Obat turunan asam karboksilatLIDOKAIN

Kelompok 5Mardiyati Hasanah 1111013018Novitra Dewi 1111013055Anis Maharani 1111012034Firlicia Ayuning 1411011024Tiara Yulinda 1411012008Maulia agustinancy Mn 1411012024Puji Sri Haryati 1411012044Ani Puji Astuti 1411012061Faradilla Oktaviani 1411012073Anna Fadilla 1411011057

Sejarah anastesi lokal injeksi

• Diawali dengan penggunaan minyak atsiri untuk menghilangkan rasa sakit.

• Niemann dan Lossen (1862) mengisolasi cocain dari spesies Coca.

• Koller (1884) pertamakali menggunakan cocain untuk operasi mata.

• Cocain tidak lagi digunakan karena, toksisitas, ketergantungan obat, kecilnya stabilitas dalam larutan.

• Sintesis anestesi permukaan, benzocain oleh Ritsert (4amino-etilester-benzoat); tidak dapat digunakan sebagai injeksi, karena kelarutan yang kecil dalam air dan reaksi asam kuat sebagai garam HCl pKa 2,5.

• Einhorn dan Uhlfelder (1905) mensintesis procain, amin yang dapat digunakan secara parenteral. Procain bertahan sebagai anestesi lokal yang penting.

• Kemudian Löfgren (1948) mensintesis lidocain, 2-dietilamino-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid. Ester yang tidak stabil pada prokain diganti dengan amida

Sintesa Lidokain

Sintesa Lidokain1. The preparation of lidocaine starts with the conversion of (6) to the

dimethylaniline (7) by use of stannous chloride as a reducing agent. Purification of (7) is uncomplicated. The hydrochloric acid salt of (7) is formed upon reduction of the nitro group and precipitates from the reaction mixture. Isolation of the salt by filtration frees it from contaminants such as unchanged 6 and all by-products that are soluble in the reaction medium. Liberation of the salt by treatment with aqueous base (KOH) gives the aniline 7 in a form sufficiently pure for use in the next step of the synthesis

2. The substituted aniline (7) is next converted to (8), the immediate precursor of lidocaine, by treatment with the bifunctional regent α-chloroacetyl chloride, ClCH2COCl. Selective substitution at the acyl carbon atom in this step is a reflection of the substantially greater reactivity of nucleophiles with acid chlorides relative to alkyl chlorides because of the difference in electrophilicities and steric environments of the two possible sites for nucleophilic attack. Therefore, reaction at the a-carbon atom to give (9) is at best a minor competing reaction.

3. The reaction of the chloride (8) with diethylamine completes the synthetic sequence and is another example of a selective reaction. In this case, nucleophilic attack at the carbonyl function of the amido group is disfavored relative to reaction at the carbon atom, a result that is anticipated in view of the disruption of amide resonance that would accompany attack the carbonyl group. The diethylamine serves the duel roles of acting as a nucleophile and as a base in this final step, not only displacing the chloride ion from (8) but also reacting with the hydrogen chloride formed in the reaction. The latter reaction makes the use of an excess of diethylamine a necessity if high yields of lidocaine (1) are to be obtained.

Struktur kimia lidokain

Struktur kimia Lidokain

• Adalah suatu anastesi injeksi lokal yang merupakan derivat dari kokain (lead compound senyawa anastesi lokal) dimana senyawa kokain tersusun dari ester dan amin.

• Dikarenakan kokain gugus esternya tidak stabil, maka ester tersebut diganti menjadi amida sehingga lebih stabil dari hidrolisis dan senyawa amida amin ini dinamakan lidokain.

• Lidokain merupakan anastesi injeksi lokal turunan anilid

• Penggantian gugus ester menjadi amida ini membuat efek anastesi yang lebih cepat dan potensi lebih kuat. Akan tetapi potensi toksik juga lebih besar.

• Lidokain 4x potensi dari prokainLidokain 2x lebih toksik dari prokain

Kokain Prokain

Lidokain

Lidokain

• Lidokain (Xilokain) adalah anestetik lokal yang kuat yang digunakan secara luas dengan pemberian topical dan suntikan. Anestesi terjadi lebih cepat, lebih kuat, lebih lama dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain.

• Lidokain merupakan aminoetilamid. Pada larutan 0,5% toksisitasnya sama, tetapi pada larutan 2% lebih toksik daripada prokain. Larutan lidokain 0,5% digunakan untuk anesthesia infiltrasi, sedangkan larutan 1,0-2% untuk anesthesia blok dan topical.

• Anesthesia ini efektif bila digunakan tanpa vasokonstriktor, tetapi kecepatan absorbsi dan toksisitasnya bertambah dan masa kerjanya lebih pendek. Lidokain merupakan obat terpilih bagi mereka yang hipersensitif terhadap prokain dan juga epinefrin. Lidokain dapat menimbulkan kantuk. Sediaan berupa larutan 0,5% - 5% dengan atau tanpa epinefrin. (1:50.000 sampai 1:200.000).

