Ljubljana

IKN

Dedne polinevropatije

Lea Leonardis

Klinični inštitut za klinično nevrofiziologijo

Ljubljana

IKN

•Pract Neurol 2015;15:187-198 doi:10.1136/practneurol-2015-001095

AIP, acute intermittent

porphyria; AOA1, ataxia

with oculomotor apraxia

type 1; ARSACS,

autosomal recessive

spinocerebellar ataxia of

Charlevoix Saguenay;

CMT, Charcot–Marie–

Tooth disease; HMN,

hereditary motor

neuropathy; HNPP,

hereditary neuropathy with

liability to pressure

palsies; HSN, hereditary

sensory neuropathy;

MNGIE, mitochondrial

neurogastrointestinal

encephalopathy syndrome;

NARP, neuropathy, ataxia

and retinitis pigmentosa;

REEP1, receptor accessory

protein 1; SANDO,

sensory ataxia neuropathy

dysarthria and

ophthalmoplegia.

Ljubljana

IKN

• Prevalenca;: 17 - 40 : 100,000

(340 – 800 bolnikov Sloveniji)

• CMT: demielinizacijske oblike

oPri odraslih: 70% vseh CMT

oPri otrocih: 50% vseh CMT

Ljubljana

IKN

Diagnoza

• Ali gre sploh za okvaro perifernih živcev?

• Kaj nam povedo meritve prevajanj po perifernem živčevju?

Ljubljana

IKN

Wallerjeva degeneracija:

- Fizična prekinitev aksonov

- Takojšnja paraliza in anestezija

• Popravljanje odvisno od stopnje okvare bazalne lamine ter vezivnega tkiva živca, od dolžine distalnih odsekov poškodovanih aksonov in od starosti bolnika.

• Vzroki: mehanski, ishemija

Ljubljana

IKN

Segmentna demielinizacija

• Okvara mielina in razmeroma dobra ohranjenost aksonov

• Glavna posledica je blok v prevajanju (paraliza, anestezija)

• Razlike od aksonske okvare: boljša prognoza, manjša stopnja atrofij, večja hitrost popravljanja, značilen elektrofiziološki izvid

• Različne morfološke oblike demielinizacije (difterija, mehanska okvara, organofosfati, sindrom Guillain Barré, sekundarna demielinizacija)

• Primeri: dedne bolezni, akutna in kronična vnetna nevropatija

Ljubljana

IKN

Aksonopatija

• Vzrok je presnovna motnja v živčnih celicah

• Klinična slika distalne, simetrične polinevropatije z značilnim elektrofiziološkim izvidom

• Primeri: dedne bolezni, presnovne motnje, zastrupitve

Ljubljana

IKN

Nevronopatija

• Primarni propad teles živčnih celic (spodnjega motoričnega nevrona, primarnega senzoričnega nevrona)

• Popravljanje slabo

• Primeri: otroška paraliza, ALS, herpes zoster, dedne bolezni

Ljubljana

IKN

Meritve prevajanj v perifernem živčevju in elektromiografija

(EMG)

Ljubljana

IKN

http://edit.spirehealthcare.com/clarepark/nerve-conduction-studies/

http://clinicalgate.com/the-electrodiagnostic-examination/

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Ali je polinevropatija dedna?

• Družinska anammneza

• Počasen potek

• Začetek v 1-2. desetletju (HSPB1 lahko 4. desetletje, CMT2 lahko 6.-7. desetletje)

• Anamneza (kontrakture ob rojstvu, motorična zakasnitev, čevlji, telovadba…)

• EMG: enakomerna demielinizacija (lahko segmentna pri izjemah)

Ljubljana

IKN

Klinična slika CMT

• Začetek 1. do 3. desetletje.

• Simetrična, počasi napredujoča šibkost in

atrofija distalnih mišic nog in rok.

• Šibki ali odsotni miotatični refleksi.

• Senzibilitetni izpad po tipu rokavic in

nogavic.

• Visoko obokana stopala s kladivastimi

prsti.

