La Farmacologia Clinica degli Antiretrovirali - nadironlus.org · come il settore della Farmacologia che ... antivirale in generale • End-points clinici ancora incerti …sul solo

La Farmacologia Clinica degliLa Farmacologia Clinica degliAntiretroviraliAntiretrovirali

GeneralitGeneralitàà ed Applicazioni ed Applicazioni

Gianni Di Perri

Clinica di Malattie Infettive

Università degli Studi di Torino

La Farmacologia Clinica puLa Farmacologia Clinica puòò essere definita essere definitacome il settore della Farmacologia checome il settore della Farmacologia chedirettamente si occupa degli aspetti in pidirettamente si occupa degli aspetti in piùùstretta correlazione all'impiego del farmacostretta correlazione all'impiego del farmaconell'uomo.nell'uomo.

Nella maggior parte dei casi quando un farmacoNella maggior parte dei casi quando un farmacoraggiunge il mercato, le raccomandazioni di impiegoraggiunge il mercato, le raccomandazioni di impiego

(dose, frequenza, (dose, frequenza, duratadurata……) sono tali da) sono tali dacomprendere, in un ideale intervallo di valori, lacomprendere, in un ideale intervallo di valori, la

maggior parte delle possibili variabili chemaggior parte delle possibili variabili checaratterizzano una popolazionecaratterizzano una popolazione

Minima Concentrazione Efficace

Minima Concentrazione Tossica

0

In alcuni casi vengono riconosciute alcune eccezioni,In alcuni casi vengono riconosciute alcune eccezioni,che possono condizionare delle raccomandazioniche possono condizionare delle raccomandazionidiverse in particolari circostanze, es. in caso didiverse in particolari circostanze, es. in caso di

malassorbimentomalassorbimento (ricorso alla terapia parenterale) (ricorso alla terapia parenterale)oppure in presenza di insufficienza renale (riduzioneoppure in presenza di insufficienza renale (riduzione

proporzionale dei dosaggi)proporzionale dei dosaggi)



0



0

Per alcuni farmaci le cosiddette eccezioni non sonostandardizzabili e si deve ricorrere al monitoraggio delle

concentrazioni allo scopo di acquisire quelle informazioniche ci consentano di correggere (aumentare o diminuire) ildosaggio e/o la frequenza di somministrazione nel singolo

paziente

In terapia medica ci sono alcuni utili esempi di ciòe vale a dire:

• Anticonvulsivanti (fenobarbitale, carbamazepina,valproato, ecc..)

• Digitale

• Aminoglicosidici

• Vancomicina

I principi applicativi del TDM prevedono lamisurazione di opportuni parametri

farmacocinetici quale riferimento per l’eventualecorrezione della posologia, al fine di ottenere nel

paziente livelli di farmaco all’interno di un intervallodi valori nel quale risulta ideale il rapporto

rischio/beneficio

TherapeuticTherapeutic DrugDrug MonitoringMonitoring (TDM) (TDM)

Monitoraggio Monitoraggio FarmacocineticoFarmacocinetico

The Optimal Drug

Plasma / tissue drug concentrations:• as high as needed to ensure maximal efficacy• as low as possible to avoid toxicities• low intra- and inter-patient variability

Drug Concentrations

Toxicity

Lack of Efficacy

Therapeutic Window

Perché e quando la farmacologia clinica rivesteun ruolo significativo nella gestione della

terapia antiretrovirale ?

• L'infezione da HIV richiede una terapia a durataindefinita, al momento approssimabile alla duratadella vita

• In numerose circostanze i valori delleconcentrazioni dei diversi farmaci possono nonessere adeguati al fine di perseguire gli obiettiviterapeutici ottenibili

Duration of anti-infective treatmentDuration of anti-infective treatment

Leprosy

Tuberculosis

HCV

Chronic osteomyelitis

Endocarditis

Sepsis

LRTI

URTI

UTI

1 - 10 yrs

6 - 9 m

6 m

6 m

6 wks

2 wks

7 - 10 d

5 d

1 - 3 d

HIV Lifelong

The “long-term” perspective

HIV-RNA / mL

50 / mL

CD4+ / µL

200 / µL

IMMUNECOMPETENCE

VIRALINHIBITION

Terapia Antiretrovirale: gli Obiettivi daRaggiungere (o Raggiungibili….)

