KORELASI INDEKS PUFA SEBAGAI INDIKATOR INFEKSI GIGI DENGAN KADAR HEMOGLOBIN PADA PASIEN GAGAL GINJAL

KRONIK YANG MENJALANI HEMODIALISIS RUTIN DI RSUP DR. SARDJITO YOGYAKARTA TAHUN 2014

Meldy Muzada Elfa*, Bambang Djarwoto**

*PPDS Ilmu Penyakit Dalam, FK UGM/ RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta**Sub-bagian Ginjal Hipertensi Ilmu Penyakit Dalam,

FK UGM/ RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta

Latar belakang: Gagal ginjal kronik (GGK) merupakan masalah kesehatan dunia dimana angka prevalensinya meningkat setiap tahun dan memiliki prognosis yang buruk. Anemia sering terjadi pada pasien-pasien dengan gagal ginjal kronis. Menurut The National Kidney Foundation’s Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) merekomendasikan anemia pada gagal ginjal kronik jika kadar hemoglobin (Hb) < 11,0 gr/dl atau < 12,0 gr/dl. Pemberian erythropoiesis-stimulating agents/eritropoetin (ESA) digunakan untuk mempertahankan kadar hemoglobin, infeksi menjadi penyebab resistensi ESA sehingga Hb tidak dapat dipertahankan. Indeks PUFA mencatat tingkat kerusakan gigi yang menyebabkan infeksi dengan keterlibatan pulpa (P), ulserasi disebabkan oleh fragmen gigi dislokasi (U), fistula (F) dan abses (A). Dicurigai adanya kerusakan gigi pada pasien gagal ginjal yang menjani hemodialisis (HD) kronis yang menyebabkan infeksi mempunyai hubungan dengan kadar hemoglobin.

Tujuan : Diketahuinya korelasi indeks PUFA sebagai indikator infeksi dengan kadar hemoglobin pada penderita GGK yang menjalani HD di Instalasi Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito tahun 2014

Metode : Penelitian  ini merupakan penelitian observasional dengan pendekatan cross-sectional yang dilaksanakan di Instalasi Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta Bulan Maret tahun 2014. Popuasi penelitian adalah pasien GGK yang menjalani hemodialisis rutin lebih dari 3 bulan yang bersedia menjadi subjek penelitian. Data diambil dengan menghitung indeks PUFA, indeks dicatat ketika dilihat ulserasi mukosa mulut karena fragmen akar, fistula atau abses. Data hemoglobin dicatat dari hasil darah rutin. Data diolah dengan bantuan aplikasi SPSS versi 17.0 menggunakan uji korelasi parametrik Pearson bila normalitas data dengan sebaran normal dan uji non parametrik Spearman bila normalitas data dengan sebaran tidak normal

Hasil : Berdasarkan hasil penelitian didapatkan indeks PUFA pasien dengan rata-rata 4.6 Rata-rata kadar hemoglobin pada pasien adalah 9.7 . Hasil penelitian untuk mengetahui korelasi indeks PUFA dengan kadar hemoglobin didapatkan nilai p = 0.655 dengan α = 0,05. Nilai p< nilai α maka tidak didapatkan adanya korelasi antara indeks PUFA dengan kadar hemoglobin pada pasien gagal ginjal kronik yang menjalani hemodialisa rutin di RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta pada tahun 2014.

Simpulan : Dari penelitian ini disimpulkan bahwa tidak adanya korelasi antara indeks PUFA dengan kadar hemoglobin pada penderita GGK yang menjalani hemodialisis rutin di Instalasi Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta pada tahun 2014. Berdasarkan etiologi ada 5 faktor yang berkaitan dengan anemia pada penderita GGK yaitu 1. Kehilangan darah, 2. Pemendekan masa hidup eritrosit, 3. Defisiensi eritropoetin, 4. Defisiensi besi dan 5. Infeksi, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui korelasi faktor-faktor lain tersebut dengan kejadian anemia.

Kata kunci : Indeks PUFA, infeksi gigi, anemia, hemoglobin, gagal ginjal kronis

PENDAHULUAN

Penyakit ginjal kronik merupakan masalah kesehatan di seluruh dunia. Di

Amerika Serikat, didapatkan peningkatan insiden dan prevalensi dari gagal ginjal,

dengan prognosis yang buruk dan membutuhkan biaya tinggi. Data pada tahun

1995-1999 menyatakan insiden penyakit ini diperkirakan 100 kasus perjuta

penduduk pertahun dan angka ini meningkat sekitar 8% setiap tahunnya.

