La interacción con otras drogas: interacción metabólica

José Antonio González CorreaFarmacólogo Clínico

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. UMA

INTERACCIONES

Sustancias que producen adicciones Alcohol Alucinógenos Benzodiacepinas y otros hipnosedantes Cannabis Cocaína y anfetaminas no alucinógenas "Éxtasis" y otras drogas de síntesis Inhalantes Nicotina (tabaco) Opioides: heroína y otros Arilciclohexilaminas

INTERACCIONES

FarmacéuticasFarmacéuticasFísico-químicasFísico-químicas

FarmacocinéticasFarmacocinéticas

FarmacodinámicasFarmacodinámicas

I. Fármaco-fármacoI. Fármaco-fármaco

I. Fármaco-alimentoI. Fármaco-alimento

INTERACCIONES

FARMACODINAMICAS

FARMACOCINÉTICAS

Variaciones entre individuos en la respuesta al alcohol

Farmacocinética: absorción, distribución y metabolismo del alcohol 3-4 veces

Farmacodinámica: respuestas subjetivas y objetivas al alcohol 2-3 veces

Casi la mitad de esta diferencia es genética

INTERACCIONES

FARMACODINÁMICAS

Control

Núcleo accumbens (NAC)

Etanol ++

Área Ventral Tegmental (AVT)

Dopamina

Dopamina

Poro canal iónico

GABAbarbitúricos

Cl-Cl-

Etanol

Intracelular

Extracelular

benzodiazepinas

Bicapa

Lipídic

a

I. FARMACODINÁMICA

Poro canal iónico

GABA

Etanol

Intracelular

Extracelular

KinasaPO4 ATP

I. FARMACODINÁMICA

DROGA/ FÁRMACO TIPO DE

NEUROTRANSMISOR IMPLICADO

EFECTO ÁREA DE

ACTUACIÓN

OPIÁCEOS GABA (NTS inhibitorio)

Inhibe la liberación del neurotransmisor

GABA, provocando un potencial excitatorio

de la DA.

HPM: ATV, NÚCLEO ACCUMBENS, HIPOCAMPO

ANFETAMINAS DOPAMINA y

NORADRENALINA

Estimulan la producción y

liberación excesiva de DA y NA así como el

bloqueo de su recaptación

HPM: ATV, NÚCLEO ACCUMBENS,

COCAÍNA DOPAMINA Y SEROTONINA

Bloqueo de la recaptación DA y 5HT

HPM: ATV, NÚCLEO ACCUMBENS,

ALCOHOL BENZODIAZEPINAS

BARBITÚRICOS

GABA (NTS inhibitorio)

Inhibe la liberación del neurotransmisor

GABA, provocando un potencial excitatorio

de la DA.

ATV, NÚCLEO ACCUMBENS,

I. FARMACODINÁMICA

CONSECUENCIAS Fármacos antidepresivos

Inhibidores de la recaptación de serotonina

Analgésicos (morfina) Agonistas de receptor opiáceo

Fármacos antipsicóticos Antagonistas del receptor de DA

Fármacos anticonvulsivantes Moduladores GABAA

Fármacos neurolépticos Moduladores GABAA

I. FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Alteraciones de pH, adsorción, formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo

Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas

Metabolismo: Inhibición enzimática inducción Enzimática

Eliminación: alteración circulación enterohepática, alteración reabsorción tubular, alteración secreción tubular

Circulación sistémica:Circulación sistémica:30 min30 min

Eliminación:aire espirado, orina y sudor:5-10%5-10%

Tasa metabólica del etanol: 60-150 mg / kg / hora

BIOTRANSFORMACIÓN

Proceso dinámico e irreversible Múltiples sistemas enzimáticos (hígado)

Oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación CYP Factores que pueden modificar la

metabolización: Fisicoquímicos Genéticos Farmacodinámicos Fisiológicos Bioquímicos

Metabolización Hepática

Sistema CYP450Inhibidores

Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450

Proceso competitivo e reversible El tiempo para el inicio y final depende de la

vida media del inhibidor. Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo

regresa a la situación basal Hay inhibidores potentes, moderados o débiles No es necesario que un inhibidor sea sustrato

del isoenzima.