I.I. RipristinoRipristino o mantenimentomantenimento di un livello di competenzacompetenzaimmunitariaimmunitaria che sia protettivoprotettivo nei riguardi dello sviluppo dipatologie opportunistiche - la “storica” soglia dei 200 linfocitiCD4+/µl è tuttora un accettabile riferimento

II. Soppressione della replicazione viralereplicazione virale - valori di HIV-RNA <400 copie/mL, <50 copie/mL, < 20 copie/mL, < 5 copie/mL,<…../mL, assenza di replicazione in sede linfonodale…….

III.III. MantenimentoMantenimento dei risultati - 48 sett., 96 sett., anni…, decenni

Terapia Antiretrovirale: gli Obiettivi da Raggiungere(o Raggiungibili….)

ParametriParametri GeneraliGenerali didi RiferimentoRiferimento

EFFICACIAIMMUNOVIROLOGICA TOLLERABILITA’

SICUREZZA

… e .devono essere assunti

ADERENZA

SELEZIONE DIRESISTENZE

Problemi aperti nella definizione delleProblemi aperti nella definizione dellecoordinate cliniche della farmacologia deglicoordinate cliniche della farmacologia degli

antiretroviraliantiretrovirali

• Scarsissimo background dottrinale sulla terapiaantivirale in generale

• End-points clinici ancora incerti

…sul solo Acycloviresisteva unadocumentazione GCPnegli anni 80….

…qual è il migliorrisultatoraggiungibile?….

Antibiotic classification based onthe pattern of bactericidal activity

A) Concentration-dependent killing effect

B) Time-dependent killing effect

Pharmacodynamic parameters(in vivo potency)

0

AUC:MIC

T>MIC

Cmax:MIC

Concentration

Time (hours)

MIC

AUC = Area under the concentration–time curveCmax = Maximum plasma concentration

CFU CFU

control

CFU

0.5 MIC

1 MIC

2 MIC

4 MIC

tempo tempo tempo

controlcontrol

0.5 MIC

1 MIC

2 MIC

4 MIC

0.5 MIC

1 MIC2 MIC

4 MIC

Aminoglicosidi Chinoloni β-lattamici

ECEC5050

REPLICATIONWINDOW

VIRALINHIBITION

VIRALINHIBITION

TOXICITY

CCtroughtrough

DRU

G C

ON

CEN

TRAT

ION

DRU

G C

ON

CEN

TRAT

ION

Perché facciamo prioritario riferimento allamisurazione del valore della concentrazione altermine dell'intervallo di dosaggio (Ctrough)?

12 h 12 h 12 h 12 h

..perché sappiamo che è virtualmente la piùbassa concentrazione raggiunta, e se questa èsufficiente evidentemente anche le altre [c] lo

sono…

[c]

The i The inhibitory quotient characterizes thenhibitory quotient characterizes therelationship between relationship between drug exposuredrug exposure and and drugdrugsusceptibilitysusceptibility of a pathogen of a pathogen

IQ is a parameter useful to estimate IQ is a parameter useful to estimate in vivoin vivopotency of potency of ARVsARVs

It gives an index of how far the concentration of It gives an index of how far the concentration ofa drug in vivo is excess of the viral ICa drug in vivo is excess of the viral IC5050

INHIBITORY QUOTIENTINHIBITORY QUOTIENT

CCtroughtrough

ICIC5050

IQ =IQ =

QUOZIENTE INIBITORIOQUOZIENTE INIBITORIO

Tempo

Concentrazione

EC50

EC50

Plasma Concentrations: Efficacy/ToxicityP

lasm

a C

once

ntra

tion

Time (h)

Incr

easi

ng IC

50

Mutations0 2 4 6IC50 WT

Caratteristiche Farmacologiche PrioritarieI farmaci componenti un regimeI farmaci componenti un regimeHAART, idealmente dovrebberoHAART, idealmente dovrebberopossedere alcune caratteristichepossedere alcune caratteristicheprioritarie:prioritarie:

• profilo PK/PD con ampi margini ditolleranza (elevato IQ) secondo gliintervalli di dosaggio indicati