Prevalensi dan insidensi gagal ginjal terus meningkat di dunia tak terkecuali di

Amerika Serikat. Data dari United State Renal Data System (USRDS)

mengindikasikan bahwa gagal ginjal kronik meningkat 104% antara tahun 1990–

2001 (Pradeep, 2012).

Gagal ginjal kronik (GGK) adalah suatu proses patofisiologis dengan

etiologi yang beragam, mengakibatkan penurunan fungsi ginjal yang progresif

dan pada umumnya berakhir dengan gagal ginjal yakni suatu keadaan klinis

ditandai dengan penurunan fungsi ginjal irreversibel, pada suatu derajat yang

memerlukan terapi pengganti ginjal tetap berupa dialisis atau transplantasi ginjal

(Suwitra, 2009). Anemia merupakan satu dari gejala klinik pada gagal ginjal. The

National Kidney Foundation’s Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative

(K/DOQI) merekomendasikan anemia pada pasien GGK jika kadar hemoglobin <

11,0 gr/dl (hematokrit <33%) pada wanita premenopause dan pasien prepubertas,

dan < 12,0 gr/dl (hematokrit <37%) pada laki-laki dewasa dan wanita

postmenopause (Ishani A et al, 2008). Anemia pada GGK muncul ketika klirens

kreatinin turun kira-kira 40 ml/mnt/1,73m2 dari permukaan tubuh, dan hal ini

menjadi lebih parah dengan semakian memburuknya fungsi ekskresi ginjal (M.

Baldy et al, 2002). Terdapat 3 mekanisme utama yang terlibat pada patogenesis

anemia pada gagal ginjal, yaitu: hemolisis, produksi eritropoetin yang tidak

adekuat, dan penghambatan respon dari sel prekursor eritrosit terhadap

eritropoetin (M. Baldy et al, 2002). 

Pemberian erythropoiesis-stimulating agents/eritropoetin (ESA) digunakan

untuk mempertahankan kadar hemoglobin. Terapi yang sangat efektif dan

menjanjikan telah tersedia menggunakan recombinant human eritropoetin yang

telah diproduksi untuk aplikasi terapi. Seperti yang telah di demonstrasikan

dengan plasma kambing uremia yang kaya eritropoetin, human recombinant

eritropoetin diberikan intravena kepada pasien hemodialisa, telah dibuktikan

menyebabkan peningkatan eritropoetin yang drastis (Gaweda AE et al, 2008).

Infeksi menjadi penyebab resistensi ESA sehingga Hb tidak dapat

dipertahankan. Faktor pertumbuhan seperti eritropoetin dan beberapa sitokin

penting untuk pertumbuhan dan diferensiasi progenitor eritrosit pada sumsum

tulang. Pada konsentrasi rendah, sitokin-sitokin proinflamasi TNF-α dan IL-1

menstimulasi pertumbuhan awal progenitor. Ternyata, sekresi eritropoetin yang

meningkat ini dihambat oleh sitokin-sitokin proinflamasi pada pasien-pasien yang

mengalami respon infeksi fase akut (Gunnel J et al, 1999).

Karies gigi masih merupakan masalah kesehatan masyarakat secara global

yang menyebabkan infeksi secara sistemik (Baelum V, 2007). PUFA adalah

indeks yang digunakan untuk menilai adany a kelainan gigi karena karies yang

tidak diobati. Penilaian tersebut dilakukan secara visual tanpa menggunakan alat.

Kode dan kriteria untuk indeks PUFA adalah sebagai berikut :

P/p: Keterlibatan pulpa dicatat pada saat ruang pulpa terlihat/terbuka atau

ketika struktur gigi koronal telah hancur oleh proses karies dan hanya akar atau

fragmen akar yang tersisa (Gambar a dan b).

U/u: Ulserasi karena trauma dari potongan-potongan tajam gigi dicatat pada

saat tepi tajam dari gigi terjadi dislokasi dengan keterlibatan pulpa atau akar

fragmen yang telah menyebabkan ulserasi traumatik dari jaringan lunak di

sekitarnya, misalnya lidah atau mukosa bukal (Gambar c dan d).

