évidence la mutation encause. En routine, seules les principales muta-tions sont recherchées. En France, 14 mutationssont habituellement retrouvées, dont cinq re-présentent plus de 74 % des cas. Les neuf autressont retrouvées avec une fréquence entre 0,4 et1 % (Tableau 1) [7]. Treize mutations sontjusqu’à ce jour retrouvées parmi les famillestunisiennes porteuses du gène de la mucovisci-dose (Tableau 2) [8]. La mutation I 148T retrou-vée chez notre patiente à l’état hétérozygoteconstitue une nouvelle mutation non rapportéeauparavant. Elle a été décrite pour la premièrefois en 1994 par Bozon et al. [9]. Par la suite,d’autres observations sporadiques homozygotes

Tableau 1 Les mutations du gène CFTR les plus fréquentesen France [7].

Mutation Fréquence (%)D F 508 67,28

} 74,58G 542 X 2,89N 1303 K 2,061717-1 G → A 2,062789 + 5 G → A 1,33G 551 D 0,97W 1282 X

↓ } 6,05R 553 XD 15072183 AA → G1078 D T711 + 1 G → TR 1162 XY 1092 X 0,4

Tableau 2 Les mutations du gène CFTR en Tunisie [8].

Mutation Fréquence (%)D F 508 20,6G 542 X 4,7N 1303 K 4,12766 del 8 20,6711 + 1 G → T 3,5P 1290 P 2,3W 1282 X 1,2D 1270 N 1,2G 85 E 1,2R 74 W 1,2Y 122 X 0,6R 1066 C 0,6T 665 S 0,6

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ou hétérozygotes ont été rapportées par lesdifférents auteurs, mais surtout décrites danscertaines familles du sud de l’Italie [10]. Lamutation I 148 T semble être associée aux for-mes cliniques sévères de la mucoviscidose [11].Chez les sujets hétérozygotes, certains auteurspréconisent la recherche de la mutation 3199del 6 [11,12], ce qui n’est pas le cas chez notrepatiente.

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