• elevata barriera genetica

• elevata attività antivirale intrinseca (abreve, medio e LUNGO tempo)

HIV-RNAc/mL

Tempo

EC50 R2EC50 R1EC50 WT

EC50 WT

IncreasingEC50

Pharmacokinetics and the Barrier to Resistance

Increasing number of mutations

EC50

Lowtrough

EC50

Hightrough

Hightrough

Single PISmall change permutation

BUT

Low drug levels

NNRTIHigh drug levels

BUTLarge change permutation

Enhanced PISmall change permutation

AND

High drug levels

Current Antiretroviral Medications

NRTINRTI• Abacavir ABC• Didanosine DDI• Emtricitabine FTC• Lamivudine 3TC• Stavudine D4T• Zidovudine ZDV• Zalcitabine DDC• Tenofovir TDF

NNRTINNRTI• Delavirdine DLV• Efavirenz EFV• Nevirapine NVP

PIPI• Amprenavir APV• Atazamavir ATV• Indinavir IDV• Lopinavir LPV• Nelfinavir NFV• Ritonavir RTV• Saquinavir SQV

– soft gel SGC– hard gel HGC• Atazanavir ATV• FosAmprenavir FosAPV

Fusion InhibitorFusion Inhibitor• Enfuvirtide T-20

Tabella 1

Circostanze di applicazione del TDM nella pratica clinica

• Interazioni farmacologiche ointerazioni con l’assorbimentointestinale di potenziale rilevanzaclinica

• Condizioni di alterata funzionalitàd’organo (fegato, rene, intestino)potenzialmente interferenti sui processidi assorbimento, distribuzione,metabolismo ed eliminazione

• Terapia di soggetti già esposti adantiretrovirali in precedenza, conelevate probabilità di infezione correnteda isolati a ridotta sensibilità ai farmaciantiretrovirali

• Impiego di regimi e/o dosaggi nonstandardizzati (es. associazione fra PIs eNNRTIs)

• Probabilità di tossicità correlata alleconcentrazioni massime del farmaco(es. indinavir)

• Mancata risposta virologica in pazientinaive alla terapia antiretrovirale

• Stato di gravidanza (associato allariduzione delle concentrazioni difarmaco)

N. OF MUTATIONS

LPV

PLAS

MA

CON

CEN

TRAT

ION

(µg.

mL-

1 )

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9123456789

10111213

= = RESPONDERSRESPONDERS

= = NON-RESPONDERSNON-RESPONDERS

DISTRIBUTION OF LPV TROUGH PLASMA CONCENTRATIONS, NUMBER OFDISTRIBUTION OF LPV TROUGH PLASMA CONCENTRATIONS, NUMBER OFBASELINE MUTATIONS AND VIROLOGIC OUTCOME IN 35 PI MULTI-BASELINE MUTATIONS AND VIROLOGIC OUTCOME IN 35 PI MULTI-

EXPERIENCED HIV SUBJECTSEXPERIENCED HIV SUBJECTS

Boffito et al. 2002

100 1000 10000

Efavirenz concentration (ng.mL-1)

Prob

abili

ty (%

)100

80

0

60

40

20

Viral suppression

CNSadverseeffects

Optimal range

EFV: EFFICACY AND CNS EFFECTSEFV: EFFICACY AND CNS EFFECTS

MarzoliniMarzolini et al. AIDS 2001 et al. AIDS 2001









PROTEIN

INTESTINEINTESTINECYP3A4CYP3A4P-P-gpgp

BLOOD CIRCULATIONBLOOD CIRCULATIONLIVERLIVER

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C9/10 CYP1A2 CYP2A1CYP2C1

CYP2E1

NH2

COOHATPATP

Plasmamembrane

P-gp

Cyt. P450

RELATIVE IMPORTANCE OF CYP 450s IN DRUGMETABOLISM

3A4

2C19 2D6 2C9

1A2 2E1 2A6 2B6 2C8

Induced by: RTV, NFV,EFV, NVP

Inhibited by: RTV, NFV, IDV,APV, SQV, DLV

Induced by: RTV, NFV

Inhibited by: DLV

Induced by: EFV,NVP

Inhibited by: RTV

Induced by: RTV, NFV

Inhibited by: EFV, DLV

Induced by: RTV,NFV ?