F/f : Fistula adalah terbentuknya saluran sinus berisi nanah yang keluar

berhubungan dengan gigi dengan adanya keterlibatan pulpa (Gambar e dan f).

A/a: Abses adalah nanah mengandung pembengkakan yang berhubungan

dengan gigi dengan adanya keterlibatan pulpa (Gambar g dan h).

Indeks PUFA untuk gigi permanen dan indeks PUFA untuk gigi primer

dilaporkan secara terpisah. Jadi, untuk seorang individu skor dapat berkisar 0-20

PUFA untuk gigi primer dan 0-32 PUFA untuk gigi permanen (Monse B et al,

2010).

Saat ini belum ada penelitian yang mengevaluasi korelasi indeks PUFA

sebagai indikator infeksi dengan kadar hemoglobin pada penderita GGK yang

menjalani hemodialisis rutin di Unit Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.

TUJUAN PENELITIAN DAN HIPOTESIS

Tujuan penelitian adalah diketahuinya korelasi indeks PUFA sebagai

indikator infeksi dengan kadar hemoglobin pada penderita GGK yang menjalani

HD di Unit Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito. Hipotesis pada penelitian ini adalah

terdapat hubungan antara indeks PUFA sebagai indikator infeksi dengan kadar

hemoglobin pada penderita GGK yang menjalani hemodialisis di Unit

Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito.

METODE PENELITIAN

Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian Cross Sectional untuk mengetahui

korelasi antara indeks PUFA sebagai indikator infeksi dengan kadar hemoglobin

pada penderita GGK yang telah menjalani hemodialisis rutin. Penelitian dilakukan

di Unit Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta pada tahun 2014 dengan

Populasi target penelitian adalah seluruh pasien GGK yang menjalani

hemodialisis di Unit Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta. Populasi

terjangkau adalah pasien GGK yang menjalani hemodialisis rutin selama

dilakukan penelitian. Penelitian ini dilakukan setelah mendapatkan izin tertulis

dari bagian ilmu penyakit dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadjam Mada.

Kriteria inklusi penelitian adalah : 1). Usia 18-65 tahun, 2). Menjalani

hemodialisis rutin minimal 3 bulan, 3). Hemodialisis dilakukan 2 kali seminggu,

4). Telah menggunakan eriropoetin minimal 3 bulan, 5). Menyatakan kesediaan

mengikuti penelitan dengan mengisi informed consent. Kriteria eksklusi adalah ;

1). Menderita keganasan dan kejadian iskemik akut, 2). Diketahui mengalami

perdarahan, 3). Diketahui mengalami gangguan saluran cerna aktif.

Protokol Penelitian

1. Pasien yang menjadi subyek penelitian adalah penderita GGK yang telah

menjalani hemodialisis rutin minimal 3 bulan berdasarkan catatan pada

Rekam Medik pasien hemodialisis

2. Subyek penelitian yang sesuai dengan kualifikasi (kriteria inklusi dan

eksklusi) dan bersedia mengikuti penelitian diminta mengisi informed consent,

kemudian dimasukkan ke dalam kelompok penelitian

3. Dilakukan pengambilan data awal berupa data demografi, riwayat penyakit,

sampel darah untuk pemeriksaan darah rutin dan albumin.

4. Subyek dalam objek penelitian dilakukan pemeriksaan gigi dengan

menggunakan indeks PUFA oleh residen bedah mulut.

5. Data hemoglobin diambil dari hasil pemeriksaan darah rutin oleh laboratorium

patologi klinik RSUP dr. Sarjdito dengan Flowcytometry.

Estimasi atau perhitungan besar sampel berdasarkan rumus, memerlukan

informasi nilai yang: ditetapkan, yaitu nilai yang dikehendaki oleh peneliti; dari

kepustakaan, yaitu nilai yang diperoleh berdasarkan pustaka atau pengalaman; dan

clinical judgement, yaitu nilai yang secara klinis bermakna. Penentuan besar

sampel tunggal minimal pada penelitian potong lintang menggunakan rumus

korelasi. Terkait dengan hal tersebut maka pada penelitian ini diambil nilai

korelasi sedang (r= 0,42) (Browner dkk, 1988). Apabila kesalahan tipe 1 yang

dipakai adalah 5% untuk hipotesis dua arah (Zα=1,96) dengan kesalahan tipe 2

sebesar 10 % (Zß=1,28). Diberikan toleransi 10% untuk mengantisipasi data yang

kurang lengkap, maka jumlah sampel yang dibutuhkan minimal adalah 61 subjek.