Sistema CYP450Inductores

Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteína.

Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor.

Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.

¿De qué depende la relevancia clínica de una interacción metabólica?

De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inducción.

De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inhibición.

De la existencia de vías metabólicas alternativas.

De que la interacción farmacocinética derive en alteraciones farmacodinámicas.

Del efecto farmacológico del medicamento afectado.

· Hígado (80%)Hígado (80%)

· Pulmones/Riñones (10%)

· Otros sitios (10%)

Metabolizado por

Metabolismo Etanol

Alcohol dehidrogenasa Sistema oxidativo microsomal : CYP (5-10 %

a la oxidación del etanol en bebedores moderados, aumenta hasta 25 % en bebedores crónicos).

Sistema catalasa-peroxidasa

ACETALDEHÍDO

Acción tóxica directa Efectos sobre el sistema circulatorio Lentitud de su eliminación Aumento de RLO Déficit de vitaminas del grupo B

ALELOS RELACIONADOS CON MAYORESNIVELES ACETALDEHIDO

ADH 2-2/ ADH 2-3/ ADH 3-1Alcohol---------------------------------------------------->Acetaldehído

ALDH2-2Acetaldehído-----------------------------------> Acetato

Curva de alcoholemia

Horas 1 2 3 4 5 6 7 l l l l l l

-

-

-

-

0.2

0.4

0.6

0.8Absorción

Distribución

Eliminación

5-10 m

30-90 m

8-10 horas

Factores que influyen en la curva de alcoholemia

Edad Consumo crónico de Alcohol Ayuno Sexo Tabaco Peso Interacciones con fármacos

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (I)

Edad A más edad más incremento de tejido

adiposo menor volumen de distribución de alcohol incremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (II)

Consumo crónico de alcohol Sujetos metabólicamente acostumbrados

se facilita biotransformación decremento de alcoholemia

Afectación funcional hepática disminución de metabolismo incremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (III)

Ayuno Mayor absorción de Alcohol en intestino Menor tiempo de actuación de ADH gástrica

incremento de alcoholemia

Sexo Mujeres

escaso metabolismo gástrico: mejor absorción mayor proporción relativa de tejido adiposo

incremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (IV)

Tabaco El consumo de cigarrillos facilita el metabolismo del alcohol

decremento de la alcoholemia

Peso Abundante tejido adiposo

menor volumen de distribución de alcohol incremento de alcoholemia

Delgados y de poca grasa volumen de distribución más amplio decremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (V)

Interacciones con fármacos La alcoholemia es una constatación de la presencia

de alcohol en sangre y no se ve alterada por el consumo simultáneo de otras sustancias

Se puede modificar el efecto neurodepresor del alcohol facilitar conductas y comportamientos muy alterados

Alcohol-Interacción Metabólica

Alcohol-Interacción Metabólica

F. activos SNC

Potenciación efectoPotenciación efecto

Consumo agudo Inhibición

Consumo Crónico Inducción

Alcohol-Interacción Metabólica

Potencian efectos de Etanol

Anestésicos

Antihistamínicos

Barbitúricos

Benzodiacepinas

Meprobamato

Opiáceos

Fenotiacinas

Disulfiram

alcoholemia

Cimetidina (inhibe la ADH gástrica)

Alcohol-Interacción Metabólica

9-Tetrahidrocannabinol Alcohol: Picos más bajos Efecto más duradero

Efecto aditivoEfecto aditivo

Alcohol-Interacción Metabólica

Cocaína Disminución actividad carboxiesterasas

Potenciación efectosPotenciación efectos+ “Craving”+ “Craving”

Alcohol-Interacción Metabólica

Anfetaminas MDMA

Alcohol

Incremento concentraciónIncremento concentraciónplasmáticaplasmática

Disminución concentraciónDisminución concentraciónplasmáticaplasmática

CYP2D6CYP2D6