Activation of Nucleoside AnaloguesAdenosine

ddAddA-TP-TP

ddI - MP

ddA-MP

ddA-DP

ddI55’’ NucleotidaseNucleotidase

Adenylate Adenylate SynthetaseSynthetase& Adenylate & Adenylate LyaseLyase

Adenylate Kinase &Adenylate Kinase &PRPP PRPP SynthetaseSynthetase

Adenylate Kinase &Adenylate Kinase &PRPP PRPP SynthetaseSynthetase

Guanosine

ABC- MP

CBV-MP

CBV-DP

CBV-TPCBV-TP

ABCAdenosine Adenosine

PhosphotransferasePhosphotransferase

CytosolicCytosolic Enzyme Enzyme

KinaseKinase

KinaseKinase

Thymidine

ZDV-MP

ZDV

ZDV-DP

ZDV-TPZDV-TP

d4T

d4T-MP

d4T-DP

d4T-TPd4T-TP

ThymidylateThymidylate Kinase Kinase

NDP KinaseNDP Kinase

Thymidine KinaseThymidine Kinase

Cytidine

ddC 3TC

ddC-MP

ddC-DP

ddC-TPddC-TP

3TC-MP

3TC-DP

3TC-TP3TC-TP

NDP KinaseNDP Kinase

CMP/CMP/dCMPdCMP Kinase Kinase

Deoxycytidine KinaseDeoxycytidine Kinase

TDF-MP

TDF-DP

TDF-TPNucleotide analogue

ZDVZDVZDV3tC3tC3tCZDVZDVZDV

ZDV-MPZDV-MPZDV-MPZDV-DPZDV-DPZDV-DP

ZDV-TPZDV-TPZDV-TP

diffusionepassiva

diffusionediffusionepassivapassiva

deossitimidinakinasi

deossitimidinadeossitimidinakinasikinasi timidilato

kinasitimidilatotimidilato

kinasikinasi nucleosidedifosfato

kinasi

nucleosidenucleosidedifosfatodifosfato

kinasikinasi

Attivazione degli analoghi nucleosidiciAttivazione degli analoghi nucleosidiciAttivazione degli analoghi nucleosidici3 tappe di3 tappe di

fosforilazionefosforilazione

Attivazione degli analoghiAttivazione degli analoghinucleonucleottidiciidici

TDF-DFTDF-DFTDF-DF

TDFTDFTDF

TDF-MPTDF-MPTDF-MPTDF-DPTDF-DPTDF-DP

diffusionepassiva

diffusionediffusionepassivapassiva

adenilatokinasi

adenilatoadenilatokinasikinasi

adenilatokinasi

adenilatoadenilatokinasikinasi

2 tappe di 2 tappe di fosforilazionefosforilazione

CORRELATION BETWEEN 3TC-TP AND 3TCCORRELATION BETWEEN 3TC-TP AND 3TC

y = 24,897x + 673,35R2 = 0,0032

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 2 4 6 8

3TC-TP (pmol/106

cells)

3TC

(n

g.m

L-1

)

HoggardHoggard et al. AAC 2000 et al. AAC 2000

DRUG INTERACTIONS OF NRTIDRUG INTERACTIONS OF NRTIUSED IN COMBINATIONUSED IN COMBINATION

DrugDrug combinationcombination PK PK effecteffect

d4T and AZTd4T and AZT ↓↓ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of d4T of d4T

3TC and 3TC and ddCddC ↓↓ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of 3TC of 3TC

ddIddI and and hydroxyureahydroxyurea ↑↑ phosphorylationphosphorylation of of dideoxyadenosinedideoxyadenosine

AZT and AZT and ribavirineribavirine ↓↓ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of AZT of AZT

ddIddI/ABV and /ABV and ribavirineribavirine ↑↑ intracellularintracellular phosphorylationphosphorylation of of ddIddI/ABV/ABV