Pengolahan data dilakukan menggunakan aplikasi SPSS versi 17 untuk

menilai distribusi dan frekuensi data demografi dilakukan kategori data (umur,

jenis kelamin, pendidikan, pekerjaan, indeks massa tubuh dan komorbiditas).

Untuk menilai korelasi antara indeks PUFA dengan kadar hemoglobin dilakukan

uji parametrik yang sebelumnya dinilai normalitas data, apabila uji normalitas

data didapatkan sebaran data normal dilakukan uji pearson dan apabila didapatkan

sebaran data tidak normal maka dilakukan transformasi data, bila masih

didapatkan sebaran data tidak normal dilakukan uji non parametrik yakni uji

spearman. Dinyatakan terdapat korelasi apabila didapatkan nilai p < 0,05.

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

Hasil Penelitian

Pada penelitian ini didapatkan subjek penelitian sebanyak 61 orang yang

menjalani hemodialisa rutin di Unit Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito lebih dari 3

bulan. Berikut karakteristik pasien yang menjalani hemodialisa rutin di Unit

Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

Tabel 1: Karakteristik demografis pasien yang menjalani hemodialisis rutin di

RSUP Dr. Sardjito

Variabel N %Umur>45 tahun 40 65,6%< 45 tahun 21 34,4%Jenis KelaminLaki-laki 32 52,5%Perempuan 29 47,5%PendidikanSD 13 21,3%SMP 27 44,3%SMA 21 34,4%PekerjaanPNS 11 18,0%Swasta 11 18,0%Petani 2 3,3%Lain-lain 37 60,7%Indeks Massa Tubuh (IMT)< 18 8 13,1%18-25 39 63,9%>25 14 23,0%Lama Hemodialisis< 1 tahun 43 70,5%> 1 tahun 18 29,5%KomorbiditasHipertensi 42 73,8%Hipertensi + DM 18 21,3%Obstruktif Uropati 1 4,9%

Berdasarkan data diatas didapatkan umur pasien yang menjalani

hemodialisis rutin terbanyak pada usia > 45 tahun sebanyak 40 (65,6%), pasien

laki-laki lebih banyak dibandingkan perempuan 32 orang (52,5%), pendidikan

pasien terbanyak yakni SMP 27 (44,3%), pekerjaan terbanyak adalah pekerjaan

lain-lain diluar PNS; Swasta; petani sebanyak 37 orang (60,7%). Pasien yang

dijadikan subjek penelitian terbanyak dengan IMT 18-25 39 orang (63,9%),

menjalani hemodialisis terbanyak kurang dari 1 tahun 43 orang (70,5) dan

komorbiditas terbanyak pada pasien dengan hipertensi 42 orang (73,8%).

Tabel 2: Normalitas data dengan uji Kolmogorov-smirnov

Variabel N Mean SD CI 95% p-value Kesimpulan

Kadar Hemoglobin 61 10.26 1.12 10.17-10.38 0.367 Sebaran data normal

Index PUFA 61 2.66 2.73 2.46-2.85 0.031Sebaran data tidak normal

Log_Index PUFA 61 0.34 0.33 0.18-0.59 0.001Sebaran data tidak normal

Berdasarkan tabel diatas didapatkan kadar hemoglobin pasien dengan rata-

rata 10,26 masih dalam kategori anemia ringan. Indeks PUFA pasien yang

menjalani HD rutin 2,66. Uji normalitas data hemoglobin didapatkan nilai p 0,367

dengan kesimpulan sebaran data normal sedangkan indeks PUFA didapatkan nilai

p 0,031 dengan kesimpulan sebaran data tidak normal. Telah dilakukan

transformasi data kualitas hidup namun sebaran data masih tidak normal nilai p

0,001. Oleh karena itu dilakukan uji non-parametrik Spearman untuk mengetahui

ada tidaknya korelasi antara kadar hemoglobin pasien dengan indeks PUFA.