Ljubljana

IKN

K.M. Brennan et al. / Neuroscience Letters (2015)

Ljubljana

IKN

CMT

• Pozitivna družinska anamneza (1/3 bolnikov z

demielinizacijsko CMT ima sporadično de

novo mutacijo)

• Meritve prevajanj so skoraj vedno

nenormalne

• Večinoma je upočasnitev prevajanja

enakomerna (izjeme: X-vezana CMT, HNPP,

PMP22 točkasta mutacija)

• Biopsije suralnega živca se ne dela rutinsko,

včasih pomaga pri diagnozi pridobljenih

polinevropatij

Ljubljana

IKN

M. Tazir et al. / Journal of the Neurological Sciences 347 (2014) 14–22

Ljubljana

IKN

Dedna CMT, ki oponaša pridobljeno polinevropatijo

• „CIDP“: segmentna polinevropatija (GJB1, MPZ, SH3TC2, SPTLC1, FIG4)

• „asimetrija“: 7% CMT1A blago asimetrični

• CSF do 1g/L (ne pa <2g/L)

• MRI živcev (zadebelitev korenin pri CMT1A)

• Akutni potek: FIG4 (akutna šibkost in atrofija ene okončine (podobna ALS na predhodni kron. demieliniz. polinevr)

Ljubljana

IKN

Polinevropatija, ki ni polinevropatija

• Distalna miopatija (EMG, intrinzične mišice rok: flex podlahti, kardiomiopatija)

LGMD2B

Ljubljana

IKN

Katera oblika CMT?

• Način dedovanja? (AD, de novo dominantna pogostejša v S. Evropi, recesivna v deželah, kjer je pogostejša konsangvinost; oče-sin?, prenos preko mater?)

• Demielinizacijska ali aksonska? (<>38 m/s, intermediarni tip 25-45 m/s)

• Pretežno motorična, senzorična ali mešana?

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Genetic diagnoses in Charcot–Marie–Tooth disease (CMT) and related disorders in patients

attending a specialist CMT clinic in the UK (inherited neuropathy clinic, National Hospital for

Neurology and Neurosurgery, Queen Square).17 It can be seen that for the majority of

patients with CMT2, hereditary sensory neuropathy (HSN) and hereditary motor neuropathy

(HMN) the underlying genetic defect is unknown.

Alexander M Rossor et al. Pract Neurol 2015;15:187-198 ©2015 by BMJ Publishing Group Ltd

Ljubljana

IKN

>60% CMT:

• podvojitev 17p,

• PMP22,

• GJB1,

• MPZ,

• MFN2.

Ljubljana

IKN

CMT1

•NCV 5-30 m/s.

•The subtypes of CMT1 are clinically

indistinguishable.

Ljubljana

IKN

CMT1A

• Distalna šibkost (noge >roke)

• Odsotni / šibki refleksi

• Minimalno /brez senzoričnih SIMPTOMOV;

• Negativni senzorični znaki

• Demielinizacija

• Ortoze

Ljubljana

IKN

Dedna nagnjenost h kompresijskim parezam

• Delecija 17p

• Ponavljajoče pareze ob minimalnem pritisku

• EMG: fokalna nevropatija na bolj generalizirani prizadetosti

• Izogibanje kompresijam

Ljubljana

IKN

CMT1B

• MPZ

• Huda kongenitalna demielinizacijska neuropatija – kasna blaga prizadetost

• EMG: <10 m/s – normalne NCV

Ljubljana

IKN

CMT2A

• Mitofusin 2 (MFN2)

• Najpogostejša CMT2

• Klasična oblika z začetkom v 1. desetletju

• Hitrejši potek: v 2. desetletju nekateri potrebujejo voziček

• Lahko: optična nevropatija, živahni refleksi

• Pogosto de novo, veliko polimorfizmov

Ljubljana

IKN

CMTX1

• Connexin 32, GJB1

• X – vezano, dominantno

• Moški bolj prizadeti kot ženske

• Lahko: pozitivni senzorični znaki (bolečina, „split hand“ (atrofija in šibkost: abd. poll. brev >1 dors interos)

• EMG: moški: (segmentna) demielinizacija, ženske: aksonsko območje

• MRI lezije bele možganovine, večinoma asimptomatske, ne pa nujno!