PK BOOSTING OF PIsPK BOOSTING OF PIs

νν ↑↑ Antiviral potency / durability Antiviral potency / durability

νν ↑↑ Effect on resistant strains Effect on resistant strains

νν ↓↓ Pill count / number of doses Pill count / number of doses

Liberalize the regimenLiberalize the regimen

νν ↓↓ Cost Cost

0.01

0.1

10

1

µg.

mL

-1

0 1 2 3 4 5 6 7 8Time (h)

0.01

0.1

10

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8Time (h)

µg.

mL

-1

+ RTV

SQVSQVIDVIDVNFVNFVAPVAPV

KempfKempf etet al.al. 1997 1997

CONCENTRATION-TIME PROFILE:CONCENTRATION-TIME PROFILE:PK ENHANCEMENTPK ENHANCEMENT

Time

Dosing interval

IC95

IC50Dru

g co

nce

ntr

ati

o n

Area of potential replication

Regimen 2

Regimen 1

PK benefit

Ctrough/EC50 ratio (inhibitory quotient)for Pls given alone or with RTV*

80

60

40

20

Ctr

ough

/EC

50 ra

tio PIs given alonePIs with RTV

0

*Contribution of RTV to antiviral activity not included; regimens shown are those where data in HIV-infected patients are available; EC50 values determined in the presence of human serum

LPV400RTV100

IDV800RTV100

IDV400RTV400

APV1200RTV200

NFV750RTV400

SQV400RTV400

NFV1250BID

RTV600BID

IDV800TID

NFV750TID

APV1200BID

SQV1200TID

0 1 2 3 4 5 6 70

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

Cmin (µg.mL-1)

N m

uta

tion

s/w

eek

Molla Molla etet al.al. 1996 1996

r2 = 0.58

RATE OF ACCUMULATION OFRATE OF ACCUMULATION OFRESISTANCE MUTATIONS TO RTVRESISTANCE MUTATIONS TO RTV

CORRELATES WITH RTVCORRELATES WITH RTVCONCENTRATIONCONCENTRATION

0

20

40

60

80

100

120

Dosaggio AUC

%

0

20

40

60

80

100

120

%

Rifabutina SQV

0

20

40

60

80

100

120

Dosaggio AUC

%

0

20

40

60

80

100

120

%

Rifampicina SQV

Esempio: SAQUINAVIR E RIFAMICINEEsempio: SAQUINAVIR E RIFAMICINE

CYP3A

CYP3A

Esempio: INDINAVIR E RIFAMICINEEsempio: INDINAVIR E RIFAMICINE

0

20

40

60

80

100

120

Dosaggio AUC

%

0

20

40

60

80

100

120

%

Indinavir Rifampicina

CYP3A

0

50

100

150

200

250

Dosaggio AUC

%

0

50

100

150

200

250

%

IDV RifabutinaIDV mod Rifabutina mod

CYP3A

1200 x3

300/die

800 x3

300 x3/week

ASSOCIAZIONE IMPOSSIBILE

ASSOCIAZIONE POSSIBILEse dosaggi modificati

NNRTI INDUCTION

CONTROL + NNRTI

METHADONE metabolism is ↑(AUC ↓ > 50%)

CYP3A4

INDUCEDCYP3A4

NNRTI

METHADONE

0 4 8 12 16 20 24

Time (h)

Pla

sma m

eth

adon

e (m

g/L)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

70 mg methadone daily150 mg methadone + 600 mg rifampicin daily

PLASMA METHADONE CONCENTRATIONSPLASMA METHADONE CONCENTRATIONSIN A PATIENT RECEIVINGIN A PATIENT RECEIVING

ANTITUBERCULOSIS TREATMENTANTITUBERCULOSIS TREATMENT

PLASMA METHADONECONCENTRATIONS ALONE AND IN

COMBINATION WITH EFV

Time (h)

0 4 8 12 16 20 24

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

Met

hadon

e co

nce

ntr

ati

on (n

g/m

L)

Methadone aloneMethadone + EFV 600 mg/die

Clarke BJCP 2001

0

50

100

150

200

250

0 1 2 3 4 5 6 14 28

DAY

020406080

100120140160

0 1 2 3 4 5 6 14 28

DAY

ME

TH

DO

SE

ME

TH

CO

NC

EN

TR

AT

ION

( ng.

mL

-1)