Tabel 3: Hasil analisis uji Spearman

Variabel Α p-valueKadar Hemoglobin 0,05 0,090Indeks PUFA

Berdasarkan data tabel diatas didapatkan nilai p 0,090 dengan α = 0,05.

Nilai p< nilai α maka tidak didapatkan adanya korelasi antara kadar hemoglobin

dengan indeks PUFA pada pasien gagal ginjal kronik yang menjalani hemodialisa

rutin di RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta pada tahun 2014.

Pembahasan

Anemia terjadi pada 80–90% pasien penyakit ginjal kronik terutama

disebabkan oleh defisiensi eritropoetin. Hal-hal lain yang ikut berperan dalam

terjadinya anemia adalah defisiensi besi, kehilangan darah (misal, perdarahan

saluran cerna, hematuri), masa hidup eritrosit yang pendek akibat terjadinya

hemolisis, defisiensi asam folat, penekanan sumsum tulang oleh substansi uremik,

proses inflamasi akut maupun kronik, hirparatiroidisme yang berat, keracunan

aluminium, dan keadaan umum lain seperti hemoglobinopaties.

Evaluasi terhadap anemia dimulai saat kadar hemoglobin ≤10g% atau

hematokrit ≤30%, meliputi evaluasi terhadap status besi (kadar besi serum/serum

iron, total iron binding capacity, feritin serum), mencari sumber perdarahan,

morfologi eritrosit, kemungkinan adanya hemolisis dan lain sebagainya. 

Karies dentis merupakan suatu masalah kesehatan utama infeksi gigi di

dunia sekarang ini. Infeksi gigi terbukti kuat mempunyai efek sistemik terhadap

organ lain antara lain kelenjar liur, jantung dan ginjal (Lancet, 2009; Baelum V,

2007). Banyak indeks yang dipakai untuk memeriksa terjadinya karies dentis,

salah satunya adalah indeks PUFA (Monse B, 2010).

Perkiraan 40% dari gigi membusuk memiliki tanda-tanda infeksi

odontogenik. Angka ini erat dengan yang dilaporkan oleh Monse et al. Informasi

ini mungkin berguna untuk perencanaan pengobatan karena akan membantu untuk

menghitung kebutuhan perawatan (pencabutan gigi, restorasi, perawatan

endodontik) tergantung pada ketersediaan pelayanan kesehatan sistem. Penyajian

data berdasarkan indeks PUFA akan menyediakan perencana kesehatan dengan

informasi yang relevan, yang melengkapi DMFT tersebut. (Monse B, 2010; Leal

SC, 2012).

Pada penelitian terdahulu menggunakan teknik bio-assay menunjukkan

bahwa dalam perbandingan dengan pasien anemia tanpa penyakit ginjal, pasien

anemia dengan penyakit ginjal menunjukkan peningkatan konsentrasi serum

eritropoetin yang tidak adekuat. Inflamasi kronik, menurunkan produksi sel darah

merah dengan efek tambahan terjadi defisiensi erotropoetin. Proses inflamasi

seperti sepsis, glomerulonefritis, penyakit reumatologi, dan pielonefritis kronik,

yang biasanya merupakan akibat pada gagal ginjal terminal, pasien dialisis

terancam inflamasi yang timbul akibat efek imunosupresif (Massry SG, 1983).

Anemia pada inflamasi juga ditandai dengan kadar besi serum yang rendah,

saturasi transferin yang rendah dan gangguan pengeluaran cadangan besi yang

bermanifestasi dengan tingginya serum feritin. Peningkatan jumlah sitokin-sitokin

inflamasi di sirkulasi seperti interleukin 6 berhubungan dengan respon yang buruk

terhadap pemberian eritropoetin pada pasien-pasien gagal ginjal terminal

(Schooley JC, 1987).