Ljubljana

IKN

CMT4C

• SH3TC2

• Najpogostejša recesivna oblika

• Začetek v 1. desetletju

• Pogosta skolioza (ki lahko zahteva op)

Ljubljana

IKN CMT4D

(HMSN-Lom) NDGR1

CMT4

•začetek: zgodnje otroštvo.

•Zelo prizadete zgornje in spodnje okončine (tudi proksimalna šibkost)

•Demielinizacija ali/in aksonska okvara

•Pareza glasilk, skolioza in motnje dihanja

Ljubljana

IKN

Neuromuscular Disorders, 2011: 763–775

Ljubljana

IKN

Neuromuscular Disorders, 2011: 763–775

Ljubljana

IKN

Dedna senzorična in avtonomna nevropatija (HSN)

• HSN se deli glede na vrsto prizadetosti senzoričnih aksonov (somatosenzorični, somatosenzorični in avtonomno živčevje, pretežno avtonomno živčevje).

Ljubljana

IKN

•Pract Neurol

2015;15:187-198

Ljubljana

IKN

•Pract Neurol 2015;15:187-198 doi:10.1136/practneurol-2015-001095

Ljubljana

IKN

•Pract Neurol 2015;15:187-198 doi:10.1136/practneurol-2015-001095

Ljubljana

IKN

•Pract Neurol 2015;15:187-198 doi:10.1136/practneurol-2015-001095

Ljubljana

IKN

•Pract Neurol

2015;15:187-198.

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Suggested algorithm for genetic testing in Charcot–Marie–Tooth disease (CMT) and related

disorders in the age of disease-specific gene panels. *Motor nerve conduction velocity.

Alexander M Rossor et al. Pract Neurol 2015;15:187-198

©2015 by BMJ Publishing Group Ltd

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Zdravljenje?

• Fizioterapija

• Ortoze

• Korekcija prstov, stopal, hrbtenice

http://heliosbracing.com/

http://www.footsurgeon.com.au/cavus-foot-victorian-

orthopaedic-foot-ankle-clinic.html

Ljubljana

IKN

Hereditary transthyretin amyloidosis • autosomal dominant disease caused by the aggregation

of variant and wild-type transthyretin

• Diflunisal - “non-steroidal anti-inflammatory drugs”. Dose: 250mg twice daily

• Tafamidis was developed

as a specific drug for ATTR

amyloidosis. It is bound by

TTR in the blood. This binding

stabilizes the TTR and makes

it less amyloidogenic.

Tafamadis has recently been

approved in Europe. It delays

neurological impairment.

Dose: 20 mg once daily Ueda, Transl Neurodegener. 2014 Sep 13;3:19.

Ljubljana

IKN

Brown-Vialetto-Van Laere syndrome

• progressive pontobulbar palsy, sensorineural hearing loss and respiratory insufficiency

• Treatable childhood neuronopathy caused by mutations in riboflavin transporter RFVT2

• Th: oral high-dose riboflavin

Foley, Brain 2014: 137; 44–56

Phenotypic characteristics of Brown-Vialetto-Van

Laere syndrome caused by mutations in SLC52A2

Ljubljana

IKN

Ascorbic acid for the treatment of Charcot-Marie-Tooth

disease.

• High-quality evidence indicates that ascorbic acid does not improve the course of CMT1A in adults in terms of the outcome parameters used. According to low-quality evidence, ascorbic acid does not improve the course of CMT1A in children.

• Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 11;12:CD011952.

• Ascorbic acid for the treatment of Charcot-Marie-Tooth disease.

• Gess B1, Baets J, De Jonghe P, Reilly MM, Pareyson D, Young P.

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Ljubljana

IKN

Del multisistemske bolezni

Ljubljana

IKN

Dvojna patologija

Ljubljana

IKN

Zaključek

• CMT so najpogostejše dedne živčnomišične bolezni.

• CMT delimo na aksonske in demielinizacijske oblike.

• Podvojitev 17p je najpogostejša CMT1 oblika.

• Eksomsko sekvencioniranje pomaga pri postavitvi genetske diagnoze redkih oblik CMT.

• Pomembna je simptomatska terapija in genetsko svetovanje.