Monografi Lidokain

• Dibuat dalam bentuk garam berupa Lidokain HCl (Lidokain Hidroklorida)

• Pemerian : serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa sedikit pahit

• Kelarutan : sangat mudah larut dalam air dan dalam etanol, larut dalam kloroform, tidak larut dalam eter

Farmakologi

• Bekerja dengan memblokir secara terbatas rangsangan pada saraf sensoris sehingga sakit tidak dirasakan. Mekanisme kerja berdasarkan penurunan permeabilitas membran terhadap ion natrium, pada konsentrasi tinggi, aliran kalium juga ditahan. Penurunan permeabilitas membran menstabilisasi potensial istirahat (menghindari depolarisasi). Hantaran rangsangan akan dikurangi atau diblokir.

• Efek lebih kuat terhadap syaraf sensoris yang halus dibanding syaraf motorik dengan diameter lebih besar.

• Anestesi injeksi karena efek samping melebar pembuluh darah (penyebaran cepat/efek hilang) sering dikombinasi dengan vasokonstriksi seperti adrenalin/ornipresin.

Farmakokinetik

• Lidokain mudah diserap dari tempat suntikan, dan dapat melewati sawar darah otak. Kadarnya dalam plasma fetus dapat mencapai 60% kadar dalam darah ibu.

• Di dalam hati, lidokain mengalami deakilasi oleh enzim oksidase fungsi ganda (Mixed-Function Oxidases ) membentuk monoetilglisin xilidid dan glisin xilidid. Kedua metabolit monoetilglisin xilidid maupun glisin xilidid ternyata masih memiliki efek anestetik local. Pada manusia 75% dari xilidid akan disekresi bersama urin dalam membentuk metabolit akhir, 4 hidroksi-2-6 dimetil-anilin.

• Biotransformasi lidokainLidokain mengalami biotransformasi dihati

dengan bantuan enzim monoksigenase, N-Desalkilasi oksidatif dan hidroksilasi aromat.

Efek samping

• Efek samping lidokain biasanya berkaitan dengan efeknya terhadap SSP, misalnya mengantuk, pusing, parestesia, gangguan mental, koma, dan seizures. Mungkin sekali metabolit lidokain yaitu monoetilglisin xilidid dan glisin xilidid ikut berperan dalam timbulnya efek samping ini.

• Lidokain dosis berlebihan dapat menyebabkan kematian akibat fibrilasi ventrikel, atau oleh henti jantung

Indikasi

• Lidokain sering digunakan secara suntikan untuk anesthesia infiltrasi, blockade saraf, anesthesia epidural ataupun anesthesia selaput lendir.

• Pada anesthesia infitrasi biasanya digunakan larutan 0,25% – 0,50% dengan atau tanpa adrenalin. Tanpa adrenalin dosis total tidak boleh melebihi 200mg dalam waktu 24 jam, dan dengan adrenalin tidak boleh melebihi 500 mg untuk jangka waktu yang sama.

• Dalam bidang kedokteran gigi, biasanya digunakan larutan 1 – 2 % dengan adrenalin; untuk anesthesia infiltrasi dengan mula kerja 5 menit dan masa kerja kira-kira satu jam dibutuhkan dosis 0,5 – 1,0 ml. untuk blockade saraf digunakan 1 – 2 ml.

• Lidokain dapat pula digunakan untuk anesthesia permukaan. Untuk anesthesia rongga mulut, kerongkongan dan saluran cerna bagian atas digunakan larutan 1-4% dengan dosis maksimal 1 gram sehari dibagi dalam beberapa dosis. Pruritus di daerah anogenital atau rasa sakit yang menyertai wasir dapat dihilangkan dengan supositoria atau bentuk salep dan krem 5 %. Untuk anesthesia sebelum dilakukan tindakan sistoskopi atau kateterisasi uretra digunakan lidokain gel 2 % dan selum dilakukan bronkoskopi atau pemasangan pipa endotrakeal biasanya digunakan semprotan dengan kadar 2-4%.

• Lidokain juga dapat menurunkan iritabilitas jantung, karena itu juga digunakan sebagai antiaritmia.

Referensi

• Departemen Farmakologi dan terapeutik. 2007. Farmakologi dan terapi. FKUI Press

• Depkes RI. 2010. Farmakope Indonesia Edisi IV. Depkes RI

• Schunack, Walter, Mayer, Klaus, Haake, Manfred. 1983. Textbook of Pharmaceutical Chemistry.

• Wilson and Gisvold. 2011. Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 12th Ed. Lippincott Williams & Wilkins.