WITHDRAWAL SYMPTOMS

Boffito et al. 2002

Altice et al. AIDS 1999

NEVIRAPINE INDUCED OPIATE WITHDRAWALNEVIRAPINE INDUCED OPIATE WITHDRAWALAMONG IDU WITH HIV INFECTION RECEIVINGAMONG IDU WITH HIV INFECTION RECEIVING

METHADONE IMETHADONE I

Pt 1: 35yo +

MethMeth dose: dose: 70 mg, 90 70 mg, 90 daysdaysMethMeth CCtroughtrough : : 0.72 0.72 µµg/mLg/mL

ddI + d4T+ NVPddI + d4T+ NVPSign and symptoms of Sign and symptoms of withdrawalwithdrawal appearedappeared 4 4 daysdays after after initiationinitiation of ARV of ARV

MethMeth CCtroughtrough : : 0.08 0.08 µµg/mLg/mL

⇑⇑ Meth dose Meth dose⇑⇑ NVP to 400 mg/ NVP to 400 mg/diedie

SignSign and and symptomssymptoms of of withdrawalwithdrawal recurredrecurredMethMeth CCtroughtrough : 0.12 : 0.12 µµg/mLg/mL

Final daily Final daily methadonemethadone dose: 160 mg dose: 160 mg

STUDY DESIGNRMP, INH, ETM and PZA

+ 2 NRTIs + EFV

600600E600800D600800C600800B600800A

RMPdosage

EFVdosagePatient

PK evaluation after 14days of HAART:

• EFV: AUC 0-24 and C12h

• RMP: AUC 0-24 and Cmax

(after 14-34 days)

NOYESNONONO

SNCsymptoms

1.125.803.763.144.87

EFV C12hµg/ml

25.31106.099.1088.76108.49

EFVAUC 0-24µg.h/ml

600E800D800C800B800A

EFV dosePatient

+ 310%+ 220%+ 480%+ 320%+ 440%

T CD4+increase

(%)

- 2.45- 3. 05- 1.85- 2.02- 2.64

HIV-RNAdecrease(log10)

PK day 14 day 30

EFAVIRENZ PK

YES

SNCsymptoms

5.80

EFV C12hµg/ml

106.0

EFVAUC 0-24µg.h/ml

800D

EFV dosePatient

day 30

NO4.0394.06600

DOSE ADJUSTEMENTS of EFAVIRENZ

Plasma levels of efavirenz

0

2

4

6

8

T0 T1 T2 T3 T6 T12 T24

time (h)

Efa

vire

nz

ng

/ml

EFV 800

EFV 600

NNRTIs ↓Car ↓, Ba ↓, F ↓

PIs ↓Car ↑, Ba ↑, F ↑

Carbamazepina (Car)Barbiturici (Ba)Fenitoina (F)

Inibitorinon-nucleosidici dellatranscriptasi inversa

(NNRTIs)

Inibitori della proteasi(PIs)

Raccomandazioni: sostanziale mancanza di dati clinici. Raccomandate quali alternative gabapentina ed amitriptilina nelle patologie nevralgiche (riferito alla carbamazepina) e l’acido valproico come anticonvulsivante

ANTICONVULSIVANTI e ANTICONVULSIVANTI e ARVsARVs

Nessun datoP ↓ 50% (SQV/RTV)P ↑ 33% (LPV/RTV)

Pravastatina (P)

Nessun datoA, C, V, S ↑ ↑ ↑Atorvastatina (A)Cerivastatina (C)Lovastatina (V)Simvastatina (S)

Inibitorinon-nucleosidici dellatranscriptasi inversa

(NNRTIs)

Inibitori della proteasi(PIs)

Raccomandazioni: solo la pravastatina è ammessa in co-somministrazione con i PIs.Non essendo metabolizzata dal CYP3A4 non subisce sostanziali modificazionifarmacocinetiche: per lo stesso motivo dovrebbe essere compatibile con gli NNRTIs,benchè manchino assolutamente informazioni a proposito.