Pada penelitian ini tidak didapatkan adanya korelasi antara kadar

hemoglobin dengan indeks PUFA pasien. Hal ini terjadi karena faktor infeksi dan

inflamasi tidak menjadi faktor utama yang dapat mempengaruhi kadar

hemoglobin pasien. Menurut penelitian yang dilakukan oleh de Francisco ALM

(2006), Faktor-faktor yang berkaitan dengan anemia pada penyakit ginjal kronik

termasuk kehilangan darah, pemendekan masa hidup sel darah merah, defisiensi

vitamin, “uremic milieu”, defisiensi eritropoetin, defisiensi besi dan infeksi atau

inflamasi. Pasien yang menjalani hemodialisis rutin terbanyak dengan lama

menjalani hemodialisa < 1 tahun 43 pasien (75,3%) dengan rata-rata 48 minggu

dengan frekuensi hemodialisa 2x per minggu dan komorbiditas terbanyak yakni

hipertensi 42 pasien (73,8%).

SIMPULAN

Dari penelitian ini disimpulkan bahwa tidak adanya korelasi antara kadar

hemoglobin dengan indeks PUFA pada penderita GGK yang menjalani

hemodialisa rutin di Unit Hemodialisis RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta pada tahun

2014. Berdasarkan etiologi ada 5 faktor yang berkaitan dengan anemia pada

penderita GGK yaitu 1. Kehilangan darah, 2. Pemendekan masa hidup eritrosit, 3.

Defisiensi eritropoetin, 4. Defisiensi besi dan 5. Infeksi. Sehingga diperlukan

penelitian lebih lanjut untuk mengetahui korelasi faktor-faktor lain tersebut

dengan kadar hemoglobin pasien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Pradeep, A. Chronic Kidney Disease [Internet]. c2012[updated 2012 Jan 20;cited 2014 Jul 23]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/238798-overview#showall

2. Suwitra, K. Penyakit Ginjal Kronik. Dalam : Aru W Sudoyo, Bambang Setiyohadi, Idrus Alwi, Marcellus Simadibrata, Siti Setiati, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi V. Jili d II. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI;2010.Hal.1038-1039.

3. Ishani A, Solid C, Weinhandl E, et al. Association between number of months below K/DOQI haemoglobin target and risk of hospitalization and death. Nephrol Dial Transplant. 2008;25:1683–1689.

4. M.Baldy, Catherine dalam : Gangguan Sel Darah Merah. Patofisiologi, Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Vol.1, ed. 6. Jakarta: EGC 2002 halaman 256

5. Gaweda AE, Jacobs AA, Aronoff GR, et al. Model predictive control of erythropoietin administration in the anemia of ESRD. Am J Kidney Dis. 2008;51:71–79.

6. Gunnell J, Yeun JY, Depner TA, et al. Acute-phase response predicts erythropoietin resistance in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis. 1999;33:63–72.

7. Baelum V, van Palenstein Helderman WH, Hugoson A, Yee R, Fejerskov O. A global perspective on changes in the burden of caries and periodontitis: implications for dentistry. J Oral Rehab 2007;34:872–906.

8. Monse B, Heinrich-Weltzien R, Benzian H, et al. PUFA – An index of clinical consequences of untreated dental caries. Community Dent Oral Epidemiol 2010; 38: 77–82

9. Browner.W.S., Black.D., Newman.T.B dan Hulley. Estimating Sample Size and Power. Designinng Clinical Resarch An Epidemiological Approach. Williams & Wilkins. Baltimore. 1988.

10. Lancet. Oral health: Prevention is key (editorial). Lancet. 2009; 373: 1.11. Leal SC, Bronkhorst EM, Fan M, Frenck-en JE. Untreated cavitated dentine

lesions: Impact on children's quality of life. Caries Res. 2012: 46: 102-106. (Source: The Iraqi Virtual Science Library. www.ivsl.org).

12. Massry SG, Glassock RJ dalam: Text Book of Nephrology Vol.2, Ed 2. Baltimore: Williams&Wilkins 1983

13. Schooley JC, Kullgren B, Allison AC. Inhibition by interleukin-1 of the action of erythropoietin on erythroid precursors and its possible role in the pathogenesis of hypoplastic anaemias. Br J Haematol 1987; 67: 11–17

14. de Francisco ALM, Braun J, Burnier M et al. Intra-patient (Pt) haemoglobin (Hb) variability and erythropoiesis stimulating agent (ESA) type: is there a difference? [abstract PUB352]. Presented at American Society of Nephrology Annual Congress, 14–19 November 2006, San Diego, USA