STATINE e STATINE e ARVsARVs









Relationship between ALT and NVP-CRelationship between ALT and NVP-Ctroughtrough

Total

0

50

100

150

200

250

1000 3000 5000 7000 9000 11000 13000 15000

Total NVP (ng/ml)

ALT

(IU

/L)

rr2 2 < 0.01< 0.01p = 0.58p = 0.58

Unbound

0

50

100

150

200

250

500 1500 2500 3500 4500 5500

Unbound NVP (ng/ml)

ALT

(IU

/L)

rr2 2 = 0.03= 0.03p = 0.12p = 0.12

HCV/HBV +

HCV/HBV -

Virakinetics study: disposition of nelfinavir in HIV+/HCV- andin HIV+/HCV+ patients (Normalised to 1250mg/12hours)

Maserati R, Research Institute for Genetic and Human TherapyPoliclinico S. Matteo, Pavia, Italy, personal communication

0

2

4

6

8

0 2 4 6 8 10 12

Time (hours)

NFV

Pla

sma

Con

c. (m

cg/m

L)

HIV+/HCV+HIV+/HCV-









Plasma Concentrations: Efficacy/ToxicityP

lasm

a C

once

ntra

tion

Time (h)

Incr

easi

ng IC

50

Mutations0 2 4 6IC50 WT

Proportion of patients with successful response (VL < 500) on Nelfinavir 1250mg BID (NC=F analysis)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 6 12

time after start (months)

TDM Report

TDM Blind

P = 0.06

P = 0.03

TDM trial: ATHENA(Burger et al., AIDS 2003; 17: 1157-65)

P = 0.01

P = 0.02

Discontinuations of Nelfinavir 1250mg BID in treatment-naive patients during 1 year of follow-up

0

5

10

15

20

25

30

35

40

overall failure patientrequest

toxicity unknown

% o

f pat

ient

s

TDM Report

TDM Blind

TDM trial: ATHENA(Burger et al., AIDS 2003; 17: 1157-65)

0102030405060708090

100

TDMno TDM

TDM FOR IDVTDM FOR IDV

DiscontinuationsDiscontinuations due

to toxicity VL<500 after 6 mo VL<500 after 12 mo

p=0.07p=0.03

p=0.06

p=0.04

% p

atie

nts

Burger et al. 2001Burger et al. 2001

Months

% o

f pts

bel

ow 2

00 c

opie

s/m

L

0 3 60

5

10

15

20

25

30

35

40

45

OptimalOptimal concentrationconcentrationGenotypeGenotype

OptimalOptimal concentrationconcentration No No genotypegenotype

SuboptimalSuboptimal concentrationconcentration GenotypeGenotype

Standard of careStandard of care

OPTIMAL PROTEASE CONCENTRATIONSOPTIMAL PROTEASE CONCENTRATIONSMAKE A CLINICAL DIFFERENCE:MAKE A CLINICAL DIFFERENCE:

VIRADAPT STUDYVIRADAPT STUDY

DurantDurant etet al.al. AIDS 2000 AIDS 2000

• Misura addizionale di valutazioneterapeutica

• Variabilità inter-individuale

• Interazioni farmacologiche

• Relazione fra concentrazione ed efficacia

• Relazione fra concentrazione e tossicità

• Dosaggi tecnicamente affidabili

• Le concentrazioni misurate sono soloespressive dell’assunzione recente

• Variabilità diurna delle concentrazioni

• Variabilità intra-individuale

• Misurata solo la concentrazione totale enon la quota libera (da legame proteico)

• Incertezza sui valori minimi inibenti incaso di isolati virali farmaco-resistenti

• Misurate le concentrazioni di un solofarmaco in un regime plurifarmacologico

• Interpretazione applicativa delleinformazioni farmacocinetiche

TDMA favore Contro

?

0 6 months 1 yr 3 yr 4 yr ………

[c]

...it.it mightmight bebe possiblepossible toto definedefine the the concentrationsconcentrations thatthatguaranteesguarantees HIV HIV suppressionsuppression at at differentdifferent timestimes in inperspectiveperspective…………....

EC50

The “long-term” perspective

50 / mL

200 / µL

HIV-RNA / mLCD4+ / µL IMMUNE

COMPETENCE

VIRALINHIBITION

1 year 2 yr 3 yr ……….. n years

The pharmacodynamic question might be: “Whichconcentration does guarantee the antiretroviral

efficacy at……”

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